蛋白酶體抑制用的肽環氧酮的製作方法

2023-11-06 23:18:32 2

專利名稱：：蛋白酶體抑制用的肽環氧酮的製作方法蛋白酶體抑制用的肽環氧酮
背景技術：
：在真核生物中，蛋白質降解主要是通過遍在蛋白途徑介導的，在該途徑中，將被確定作為破壞目標的蛋白質連接到76個胺基酸的多肽即遍在蛋白。該被耙向的發生了遍在蛋白化的蛋白質然後充當26S蛋白酶體的底物，該26S蛋白酶體是一種多催化功能蛋白酶，能通過其三種主要蛋白水解活性的作用將蛋白質切割成短肽。蛋白酶體介導的降解在具有胞內蛋白質周轉方面的一般功能的同時，在許多過程中也起到關鍵的作用，這些過程例如主要組織相容性複合體(MHC)I類呈遞、細胞凋亡和細胞存活、抗原加工、NF-kB激活及促炎信號的轉導。20S蛋白酶體是由28個亞單位組成的700kDa圓柱形多催化功能蛋白酶複合物，這些亞單位分為a型和卩型，排列成4個堆集的七聚體環。在酵母和其他真核生物中，7個不同的a亞單位形成外環，7個不同的(3亞單位構成內環。a亞單位充當19S(PA700)和11S(PA28)調節複合體的結合位點，以及充當由兩個(3亞單位環形成的內蛋白水解腔(innerproteolyticchamber)的物理屏障。因此，蛋白酶體在體內據認為是作為26S顆粒("26S蛋白酶體")存在。體內實驗已證實，20S形式的蛋白酶體的抑制可容易地關聯到26S蛋白酶體的抑制。在顆粒形成過程中p亞單位的氨基末端前序列(prosequence)的切割，會使氨基末端蘇氨酸殘基暴露出來，這些殘基充當催化親核基團。負責蛋白酶體中的催化活性的亞單位因此具有氨基末端親核殘基，這些亞單位屬於N末端親核基團(Ntn)水解酶的家族(其中親核N末端殘基是例如Cys、Ser、Thr和其他親核部分)。這個家族包括例如青黴素G醯基轉移酶(PGA)、青黴素V醯基轉移酶(PVA)、穀氨醯胺PRPP醯胺基轉移酶(GAT)和細菌糖基天冬醯胺酶。除了遍在表達的p亞單位外，高等脊推動物還具有三個幹擾素-y可誘導的(3亞單位(LMP7、LMP2和MECL1)，它們分別替代它們的正常對等亞單位卩5、pi和卩2。當所有三個IFN-y可誘導的亞單位都存在時，蛋白酶體被稱為"免疫蛋白酶體"。因此，真核細胞可具有不同比例的兩種形式的蛋白酶體。通過使用不同的肽底物，已確定了真核生物20S蛋白酶體的三種主要蛋白水解活性胰凝乳蛋白酶樣活性(CT-L)，這個活性在大疏水殘基後面進行切割；胰蛋白酶樣活性(T-L)，這個活性在鹼性殘基後面進行切割；和肽基穀氨醯肽(peptidylglutamylpeptide)水解活性(PGPH)，這個活性在酸性殘基後面進行切割。還將兩個另外的較少得到表徵的(lesscharacterized)活性歸因於蛋白酶體BrAAP活性，這個活性在支鏈氨基S吏後面進行切割；和SNAAP活性，這個活性在小中性胺基酸後面進行切割。雖然兩種形式的蛋白酶體都具有所有五種酶促活性，但基於特定的底物，已描述了這兩種形式之間的活性程度的差異。對於兩種形式的蛋白酶體，主要蛋白酶體蛋白水解活性似乎由20S核心當中的不同催化位點來提供。用來抑制蛋白酶體活性的小分子已有數例；但是這些化合物通常缺乏特異性，不能區別兩種形式的蛋白酶體。因此，尚不能在細胞和分子水平上探究和開發每種特定蛋白酶體形式的作用。因此，需要創造出能優先抑制單一形式的蛋白酶體的小分子抑制劑，以便在細胞和分子水平上探究每種蛋白酶體形式的作用。發明概述本發明的一個方面涉及能在免疫蛋白酶體活性和組成型蛋白酶體活性的抑制方面優先抑制前者的抑制劑。在某些實施方案中，本發明涉及免疫相關疾病的治療，該治療包括給予本發明的化合物。在某些實施方案中，本發明涉及癌症的治療，該治療包括給予本發明的化合物。8本發明的一個方面涉及具有式(I)的結構的化合物或其藥物可接formulaseeoriginaldocumentpage9(I)其中每個Ar獨立為任選被1-4個取代基取代的芳族基團或雜芳族基團；每個A獨立選自C二O、C二S和S02，優選CO;或者A當旁邊出現Z時任選為共^H建；B不存在或為N(R9)R1G，優選不存在；L不存在或選自C-O、C二S和S02，優選S02或CO;M不存在或為Cw2烷基，優選d—8烷基；Q不存在或選自O、NH和N-d-6烷基；X選自O、S、NH和N-d—6烷基，優選O;Y不存在或選自OO和S02;每個Z獨立選自O、S、NH和N-d-6烷基，優選O;或者Z當旁邊出現A時任選為共i"介4建；W選自H、-^.6烷基-8、Cw羥基烷基、C^烷氧基烷基、芳基和Cl6芳烷基；R2和R3各自獨立選自芳基、d.6芳烷基、雜芳基和d.6雜芳烷基；R4為N(R5)L-Q-R6;Rs選自氫、OH、CL6芳烷基和CL6烷基，優選氫；R6選自氬、d—6烷基、d—6烯基、d-6炔基、Ar-Y-、碳環基、雜環基、N末端保護基、芳基、d.6芳烷基、雜芳基、d.6雜芳烷基、R"ZAZ-d.8烷基-、R"Z-d.8烷基-、(RUO)(R^O)P^O)0-d.8烷基-ZAZ-d.s烷基-、R"ZAZ-d—8烷基-ZAZ-d-8烷基-、雜環基MZAZ-d.s烷基-、(尺110)(11120)(=0)0-(:1-8烷基-、(1113)2^(:1.12烷基-、(1113)^+《1陽12烷基-、雜環基M-、碳環基M-、R"S02CL8烷基-和R14S02NH;優選N-封端基團；或者R5和R6—起為CL6烷基-Y-d-6烷基、d-6烷基-ZAZ-d-6烷基、ZAZ-CL6烷基-ZAZ-d-6烷基、ZAZ-Cw烷基-ZAZ或Cl6坑基-A,從而形成環；R"和RS獨立選自氬、d-6烷基和cl6芳烷基，優選氫；R9選自氫、OH和CL6烷基，優選CL6烷基；和R"為N末端保護基；R"和R"獨立選自氫、金屬陽離子、Cw烷基、d-6烯基、d-6炔基、芳基、雜芳基、d-6芳烷基和d-6雜芳烷基，優選獨立選自氫、金屬陽離子和Cw烷基，或者R11和R"—起為d-6烷基，從而形成環；每個R"獨立選自氫和d-6烷基，優選d-6烷基；和R"獨立選自氫、Cw烷基、Cw烯基、d-6炔基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、Q，6芳烷基和d-6雜芳烷基；R'5選自氬、Q—6烷基、d-6羥基烷基、d—6烷氧基、陽C(0)Od-6烷基、-(3(0)1^^1.6烷基和0:1—6芳烷基；條件是在序列ZAZ的任何一次出現時，該序列的至少一個成員必須不為共價鍵。本發明的另一個方面涉及具有式(II)的結構的化合物或其藥物可接受鹽，R2R8O(II)每個Ar獨立為任選被1-4個取代基取代的芳族基團或雜芳族基團；每個A獨立選自CO、C-S和S02,優選CO;或者A當旁邊出現Z時任選為共價鍵；B不存在或為N(R9)R1Q，優選不存在；L不存在或選自C=0、C=S和S02，優選S02或C=0;M不存在或為Cw2烷基，優選d-s烷基；Q不存在或選自O、NH和N-Q-6烷基；X選自O、S、NH和N-d—6烷基，優選O;Y不存在或選自C=0和S02;每個Z獨立選自O、S、NH和N-d—6烷基，優選O;或者Z當旁邊出現A時任選為共價鍵；R2和R3各自獨立選自芳基、d.6芳烷基、雜芳基和Q.6雜芳烷基;R4為N(R5)L-Q-R6;R5選自氫、OH、CL6芳烷基和CL6烷基，優選氫；R6選自氫、Cl6坑基、Cw烯基、d-6炔基、Ar-Y-、碳環基、雜環基、N末端保護基、芳基、d.6芳烷基、雜芳基、d-6雜芳烷基、RUZAZ-Q.8烷基-、R"Z-d.8烷基-、(RH0)(R"0)P(O)0-Cl8烷基-ZAZ-d.8烷基-、R"ZAZ-d.8烷基-ZAZ-C^8烷基-、雜環基MZAZ-d—s烷基-、(11110)(11120)(=0)0-(:1.8烷基-、(1113)2^(:1-12烷基-、(1113)^+-(:1.12烷基-、雜環基M-、碳環基M-、R"S02d-8烷基-和R14S02NH;優選N-封端基團；或者R5和R6—起為CL6烷基-Y-d-6烷基、d-6烷基-ZAZ-d-6烷基、ZAZ-d-6烷基-ZAZ-d-6烷基、ZAZ-d-6烷基-ZAZ或d-6烷基-A，從而形成環；Rs選自氫、C^烷基和Cw芳烷基，優選氫；R9選自氬、OH和d-6烷基，優選Q—6烷基；和R1Q為N末端保護基；R"和1112獨立選自氫、金屬陽離子、d-6烷基、Cw烯基、d-6炔基、芳基、雜芳基、CL6芳烷基和CL6雜芳烷基，優選獨立選自氫、金屬陽離子和C!-6烷基，或者R"和R"—起為d-6烷基，從而形成環；每個R^獨立選自氫和d-6烷基，優選d—6烷基；和R"獨立選自氫、Cw坑基、Cl6辨基、Cl6快基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、CL6芳烷基和Cu6雜芳烷基；R"選自氫、Q-6烷基、C"6羥基烷基、d-6烷氧基、-C(0)Od-6烷基、-C(0)NHd.6烷基和d.6芳烷基；條件是在序列ZAZ的任何一次出現時，該序列的至少一個成員必須不為共價鍵。本發明的另一個方面涉及具有式(III)的結構的化合物或其藥物可其中每個A獨立選自CO、C=S—S02，優選CK);或者A當旁邊出現Z時任選為共價^:;B不存在或為N(R9)R1G，優選不存在；L不存在或選自C=0、C=S和S02，優選S02或C=0;M不存在或為Cw2烷基，優選Cw烷基；W選自—CHO和—B(ORU)2;Q不存在或選自O、NH和N-C!-6烷基；Y不存在或選自C=0和S02;每個Z獨立選自O、S、NH和N-C!-6烷基，優選O;或者Z當旁邊出現A時任選為共價鍵；R'選自H、-d-6烷基-B、Cw羥基烷基、d—6烷氧基烷基、芳基和Cw芳烷基；R2和R3各自獨立選自芳基、d.6芳烷基、雜芳基和d-6雜芳烷基;R4為N(R5)L-Q-R6;R5選自氫、OH、d-6芳烷基和CL6烷基，優選氫；R6選自氬、d—6烷基、C^烯基、d-6炔基、Ar-Y-、碳環基、雜環基、N末端保護基、芳基、d.6芳烷基、雜芳基、d.6雜芳烷基、接受鹽R2(III)12R"ZAZ-Q.8烷基-、R14Z-d.8烷基-、(R"0)(R"0)P(-0)0-d.8烷基-ZAZ-d.8烷基-、R"ZAZ-d.8烷基-ZAZ-d.8烷基-、雜環基MZAZ-Cw烷基-、(R"0)(R!20)P(二0)0-d.8烷基-、(R力2N-d—12烷基-、(1113)^+-(:1.12烷基-、雜環基M-、碳環基M-、R"S02d-8烷基-和R14S02NH;優選N-封端基團；或者R5和R6—起為d—6烷基-Y-d—6烷基、Cu6烷基-ZAZ-CL6烷基、ZAZ-Cu6烷基-ZAZ-Cu6烷基、ZAZ-d—6烷基-ZAZ或d-6烷基-A，從而形成環；R"和RS獨立選自氫、d-6烷基和d-6芳烷基，優選氫；R9選自氫、OH和CL6烷基，優選CL6烷基；和R^為N末端保護基；R"和1112獨立選自氫、金屬陽離子、d-6烷基、Cw烯基、d-6炔基、芳基、雜芳基、CL6芳烷基和Q-6雜芳烷基，優選獨立選自氫、金屬陽離子和d—6烷基，或者R11和1112—起為d—6烷基，從而形成環；每個R"獨立選自氫和d—6烷基，優選Cw烷基；和R"獨立選自氫、d—6烷基、Cl6歸基、d-6炔基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、CL6芳烷基和CL6雜芳烷基；每個R16獨立選自氫和Q-6烷基；或者兩次出現的R11—起可以為Cw烷基，從而與它們所連接的間插(intervening)硼和氧原子一起形成環；條件是在序列ZAZ的任何一次出現時，該序列的至少一個成員必須不為共價鍵。本發明的另一個方面涉及具有式(IV)的結構的化合物或其藥物可接受鹽，R2R8(IV)其中每個A獨立選自CO、C=S—S02，優選C-O;或者A當旁邊出現Z時任選為共^H定；L不存在或選自OO、C=S和S02，優選S02或C=0;M不存在或為Cw2烷基，優選C^烷基；W選自-CHO和-B(ORU)2;Q不存在或選自O、NH和N-Cl6坑基；Y不存在或選自C=0和S02;每個Z獨立選自O、S、NH和N-C!-6烷基，優選O;或者Z當旁邊出現A時任選為共1"介4建；R2和R3各自獨立選自芳基、Cm芳烷基、雜芳基和Q.6雜芳烷基；R4為N(R5)L-Q-R6;R5選自氫、OH、CL6芳烷基和CL6烷基，優選氫；R6選自氫、d-6烷基、d-6烯基、d-6炔基、Ar-Y-、碳環基、雜環基、N末端保護基、芳基、Cw芳烷基、雜芳基、d-6雜芳烷基、RHZAZ-d-s烷基-、R"Z-d.8烷基-、(RUO)(R^O)P(0)0-d.8烷基-ZAZ-d—J^I-,R"ZAZ-d—s烷基-ZAZ-d-8烷基-、雜環基MZAZ-d-8烷基-、(R"0)(R^O)P(-0)0-d.8烷基-、(R")2N-CM2烷基-、(R力3N^CM2烷基-、雜環基M-、碳環基M-、R"S02d—8烷基-和R14S02NH;優選N-封端基團；或者R5和R6—起為CL6烷基-Y-d-6烷基、d-6烷基-ZAZ-d-6烷基、ZAZ-Ct-6烷基-ZAZ-d-6烷基、ZAZ-C^烷基-ZAZ或Q-6烷基-A，從而形成環；R8選自氫、CL6烷基和d-6芳烷基，優選氫；R9選自氫、OH和Cw烷基，優選d—6烷基；和R"為N末端保護基；R"和R"獨立選自氫、金屬陽離子、Q-6烷基、d-6烯基、d.6炔基、芳基、雜芳基、Q.6芳烷基和Q.6雜芳烷基，優選獨立選自氫、金屬陽離子和Q-6烷基，或者R"和R"—起為d-6烷基，從而形成環；每個R"獨立選自氫和C!-6烷基，優選C!-6烷基；和R"獨立選自氫、d—6烷基、d-6烯基、d-6炔基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、Cw芳烷基和Cw雜芳烷基；每個R"獨立選自氫和Cw烷基；或者兩次出現的Ru—起可以為Cl6烷基，從而與它們所連接的間插硼和氧原子一起形成環；條件是在序列ZAZ的任何一次出現時，該序列的至少一個成員必須不為共價鍵。附圖簡述圖1顯示了某些細胞系和患者樣品(包括多發性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和實體瘤)的免疫蛋白酶體表達水平。圖2A顯示了化合物14對類風溼性關節炎(RA)的小鼠模型中的疾病進展的作用，其中在動物首次顯示疾病跡象時(由箭頭指示)開始給予化合物，所顯示的數據是平均疾病分數(土SEM;N二7隻/組)，代表著三個獨立實驗。圖2B顯示了化合物14對RA的小鼠模型中的疾病進展的作用，其中RA是在第0天通過用牛II型膠原(於CFA中)免疫在雌性DBA/1小鼠中引起的，在動物首次顯示疾病跡象時(由箭頭指示)開始給予化合物，所顯示的數據是平均疾病分數(士SEM;N二10隻/組)。發明詳述本發明涉及可用作酶抑制劑的化合物。這些化合物通常可用來抑制在N末端具有親核基團的酶。例如，對於在N末端胺基酸(如蘇氨酸、絲氨酸或半胱氨酸)的側鏈中帶有親核基團的酶或酶亞單位，其活性可被本文所述的酶抑制劑成功抑制。對於在其N末端具有非胺基酸親核基團(如保護基或碳水化合物)的酶或酶亞單位，其活性也可被本文所述的酶抑制劑成功抑制。雖然不想拘束於任何具體的操作理論，但還是認為這種N末端親15核基團(Ntn)能與本文所述的酶抑制劑的環氧化物、吖丙咬、醛或硼酸鹽官能團形成共價加合物(adduct)。例如，在20S蛋白酶體的P5/Pre2亞單位中，N末端蘇氨酸據認為在與肽環氧化物或吖丙啶(如下文所述的那些)反應時會不可逆地形成嗎啉代或旅，秦-l-基(piperazino)加合物。這種加合物形成會涉及到環氧化物或吖丙啶的開環裂解。在立體化學方面，遵循Cahn-Ingold-Prelog規則來確定絕對構型(absolutestereochemistry)。這些頭見貝寸描述於例如OrganicChemistry,FoxandWhitesell;JonesandBartlettPublishers,Boston,MA(1994);5-6節，第177-178頁，該節內容通過引用結合到本文中。肽可具有重複的骨架結構，有側鏈從骨架單元延伸出來。通常，每個骨架單元都伴隨有側鏈，不過在一些情況中，側鏈是氫原子。在其他實施方案中，不是每一個骨架單元都伴隨有側鏈。可用於肽環氧化物或肽吖丙啶的肽具有兩個或多個骨架單元。在一些可用於抑制蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣(CT-L)活性的實施方案中，存在2-8個骨架單元，在一些優選的進行CT-L抑制的實施方案中，存在2-6個骨架單元。從骨架單元延伸出來的側鏈可包括天然脂族或芳族胺基酸側鏈，如氫(甘氨酸)、曱基(丙氨酸)、異丙基(纈氨酸)、仲丁基(異亮氨酸)、異丁基(亮氨酸)、笨基曱基(苯丙氨酸)和構成脯氨酸這一胺基酸的側鏈。側鏈還可以是其他的支鏈或非支鏈的脂族或芳族基團，如乙基、正丙基、正丁基、叔丁基和芳基取代的衍生物，如l-苯基乙基、2-苯基乙基、(l-萘基)曱基、(2-萘基)曱基、l-(l-萘基)乙基、l-(2-萘基)乙基、2-(l-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基和類似的化合物。芳基基團還可進一步被以下基團所取代支鏈或非支鏈的C^烷基基團或被取代的烷基基團、乙醯基等，或者別的芳基基團或被取代的芳基基團如苯曱醯基等。雜芳基基團也可用作側鏈取代基。雜芳基基團包括含氮、氧和硫的芳基基團，如噻吩基、苯並噻吩基、萘並噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、異苯並吹喃基、苯並p比喃基(chromenyl)、p比咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡喚基、。引哚基、嘌呤基、查啉基等。16在一些實施方案中，可將極性或帶電荷的殘基引入到肽環氧化物或肽吖丙啶中。例如，可以引入天然胺基酸如含羥基胺基酸(Thr、Tyr、Ser)或含硫胺基酸(Met、Cys)，也可引入非必需胺基酸，例如牛磺酸、肉鹼、瓜氨酸、胱氨酸、鳥氨酸、正亮氨酸及其他。具有帶電荷或極性的部分(moiety)的非天然側鏈取代基也可包括在內，例如具有一個或多個羥基、短鏈烷氧基、硫化物(sulfide)、硫基(thio)、羧基、酯、磷醯基(ph0Sph0)、醯胺基或氨基基團的CL6烷基鏈或Cw2芳基基團，或者被一個或多個卣素原子取代的取代基。在一些優選的實施方案中，肽部分的側鏈中存在至少一個芳基基團。在一些實施方案中，骨架單元是醯胺單元[-NH-CHR-C(O)-]，其中R為側鏈。這樣的指定(designation)並不將天然氨基^Jt氨酸或其他非天然環狀二級胺基酸排除在外，這是本領域技術人員所知道的。在其他實施方案中，骨架單元是N烷基化醯胺單元(例如N-曱基等)、烯烴類似物(其中一個或多個醯胺鍵被烯鍵替代)、四唑類似物(其中四唑環給骨架賦予順式構型)或者這些骨架連鍵(backbonelinkage)的組合。在另外其他的實施方案中，胺基酸的a-碳通過a-烷基取代進行修飾，例如氨基異丁酸。在一些另外的實施方案中，側鏈例如通過△E或AZ脫氫修飾進行局部修飾，其中側鏈的a原子和(3原子之間存在雙鍵，或者例如通過AE或AZ環丙基修飾進行局部修飾，其中側鏈的a原子和卩原子之間存在環丙基基團。在還另外的採用胺基酸基團的實施方案中，可使用D-胺基酸。更多的實施方案可包括以下文獻中論述到的側鏈-至-骨架環化、二硫鍵形成、內醯胺形成、偶氮連鍵和其他修飾"PeptidesandMimics,DesignofConformationallyConstrained",Hruby和Boteju著，載於"MolecularBiology和Biotechnology:AComprehensiveDeskReference",RobertA.Meyers編輯，VCHPublishers(1995),第658-664頁，該文獻通過引用結合到本文中。本發明的一個方面涉及具有式(I)的結構的化合物或其藥物可接0R2R80(I)其中每個Ar獨立為任選被1-4個取代基取代的芳族基團或雜芳族基團；每個A獨立選自CO、C-S和S02，優選C:O;或者A當旁邊出現Z時任選為共價鍵；B不存在或為N(R9)R1G，優選不存在；L不存在或選自OO、C=S和S02,優選S02或C=0;M不存在或為Cw2烷基，優選Cw烷基；Q不存在或選自O、NH和N-Cw烷基；X選自O、S、NH和N-Cw烷基，優選O;Y不存在或選自C-O和S02;每個Z獨立選自O、S、NH和N-d-6烷基，優選O;或者Z當旁邊出現A時任選為共^K定；W選自H、-Cw烷基-B、d—6羥基烷基、d—6烷氧基烷基、芳基和d.6芳烷基；r2和W各自獨立選自芳基、C"芳烷基、雜芳基和d—6雜芳烷基；R4為N(R5)L-Q-R6;R"選自氫、OH、cl6芳烷基和d-6烷基，優選氫；R6選自氫、d—6烷基、Cw烯基、Cl6快基、Ar-Y-、碳環基、雜環基、N末端保護基、芳基、d.6芳烷基、雜芳基、6雜芳烷基、R"ZAZ-Cm烷基-、R"Z-d.8烷基-、(R"0)(R。0)P(-0)0-d—8烷基-ZAZ-Q.s烷基-、R"ZAZ-d-s烷基-ZAZ-d-8烷基-、雜環基MZAZ-d.s烷基-、(11110)(11120)(=0)0-(:1.8烷基-、(1113)2^(:1-12烷基-、(1113)3:^-(:1-12烷基-、雜環基M-、碳環基M-、R"S02d—8烷基-和R"S02NH;優選N-封端基團，更優選叔丁氧基羰基或千氧基羰基；或者R5和R6—起為Ci-6烷基-Y-d-6烷基、CL6烷基-ZAZ-CL6烷基、ZAZ-C卜6烷基-ZAZ-CL6烷基、ZAZ-d-6烷基-ZAZ或d—6烷基-A,從而形成環；R和R8獨立選自氬、CL6烷基和Cw芳烷基，優選氫；R9選自氫、OH和d—6烷基，優選CL6烷基；和R"為N末端保護基；R"和1112獨立選自氫、金屬陽離子、d-6烷基、Cw烯基、Cw炔基、芳基、雜芳基、d—6芳烷基和d-6雜芳烷基，優選獨立選自氫、金屬陽離子和CL6烷基，或者R11和R。一起為d-6烷基，從而形成環；每個RU獨立選自氫和d-6烷基，優選d—6烷基；和R"獨立選自氫、d-6烷基、d-6烯基、Q-6炔基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、d—6芳烷基和CL6雜芳烷基；R"選自氫、C"6烷基、Cw羥基烷基、cl6烷氧基、-C(0)Od.6烷基、-qCONHCw烷基和Cl6芳烷基，優選d.6烷基和Q-6羥基烷基、更優選甲基、乙基、羥基甲基和2-羥基乙基；條件是在序列ZAZ的任何一次出現時，該序列的至少一個成員必須不為共價鍵。在某些實施方案中，R'選自-CL6烷基-B和Q-6芳烷基。在某些這種實施方案中，W被一個或多個選自以下的取代基取代羥基、滷素、醯胺、胺、羧酸(或其鹽)、酯(包括C!-6烷基酯、d-s烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚。在某些優選的這種實施方案中，W被一個或多個選自羧酸和酯的取代基取代。在某些實施方案中，w選自曱基、乙基、異丙基、羧曱基和千基。在某些實施方案中，R'為-Q-6烷基-B和C^芳烷基。在某些優選的這種實施方案中，B不存在。在某些實施方案中，W選自CL6芳烷基和d-6雜芳烷基。在某些這種實施方案中，112選自Cw烷基-苯基、Q-6烷基-。引咪基、d-6烷基-噻吩基、Cw烷基-噻唑基和d-6烷基-異噻唑基，其中烷基部分可含頁有6、5、4、3、2或1個碳原子，優選1或2個。在某些這種實施方案中，W被一個或多個選自以下的取代基取代羥基、卣素、醯胺、胺、羧酸(或其鹽)、酯(包括CL6烷基酯、d.5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚。在某些這種實施方案中，R"被選自烷基、三囟代烷基、烷氧基、羥基或氰基的取代基取代。在某些這種實施方案中，W選自Cw烷基-苯基和d-6烷基-口引咮基。在某些優選的這種實施方案中，f選RR=H或任何合適的保護基其中D選自H、OMe、OBu、OH、CN、CF"。CH3。在某些實施方案中，D選自H、OMe、OH、CN、CF3和CH3。在某些優選的其中D與六元環連接的這種實施方案中，D在相對於連接點的4位處連接，優選排除掉其中環的4位被吡啶環的氮所佔據的實施方案。在某些實施方案中，113選自CL6芳烷基和d-6雜芳烷基，其中烷基部分可含有6、5、4、3、2或1個碳原子，優選1或2個。在某些這種實施方案中，W被一個或多個選自以下的取代基取代羥基、囟素、醯胺、胺、羧酸(或其鹽)、酯(包括d-6烷基酯、d.5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚。在某些這種實施方案中，113被選自烷基、三卣代烷基、烷氧基、羥基或氰基的取代基取代。在某些這種實施方案中，W選自Cw烷基-苯基和Cw烷基-卩引哚基。在某些優選的這種實施方20案中，R3選自formulaseeoriginaldocumentpage21R=H，任何合適的保護基其中D選自H、OMe、OBu、OH、CN、CFg或CH3。在某些實施方案中，D選自H、OMe、OH、CN、CF3或CH3。在某些實施方案中，R5為氫，L為C:0或S02,R6為Ar-Y-，每個Ar獨立選自苯基、口引哚基、苯並呋喃基、萘基、喹啉基、喹諾酮基、p塞吩基、吡啶基、吡唑基等。在某些這種實施方案中，Ar可被Ar-E-取代，其中E選自直接鍵、-0-和(^.6烷基。在某些其中Q為d-6烷基的其他這種實施方案中，Q可被取代，優選被Ar如苯基取代。在某些實施方案中，W為氫，Q不存在，L為C=0或S02，R6選自Ar-Y和雜環基。在某些優選的這種實施方案中，雜環基選自色酮基(chromonyl)、苯並二氫吡喃基(chromanyl)、嗎啉代和旅咬基。在某些其他優選的這種實施方案中，Ar選自苯基、p引哚基、苯並呋喃基、萘基、喹啉基、喹諾酮基、噻吩基、吡啶基、吡唑基等。在某些實施方案中，W為氫，L為CO或S02,Q不存在，R6為Q，6烯基，其中6烯基為被取代的乙烯基基團，其中取代基優選為芳基或雜芳基基團，更優選苯基基團，所述芳基或雜芳基或苯基基團任選被1-4個取代基取代。在某些實施方案中，L和Q不存在，116選自C^烷基、Cw烯基、d-6炔基、Cw芳烷基和Q—6雜芳烷基。在某些這種實施方案中，R5為Cw烷基，W選自丁基、烯丙基、炔丙基、苯基曱基、2-吡咬基、3-吡。定基和4-p比。定基。在其他實施方案中，L為S02，Q不存在，W選自Cw烷基和芳基。在某些這種實施方案中，116選自曱基和苯基。在某些實施方案中，L為CK),116選自Cw烷基、Q-6烯基、d-6炔基、芳基、Cu6芳烷基、雜芳基、C^雜芳烷基、R"ZA-CL8烷基-、R14Z-d—8烷基-、(R"0)(R"0)P(O)0-d.8烷基-、(RUO)(R"0)P^O)0-Q.8烷基-ZAZ-d.8烷基-、(R"0)(R"0)P—0)0-Cls烷基-Z-d.g烷基-、R"ZA-d.8烷基-ZAZ-d陽s烷基-、雜環基MZAZ-d-s烷基-、(R")2N-d-s烷基-、(R13)3N+-C1-8烷基-、雜環基M-、碳環基M-、R"S02Q—8烷基-和R"S02NH-,其中Z和A每次出現時獨立為除共價鍵之外的基團。在某些實施方案中，L為C=0,Q不存在，R6為H。在某些實施方案中，RS為d-6烷基，R"為C!-6烷基，Q不存在，L為C=0。在某些這種實施方案中，W為乙基、異丙基、2,2，2-三氟乙基或L(曱基磺醯基)乙基。在其他實施方案中，L為CO,Q不存在，！^為CL6芳烷基。在某些這種實施方案中，W選自2-苯基乙基、苯基甲基、(4-曱氧基苯基)曱基、(4-氯苯基)曱基和(4-氟苯基)曱基。在其他實施方案中，L為C=0,Q不存在，115為Cw烷基，R6為芳基。在某些這種實施方案中，Re為被取代或未被取代的苯基。在某些實施方案中，L為CO,Q不存在，RS選自雜芳基和Cw雜芳烷基。在某些這種實施方案中，W為選自以下的雜芳基吡咯、呋喃、p塞p分、。米喳、異嚼峻、嚼唑、嚼二哇、p塞唑、p塞二唑、三唑、吡唑、吡咬、p比，秦、噠噢和嗜啶。在某些另選的這種實施方案中，R6為選自以下的C,—6雜芳烷基吡咯基曱基、呋喃基曱基、噻吩基甲基、咪唑基曱基、異嗨唑基曱基、嗯唑基曱基、噁二唑基曱基、噻唑基曱基、噻二唑基曱基、三唑基曱基、吡唑基曱基、吡啶基曱基、吡溱基曱基、噠。秦基曱基和嘧咬基曱基。在某些實施方案中，L為C=0，Q不存在或為O,R"為碳環基M-，其中M為C(m烷基。在某些這種實施方案中，W為環丙基或環己基。22在某些實施方案中，L和A為C=0，Q不存在，Z為O，M為C卜8烷基，優選亞曱基，116選自R"ZA-d-s烷基-、R"Z-d-8烷基-、R"ZA-d.8烷基-ZAZ-Q.s烷基-、(R"0)(R^O)P(-0)0-d-8烷基隱ZAZ-d-8烷基-、(RU0)(R"0)P(O)0-d-8烷基-Z-d-8烷基-和雜環基MZAZ-C,.s烷基-，其中A每次出現時獨立為除共價鍵之外的基團。在某些這種實施方案中，R6為雜環基MZAZ-Cus烷基-，其中雜環基為被取代或未被取代的氧代二氧雜環戊烯基(oxodioxolenyl)或N(R16)(R17),其中R"和R"—起為d-6烷基-Y-d-6烷基，優選Cw烷基-Y-d.3烷基，從而形成環。在某些優選的實施方案中，L為C=0，Q不存在，M為d—8烷基，R6選自(R"0)(R^O)P(K))0-CL8烷基-、(R。2Nd-8烷基、(R力3N+C,—8烷基-和雜環基-M-。在某些這種實施方案中，RG為(R力2NC,-8烷基或(R力3N+CL8烷基-，其中R。為Cw烷基。在某些其他這種實施方案中，W為雜環基M-，其中雜環基選自嗎啉代、哌啶子基、哌唪-l-基(piperazino)禾口p比咯烷-1-基(pyrrolidino)。在某些實施方案中，L為C=0,115為Ct-6烷基，Q選自O和NH，RS選自d，6烷基、環烷基-M、Cw芳烷基和Cw雜芳烷基。在其他實施方案中，L為CO,R5為d—6烷基，Q選自O和NH，R6為d-6烷基，其中Q-6烷基選自曱基、乙基和異丙基。在另外的實施方案中，L為C-O,R5為Q-6烷基，Q選自O和NH,R6為d-6芳烷基，其中芳烷基為苯基曱基。在其他實施方案中，L為OO，RS為C,-6烷基，Q選自O和NH,W為Q.6雜芳烷基，其中雜芳烷基為(4-吡啶基)甲基。在某些實施方案中，L不存在或為C=0,RS和116—起為C,-6烷基-Y-d-6烷基、CL6烷基-ZA-d—6烷基或CL6烷基-A，其中Z和A每次出現時獨立為除共價鍵之外的基團，從而形成環。在某些優選的實施方案中，L為C=0,Q和Y不存在，115和116—起為Cw烷基-Y-Cw烷基。在另一個優選的實施方案中，L和Q不存在，115和116—起為23d.3烷基-Y-d.3烷基。在另一個優選的實施方案中，L為C-O，Q不存在，Y選自NH和N-Cw烷基，R5和R6—起為d-3烷基-Y-Cw烷基。在另一個優選的實施方案中，L為C:O，Y不存在，RS和W—起為d.3烷基-Y-d.3烷基。在另一個優選的實施方案中，L和A為CK),115和116—起為C,.2烷基-ZA-C,.2烷基。在另一個優選的實施方案中，L和A為C=0，R5和R6—起為C2.3烷基-A。在某些實施方案中，RJ和R8獨立選自氫和d-6烷基。在某些優選的這種實施方案中，117和RS獨立選自氫和曱基。在更為優選的這種實施方案中，W和R8均為氫。在某些實施方案中，X為O，112和113各自獨立為Cw芳烷基，R"選自d-6烷基、d-6羥基烷基、6烷氧基烷基、芳基和d—6芳烷基，它們任何一個都任選被醯胺、胺、羧酸(或其鹽)、酯(包括Cw烷基酉旨、Q-5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚取代基中的一個或多個取代。肽合成領域公知的合適N末端保護基包括叔丁氧基羰基(Boc)、苯曱醯(Bz)、芴-9-基甲氧基羰基(Fmoc)、三苯基曱基(三苯曱基)和三氯乙氧基羰基(Troc)等。以下保護基、偶聯試劑和裂解條件的使用在肽合成領域是公知的，同樣適用於本發明題述化合物的製備各種N-保護基，例如千氧基羰基基團或叔丁氧基羰基(Boc);各種偶聯試劑，例如二環己基碳二亞胺(DCC)、1,3-二異丙基碳二亞胺(DIC)、l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)、N-羥基氮雜苯並三唑(HATU)、羰基二咪唑或l-羥基苯並三唑一水合物(HOBT);和各種裂解條件例如三氟乙酸(TFA)，HC1的二氧雜環已烷溶液，在有機溶劑(如曱醇或乙酸乙酯)中進行的Pd-C氫化，三(三氟乙酸)硼(borontris(trifluoroacetate))和溴化氰，和在溶液中進行反應並進行中間體的分離和純化。合適的保護性N-末端保護基也可在例如以下文獻中找到Greene,T.W.;Wuts,P.G.M."ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",3rded.;Wiley:NewYork,1999，或者Kocieriski,P.J.，"ProtectingGroups",GeorgThiemeVerlag,1994。在某些實施方案中，連有R1、f或113的碳的立體化學構型獨立為D或L。在某些優選的實施方案中，至少一個連有R1、112和113的碳的立體化學構型分別為D。在某些優選的這種實施方案中，連有R'的碳的立體化學構型為D。在某些這種實施方案中，連有R"的碳的立體化學構型為D。在某些這種實施方案中，連有113的碳的立體化學構型為D。在某些實施方案中，至少兩個連有R1、112和113的碳的立體化學構型分別為D。在又一個優選的實施方案中，所有三個連有R1、R2和RS的碳的立體化學構型分別為D。本發明的另一個方面涉及具有式(n)的結構的化合物或其藥物可接受鹽，(II)每個Ar獨立為任選被1-4個取代基取代的芳族基團或雜芳族基團；每個A獨立選自CO、C:S和S02，優選CK);或者A當旁邊出現Z時任選為共價鍵；B不存在或為N(R9)R1Q,優選不存在；L不存在或選自C=0、C=S和S02，優選S02或C=0;M不存在或為Cw2烷基，優選C,-s烷基；Q不存在或選自O、NH和N-d-6烷基；X選自O、S、NH和N-d—6烷基，優選O;Y不存在或選自C=0和S02;每個Z獨立選自O、S、NH和N-Cw烷基，優選O;或者Z當旁邊出現A時任選為共價鍵；R2和R3各自獨立選自芳基、Cw芳烷基、雜芳基和d-6雜芳烷基;R4為N(R5)L-Q-R6;Rs選自氫、OH、CL6芳烷基和d—6烷基，優選氫；R6選自氫、d—6烷基、Cw烯基、Q-6炔基、Ar-Y-、碳環基、雜環基、N末端保護基、芳基、6芳烷基、雜芳基、Q-6雜芳烷基、R"ZAZ-d.8烷基-、R"Z-d.8烷基-、(R"0)(R"0)P(-0)0-d.8烷基-ZAZ-d.s烷基-、R"ZAZ-CL8烷基-ZAZ-CL8烷基-、雜環基MZAZ-d.g烷基-、(R1'0)(R"0)P—0)0-Q.8烷基-、(R^)2N-Cw2烷基-、(R13)3N+-Cm2烷基-、雜環基M-、碳環基M-、R"S02d-8烷基-和R14S02NH;優選N-封端基團，更優選叔丁氧基羰基或千氧基羰基；或者R5和R6—起為CL6烷基-Y-Q-6烷基、d—6烷基-ZAZ-Q-6烷基、ZAZ-Cw烷基-ZAZ-d-6烷基、ZAZ-d—6烷基-ZAZ或Cw烷基-A，從而形成環；Rs選自氫、CL6烷基和CL6芳烷基，優選氫；R9選自氫、OH和Cw烷基，優選d—6烷基；和R"為N末端保護基；R"和R"獨立選自氫、金屬陽離子、d-6烷基、Cw烯基、d-6炔基、芳基、雜芳基、d—6芳烷基和CL6雜芳烷基，優選獨立選自氫、金屬陽離子和Cw烷基，或者R11和1112—起為CL6烷基，從而形成環；每個RB獨立選自氫和d-6烷基，優選d-6烷基；和R"獨立選自氫、d-6烷基、C!-6烯基、d-6炔基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、d—6芳烷基和CL6雜芳烷基；R"選自氫、Cw烷基、CL6羥基烷基、C,-6烷氧基、-QOPCw烷基、-C(O)NHCw烷基和d—6芳烷基，優選Cw烷基和Cw羥基烷基，更優選曱基、乙基、羥基曱基和2-羥基乙基；條件是在序列ZAZ的任何一次出現時，該序列的至少一個成員必須不為共價^t。在某些實施方案中，W選自CL6芳烷基和CL6雜芳烷基。在某些這種實施方案中，W選自d—6烷基-苯基、CL6烷基-吲哚基、Cw烷基-噻吩基、d—6烷基-噻唑基和Cw烷基-異噻唑基，其中烷基部分可含有6、5、4、3、2或1個碳原子，優選1或2個。在某些這種實施方26案中，f被一個或多個選自以下的取代基取代羥基、卣素、醯胺、胺、羧酸(或其鹽)、酯(包括Cu6烷基酯、Q.5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚。在某些這種實施方案中，W被選自烷基、三卣代烷基、烷氧基、羥基或氰基的取代基取代。在某些這種實施方案中，W選自d-6烷基-苯基和Q，6烷基-。引咮基。在某些優選的這種實施方案中，R"選其中D選自H、OMe、OBu1、OH、CN、CF3和CH3。在某些實施方案中，D選自H、OMe、OH、CN、CF3和CH3。在某些優選的其中D與六元環連接的這種實施方案中，D在相對於連接點的4位處連接，優選排除掉其中環的4位被吡啶環的氮所佔據的實施方案。在某些實施方案中，W選自CL6芳烷基和d-6雜芳烷基。在某些實施方案中，烷基部分可含有6、5、4、3、2或1個碳原子，優選1或2個。在某些這種實施方案中，RS被一個或多個選自以下的取代基取代羥基、卣素、醯胺、胺、羧酸(或其鹽)、酯(包括d-6烷基酯、Cw烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚。在某些這種實施方案中，RM皮選自烷基、三卣代烷基、烷氧基、羥基或氰基的取代基取代。在某些這種實施方案中，RS選自d—6烷基-苯基和Q-6烷基,哚基。在某些優選的這種實施方案中，R"選自R=H或任何合適的保護基RR=H,任何合適的保護基其中D選自H、OMe、OBu1、OH、CN、CFs或CH3。在某些實施方案中，D選自H、OMe、OH、CN、CF3或CH3。在某些實施方案中，R5為氬，L為CO或S02，R6為Ar-Y-，每個Ar獨立選自苯基、"1咮基、苯並呋喃基、萘基、喹啉基、喹諾酮基、噻吩基、吡啶基、吡唑基等。在某些這種實施方案中，Ar可被Ar-E-取代，其中E選自直接#:、-O-和CL6烷基。在某些其中Q為Q-6烷基的其他這種實施方案中，Q可被取代，優選被Ar如苯基取代。在某些實施方案中，RS為氫，Q不存在，L為C=0或S02，R6選自Ar-Y和雜環基。在某些優選的這種實施方案中，雜環基選自色酮基、苯並二氬吡喃基、嗎啉代和哌啶基。在某些其他優選的這種實施方案中，Ar選自苯基、巧1哚基、苯並呋喃基、萘基、喹啉基、喹諾酮基、噻吩基、吡咬基、吡唑基等。在某些實施方案中，115為氫，L為C=0或S02,Q不存在，R6為Cw烯基，其中d-6烯基為被取代的乙烯基基團，其中取代基優選為芳基或雜芳基基團，更優選苯基基團，所述芳基或雜芳基或苯基基團任選被1-4個取代基取代。在某些實施方案中，L和Q不存在，W選自C^烷基、d-6烯基、Q-6炔基、Cw芳烷基和Q，6雜芳烷基。在某些這種實施方案中，R5為Q—6烷基，W選自丁基、烯丙基、炔丙基、苯基曱基、2-吡咬基、3-吡咬基和4-吡咬基。在其他實施方案中，L為S02，Q不存在，W選自6烷基和芳基。在某些這種實施方案中，W選自甲基和苯基。在某些實施方案中，L為CO,R6選自C,-6烷基、Cw烯基、d-628炔基、芳基、Q—6芳烷基、雜芳基、d—6雜芳烷基、R"ZA-Q，8烷基-、R14Z-d.8烷基-、(RUO)(R^O)P(K))0-d.8烷基-、(R"0)(R"0)P(-0)0-d.8烷基-ZAZ-d.8烷基-、(R"0)(Ri20)P一0)0-d.8烷基-Z-Q.8烷基-、R"ZA-d.8烷基-ZAZ-d.8烷基-、雜環基MZAZ-d-8烷基-、(R'3)2N-Q-8烷基-、(R^hNtd-s烷基-、雜環基M-、碳環基M-、R"S02CL8烷基-和R"S02NH-，其中Z和A每次出現時獨立為除共價鍵之外的基團。在某些實施方案中，L為C=0，Q不存在，R6為H。在某些實施方案中，RS為CL6烷基、R"為d-6烷基，Q不存在，L為C=0。在某些這種實施方案中，W為乙基、異丙基、2,2,2-三氟乙基或2-(曱基磺醯基)乙基。在其他實施方案中，L為CO，Q不存在，P^為C^芳烷基。在某些這種實施方案中，W選自2-苯基乙基、苯基曱基、(4-曱氧基苯基)曱基、(4-氯苯基)曱基和(4-氟苯基)曱基。在其他實施方案中，L為C=0，Q不存在，115為d—6烷基和R6為芳基。在某些這種實施方案中，RS為被取代或未被取代的苯基。在某些實施方案中，L為C^0,Q不存在，！^選自雜芳基和d-6雜芳烷基。在某些這種實施方案中，W為選自以下的雜芳基吡咯、呋喃、p塞卩分、咪唑、異噁唑、噁唑、嗯二唑、噢唑、p塞二唑、三唑、吡唑、吡啶、吡。秦、p達溱和嘧咬。在某些另選的這種實施方案中，R6為選自以下的d，6雜芳烷基吡咯基曱基、呋喃基曱基、噻吩基甲基、咪唑基甲基、異噁唑基曱基、噁唑基曱基、噁二唑基曱基、瘞唑基曱基、噻二唑基甲基、三唑基曱基、吡唑基曱基、吡啶基甲基、吡。秦基甲基、p達，秦基曱基和嘧咬基曱基。在某些實施方案中，L為C=0，Q不存在或為O,W為碳環基M-，其中M為C(M烷基。在某些這種實施方案中，W為環丙基或環己基。在某些實施方案中，L和A為C=0,Q不存在，Z為O，M為29d-8烷基，優選亞甲基，R6選自R"ZA-Q-s烷基-、R14Z-d-8烷基-、R"ZA-Q.8烷基-ZAZ-d.s烷基-、(RUO)(R"0)P(K))0-Cl8烷基-ZAZ-d-8烷基-、(R"0)(R^O)P(K))0-d-8烷基-Z-d-s烷基-和雜環基MZAZ-C^烷基-,其中A每次出現時獨立為除共價4A之外的基團。在某些這種實施方案中，W為雜環基MZAZ-d.s烷基-，其中雜環基為被取代或未被取代的氧代二氧雜環戊烯基或N(R16)(R17)，其中R"和R"—起為CL6烷基-Y-CL6烷基，優選d-3烷基-Y-d.3烷基，從而形成環。在某些優選的實施方案中，L為C-O，Q不存在，M為d-8烷基，R6選自(RU0)(Ri20)P(O)0-CL8烷基-、(R!3)2NC,-8烷基、(R")3N+d-8烷基-和雜環基-M-。在某些這種實施方案中，RG為(R")2NCL8烷基或(R力3N+d-8烷基-,其中R"為d-6烷基。在某些其他這種實施方案中，W為雜環基M-，其中雜環基選自嗎啉代、哌啶子基、哌嗪-l-基和吡咯烷-l-基。在某些實施方案中，L為C=0、115為d-6烷基，Q選自O和NH，W選自d，6烷基、環烷基-M、CL6芳烷基和Cw雜芳烷基。在其他實施方案中，L為OO、R5為d-6烷基，Q選自O和NH,R6為Q-6烷基，其中Cw烷基選自曱基、乙基和異丙基。在另外的實施方案中，L為OO、R5為d,6烷基，Q選自O和NH，R6為Q—6芳烷基，其中芳烷基為苯基曱基。在其他實施方案中，L為CK)，RS為Q-6烷基，Q選自O和NH，W為CL6雜芳烷基，其中雜芳烷基為(4-吡啶基)曱基。在某些實施方案中，L不存在或為C=0,W和尺6—起為d-6烷基-Y-CL6烷基、CL6烷基-ZA-Cw烷基或CV6烷基-A,其中Z和A每次出現時獨立為除共價^;之外的基團，從而形成環。在某些優選的實施方案中，L為C=0，Q和Y不存在，R5和R6—起為d.3烷基-Y-d-3烷基。在另一個優選的實施方案中，L和Q不存在，115和116—起為Cw烷基-Y-Cw烷基。在另一個優選的實施方案中，L為CK),Q不存在，Y選自NH和N-d.6烷基，R5和R6—起為d.3烷基-Y-d.3烷基。在另一個優選的實施方案中，L為CO,Y不存在，115和116—起為d.3烷基-Y-d.3烷基。在另一個優選的實施方案中，L和A為CK),RS和Re—起為d.2烷基-ZA-d.2烷基。在另一個優選的實施方案中，L和A為C=0,R5和R6—起為C2.3烷基-A。在某些實施方案中，RS選自氫和Cw烷基。在某些優選的這種實施方案中，Rg選自氫和曱基。在某些優選的這種實施方案中，118為氫。在某些實施方案中，X為O,112和113各自獨立為d.e芳烷基，R'選自d—6烷基、C,-6羥基烷基、Cw烷氧基烷基、芳基和Cw芳烷基，它們任何一個都任選被醯胺、胺、羧酸(或其鹽)、S旨(包括CL6烷基酯、d.5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚取代基中的一個或多個取代。在某些實施方案中，連有112或W的碳的立體化學構型獨立為D或L。在某些優選的實施方案中，至少一個連有W和W的碳的立體化學構型分別為D。在某些優選的這種實施方案中，連有R"的碳的立體化學構型為D。在某些這種實施方案中，連有RS的碳的立體化學構型為D。在某些實施方案中，連有R"和R的兩個碳的立體化學構型分別為D。本發明的另一個方面涉及具有式(m)的結構的化合物或其藥物可接受鹽，其中每個A獨立選自C:O、C-S和S02,優選C:O;或者A當旁邊出現Z時任選為共價鍵；B不存在或為N(R9)R1G，優選不存在；L不存在或選自C=0、C=S和S02，優選S02或C=0;M不存在或為Cw2烷基，優選d.s烷基；31W選自-CHO和—B(ORu)2;Q不存在或選自O、NH和N-C^烷基；Y不存在或選自C=0和S02;每個Z獨立選自O、S、NH和N-Q-6烷基，優選O;或者Z當旁邊出現A時任選為共^H建；W選自H、-Cw烷基-B、d—6羥基烷基、cl6烷氧基烷基、芳基和d.6芳烷基；W和Rs各自獨立選自芳基、Cw芳烷基、雜芳基和Cw雜芳烷基；R4為N(R5)L-Q-R6;R5選自氫、OH、Cw芳烷基和d-6烷基，優選氫；R6選自氫、CM烷基、Cl6婦基、d-6炔基、Ar-Y-、碳環基、雜環基、N末端保護基、芳基、d.6芳烷基、雜芳基、Q.6雜芳烷基、R"ZAZ-d.8烷基-、R"Z-d.8烷基-、(R"0)(R^O)P(K))0-d.8烷基-ZAZ-d.s烷基-、R"ZAZ-d-8烷基-ZAZ-CL8烷基-、雜環基MZAZ-d.s烷基-、(R"0)(R!20)P(O)0-Q-8烷基-、(R力2N-Cw2烷基-、(R")3N^Cw2烷基-、雜環基M-、碳環基M-、R"S02CL8烷基-和R"S02NH;優選N-封端基團，更優選叔丁氧基羰基或千氧基羰基；或者R5和R6—起為Cw烷基-Y-CL6烷基、Cw烷基-ZAZ-CL6烷基、ZAZ-d-6烷基-ZAZ-CL6烷基、ZAZ-CM烷基-ZAZ或Cw烷基-A，從而形成環；Rj和RS獨立選自氫、CL6烷基和CL6芳烷基，優選氫；R9選自氬、OH和Cw烷基，優選Cw烷基；和R"為N末端保護基；R"和R"獨立選自氫、金屬陽離子、d—6烷基、C,-6烯基、Cw炔基、芳基、雜芳基、CL6芳烷基和d—6雜芳烷基，優選獨立選自氫、金屬陽離子和Cw烷基，或者R11和R"—起為d-6烷基，從而形成環；每個R"獨立選自氫和d-6烷基，優選d-6烷基；和R"獨立選自氬、d-6烷基、Q-6烯基、d-6炔基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、CL6芳烷基和CL6雜芳烷基；每個R16獨立選自氫和d.6烷基；或者兩次出現的R11—起可以為烷基，從而與它們所連接的間插硼和氧原子一起形成環；條件是在序列ZAZ的任何一次出現時，該序列的至少一個成員必須不為共價鍵。在某些實施方案中，W選自-Q-6烷基-B和d-6芳烷基。在某些這種實施方案中，W被一個或多個選自以下的取代基取代鞋基、卣素、醯胺、胺、羧酸(或其鹽)、酯(包括C,.6烷基酯、d.5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚。在某些優選的這種實施方案中，R^被一個或多個選自羧酸和酯的取代基取代。在某些實施方案中，w選自曱基、乙基、異丙基、羧曱基和節基。在某些實施方案中，W為-CL6烷基-B和CL6芳烷基。在某些優選的這種實施方案中，B不存在。在某些實施方案中，112選自d—6芳烷基和CL6雜芳烷基。在某些這種實施方案中，112選自Q，6烷基-苯基、Cw烷基-P引哚基、C^烷基-噻吩基、Cw烷基-噻唑基和CL6烷基-異噻唑基，其中烷基部分可含有6、5、4、3、2或1個碳原子，優選1或2個。在某些這種實施方案中，R"被一個或多個選自以下的取代基取代羥基、面素、醯胺、胺、羧酸(或其鹽)、酯(包括Q.6烷基酯、d.5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚。在某些這種實施方案中，W被選自烷基、三卣代烷基、烷氧基、羥基或氰基的取代基取代。在某些這種實施方案中，W選自Cw烷基-苯基和CL6烷基-P引哚基。在某些優選的這種實施方案中，112選R-H或任何合適的保護基其中D選自H、OMe、OBu'、OH、CN、CF3和CH3。在某些實施方案中，D選自H、OMe、OH、CN、CF3和CH3。在某些優選的其中D與六元環連接的這種實施方案中，D在相對於連接點的4位處連接，優選排除掉其中環的4位被吡啶環的氮所佔據的實施方案。在某些實施方案中，R選自C,-6芳烷基和d-6雜芳烷基。在某些實施方案中，烷基部分可含有6、5、4、3、2或1個碳原子，優選1或2個。在某些這種實施方案中，W被一個或多個選自以下的取代基取代羥基、卣素、醯胺、胺、羧酸(或其鹽)、S旨(包括d-6烷基酯、d.5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚。在某些這種實施方案中，R"被選自烷基、三卣代烷基、烷氧基、羥基或氰基的取代基取代。在某些這種實施方案中，R選自d—6烷基-苯基和d，6烷基-口引哚基。在某些優選的這種實施方案中，R選自DRR=H，任何合適的保護基其中D選自H、OMe、OBut、OH、CN、CFg或CH3。在某些實施方案中，D選自H、OMe、OH、CN、CFs或CH3。在某些實施方案中，115為氬，L為CK)或S02，R6為Ar-Y-，每個Ar獨立選自苯基、吲哚基、苯並呋喃基、萘基、喹啉基、喹諾酮基、噻吩基、吡啶基、吡唑基等。在某些這種實施方案中，Ar可被Ar-E-取代，其中E選自直接鍵、-O-和d-6烷基。在某些其中Q為d-6烷基的其他這種實施方案中，Q可被取代，優選被Ar如苯基取代。在某些實施方案中，RS為氪，Q不存在，L為C=0或S02，R6選自Ar-Y和雜環基。在某些優選的這種實施方案中，雜環基選自色酮基、苯並二氫吡喃基、嗎啉代和哌梵基。在某些其他優選的這種實施方案中，Ar選自苯基、巧l咮基、苯並呋喃基、萘基、喹啉基、會諾酮基、p羞吩基、吡咬基、吡唑基等。在某些實施方案中，RS為氬，L為C=0或S02,Q不存在，R6為Cw烯基，其中Q-6烯基為被取代的乙烯基基團，其中取代基優選為芳基或雜芳基基團，更優選苯基基團，所述芳基或雜芳基或苯基基團任選被1-4個取代基取代。在某些實施方案中，L和Q不存在，W選自d-6烷基、C!-6烯基、Cw炔基、Cw芳烷基和Cw雜芳烷基。在某些這種實施方案中，R5為d—6烷基，W選自丁基、烯丙基、炔丙基、苯基曱基、2-吡咬基、3-他咬基和4-吡啶基。在其他實施方案中，L為S02,Q不存在，W選自Cw烷基和芳基。在某些這種實施方案中，Rs選自甲基和苯基。在某些實施方案中，L為OO，R6選自Cw烷基、Cw烯基、炔基、芳基、Cw芳烷基、雜芳基、C^雜芳烷基、RHZA-d—8烷基-、R"Z-Cls烷基-、(R"0)(R'20)P(O)0-d.8烷基-、(R"0)(Ri20)P(-0)0-d.8烷基-ZAZ-d.8烷基-、(R"0)(R^0)P(O)0-Q—8烷基-Z-d.8烷基-、R"ZA-C卜8烷基-ZAZ-C卜s烷基-、雜環基MZAZ-d.s烷基-、(R'^N-d-s烷基-、(R")3N+.CL8烷基-、雜環基M-、碳環基M-、R"S02C^烷基-和R"S02NH-,其中Z和A每次出現時獨立為除共價^fc之外的基團。在某些實施方案中，L為C=0,Q不存在，R6為H。在某些實施方案中，R"為Q-6烷基、！^為d-6烷基，Q不存在，L為C=0。在某些這種實施方案中，W為乙基、異丙基、2,2,2-三氟乙基或2-(曱基磺醯基)乙基。在其他實施方案中，L為OO，Q不存在，P^為CL6芳烷基。在某些這種實施方案中，W選自2-苯基乙基、苯基甲基、(4-曱氧基苯基)曱基、(4-氯苯基)甲基和(4-氟苯基)曱基。在其他實施方案中，L為C=0,Q不存在，W為Cw烷基和R6為芳基。在某些這種實施方案中，W為被取代或未被取代的苯基。在某些實施方案中，L為CK)，Q不存在，P^選自雜芳基和Q-6雜芳烷基。在某些這種實施方案中，W為選自以下的雜芳基吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、異嚼唑、嚼唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、三唑、吡唑、吡咬、他。秦、。達。秦和嘧。定。在某些另選的這種實施方案中，R6為選自以下的d—6雜芳烷基吡咯基甲基、呋喃基曱基、噻吩基甲基、咪唑基曱基、異噁唑基曱基、嚼唑基曱基、噁二唑基曱基、噻唑基曱基、嗥二唑基曱基、三唑基曱基、吡唑基曱基、吡啶基曱基、吡嗪基曱基、噠。秦基甲基和嘧咬基甲基。在某些實施方案中，L為OO,Q不存在或為O，W為碳環基M-，其中M為C(M烷基。在某些這種實施方案中，W為環丙基或環己基。在某些實施方案中，L和A為C-O，Q不存在，Z為O,M為C!-s烷基，優選亞甲基，116選自RUZA-C^烷基-、R14Z-CN8烷基-、R"ZA-C"8烷基-ZAZ-d.s烷基-、(RUO)(R"0)P(0)0-d.8烷基-ZAZ-d.8烷基-、(R"0)(R^O)P(-0)0-d-8烷基-Z-d-s烷基-和雜環基MZAZ-C,-s烷基-,其中A每次出現時獨立為除共價鍵之外的基團。在某些這種實施方案中，W為雜環基MZAZ-d.s烷基-，其中雜環基為36被取代或未被取代的氧代二氧雜環戊烯基或N(R16)(R17)，其中R"和R"—起為Cw烷基-Y-d-6烷基，優選d-3烷基-Y-d-3烷基，從而形成環。在某些優選的實施方案中，L為CO,Q不存在，M為C,.s烷基，R6選自(R"0)(R'20)P(K))0-C!-s烷基-、(R'^Nd-s烷基、(R'^N+C^烷基-和雜環基-M-。在某些這種實施方案中，W為(RU)2NCL8烷基或(R,3N+d-8烷基-，其中1113為Cw烷基。在某些其他這種實施方案中，W為雜環基M-，其中雜環基選自嗎啉代、哌，定子基、哌。秦-l-基和吡咯烷-l-基。在某些實施方案中，L為OO、W為Cw烷基，Q選自O和NH,W選自d—6烷基、環烷基-M、Q.6芳烷基和Q.6雜芳烷基。在其他實施方案中，L為C-O、R5為Cw烷基，Q選自O和NH,R6為d-6烷基，其中Cw烷基選自曱基、乙基和異丙基。在另外的實施方案中，L為OO，R5為C6烷基，Q選自O和NH,R6為d-6芳烷基，其中芳烷基為苯基曱基。在其他實施方案中，L為C-O，W為d-6烷基，Q選自O和NH,RS為CL6雜芳烷基，其中雜芳烷基為(4-吡咬基)曱基。在某些實施方案中，L不存在或為C=0，115和116—起為C,-6烷基-Y-Cw烷基、C,6烷基-ZA-Cw烷基或d-6烷基-A，其中Z和A每次出現時獨立為除共價鍵之外的基團，從而形成環。在某些優選的實施方案中，L為C=0,Q和Y不存在，115和R6—起為d-3烷基-Y-d-3烷基。在另一個優選的實施方案中，L和Q不存在，RS和W—起為C,.3烷基-Y-d.3烷基。在另一個優選的實施方案中，L為CK)，Q不存在，Y選自NH和N-d-6烷基，R5和R6—起為d-3烷基-Y-Cw烷基。在另一個優選的實施方案中，L為C-O,Y不存在，115和116—起為C,.3烷基-Y-Cw烷基。在另一個優選的實施方案中，L和A為OO,115和116—起為d—2烷基-ZA-d.2烷基。在另一個優選的實施方案中，L和A為C=0，R5和R6—起為C2.3烷基-A。在某些實施方案中，W和RS獨立選自氫和Cw烷基。在某些優選的這種實施方案中，R7和RS獨立選自氫和甲基。在更優選的這種實施方案中，R7和R8均為氫。在某些實施方案中，X為O,112和113各自獨立為6芳烷基，W選自Q.e烷基、Cw羥基烷基、d，6烷氧基烷基、芳基和d-6芳烷基，它們任何一個都任選被醯胺、胺、羧酸(或其鹽)、S旨(包括d-6烷基酉旨、Q.5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚取代基中的一個或多個取代。在某些實施方案中，連有R1、112或113的碳的立體化學構型獨立為D或L。在某些優選的實施方案中，至少一個連有R1、RS和rS的碳的立體化學構型分別為D。在某些優選的這種實施方案中，連有R1的碳的立體化學構型為D。在某些這種實施方案中，連有f的碳的立體化學構型為D。在某些這種實施方案中，連有RS的碳的立體化學構型為D。在某些實施方案中，至少兩個連有R1、R"和RS的碳的立體化學構型分別為D。在又一個優選的實施方案中，所有三個連有R1、W或W的碳的立體化學構型分別為D。本發明的另一個方面涉及具有式(IV)的結構的化合物或其藥物可接受鹽，其中每個A獨立選自C=0、C=S和S02,優選C=0;或者A當旁邊出現Z時任選為共價^:;L不存在或選自OO、C-S和S02，優選S02或00;M不存在或為Cw2烷基，優選C^烷基；W選自—CHO和—B(OR")2;Q不存在或選自O、NH和N-d-6烷基；Y不存在或選自OO和S02;R2R8(IV)每個Z獨立選自O、S、NH和N-Cw烷基，優選O;或者Z當旁邊出現A時任選為共價鍵；R"和R各自獨立選自芳基、d—6芳烷基、雜芳基和Cw雜芳烷基；R4為N(R5)L-Q-R6;RS選自氫、0H、Q.6芳烷基和Q.6烷基，優選氬；R6選自氫、Cw烷基、Q-6烯基、d-6炔基、Ar-Y-、碳環基、雜環基、N末端保護基、芳基、d.6芳烷基、雜芳基、C,.6雜芳烷基、R"ZAZ-d.8烷基-、R"Z-d.8烷基-、(R"0)(R'20)P(-0)0-d.8烷基-ZAZ-d.s烷基-、R'ZAZ-Q.8烷基-ZAZ-CL8烷基-、雜環基MZAZ-C^烷基-、(尺110)(11120)(=0)0-(:1-8烷基-、(1113)2^(:1.12烷基-、(1113)^+-(:1.12烷基-、雜環基M-、碳環基M-、R"S02d-s烷基-和R14S02NH;優選N-封端基團，更優選叔丁氧基羰基或千氧基羰基；或者R5和R6—起為d-6烷基-Y-d-6烷基、d—6烷基-ZAZ-CL6烷基、ZAZ-d-6烷基-ZAZ-C,-6烷基、ZAZ-Cw烷基-ZAZ或d-6烷基-A，從而形成環；RS選自氬、CL6炕基和CL6芳烷基，優選氫；R9選自氫、OH和d—6烷基，優選C,-6烷基；和R1G為N末端保護基；R"和R^獨立選自氫、金屬陽離子、d-6烷基、d-6烯基、d-6炔基、芳基、雜芳基、Q-6芳烷基和Cw雜芳烷基，優選獨立選自氫、金屬陽離子和Q-6烷基，或者R11和R"—起為d-6烷基，從而形成環；每個R"獨立選自氬和CL6烷基，優選Cw烷基；和R"獨立選自氫、d.e烷基、d-6烯基、C^炔基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、Cw芳烷基和Cw雜芳烷基；每個R16獨立選自氬和d-6烷基；或者兩次出現的R11—起可以為C卜6烷基，從而與它們所連接的間插硼和氧原子一起形成環；條件是在序列ZAZ的任何一次出現時，該序列的至少一個成員必須不為共價鍵。在某些實施方案中，W選自CL6芳烷基和CV6雜芳烷基。在某些這種實施方案中，f選自Cw烷基-苯基、d-6烷基J引哚基、Q.e烷基-噻吩基、Cw烷基-噻唑基和d-6烷基-異噻唑基，其中烷基部分可含有6、5、4、3、2或1個碳原子，優選1或2個。在某些這種實施方案中，f被一個或多個選自以下的取代基取代幾基、卣素、醯胺、胺、羧酸(或其鹽)、酉旨(包括Q-6烷基酯、d-5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚。在某些這種實施方案中，R2被選自烷基、三卣代烷基、烷氧基、羥基或氰基的取代基取代。在某些這種實施方案中，R"選自Q.6烷基-苯基和d-6烷基-。引哚基。在某些優選的這種實施方案中，W選白R=H或任何合適的保護基其中D選自H、OMe、OBu、OH、CN、CF3和CH;j。在某些實施方案中，D選自H、OMe、OH、CN、CF3和CH3。在某些優選的其中D與六元環連接的這種實施方案中，D在相對於連接點的4位處連接，優選排除掉其中環的4位被吡啶環的氮所佔據的實施方案。在某些實施方案中，W選自CL6芳烷基和d-6雜芳烷基。在某些實施方案中，烷基部分可含有6、5、4、3、2或1個碳原子，優選l或2個。在某些這種實施方案中，RS被一個或多個選自以下的取代基取代羥基、滷素、醯胺、胺、羧酸(或其鹽)、酯(包括C,-6烷基酯、Q-5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚。在某些這種實施方案中，R"皮選自烷基、三卣代烷基、烷氧基、羥基或氰基的取代基取代。在某些這種實施方案中，W選自Cw烷基-苯基和Cw烷基-n引哚基。在某些優選的這種實施方案中，113選自其中D選自H、OMe、OBu1、OH、CN、CFs或CH3。在某些實施方案中，D選自H、OMe、OH、CN、CF3或CH3。在某些實施方案中，115為氬，L為CK)或S02，R6為Ar-Y-,每個Ar獨立選自苯基、。引哚基、苯並呋喃基、萘基、喹啉基、喹諾酮基、噻吩基、吡啶基、吡唑基等。在某些這種實施方案中，Ar可被Ar-E-取代，其中E選自直接鍵、-O-和Cw烷基。在某些其中Q為d_6烷基的其他這種實施方案中，Q可被取代，優選被Ar如苯基取代。在某些實施方案中，R"為氬，Q不存在，L為C二0或S02,R6選自Ar-Y和雜環基。在某些優選的這種實施方案中，雜環基選自色酮基、苯並二氫吡喃基、嗎啉代和哌啶基。在某些其他優選的這種實施方案中，Ar選自苯基、。引咮基、苯並呋喃基、萘基、喹啉基、喹諾酮基、p塞吩基、吡啶基、吡唑基等。在某些實施方案中，RS為氫，L為C=0或S02,Q不存在，R6為C^烯基，其中d-6烯基為被取代的乙烯基基團，其中取代基優選為芳基或雜芳基基團，更優選苯基基團，所述芳基或雜芳基或苯基基團任選被1-4個取代基取代。在某些實施方案中，L和Q不存在，116選自Cw烷基、Cw烯基、6炔基、C—6芳烷基和Cw雜芳烷基。在某些這種實施方案中，R5為Cw烷基，W選自丁基、烯丙基、炔丙基、苯基甲基、2-吡。定基、R=H，任何合適的保護基413-吡"定基和4-吡p定基。在其他實施方案中，L為S02,Q不存在，W選自d一6烷基和芳基。在某些這種實施方案中，W選自曱基和苯基。在某些實施方案中，L為CK),116選自d—6烷基、Cw烯基、d-6炔基、芳基、d.6芳烷基、雜芳基、C^雜芳烷基、R"ZA-Cj—8烷基-、R"Z-d-s烷基-、(RH0)(R"0)P(-0)0-d.8烷基-、(R"0)(R"0)P(-0)0-d.8烷基-ZAZ-Q.s烷基-、(R"0)(R"0)P(-0)0-d.8烷基-Z-Cw烷基-、R"ZA-Cm烷基-ZAZ-C卜8烷基-、雜環基MZAZ-C,—8烷基-、(R")2N-d-s烷基-、(R^N+d-s烷基-、雜環基M-、碳環基M-、R"S02d-8烷基-和R"S02NH-，其中Z和A每次出現時獨立為除共價鍵之外的基團。在某些實施方案中，L為OO，Q不存在，R6為H。在某些實施方案中，RS為Q-6烷基、W為Cw烷基，Q不存在，L為C=0。在某些這種實施方案中，Re為乙基、異丙基、2，2,2-三氟乙基或2-(曱基磺醯基)乙基。在其他實施方案中，L為CK),Q不存在，！^為d-6芳烷基。在某些這種實施方案中，R"選自2-苯基乙基、苯基曱基、(4-曱氧基苯基)曱基、(4-氯苯基)甲基和(4-氟苯基)曱基。在其他實施方案中，L為C=0,Q不存在，W為Cw烷基和R6為芳基。在某些這種實施方案中，W為被取代或未被取代的苯基。在某些實施方案中，L為CK),Q不存在，W選自雜芳基和Cw雜芳烷基。在某些這種實施方案中，W為選自以下的雜芳基吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、異噁唑、嗯唑、嗯二唑、噻唑、噻二唑、三唑、吡唑、吡咬、p比，秦、噠。秦和嘧啶。在某些另選的這種實施方案中，R6為選自以下的Cu6雜芳烷基吡咯基曱基、呋喃基曱基、噻吩基曱基、咪唑基甲基、異嗯哇基曱基、噁唑基曱基、嚼二唑基曱基、噻唑基曱基、噻二唑基曱基、三唑基甲基、吡唑基甲基、吡咬基曱基、吡嗪基曱基、。達噪基曱基和嘧咬基曱基。在某些實施方案中，L為C=0，Q不存在或為0，W為碳環基M-，其中M為C(m烷基。在某些這種實施方案中，W為環丙基或環己基。在某些實施方案中，L和A為OO，Q不存在，Z為O,M為8烷基，優選亞甲基，116選自R"ZA-d—8烷基-、R14Z-CN8烷基-、rHzA-Cw烷基-ZAZ-d.s烷基-、(RHO)(R"0)P(K))0-d-8烷基-ZAZ-d.s烷基-、(R"0)(R"0)P(K))0-C!-8烷基-Z-C,.s烷基-和雜環基MZAZ-C,-8烷基-，其中A每次出現時獨立為除共價鍵之外的基團。在某些這種實施方案中，W為雜環基MZAZ-d.s烷基-,其中雜環基為被取代或未被取代的氧代二氧雜環戊烯基或N(R16)(R17),其中R"和R卩一起為Cw烷基-Y-Cu6烷基，優選Cw烷基-Y-d-3烷基，從而形成環。在某些優選的實施方案中，L為C=0，Q不存在，M為C,—8烷基，R6選自(RHO)(R^O)P(-0)0-C'-8烷基-、(R'3)2NC!-8烷基、(R'^N^^烷基-和雜環基-M-。在某些這種實施方案中，R"為(R")2Nd-8烷基或(R")3N+CL8烷基-，其中F^為d-6烷基。在某些其他這種實施方案中，RS為雜環基M-,其中雜環基選自嗎啉代、哌啶子基、哌嗪-l-基和吡咯烷-l-基。在某些實施方案中，L為C=0、115為d-6烷基，Q選自O和NH，W選自C"6烷基、環烷基-M、d-6芳烷基和d-6雜芳烷基。在其他實施方案中，L為CO、R5為Q-6烷基，Q選自O和NH，R6為C^烷基，其中C^烷基選自甲基、乙基和異丙基。在另外的實施方案中，L為OO，R5為C,—6烷基，Q選自O和NH,R6為Cw芳烷基，其中芳烷基為苯基曱基。在其他實施方案中，L為C二O，RS為d-6烷基，Q選自O和NH，W為d-6雜芳烷基，其中雜芳烷基為(4-吡咬基)曱基。在某些實施方案中，L不存在或為C=0，W和W—起為d-6烷基-Y-C-6烷基、Cw烷基-ZA-CL6烷基或Cw烷基-A,其中Z和A每次出現時獨立為除共價鍵之外的基團，從而形成環。在某些優選的實施方案中，L為C-O,Q和Y不存在，R5和R6—起為C,.3烷基-Y-d.3烷基。在另一個優選的實施方案中，L和Q不存在，115和116—起為Q.3烷基-Y-d.3烷基。在另一個優選的實施方案中，L為OO,Q不存在，Y選自NH和N-d—6烷基,R5和R6—起為d.3烷基-Y-d.3烷基。在另一個優選的實施方案中，L為C-O，Y不存在，RS和I^一起為Cw烷基-Y-Q.3烷基。在另一個優選的實施方案中，L和A為C-O，115和116—起為C,-2烷基-ZA-C卜2烷基。在另一個優選的實施方案中，L和A為OO,R5和R6—起為C2.3烷基-A。在某些實施方案中，RS選自氫和Q-6烷基。在某些優選的這種實施方案中，R8選自氫和曱基。在更優選的這種實施方案中，RS為氫。在某些實施方案中，X為0,W和113各自獨立為C卜6芳烷基，W選自Cw烷基、Cw羥基烷基、d-6烷氧基烷基、芳基和Cw芳烷基，它們任何一個都任選被醯胺、胺、羧酸(或其鹽)、酯(包括CL6烷基酉旨、Q.5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚取代基中的一個或多個取代。在某些實施方案中，連有f或113的碳的立體化學構型獨立為D或L。在某些優選的實施方案中，至少一個連有112和W的碳的立體化學構型分別為D。在某些這種實施方案中，連有I^的碳的立體化學構型為D。在某些這種實施方案中，連有113的碳的立體化學構型為D。在某些實施方案中，兩個連有R"和W的碳的立體化學構型分別為D。本發明的一個方面涉及能在免疫蛋白酶體活性和組成型蛋白酶體活性的抑制方面優先抑制前者的抑制劑。在某些實施方案中，式I-IV的任一式的化合物在組成型蛋白酶體活性的測定中的EC50與該同一化合物在免疫蛋白酶體活性的測定中EQo之比大於1。在某些這種實施方案中，該ECso比大於2、3、4乃至5。測定的組成型蛋白酶體活性和免疫蛋白酶體活性的合適測定法在本文中有描述(參見實施例18)。術語"Cx-y烷基"指在鏈中含有x-y個碳的被取代或未被取代的飽和烴基，包括直鏈烷基和直鏈烷基基團在內，包括卣代烷基基團如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等在內。Co烷基這一基團如在末端位置表示氬，如在內部位置表示鍵。術語"C2.y烯基"和"C2.y炔基"指在長度和可能的取代方面與上述烷基類似的被取代或未被取代的不飽和脂族基團，但分別含有至少一個雙鍵或三鍵。術語"烷氧基"指連接有氧的烷基基團。代表性的烷氧基基團包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。"醚"是被氧共價連接的兩個烴。因此，烷基的使其變成醚的取代基是烷氧基或類似烷氧基。術語"d.6烷氧基烷基，，指被烷氧基基團取代、從而形成醚的d.6烷基。本文所用的術語"Q-6芳烷基"指被芳基基團取代的C^6烷基基團。術語"胺，，和"氨基，，是本領域公認的，既指未被取代的胺及其鹽，也指被取代的胺及其鹽，例如可由以下通式表示的部分,r9一n或一、r10、R10其中R9、R^和R^各自獨立代表氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R8，或者R9和R1Q與連接它們的N原子一起構成在環結構中具有4-8個原子的雜環；RS代表芳基、環烷基、環烯基、雜環基或多環基(polycyclyl);m為0或1-8的整數。在優選的實施方案中，W或R"中只有一個可為羰基，例如R9、R川和氮一起不形成醯亞胺。在更為優選的實施方案中，R9和R1Q(及任選R^)各自獨立代表氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R8。在某些實施方案中，氨基基團是鹼性基團，也即它的pKa>7.00。這些官能團的質子化形式具有高於7.00的pKa。術語"醯胺，，和"醯胺基，，在本領域公認為被氨基取代的羰基，包括可由以下通式表示的部分45A9其中R9、R"如上所定義。醯胺的優選實施方案不會包括可能不穩定的醯亞胺。本文所用的術語"芳基"包括5、6或7元的被取代或未被取代的單環芳族基團，其中每個環原子都是碳。術語"芳基，，還包括具有兩個或更多個環、其中有兩個或更多個碳為兩個鄰接的環所共有的多環環狀系統，其中有至少一個環是芳環，例如其他的環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基和/或雜環基。芳基基團包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。本文所用的術語"碳環，，和"碳環基"指其中每個環原子都是碳的、非芳族的、被取代或未被取代的環。術語"碳環"和"碳環基"還包括具有兩個或更多個環、其中有兩個或更多個碳為兩個鄰接的環所共有的多環環狀系統，其中有至少一個環是碳環，例如其他的環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基和/或雜環基。術語"羰基，，是本領域公認的，包括可由以下通式表示的部分Ax""或、X義R",其中X為鍵或代表氧或硫，R"代表氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R8或藥物可接受鹽，RH'代表氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R8,其中m和R8如上所定義。在X為氧且R11或R"'不為氫的情況中，該式代表"酯"。在X為氧且R"為氫的情況中，該式代表"羧酸"。本文所用的"酶"可以是任何以催化方式進行化學反應的、部分上或完全屬蛋白質的分子。這種酶可以是天然酶、融合酶、酶原、脫輔基酶、變性酶、法尼基化酶、遍在蛋白化酶、脂肪醯化酶、繼牛兒基維牛兒基化酶(gerangeranylatedenzyme)、GPI連接的酶、脂質連接的酶、異戊二烯基化酶、天然或人工產生的突變酶、側鏈或骨架有修飾的酶、具有前導序列的酶和與非蛋白質材料(如蛋白聚糖、蛋白脂質體)複合的酶。酶可通過任何方式製備，包括自然表達、促進表達(promotedexpression)、克隆、各種基於溶液或基於固相的肽合成以及本領域技術人員公知的類似方法。本文所用的術語"Cw雜芳烷基"指被雜芳基基團取代的d.6烷基基團。術語"雜芳基"包括被取代或未被取代的芳族5-7元環結構，更優選5-6元環，其環結構包括1-4個雜原子。術語"雜芳基"還包括具有兩個或更多個環、其中有兩個或更多個碳為兩個鄰接的環所共有的多環環狀系統，其中有至少一個環是雜芳環，例如其他的環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基和/或雜環基。雜芳基基團包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、異嚼唑、嗯唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、三哇、他唾、p比咬、p比溱、歧嗪和嘧咬等。本文所用的術語"雜原子"意指碳或氫之外的任何元素的原子。優選的雜原子是氮、氧、磷和硫。術語"雜環基"或"雜環基團"指被取代或未被取代的非芳族3-10元環結構，更優選3-7元，其環結構包括1-4個雜原子。術語"雜環基"或"雜環基團"還包括具有兩個或更多個環、其中有兩個或更多個碳為兩個鄰接的環所共有的多環環狀系統，其中有至少一個環是雜環，例如其他的環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基和/或雜環基。雜環基基團包括例如四氫呋喃、哌啶、哌。秦、吡咯烷、嗎啉、內酯、內醯胺等。術語"C,-6羥基烷基"指被羥基基團取代的Cw烷基基團。本文所用的術語"抑制劑"意在描述能阻斷或降低酶的活性的化合物(例如抑制標準的螢光肽底物如suc-LLVY-AMC、Box-LLR-AMC和Z-LLE-AMC的蛋白水解切割，抑制20S蛋白酶體的各種催化活性)。抑制劑可以以竟爭性、無竟爭性或非竟爭性抑制方式起作用。抑制劑可以可逆地或不可逆地結合，因此該術語包括作為酶的自殺底物的化合物。抑制劑可修飾酶的活性位點上或附近的一個或多個位點，或者它可在酶上別處造成構象變化。本文所用的術語"肽"不僅包括具有標準a-取代基的標準醯胺連鍵，還包括通常採用的模擬肽、其他修飾的連鍵、非天然側鏈和側鏈修飾，下文有詳述。術語"多環基"或"多環的(polycyclic)，，指其中有兩個或更多個碳為兩個鄰接的環所共有的兩個或更多個環(例如環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基和/或雜環基)，例如所述環是"稠環"。多環中的每個環可以是被取代的或未被取代的。術語"預防"是本領域公認的，當針對某種狀況如局部復發(例如疼痛)、疾病(如癌症)、症候群(如心力衰竭)或任何其他醫學狀況進行使用時，是本領域所公知的，包括給予這樣的組合物，相對於沒有接受該組合物的受試者，該組合物能減少接受了它的受試者中的醫學狀況的症狀的發生頻率或延遲這些症狀的發作。因此，癌症的預防包括例如相對於未治療的對照群體而言，減少接受了預防性治療的患者群體中的可檢測癌生長的數量，和/或相對於未治療的對照群體而言，延遲可檢測癌生長在受治療群體中的出現，所述減少數量或延遲數量例如為統計學上和/或臨床上顯著的數量。感染的預防包括例如相對於未治療的對照群體而言，減少受治療群體中的感染的確診數量，和/或相對於未治療的對照群體而言，延遲感染的症狀在受治療群體中的發作。疼痛的預防包括例如相對於未治療的對照群體而言，減少受治療群體的受試者所感受到的疼痛感覺的程度，或者延遲該疼痛感覺。術語"藥物前體，，涵蓋在生理條件下被轉化成治療活性藥劑的化合物。製備藥物前體的普通方法，是併入在生理條件下能被水解而產生出所需的分子的選定部分(selectedmoieties)。在其他實施方案中，藥物前體4皮宿主動物中的酶活性轉化。術語"預防性或醫療性"治療是本領域公認的，包括將一種或多種題述組合物(subjectcompositions)給予宿主。如果它是在出現不需要的狀況(例如宿主動物的疾病或其他不需要的狀態)的臨床表現之前給予，則治療是預防性治療(即它保護宿主免於發展不需要的狀況)，而如果它是在出現不需要的狀況的表現後給予，則治療是醫療性治療(即它旨在使現有的不需要的狀況或其副作用減少、改善或穩定化)。術語"被取代的"指具有替代骨架的一個或多個碳上的氫的取代基的部分(moieties)。應認識到，"取代"或"被...取代"包括這樣的內含條件(implidtproviso),即這種取代要符合被取代的原子和取代基的允許化合價，且該取代導致產生穩定的化合物，例如該化合物不會例如通過重排、環化、消除反應等自發發生轉化。本文所用的術語"被取代的"被設想包括有機化合物的所有可允許的取代基。在廣義方面，可允許的取代基包括有機化合物的無環和環狀的、支鏈和非支鏈的、碳環和雜環的、芳族和非芳族的取代基。對於適當的有機化合物，可允許的取代基可以是一個或多個和可以相同或不同。出於本發明的目的，雜原子如氮可具有氫取代基和/或本文所述有機化合物的能滿足雜原子的化合價的任何可允許取代基。取代基可包括例如囟素、羥基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、曱醯基或醯基)、硫代羰基(如硫代酸酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸根、膦酸根、亞膦酸根、氨基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸根、磺S交根、氨磺醯基、亞磺醯氨基、磺醯基、雜環基、芳烷基或者芳族或雜芳族部分。本領域技術人員會認識到，在烴鏈上進行取代的部分在適當情況下其本身也可被取代。某化合物對於本發明題述治療方法而言的"治療有效量"，是指該化合物在製劑中的這樣的量，該量當作為所需劑量方案的一部分給予(哺乳動物，優選人)時，根據待治療的疾病或病症的臨床上可接受標準或者根據美容目的，能減輕疾病的症狀、改善疾病的狀況或減慢疾病的發作，例如以適於任何醫療治療的合理效益/風險比來減輕、改善或減慢。術語"硫醚"指連接有碌u部分的上文所定義烷基基團。在優選的實施方案中，"硫醚，，由-S-烷基表示。代表性的硫醚基團包括甲硫基、乙硫基等。本文所用的術語"治療(動詞或名詞)"包括以能使受試者的病症得到改善或穩定化的方式逆轉、減少或阻止病症的症狀、臨床徵候和潛在病理。酶抑制劑的用途蛋白酶體抑制的生物後果有很多。已提出將蛋白酶體抑制作為多種疾病的預防和/或治療手段，所述疾病包括但不限於增殖性疾病、神經毒性/退行性疾病疾病、局部缺血病症、炎症、免疫相關疾病、HIV、癌症、器官移植排斥、感染性休克、病毒性和寄生蟲性感染、與酸毒症有關的病症、黃斑變性、肺病、月幾肉萎縮性疾病(musclewastingdisease)、纖維化疾病、骨和毛髮生長疾病。蛋白酶體抑制劑可用來治療通過蛋白酶體的蛋白水解功能(如肌肉萎縮)直接介導的病症，或者治療通過能被蛋白酶體加工的蛋白質(如NF-KB)間接介導的病症。蛋白酶體參與對涉及細胞調節(例如細胞周期、基因轉錄和代謝途徑)、細胞間通訊和免疫應答(例如抗原呈遞)的蛋白質(例如酶)的快速清除和翻譯後加工。在細胞水平上，在用各種蛋白酶體抑制劑治療細胞時，多聚遍在蛋白化蛋白質(polyubiquitinatedprotein)的積累、細胞形態變化和細胞凋亡已有報導。然而應指出的是，市售的蛋白酶體抑制劑會同時抑制組成型蛋白酶體和免疫蛋白酶體。即使是硼替佐米這種唯一FDA批准的用以治療復發性多發性骨髓瘤患者的蛋白酶體抑制劑，也不能區別兩種形式的蛋白酶體(Altunetal，CancerRes65:7896,2005)。因此，對治療性蛋白酶體抑制的所知，是基於用能抑制兩種形式的蛋白酶體的分子所作的研究。因此，本發明的化合物可有益於減少能抑制兩種形式的蛋白酶體的分子所伴隨出現的副作用的嚴重程度。免疫蛋白酶體表達主要出現在構成淋巴系統的細胞和器官中，例如白細胞(白血球)、骨髓及胸腺、脾臟和淋巴結。一些器官優先表達組成型蛋白酶體(例如心臟)，而其他器官如腎上腺、肝臟、肺和腸似乎表達兩種形式的蛋白酶體。免疫系統(其中白細胞和淋巴組織起主要作用)負責保護生物體免受外界生物影響。當恰當地執行功能時，它能使身體抵抗細菌性和病毒性感染。免疫系統還能篩出已發生癌性轉化的自體細胞。胞內蛋白水解會產生出小肽，以供呈遞給T淋巴細胞來誘導I類MHC介導的免疫應答。蛋白酶體是這些前體肽的主要提供者，但是在具有不同數量的每種蛋白酶體形式的細胞之間已觀察到抗原肽間的差異(Cascioetal，EMBOJ20:2357-2366,2001)。在某些實施方案中，本發明涉及抑制細胞中的抗原呈遞的方法，所述方法包括使細胞暴露於本文所述的化合物。在某些實施方案中，本發明涉及改變蛋白酶體或其他具有多催化活性的Ntn所產生的抗原肽庫(repertoireofantigenicpeptides)的方法。例如，如果免疫蛋白酶體的活性被選擇性抑制，則會有另外一組抗原肽由余下的組成型蛋白酶體產生出來並在細胞表面上的MHC分子中呈遞，這一組抗原肽不同於沒有任何酶抑制時所產生和呈遞的抗原肽。已將幾種疾病狀態與異常免疫系統功能關4關起來，在本文中稱為免疫相關疾病。也許最常見的免疫相關疾病是變態反應性疾病，如過敏症、嗜喘和特應性皮炎(如溼滲)。這些疾病是在免疫系統對環境中的抗原的暴露發生過度反應時產生的。因此，又一個實施方案是抑制受試者的免疫系統的方法，所述方法包括將有效量的蛋白酶體抑制劑化合物以本文描述的方式給予該受試者。免疫缺陷疾病是當一部分免疫系統不正確工作或不存在時出現的。它們可影響B淋巴細胞、T淋巴細胞或吞噬細胞，可以是遺傳性的疾病(例如IgA缺陷、嚴重複合型免疫缺乏症(SCID)、胸腺發育不全和慢性肉芽腫)，或者是獲得性疾病(例如獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)、人免疫缺陷病毒(HIV)和藥物引起的免疫缺陷)。可將採用本發明選擇性蛋白酶體抑制劑的給藥方案(dosingstrategy)用來治療免疫相關疾病，如免疫缺陷疾病。在自身免疫疾病中，免疫系統不恰當地攻擊身體的健康器官和組織，猶如它們是外來侵入者。自身免疫疾病的一個實例是斯耶格倫氏症候群(SS)，其特徵是淋巴細胞在外分泌腺中的浸潤和局灶性積累。一項檢查蛋白酶體表達水平的研究揭示，|35i(LMP7)專門在SS患者的唾腺中得到顯著上調(Egereretal，ArthritisRheum54:1501-8,2006)。這種免疫相關疾病的其他實例包括狼瘙、類風溼性關節炎、硬皮病、強直性脊稚炎、皮肌炎、牛皮褲、多發性硬化和炎性腸病(如潰瘍性大腸炎和節段性迴腸炎)。組織/器官移植排斥是當免疫系統錯誤地攻擊被引入到宿主身體中的細胞時出現的。同種異體移植所致的移植物抗宿主病(GVHD)是當供體組織中的T細胞採取攻勢攻擊宿主組織時出現的。在所有三種情形即自身免疫疾病、移植排斥和GVHD中，通過用本發明組合物治療受試者來調節免疫系統會是有益的。炎症是免疫系統對感染或刺激的初次反應。炎症的細胞要素(cellularcomponent)涉及到白細胞的移動，白細胞能將免疫蛋白酶體從血管表達到發炎組織中。這些細胞在去除刺激物、細菌、寄生蟲或細胞碎片中起到重要作用。已知蛋白酶體抑制劑具有抗炎活性(Mengetal,PNAS96:10403-10408，1999)。在以主要存在巨噬細胞為特徵的慢性炎症的情況中，原先充當防禦者的細胞開始釋放出毒素和細胞因子(包括TNF-a)，現在變成對身體有害，從而導致組織損傷和損失。在某些實施方案中，本發明涉及治療炎症和炎性疾病的方法，所述方法包括將有效量的本文所述蛋白酶體抑制劑化合物給予需要這種治療的受試者。炎性疾病包括急性疾病(例如支氣管炎、結膜炎、胰腺炎)和慢性疾病(例如慢性膽嚢炎、支氣管擴張、主動脈瓣狹窄、再狹窄、牛皮褲和關節炎)，以及與炎症有關的病症，如纖維樣變性、感染和局部缺血。在組織損傷之後，包括炎症過程所致的損傷在內，就開始了再生和修復的進程。在再生步驟中，所損失的組織得到相同類型細胞的增殖的更替，這些細胞會重構正常的組織結構。但是，組織結構的不適當再生會有嚴重的後果。在慢性炎性肝臟疾病的一些情況中，再生的組織會形成異常結節性結構，導致肝硬化和門脈高壓症。修復過程出現在損失的組織從肉芽組織產生的纖維性疤痕所更替的地點。纖維樣變性是成纖維細胞的高增殖性生長所致的瘢痕組織的過量和持續形成，與TGF-P信號傳導途徑的激活有關。纖維樣變性涉及胞外基質的廣泛沉積，可在幾乎任何組織當中或者跨越幾種不同的組織出現。通常，在TGF-(3刺激時激活靶標基因的轉錄的胞內信號轉導蛋白(Smad)，其水平受到蛋白酶體活性的調節(Xuetal.，2000)。但是，在癌症和其他高增殖性疾病中已觀察到TGF-(3信號轉導成分的加速降解。因此，本發明的某些實施方案涉及治療諸如以下的高增殖性疾病的方法糖尿病性視網膜病、黃斑變性、糖尿病性腎病、腎小球硬化症、IgA腎病、肝硬化、膽道閉鎖、充血性心力衰竭、硬皮病、放射引起的纖維樣變性和肺纖維樣變性(特發性肺纖維變性、膠原血管疾病、肉樣瘤病、間質性肺病和非固有肺病(extrinsiclungdisorder)。對燒傷患者的治療往往受到纖維樣變性的阻礙，因此在某些實施方案中，本發明涉及局部或系統性給予抑制劑以治療燒傷。外科手術後的傷口閉合往往伴隨出現毀容性疤痕，這可通過對纖維樣變性的抑制來防止。因此在某些實施方案中，本發明涉及防止或減少傷疤的方法。細菌、寄生蟲或病毒的感染都會導致引發炎性過程。當所產生的炎症遍及整個生物體時，就會出現全身炎症反應症候群(SIRS)。當這是因感染所致時，適用膿血症這個術語。脂多糖(LPS)誘導的細胞因子如TNFa的過量產生，被認為是與感染性休克有關的過程的關鍵所在。不足為奇的是，LPS也會誘導MHC-1途徑的所有成分的增加，包括免疫蛋白酶體亞單位LMP2和LMP7在內(MacAryetal,PNAS98:3982-3987,2001)。此外還公認，LPS對細胞的激活的第一個步驟是LPS與特異性膜受體的結合。20S蛋白酶體複合物的a-和p-亞單位已被鑑定為LPS結合蛋白，這提示LPS誘導的信號轉導可以是膿毒病的治療或預防的重要治療靶標(Qureshi,N.etal.，J.Immun.(2003)171:1515-1525)。因此，在某些實施方案中，本文所公開的蛋白酶體抑制劑可用來抑制TNFa，以預防和/或治療感染性休克。在另一個實施方案中，所公開的組合物可用來治療寄生蟲性感染，如原生動物寄生蟲所引起的感染。這些寄生蟲的蛋白酶體據認為主要參與細胞分化和複製活動(Paugametal.，TrendsParasitol.2003,19(2):55-59)。此外，已證實內阿米巴屬當暴露於蛋白酶體抑制劑時會損失成嚢能力(Gonzales,etal.，Arch.Med.Res.1997,28，SpecNo:139-140)。在某些這種實施方案中，本文的蛋白酶體抑制劑組合物可用於治療人體中由選自以下的原生動物寄生蟲引起的寄生蟲感染瘧原蟲(Plasmodiumsps.)(包括惡性瘧原蟲(P.falciparum),間日瘧原蟲(P.vivax)、三曰症原蟲(P.malariae)和卵形瘧原蟲(P.ovale)，它們會引起痴疾)、錐蟲(Trypanosomasps.)(包括克氏錐蟲(T.cruzi，其引起查加斯病)和布氏錐蟲(T.brucei，其引起非洲昏睡病)、利什曼原蟲(Leishmaniasps.)(包括亞馬遜利什曼原蟲(L.amazonesis)、杜氏利什曼原蟲(L.donovani)、嬰兒利什曼原蟲(L.infantum),墨西哥利什曼原蟲(L.mexicana)等)、卡氏月巿孑包子蟲(Pneumocystiscarinii,—種已少、口會在愛滋病患者和其他免疫抑制患者引起肺炎的原生動物)、剛地弓形蟲(Toxoplasmagondii)、溶組織內阿米巴(Entamoebahistolytica),侵襲內阿米巴(Entamoebainvadens)和藍氏賈第鞭毛蟲(Giardialamblia)。在某些實施方案中，所^Hf的組合物可用於治療動物和牲畜中的由選自以下的原生動物寄生蟲引起的寄生蟲感染Plasmodiumhermani、隱孑包子蟲(Cryptosporidiumsps.)、細衝立棘J求糹條蟲(Echinococcusgranulosus)、柔嫩艾美耳3求蟲(Eimeriatenella)、神經元肉孢子蟲(Sarcocystisneurona)和粗糙脈孢菌(Neurosporacrassa)。其他可作為蛋白酶體抑制劑用於治療寄生蟲疾病的化合物在WO98/10779中有描述，該專利通過引用整體結合到本文中。在某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑組合物能抑制寄生蟲中的蛋54白酶體活性而不在白血細胞中恢復。在某些這種實施方案中，血細胞的長半壽期可提供對於針對反覆寄生蟲暴露的療法的長時間保護。在某些實施方案中，本文描述的蛋白酶體抑制劑可提供對於針對未來感染的化學預防的長時間保護。病毒感染會促成許多疾病的病理。已將心臟病症如進行性心肌炎和擴張型心肌病與柯薩奇病毒B3關聯起來。在對受感染小鼠心臟的比較性全基因組微陣列分析中，在發展慢性心肌炎的小鼠的心臟中所有三個免疫蛋白酶體亞單位都同樣受到上調(Szalayetal,AmJPathol168:1542-52，2006)。一些病毒在病毒進入步驟中會利用遍在蛋白-蛋白酶體系統，該步驟是病毒從內體(endosome)釋放到細胞溶膠中。小鼠肝炎病毒(MHV)屬於冠狀病毒科(Cora""v/n'c/ae),該科還包括嚴重急性呼吸症候群(SARS)冠狀病毒。Yu和Lai(JVirol79:644-648,2005)證明用蛋白酶體抑制劑治療感染MHV的細胞導致了病毒複製的下降，這與病毒滴度較未治療細胞發生下降是相應的。人肝炎B病毒(HBV)是肝病毒科(/f印ac/wavzWc/ae)的一個成員，它需要病毒編碼的包膜蛋白來進行繁殖。抑制蛋白酶體降解途徑可造成分泌的包膜蛋白量顯著下降(Simseketal，JVirol79:12914-12920,2005)。除了HBV外，其他肝炎病毒(A、C、D和E)也可利用遍在蛋白-蛋白酶體降解途徑進行分泌、形態發生和發病。單核細胞增生李斯特菌(Listeriamonocytogenes)這種細菌會引起被稱為李斯特菌病的病症，其症狀表現從輕微(惡性、嘔吐和腹瀉)到嚴重(敗血症、腦膜炎、腦炎)。對蛋白酶體亞單位組成的變化的定量分析揭示，用淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒或單核細胞增生李斯特菌感染小鼠，會導致在7天時間內肝臟中的組成型蛋白酶體幾乎完全被免疫蛋白酶體替代(Khanetal,JImmunol167:6859-6868，2001)。原核生物具有相當於真核生物20S蛋白酶體顆粒的顆粒。雖然原核生物20S顆粒的亞單位組成比真核生物更簡單，但它的確具有以類似方式水解肽鍵的能力。例如，在肽鍵上發動的親核攻擊是通過(3-亞單位的N末端上的蘇氨酸殘基進行的。因此，本發明一個實施方案涉及治療原核生物感染的方法，所述方法包括將有效量的本文所公開蛋白酶體抑制劑組合物給予受試者。原核生物感染可包括由分枝桿菌引起的疾病(如結核、麻風病或布路裡潰瘍病)，也包括古細菌引起的疾病。因此，在某些實施方案中，本發明涉及治療感染(例如細菌性、寄生蟲性或病毒性感染)的方法，所述方法包括使細胞與有效量的本文所公開化合物接觸(或者將該化合物給予受試者)。局部缺血和再灌注損傷會導致低氧，這種病症是指到達身體組織的氧不足。這種病症會造成lK-Ba的降解增加，從而導致NF-KB的激活(Koongetal.,1994)。有趣的是，已被鑑定為能夠增強免疫蛋白酶體表達的因子即TNF-a和脂多糖，也能刺激NF-kB激活。還證明，給予蛋白酶體抑制劑可降低導致低氧的損傷的嚴重程度(Gaoetal.，2000;Baoetal.,2001;Pyeetal.,2003)。因此，本發明的某些實施方案涉及治療局部缺血病症或再灌注損傷的方法，所述方法包括將有效量的本文所公開蛋白酶體抑制劑化合物給予需要這種治療的受試者。這種病症和損傷的實例包括但不限於急性冠狀動脈症候群(易損斑塊(vulnerableplaque))、動脈閉塞病(心臟、大腦、周圍動脈和血管閉塞)、動脈粥樣硬化(冠狀動脈硬化、冠狀動脈疾病)、梗塞、心力衰竭、胰腺炎、心肌肥大、狹窄和再狹窄。惡病質是一種以骨骼肌的消瘦為特徵的症候群，骨骼肌的消瘦與遍在蛋白-蛋白酶體途徑所致的蛋白水解增強有關。抑制蛋白酶體可降低蛋白水解，從而降低肌肉蛋白質損失和腎臟或肝臟的氮負荷(Tawaetal.,JCI100:197-203,1997)。在惡病質中，已報導了TNF-a和IFN-y兩種促炎細胞因子的表達升高，這兩種促炎細胞因子都能刺激免疫蛋白酶體亞單位的表達(Acharyyaetal.，JCI114:370-378,2004)。事實上，大多數類型的肌肉萎縮都顯示高速的蛋白質降解(Leckeretal.，FASEBJ18:39-51,2004)。肌肉消瘦在幾種威脅生命的疾病中有表現，包括癌症、膿毒病、腎衰竭、AIDS、禁食、去神經萎縮、酸中毒、糖尿病、廢用性萎縮和充血性心力衰竭。本發明的一個實施方案涉及治療惡病質和肌肉消瘦性疾病。本發明的方法可用於治療諸如以下病症癌症、慢性傳染病、發燒、肌肉廢用(萎縮)和去神經支配、神經損傷、禁食、與酸中毒有關的腎衰竭、和肝衰竭參見例如Goldberg的美國專利第5,340,736號。蛋白酶體對某些蛋白質的降解會實現信號轉導機制，該機制又會實現基因轉錄、細胞周期和代謝途徑。如上所述，蛋白酶體抑制劑能同時阻斷遍在蛋白化NF-kB的體外和體內降解和加工。蛋白酶體抑制劑還能阻斷IkB-A降解和NF-kB激活(Palombella，etal.Cell(1994)78:773-785;和Traenckner，etal,EMBOJ.(1994)13:5433-5441)。本發明的一個實施方案是抑制lKB-a降解的方法，所述方法包括使細胞與本文所述化合物進行接觸。在某些實施方案中，本發明涉及影響細胞周期蛋白依賴性真核細胞周期的方法，所述方法包括使細胞(體外或體內)暴露於本文所公開的蛋白酶體抑制劑。細胞周期蛋白是參與細胞周期控制的蛋白質。蛋白酶體參與細胞周期蛋白的降解。細胞周期蛋白的實例包括有絲分裂細胞周期蛋白、Gl細胞周期蛋白和細胞周期蛋白B。細胞周期蛋白的降解使得細胞能夠離開一個細胞周期階段(例如有絲分裂階段)並進入另一個階段(例如分裂階段)。據認為所有的細胞周期蛋白都與p34ede2蛋白激酶或相關激酶有關。蛋白水解靶向信號定位到胺基酸42-RAALGNISEN-50(降解框)。有證據證明，細胞周期蛋白被轉化成易受遍在蛋白連接酶攻擊的形式，或者細胞周期蛋白特異性連接酶在有絲分裂過程中被激活(Ciechanover，A.，Cell,(1994)79:13-21)。對蛋白酶體的抑制能抑制細胞周期蛋白降解，從而抑制細胞增殖，例如細胞周期蛋白相關癌症中的細胞增殖(Kumatorietal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1990)87:7071-7075)。在某些實施方案中，本發明涉及治療受試者中的增殖性疾病(例如癌症、牛皮癬或再狹窄)的方法，所述方法包括將有效量的蛋白酶體抑制劑組合物以本文所公開的方式給予該受試者。本發明還涉及治療受試者中的細胞周期蛋白相關炎症的方法，所述方法包括將治療有效量的蛋白酶體抑制劑組合物以本文所描述的方式給予受試者。在成熟中的網織紅細胞和生長中的成纖維細胞、被剝奪胰島素或血清的細胞中，蛋白水解的速度幾乎翻倍，這提示了蛋白酶體在細胞代謝中的作用。在某些實施方案中，本發明涉及降低細胞中的胞內蛋白質降解的速度的方法。這些方法的每一個都包括使細胞(體內或體夕卜，例如受試者中的肌肉)與包含本文所公開蛋白酶體抑制劑的有效量的藥物組合物進行接觸。阿爾茲海默病(AD)是一種進行性神經變性性疾病，會伴隨出現高級認知功能的損失。該病的病理特徵包括老年澱粉樣蛋白斑、神經原纖維纏結、營養不良性神經炎和大腦選定區域中的顯著神經元損失。小膠質細胞這種大腦中常駐的巨噬細胞當被ap42激活時，能釋放出包括TNF-a在內的眾多促炎細胞因子，A(342是一種與神經炎的和血管的澱粉樣蛋白斑有關的肽。這一小膠質細胞介導的炎症反應會造成顯著的神經元損失。基於細胞的研究證明，用得自用LPS/INF-y或超聲處理的Af342肽剌激過的膠質BV2細胞的條件培養基來處理原代皮層神經元，導致了細胞存活力下降大約60°/。(Ganetal.,J.Biol.Chem.279:5565-5572,2004)。發現免疫蛋白酶體在AD患者大腦組織中的表達比在非痴呆老年成人中的表達更高(Mishtoetal，NeurobiolAging27:54-66,2006)。罹患另一種神經變性性疾病——亨廷頓舞蹈病(HD)的患者，會出現運動功能障礙和認知下降一直到死。屍檢時可檢測到由polyQ擴增突變(expansionmutation)(也稱CAG三聯體重複擴增)引起的內含體或神經元內聚集體的存在，伴有大腦的紋狀體和皮層部分的顯著萎縮。免疫組織化學揭示，與年齡相當的正常成人相比，HD患者的大腦紋狀體和額葉皮層中的免疫蛋白酶體表達顯著增強(Diaz-Hernandezetal:JNeurosci23:11653-1161，2003)。進一步分析時發現，該增強主要出現在退變的神經元中。使用HD的小鼠模型，研究者注意到了在大腦受影響和含聚集體的區域(主要是皮層和紋狀體)中胰凝乳蛋白酶樣活性和胰蛋白酶樣活性都有選擇性提高(Diaz-Hemandezetal，JNeurosd23:11653-1161,2003)。因此，本發明的某些實施方案涉及本文所公開蛋白酶體抑制劑組合物用於治療神經變性性疾病的用途。神經變性性疾病和病症包括但不限於中風，神經系統的局部缺血損傷，神經外傷(例如衝擊性腦損傷，脊髓損傷和外傷性神經系統損傷，多發性硬化和其他免疫介導神經病(例如格林-巴利症候群及其變種，急性運動性軸索型神經病，急性炎性脫髓鞘性多發性神經病和Fisher症候群)，HIV/AIDS痴呆綜合症，axonomy，糖尿病性神經病，帕金森病，亨廷頓舞蹈病，多發性硬化，細菌性、寄生蟲性、真菌性和病毒性腦膜炎，腦炎，血管性痴呆，多發性梗死性痴呆，路易體痴呆，額葉性痴呆(如皮克病)，皮層下痴呆(如亨廷頓或進行性核上性麻痺)，局灶性皮層萎縮症候群(如原發性失語症)、代謝毒性痴呆(如慢性甲狀腺機能減退或B12缺乏)和由感染(如梅毒或慢性腦膜炎)引起的痴呆。還證明能結合20S蛋白酶體的抑制劑可在骨器官培養物中刺激骨形成。此外，當將這種抑制劑全身性給予小鼠時，某些蛋白酶體抑制劑增加了骨體積和骨形成速度超過70%(Garrett,I.R.etal"J.Clin，Invest.(2003)111:1771-1782)，從而提示遍在蛋白-蛋白酶體機制(machinery)能調節造骨細胞分化和骨形成。因此，所公開的蛋白酶體抑制劑組合物可用於治療和/或預防與骨損失有關的疾病，如骨質疏鬆症。癌症是針對以細胞的不受控制的異常生長為特徵的疾病的通用術語。許多癌症是通過涉及腫瘤抑制蛋白的失活和致癌肽的激活的多步驟途徑發生的。癌細胞可通過淋巴系統或血流擴散到身體的其他部分。通常，癌症按照最明顯涉及的組織或細胞的類型來分類。如前所述，蛋白酶體抑制已被確認為治療癌症(特別是多發性骨髓瘤)的醫療策略。如圖1所示，多發性骨髓瘤細胞具有兩種形式的蛋白酶體，雖然比例會有所不同。多發性骨髓瘤是一種以骨髓中異常漿細胞數量過多為特徵的血液疾病。漿細胞從B細胞發展而來，因此不奇怪的是其他B細胞惡性腫瘤也會一定程度地表達免疫蛋白酶體。除了兩種慢性骨髓性白血病細胞系外，亞鐵血紅素相關癌症(例如多發性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤)通常似乎表達免疫蛋白酶體(圖1)。起源於淋巴樣細胞的癌細胞表達30%或更多的免疫蛋白酶體。在某些實施方案中，本發明涉及治療癌症的方法，所述方法包括給予治療有效量的本文所述化合物。在某些優選的實施方案中，癌症是亞鐵血紅素相關疾病。有趣的是，一些癌症(例如實體瘤、頭和頸鱗狀細胞癌、子宮頸癌和小細胞肺癌)其免疫蛋白酶體表達似乎被下調(Evansetal,JImimmol167:5420,2001;Meissneretal,ClinCancerRes11:2552,2005;Restifoetal，JExpMed177:265-272,1993)。這似乎與不完善的抗原加工有關，可能是肺瘤細胞用以逃避免疫監控的策略。用INF-y治療細胞會誘導免疫蛋白酶體表達。因此，本發明的某些實施方案涉及治療癌症的方法，所述方法包括將有效量的INF-y或TNF-a和本文所公開蛋白酶體抑制劑化合物給予需要這種治療的受試者。給藥如本文所述製備的化合物可以以多種形式給予，要取決於所治療的疾病、患者的年齡、狀況和體重，這是本領域公知的。例如，在化合物要口服給藥的情況中，可將化合物配製成片劑、膠嚢劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑；或者對於胃腸外給藥，可將化合物配製成注射劑(靜脈內、肌肉內或皮下)、滴注製劑或栓劑。對於通過眼黏膜途徑應用，可將化合物配製成滴眼劑或眼用軟膏劑。這些製劑可通過常規手段製備，且如有需要，可將活性成分與任何常規添加劑或賦形劑進行混合，所述添加劑或賦形劑例如粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、增溶劑、懸浮助劑、乳化劑、環糊精和/或緩沖劑。劑量要根據患者症狀、年齡和體重、待治療或預防的疾病的性質和嚴重程度、給藥途徑和藥物形60說，成人患者推薦日劑量是0.01-2000mg化合物，且這一劑量可單次或分次給予。可與載體材料進行組合以產生單一劑型的活性成分的量，通常會是該化合物的能產生治療作用的量。就給定患者中的治療功效而言會產生出最有效的結果的準確給藥時間和/或組合物量，要取決於特定化合物的活性、藥代動力學和生物利用度，患者的生理狀況(包括年齡、性別、疾病類型和階段、一般身體狀況、對給定劑量的反應性和用藥類型)，給藥途徑等。但是，以上指導方針可用作對治療進行微調(例如確定最佳給藥時間和/或給藥量)的基礎，這僅需要進行檢查受試者和調整劑量和/或時間這樣的常規實驗即可。詞語"藥物可接受(的)"在本文用來指這樣的配體、材料、組合物和/或劑型，它們在可靠的醫學判斷範圍內，適用於接觸人和動物的組織而又不產生過量的毒性、刺激、過每l反應或其他問題或併發症，與合理的效益/風險比相稱。本文所用的詞語"藥物可接受載體"意指藥物可接受的材料、組合物或介質，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包嚢材料。每種載體必須從與製劑的其他成分相容和不對患者有害的意義上來說是"可接受的"。可充當藥物可接受載體的材料的一些實例包括(1)糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉，如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉和被取代或未被取代的(3-環糊精；(3)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；(4)粉末化黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，如可可脂和栓劑蠟(suppositorywax);(9)油類，如花生油、棉^予油、紅花油、芝麻油、橄糹覽油、玉米油和大豆油；(IO)二醇，如丙二醇；(ll)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊月交；(14)緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖溶液；和(21)藥物製劑中使用的其他無毒相容性物質。在某些實施方案中，本發明的藥61物組合物是非熱原性的，即當給予患者時不會引起明顯的體溫升高。術語"藥物可接受鹽"指抑制劑的相對無毒的無機和有機酸加成鹽。這些鹽可在抑制劑的最終分離和純化過程中原位製備，或者通過單獨地使游離鹼形式的純化抑制劑與合適的有機或無機酸反應並分離由此形成的鹽來製備。代表性的鹽包括氬溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、^琉酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、曱苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽和胺基酸鹽等。(參見例如Bergeetal.(1977)"PharmaceuticalSalts",乂屍/i"rw.66:1-19)。在其他情況中，可用於本發明方法的抑制劑可含有一個或多個酸性官能團，因此能夠與藥物可接受的鹼形成藥物可接受鹽。術語"藥物可接受鹽，，在這些情況中指抑制劑的相對無毒的無機和有機-喊加成鹽。這些鹽同樣可在抑制劑的最終分離和純化過程中原位製備，或者通過單獨地使游離酸形式的純化抑制劑與合適的鹼反應來製備，所述鹼例如藥物可接受金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，氨或者藥物可接受的有機伯胺、仲胺或叔胺。代表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鋁鹽等。可用於形成鹼加成鹽的代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(參見例如Bergeetal.,出處同上)。溼潤劑、乳化劑和潤滑劑(如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和香味劑、防腐劑及抗氧化劑，也可存在於組合物中。藥物可接受的抗氧化劑的實例包括(l)水溶性抗氧化劑，如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、闢u酸氫鈉、焦亞碌L酸鈉、亞碌u酸鈉等；(2)油溶性抗氧化劑，如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚(BHA)、丁羥曱苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、a-生育酚等；和(3)金屬螯合劑，如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。適於口服給藥的製劑可以是以下形式膠嚢劑、扁嚢劑(cachet)、丸劑、片劑、錠劑(使用調味基料(flavoredbasis),通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)、散劑、顆粒劑，或者是含水和非含水液體中的溶液劑或混懸劑，或者是水包油型或油包水型乳劑，或者是酏劑或糖漿劑，或者是軟錠劑(pastille)(使用惰性基質，如明膠和甘油，或者蔗糖和阿拉伯膠)和/或是嗽口劑等，每種製劑都含有預定量的作為活性成分的抑制劑。組合物還可作為大丸劑(bolus)、幹藥糖劑(electuary)或糊劑。在口服給藥用的固體劑型(膠嚢劑、片劑、丸劑(pill)、糖衣丸劑(dragee)、散劑、顆粒劑等)中，活性成分與一種或多種藥物可接受載體(如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)和/或任何以下材料混合在一起(l)填充劑或增量劑(extender),如澱粉、環糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或矽酸；(2)粘合劑，如羧曱基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)溼潤劑，如甘油；(4)崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，如石蠟；(6)吸收加速劑，如季銨化合物；(7)溼潤劑，如高嶺土和膨潤土；(9)潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和它們的混合物；和(10)著色劑。在膠嚢劑、片劑和丸劑的情況中，藥物組合物還可包含緩衝劑。相似類型的固體組合物還可通過使用諸如乳糖或及高分子量聚乙二醇等的賦形劑，在軟明膠膠嚢和硬明膠膠嚢中用作填充物。片劑是通過任選與一種或多種輔助成分進行壓制或模製來製備的。壓製片劑可用以下材料進行製備粘合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥乙酸澱粉鈉或交聯羧曱基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑。模製片劑可通過在合進行模製來製備。片劑及其他固體劑型如糖衣丸劑、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑，可任選進行劃痕或者用包衣和殼料(shell)進行製備，如腸包衣和藥物製劑領域公知的其他包衣。它們還可用例如以下材料進行配製，以便提供其中所含活性成分的緩釋或控釋羥丙基曱基纖維素(以不同的比例，以提供所需的釋放譜圖(releaseprofile),其他聚合物基質、脂質體和/或微球體。它們可通過例如濾過細菌濾器來除菌，或者通過摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑來除菌，該滅菌劑在臨用前可溶於無菌水或一些其他無菌可注射基質中。這些組合物還可任選含有遮光劑，且它們可以為這樣的組成，該組成可使得它們僅僅或優先地在胃腸道的某個部位任選以延遲方式釋放出活性成分。可使用的包埋組合物的實例包括高分子物質和蠟。活性成分在適當時還可以為與一種或多種上述賦形劑所成的微嚢形式。口服給藥用液體劑型包括藥物可接受的乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除了活性成分外，液體劑型還可含有本領域常用的惰性稀釋劑(如水和其他溶劑)、增溶劑和乳化劑(如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、卡醇、苯曱酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇)、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫槺醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇的脂肪酸指，以及它們的混合物。除了惰性稀釋劑外，口服組合物還可包括諸如溼潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、香味劑和防腐劑的佐劑。混懸劑製劑除了含有活性抑制劑外，還可含有懸浮劑，如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠以及它們的混合物。直腸和陰道給藥用製劑可以作為栓劑提供，栓劑是通過將一種或多種抑制劑與一種或多種合適的非刺激性賦形劑或載體進行混合來製備，所述賦形劑或載體例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸鹽，這些賦形劑或載體在室溫下是固體，氮在體溫下是液體，因此會在直腸和陰道中熔化而釋放出活性藥劑。適用於陰道給藥的製劑還包括陰道栓劑(pessary)、止血墊(tampon)、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑，或者含有本領域公知適合的載體的噴霧製劑。供局部或透皮給予抑制劑用的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑(ointment)、糊劑、乳膏劑(cream)、洗劑、凝月交劑、溶液劑、貼劑和吸入劑。活性成分可以在無菌條件下與藥物可接受載體和與任何可能需要的防腐劑、緩衝劑或拋射劑進行混合。軟膏劑、糊劑、乳膏劑和凝膠劑除了含有抑制劑外，還可含有諸如以下的賦形劑動物和植物脂肪、油類、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、滑石粉和氧化鋅或者它們的混合物。散劑和噴霧劑除了含有抑制劑外，還可含有諸如以下的賦形劑乳糖、滑石粉、矽酸、氫氧化鋁、矽酸4丐和聚醯胺粉末或者這些物質的混合物。噴霧劑可另外含有慣用的拋射劑，如氯氟烴和揮發性的未被取代的烴(如丁烷和丙烷)。抑制劑或者還可通過氣溶膠來給予。這是通過製備含有本發明組合物的含水氣溶膠、脂質體製劑或者固體顆粒來實現的。可使用非含水的(例如碳氟拋射劑)懸浮液。優選超聲波霧化器，因為它能使化合物藥劑所受到的會使其降解的剪切減至最低。通常，含水氣溶膠是通過將藥劑的含水溶液或懸浮液與常規的藥物可接受載體和穩定劑一起配製來製備的。載體和穩定劑隨具體組合物的要求而異，但通常包括非離子型表面活性劑(Tweens、Pluronics、脫水山梨糖醇酯、卵磷脂、Cremophors)、藥物可接受的共溶劑如聚乙二醇、無害蛋白質如血清清蛋白、油酸、胺基酸如甘氨酸、緩沖液、鹽類、糖類或糖醇。氣溶膠通常是從等滲溶液製備而成。透皮貼劑具有的額外優點是能將抑制劑以控制遞送方式提供給身體。這種劑型可通過將藥劑溶解或分散於適當的介質中來製備。還可使用吸收增強劑來增加抑制劑對皮膚的穿透。這種穿透的速度可通過提供控速膜或者通過將抑制劑分散在聚合物基質或凝膠中來進行控制。本發明的適合於胃腸外給藥的藥物組合物包含一種或多種抑制劑與一種或多種藥物可接受的無菌含水或非含水溶液、分散液、懸浮液或乳液或無菌粉末的組合，所述無菌粉末可在臨用前復溶成無菌可注射溶液或分散液，與所述抑制劑組合的這些載體可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、使製劑與預定的接受者的血液等滲的溶質或者懸浮劑或增稠劑。可在本發明藥物組合物中使用的合適的含水或非含水載體的實例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和它們的混合物，植物油如橄欖油以及可注射的有機酯如油酸乙酯。適當的流動性可例如如下來保持使用包衣材料如卵磷脂，在分散劑的情況下維持所需的顆粒大小，和使用表面活性劑。這些組合物還可含有諸如防腐劑、溼潤劑、乳化劑和M劑的佐劑。可通過摻入各種抗細菌劑和抗真菌劑，例如對羥基苯曱酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等，來確保防止^f數生物的作用。組合物中還宜包括滲漲度(tonicity)調節劑，如糖類、氯化鈉等。另外，可通過摻入能延遲吸收的物質如單硬脂酸鋁和明膠，來造成可注射藥物形式的延長吸收。在一些情況中，為了延長藥物的作用，宜減慢皮下或肌肉內注射的藥物的吸收。例如，胃腸外給予的藥物形式的延遲吸收可通過將藥物溶解或懸浮在油介質中來實現。可注射的長效製劑(depot)形式是通過將抑制劑在生物可降解聚合物(聚丙交酯-聚乙醇酸交酯)中形成微嚢基質來製備。由藥物-聚合物比和所採用的具體聚合物的性質，可控制藥物釋放的速度。其他生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸肝)。長效可注射製劑還可通過將藥物包埋在與身體組織相容的脂質體或微乳液中來製備。藥物的製劑可通過進行口服、胃腸外、局部或直腸給予。它們當然是以適合於每種給藥途徑的形式來給予。例如，它們以片劑或膠嚢66劑形式給予，通過注射、吸入、眼洗液、軟膏劑、栓劑、輸液(infUsion)來給予；通過洗液或軟膏劑局部給予；和通過栓劑在直腸內給予。優選口服給予。本文所用的詞語"胃腸外給藥"和"胃腸外給予"是指腸道和局部給予之外的給藥方式，同時是注射給藥，包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心臟內、真皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、嚢下、蛛網膜下、脊柱內和胸骨內注射和輸注。本文所用的詞語"全身給藥"、"全身給予"、"外周給藥"和"外周給予"意指將配體、藥物或其他材料不直接給予到中樞神經系統，使得它進入患者的系統，從而受到代謝和其他類似過程，例如是皮下給藥(給予)。這些抑制劑可通過任何合適的給藥途徑給予人和其他動物進行治療，所述途徑包括口服、鼻內(例如通過噴霧劑)、直腸內、陰道內、胃腸外、池內和局部(例如通過散劑、軟膏劑或滴劑，包括口腔內和舌下在內)。不管所選的給藥途徑如何，都通過本領域技術人員公知的常規方法，將本發明的抑制劑(可以以合適的水合形式使用)和/或藥物組合物配製成藥物可接受的劑型。活性成分在本發明藥物組合物中的實際劑量水平可加以變動，以獲得這樣的活性成分量，該量對於特定患者、組合物和給藥方式能實現所需的治療響應，而對患者無毒。所公開的化合物在藥物可接受混合物中的濃度要根據幾個因素加以變動，這些因素包括待給予的化合物的劑量、所採用的化合物的藥代動力學特性和給藥途徑。一般來說，本發明組合物可在含水溶液劑中提供，該溶液劑含有約0.1-10%w/v的本文所公開化合物，還含有其他的物質，以供胃腸外給藥。典型的劑量範圍是約0.01至約50mg/kg體重/天，分l-4個分次劑量來給予。每個分次劑量可含有相同的或不同的本發明化合物。劑量須是有效量，這個有效量取決於幾個因素，包括患者的總體健康狀況、選定的化合物的劑型和給藥途徑。本發明的另一個方面提供聯合療法，其中將一種或多種其他的治療藥劑與蛋白酶體抑制劑一起給予。這種聯合治療可通過將療法的各個成分同時地、序貫地或單獨地給予來實現。在某些實施方案中，將本發明化合物與一種或多種其他的蛋白酶體抑制劑聯合給予。在某些實施方案中，將本發明化合物與化療藥物聯合給予。合適的化療藥物可包括天然產物如長春花生物鹼(即長春鹼、長春新鹼和長春瑞濱)，紫杉醇，表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxin)(即依託泊苷、替尼泊苷)，抗生素p丈線菌素(放線菌素D)、柔紅黴素、多柔比星和伊達比星)、蒽環黴素、米託蒽醌、博來黴素、普卡黴素(光輝黴素)和絲裂黴素，酶(L-天冬醯胺酶，它能系統性地代謝L-天冬醯胺，剝奪沒有能力合成自身天冬醯胺的細胞)；抗血小板藥劑；抗增殖/抗有絲分裂的烷基化劑如氮芥(nitrogenmustards)(氮齊(mechlorethamine)、環磷醯胺及類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、乙撐亞胺(乙基enimine)和曱基三聚氰胺(六曱三聚氰胺和塞替派)、烷基磺酸鹽(白消安)、亞硝基脲(卡莫司汀(BCNU)及類似物、鏈佐星)、trazenes-dacarbazinine(DTIC);抗增殖/抗有絲分裂的抗代謝藥如葉酸類似物(曱氨喋呤)、嘧啶類似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤類似物和相關抑制劑(巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷)；芳香酶抑制劑(阿那曲唑、依西美坦和來曲唑)；和鉑配位化合物(順鉑、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米託坦、氨魯米特、激素(即雌激素)和激素激動劑如黃體生成激素釋放激素(LHRH)激動劑(戈舍瑞林、亮丙立德和曲普瑞林)。其他的化學治療藥物可包括氮芥(mechlorethamine)、喜樹鹼、異環磷醯胺、他莫昔芬、雷洛昔芬、吉西他濱、諾維本或者這些藥物的任何類似物或衍生物變體。在某些實施方案中，將本發明化合物與類固醇聯合給予。合適的類固醇可包括但不限於21-乙醯氧孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯可託龍、氯潑尼醇、皮質酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地索奈德、去羥米松、地塞米松、二氟拉松、雙氟可龍、二氟潑尼酯(difiiprednate)、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼縮松、氟輕鬆、醋酸氟輕鬆、氟可丁酯、氟可龍、氟米龍、醋酸氟培龍、醋酸氟潑尼定、氟潑尼龍、氟氫縮松、丙酸氟替卡松、福莫可他、氯氟舒松、卣貝他索丙酸酯、卣米松、氬化可的松、氯替潑諾碳酸乙酯、馬潑尼酮、曱鞋松、曱潑尼松、曱基潑尼松龍、糠酸莫米松、帕拉米松、潑尼松、潑尼松龍、潑尼松龍25-二乙基氨基乙酸酯、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松、潑尼松、強的松龍戊酸酯、潑尼立定、利美索龍、替可的松、曲安西龍、曲安萘德、苯曲安奈德、己曲安奈德以及它們的鹽和/或衍生物。在某些實施方案中，將本發明化合物與免疫治療藥物聯合給予。合適的免疫治療藥物可包括但不限於環胞菌素、沙利度胺和單克隆抗體。單克隆抗體可以是棵抗體或綴合抗體，如利妥昔單抗、託西莫單抗、阿侖單抗、依帕珠單抗、替伊莫單抗、吉姆單抗奧佐米星、貝伐單抗、西妥昔單抗、erlotinib和曲妥單抗、群司珠單抗。示例方案1:實施例1的合成(F)4/1比例(G)向Cbz-Trp-OH(10g,29mmol)的DMF(150mL)溶液滴加Me-Im(25.2mL，458mmol)。讓溶液攪拌10分鐘，然後加入TBSC1(23.9g，158mmol)。讓所得的溶液攪拌過夜。然後加入水(IOOmL),所得混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。將合併的有機層用水(3x50mL)和鹽水(50ml)洗滌，用MgS04乾燥，過濾，減壓濃縮，得到的油溶於1:1水/THF(200mL)中，向此溶液加入K2C03(440mg,0.031mmol)。讓所得的溶液攪拌過夜。然後減壓除去有機溶劑，用lNHCl調pH至2。所得的溶液用EtOAc(3x75mL)萃取，合併的有機層用MgS04千燥，過濾，減壓濃縮，得到(A)。(B」^合4向0°C下的二甲基羥胺鹽酸鹽(3.6g，36.9mmol)的DCM(20mL)溶液滴加二異丙基乙胺(DIEA)(5mL,54.7mmol)。讓所得的溶液攪拌20分鐘。向0。C下的(A)的DCM(20mL)溶液滴加氯甲酸異丁酯(IBCF)(5mL,51.5mmol),然後滴加N-曱基嗎啉(NMM)(4.0mL,56.7mmol)。讓所得的溶液攪拌10分鐘，然後將它加到前面製備的二甲基羥胺鹽酸鹽/DIEA溶液。讓所得混合物在0。C下攪拌3小時，然後加入水(50mL)。將各層分離，水層用DCM(3xl5mL)洗滌。將合併的有機層用1NHCl(3x20mL)和鹽水(20mL)洗滌，用MgS04千燥，過濾，減壓濃縮，得到的油用20-40%EtOAc/己烷作為洗脫劑進行快速層析純化，得到(B)。向-20。C下的(B)(6.82g,14.4mmol)的THF(40mL)溶液加入異丙烯基溴化鎂溶液(90mL,0.5MTHF溶液)，同時保持內部溫度低於-5。C。讓所得溶液在0。C下攪拌3小時，然後加入1NHCl(20mL)。將所得溶液濾過Celite521，濾餅用EtOAc洗滌。然後減壓除去有機溶劑，剩餘的含水溶液用EtOAc(3x20mL)萃取。將合併的有機層用飽和NaHC03(3x，15mL)和鹽水(15mL)洗滌，用MgS04乾燥，過濾，減壓濃縮，得到的油用10-20%EtOAc/己烷作為洗脫劑進行快速層析71純化，得到(C)。向(C)(3.06g,6.75mmol)於MeOH(40mL)和THF(40mL)中的溶液加入CeCl3'7H20(3.64g,9.77mmol)。讓所得的混合物攪拌至均勻。然後將此溶液冷卻至0。C,在10分鐘時間裡加入NaBH4(369mg,9.75mmol)。讓溶液攪拌l小時，然後加入AcOH(5mL)，繼續攪拌20分鐘。減壓蒸發溶劑，所得的殘餘物用水(30mL)稀釋，用EtOAc(3x10mL)萃取。將合併的有機層用水(3x10mL)和鹽水(10mL)洗滌，用MgS04乾燥，過濾，減壓濃縮，得到(D)和(E)的4/1混合物。向0°C下的(D)和(E)的DCM(90mL)溶液加入VO(acac)2(63mg,0.23mmol),攪拌5分鐘後，滴加t-BuOOH(2.25mL，6.0M癸烷溶液)。讓所得的溶液撹拌2小時，然後濾過Celite521,濾餅用DCM(20mL)洗滌。將合併的有機層用飽和NaHCCb(3x20mL)和鹽水(20mL)洗滌，用MgS04乾燥，過濾，減壓濃縮，得到(F)和(G)的4/1混合物。向0。C下的Dess-Martin過石典烷(periodinane)(6.75g,15.9mmol)的DCM(75mL)溶液滴力口(F)和(G)的DCM(35mL)溶液。讓溶液升溫到室溫，攪拌過夜。然後減壓濃縮溶劑，所得的殘餘物用EtOAc(20mL)和飽和NaHC03(20mL)稀釋。將所得混合物濾過Celite521，濾餅用EtOAc(20mL)洗滌。將各層分離，有機層用水(3x10mL)和鹽水(10mL)洗滌，用MgS04千燥，過濾，減壓濃縮，得到(H)和(I)的混合物(4/1),該混合物用15-40%EtOAc/己烷作為洗脫劑進行快速層析純化，得到(H)。向(H)(50mg，1.06mmol)的TFA(5mL)溶液加入Pd/C(14mg,10%)。讓所得混合物在1大氣壓的H2下攪拌2小時，然後用DCM(10mL)稀釋。將所得混合物濾過Cdite521，濾餅用DCM(10mL)洗滌。將濾液減壓濃縮，所得的殘餘物用DCM(10mL)稀釋，再次減壓濃縮。將殘餘物置於高真空下2小時，得到1。formulaseeoriginaldocumentpage73向Fmoc-Trp(Boc)-OH(2.4mmol,1.0g,)的DCM(20mL)溶液加入Me-Im(6.7mmol,0.370mL)，所得混合物攪拌至成為均勻溶液，此時艱哭DMFTFADCM方案2:買施例2的合成formulaseeoriginaldocumentpage73加入l-(均三曱苯-2-磺醯基)-3-硝基-l,2,4-三唑(MSNT)(2.9mmol,0.870g)。一旦MSNT溶解，將所得反應混合物加到HMPB-BHA樹脂(0.8mmol,1.25g)，讓所得溶液振搖45分鐘。將樹脂過濾並用DMF(50mL)、MeOH(50mL)和DCM(50mL)洗塗。然後讓樹脂風乾，得到(J)。向(J)(0.40mmol,0.62g)加入20。/o旅咬/DMF(10mL)，讓所得的不均勻溶液振搖20分鐘。將所得混合物過濾，樹脂用DMF(20mL)、MeOH(20mL)和DCM(20mL)洗滌並讓其風千，然後使其再次經歷上述反應條件，得到(K)。向(K)(0.40mmol)加入DMF(20mL)、Cbz-D-Ala-OH(0.40mmol,0.090g)、DIEA(1.6mmol,0.12mL)、HOBT(0.64mmol，0,062mg)和BOP(0.64mmol,0.178g)，讓所得反應混合物振搖45分鐘。將該反應混合物過濾，樹脂用DMF(40mL)、MeOH(40mL)和DCM(40mL)洗滌並讓其風千，得到(L)。向(L)(0.08mmol)加入5%TFA/DCM(2mL),讓所得混合物振搖20分鐘。將反應混合物過濾，樹脂用DCM(10mL)洗滌。減壓除去揮發物，所得的油用DCM(10mL)稀釋，總共蒸發三次，得到(M)。,給4向(M)(0.11mmol,0.019g)於MeCN(4mL)和DMF(1mL)中的攪拌溶液加入(M)(0,1mmol)、DIEA(2.9mmol，0.5mL)、HOBT(0.2mmol,0.032g)和HBTU(0.23mmol,0.087g)，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用飽和NaHC03(15mL)稀釋，用EtOAc萃取。有機層用飽和NaHC03和鹽水洗滌，用MgS04乾燥，減壓除去揮發物。所得粗物料用20-40%EtOAc/己烷作為洗脫劑進行快速層析純化，得到(N)。2的合^向0°C下的(N)(0.1mmol)於吡啶(1.5mL)和THF(3.0mL)中的攪拌溶液滴加HF/吡啶溶液。讓溶液在0°C下攪拌2小時，然後加入水(5.0mL)，用EtOAc萃取。將合併的有機層用飽和NaHC03和鹽水洗滌，用MgS04乾燥，過濾，減壓除去揮發物。所得粗物料用30-60%EtOAc/己烷作為洗脫劑進行快速層析純化，得到2(4.2mg)。方案3:實施例3的合成向Fmoc-Tyr(Me)-OH(1.9mmol,0.80g，)的DCM(20mL)溶液加入Me-Im(6.7mmol,0.370mL)。當溶液均勻時，加入MSNT(2.9mmol,0.870g，)，攪拌混合物至MSNT溶解，此時加入HMPB-BHA樹脂(0.64mmol，1.00g)，讓所得溶液振搖45分鐘。將樹脂過濾，用DMF(50mL)、MeOH(50mL)和DCM(50mL)洗滌，然後讓樹脂風乾，得到(O)。向(O)(0.40mmol,0.62g)加入20。/。哌"力DMF(10mL)，讓所得的不均勻溶液振搖20分鐘。將該混合物過濾，樹脂用DMF(20mL)、MeOH(20mL)和DCM(20mL)洗滌並讓其風乾。然後使樹脂再次經歷上述反應條件，得到(P)。向(P)(0.40mmol)加入DMF(20mL)、Cbz-D-Ala-OH(0.40mmol，0.090g)、DIEA(1.6mmol,0.12mL)、HOBT(0.64mmol,0.062mg)和BOP(0.64mmol,0.178g),讓所得反應混合物振搖45分鐘。將該反應混合物過濾，樹脂用DMF(40mL)、MeOH(40mL)和DCM(40mL)洗滌並讓其風乾，得到(Q)。向(Q)(0.08mmol)加入5%TFA/DCM(2mL)，讓所得混合物振搖20分鐘。將反應混合物過濾，樹脂用DCM(10mL)洗滌。然後減壓除去揮發物，所得的油用DCM(10mL)稀釋，總共蒸發三次，得到(R)。向1(0.11mmol，0.019g)於MeCN(4mL)和DMF(1mL)中的攪拌溶液加入(R)(0.1mmol)、DIEA(2.9mmol,0.5mL)、HOBT(0.2mmol,0.032g)和HBTU(0.23mmol,0.087g),所得混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用飽和NaHC03(15mL)稀釋，用EtOAc萃取。有機層用飽和NaHC03和鹽水洗滌，用MgS04乾燥，過濾，減壓濃縮。所得物料用20-40%EtOAc/己烷作為洗脫劑進行快速層析純化，得到(S)。76向0°C下的(S)(0.1mmol)於吡啶(1.5mL)和THF(3.0mL)中的攪拌溶液滴加HF/吡咬溶液。讓溶液在0。C下攪拌2小時，然後加入水(5.0mL),用EtOAc萃取。然後將有機層用飽和NaHC03和鹽水洗滌,用MgS04乾燥，過濾，減壓濃縮。所得物料用30-60%EtOAc/己烷作為洗脫劑進行快速層析純化，得到3(6.7mg)。方案4:實施例4的合成向0。C下的二曱基輕胺鹽酸鹽(18.4g,226.3mmol)的DCM(400mL)溶液滴加DIEA(25.8mL，282mmol)。讓所得溶液攪拌20分鐘。異丙烯基MgBrTHF-響oS向0°C下的Cbz-Phe-OH(50g,169mmol)的DCM(400mL)溶液滴加IBCF(24.4mL,266mmol),然後滴加NMM(20.7mL，293mmol)。讓所得的溶液攪拌10分鐘，然後加到前面製備的二曱基羥胺鹽酸鹽/DIEA溶液。讓所得混合物在0。C下攪拌3小時，然後加入水(250mL)。然後分離各層，水層用DCM(3x100mL)洗滌。將合併的有機層用1NHCl(3xlOOmL)和鹽水(lOOmL)洗滌，用MgS04乾燥，過濾，減壓濃縮，得到的油用20-40%EtOAc/己烷作為洗脫劑進行快速層析純化，得到(U)。向-20。C下的(U)(47g，145mmol)的THF(400mL)溶液加入異丙烯基溴化鎂溶液(800mL,0.5MTHF溶液)，同時保持內部溫度低於-5。C。讓所得溶液在0。C下攪拌3小時，然後加入INHC1(200mL)。將所得溶液濾過Celite521,濾餅用EtOAc洗滌。然後減壓除去有機溶劑，剩餘的含水溶液用EtOAc(3x20mL)萃取。將合併的有機層用飽和NaHCOs(3x,150mL)和鹽水(150mL)洗滌，用MgS04乾燥，過濾，減壓濃縮，得到的油用20-40%EtOAc/己烷作為洗脫劑進行快速層析純化，得到(V)。向(V)(30.03g,92.0mmol)於MeOH(500mL)和THF(500mL)中的溶液加入CeCl37H20(48.04g,130mmol)。讓所得溶液攪拌至均勻。將該溶液冷卻至0。C,在10分鐘時間裡加入NaBH4(4.90mg，129mmol)。讓溶液攪拌1小時，然後加入AcOH(70mL),繼續攪拌20分鐘。然後將該混合物減壓濃縮，所得殘餘物用水(400mL)稀釋，用EtOAc(3x130mL)萃取。將合併的有機層用水(3x,130mL)和鹽水(130mL)洗滌，用MgS04千燥，過濾，減壓濃縮，得到(W)和(X)的5/1混合物。向0。C下的(W)和(X)的DCM(500mL)溶液加入VO(acac)2(900mg，3.26mmol),攪拌5分鐘後，滴加t-BuOOH(30mL，6.0M癸炕溶液)。讓所得溶液攪拌2小時，然後濾過Celite521，濾餅用DCM(200mL)洗滌。然後將濾液用飽和NaHC03(3x200mL)和鹽水(200mL)洗滌，用MgS04乾燥，過濾，減壓濃縮，得到(Y)和(Z)的5/1混合物。向0°C下的Dess-Martin過碘烷(40g,94.2mmol)的DCM(300mL)溶液滴力口(Y)和(Z)的DCM(100mL)溶液。然後讓所得溶液升溫至室溫，攪拌過夜。然後將該反應混合物減壓濃縮，所得殘餘物用EtOAc(120mL)和飽和NaHC03(120mL)稀釋。將所得混合物濾過Celite521，濾餅用EtOAc(120mL)洗滌。分離各層，有機層用水(3x60mL)和鹽水(60mL)洗滌，用MgS04乾燥，過濾，減壓濃縮，得到的油用15-40。/。EtOAc/己烷作為洗脫劑進行快速層析純化，得到(AA)。向(AA)(50mg,1.06mmol)的TFA(5mL)溶液加入Pd/C(14mg，10%)。讓所得混合物在1大氣壓的H2下攪拌2小時，然後用DCM(IOmL)稀釋。將所得混合物濾過Cdite521，濾餅用DCM(10mL)洗滌。然後將濾液減壓濃縮，殘餘物用DCM(10mL)稀釋，再次減壓濃縮。所得殘餘物置於高真空下2小時，得到4。方案5:實施例5的合成向(BB)(0.06mmol)加入DMF(2mL)、Cbz-D畫Abu-OH(0.12mmol，0,032g)、DIEA(0.256mmol,0.075mL)、HOBT(0.102mmol,0.010mg)和BOP(0.102mmol，0.075g),讓所得反應混合物振搖45分鐘。然後將該反應混合物過濾，樹脂用DMF(4mL)、MeOH(4mL)和DCM(4mL)洗滌並讓其風乾，得到(CC)。向(CC)(0.08mmol)加入50%TFA/DCM(2mL)，讓所得混合物振搖20分鐘。將反應混合物過濾，樹脂用DCM(10mL)洗滌。然後將溶液減壓濃縮，所得的油用DCM(10mL)稀釋，總共蒸發三次，得到(DD)。向4(0.11mmol,0.019g)於MeCN(4mL)和DMF(1mL)中的攪拌溶液加入(DD)(0.1mmol)、DIEA(2.9mmol,0.5mL)、HOBT(0.2mmol,0.032g)和HBTU(0.23mmol,0.087g)，所得混合物在室溫下攪拌過夜。BOP,DMFoS舊80然後將反應混合物用飽和NaHC03(15mL)稀釋，用EtOAc萃取。有機層用飽和NaHC03和鹽水洗滌，用MgS04乾燥，過濾，減壓濃縮。所得物料用25-55%EtOAc/己烷作為洗脫劑進行快速層析純化，得到5(12.0mg)。方案6:買施例6的合成Cbz-D-Leu-OHDIEA,HOBTBOP,DMF向(BB)(0.06mmol)加入DMF(2mL)、Cbz畫D-Leu-OH(0.12mmol,0.032g)、DIEA(0.256mmol,0.075mL)、HOBT(0.102mmol,0.010mg)和BOP(0.102mmol,0.075g)，讓所得反應混合物振搖45分鐘。然後將該反應混合物過濾，樹脂用DMF(4mL)、MeOH(4mL)和DCM(4mL)洗滌並讓其風乾，得到(EE)。卿#4向(FF)(0.08mmol)加入50%TFA/DCM(2mL)，讓所得混合物振搖20分鐘。將反應混合物過濾，樹脂用DCM(10mL)洗滌。減壓除去揮發物，所得的油用DCM(10mL)稀釋，總共蒸發三次，得到(FF)。6的合；TFADCM向4(0.11mmol，0.019g)於MeCN(4mL)和DMF(1mL)中的攪拌溶液加入(FF)(0.1mmol)、DIEA(2.9mmo，0.5mL)、HOBT(0.2mmo,0.032g)和HBTU(0.23mmol,0.087g),所得混合物在室溫下攪拌過夜。然後將反應混合物用飽和NaHC03(15mL)稀釋，用EtOAc萃取。有機層用飽和NaHC03和鹽水洗滌，用MgS04乾燥，過濾，減壓濃縮。所得物料然後用25-55%EtOAc/己烷作為洗脫劑進行快速層析純化，得到20(14.0mg)。方案7:實施例7的合成7的合4向4(0.11mmol,0.019g)於MeCN(4mL)和DMF(1mL)中的攪拌溶液加入(R)(0.1mmol)、DIEA(2.9mmol，0.5mL)、HOBT(0.2mmol，0.032g)和HBTU(0.23mmol，0.087g),所得混合物在室溫下攪拌過夜。然後將反應混合物用飽和NaHC03(15mL)稀釋，用EtOAc萃取。有機層用飽和NaHC03和鹽水洗滌，用MgS04乾燥，過濾，減壓濃縮。所得物料用25-55%EtOAc/己烷作為洗脫劑進行快速層析純化，得到7(10.5mg)。方案8:實施例8的合成formulaseeoriginaldocumentpage83向0。C下的二甲基羥胺鹽酸鹽(331mg,3.4mmol)的DCM(20mL)溶液滴加三乙胺(343mg,3,4mmol)。讓所得溶液攪拌20分鐘。向0°C下的Cbz-HomoPhe-OH(1,0g，3,2mmol)的DCM(100mL)溶液滴加IBCF(460mL，3.35mmol)，然後滴加NMM(343mL，3.4mmol)。讓所得的溶液攪拌10分鐘，然後加到前面製備的二曱基羥胺鹽酸鹽/DIEA溶液。所得混合物在0。C下攪拌3小時，然後加入水(50mL)。分離各層，水層用DCM(3x100mL)萃取。將合併的有機層用1NHC1(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，用MgS04乾燥，過濾，減壓濃縮。到中間體(HH)(0.92g)。向-20。C下的(HH)(920g，2.6mmol)的THF(50mL)溶液加入異丙烯基溴化鎂溶液(26mL,12.9mmol，0.5MTHF溶液)。讓所得溶液在0°C下攪拌6小時，然後加入1NHCl(10mL)。將所得混合物濾過Celite521，濾餅用乙酸乙酯洗滌。分離各層，水層用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。將合併的有機層用飽和NaHC03(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，用MgS04乾燥，過濾，減壓濃縮。所得物料用EtOAc/己烷(l:3)作為洗脫劑進行快速層析純化，得到(II)(700mg)。仰和卿的合A向0。C下的(II)(700mg,2.1mmol)的DCM(50mL)溶液依次加入CeCl3'7H20(942mg,2.52mmol)和NaBH4(98mg,2.52mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜，然後加入AcOH(5mL)。將該混合物減壓濃縮，然後用EtOAc(100mL)和飽和NaHC03(50mL)稀釋。然後將水層用EtOAc(2x50mL)萃取，將合併的有機層用MgS04乾燥，過濾，減壓濃縮，得到的黃色油用EtOAc/己烷(l:3)作為洗脫劑進行快速層析純化，得到5/1比例的(JJ)和(KK)。向0。C下的(JJ)和(KK)的THF(50mL)溶液依次加入VO(acac)2(18mg,0.066mmol)和t-BuOOH(0.9mL，6.0M癸烷溶液)。將所得溶液在室溫下攪拌10小時，然後濾過Celite521,濾餅用EtOAc(100mL)洗滌。將合併的有機層用飽和NaHC03(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，用MgS04乾燥，過濾，減壓濃縮，得到5/1比例的(LL)和(MM)(585mg)。向0。C下的Dess-Martin過碘烷(1.40g，3.3mmol)的DMSO(20mL)溶液加入(LL)和(MM)(585mg)的DMSO(10mL)溶液。所得溶液84在室溫下攪拌6小時，接著用EtOAc(100mL)和飽和NaHC03(50mL)稀釋，然後用EtOAc(2x50mL)萃取水相，合併的有機層用MgS04乾燥，過濾，減壓濃縮，得到的黃色油用EtOAc/己烷(2:3)作為洗脫劑進行快速層析純化，得到(NN)(465mg)。《^合4向(NN)(290mg，0,82mmol)的TFA(5mL)溶液加入Pd/C(14mg,10%)。讓所得混合物在1大氣壓的H2下攪拌2小時，然後用DCM(10mL)稀釋。將所得混合物濾過Celite521，濾餅用DCM(10mL)洗滌。將濾液減壓濃縮，殘餘物用DCM(10mL)稀釋，減壓濃縮。所得殘餘物置於高真空下2小時，得到8。方案9:實施例9的合成o0，^A。藝cbz、人S^X。拳向(K)(0.06mmol)加入DMF(2mL)、Cbz-Ala-OH(0.12mmol,0.032g)、DIEA(0.256mmol,0.075mL)、HOBT(0.102mmol,0.010mg)和BOP(0.102mmol,0.075g),讓所得反應混合物振搖45分鐘。然後將該反應混合物過濾，樹脂用DMF(4mL)、MeOH(4mL)和DCM(4mL)洗滌並讓其風乾，得到(OO)。(P屍」的合4'向(OO)(0.08mmol)加入50%TFA/DCM(2mL),讓所得混合物振搖20分鐘。然後將反應物過濾，樹脂用DCM(10mL)洗滌。減壓除去揮發物，所得的油用DCM(10mL)稀釋，總共蒸發三次，得到(PP)。9W合4向8(0.11mmol,0.019g)於MeCN(4mL)和DMF(1mL)中的攪拌溶液加入(PP)(0.1mmol)、DIEA(2.9mmol,0.5mL)、HOBT(0.2mmol,0.032)和HBTU(0.23mmol,0.087g)，所得混合物在室溫下攪拌過夜。然後將反應混合物用飽和NaHC03(15mL)稀釋，用EtOAc萃取。然後將有^^層用^T包和NaHC03和鹽水洗滌，用MgS04乾燥，過濾，減壓濃縮。所得物料用25-55%EtOAc/己烷作為洗脫劑進行快速層析純化，得到9(7.8mg)。方案10:實施例10的合成formulaseeoriginaldocumentpage87向0°C下的Cbz-Asp(t-Bu)-OH(0.32mmol,108mg)的DMF(2mL)溶液加入HOBT(0.51mmol,78mg)、HBTU(0.51mmol，194mg)和DIEA(1.2mmol,0.2mL)。一旦所得混合物變成均勻溶液，加入Phe-HMPB-BHA樹脂(0.13mmol,200mg),讓所得反應混合物在04°C下振搖過夜。濾出樹脂並用DMF(3x5mL)和DCM(3x5mL)洗滌。讓樹脂風千，得到(QQ)。向(QQ)(0.13mmol)加入TFA/DCM(5mL,5:95),讓所得混合物在0~4。C下振搖30分鐘。然後將反應混合物過濾，樹脂用DCM(3x10mL)洗滌。在0。C下減壓除去揮發物，得到(RR)。卿#4向(RR)(0.13mmol)和4(0.12mmol)於THF(5mL)中的0°C溶液加入HOBT(0.18mmol,31mg)、HBTU(0.18mmol，76mg)和DIEA(0.6mmol,0.1mL)，將所得反應混合物在0~4°C下攪拌過夜。然後將反應混合物用EtOAc(100mL)和飽和NaHC03稀釋，水相用EtOAc萃取。將合併的有機層用Na2S04乾燥，過濾，減壓濃縮，得到的黃色油用MeCN/NH4OAc水溶液進行HPLC洗脫純化，得到(SS)。向(SS)於DCM(5mL)中的0°C溶液滴加TFA酸(5mL),將所得溶液攪拌3小時。然後將反應混合物減壓濃縮，所得殘餘物用MeCN/NH4OAc水溶液進行HPLC洗脫純化，得到10。方案11:實施例11的合成formulaseeoriginaldocumentpage88向Z-Ala-OH(0.32mmol,71mg)於DMF(2mL)中的0。C溶液加入HOBT(0.51mmol，78mg)、HBTU(0.51mmol,194mg)和二異丙基乙胺(1.2mmol,0.2mL)。一旦所得混合物變成均勻，加入Phe(4-MeO)-Wang-BHA樹脂(0.13mmol,200mg)，讓所得反應混合物振搖過夜。然後濾出樹脂並用DMF(3x5mL)和DCM(3x5mL)洗滌。讓所得的樹脂風乾，得到(TT)。向(TT)(0.13mmol)加入50%TFA/DCM(5mL)，讓所得混合物振搖30分鐘。然後將反應混合物過濾，樹脂用DCM(3xlOmL)洗滌。在減壓除去揮發物，得到(UU)。向(UU)(0.13mmol)和4(0.12mmol)於THF(5mL)中的0°C溶液加入HOBT(0.18mmol，31mg)、HBTU(0.18mmol,76mg)和DIEA(0.6mmolmmo1，0.1mL)。將所得反應混合物在0~4°C下攪拌過夜，然後用EtOAc(100mL)和飽和NaHCO3稀釋。然後用EtOAc萃取水相，將合併的有機層用Na2S04乾燥，過濾，減壓濃縮，得到的黃色油用MeCN/NH4OAc水溶液進行HPLC洗脫純化，得到11。方案12:實施例12的合成/2^合4'向(VV)(0.18mmol，50mg)和4(0.12mmol)於THF(5mL)中的0°C溶液加入HOBT(0.18mmol，31mg)、HBTU(0.18mmol,76mg)和D正A(0.6mmol,0.1mL)。將所得反應混合物在0~4°C下攪拌過夜，然後用EtOAc(100mL)和飽和NaHC03稀釋。然後用EtOAc萃取水相，將合併的有機層用Na2S04千燥，過濾，減壓濃縮，得到的黃色油用MeCN/NH4OAc水溶液進行HPLC洗脫純化，得到12。方案13:買施例13的合成FmocZHMPB-BHA樹脂B-Fmoc,Me-lm,MSNT，DCM1)旅咬，DMF2)Fmoc-Ala-OH,HOBt,HBTU,DIEA,DMF(WW)Fmoc、0爆1)艱梵，DMF2)HOBt,HBTU,DIEA,DMF(XX)向Fmoc-0-叔丁基-L-酪氨酸(6.4mmol,2.94g)的DCM(22mL)溶液加入1-甲基咪唑(4.8mmol,0.380mL)，所得混合物攪拌至溶液均勻，此時加入l-(均三曱苯-2-磺醯基)-3-硝基-l,2,4-三唑(MSNT)(6.4mmol,1.9g)。一旦MSNT溶解，將該反應混合物加到HMPB-BHA樹脂(1.28mmol,2g),讓所得混合物振搖45分鐘。將樹脂過濾並用DMF(50mL)、MeOH(50mL)和DCM(50mL)洗滌。然後讓樹脂風乾，得到(WW)。卿#4向(WW)(0.40mmol,0.62g)加入20。/。哌卩力DMF(50mL)，讓所得的混合物振搖20分鐘。將該混合物過濾，樹脂用DMF(20mL)、MeOH(20mL)和DCM(20mL)洗滌並讓其風千，然後使其再次經歷上述反應條件。向所得的樹脂加入DMF(64mL)、Fmoc-Ala-OH(32mmol,1.05g)、DIEA(12.8mmol,2.2mL)、HOBT(5.12mmol，692mg)和HBTU(5.12mmol,1.94g)，讓所得反應混合物振搖45分鐘。將該反應混合物過濾，樹脂用DMF(40mL)、DCM(40mL)、MeOH(40mL)、H20(40mL)、MeOH(40mL)、H2O(40mL)、MeOH(40mL)和DCM(40mL)洗滌並讓其風乾，得到(XX)。向(XX)(0,192mmol，0.3g)加入20。/。哌^^/DMF(10mL),讓所得的混合物振搖20分鐘。將該混合物過濾，樹脂用DMF(20mL)、MeOH(20mL)和DCM(20mL)洗滌並讓其風乾，然後使其再次經歷上述反應條件。向所得的樹脂加入DMF(12mL)、嗎啉代乙酸(0.48mmol，70mg)、DIEA(1.92mmol,334L)、HOBT(0.768mmol,104mg)和HBTU(0.768mmol,291mg)，讓所得反應混合物振搖45分鐘。將該反應混合物過濾，樹脂用DMF(40mL)、DCM(40mL)、MeOH(40mL)、H20(40mL)、MeOH(40mL)、H2O(40mL)、MeOH(40mL)和DCM(40mL)洗滌並讓其風乾，得到(YY)。向(YY)(0.192mmol)加入5%TFA/DCM(10mL),讓所得混合物在0°C下振搖10分鐘。將反應混合物過濾，樹脂用DCM(10mL)洗滌。減壓除去揮發物，所得的油用DCM(10mL)稀釋，總共蒸發三次，得到(ZZ)。向(ZZ)(0.192mmol,83mg)於MeCN(6mL)和DMF(2mL)中的攪拌溶液加入4(0.384mmol,79mg)、DIEA(0.768mmol,133L)、HOBT(0.3mmol，41mg)和HBTU(0.3mmol,116mg)，所;彈混合物在0。C下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NaHC03(15mL)稀釋，用EtOAc(3x)萃取。有機層用飽和NaHC03和鹽水洗滌，用MgS04乾燥，過濾，減壓濃縮。所得的粗物料先用EtOAc然後用EtOAc/MeOH/TEA(98/1/1)作為洗脫劑進行快速層析純化，得到13,為白色固體，用LC/MS進行表徵(LCRS(MH)m/z:623.80)。方案14:實施例14的合成將Boc-Tyr(Me)-OH(10g)於無水二氯曱烷(450mL)中的懸浮液在冰/丙酮浴中冷卻至-5。C。向此懸浮液加入三乙胺(9.4mL，67.8mmol)和DMAP(600mg)。然後滴加氯曱酸千酯(5.7mL，40.6mmol)的二氯曱烷(50mL)溶液。讓所得的溶液在-5。C下攪拌3小時，然後讓其升溫到室溫。然後加入飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)。分離有機層，水層用二氯甲烷(200mL)洗滌。將合併的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得的殘餘物用80%己烷/20%乙酸乙酯進行矽膠柱層析純化，得到11.43g的白色固體(88%收率)，用LC/MS進行表徵(LCRS(MH)m/z:386.42)。將Boc-Tyr(Me)-OBn(2g，5.2mmol)溶於二氯曱烷(15mL)，冷卻至0。C,然後滴加TFA(15mL)。讓反應升溫到室溫，攪拌2小時。減壓除去溶劑，得到(AAA),為透明油(1.4g,95%收率)，用LC/MS進行表徵(LCRS(MH)m/z:286.42)，其不經進一步純化即加以使用。向Boc-Ala陽OH(750mg,3.9mmol)、H隱Tyr(Me)隱OBn(950mg,3.3mmol)、HOBT(712mg，5.3mmol)和HBTU(2.0g,5.3mmol)於乙腈(60mL)和DMF(6mL)中的0°C溶液滴加N,N-二異丙基乙胺(2.3mL)。將所得混合物在0。C下攪拌2小時，然後用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用飽和碳酸氬鈉水溶液(2x100mL)和鹽水(100mL)洗滌。將各有機層用硫酸鈉千燥，過濾，減壓濃縮，得到的不透明油用50%己烷/50%乙酸乙酯進行矽膠柱層析純化，得到600mg的(BBB)，為白色泡沫(40%收率)，用LC/MS進行表徵(LCRS(MH)m/z:457.52)。向(BBB)(5.9g，12.9mmol)於四氫呋喃(120mL)中的0。C溶液加入10%Pd/C(1.2g)，讓所得混合物在l大氣壓的氫氣下攪拌2小時。然後將該混合物濾過Celite-545,濾餅用四氫呋喃洗滌。然後將有機濾液減壓濃縮，置於高真空下，得到4.53g(95。/。收率)的(CCC),其不經進一步純化即加以使用。向(CCC)(4g,10.9mmol)、4(2.23g,10.9mmol)、HOBT(2.36g,17.4mmol)和HBTU(6.6g，17.4mmol)於乙腈(200mL)和DMF(5mL)中的0。C溶液加入N,N-二異丙基乙胺(7.6mL)，將所得混合物在0。C下攪拌2小時。該混合物然後用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用飽和碳酸氬鈉水溶液(2x100mL)和鹽水(100mL)洗滌。將各有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得的殘餘物經HPLC純化(乙酸銨水溶液(0.02M)和乙腈)，得到(DDD)(4.47g,74%收率)，用LC/MS進行表徵(LCRS(MH)m/z:554.79)。p卿的合成向(DDD)(2g,3.6mmol)於二氯曱烷(32mL)中的0。C溶液加入三氟乙酸(8mL)，所得溶液在此溫度下再攪拌1小時。然後將溶液減壓濃縮，置於高真空下，得到(EEE)，由LC/MS證實(LCRS(MH)m/z;454.72),其不經進一步純化即加以使用。W的合成向(EEE)、嗎啉陽4-基-乙酸(1.048g,7.22mmol)、HOBT(780mg,5.76mmol)和HBTU(2.2g,5.76mmol)於乙腈(60mL)和DMF(3mL)中的0。C溶液滴加N,N-二異丙基乙胺(2.5mL)。將所得混合物在0°C下攪拌2小時，然後用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2x100mL)和鹽水(lOOmL)洗滌。將各有機層用碌u酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。所得的殘餘物經HPLC純化(乙酸銨水溶液(0.02M)和乙腈)，得到14(620mg，29%收率)，其用LC/MS進行表徵(LCRS(MH)m/z:581.83)。方案15:實施例15的合成向(EEE)(65mg,0.144mmol)、(2R,6S)誦2，6-二甲基嗎啉-4-基)乙酸鹽酸鹽(FFF)(50mg，0.288mmol)、HOBT(32mg,0.23mmol)和HBTU(88mg,0.23mmol)於乙腈(15mL)和DMF(1mL)中的0。C溶液滴加N,N-二異丙基乙胺(100L)，所得混合物在0。C下攪拌2小時。該混合物然後用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2x15mL)和95鹽水(15mL)洗滌。將各有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得的殘餘物經HPLC純化(乙酸銨水溶液(0.02M)和乙腈)，得到15(32mg:36%收率)，其用LC/MS進行表徵(LCRS(MH)m/z:609.83)。方案16:實施例16的合成向(EEE)(62mg，0.14mmol)、(2-曱基-l,3-噻唑-5-基)乙酸(GGG)(25mg,0.15mmol)、HOBT(30mg，0.22mmol)和HBTU(84mg,0.22mmol)於乙腈(15mL)和DMF(1mL)中的0°C溶液滴加N，N-二異丙基乙胺(143L)，所得混合物在0。C下攪拌2小時。該混合物然後用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2x15mL)和鹽水(15mL)洗滌。將各有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得的殘餘物經HPLC純化(乙酸銨水溶液(0.02M)和乙腈)，得到16，其用LC/MS進行表徵(LCRS(MH)m/z:593.72)。方案17:實施例17的合成13o17向(HHH)(2g,5.9mmol)、4(2.44g,11.89mmol)、HOBT(1.28g,9.5mmol)和HBTU(3.6g,9.5mmol)於乙腈(180mL)和DMF(10mL)中的0°C溶液滴加N,N-二異丙基乙胺(4.14mL)，所得混合物在0°C下攪拌2小時。該混合物然後用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2x50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得的殘餘物經HPLC純化(乙酸銨水溶液(0.02M)和乙腈)，得到(m)(1.5g,50%收率)，其用LC/MS進行表徵(LCRS(MH)m/z:524.71)。向(in)(60g,0.1mmol)於二氯曱烷(2mL)中的0。C溶液加入三氟乙酸(0.5mL)，所得溶液在此溫度下再攪拌1小時。然後將溶液減壓濃縮，置於高真空下，得到(JJJ),由LC/MS證實(LCRS(MH)m/z:424.51)，其不經進一步純化即加以使用。97向(JJJ)(2，4-二甲基-1,3-噻唑-5-基-乙酸(40mg,0.23mmol)、HOBT(25mg,0.183mmol)和HBTU(70mg,0.183mmol)於乙腈(6mL)和DMF(1mL)中的0。C溶液滴加N,N-二異丙基乙胺(80L)。然後將所得混合物在0。C下攪拌2小時。該混合物然後用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2x10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將合併的有機層用硫酸鈉千燥，過濾，減壓濃縮，所得的殘餘物經HPLC純化(乙酸銨水溶液(0.02M)和乙腈)，得到17(29mg，44%收率)，其用LC/MS進行表徵(LCRS(MH)m/z:577.86)。實施例18:;險測抑制偏好的測定法當檢測某分子是優先地抑制組成型蛋白酶體的CT-L活性還是優先抑制免疫蛋白酶體的CT-L活性時，有三種類型的測定法可使用。酶動力測定法，如美國申請系列號09/569748的實施例2和Steinetal.，Biochem.(1996),35,3899-3908中所公開的酶動力測定法，使用的是分離的20S蛋白酶體製品，該製品具有超過90%組成型蛋白酶體亞單位或免疫蛋白酶體亞單位。該分子的抑制偏好從而是基於組成型蛋白酶體的CT-L活性與免疫蛋白酶體的CT-L活性的EC5比(20S比)。或者，可使用細胞裂解物背景中的26S蛋白酶體，來確定某化合物的CT-LEC5Q。將化合物加到從細胞產生的裂解物，該細胞主要表達組成型蛋白酶體(例如HT29)或免疫蛋白酶體(例如THP1)。同樣，抑制偏好從而是基於EC5Q比(裂解物比)。最後，可採用更為基於細胞的方法。將表達大約等量免疫蛋白酶體和組成型蛋白酶體的細胞(例如RPMI-8226)用試驗化合物進行處理，然後遵循申請系列號11/254541中所描述的測定蛋白酶體抑制劑活性的方法。在基於ELISA的測定中^(吏用P5抗體和LMP7抗體所得到的ECso比(ELISA比)，提供了確定試驗化合物的抑制偏好的基礎。在所有的情況中，比率為l表示該分子在抑制兩種形式的蛋白酶體的CT-L活性上作用相當。在所有三個測定法中，比率小於l表示該分子抑制組成型蛋白酶體的CT-L活性好於抑制免疫蛋白酶體的CT-L活性。比率大於1表示該分子抑制免疫蛋白酶體的CT-L活性好於抑制組成型蛋白酶體的CT-L活性。實施例19:ELISA測定法合適的ELISA測定法可見於美國專利申請系列號11/254541,該專利申請通過引用整體結合到本文中。簡單地說，將RPMI-8226細胞用0.1nM-1|uM的蛋白酶體抑制劑B進行處理。然後將樣品用磷酸緩衝鹽水(PBS)洗滌，在低滲緩沖液(20mMTrispH8，5mMEDTA)(Tris-HCl和EDTA獲自Teknova,Inc.,Hollister,CA)中裂解。通過在微量離心機(4。C)中14，000rpm下離心2分鐘，將細胞碎片除去。將上清液轉移到沒用過的管子中，在液氮中速凍，-80。C下保藏。在水上解凍後，將樣品(對於重複三次的測定，取30pl)用500nM的抑制劑A在室溫下處理1小時。用抑制劑A處理後，通過加入7體積的1%SDS(210pl)(獲自Bio-Rad,Hercules,CA)並在劇烈振搖下99。C加熱5分鐘，使裂解物變性。讓樣品冷卻下來，加入2體積(60jnl)的10%TritonX-100(獲自Bio-Rad，Hercules,CA)。將鏈黴親和素瓊脂糖凝膠珠粒(6.5)!l/孔)(獲自AmershamBiosciences,Piscataway,NJ)在微量離心管中用1mlPBS(獲自Mediated!,Inc.,Hemdon,VA)洗滌三次。將珠粒重懸於ELISA洗滌/阻斷緩衝液(PBS+0.1%Tween20+1%牛血清白蛋白；20pl/孔)中，轉移到96孔過濾板的各孔中(BSA獲自Sigma,St.Louis,MO;Tween獲自Calbiochem,SanDiego,CA)。將用抑制劑3處理過的變性全血或PBMC裂解物加到含有鏈黴親和素瓊脂糖凝膠珠粒的過濾板各孔中(每個樣品重複三次測定)，在室溫下振搖溫育1小時(MultiScreen-DV不透明板，帶低蛋白質結合durapore膜；獲自Millipore,Billerica，MA)。小心過濾除去未結合的材料，珠粒用ELISA洗滌/阻斷緩衝液洗滌6次(每次200jnl)。將抗人20S蛋白酶體亞單位p5的第一抗體(兔多克隆抗體；獲自Biomol，PlymouthMeeting,PA)或抗人20S免疫蛋白酶體亞單位LMP7的第一抗體(兔多克隆抗體；獲自AffinityBioReagents,Golden,CO)在EUSA洗滌/阻斷緩衝液中1:1000稀釋，加到珠粒(100jil/孔)中，在室溫下在定軌搖床上溫育1小時。將珠粒在小心過濾下用ELISA洗滌/阻斷緩沖液洗滌6次。第二抗體處理(1:5000)和洗滌如對第一抗體所述進行(山羊抗兔抗體-HRP綴合物；獲自Biosource,Camarillo，CA)。然後將珠粒重懸於10^il化學發光檢測試劑(SuperSignalPicoChemiluminescentSubstrate;獲自Pierce,Rockford，IL),在Tecan讀板器上讀取發光值。肽環氧酮抑制劑對蛋白酶體的活性位點的佔據，導致了CT-L催化活性的下降和生物素醯化探針(抑制劑A)的結合的下降。這些數據表明，使用生物素醯化探針的基於ELISA的測定法能準確反映抑制劑B的抑制活性。基於ELISA的PD測定的一個示例性特徵是，它使得可以區分組成型蛋白酶體抑制((35)和免疫蛋白酶體抑制(LMP7)，因為它採用了亞單位特異性抗體。採用另一活性位點探針(抑制劑C),能擴大基於ELISA的測定法在測量共表達兩種形式的蛋白酶體的8226多發性骨髓瘤細胞系中的多個組成型蛋白酶體(p5、(31、P2)和免疫蛋白酶體(LMP7、LMP2)活性位點的佔據情況方面的用途。該擴大的活性位點測定法既可用來測量免疫蛋白酶體和組成型蛋白酶體之間的相對抑制劑選擇性，也可用來測量每種蛋白酶體的三個活性位點之間的相對抑制劑選擇性。另外，基於ELISA的測定法能夠測定其他類別的蛋白酶體抑制齊'K包括基於肽硼酸的抑制劑)的效應強度(potency)和選擇性。抑制劑C為了對抑制劑進行藥效動力學評估，在給予抑制劑前和在給予後的多個時間點，收集全血和PBMC樣品。製備裂解物，進行蛋白質濃度測定，以將每個裂解物中的總蛋白質進行歸一化。抑制劑分別對全血和PBMCRPMI-8226細胞中的P5亞單位和LMP7亞單位的結合水平，通過上述的鏈黴親和素捕捉ELISA進行測定。將用純化的組成型蛋白酶體和免疫蛋白酶體製作的標準曲線，用來確保測定線性/動態範圍和將化學發光信號轉換成所結合的亞單位的絕對量Oig)。在基於ELISA的測定中使用(35抗體和LMP7抗體所得到的EC50比(ELISA比)，提供了確定試驗化合物的抑制偏好的基礎。以上抑制劑(B)具有大於20的比率，因此它在抑制免疫蛋白酶體相關的CT-L活性方面更具選擇性。為測定給定患者的蛋白酶體抑制水平，將抑制劑給予後樣品中檢測到的(35或LMP7的量與抑制劑給予前樣品進行比較。蛋白酶體抑制是在單次給予(singledose)後或者在多次給予(acycleofdosing)後進行測定，或者是用來監測剛給予後的抑制情況，及用來監測在一個給予過程(acourseofdosing)後蛋白酶體活性的恢復情況。101實施例20:生物學結果tableseeoriginaldocumentpage102tableseeoriginaldocumentpage103tableseeoriginaldocumentpage104tableseeoriginaldocumentpage105tableseeoriginaldocumentpage106HII三HII<0.5<0.55.0>5.0>3.0^H*||f[^0>5.0>2.0>3.0Cbz、、、U、^LNYYN丫\Hn三HiiQQ丄>5.0>3.0>5.0Cbz人^v^v^^^w^^HITH1T<0.5<0.51.0>2.0>5.0107tableseeoriginaldocumentpage108Cbz、HII三H11>5.0>2.0>2.0iH〗ft>CF3>5.0>2.0>1.0Cbz、/^/^HII三HII0\^0丄，nh>5.0>5.0>5.0HH11三HII2.0>3.0>3.0Cbz、nnn>1.0>5.0>1.0109tableseeoriginaldocumentpage110實施例21:免疫蛋白酶體抑制劑在類風溼性關節炎模型中的用途。在2個類風溼性關節炎小鼠模型中評估了化合物14對疾病進展的作用(圖2)。在其中疾病是通過給予抗膠原抗體和脂多糖(LPS)誘導的關節原性(arthrogenic)抗體才莫型(Teratoetal.,JImmunol148:2103-2108,1992)中，化合物14以劑量依賴性方式抑制了疾病進展(圖2A)。類風溼性關節炎是在雌性Balb/c小鼠中在第0天靜脈內給予抗II型膠原抗體、3天後再給予LPS來誘導的。在第4天即各小鼠顯示疾病跡象的第一天起，連續2周每周3次靜脈內給予化合物X。對於每隻小鼠，用0-4的標度測量每個腳爪的疾病狀況，給每隻小鼠評定總臨床分數(最大分數=16)。給予6mg/kg的化合物14降低了疾病嚴重性大約50%,而20mg/kg的劑量水平抑制了疾病超過75%。還在另選的類風溼型關節炎小鼠模型中評估了化合物14對疾病進展的作用，在該疾病模型中疾病是在用牛II型膠原免疫後21-30天後發展的(Kagarietal.,JImmunol169:1459-1466,2002)。在出現疾病初始跡象後開始給予6或20mg/kg化合物14,與介質對照相比抑制了疾病的進展(圖2B)。同樣，疾病進展是用每隻小鼠的腳爪狀況的總臨床分數來測量的。如前面所見的，化合物14的量的增加導致了疾病嚴重程度的下降的增加。等同方案本領域技術人員會認識到，或者僅用常規實驗就能夠確知，本文所述的化合物及其使用方法有許多等同方案。這些等同方案被認為落入本發明的範圍內，受所附權利要求的覆蓋。所有以上引述的參考文獻和出版物都通過？I用結合到本文中。m權利要求1.具有式(I)的結構的化合物或其藥物可接受鹽，其中每個Ar獨立為任選被1-4個取代基取代的芳族基團或雜芳族基團；每個A獨立選自C＝O、C＝S和SO2；或者A當旁邊出現Z時任選為共價鍵；B不存在或為N(R9)R10；L不存在或選自C＝O、C＝S和SO2；M不存在或為C1-12烷基；Q不存在或選自O、NH和N-C1-6烷基；X選自O、S、NH和N-C1-6烷基；Y不存在或選自C＝O和SO2；每個Z獨立選自O、S、NH和N-C1-6烷基；或者Z當旁邊出現A時任選為共價鍵；R1選自H、-C1-6烷基-B、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基；R2和R3各自獨立選自芳基、C1-6芳烷基、雜芳基和C1-6雜芳烷基；R4為N(R5)L-Q-R6；R5選自氫、OH、C1-6芳烷基和C1-6烷基；R6選自氫、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、Ar-Y-、碳環基、雜環基、N末端保護基、芳基、C1-6芳烷基、雜芳基、C1-6雜芳烷基、R11ZAZ-C1-8烷基-、R14Z-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、R11ZAZ-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、雜環基MZAZ-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R13)2N-C1-12烷基-、(R13)3N+-C1-12烷基-、雜環基M-、碳環基M-、R14SO2C1-8烷基-和R14SO2NH；或者R5和R6一起為C1-6烷基-Y-C1-6烷基、C1-6烷基-ZAZ-C1-6烷基、ZAZ-C1-6烷基-ZAZ-C1-6烷基、ZAZ-C1-6烷基-ZAZ或C1-6烷基-A，從而形成環；R7和R8獨立選自氫、C1-6烷基和C1-6芳烷基；R9選自氫、OH和C1-6烷基；和R10為N末端保護基；R11和R12獨立選自氫、金屬陽離子、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、雜芳基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基；每個R13獨立選自氫和C1-6烷基；和R14獨立選自氫、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基；R15選自氫、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基和C1-6芳烷基；條件是在序列ZAZ的任何一次出現時，該序列的至少一個成員必須不為共價鍵。2.權利要求1的化合物，其中117和RS獨立選自氫和C"烷基。3.權利要求2的化合物，其中R和R8均為氫。4.權利要求1-3任一項的化合物，其中R"選自Cw烷基和d-65.權利要求4的化合物，其中R"選自曱基、乙基、羥基曱基和2-羥基乙基。6.權利要求l-5任一項的化合物，其中RS為氬。7.權利要求l-6任一項的化合物，其中L和Q不存在。8.權利要求l-7任一項的化合物，其中W為N末端保護基。9.權利要求8的化合物，其中W選自叔丁氧基羰基和苄氧基羰基。10.權利要求l-9任一項的化合物，其中連有W的碳的立體化學構型為D。11.權利要求l-10任一項的化合物，其中R^選自-d-6烷基B和C"6芳坑基。12.權利要求11的化合物，其中Ri選自曱基、乙基、異丙基、羧甲基和苄基。13.權利要求l-12任一項的化合物，其中R"選自Cw芳烷基和d—6雜芳烷基。14.權利要求13的化合物，其中W選自Cw烷基-苯基、d—6烷基-巧l哚基、Cw烷基-噻吩基、Cw烷基-噻唑基和d—6烷基-異噻唑基。15.權利要求14的化合物，其中112選自其中D選自氫、曱氧基、叔丁氧基、羥基、氰基、三氟曱基和Cw烷基；和R為氫或合適的保護基。16.權利要求l-15任一項的化合物，其中R"選自C^芳烷基和C,—6雜芳烷基。17.權利要求16的化合物，其中P選自CL6烷基-苯基和CL6烷基-口引哚基。18.權利要求17的化合物，其中R選自其中D選自氫、甲氧基、叔丁氧基、羥基、氰基、三氟曱基和CM烷基；和R為氫或合適的保護基。19.權利要求1-18任一項的化合物，其中W選自雜芳基和Cw雜芳烷基。20.權利要求19的化合物，其中W為雜芳基。21.權利要求20的化合物，其中W選自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、異嗯唑、嚼唑、噁二唑、p塞唑、p塞二唑、三唑、p比峻、p比。定、吡，溱、。達n秦和嘧。定。22.權利要求19的化合物，其中116為Cw雜芳烷基。23.權利要求22的化合物，其中W選自吡咯基曱基、呋喃基曱基、漆吩基曱基、咪唑基曱基、異噁唑基曱基、噁唑基曱基、噁二唑基曱基、p塞唑基甲基、p塞二唑基曱基、三唑基曱基、p比唑基曱基、他啶基曱基、吡。秦基曱基、噠溱基曱基和嘧啶基曱基。24.—種治療免疫相關疾病的方法，所述方法包括給予權利要求l-23任一項的化合物。25.—種治療癌症的方法，所述方法包括給予權利要求l-23任一項的化合物。26.—種治療炎症的方法，所述方法包括給予權利要求l-23任一項的化合物。27.—種治療感染的方法，所述方法包括給予權利要求l-23任一項的化合物。28.—種治療增殖性疾病的方法，所述方法包括給予權利要求l-23任一項的化合物。29.—種治療神經變性性疾病的方法，所述方法包括給予權利要求1-23任一項的化合物。30.權利要求1的化合物，其中該化合物在組成型蛋白酶體活性測定中的ECso與該化合物在免疫蛋白酶體活性測定中的EC5o之比大於1.0。31.權利要求30的化合物，其中該EC5o比大於3.0。32.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物可接受的載體或稀釋劑和權利要求l-23任一項的化合物。全文摘要本發明的一個方面涉及能在免疫蛋白酶體活性和組成型蛋白酶體活性的抑制方面優先抑制前者的抑制劑。在某些實施方案中，本發明涉及免疫相關疾病的治療，該治療包括給予本發明的化合物。在某些實施方案中，本發明涉及癌症的治療，該治療包括給予本發明的化合物。文檔編號C07K5/072GK101506224SQ200780030610公開日2009年8月12日申請日期2007年6月19日優先權日2006年6月19日發明者C·西爾萬,F·帕拉蒂,G·J·萊迪,H·周,K·D·申克,M·K·貝內特,M·S·斯米斯申請人:普羅特奧裡克斯公司