用於抑制蛋白激酶的二苯脲衍生物及其組合物和用途的製作方法

2023-12-08 19:47:41

專利名稱：用於抑制蛋白激酶的二苯脲衍生物及其組合物和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物領域。具體而言，本發明涉及用於抑制蛋白激酶的二苯脲衍生物及其組合物和用途。
背景技術：
蛋白激酶(protein kinase)是人類酶蛋白中最大的一族，其組成超過500種蛋白質。蛋白激酶在血管生長(angiogenesis)的過程中起著很重要的作用。血管生長就是在現存血管的基礎上形成新血管的過程。該過程在許多的病理過程中扮演著十分重要的角色。這些病理過程包括癌症、慢性免疫性疾病、糖尿病視網膜症、牛皮癬、類風溼性關節炎、以及黃斑部變性。抗血管生長治療代表著治療固體腫瘤和其他與血管生長紊亂有關的疾病的一個潛在的重要手段。從一連串發布的對抗血管生長藥物(如Avastin，Nexavar和Sutent)的使用批准來看，抗血管生長治療在疾病的臨床治療上的益處正在變得越來越明顯。
血管生長的過程需要多種血管生長調節因子以及多種細胞類型的共同參與。目前許多重要的血管生長調節因子已經被發現，這包括血管內皮細胞生長因子(vascularendothelial growth factor或VEGF)、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor或FGF)、血管蛋白1和2(angiopoietin 1 and 2或Ang1，Ang2)、以及血小板源生長因子(platelet-derived growth factor或PDGF)。與這些血管生長調節因子相對應的受體，包括血管內皮細胞生長因子受體(VEGF receptors或VEGFRs)、成纖維細胞生長因子受體(FGF receptors或FGFRs)、血管蛋白1和2的受體Tie1和Tie2、及血小板源生長因子受體(PDGF receptor)PDGFRα和PDGFRβ也相繼被發現。其中VEGFRs、FGFRs、Tie1和Tie2表達於血管內皮細胞表面，PDGFRα表達於分泌VEGF的血管基質細胞表面，而PDGFRβ則表達於血管周細胞及平滑肌細胞表面。以上的各種蛋白質分子包括VEGF、FGF、PDGF、VEGFRs、FGFRs、PDGFRs、Tie1和Tie2共同構成了一個複雜的分子信號傳遞網絡。這一信號傳遞網絡對在生理和病理條件下的血管生長過程起著重要的調節和控制作用(請參閱綜述Carmeliet，P.，2005)。
為阻斷血管生長，多種針對單一的血管生長調節信號分子如VEGF和FGF而設計的單克隆抗體已經被研發出來。這些抗體在臨床前實驗及臨床實驗中表現出了延緩腫瘤生長的功效。但是，由於血管生長調控信號的傳遞網絡中信號路徑的冗餘性，針對單一的信號傳遞路徑而設計的血管生長阻斷方法(如單克隆抗體)往往效率不高。與此相反，同時針對多條信號路徑而設計的血管生長阻斷方法則應產生良好的效果。因此，研發針對多目標的復用小分子蛋白質激酶抑制劑(multiplex small molecule kinaseinhibitor)是一條獲得高效率的血管生長阻斷作用的有效途徑(請參閱綜述Ferrara，N.and Kerbel，R.，2005)。根據這一邏輯，經仔細篩選而獲得的能夠同時抑制多種蛋白質激酶的小分子化合物，將能夠有效地阻斷腫瘤內的血管生成，進而延緩或中斷腫瘤的生長。暨今為止，美國食品和藥物管理局(USFDA)已批准了兩種針對血管生長的復用小分子蛋白質激酶抑制劑(Bayer公司的Nexavar和Pfizer公司的Sutent)的臨床使用(US FDA新藥資料庫網址http//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm；SutentFDA NDA#021938and#021968；NexavarFDA NDA#021923)。Nexavar被用於晚期腎癌的治療，而Sutent則用於治療晚期腎癌及胃腸道基質癌(GIST)。綜合上述事實1)蛋白質激酶在血管生長中具重要的調控作用；2)血管生長蛋白質激酶抑制劑具有良好的的臨床治療效果，我們可以得出結論對於治療癌症及與血管生長有關的疾病而言，用於阻斷血管生長的復用小分子蛋白質激酶抑制劑是一種非常理想的藥物手段。
由於VEGFR2(KDR)和PDGFRβ均屬於Nexavar和Sutent的藥物靶標，因而，Nexavar和Sutent的臨床療效毫無疑問地證實了抑制VEGRF2(KDR)和PDGRFRβ的活性在癌症等疾病治療中的價值(Rini，B.I.，2006；Motzer，R.J.等人，2006)。因此，從藥學的角度來說，研發針對VEGFR2(KDR)和PDGFRβ的復用小分子蛋白質激酶抑制劑以用於治療癌症和其他與血管生長有關的疾病是非常有價值的。
本領域中現已經公開了多種激酶抑制劑。例如，美國專利申請US2004/0209892(公布日2004年10月21日)公開了具有以下結構的VEGFR2/KDR抑制劑。
國際專利出版物WO 2004/085425(公布日2004年10月7日)公開了具有以下結構通式的稠合唑類化合物，如2，5-二取代的苯並咪唑、苯並唑和苯並噻唑作為激酶抑制劑。
國際專利出版物WO 00/09495(公布日2000年2月24日)公開了具有抑制血管形成活性的具有下式結構的異喹啉衍生物Vatalanib(VEGFR抑制劑)。
國際專利出版物WO 98/13354公開了具有以下結構的喹唑啉衍生物。
國際專利出版物WO-2004014426公開VEGF受體與具有下式的酪氨酸激酶抑制劑的組合物用於治療癌症。
然而，本領域仍然需要開發新的蛋白激酶抑制劑。

發明內容
為解決上述問題，本發明一方面提供了一種具有下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥， 式(I)其中X1和X2各自獨立選自CH和N；R7是取代或未取代的芳基或雜芳基；Z是-(Z1)nZ2(Z3)m-，其中Z1和Z3是-CR9R10-，其中R9和R10各自獨立選自氫原子、取代或未取代的C1-C3烷基、及滷素；Z2不存在，或選自-O-、-S-、-NR-，其中R選自H和C1-C3烷基；n和m是從0到2的整數；R1不存在或表示1、2或3個取代基，每個取代基各自獨立地選自下組基團羥基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代或未取代的醯基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亞磺醯基、磺醯基；R4不存在或代表1、2、3、4或5個取代基，每個取代基各自獨立地選自下組基團羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代的或未取代的醯基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、磺胺基、亞磺醯基、磺醯基、取代的或未取代的芳烴基、取代的或未取代的雜芳烴基、取代的或未取代的雜環烷基；或相鄰的兩個R4基團與所連接的碳原子一起形成芳環、雜芳環、烷基環或雜烷基環，所述芳環、雜芳環、烷基環或雜烷基環沒有被取代或被1、2、3或4個各自獨立選自下列基團的取代基取代羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代或未取代的醯基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亞磺醯基、和磺醯基。
本發明另一方面提供了一種藥物組合物，它包含有效量的本發明所述化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，以及藥學上可接受的載體。在一個較佳的實施方案中，其中所述藥物組合物被製成選自以下的製劑形式針劑、氣霧劑、乳膏劑、凝膠、片劑、丸劑、膠囊、糖漿、眼藥水、或皮膚用貼膏。
本發明還有一個方面涉及上述化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥在製備用於治療對抑制蛋白激酶有反應的疾病的藥物中的應用。在一個較佳的實施方案中，所述疾病選自腫瘤、類風溼性關節炎、動脈再狹窄、自體免疫性疾病、急性炎症、急慢性腎炎、糖尿病視網膜症、牛皮癬、或黃斑部變性。
本發明提供了一些化合物能顯著地抑制VEGFR2和PDGFRβ至少其中之一的生物活性。由於Nexavar和Sutent的臨床療效證實了VEGFR2和PDGFRβ作為藥物靶標的價值(Rini，B.I.，2006；Motzer，R.J.等人，2006)，這些化合物所表現出的對多靶標或其中之一的抑制效力對於治療那些與血管生長有關的疾病具有極高的醫藥價值。可以從這些化合物的治療效應中獲益的疾病包括癌症(Gasparini，G.等人，2005)、類風溼性關節炎(Taylor，P.C.Sivakumar，B.，2005；Szekanecz，Z.，Gaspar，L. Koch，A.E.，2005；Lainer，D.T.Brahn，E.，2005；Arima，K.等人，2005)、動脈再狹窄(Gennaro，G.，2003)、自體免疫性疾病(Ohno，A.等人，2004；Storkebaum，E.等人，2004；Kirk，S.L.Karlik，S.J.，2003)、急慢性炎症、急性和慢性腎炎(Konno，S.等人，2004；Suthin，K.等人，2003；Medina，J.等人，2005)、糖尿病視網膜症(Campochiaro，P.A.，2004)、牛皮癬(Voskas，D.等人，2005；Leong，T.T.等人，2005；Xia，Y.P.等人，2003)、以及黃斑部變性(Rothen，M.等人，2005；Campochiaro，P.A.，2004)(參閱綜述Carmeliet，P.，2005及Ferrara，N.and Kerbel，R.，2005)。
具體實施例方式
以下是對一些字、詞、縮寫和專有名詞的定義。這些字、詞、縮寫和專有名詞的定義與其在此之前出現時所代表的含義是一致的。除非所使用的背景表明了不同的含義，這些字、詞、縮寫和專有名詞的定義通篇適用。
化學式(I)包含了所有的子化學式。當一個符號多次出現在化學式中，該符號每次出現時的定義獨立於其它任何時候出現時的定義。
當不出現於兩個字、字母或符號之間時，「-」用來代表取代基與母體結構的連接點。例如，-COCH3通過碳原子與母體結構相連。
術語「烷基」包括具有指定數目的碳原子的直鏈及分枝鏈。例如，C1-C5烷基同時代表了具有1到5個碳原子的直鏈和分枝鏈。本發明中烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基己基等等。亞烷基屬於烷基的另一個子集，意即具有與烷基相同的殘基但有兩個聯接點。例如，C0亞烷基意味著一個共價鍵，而C1亞烷基則是一個亞甲基。當一個具有特定碳原子數目的基團被命名時，所有具相同碳原子數目的幾何異構體都包含在內。例如，「丁基」一詞包含正丁基、仲丁基、異丁基、和叔丁基；「丙基」一詞包含正丙基和異丙基；而「低級烷基」包含具有一到四個碳原子的烷基。
「烷氧基」指具有指定碳原子數目的烷基，其通過一個氧原子橋與母體結構相連，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基、等等。「低級烷氧基」指具有一至四個碳原子的烷氧基。
「烷硫基」指具有指定碳原子數目的烷基，其與母體結構通過一個硫鍵相連。「低級烷硫基」指具有一至四個碳原子的烷氧基。
「醯基」包括基團(烷基)-C(O)-、(環烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(雜芳基)-C(O)-和(雜環烷基)-C(O)-。該基團通過羰基的功能與母體結構相連，表示一個如上定義的烷基通過酮基(-(C＝O)-)與母體結構連接。當醯基的碳原子數目指定時，此碳原子數目包含了酮基所帶的碳原子。例如，C2醯基的化學式是CH3(C＝O)-。
「烷氧羰基」指一個代表式為(烷氧基)(C＝O)-的酯基，其通過羰基的碳原子與母體結構相連，其中指定的碳原子數目為烷氧基的碳原子數目。因而，C1-C6烷氧羰基代表了具有1至6個碳原子的烷氧基通過其氧原子與一羰基相連。
「氨基」指-NH2基團。
「單-和雙-烷基氨基」包含二級和三級烷基氨基基團，其中烷基如上定義並具有指定的碳原子數目。烷基氨基與母體結構的連接點在氮原子。單-和雙-烷基氨基的例子包括乙氨基、二甲氨基、和甲丙氨基。
「單-和雙-烷基氨基烷基」代表由如上所定義的單-和雙-烷基氨基與一個烷基相連構成的基團。
「氨基烷基」一詞指由一個氨基與一個指定碳原子數目的烷基相連組成的基團。類似的「羥基烷基」是由一個羥基與一個烷基相連構成的基團。
「氨基羰基」一詞指-CONRbRc基團，其中Rb選自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基、及取代或未取代的雜芳基；Rc選自氫和取代或未取代的C1-C4烷基；或者Rb和Rc以及與其相連的氮原子構成取代或未取代的5到7元的含氮的雜環烷基，該雜環烷基也可以任選地包含1或2個額外的選自O、N或S的雜原子；各取代基各自獨立選自以下取代基C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4滷代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烴苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4滷代烷基、滷代、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烴苯基)、-NH(C1-C4烴苯基)、氰基、硝基、氧代基(作為雜芳基的一個取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4滷代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4滷代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)、及-NHSO2(C1-C4滷代烷基)。
「芳基」包含5或6元的芳香族的碳原子環(如苯基)、其中至少一個是芳香族的碳原子環的雙環結構(如萘基、二氫化茚基和四氫化萘基)、以及其中至少一個是芳香族的碳原子環的三環結構(如芴基)。例如，芳基包含由5和6元的芳香族碳原子環與一個5到7元的雜烷基環融合而成的結構，其中雜烷基環包含一或多個(如1、2或3個)選自N、O和S的原子。在僅有一個環是芳香族的碳原子環的融合雙環結構中，其與母體結構的連接點既可位於芳香族的碳原子環也可位於雜烷基環。由取代的苯衍生物與環上原子的自由價所形成的二價基稱為取代的聚苯基。從單價的多環碳氫基中具自由價的碳原子上除掉一個氫原子所產生的二價基名稱為其對應的單價基名稱之前加「亞」字，例如，具有兩個連接點的萘基稱為亞萘基。然而，芳基既不包含雜芳基也不與雜芳基的定義重疊。雜芳基將在下文分別定義。如果一或多個芳香族的碳原子環與一個芳香族的雜烷基環融合，則生成的環結構屬於雜芳基而非在此定義的芳基範圍內。
「芳氧基」一詞指基團-O-芳基。
「滷代」一詞包含氟代、氯代、溴代、碘代。「滷素」一詞則包含氟、氯、溴、碘。
「滷烷基」指用一個或多個滷素原子來取代的、如上定義的、具有指定碳原子數目的烷基。取代的滷素原子的數目通常可以大到最大允許的數目。滷烷基的例子包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、2-氟代乙基及五氟乙基。
「雜芳基」包含5到7元的芳香族的單環結構，其中含一個或多個(例如1到4個，或在某種具體實施中為1至3個)選自N、O和S的雜原子而剩餘的環原子為碳原子；以及雙環的雜烷基環，其中含一個或多個(例如1到4個，或在某種具體實施中為1至3個)選自N、O和S的雜原子而剩餘的環原子為碳原子，並且一個芳香環中含至少一個雜原子。例如，雜芳基包含由5至7元的芳香族的雜烷基環與一個5至7元的烷基環融合而成的結構。對於這樣一個其中僅有一環含一個或多個雜原子的雙環雜芳基結構，其與母體結構的連接點既可以在雜芳香環上也可以在烷基環上。當雜芳基中S和O原子的總數超過1時，那些雜原子不能相鄰。在某些具體實現中，雜芳基中S和O原子的總數不超過2。在某些具體實現中，芳香雜環中S和O原子的總數不超過1。雜芳基的例子包括但不限於結構體系(連接點位置指定為1，其餘位置依序列號)如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、2，3-吡唑啉基、2，4-咪唑啉基、異惡唑啉基、惡唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑啉基、二噻吩基、苯並苯硫基(benzothiophenyl)、呋喃基、苯並呋喃基、苯並咪唑啉基、吲哚啉基、吡啶嗪基、三唑基、喹啉基、吡唑基、及5，6，7，8-四氫異喹啉。從單價的雜芳基中具自由價的原子上除掉一個氫原子所產生的二價基名稱為其對應的單價基名稱之前加「亞」字，例如，具有兩個連接點的吡啶基稱為亞吡啶基。如前所定義，雜芳基既不包含芳基也不與芳基的定義重疊。
「雜芳基烷基」一詞中的雜芳烴和烷基的定義如上，而且其與母體結構的連接點位於烷基上。該名詞包括但不限於吡啶甲基、硫苯甲基和(吡咯基)1-乙基。
「雜環烷基」指含至少2個碳原子及1-3個雜原子的單個脂肪族環結構，其中每個雜原子各自獨立的選自氧、硫和氮，或雜原子的組合中含此三種原子中的至少一種。適當的雜環烷基例子包括(連接點位置指定為1，其餘位置依序排列)2-吡咯啉基、2，4-咪唑烷基、2，3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2，5-哌嗪基。嗎啉基亦屬此類，這包括2-嗎啉基和3-嗎啉基(氧被指定為1位)。
「烷硫基」一詞包含下列基團-S-(取代或未取代的烷基)、-S-(取代或未取代的芳基)、-S-(取代或未取代的雜芳基)及-S-(取代或未取代的雜環烷基)。因此，烷硫基包含C1-C6烷硫基。
「亞磺醯基」一詞包含下列基團-S(O)-H、-S(O)-(取代或未取代的烷基)、-S(O)-(取代或未取代的芳基)、-S(O)-(取代或未取代的雜芳基)、-S(O)-(取代或未取代的雜環烷基)；以及-S(O)-(取代或未取代的氨基)。
「磺醯基」一詞包含下列基團-S(O2)-H、-S(O2)-(取代或未取代的烷基)、-S(O2)-(取代或未取代的芳基)、-S(O2)-(取代或未取代的雜芳基)、-S(O2)-(取代或未取代的雜環烷基)、-S(O2)-(取代或未取代的烷氧基)、-S(O2)-(取代或未取代的芳氧基)、-S(O2)-(取代或未取代的雜芳氧基)、-S(O2)-(取代或未取代的雜環氧基)；以及-S(O2)-(取代或未取代的氨基)。
「取代的」一詞在這裡使用的含義是使用所選擇的一類基團來替換指定的原子或基團上的任何一或多個氫原子，但替換的數目不能超過指定的原子的價數。例如，當取代基是氧代基(如，＝O)時，指定的原子上的2個氫原子將被替換。只有當取代基和(或)化學式變量的組合導致穩定的化合物或有用的合成反應的中間產物時，這種取代基和(或)化學式變量的組合才被允許。穩定的化合物或結構意味著一個化合物具有足夠的穩定度，從而該化合物可以被從反應混合物中分離出來，並作為隨後的配劑過程中具有實際用途的成分。除非另外指出，取代基的命名被加入到母體結構的命名之中。例如，當[(環烷基)烷基]被列為可能的取代基時，該取代基與母體結構的連接點位於烷基上。
除非另外明確地定義，「取代的」烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基各自分別代表烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中後者的一或多個(可多至5個，例如，多至3個)氫原子被從下列基團中選取的取代基替代-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如，二氧甲烷-)、-SRb、胍、其中一或多個氫原子被低級烷基所取代的胍、-NRbRc、滷代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及-NRcSO2Ra，其中Ra從取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中選取；Rb從H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中選取；Rc從氫和取代或未取代的C1-C4烷基中選取；每個取代或未取代的基團或不被取代或各自獨立地被一或多個(如，1或2或3個)取代基取代，每個取代基各自獨立地選自以下基團C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4滷代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烴苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4滷代烷基、滷代基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烴苯基)、-NH(C1-C4烴苯基)、氰基、硝基、氧代基(作為雜芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4滷代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4滷代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)以及-NHSO2(C1-C4滷代烷基)。
「取代的醯基(substituted acyl)」指以下基團(取代的烷基)-C(O)-、(取代的環烷基)-C(O)-、(取代的芳基)-C(O)-、(取代的雜芳基)-C(O)-及(取代的雜環烷基)-C(O)-。這些基團通過羰基與母體結構相連，而且，取代的烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基各自分別代表烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基，其中後者的一或多個(可多至5個，例如，多至3個)氫原子被從下列基團中選取的取代基所替代-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如，二氧甲烷-)、-SRb、胍、其中一或多個氫原子被低級烷基所取代的胍、-NRbRc、滷代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及-NRcSO2Ra，其中Ra從取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中選取；Rb從H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中選取；Rc從氫和取代或未取代的C1-C4烷基中選取；每個取代或未取代的基團或不被取代或各自獨立地被一或多個(如，1或2或3個)取代基取代，每個取代基各自獨立地選自以下基團C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4滷代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烴苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4滷代烷基、滷代基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烴苯基)、-NH(C1-C4烴苯基)、氰基、硝基、氧代基(作為雜芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4滷代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4滷代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)以及-NHSO2(C1-C4滷代烷基)。只要與母體結構的連接點仍然在羰基上，取代的醯基上的1或多個碳原子就可為氮、氧或硫所替代。
「取代的烷氧基」所指的是其烷基部份被取代的烷氧基(如，-O-(取代的烷基)，其中「取代的烷基」指一或多個(可多至5個，例如，多至3個)氫原子被從下列基團中選取的取代基所替代的烷基-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如，二氧甲烷-)、-SRb、胍、其中一或多個氫原子被低級烷基所取代的胍、-NRbRc、滷代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及-NRcSO2Ra，其中Ra從取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中選取；Rb從H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中選取；Rc從氫和取代或未取代的C1-C4烷基中選取；每個取代或未取代的基團或不被取代或各自獨立地被一或多個(如，1或2或3個)取代基取代，每個取代基各自獨立地選自以下基團C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4滷代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烴苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4滷代烷基、滷代基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烴苯基)、-NH(C1-C4烴苯基)、氰基、硝基、氧代基(作為雜芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4滷代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4滷代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)以及-NHSO2(C1-C4滷代烷基)。
在某些具體實施方案中，一類取代的烷氧基是「多烷氧基」或表達為-O-(取代或未取代的亞烷基)-(取代或未取代的烷氧基)，並包括一些基團如-OCH2CH2OCH3，一些乙二醇酯如聚乙二醇，以及-O(CH2CH2O)xCH3(其中x是2-20的整數，例如，2-10和2-5)。另外一類取代的烷氧基是羥烷氧基或表達為-OCH2(CH2)yOH，其中y為1-10的整數(例如，1-4)。
「取代的烷氧羰基」指結構為(取代的烷基)-O-C(O)-的基團。該基團通過其羰基部分與母體結構連接，並且，基團中「取代的烷基」指一或多個(可多至5個，例如，多至3個)氫原子被從下列基團中選取的取代基所替代的烷基-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如，二氧甲烷-)、-SRb、胍、其中一或多個氫原子被低級烷基所取代的胍、-NRbRc、滷代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及-NRcSO2Ra，其中Ra從取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中選取；Rb從H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中選取；Rc從氫和取代或未取代的C1-C4烷基中選取；每個取代或未取代的基團或不被取代或各自獨立地被一或多個(如，1或2或3個)取代基取代，每個取代基各自獨立地選自以下基團C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4滷代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烴苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4滷代烷基、滷代基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烴苯基)、-NH(C1-C4烴苯基)、氰基、硝基、氧代基(作為雜芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4滷代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4滷代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)以及-NHSO2(C1-C4滷代烷基)。
「取代的氨基」指結構為-NHRd或-NRdRd的基團。每個Rd各自獨立地選自下組基團取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的醯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的雜環烷基、烷氧羰基、亞磺醯基和磺醯基，其中取代的烷基、環烷基、芳基、雜環烷基和雜芳基一一所指的是烷基、環烷基、芳基、雜環烷基和雜芳基中1或多個(可多至5個，例如，多至3個)氫原子各自獨立地被從下列取代基中選取的基團替代-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如，二氧甲烷-)、-SRb、胍、其中一或多個氫原子被低級烷基所取代的胍、-NRbRc、滷代、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及-NRcSO2Ra，其中Ra從取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中選取；Rb從H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜芳基中選取；Rc從氫和取代或未取代的C1-C4烷基中選取；
每個取代或未取代的基團或不被取代或各自獨立地被一或多個(如，1或2或3個)取代基取代，每個取代基各自獨立地選自以下基團C1-C4烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4滷代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烴苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4滷代烷基、滷代基、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烴苯基)、-NH(C1-C4烴苯基)、氰基、硝基、氧代基(作為雜芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4滷代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4滷代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)以及-NHSO2(C1-C4滷代烷基)；其中取代或未取代的醯基、烷氧羰基、亞磺醯基和磺醯基的定義如前。
「有效量」指，當本發明的化學物質用於患者時，能夠對疾病產生治療效果的化學物質的用量。例如，一個有效劑量可以是一個足以治療對抑制蛋白質激酶有反應的疾病的化學物質的用量。有效劑量可以通過試驗測量出來，例如，分析血液中化學物質的濃度。有效劑量也可以從理論上計算出來，例如，通過計算生物有效性而獲得。
「顯著的」意味著任何可探測得到的改變具有統計上的顯著性。這一統計顯著性可以由參數或非參數假設檢驗中得出，例如，Student’s t檢驗給出p＜O.05的結果。
「患者」指一個已經或將要成為治療、觀察、或試驗對象的動物如哺乳動物(例如人類)。本發明提供的方法可以同時有益於人類的治療和獸醫行業的應用。在某些具體實施方案中，患者是哺乳動物。而在另一某些具體實施方案中，患者是人類。
「血管生成蛋白質激酶」指參與血管生成過程的蛋白質激酶，其包括但不限於VEGFR2和PDGFRβ。
「抑制」指由於化學式(I)代表的化合物的存在而直接或間接導致的蛋白質激酶活性的降低，這一激酶活性的降低是相對於化合物不存在時激酶的活性而言。這一活性的降低可能由於化合物與蛋白質激酶的直接相互作用所導致，或由於化合物與一或多個其他因子相互作用而後影響到激酶的活性所導致。例如，化合物的存在可以通過直接與蛋白質激酶結合而降低其活性，或者通過(直接或間接地)導致另外一個因子降低蛋白質激酶的活性，或者通過(直接或間接地)降低蛋白質激酶在細胞或生物中的含量。
「治療」指對患者的疾病進行的任何治療，包括防止疾病，即造成疾病的臨床症狀停止發展；抑制疾病；減緩或阻斷臨床症狀的發展；減輕疾病，即造成臨床症狀的退化。
「對抑制蛋白激酶有反應的疾病」指至少部分依賴於一或多種蛋白激酶(例如，血管生成蛋白質激酶)的活性而存在的病理狀態。蛋白質激酶直接或間接地參與各種細胞活動的信號傳遞路徑，如細胞分裂、分化、和遷移。對抑制蛋白激酶有反應的疾病包括但不限於腫瘤生長、血管生成支持下的固體腫瘤的生長、以及特徵為過度的局部血管生長的疾病(如糖尿病視網膜症、黃斑部變性、和炎症)。
本發明提供了化學式(I)所代表的二苯脲衍生物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶、螯合劑、非共價複合物、前體藥、及混合物， 式(I)其中X1和X2各自獨立選自CH和N；R7是取代或未取代的芳基或雜芳基；Z是-(Z1)nZ2(Z3)m-，其中Z1和Z3是-CR9R10-，其中R9和R10各自獨立選自氫原子、取代或未取代的C1-C3烷基、及滷素；Z2不存在，或選自-O-、-S-、-NR-，其中R選自H和C1-C3烷基；n和m是從0到2的整數；R1不存在或表示1、2或3個取代基，每個取代基各自獨立地選自下組基團羥基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代或未取代的醯基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亞磺醯基、磺醯基；R4不存在或代表1、2、3、4或5個取代基，每個取代基各自獨立地選自下組基團羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代的或未取代的醯基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、磺胺基、亞磺醯基、磺醯基、取代的或未取代的芳烴基、取代的或未取代的雜芳烴基、取代的或未取代的雜環烷基；或相鄰的兩個R4基團與所連接的碳原子一起形成芳環、雜芳環、烷基環或雜烷基環，所述芳環、雜芳環、烷基環或雜烷基環沒有被取代或被1、2、3或4個各自獨立選自下列基團的取代基取代羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代或未取代的醯基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亞磺醯基、和磺醯基。
在某些具體實施方案中，R1代表0或1或2或3個取代基，其中各取代基獨立地從滷代、C1-C3烷基、和C1-C3烷氧基之中選取。在某些具體實施方案中，R1代表1或2或3個取代基，其中各取代基獨立地從滷代、甲基、和甲氧基之中選取。在某些具體實施方案中，R1代表一個從滷代、甲基、和甲氧基之中選取的取代基。在某些具體實施方案中，R1不出現。
在某些具體實施方案中，R4代表0至5個取代基，其中各取代基分別獨立地從下列基團中選取羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、滷代、羧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的苯氧基、C1-C6烴磺胺基、C1-C6醯基、C1-C6烷氧羰基、取代的或未取代的雜芳烴基、以及雜環烴基。
在某些具體實施方案中，R4代表1至5個取代基，其中各取代基分別獨立地從下列基團中選取羥基、氰基、滷代、取代的或未取代的C1-C2烷基、苯氧基、取代的或未取代的C1-C2烷氧基。
在某些具體實施方案中，R4代表1至5個取代基，其中各取代基分別獨立地從下列基團中選取滷代、甲基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲基。
在某些具體實施方案中，R4代表3個取代基，其中各取代基分別獨立地從下列基團中選取氫原子、滷代、甲基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲基，而且3個取代基中的至少一個不是氫原子。
在某些具體實施方案中，R4代表2個取代基，其中各取代基分別獨立地從下列基團中選取氫原子、滷代、甲基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲基，而且2個取代基中的至少一個不是氫原子。
在某些具體實施方案中，R4不出現。
在某些具體實施方案中，R7從嘧啶基和取代的嘧啶基之中選取，其中取代的嘧啶基從單、雙、及三取代的嘧啶基之中選取，其中每個取代基各自獨立地從下列基團中選取羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代的或未取代的醯基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、磺胺基、亞磺醯基、磺醯基、取代的或未取代的芳烴基、取代的或未取代的雜芳烴基、取代的或未取代的雜環烴基。
在某些具體實施方案中，R7從嘧啶基和取代的嘧啶基之中選取，其中取代的嘧啶基從單、雙、及三取代的嘧啶基之中選取，其中取代的嘧啶基上的取代基分別獨立地從下列基團中選取羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、滷代、羧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烴磺胺基、C1-C6醯基、C1-C6烷氧羰基、取代的或未取代的雜芳烴基、以及雜環烴基。
在某些具體實施方案中，R7從嘧啶基和取代的嘧啶基之中選取，其中取代的嘧啶基從單、雙、及三取代的嘧啶基之中選取，其中取代的嘧啶基上的取代基分別獨立地從下列基團中選取羥基、氰基、滷代、取代的或未取代的C1-C2烷基、及取代的或未取代的C1-C2烷氧基。
在某些具體實施方案中，R7從嘧啶-4-基和取代的嘧啶-4-基之中選取，其中取代的嘧啶-4-基從單、雙、及三取代的嘧啶-4-基之中選取，其中每個取代基各自獨立選自下列基團羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代的或未取代的醯基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、磺胺基、亞磺醯基、磺醯基、取代的或未取代的芳烴基、取代的或未取代的雜芳烴基、取代的或未取代的雜環烴基。
在某些具體實施方案中，R7從嘧啶-4-基和取代的嘧啶-4-基之中選取，其中取代的嘧啶-4-基從單、雙、及三取代的嘧啶-4-基之中選取，其中取代的嘧啶-4-基上的取代基分別獨立地從下列基團中選取羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、滷代、羧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烴磺胺基、C1-C6醯基、C1-C6烷氧羰基、取代的或未取代的雜芳烴基、以及雜環烴基。
在某些具體實施方案中，R7從嘧啶-4-基和取代的嘧啶-4-基之中選取，其中取代的嘧啶-4-基從單、雙、及三取代的嘧啶-4-基之中選取，其中取代的嘧啶-4-基上的取代基分別獨立地從下列基團中選取羥基、氰基、滷代、取代的或未取代的C1-C2烷基、及取代的或未取代的C1-C2烷氧基。
在某些具體實施方案中，R7是嘧啶-4-基。
在某些具體實施方案中，R7從吡啶基和取代的吡啶基之中選取，其中取代的吡啶基從單、雙、及三取代的吡啶基之中選取，其中每個取代基各自獨立選自下列基團羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代的或未取代的醯基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、磺胺基、亞磺醯基、磺醯基、取代的或未取代的芳烴基、取代的或未取代的雜芳烴基、取代的或未取代的雜環烴基。
在某些具體實施方案中，R7從吡啶基和取代的吡啶基之中選取，其中取代的吡啶基從單、雙、及三取代的吡啶基之中選取，其中取代的吡啶基上的取代基分別獨立地從下列基團中選取羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、滷代、羧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烴磺胺基、C1-C6醯基、C1-C6烷氧羰基、取代的或未取代的雜芳烴基、以及雜環烴基。
在某些具體實施方案中，R7從吡啶基和取代的吡啶基之中選取，其中取代的吡啶基從單、雙、及三取代的吡啶基之中選取，其中取代的吡啶基上的取代基分別獨立地從下列基團中選取羥基、氰基、滷代、取代的或未取代的C1-C2烷基、及取代的或未取代的C1-C2烷氧基。
在某些具體實施方案中，R7從吡啶-4-基和取代的吡啶-4-基之中選取，其中取代的吡啶-4-基從單、雙、及三取代的吡啶-4-基之中選取，其中每個取代基各自獨立選自下列基團羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代的或未取代的醯基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、磺胺基、亞磺醯基、磺醯基、取代的或未取代的芳烴基、取代的或未取代的雜芳烴基、取代的或未取代的雜環烴基。
在某些具體實施方案中，R7從吡啶-4-基和取代的吡啶-4-基之中選取，其中取代的吡啶-4-基從單、雙、及三取代的吡啶-4-基之中選取，其中取代的吡啶-4-基上的取代基分別獨立地從下列基團中選取羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、滷代、羧基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烴磺胺基、C1-C6醯基、C1-C6烷氧羰基、取代的或未取代的雜芳烴基、以及雜環烴基。
在某些具體實施方案中，R7從吡啶-4-基和取代的吡啶-4-基之中選取，其中取代的吡啶-4-基從單、雙、及三取代的吡啶-4-基之中選取，其中取代的吡啶-4-基上的取代基分別獨立地從下列基團中選取羥基、氰基、滷代、取代的或未取代的C1-C2烷基、及取代的或未取代的C1-C2烷氧基。
在某些具體實施方案中，R7是吡啶-4-基。
在某些具體實施方案中，X1和X2均為N。
在某些具體實施方案中，X1是N及X2是CH。
在某些具體實施方案中，相鄰的兩個R4基團與所連接的碳原子一起形成的芳環、雜芳環、烷基環或雜烷基環為5元或6元環，其具有1或2個選自O、S或N的雜原子。在更佳的實施方案中，所述芳環、雜芳環、烷基環或雜烷基環與所連接的苯環形成了雙環體系，所述雙環體系選自苯並呋喃、苯並噻吩、吲哚、吲唑、喹啉、酞嗪、喹喔啉。
在某些具體實施方案中，X1是N及X2是CH，R1基團取代在吲哚環的7位上，所述-NH-CO-NH-取代在吲哚環的4位上。
在某些具體實施方案中，X1是N及X2是N，R1基團取代在苯並咪唑環的7位上，所述-NH-CO-NH-取代在吲哚環的4位上。
在某些具體實施方案中，Z選自-O-、-S-、C1-C5亞烷基、-NR-，其中R選自H和C1-C3烷基。
在某些具體實施方案中，取代基-ZR7具有由化學式(II)所代表的結構， 化學式(II)其中R8不存在或代表1、2、3、4或5個取代基，每個取代基各自獨立選自下列基團羥基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代或未取代的醯基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的芳氧基、磺胺基、亞磺醯基、磺醯基、取代或未取代的芳烴基、取代或未取代的雜芳烴基、取代或未取代的雜環烴基；Y1和Y2各自獨立地從CH和N中選取。
在某些具體實施方案中，Y1和Y2中至少其一為N。
在某些具體實施方案中，R8代表1至5個取代基，其中各取代基分別獨立地從下列基團中選取羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代的或未取代的醯基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的C1-C5烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、磺胺基、亞磺醯基、磺醯基、取代的或未取代的芳烴基、取代的或未取代的雜芳烴基、取代的或未取代的雜環烴基。
在某些具體實施方案中，R8代表1至5個取代基，其中各取代基分別獨立地從下列基團中選取羥基、氰基、取代的或未取代的氨基、滷代、取代的或未取代的C1-C2烷基、苯氧基、C1-C2烷氧基。
在某些具體實施方案中，R8代表1至5個取代基，其中各取代基分別獨立地從下列基團中選取取代的或未取代的氨基、滷代、甲基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲基。
在某些具體實施方案中，R8不出現。
在某些具體實施方案中，所述化合物具有化學式(III)所示的結構
化學式(III)其中R8不存在或代表1、2、3、4或5個取代基，每個取代基各自獨立選自下列基團羥基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代或未取代的醯基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的芳氧基、磺胺基、亞磺醯基、磺醯基、取代或未取代的芳烴基、取代或未取代的雜芳烴基、取代或未取代的雜環烴基；Y1和Y2各自獨立地從CH和N中選取；R5和R6各自獨立選自下列基團羥基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代或未取代的醯基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亞磺醯基、磺醯基、取代或未取代的芳烴基、取代或未取代的雜芳烴基、及取代或未取代的雜環烴基。
關於R1的描述與對化學式(I)所代表的化合物的描述中相同。
在某些具體實施方案中，X1和X2中至少其一為N。
在某些具體實施方案中，Y1和Y2中至少其一為N。
在某些具體實施方案中，R5和R6分別獨立地從下列基團中選取氫原子、滷代、甲基、三氟甲基、甲氧基、及乙氧基。
在某些具體實施方案中，R5和R6中的至少一個不是氫原子。
在某些具體實施方案中，R5和R6分別獨立地從下列基團中選取滷代、甲基、三氟甲基、甲氧基、及乙氧基。
在某些具體實施方案中，R8代表1至5個取代基，其中各取代基分別獨立地從下列基團中選取羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代的或未取代的醯基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的C1-C5烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、磺胺基、亞磺醯基、磺醯基、取代的或未取代的芳烴基、取代的或未取代的雜芳烴基、取代的或未取代的雜環烴基。
在某些具體實施方案中，R8代表1至5個取代基，其中各取代基分別獨立地從下列基團中選取羥基、氰基、氨基、滷代、取代的或未取代的C1-C2烷基、苯氧基、C1-C2烷氧基。
在某些具體實施方案中，R8代表1至5個取代基，其中各取代基分別獨立地從下列基團中選取氨基、滷代、甲基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲基。
在某些具體實施方案中，R8不出現。
在某些具體實施方案中，所述化合物具有化學式(IV)所示的結構 化學式(IV)其中R8不存在或代表1、2、3、4或5個取代基，每個取代基各自獨立選自下列基團羥基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代或未取代的醯基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的芳氧基、磺胺基、亞磺醯基、磺醯基、取代或未取代的芳烴基、取代或未取代的雜芳烴基、取代或未取代的雜環烴基；Y1和Y2各自獨立地從CH和N中選取；R6和R11各自獨立選自下列基團羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代的或未取代的醯基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C3烷基、取代的或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亞磺醯基、磺醯基、取代的或未取代的芳烴基、取代的或未取代的雜芳烴基、及取代的或未取代的雜環烴基。
此處，關於R1的描述與對化學式(I)所代表的化合物的描述中相同。
在某些具體實施方案中，X1和X2中至少其一為N。
在某些具體實施方案中，Y1和Y2中至少其一為N。
在某些具體實施方案中，R6和R11分別獨立地從下列基團中選取氫原子、滷代、甲基、三氟甲基、甲氧基、及乙氧基。
在某些具體實施方案中，R6和R11中的至少一個不是氫原子。
在某些具體實施方案中，R6和R11分別獨立地從下列基團中選取滷代、甲基、三氟甲基、甲氧基、及乙氧基。
在某些具體實施方案中，R8代表1至5個取代基，其中各取代基分別獨立地從下列基團中選取羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代的或未取代的醯基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C5烷基、取代的或未取代的C1-C5烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、磺胺基、亞磺醯基、磺醯基、取代的或未取代的芳烴基、取代的或未取代的雜芳烴基、取代的或未取代的雜環烴基。
在某些具體實施方案中，R8代表1至5個取代基，其中各取代基分別獨立地從下列基團中選取羥基、氰基、氨基、滷代、取代的或未取代的C1-C2烷基、苯氧基、C1-C2烷氧基。
在某些具體實施方案中，R8代表1至5個取代基，其中各取代基分別獨立地從下列基團中選取氨基、滷代、甲基、甲氧基、乙氧基、及三氟甲基。
在某些具體實施方案中，R8不出現。
在某些具體實施方案中，本發明優選的化學物質包含以下化合物1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-亞甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；1-(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-亞甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；1-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-亞甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；1-[1-(2-氨基-吡啶-4-亞甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴代-2-甲氧基-苯基)-脲；1-[1-(2-氨基-吡啶-4-亞甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯代-2-甲氧基-苯基)-脲；(4-{4-[3-(5-溴代-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-亞甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸甲基酯；1-[1-(2-氨基-吡啶-4-亞甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴代-2，3-二氫-苯並呋喃-7-基)-脲及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶、螯合劑、非共價複合物、前體藥、及混合物。
本發明各個化學式代表的化合物包括但不限於化學式代表的化合物的光學同分異構體、消旋異構體及其它混合物。而且，所述化合物還包括其中帶有雙鍵的化合物的Z-和E-式(或順-和反-式)結構。單個的對映異構體或非對映異構體(例如，有光學活性的構形)可以通過非對稱合成或分離消旋異構體來獲得。消旋異構體的分離可以通過傳統的手段來實現如在加入分離劑的情況下進行結晶，也可以使用液相層析的方法來實現如使用手徵對稱性高壓液相層析(chiral HPLC)柱。當化合物存在互變異構形式時，本發明的化學物質包含了化合物所有的互變異構形式。
本發明的化合物還包括但不限於所示化學式代表的化合物和化合物的所有的藥學上可接受的形式。化合物的藥學上可接受的形式包括藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶體形式(包括多態晶體(polymorphs)和包含物(clathrates))、螯合劑、非共價複合物、前體藥、及混合物。在某些實施方案中，本文描述的化合物以藥學上可接受的鹽的形式出現。因此，「化學物質」一詞的含義也包括了藥學上可接受的鹽、溶劑合物、晶體形式、螯合劑、非共價複合物、前體藥、及混合物。
「藥學上可接受的鹽」包括但不限於與無機酸鹽(如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽、等等)和有機酸鹽(如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、及鏈烷酸鹽(如乙酸鹽和HOOC-(CH2)n-COOH，其中n為0-4)等等)。與此類似，藥學上可接受的陽離子包括但不限於鈉、鉀、鈣、鋁、鋰、及氨。
此外，如果獲得的化學式(I)代表的化合物是酸性鹽，則游離鹼可通過鹼化酸性鹽溶液而獲得。與此相反，如果獲得的反應產物是游離鹼，則可以將游離鹼溶解於一種合適的有機溶劑之中，並對溶液進行酸處理以獲得加成鹽，尤其是藥學上可接受的加成鹽。這一過程與常規的從鹼性化合物生成酸性加成鹽的方法是一致的。這一領域的專業人員應有能力提出各種適合於生成無毒的藥學上可接受的加成鹽的合成方法。
如上所述，前體藥也落入化學物質的範疇內，例如，化學式(I)代表的化合物的酯或醯胺的衍生物。「前體藥(prodrug)」一詞包括任何化合物，當給予患者時，能被轉化成化學式(I)代表的化合物。例如，患者體內的代謝過程將前體藥轉化成化學式(I)代表的化合物。前體藥的例子包括但不限於化學式(I)代表的化合物中的功能基團(如羥或醯胺基)的乙酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯等類似的衍生物。
「溶劑合物」一詞指由一個化合物和一種溶劑相互作用後產生的化學物質。合適的溶劑合物可以成為藥學上可接受的溶劑合物，例如，水合物(包含一水水合物和半水水合物)。
「螯合劑」一詞指通過在兩(或多)點上將一個化合物和一個金屬離子整合而成的化學物質。
「非共價複合物」一詞指通過一個化合物和另外一個分子相互作用而產生的化學物質，其中該化合物與該分子之間不形成共價鍵。例如，這種複合化可通過van derWaals作用力、氫鍵、和靜電作用力(又稱離子鍵)來實現。
「活性物質」一詞用於指稱具有生物活性的化學物質。在某些具體實施方案中，一種「活性物質」是一種具有藥學用途的化合物。例如，一種活性物質可以是一種抗腫瘤藥物。
化學式(I)所代表的化合物或該化合物的鹽及本發明中的其他化合物可通過適當的化學反應過程來合成。本發明將利用以下的反應路線及合成產物為例來闡述這一化學反應過程。對於具普通水準的有機合成專業人員而言，本發明對這一化學反應過程的描述將是顯而易見的。
以下對這一化學反應過程的描述(反應路線1)構成了本發明的其中一部分
反應路線1反應路線1中，第一步(step1)化合物102中，X1為N或CH，X2為H、F、Cl或Br；化合物102先在惰性溶劑，如THF(四氫呋喃)或環己烴中溶解，其用量為化合物102的5～50倍(V/W)；再加一種鹼，如NaH(氫化鈉)、Na2CO3(碳酸鈉)或NaHCO3(碳酸氫鈉)，其用量為化合物102的1～3倍(摩爾比)；待反應混合物完全溶解後，再向其中加1～1.5倍摩爾比的化合物103，然後在0℃～70℃攪拌反應2hr～24hr；反應畢，加水混勻，用AcOEt(乙酸乙酯)提取，合併有機相，進一步純化得到化合物104。注意如所用鹼為NaH，則反應溫度應較低(0℃～30℃)；如用其它鹼，反應溫度可提高。
反應路線1中，第二步(step2)化合物104溶解於溶劑甲醇、乙醇、乙酸乙酯或含有它(們)的混合溶劑中，加催化劑Ni或Pd/C，在常溫常壓(氫壓)下加氫還原約2～5hr。還原畢，過濾，進一步純化得到化合物105。
反應路線1中，第三步(step3)化合物105在惰性溶劑，如THF、環己烴、三氯甲烷、二氯甲烷或石油醚中溶解後，再向其中加同摩爾比的化合物106，然後在0℃～40℃攪拌反應2hr～24hr；反應畢，加水，過濾，合併處理有機相，進一步純化得到化合物107。
反應路線1中，第四步(step4)化合物107加入到5～10倍(V/W)、5mol/L HCl/AcOEt或2～5倍(V/W)TFA(三氟乙酸)中，在0℃～10℃攪拌反應0.5hr～3hr。反應畢，減壓抽乾溶劑或加水、加鹼中和至PH約7.0，分離並用AcOEt提取，合併有機相，進一步純化得到化合物101。
關於反應路線1的說明V體積，其單位為毫升(ml)；W重量，其單位為克(g)；Boc叔丁氧羰基，為氨基的保護基。
為了篩選相應的抑制劑，首先克隆和表達VEGFR2(KDR)和PDGFRβ蛋白質中含完整的激酶活性中心的該受體激酶的細胞內部分，並保證克隆和表達的部分受體激酶蛋白保存了完整激酶的活性。對受體激酶活性的分析檢測可以通過使用LanthaScreenTMTR-FRET(Invitrogen)測試純化的部分受體激酶蛋白的活性來進行。通過在激酶測試反應中加入化學式(I)所代表的化合物，LanthaScreenTMTR-FRET測試便可以篩選出某些能夠有效地抑制VEGFR2(KDR)或/和PDGFRβ激酶活性的化合物。
本發明化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶、螯合劑、非共價複合物、前體藥、及混合物可單獨配製，或與一種或多種藥學上可接受的載體如溶劑、稀釋劑等組合以便給藥，並可以下列劑型口服片劑、膠囊劑、可分散的粉末、顆粒、例如含有大約0.05-5％懸浮劑的懸浮液、例如含有10-50％糖的糖漿以及例如含有20-50％乙醇的酏劑等，或是以無菌可注射溶液或等滲介質中含大約0.05-5％懸浮劑的懸浮液形式腸胃外給予。這些藥物製劑可含有，例如，大約0.05-90％的活性組分與載體組合，更通常的在5％-60％(重量)之間。
因此，本發明另一方面還提供了一個藥物組合物。該組合物包含了至少一種本發明所描述的化學物質及其藥學上可接受的鹽(尤其是鹽酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、乳酸鹽、及葡萄糖醛酸酯)、溶劑合物、結晶、螯合劑、非共價複合物、前體藥、和混合物以及至少一種藥學上可接受的賦形劑、或輔助劑、或載體。
本發明的藥物組合物可以以口服的形式來實現，例如片劑或膠囊；以非口服的注入形式(包括靜脈注射、皮下注射、肌肉注射、靜脈滴注、眼滴、吸入或噴霧)來實現，例如無菌溶液、懸濁液或乳劑；以敷於體表的形式來實現，例如油膏或乳劑膏；或以肛塞的形式來實現，例如栓劑。
通常，用於藥物組合物中的固體載體包括澱粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子性表面活性劑和食用油如玉米油、花生油和芝麻油、它們適合活性組分特徵及所需的具體給藥形式。該組合物中還可包括製備藥物組合物中常用的佐劑例如調味劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑，如維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。從容易製備和給藥角度出發，較佳的藥物組合物是固體組合物，特別是片劑和填充固體或液體的膠囊。口服給予化合物是較佳的。在一些情況下，可能希望直接將化合物以氣溶膠形式給予氣管。總之，以上藥物組合物可以使用常規的賦形劑以傳統的方式來製作。
如通過腸胃外或腹膜內的方式給予，這些活性化合物作為游離鹼或藥學上可接受的鹽的溶液或懸浮液可以製備在水中與諸如羥丙基纖維素等表面活性劑混合。分散液還可製備在甘油、聚乙二醇液體及其在油中的混合物中。在通常的保藏和使用條件下，這些製劑含有防腐劑，用來防止微生物生長。
適用於注射用途的藥物劑型包括無菌水溶液或分散液，以及用來當場製備無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。在所有情況下，劑型都必須是無菌的，並且是便於注射的液體。它必須在生產和保藏條件下穩定，必須能抵抗諸如細菌和真菌等微生物汙染作用。載體可以是例如含有水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和聚乙二醇液體)的溶劑或分散介質，其合適的混合物以及植物油。
本發明的藥物組合物可以用劑量單位來描述。在某些具體實施方案中，通常以5到5000mg/m2體表面積的劑量將化合物給予溫血動物，例如大約0.1到100mg/kg。在一定的範圍內如1-100mg/kg(最好1-60mg/kg)的單位劑量是可以預想到的、通常能產生一定療效的劑量形式的藥物。一個單位的劑量的形式如一片藥或一粒膠囊通常含有1到500mg的有效成分。
藥物的使用頻率依所使用的化合物和疾病不同而有所變化。在某些具體實施方案中，通常服藥4次或更少。在某些具體實施方案中，服藥次數也可能是每天一到二次。
本發明還提出了將化學式(I)所代表的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶、螯合劑、非共價複合物、前體藥、或混合物用於疾病的治療。所治療的疾病應對由於治療而導致的人或動物體內的蛋白激酶活性的抑制有反應。
在某些具體實施方案中，本發明所描述的化合物至少對VEGFR2和PDGFRβ中的一種具有抑制作用。因此它們對於抗血管生長是很有價值的。在某些具體實施方案中，某些化合物對VEGFR2和PDGFRβ激酶都具有抑制作用。所以這些化合物對於抗血管生長也是很有價值的。
本發明進一步提出將化學式(I)所代表的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶、螯合劑、非共價複合物、前體藥、混合物中的一種作為藥物，用於溫血動物(含人類)體內製造抗血管生成的效應。
本發明更進一步提出將化學式(I)所代表的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶、螯合劑、非共價複合物、前體藥、混合物用於製造能在溫血動物(如人類)體內產生抗血管生成效應的藥物。
本發明還進一步提出用於在溫血動物(如人類)體內製造抗血管生成效應的方法，其中該動物對抗血管生成治療有需求，而且，該療法包括將有效劑量的化學式(I)所代表的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、結晶、螯合劑、非共價複合物、前體藥、或混合物使用在該動物上。
如上所述，取決於被治療的對象、給藥的途徑和被處理病症的嚴重程度，針對某一特定疾病的治療或預防處理所需的劑量的大小需作相應地調整。通常情況下，一天的劑量控制在1到60mg/kg的範圍內。但日劑量必須根據治療的對象、給藥的途徑、和病症的嚴重程度來調整。因而，最佳劑量應由治療病體的醫生或護士來決定。
如前所定義的抗血管生長療法可以單獨作為一種治療手段，也可以與其他一至多種物質或療法聯合作為一種治療手段。這種聯合治療方式可以通過同時，依序或完全分開的實施聯合療法中的單個療法來實現。在腫瘤醫治的領域中，聯合使用各種不同的治療方法來醫治癌症病人是很常見的。在這種聯合療法的構成中，除了前述的抗血管生長的療法外，常見的其他構成療法還包括手術、輻射療法、和化學療法。
在某些具體實施方案中，至少化學式(I)所代表的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、螯合物、非共價複合物、前體藥物和它們的混合物之一的化學物質，與另外至少一種活性單體以單劑量的形式結合在一起。放射療法的抗腫瘤藥物既可以單獨使用，也可以與化學療法藥物聯合使用。可以與至少一種上述的化學物質聯合使用的合適的抗腫瘤療法見下例。一般而言，這類抗腫瘤療法的例子包括微管穩定劑，例如紫杉醇(商品名Taxol)、多烯紫衫醇(商品名Taxotere)、埃坡黴素A(epothiloneA)、埃坡黴素B(epothilone B)、脫氧埃坡黴素A(desoxyepothilone A)、脫氧埃坡黴素B(desoxyepothilone B)或它們的衍生物；微管破壞劑；烴化劑；抗代謝物；表葉毒素；一個抗瘤劑酶；一個拓撲異構酶抑制劑；甲基苄肼；米託蒽醌；鉑絡合物；生物效應調節劑；生長抑制因子；激素/抗激素治療劑和造血生長因子。
典型的抗腫瘤療法的例子包括蒽環類抗生素、長春藥屬、絲裂黴素類、爭光黴素類、細胞毒素類核苷、紫杉烴類、埃坡黴素類、discodermolide、蝶啶族藥物、二炔烯類(diynenes)、鬼臼毒素類；這些例子中優選的是阿黴素、去甲柔紅黴素、柔紅黴素、氨喋呤、甲氨喋呤、甲基葉酸、二氯甲氨蝶呤、絲裂黴素C、甲基絲裂黴素、赫賽汀(herceptin)、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、2，2-二氟脫氧胞嘧啶核苷、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒衍生物(如鬼臼乙叉甙、鬼臼乙叉甙磷酸鹽、鬼臼噻吩甙)、美法侖、長春鹼、長春新鹼、異長春鹼、長春地辛、長春羅新、紫杉醇和類似物。其它抗腫瘤劑包括磷雌氮芥、順鉑、卡鉑、環磷醯胺、爭光黴素、他莫西芬、異磷醯胺、六甲基蜜胺、三乙烯硫代磷醯胺、idatrexate、曲美沙特、卡巴咪唑、L-門冬醯胺酶、喜樹鹼、CPT-11、託泊替康、阿糖胞苷、比卡魯胺、氟他米特、醋酸亮丙瑞林、吡啶苯並吡咯衍生物、幹擾素和白介素。
在某些具體實施方案中，至少化學式(I)所代表的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、螯合物、非共價複合物、前體藥物和它們的混合物之一的化學物質，能與一種抗炎症藥劑(抗炎藥)聯合給藥。抗炎藥包括NSAIDs(非甾體抗炎藥)、非特異性的和COX-2(環氧化酶2)特異性的環氧化酶抑制劑、含金化合物、皮質激素、甲氨喋呤、腫瘤壞死因子(TNF)受體拮抗劑、免疫抑制劑和氨甲喋呤。NSAIDs(非甾體抗炎藥)包括布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生鈉、雙氯芬酸、雙氯酚酸鈉複合物、米索前列醇、舒林酸、噁丙嗪、雙氟尼酸、吡羅昔康、吲哚美辛、依託度酸、非諾洛芬、酮基布洛芬、萘丁美酮、磺胺柳氮吡啶、託美丁鈉和羥氯喹。NSAIDs(非甾體抗炎藥)的例子還包括COX-2(環氧化酶2)特異性抑制劑(如一個能抑制COX-2的化合物，其針對COX-2的IC50值至少低於其針對COX-1的IC50值的50倍)，如塞來考昔、伐地考昔、lumiracoxib、艾託考昔和/或羅非考昔。在某些具體實施方案中，抗炎劑也可以是水楊酸鹽；水楊酸鹽包括乙醯水楊酸(阿司匹林)、水楊酸鈉、、水楊酸鎂和膽鹼。抗炎劑還可以是皮質類甾醇，例如可的松、地塞米松、甲基氫化潑尼松、去氫氫化可的松、去氫氫化可的松磷酸鈉和潑尼松。在某些具體實施方案中，抗炎劑可以是含金化合物，如金、硫代蘋果酸或金諾芬鈉。在某些具體實施方案中，抗炎劑也可以是代謝抑制劑，如二氫葉酸還原酶抑制劑，氨甲基葉酸或二氫乳清酸脫氫酶抑制劑，來氟米特。本發明的某些具體實施還包括某些聯合給藥，其中使用的抗炎劑可以是抗-C5單克隆抗體(例如eculizumab或pexelizumab)，TNF(腫瘤壞死因子)拮抗劑(如entanercept或infliximab(英夫利昔單抗))，抗-TNFα單克隆抗體，或至少免疫抑制劑中的一種如氨甲蝶呤、來氟米特、環孢黴素A、他克莫司、硫唑嘌呤或麥考酚酸莫酯的活性化合物。
如上所述，由於其抗血管生長的效力，本發明中定義的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、螯合物、非共價複合物、前體藥物和它們的混合物具有極高的價值。血管生長是一個在已存血管的基礎上形成新血管的過程。由於血管生長在很多病理狀態(包括但不限於腫瘤(Gasparini，G.等人，2005)、慢性炎症(Konno，S.等人，2004；Suthin，K.等人，2003；Medina，J.等人，2005)、糖尿病視網膜症(Campochiaro，P.A.，2004)、及黃斑部變性(Rothen，M.等人，2005；Campochiaro，P.A.，2004))下具有關鍵作用，可以預見，本發明所描述的化學物質將對許多疾病的醫治具有功效。尤其可以預見的是，本發明所描述的化學物質將能有效地減緩固體腫瘤(例如，直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌、肺癌、和皮膚癌)的生長。更為特別的是，本發明所描述的化學物質將能有效地抑制與VEGFR2和/或PDGFRβ相關的固體腫瘤的生長。當腫瘤的生長和擴散依賴於VEGFR2和/或PDGFRβ，這種對固體腫瘤生長的抑制作用將尤其有效(參閱綜述Gasparini，G.等人，2005)。
在某些具體實施方案中，使用化學式(I)代表的化合物以及含有該化合物的藥物組合物能夠產生效應的生理條件和疾病包括但不限於牛皮癬、血管生長、腫瘤(例如，慢性粒細胞性白血病、胃腸道基質癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、反覆性卵巢癌、前列腺癌尤其是激素不應性的前列腺癌、腎癌、頭頸癌、或直腸癌)、免疫調節(移植物排斥反應)、動脈粥樣硬化、類風溼性關節炎、Parkinson氏病、老年性痴呆症、糖尿病(如II型糖尿病及糖尿病視網膜症)、膿毒性休克、等等。
除了在醫療上的應用之外，化學式(I)所代表的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、結晶、螯合物、非共價複合物、前體藥物和它們的混合物還可作為藥學研究的工具，用於VEGFR2和/或PDGFRβ激酶活性抑制劑的離體測試系統的開發和標準化。這類離體測試系統可用於評估VEGFR2和/或PDGFRβ激酶活性抑制劑在試驗動物如貓、狗、兔、猴、大鼠、和小鼠中的效應。
以下是本發明的實施例。實施例僅作演示目的，對發明的可能實施方式不具限制作用。
下表所列的是將出現在實施例中的英文縮寫及其所代表的中英文全稱。如有不含於下表中的英文縮寫出現在實施例中，則其代表得到普遍接受的含義。
DMSO＝二甲亞碸g＝克hr＝小時IC50＝產生50％抑制效應所需的濃度mg＝毫克min＝分鐘ml＝毫升mol＝摩爾mmol＝毫摩爾mM＝毫摩
μM＝微摩Mpa＝兆帕MS＝質譜分析ng＝納克nm＝納米nM＝納摩TFA＝三氟乙酸實施1.化合物N-(2-氟-5-溴-苯基)-N′-[1-(3-氨基-亞甲基苯)-苯並咪唑-4]-脲的合成 4-硝基-1-(3-叔丁氧羰氨基-亞甲基苯)-苯並咪唑5.0g(0.031mol)4-硝基-苯並咪唑，加200ml環己烷溶解，冰浴冷卻至0℃，攪拌下加1.2g(0.045mol)NaH(90％)，並保溫0.5hr；緩慢加入10.5g(0.037mol)3-叔丁氧羰氨基-溴苄，再於室溫下反應12hr；反應畢，加50ml水，分離有機相，再以AcOEt(50ml×3)萃取水相；合併有機相，加無水MgSO4乾燥，過濾，減壓抽乾溶劑，所得固體以矽膠柱層析純化(MeOH/CHCl3洗脫)，得黃色固體8.1g，收率72％。
4-氨基-1-(3-叔丁氧羰氨基-亞甲基苯)-苯並咪唑8.1g(0.022mol)4-硝基-1-(3-叔丁氧羰氨基-亞甲基苯)-苯並咪唑，加80ml甲醇攪拌溶解後，加0.4g Pd/C，在0.1Mpa氫壓、室溫下攪拌反應2hr；反應畢，過濾，減壓抽乾溶劑，所得固體以矽膠柱層析純化(MeOH/CHCl3洗脫)，得白色固體5.9g，收率79％。
N-(2-氟-5-溴-苯基)-N′-[1-(3-叔丁氧羰氨基-亞甲基苯)-苯並咪唑-4]-脲5.9g(0.017mol)4-氨基-1-(3-叔丁氧羰氨基-亞甲基苯)-苯並咪唑，加60ml二氯甲烷溶解後，冰浴冷卻至0℃，緩慢加入3.7g(0.017mol)2-氟-5-溴-異氰酸苯，再於室溫下反應24hr；反應畢，加50ml水，過濾，並以少量冷二氯甲烷洗，得白色固體；合併濾液和洗液，冷至-10℃，過濾，並以少量冷二氯甲烷洗，得白色固體；合併所得白色固體，得4.5g，收率47％。
N-(2-氟-5-溴-苯基)-N′-[1-(3-氨基-亞甲基苯)-苯並咪唑-4]-脲於12ml TFA中，加4.5g(0.0081mol)N-(2-氟-5-溴-苯基)-N′-[1-(3-叔丁氧羰氨基-亞甲基苯)-苯並咪唑-4]-脲，在室溫下反應0.75hr；反應畢，減壓抽乾TFA，所得固體以矽膠柱層析純化(MeOH/CHCl3洗脫)，得白色固體3.0g，收率82％。
實施2.更多化合物的合成以與實施例1類似的方法，合成得到下表1中的化合物。
表中報告的MS數據在以下實驗條件下獲取與Agilent 1100HPLC相連的Finnigan LCQ DECA XP離子井質譜儀使用電子噴霧離子源。該儀器攜帶LockSpray源以進行精確的質量測量。該質譜儀的解析度被調至5000(FWHM)以用於採集100-1000Da之間的正離子模質譜。在質譜測量中，亮氨酸腦啡肽(Leucine enkephalin，556.2771[M+H]+)被用於提供質量參照。
表1





實施例3.有效化合物的高通量篩選試驗以下將描述用於測量VEGFR2和PDGFRβ蛋白激酶活性的生物化學實驗方法和步驟。該實驗方法可用於測試本發明中所描述的化合物，並可用來鑑別和發現各種VEGFR2和PDGFRβ的小分子抑制劑。
用於抑制劑篩選實驗中的VEGFR2(KDR)蛋白質僅包含該受體蛋白暴露於細胞質中的部分，即其胺基酸序列中自806位的甲硫氨酸起之後的部分。而實驗中使用的PDGFRβ蛋白質則包含該受體蛋白中的酪氨酸激酶功能區(tyrosine kinase domain)部分。由於這兩種部分蛋白質在功能上與其整體結構等同，因而被用來代替其整體結構以用於測試化合物對蛋白激酶活性的抑制作用(Oncogene，1990，5519-524)。為構建兩種測試用的受體蛋白分子，首先對其cDNA分子進行克隆和分離(Molecular CloningA Laboratory Manual，Sambrook等人，1989)，並將所需的cDNA分子片斷克隆入昆蟲杆狀病毒載體(baculoviurs vector)以用於後續的蛋白質表達和純化(The BaculovirusExpression SystemA Laboratory Guide，L.A.King and R.D.Possee，Chapman and Hall，1992)。
對VEGFR2和PDGFRβ蛋白質激酶的表達及純化根據公開的標準操作程序進行。經酶活性測試合格後，每一批新獲取的蛋白質激酶被分裝成小份後冷藏於-70℃的環境中。在酶活性測試實驗中，使用酶稀釋緩衝液稀釋蛋白質激酶至不同濃度以用於滴定酶溶液的活性濃度。一般來說，首先配製1X酶緩衝液，即將4毫升的5X酶緩衝液和激酶所需的其它反應物，如MnCl、DTT、和調鈣蛋白，加到一定的容器裡，最後用水稀釋至最終體積為20毫升。將測試中所用的蛋白激酶用上述的1X酶緩衝液按1比2000的比例稀釋，並在用於測試的96孔反應板中的每孔加入50微升已稀釋好的激酶溶液。
Invitrogen公司的Z』-LYTE蛋白激酶測試包(Part#PV3192)被用於化合物的高通量篩選(high-throughput screening)。在展開篩選實驗前，必須先確定和優化各項實驗參數如反應時間、孵化溫度、及所需的蛋白質激酶和ATP的濃度，從而在激酶反應中獲得最大程度的底物磷酸化。首先，將所要測試的化合物小心地溶解於DMSO中至10mM的濃度，並將溶液保存於-20℃的環境中。同時，準備好底物溶液，即用PBS按1∶500的比例將Poly-Glu、Ala、和Tyr(Sigma P3899)稀釋至1mg/ml的濃度。篩選的前一天，將100μl已稀釋好的底物溶液加入96孔反應板的每一孔中，將反應板封上後放入4℃過夜。第二天，倒掉底物溶液並用PBST(含0.05％(v/v)TWEEN20的PBS)將反應板孔洗一次，並按順序加入下列物質到每一孔中2.5μl的4X化合物溶液(於4％DMSO中)、5μl的激酶/多肽底物混合物溶液、及4X的ATP溶液。準備100％抑制效應(無ATP)的對照反應時，將2.5μl的4％DMSO與5μl的激酶/多肽底物混合物溶液及1.33X激酶緩衝液混合。準備0％抑制效應的對照反應時，將2.5ul的4％DMSO與5μl的激酶/多肽底物混合物溶液及2.5μl的4X ATP溶液混合。準備100％底物磷酸化的對照反應時，將2.5μl的4％DMSO與5μl的磷酸化多肽底物溶液及2.5μl的4XATP溶液混合。最終的總反應體積達到10μl。振動多孔反應板以混合各孔中的激酶反應，而後在室溫下反應一小時。下一步，在每個反應中加入5μl的顯影液(development solution)並繼續反應一小時。最後，在每個反應中加入5μl的停止液(stop reagent)以停止反應。每個反應中產生的螢光信號可通過適當的螢光光度計測量出來。相關的實驗數據如螢光激發率(emission ratio)、多肽底物的磷酸化百分比、Z』因子值等可根據測試包所提供的方法計算出來。
用上述方法測試實施例二中的化合物對VEGFR2和PDGFRβ蛋白激酶活性的抑制作用(結果列於下表2中)，其中某些化合物對VEGFR2蛋白激酶活性的抑制作用表現出1μM或更低的IC50值。另外某些化合物對PDGFRβ蛋白激酶活性的抑制作用表現出1μM或更低的IC50值。還有某些化合物同時對VEGFR2和PDGFRβ蛋白激酶活性的抑制作用都表現出了1μM或更低的IC50值。
表2



儘管本發明的一個實施方案在此已得到描述，但在本發明的宗旨和範圍內，仍然存在著各種各樣可能的、對這些具體實施進行的修改甚至替換。因此，必須指明的是，此處對本發明的描述僅作演示目的而非限定本發明的實施方式。
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權利要求
1.一種具有下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥， 式(I)其中X1和X2各自獨立選自CH和N；R7是取代或未取代的芳基或雜芳基；Z是-(Z1)nZ2(Z3)m-，其中Z1和Z3是-CR9R10-，其中R9和R10各自獨立選自氫原子、取代或未取代的C1-C3烷基、及滷素；Z2不存在，或選自-O-、-S-、-NR-，其中R選自H和C1-C3烷基；n和m是從0到2的整數；R1不存在或表示1、2或3個取代基，每個取代基各自獨立地選自下組基團羥基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代或未取代的醯基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亞磺醯基、磺醯基；R4不存在或代表1、2、3、4或5個取代基，每個取代基各自獨立地選自下組基團羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代的或未取代的醯基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、磺胺基、亞磺醯基、磺醯基、取代的或未取代的芳烴基、取代的或未取代的雜芳烴基、取代的或未取代的雜環烷基；或相鄰的兩個R4基團與所連接的碳原子一起形成芳環、雜芳環、烷基環或雜烷基環，所述芳環、雜芳環、烷基環或雜烷基環沒有被取代或被1、2、3或4個各自獨立選自下列基團的取代基取代羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代或未取代的醯基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亞磺醯基、和磺醯基。
2.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中X1和X2均為N。
3.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中X1是N及X2是CH。
4.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中Z選自-O-、-S-、C1-C5亞烷基、-NR-，其中R選自H和C1-C3烷基。
5.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中取代基-ZR7具有由化學式(II)所代表的結構， 化學式(II)其中R8不存在或代表1、2、3、4或5個取代基，每個取代基各自獨立選自下列基團羥基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代或未取代的醯基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的芳氧基、磺胺基、亞磺醯基、磺醯基、取代或未取代的芳烴基、取代或未取代的雜芳烴基、取代或未取代的雜環烴基；Y1和Y2各自獨立地從CH和N中選取。
6.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中R7選自苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基沒有被取代或1、2、3、4或5個選自下組的取代基取代羥基、硝基、氰基、羧基、C1-C6烷基、滷代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷醯氨基、C1-C6烷氧醯氨基、滷代的C1-C6烷氧醯氨基、吡嗪基氨基。
7.如權利要求6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中R7為嘧啶-4-基或吡啶-4-基，所述嘧啶-4-基或吡啶-4-基沒有被取代或1、2、3、4或5個選自下組的取代基取代羥基、硝基、氰基、羧基、C1-C6烷基、滷代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷醯氨基、C1-C6烷氧醯氨基、滷代的C1-C6烷氧醯氨基、吡嗪基氨基。
8.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中R1表示1、2或3個取代基，所述每個取代基各自獨立地選自下組基團滷素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
9.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中R4代表1、2、3、4或5個取代基，所述每個取代基選自羥基、氰基、滷代、C1-C6烷基、滷代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
10.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中所述化合物具有化學式(III)所示的結構 化學式(III)其中R8不存在或代表1、2、3、4或5個取代基，每個取代基各自獨立選自下列基團羥基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代或未取代的醯基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的芳氧基、磺胺基、亞磺醯基、磺醯基、取代或未取代的芳烴基、取代或未取代的雜芳烴基、取代或未取代的雜環烴基；Y1和Y2各自獨立地從CH和N中選取；R5和R6各自獨立選自下列基團羥基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代或未取代的醯基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亞磺醯基、磺醯基、取代或未取代的芳烴基、取代或未取代的雜芳烴基、及取代或未取代的雜環烴基。
11.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中所述化合物具有化學式(IV)所示的結構 化學式(IV)其中R8不存在或代表1、2、3、4或5個取代基，每個取代基各自獨立選自下列基團羥基、硝基、氰基、取代或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代或未取代的醯基、取代或未取代的烷氧羰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的芳氧基、磺胺基、亞磺醯基、磺醯基、取代或未取代的芳烴基、取代或未取代的雜芳烴基、取代或未取代的雜環烴基；Y1和Y2各自獨立地從CH和N中選取；R6和R11各自獨立選自下列基團羥基、硝基、氰基、取代的或未取代的氨基、氨羰基、滷代、羧基、取代的或未取代的醯基、取代的或未取代的烷氧羰基、取代的或未取代的C1-C3烷基、取代的或未取代的C1-C3烷氧基、磺胺基、亞磺醯基、磺醯基、取代的或未取代的芳烴基、取代的或未取代的雜芳烴基、及取代的或未取代的雜環烴基。
12.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中相鄰的兩個R4基團與所連接的碳原子一起形成的芳環、雜芳環、烷基環或雜烷基環為5元或6元環，其具有1或2個選自O、S或N的雜原子。
13.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中X1是N及X2是CH，R1基團取代在吲哚環的7位上，所述-NH-CO-NH-取代在吲哚環的4位上。
14.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中X1是N及X2是N，R1基團取代在苯並咪唑環的7位上，所述-NH-CO-NH-取代在吲哚環的4位上。
15.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，其中所述化合物選自以下化合物1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-亞甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；1-(4-氯代-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-亞甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；1-(4-氟代-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-亞甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；1-[1-(2-氨基-吡啶-4-亞甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴代-2-甲氧基-苯基)-脲；1-[1-(2-氨基-吡啶-4-亞甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯代-2-甲氧基-苯基)-脲；(4-{4-[3-(5-溴代-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-亞甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸甲基酯；1-[1-(2-氨基-吡啶-4-亞甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴代-2，3-二氫-苯並呋喃-7-基)-脲。
16.一種藥物組合物，它包含有效量的權利要求1-15任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥，以及藥學上可接受的載體。
17.如權利要求16所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物被製成選自以下的製劑形式針劑、氣霧劑、乳膏劑、凝膠、片劑、丸劑、膠囊、糖漿、眼藥水、或皮膚用貼膏。
18.權利要求1-15任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥在製備用於治療對抑制蛋白激酶有反應的疾病的藥物中的應用。
19.如權利要求18所述的應用，其中所述疾病選自腫瘤、類風溼性關節炎、動脈再狹窄、自體免疫性疾病、急性炎症、急慢性腎炎、糖尿病視網膜症、牛皮癬、或黃斑部變性。
全文摘要
本發明提供了具有下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥。本發明的化合物能顯著地抑制VEGFR2和/或PDGFRβ的生物活性。
文檔編號C07D403/06GK101058561SQ20061002582
公開日2007年10月24日 申請日期2006年4月19日 優先權日2006年4月19日
發明者杜昆 申請人:蘇州愛斯鵬藥物研發有限責任公司