雙時相精蛋白鋅胰島素注射液(30%)及其製備方法

2023-11-30 08:04:46 2

專利名稱：雙時相精蛋白鋅胰島素注射液(30%)及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥製劑領域，具體涉及雙時相精蛋白鋅胰島素注射液(30％)及其製備方法。
背景技術：
中國近20多年的經濟發展，人們生活方式發生了巨大變化，所謂『富貴病』的糖尿病發生率大大提高。統計顯示在中國，糖尿病患者在最近15年內增加近5倍。在中國11個省市的4萬多位城市和農村居民中進行的調查發現，糖尿病患病率已從1980年的0.6-0.7％增加到目前的3.21％。目前，估計糖尿病患者總人數達近4000～5000萬，其中20歲至79歲患者人數達到近3000萬，僅次於印度名列世界第二。糖尿病危害巨大，主要是其嚴重的併發症和高死亡率。資料顯示，糖尿病是造成下肢截肢和成人新發失明的首要病因。糖尿病人死亡率較非糖尿病人高11倍。全球每年死於此病的人數約為400萬，佔全球總死亡人數的9％。糖尿病及其併發症對人類健康和生命構成嚴重威脅。
糖尿病分1型糖尿病和2型糖尿病。其中1型糖尿病多發生於青少年，其胰島素分泌缺乏，必須依賴胰島素治療維持生命。2型糖尿病多見於30歲以後中、老年人，其胰島素的分泌量並不低甚至還偏高，病因主要是機體對胰島素不敏感(即胰島素抵抗)。胰島素是人體的一種重要的合成激素，其主要作用是抑制分解、促進合成、降低血糖。對碳水化合物、脂肪和蛋白質的營養成分均有重要的促進存儲作用。胰島素是治療糖尿病的重要手段。根據來源，藥用胰島素主要分為1)動物胰島素，如牛胰島素(自牛胰腺提取而來，分子結構有三個胺基酸與人胰島素不同，療效稍差，容易發生過敏或胰島素抵抗)、豬胰島素(自豬胰腺提取而來，分子中僅有一個胺基酸與人胰島素不同，因此療效比牛胰島素好，副作用也比牛胰島素少)；2)人胰島素，如半生物合成人胰島素(由豬胰島素經酶轉換將B鏈的30位丙氨酸Ala轉換為人的蘇氨酸Thr)、基因重組人胰島素；3)胰島素類似物。按照作用時間，胰島素可分為1)短效胰島素即最常用的一種普通胰島素，為無色透明液體，皮下注射後的起效時間為20～30分鐘，作用高峰為2～4小時，持續時間5～8小時；2)中效胰島素又叫低精蛋白鋅胰島素，為乳白色渾濁液體，起效時間為1.5～4小時，作用高峰6～10小時，持續時間約12～14小時；3)長效胰島素又叫精蛋白鋅胰島素，也為乳白色渾濁液體，起效時間3～4小時，作用高峰14～20小時，持續時間約24～36小時；4)預混胰島素(雙時相胰島素)將胰島素短效製劑和中效製劑進行不同比例的混合，產生起效時間和作用維持時間介於兩者之間的預混胰島素。目前，現有技術中未見雙時相精蛋白鋅胰島素注射液的製備方法的報導。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種雙時相精蛋白鋅胰島素注射液(30％)及其製備方法。
本發明公開了一種雙時相精蛋白鋅精蛋白鋅胰島素注射液(30％)，其組成包括胰島素、硫酸魚精蛋白、等滲劑、防腐劑、pH調節劑，所述的胰島素與等滲劑、防腐劑、pH調節劑和硫酸魚精蛋白的比例為100000IU∶(35～45)g∶(5.5～7)g∶(12～12.5)g∶(0.21～0.42)g，pH值為6.9～7.8。
在本發明中，所使用的術語除有特殊說明之外，係指本技術領域普通技術人員通常理解的含義。
「胰島素」，包括動物胰島素，如牛胰島素、豬胰島素；和人胰島素，如半生物合成人胰島素、基因重組人胰島素。
「雙時相精蛋白鋅胰島素注射液」中雙時相的含義係指，該產品中含有兩種起效時間和作用維持時間不一樣的胰島素，其中部分為可溶性胰島素(速效)、部分為低精蛋白鋅胰島素(中效)，如30/70係指胰島素注射液中30％為速效胰島素、70％為中效胰島素。
另一方面，本發明公開了一種雙時相精蛋白鋅胰島素注射液(30％)的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟(1)製備中性胰島素注射液將等滲劑10.5～13.5g、防腐劑1.65～2.1g、pH調節劑3.6～3.75g加入少量注射用水溶解；將胰島素精粉30000IU加入pH 2.0的注射用水中、攪拌溶解後和上述等滲劑、防腐劑、pH調節劑溶液混合，用1mol/L鹽酸調pH至6.9-7.5，加注射用水定容至750mL；(2)製備低精蛋白鋅胰島素注射液(a)將等滲劑24.5～31.5g、防腐劑3.85～4.9g、硫酸魚精蛋白0.21～0.42g，用注射用水溶解製成混合溶液；將胰島素精粉70000IU用pH2.0的注射用水溶解，和上述混合溶液混合，調pH至2.5-3.0，補加注射用水至875mL；(b)用注射用水溶解的pH調節劑8.4～8.75g，用1mol/L鹽酸調pH至8.0，補加注射用水至875mL；(c)將(a)和(b)的溶液等體積混合，製得低精蛋白鋅胰島素注射液；(3)混合，將(1)的中性胰島素注射液和(2)的低精蛋白鋅胰島素注射液按體積比3∶7的比例混合均勻。
本發明中胰島素的原料選自動物胰島素和人胰島素，動物胰島素選自豬胰島素和牛胰島素，所說的牛胰島素和豬胰島素按照本技術領域普通技術人員熟知的技術從牛胰臟或豬胰臟提取純化而獲得。優選的牛胰島素或豬胰島素經Zn2+結晶製得。更優選地，牛胰島素或豬胰島素原料符合《中華人民共和國藥典》(2005年版)的要求。人胰島素是用基因工程技術如用基因工程大腸桿菌、釀酒酵母、甲醇營養型畢氏酵母或者基因工程芽孢桿菌製備而成的，或者由動物胰島素經轉化而製得。
本發明所述的等滲劑為甘油。
防腐劑選自苯酚、間甲酚。
所說的pH調節劑為磷酸氫二鈉或其結晶體，NaOH和HCl也用於調整溶液pH，但此處的pH調節劑在pH緩衝調節的意義上使用，主要的是HPO32+多級電離特性。
本發明的顯著技術效果在於本發明首次公開了雙時相低精蛋白鋅胰島素注射液及其製造方法。本發明中胰島素以兩種形態存在，一種在溶液中，發揮著速效作用；一種與硫酸魚精蛋白結合存在沉澱中，具有中效胰島素的時相特點，這樣具備有兩種胰島素製劑的作用特點，大大方便了糖尿病人，減少了注射次數以及由此帶來的痛苦和不便。本發明的方法的製備工藝簡單，科學合理，容易操作。


圖1雙時相低精蛋白鋅胰島素注射液製備流程。
具體實施例方式
一下結合具體實施例，進一步說明本發明，本領域的普通技術人員結合下述具體實施例和上述描述無須創造性勞動即可實現本發明。根據本發明的教導，任何本領域普通技術人員可以合理聯想到內容也是本發明要求保護的內容。所有的具體實施例都僅僅是說明性的，不得理解為對本發明的限制，保護的範圍僅由權利要求的結構限定。
實施例1(1)、按表1分別準確稱取胰島素精粉，等滲劑，防腐劑，PH調節劑，硫酸魚精蛋白。
表1雙時相低精蛋白鋅胰島素注射液的配方

(2)、配液A液根據A液處方量，將甘油，苯酚，磷酸氫二鈉分別加入少量注射用水溶解後依次加入配液罐A中，再將胰島素精粉緩慢加入pH值調整為2.0的適量注射用水中，攪拌溶解後加入配液罐A中，用1mol/L鹽酸調pH至6.9，補加注射用水至A液總體積，充分攪拌，經0.22μm濾膜過濾除菌。
B液B液為等體積的C液和D液混合而成，C、D液體積分別均為B液總體積一半。
C液將甘油、苯酚、硫酸魚精蛋白分別用少量注射用水溶解後依次加入配液罐C中，再將胰島素精粉緩慢加入pH調整為2.0的適量注射用水中，攪拌溶解加入C罐中，調pH至2.5，補加注射用水至C液體積後充分攪拌。
D液在配液罐D中加入用注射用水溶解的磷酸氫二鈉，用1mol/L鹽酸調pH至8.0，補加注射用水至D液體積充分攪拌。
混和各取少量等體積C、D液混勻後測pH值為6.9合格，將C、D液分別經0.22μm過濾先後，等體積加入到配液罐B中混合，啟動攪拌使之混合均勻即得B液。
(3)混合製備雙時相低精蛋白鋅胰島素注射液(30％)以體積比A/B＝3/7將B液加入到A液中混勻，測pH值為6.9合格，如不合格可適當調整A液pH直至合格。分析溶液中胰島素含量，可適當調整A、B比例直至胰島素含量合格。按照合格比例在攪拌情況下將B液緩慢加入A液中混合3h後輸入灌裝間。
實施例2(1)、按表2分別準確稱取胰島素精粉，等滲劑，防腐劑，PH調節劑，硫酸魚精蛋白。
表2雙時相低精蛋白鋅胰島素注射液的配方

(2)、配液A液根據A液處方量，將甘油，苯酚，磷酸氫二鈉分別加入少量注射用水溶解後依次加入配液罐A中，再將胰島素精粉緩慢加入pH值調整為2.0的適量注射用水中，攪拌溶解後加入配液罐A中，用1mol/L鹽酸調pH至7.5，補加注射用水至A液總體積，充分攪拌，經0.22μm濾膜過濾除菌。
B液B液為等體積的C液和D液混合而成，C、D液體積分別均為B液總體積一半。
C液將甘油、苯酚、硫酸魚精蛋白分別用少量注射用水溶解後依次加入配液罐C中，再將胰島素精粉緩慢加入pH調整為2.0的適量注射用水中，攪拌溶解加入C罐中，調pH至3.0補加注射用水至C液體積後充分攪拌。
D液在配液罐D中加入用注射用水溶解的磷酸氫二鈉，用1mol/L鹽酸調pH至8.0，補加注射用水至D液體積充分攪拌。
混和各取少量等體積C、D液混勻後測pH值為7.5合格，將C、D液分別經0.22μm過濾先後加入到配液罐B中混合，啟動攪拌使之混合均勻即得B液。
(3)混合製備雙時相低精蛋白鋅胰島素注射液(30％)以體積比A/B＝3/7取少量B液加入到A液中混勻，測pH值為7.5合格，如不合格可適當調整A液pH直至合格。分析溶液中胰島素含量，可適當調整A、B比例直至胰島素含量合格。按照合格比例在攪拌情況下將B液緩慢加入A液中混合3h後輸入灌裝間。
實施例3實施例3(1)、按表3分別準確稱取胰島素精粉，等滲劑，防腐劑，PH調節劑，硫酸魚精蛋白。
表3雙時相低精蛋白鋅胰島素注射液的配方

(2)、配液A液根據A液處方量，將甘油，苯酚，磷酸氫二鈉分別加入少量注射用水溶解後依次加入配液罐A中，再將胰島素精粉緩慢加入pH值調整為2.0的適量注射用水中，攪拌溶解後加入配液罐A中，用1mol/L鹽酸調pH至7.2，補加注射用水至A液總體積，充分攪拌，經0.22μm濾膜過濾除菌。
B液B液為等體積的C液和D液混合而成，C、D液體積分別均為B液總體積一半。
C液將甘油、苯酚、硫酸魚精蛋白分別用少量注射用水溶解後依次加入配液罐C中，再將胰島素精粉緩慢加入PH調整為2.0的適量注射用水中，攪拌溶解加入C罐中，調pH至2.7補加注射用水至C液體積後充分攪拌。
D液在配液罐D中加入用注射用水溶解的磷酸氫二鈉，用1mol/L鹽酸調pH至8.0，補加注射用水至D液體積充分攪拌。
混和各取少量等體積C、D液混勻後測pH值為7.2合格，將C、D液分別經0.22μm過濾先後加入到配液罐B中混合，啟動攪拌使之混合均勻即得B液。
(3)混合製備雙時相低精蛋白鋅胰島素注射液(30％)以體積比A/B＝3/7，取少量B液加入到A液中混勻，測pH值為7.2合格，如不合格可適當調整A液pH直至合格。分析溶液中胰島素含量，可適當調整A、B比例直至胰島素含量合格。按照合格比例在攪拌情況下將B液緩慢加入A液中混合3h後輸入灌裝間。
權利要求
1.一種雙時相精蛋白鋅精蛋白鋅胰島素注射液(30％)，其組成包括胰島素、硫酸魚精蛋白、等滲劑、防腐劑、pH調節劑，所述的胰島素與等滲劑、防腐劑、pH調節劑和硫酸魚精蛋白的比例為100000IU∶(35～45)g∶(5.5～7)g∶(12～12.5)g∶(0.21～0.42)g，pH值為6.9～7.8。
2.一種雙時相精蛋白鋅胰島素注射液(30％)的製備方法，其特徵在於，包括如下步驟(1)製備中性胰島素注射液將等滲劑10.5～13.5g、防腐劑1.65～2.1g、磷酸氫二鈉3.6～3.75g加入少量注射用水溶解；將胰島素精粉30000IU加入pH 2.0的注射用水中、攪拌溶解後和上述等滲劑、防腐劑、磷酸氫二鈉溶液混合，用1mol/L鹽酸調pH至6.9-7.5，加注射用水定容至750mL；(2)製備低精蛋白鋅胰島素注射液(a)將等滲劑24.5～31.5g、防腐劑3.85～4.9g、硫酸魚精蛋白0.21～0.42g，用注射用水溶解製成混合溶液；將胰島素精粉70000IU用pH2.0的注射用水溶解，和上述混合溶液混合，調pH至2.5-3.0，補加注射用水至875mL；(b)用注射用水溶解的磷酸氫二鈉8.4～8.75g，用1mol/L鹽酸調pH至8.0，補加注射用水至875mL；(c)將(a)和(b)的溶液等體積混合，製得低精蛋白鋅胰島素注射液；(3)混合，將(1)的中性胰島素注射液和(2)的低精蛋白鋅胰島素注射液按體積比3∶7的比例混合均勻。
3.根據權利要求2的雙時相精蛋白鋅胰島素注射液(30％)的製備方法，其特徵在於，所述的雙時相精蛋白鋅胰島素注射液(30％)的組成包括胰島素、硫酸魚精蛋白、等滲劑、防腐劑、磷酸氫二鈉，所述的胰島素與等滲劑、防腐劑、磷酸氫二鈉和硫酸魚精蛋白的比例為100000IU∶(35～45)g∶(5.5～7)g∶(12～12.5)g∶(0.21～0.42)g，pH值為6.9～7.8。
4.根據權利要求2的雙時相精蛋白鋅胰島素注射液(30％)的製備方法，其特徵在於，胰島素選自牛胰島素和豬胰島素。
5.根據權利要求2所述的雙時相精蛋白鋅胰島素注射液(30％)的製備方法，其特徵在於，防腐劑選自苯酚和間甲酚。
6.根據權利要求2所述的雙時相精蛋白鋅胰島素注射液(30％)的製備方法，其特徵在於，步驟(1)中等滲劑10.5g、防腐劑1.65g、磷酸氫二鈉3.6g；步驟(2)中等滲劑24.5g、防腐劑3.85g、硫酸魚精蛋白0.21g、磷酸氫二鈉8.4g。
7.根據權利要求2所述的雙時相精蛋白鋅胰島素注射液(30％)的製備方法，其特徵在於，步驟(1)中等滲劑13.5g、防腐劑2.1g、磷酸氫二鈉3.75g；步驟(2)中等滲劑31.5g、防腐劑4.9g、硫酸魚精蛋白0.42g、磷酸氫二鈉8.75g。8.根據權利要求2所述的雙時相精蛋白鋅胰島素注射液(30％)的製備方法，其特徵在於，步驟(1)中等滲劑12g、防腐劑1.87g、磷酸氫二鈉3.67g；步驟(2)中等滲劑28g、防腐劑4.37g、硫酸魚精蛋白0.31g、磷酸氫二鈉8.57g。
9.根據權利要求2-8任一所述的雙時相精蛋白鋅胰島素注射液(30％)的製備方法，其特徵在於，所述的等滲劑是甘油。
全文摘要
本發明雙時相精蛋白鋅胰島素注射液(30％)及其製備方法涉及醫藥製劑領域。所要解決的技術問題是提供一種雙時相精蛋白鋅胰島素注射液(30％)及其製備方法。本發明公開了一種雙時相精蛋白鋅精蛋白鋅胰島素注射液(30％)，其組成胰島素與等滲劑、防腐劑、pH調節劑和硫酸魚精蛋白的比例為100000IU∶35～45g∶5.5～7g∶12～12.5g∶0.21～0.42g，pH值為6.9～7.8。其製備方法包括分別製備中性胰島素注射液、低精蛋白鋅胰島素注射液和將兩者混合的步驟。本發明中胰島素以兩種形態存在，一種在溶液中，發揮速效作用；一種與硫酸魚精蛋白結合存在沉澱中，具有中效胰島素的時相特點，減少注射次數。
文檔編號A61P3/10GK1931360SQ200610116408
公開日2007年3月21日 申請日期2006年9月22日 優先權日2006年9月22日
發明者喬德水, 李顯林, 田海英, 沈洲 申請人:江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司