一種川芎嗪眼用製劑的製作方法

2023-11-01 03:26:12

專利名稱：一種川芎嗪眼用製劑的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物領域，具體涉及一種川芎嗪眼用製劑。

背景技術：
川芎嗪(ligustrazine)是從傘形科植物川芎的根莖中提取的有效成分，化學名為2，3，5，6-四甲基吡嗪(tetramethylpyrazine，TMP)，分子式C8H12N2，結構式如式1所示，分子量136.20。具有擴張血管、抗血小板聚集、改善組織微循環、調節脂質代謝、抗脂質氧化、抑制平滑肌細胞和成纖維細胞增生、抗組織纖維化和調節免疫等藥理作用。目前，川芎嗪在臨床上主要用於治療缺血性心腦血管疾病、缺血性肢體血管性疾病、部分免疫系統、消化系統、泌尿系統和呼吸系統等疾病，皆獲得一定效果。
近年來，隨著人們對川芎嗪研究的不斷深入，其在眼科領域的應用研究得到了廣大學者的關注。大量研究表明，川芎嗪對視網膜損傷性疾病有一定的療效，包括對糖尿病視網膜病變和視網膜缺血再灌注損傷的保護作用、對高眼壓下視網膜神經節細胞和雙極細胞損傷尚有保護作用、對增殖性玻璃體視網膜病變的防治作用及對遺傳性視網膜色素變性小鼠的治療作用等方面，為川芎嗪在眼部應用奠定了廣泛的實驗基礎。臨床上主要應用川芎嗪治療糖尿病視網膜病變、視網膜中央靜脈阻塞、缺血性視神經病變、外傷引起的視網膜震蕩等眼部疾病，均取得了滿意的療效。
目前，關於川芎嗪的研究主要集中在缺血再灌注損傷模型等方面，很少有關於川芎嗪在白內障的實驗研究。白內障的發生機制與脂質過氧化、自由基的產生和Ca2+內流增加等有關，川芎嗪具有強大的抗氧化作用、抗自由基和Ca2+阻滯作用，因此非常適用於白內障的應用開發；而且川芎嗪還具備毒副作用少、資源豐富、價格低廉等優勢，是一種具有廣闊臨床應用前景的中藥。
臨床應用的川芎嗪製劑主要是注射液和片劑，國內外尚未見到川芎嗪眼用製劑的報導。前期研究結果顯示，川芎嗪經腹腔注射或靜脈滴注後，能透過血-房水屏障和血-視網膜屏障，進入房水、玻璃體和視網膜組織，但在眼內組織消除快，藥效維持時間短，影響療效。全身用藥的次數受到患者的依從性和藥物的不良反應等因素的影響，從而使其在眼科方面的應用受到一定的限制。

式1

發明內容
本發明的目的是提供一種療效好、毒副作用低、使用安全、藥效穩定、刺激性小的川芎嗪眼用製劑，該眼用製劑可以用於預防和治療年齡相關性白內障，從而使川芎嗪治療多種眼部疾病的臨床作用得以充分發揮。
本發明的川芎嗪眼用製劑包括有效量的川芎嗪或川芎嗪藥用鹽和輔料組成。
所述的川芎嗪眼用製劑，按質量分數100％計，所述的川芎嗪或川芎嗪藥用鹽優選在川芎嗪眼用製劑的含量為0.05～0.2％，餘量為輔料。
所述的輔料包括滲透壓調節劑、pH值調節劑、增稠劑和穩定劑等。
所述的增稠劑優選為卡波姆、玻璃酸鈉、羥丙基甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、右旋糖酐、硫酸軟骨素和殼聚糖中的一種。
本發明的川芎嗪眼用製劑的優選配方為按質量分數100％計，包括川芎嗪或川芎嗪藥用鹽0.05～0.2％，依地酸二鈉0.01％，氯化鈉0.8％，羥苯乙酯0.03％，1mol/L氫氧化鈉適量，餘量為水。
本發明的川芎嗪眼用製劑的優選配方為按質量分數100％計，包括川芎嗪或川芎嗪藥用鹽0.05～0.2％，依地酸二鈉0.01％，氯化鈉0.8％，羥苯乙酯0.03％，1mol/L氫氧化鈉適量，透明質酸鈉0.1％、羥丙基甲基纖維素鈉0.5％、殼聚糖0.5％，餘量為水。
本發明的川芎嗪眼用製劑的優選配方為按質量分數100％計，包括川芎嗪或川芎嗪藥用鹽0.05～0.2％，羥丙基甲基纖維素鈉2.5％或卡波姆0.4％，依地酸二鈉0.01％，氯化鈉0.8％，羥苯乙酯0.03％，1mol/L氫氧化鈉適量，餘量為水。
按質量分數100％計，所述的川芎嗪或川芎嗪藥用鹽在川芎嗪眼用製劑中的含量進一步優選為0.1％。
本發明中的川芎嗪或川芎嗪藥用鹽以及各種輔料都屬於已知物質，可以通過已知方法獲取。
為了更好了理解本發明的實質，下面用川芎嗪眼用製劑的藥理學實驗及結果來說明該川芎嗪眼用製劑具有預防和治療年齡相關性白內障的藥理效果。
(一)、川芎嗪眼用製劑的眼局部刺激性試驗 1、試驗目的觀察動物眼睛接觸受試物後所產生的刺激反應情況。
2、試驗動物健康白色家兔，12隻，體重1.5-2.5Kg；隨機分為2組，每組6隻，一組為滴眼液刺激性試驗，另一組為眼用凝膠刺激性試驗。
3、受試物(1)川芎嗪眼用製劑-滴眼液，其配方為 鹽酸川芎嗪2g 依地酸二鈉0.1g 氯化鈉8g 羥苯乙酯 0.3g 1mol/L氫氧化鈉適量 注射用水 加至1000ml 其製備方法 ①取羥苯乙酯加入適量注射用水，加熱攪拌使其溶解，備用。
②將鹽酸川芎嗪溶於適量注射用水，然後逐步加入依地酸二鈉和氯化鈉並使其溶解。
③將以上兩種溶液混合攪勻，加注射用水至全量，用氫氧化鈉調pH值，過濾，於100℃流通蒸汽滅菌，無菌分裝。
(2)川芎嗪眼用製劑-眼用凝膠，其配方為 鹽酸川芎嗪2g 羥丙基甲基纖維素鈉25g 依地酸二鈉0.1g 氯化鈉8g 羥苯乙酯 0.3g 1mol/L氫氧化鈉適量 注射用水 至1000g 其製備方法 ①取羥苯乙酯加入適量注射用水，加熱攪拌使其溶解，備用。
②將鹽酸川芎嗪溶於適量注射用水，然後逐步加入依地酸二鈉和氯化鈉並使其溶解。
③取羥丙基甲基纖維素鈉分散於適量注射用水，浸泡使其完全溶脹。
④將①、②混勻後，緩緩加入③中，邊加邊攪拌，然後加注射用水至全量，用氫氧化鈉調pH值，得半透明膠狀體，於100℃流通蒸汽滅菌，無菌分裝。
4、試驗方法將受試物滴入(滴眼液)或塗敷(眼用凝膠)於一側兔眼結膜囊內，計量為0.1ml或0.1g，另一側以未加鹽酸川芎嗪的輔料作為對照。給受試物後，用手將家兔眼瞼被動閉合5-10s，每日6次，連續1周。記錄給受試物後6h、12h、24h、48h、72h至7d的局部反應情況。
5、結果判斷與評價按表1評分。將每個動物的角膜、虹膜和結膜的刺激反應分值相加，即為總積分。將總積分的和除以動物數，即為眼刺激性的最後分值。以此方法求得，給受試物後6h、24h、48h、72h至7d的眼刺激分值，按表1、表2標準，判斷受試物的眼刺激性程度。
表1眼刺激反應評分 眼刺激反應分值 角膜混濁(以最緻密部位為準) 無混濁0 散在或瀰漫性混濁，虹膜清晰可見1 半透明區易分辨，虹膜模糊不清 2 出現灰白色半透明區，虹膜細節不清，瞳孔大小勉強可見3 角膜不透明，由於混濁，虹膜無法辨認4 虹膜 正常 0 皺褶明顯加深，充血、腫脹，角膜周圍有輕度充血，瞳孔對光反應仍有1 出血，肉眼可見壞死，對光無反應(或其中一種病理反應)2 結膜 A.充血(瞼結膜、球結膜) 血管正常 0 血管充血呈鮮紅色 1 血管充血呈深紅色，血管不易分辨2 瀰漫性充血呈紫紅色3 B.水腫 無水腫0 輕微水腫(包括瞬膜)1 明顯水腫，伴有部分結膜外翻2 水腫至眼瞼半閉合 3 水腫至眼瞼超過半閉合 4 C.分泌物 無分泌物 0 少量分泌物1 分泌物使眼瞼和睫毛潮溼或粘著 2 分泌物使整個眼區潮溼或粘著3 總積分16 表2眼刺激評價標準 刺激程度 積分 無刺激性 0-3 輕度刺激性4-8 中度刺激性9-12 重度刺激性13-16 6、試驗結果 (1)川芎嗪眼用製劑-滴眼液對家兔眼刺激性試驗結果見表3 表3川芎嗪眼用製劑-滴眼液對家兔眼刺激性試驗結果

(2)川芎嗪眼用製劑-眼用凝膠對家兔眼刺激性試驗結果見表4 表4川芎嗪眼用製劑-眼用凝膠對家兔眼刺激性試驗結果

7、結論上述試驗結果可得知，眼刺激性試驗積分＜3，因此本發明所述的川芎嗪眼用製劑-滴眼液和眼用凝膠均無眼刺激性。
(二)、川芎嗪對過氧化氫誘導大鼠離體培養晶狀體氧化損傷的抗氧化作用 目的探討川芎嗪對過氧化氫誘導大鼠離體培養晶狀體氧化損傷的SOD和MDA的影響。
方法5周齡SD大鼠24隻，雌雄不限，排除眼疾。隨機分8組，即正常對照組(normal，N)、過氧化氫對照組(hydrogen peroxide，HP)，不同濃度川芎嗪處理組(鹽酸川芎嗪濃度分別為0.125mg/ml、0.25mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml和4mg/ml)。正常對照組只加不含胎牛血清的1640培養液，不同濃度的川芎嗪處理組除加入1640培養液配置的不同濃度的鹽酸川芎嗪外，另加入終濃度為800μmol/L的過氧化氫。不同濃度的川芎嗪處理組中鹽酸川芎嗪的濃度依次分為0mg/ml、0.125mg/ml、0.25mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、2mg/ml、4mg/ml。摘取大鼠的眼球，取晶狀體，在24孔板中每孔放入一隻晶狀體，每孔培養液總量均為1ml，置37℃、5％C02培養箱中培養24h。培養24h後，從培養箱中取出培養板，肉眼觀察晶狀體的混濁程度。然後進行組織勻漿。通過黃嘌呤氧化酶反應法(已知方法)檢測超氧化物歧化酶(super-oxidedismutase，SOD)活性；通過丙二醛可與硫代巴比妥酸縮合法(已知方法)檢測丙二醛(malon-aldehyde，MDA)含量。結果見表5。
表5不同濃度川芎嗪對過氧化氫處理的離體培養大鼠晶狀體SOD和MDA的檢測結果

Vs the hydrogen peroxide group(HP)，*P＜0.05；**P＜0.01. 結果SOD檢測結果顯示，與過氧化氫組比較，鹽酸川芎嗪濃度為0.5mg/ml、1mg/ml和2mg/ml的的川芎嗪處理組可明顯升高SOD活性(P＜0.05或P＜0.01)。MDA檢測結果顯示，與過氧化氫組比較，各個濃度的川芎嗪均可降低晶狀體MDA的含量，P＜0.01。
結論川芎嗪可抵抗過氧化氫所致的大鼠晶狀體的氧化損傷，其機制可能與提高SOD活性和降低MDA含量有關。
(三)、川芎嗪對亞硒酸鈉誘導的大鼠晶狀體渾濁的保護作用和機制研究。
目的探討川芎嗪(tetramethylpyrazine，TMP)對亞硒酸鈉誘導的大鼠晶狀體渾濁的保護作用和對混濁晶狀體中超氧化物歧化酶(super-oxide dismutase，SOD)、穀胱甘肽過氧物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)和過氧化氫酶(catalase，CAT)的活性及丙二醛(malon-aldehyde，MDA)和鈣離子的含量的影響。
方法出生後15d齡的SD大鼠24隻，隨機分成4組，空白對照組、模型對照組、川芎嗪治療組以及陽性藥物治療組。模型對照組、川芎嗪治療組以及陽性對照組於頸後皮下注射30μmol/kg亞硒酸鈉溶液；空白對照組給予質量分數為0.9％生理鹽水。空白對照組和模型對照組給予不含川芎嗪的空白滴眼液(質量分數為0.3％的羥丙基甲基纖維素鈉(HPLC))，川芎嗪治療組給予自製的鹽酸川芎嗪滴眼液(在質量分數為0.3％的HPLC的溶液中添加鹽酸川芎嗪，使其終濃度為0.2％(質量分數)，pH＝7.0)，陽性藥物治療組給予穀胱甘肽滴眼液，每天4次，每次5μl。分別於第一次給藥後3、5、7、10d，用硫酸阿託品散瞳後，裂隙顯微鏡觀察，並根據大鼠白內障常用分級方法評分，見表6。於第10d取大鼠右眼晶狀體，按重量體積比1∶9加入4℃質量分數為0.9％生理鹽水，冰浴下用組織粉碎機對晶狀體進行勻漿，3500轉/min離心10min，取上清待用。通過黃嘌呤氧化酶反應法(公知方法)測定SOD活力，還原型穀胱甘肽(GSH)與過氧化氫(H2O2)反應法(公知方法)測定GSH-Px活力，鉬酸銨中止法(公知方法)測定CAT活力，硫代巴比妥酸法(公知方法)測定MDA含量，甲基百裡香酚藍比色法(公知方法)測量鈣含量。檢測結果見於表7。
結果裂隙燈觀察結果顯示，川芎嗪治療組大鼠晶狀體渾濁程度明顯低於未給藥的模型對照組，P＜0.01。如圖1所示，川芎嗪治療組與陽性藥物治療組晶狀體混濁程度在3d、5d、7d和10d明顯低於模型對照組，P＜0.01。如圖2所示，川芎嗪治療組大鼠晶狀體混濁程度在第3d、10d明顯減輕。生化檢測結果顯示，見表7，川芎嗪治療組大鼠晶狀體中SOD活性、GSH-Px活性、CAT活性明顯高於模型組，P＜0.001；MDA含量和鈣離子含量明顯低於模型組，P＜0.001。
結論川芎嗪可延緩亞硒酸鈉誘導大鼠晶狀體的混濁，其作用機制可能與SOD、GSH-Px和CAT活性提高及MDA含量和鈣含量降低有關。
表6大鼠亞硒酸鈉誘導的大鼠晶狀體混濁度的分級評分標準
大鼠應用滴眼液後，未出現結膜充血、角膜損傷等刺激症狀。
表7不同處理組中亞硒酸鈉誘導的大鼠混濁晶狀體中SOD、GSH-Px、CAT、MDA、Ca2+的檢測結果(x±s，n＝6)
ΔΔΔP＜0.001，ΔΔP＜0.01vs normal group；***P＜0.001；**P＜0.01vs model group. NGNormal group.MGModel group.TMP-GTMP treated group.GSH-GGSH treated group 川芎嗪治療組的SOD、GSH-Px、CAT各項酶活性均高於模型對照組(P＜0.001)，而MDA含量和鈣含量(P＜0.001)低於模型對照組。
從以上結果可以看出，本發明的川芎嗪眼用製劑對眼睛均無刺激性，能抵抗過氧化氫所致的大鼠晶狀體的氧化損傷，且能延緩亞硒酸鈉誘導大鼠晶狀體的混濁。
由以上結果，可以得出本發明的優點在於 1、本發明的川芎嗪眼用製劑安全無毒、對過氧化氫所致的大鼠晶狀體的氧化損傷具有抵抗作用、且能延緩亞硒酸鈉誘導大鼠晶狀體的混濁，療效顯著，藥理作用強，因此可以用於預防和治療年齡相關性白內障，可製作成滴眼液或者眼用凝膠使用。
2、本發明的川芎嗪眼用製劑是通過局部結膜囊給藥，該途徑簡單方便，能減少全身不良反應的發生、患者依從性更好，克服川芎嗪注射液通過全身用藥，雖能進入房水、玻璃體等組織，但其在眼內消除較快，藥效維持時間短，且全身用藥由於受到患者依從性和不良反應的影響而限制了其用藥次數的缺點。
3、本發明的川芎嗪眼用製劑的主要成份川芎嗪是從川芎的根莖中提取的有效成分，現已人工合成，其價格低廉，因此大大降低了製備川芎嗪眼用製劑的成本，更適合廣大普通患者的消費水平。



圖1是經過各實驗組處理的亞硒酸鈉誘導的大鼠晶狀體混濁裂隙燈觀察的計分結果圖； 圖2是經過各實驗組處理的亞硒酸鈉誘導的大鼠晶狀體混濁裂隙燈照相圖。

具體實施例方式 以下實施例是對本發明的進一步說明，而不是對本發明的限制。
實施例一、川芎嗪眼用製劑-滴眼液的製備，配方如下 鹽酸川芎嗪0.5g 依地酸二鈉0.1g 氯化鈉8g 羥苯乙酯 0.3g 1mol/L氫氧化鈉適量 注射用水 加至1000ml 取0.3g羥苯乙酯加入適量注射用水，加熱攪拌使其溶解，備用；將0.5g鹽酸川芎嗪溶於適量注射用水，然後逐步加入0.1g依地酸二鈉和8g氯化鈉並使其溶解；加入上述羥苯乙酯溶液，攪勻，加注射用水至全量，用1mol/L氫氧化鈉調pH值，濾過，於100℃流通蒸汽滅菌，無菌分裝備用。
實施例二、川芎嗪眼用製劑-滴眼液的製備，配方如下 鹽酸川芎嗪 1g 依地酸二鈉 0.1g 氯化鈉 8g 羥苯乙酯0.3g 1mol/L氫氧化鈉 適量 注射用水加至1000ml 取0.3g羥苯乙酯加入適量注射用水，加熱攪拌使其溶解，備用；將1g鹽酸川芎嗪溶於適量注射用水，然後逐步加入0.1g依地酸二鈉和8g氯化鈉並使其溶解；加入上述羥苯乙酯溶液，攪勻，加注射用水至全量，用1mol/L氫氧化鈉調pH值，濾過，於100℃流通蒸汽滅菌，無菌分裝備用。
實施例三、川芎嗪眼用製劑-滴眼液的製備，配方如下 鹽酸川芎嗪2g 依地酸二鈉0.1g 氯化鈉8g 羥苯乙酯 0.3g 1mol/L氫氧化鈉適量 注射用水 加至1000ml 取0.3g羥苯乙酯加入適量注射用水，加熱攪拌使其溶解，備用；將2g鹽酸川芎嗪溶於適量注射用水，然後逐步加入0.1g依地酸二鈉和8g氯化鈉並使其溶解；加入上述羥苯乙酯溶液，攪勻，加注射用水至全量，用1mol/L氫氧化鈉調pH值，濾過；於100℃流通蒸汽滅菌，無菌分裝備用。
實施例四、川芎嗪眼用製劑-滴眼液的製備，配方如下 鹽酸川芎嗪 0.5g 透明質酸鈉 1g 依地酸二鈉 0.1g 氯化鈉 8g 羥苯乙酯0.3g 1mol/L氫氧化鈉 適量 注射用水加至1000ml 取0.3g羥苯乙酯加入適量注射用水，加熱攪拌使其溶解，備用；將0.5g鹽酸川芎嗪溶於適量注射用水，然後逐步加入0.1g依地酸二鈉和8g氯化鈉並使其溶解；另取透明質酸鈉1g分散於適量注射用水中，浸泡使其完全溶脹；將以上溶液混合，攪勻，加注射用水至全量，用1mol/L氫氧化鈉調pH值，濾過；於100℃流通蒸汽滅菌，無菌分裝備用。
實施例五、川芎嗪眼用製劑-滴眼液的製備，配方如下 鹽酸川芎嗪 1g 透明質酸鈉 1g 依地酸二鈉 0.1g 氯化鈉 8g 羥苯乙酯0.3g 1mol/L氫氧化鈉 適量 注射用水加至1000ml 取0.3g羥苯乙酯加入適量注射用水，加熱攪拌使其溶解，備用；將1g鹽酸川芎嗪溶於適量注射用水，然後逐步加入0.1g依地酸二鈉和8g氯化鈉並使其溶解；另取透明質酸鈉1g分散於適量注射用水中，浸泡使其完全溶脹；將以上溶液混合，攪勻，加注射用水至全量，用1mol/L氫氧化鈉調pH值，濾過；於100℃流通蒸汽滅菌，無菌分裝備用。
實施例六、川芎嗪眼用製劑-滴眼液的製備，配方如下 鹽酸川芎嗪 2g 透明質酸鈉 1g 依地酸二鈉 0.1g 氯化鈉 8g 羥苯乙酯0.3g 1mol/L氫氧化鈉 適量 注射用水加至1000ml 取0.3g羥苯乙酯加入適量注射用水，加熱攪拌使其溶解，備用；將2g鹽酸川芎嗪溶於適量注射用水，然後逐步加入0.1g依地酸二鈉和8g氯化鈉並使其溶解；另取透明質酸鈉1g分散於適量注射用水中，浸泡使其完全溶脹；將以上溶液混合，攪勻，加注射用水至全量，用1mol/L氫氧化鈉調pH值，濾過；於100℃流通蒸汽滅菌，無菌分裝備用。
實施例七、川芎嗪眼用製劑-滴眼液的製備，配方如下 鹽酸川芎嗪 0.5g 羥丙基甲基纖維素鈉 5g 依地酸二鈉 0.1g 氯化鈉 8g 羥苯乙酯0.3g 1mol/L氫氧化鈉 適量 注射用水加至1000 取0.3g羥苯乙酯加入適量注射用水，加熱攪拌使其溶解，備用；將0.5g鹽酸川芎嗪溶於適量注射用水，然後逐步加入0.1g依地酸二鈉和8g氯化鈉並使其溶解；另取羥丙基甲基纖維素鈉5g分散於適量注射用水中，浸泡使其完全溶脹；將以上溶液混合，攪勻，加注射用水至全量，用1mol/L氫氧化鈉調pH值，濾過；於100℃流通蒸汽滅菌，無菌分裝備用。
實施例八、川芎嗪眼用製劑-滴眼液的製備，配方如下 鹽酸川芎嗪1g 羥丙基甲基纖維素鈉5g 依地酸二鈉0.1g 氯化鈉8g 羥苯乙酯 0.3g 1mol/L氫氧化鈉適量 注射用水 加至1000ml 取0.3g羥苯乙酯加入適量注射用水，加熱攪拌使溶解，備用；將1g鹽酸川芎嗪溶於適量注射用水，然後逐步加入0.1g依地酸二鈉和8g氯化鈉並使其溶解；另取羥丙基甲基纖維素鈉5g分散於適量注射用水中，浸泡使其完全溶脹；將以上溶液混合，攪勻，加注射用水至全量，用1mol/L氫氧化鈉調pH值，濾過；於100℃流通蒸汽滅菌，無菌分裝備用。
實施例九、川芎嗪眼用製劑-滴眼液的製備，配方如下 鹽酸川芎嗪2g 羥丙基甲基纖維素鈉5g 依地酸二鈉0.1g 氯化鈉8g 羥苯乙酯 0.3g 1mol/L氫氧化鈉適量 注射用水 加至1000ml 取0.3g羥苯乙酯加入適量注射用水，加熱攪拌使其溶解，備用；將2g鹽酸川芎嗪溶於適量注射用水，然後逐步加入0.1g依地酸二鈉和8g氯化鈉並使其溶解；另取羥丙基甲基纖維素鈉5g分散於適量注射用水中，浸泡使其完全溶脹；將上述溶液混合，攪勻，加注射用水至全量，用1mol/L氫氧化鈉調pH值，濾過；於100℃流通蒸汽滅菌，無菌分裝備用。
實施例十、川芎嗪眼用製劑-滴眼液的製備，配方如下 鹽酸川芎嗪0.5g 殼聚糖5g 依地酸二鈉0.1g 氯化鈉8g 羥苯乙酯 0.3g 0.1mol/L鹽酸 適量 1mol/L氫氧化鈉適量 注射用水 加至1000ml 取0.3g羥苯乙酯加入適量注射用水，加熱攪拌使其溶解，備用；將0.5g鹽酸川芎嗪溶於適量注射用水，然後逐步加入0.1g依地酸二鈉和8g氯化鈉並使其溶解；另取殼聚糖5g加入適量注射用水中，滴加0.1mol/L鹽酸適量使其自然膠溶；將上述溶液混合，攪勻，加注射用水至全量，用1mol/L氫氧化鈉調pH值，濾過；於100℃流通蒸汽滅菌，無菌分裝備用。
實施例十一、川芎嗪眼用製劑-滴眼液的製備，配方如下 鹽酸川芎嗪1g 殼聚糖5g 依地酸二鈉0.1g 氯化鈉8g 羥苯乙酯 0.3g 0.1mol/L鹽酸 適量 1mol/L氫氧化鈉適量 注射用水 加至1000ml 取0.3g羥苯乙酯加入適量注射用水，加熱攪拌使其溶解，備用；將1g鹽酸川芎嗪溶於適量注射用水，然後逐步加入0.1g依地酸二鈉和8g氯化鈉並使其溶解；另取殼聚糖5g加入適量注射用水中，滴加0.1mol/L鹽酸適量使其自然膠溶；將上述溶液混合，攪勻，加注射用水至全量，用1mol/L氫氧化鈉調pH值，濾過；於100℃流通蒸汽滅菌，無菌分裝備用。
實施例十二、川芎嗪眼用製劑-滴眼液的製備，配方如下 鹽酸川芎嗪2g 殼聚糖5g 依地酸二鈉0.1g 氯化鈉8g 羥苯乙酯 0.3g 0.1mol/L鹽酸 適量 1mol/L氫氧化鈉適量 注射用水 加至1000ml 取0.3g羥苯乙酯加入適量注射用水，加熱攪拌使其溶解，備用；將2g鹽酸川芎嗪溶於適量注射用水，然後逐步加入0.1g依地酸二鈉和8g氯化鈉並使其溶解；另取殼聚糖5g加入適量注射用水中，滴加0.1mol/L鹽酸適量使其自然膠溶；將上述溶液混合，攪勻，加注射用水至全量，用1mol/L氫氧化鈉調pH值，濾過；於100℃流通蒸汽滅菌，無菌分裝備用。
實施例十三、川芎嗪眼用製劑-眼用凝膠的製備，其配方為 鹽酸川芎嗪0.5g 羥丙基甲基纖維素鈉25g 依地酸二鈉0.1g 氯化鈉8g 羥苯乙酯 0.3g 1mol/L氫氧化鈉適量 注射用水 至1000g 取0.3g羥苯乙酯加入適量注射用水，加熱攪拌使其溶解，備用；將0.5g鹽酸川芎嗪溶於適量注射用水，然後逐步加入0.1g依地酸二鈉和8g氯化鈉並使其溶解；另取羥丙基甲基纖維素鈉25g分散於適量熱注射用水中，再加適量冷注射用水使其完全溶脹；將上述羥苯乙酯溶液和含鹽酸川芎嗪的溶液混合後，緩緩加入羥丙基甲基纖維素鈉膠體中，邊加邊攪拌，然後加注射用水至全量，用1mol/L氫氧化鈉調pH值，得半透明膠狀體；於100℃流通蒸汽滅菌，無菌分裝備用。
實施例十四、川芎嗪眼用製劑-眼用凝膠的製備，其配方為 鹽酸川芎嗪1g 羥丙基甲基纖維素鈉25g 依地酸二鈉0.1g 氯化鈉8g 羥苯乙酯 0.3g 1mol/L氫氧化鈉適量 注射用水 至1000g 取0.3g羥苯乙酯加入適量注射用水，加熱攪拌使其溶解，備用；將1g鹽酸川芎嗪溶於適量注射用水，然後逐步加入0.1g依地酸二鈉和8g氯化鈉並使其溶解；另取羥丙基甲基纖維素鈉25g分散於適量熱注射用水中，再加適量冷注射用水使其完全溶脹；將上述羥苯乙酯溶液和含鹽酸川芎嗪的溶液混合後，緩緩加入羥丙基甲基纖維素鈉膠體中，邊加邊攪拌，然後加注射用水至全量，用1mol/L氫氧化鈉調pH值，得半透明膠狀體；於100℃流通蒸汽滅菌，無菌分裝備用。
實施例十五、川芎嗪眼用製劑-眼用凝膠的製備，其配方為 鹽酸川芎嗪2g 羥丙基甲基纖維素鈉25g 依地酸二鈉0.1g 氯化鈉8g 羥苯乙酯 0.3g 1mol/L氫氧化鈉適量 注射用水 至1000g 取0.3g羥苯乙酯加入適量注射用水，加熱攪拌使其溶解，備用；將2g鹽酸川芎嗪溶於適量注射用水，然後逐步加入0.1g依地酸二鈉和8g氯化鈉並使其溶解；另取羥丙基甲基纖維素鈉25g分散於適量熱注射用水中，再加適量冷注射用水使其完全溶脹；將上述羥苯乙酯溶液和含鹽酸川芎嗪的溶液混合後，緩緩加入羥丙基甲基纖維素鈉膠體中，邊加邊攪拌，然後加注射用水至全量，用1mol/L氫氧化鈉調pH值，得半透明膠狀體；於100℃流通蒸汽滅菌，無菌分裝。
實施例十六、川芎嗪眼用製劑-眼用凝膠的製備，其配方為 鹽酸川芎嗪 0.5g 卡波姆 4g 依地酸二鈉 0.1g 氯化鈉 8g 羥苯乙酯0.3g 1mol/L氫氧化鈉 適量 注射用水至1000g 取0.3g羥苯乙酯加入適量注射用水，加熱攪拌使其溶解，備用；將0.5g鹽酸川芎嗪溶於適量注射用水，然後逐步加入0.1g依地酸二鈉和8g氯化鈉並使其溶解；另取卡波姆4g加入適量注射用水中，使其完全溶脹，並滴加1mol/L氫氧化鈉適量使成透明膠體；將上述羥苯乙酯溶液和含鹽酸川芎嗪的溶液混合後，緩緩加入卡波姆膠體中，邊加邊攪拌，然後加注射用水至全量，用1mol/L氫氧化鈉調pH值，得半透明膠狀體；於100℃流通蒸汽滅菌，無菌分裝。
實施例十七、川芎嗪眼用製劑-眼用凝膠的製備，其配方為 鹽酸川芎嗪1g 卡波姆4g 依地酸二鈉0.1g 氯化鈉8g 羥苯乙酯 0.3g 1mol/L氫氧化鈉適量 注射用水 至1000g 取0.3g羥苯乙酯加入適量注射用水，加熱攪拌使其溶解，備用；將1g鹽酸川芎嗪溶於適量注射用水，然後逐步加入0.1g依地酸二鈉和8g氯化鈉並使其溶解；另取卡波姆4g加入適量注射用水中，使其完全溶脹，並滴加1mol/L氫氧化鈉適量使成透明膠體；將上述羥苯乙酯溶液和含鹽酸川芎嗪的溶液混合後，緩緩加入卡波姆膠體中，邊加邊攪拌，然後加注射用水至全量，用1mol/L氫氧化鈉調pH值，得半透明膠狀體；於100℃流通蒸汽滅菌，無菌分裝。
實施例十八、川芎嗪眼用製劑-眼用凝膠的製備，其配方為 鹽酸川芎嗪2g 卡波姆4g 依地酸二鈉0.1g 氯化鈉8g 羥苯乙酯 0.3g 1mol/L氫氧化鈉適量 注射用水 至1000g 取0.3g羥苯乙酯加入適量注射用水，加熱攪拌使其溶解，備用；將2g鹽酸川芎嗪溶於適量注射用水，然後逐步加入0.1g依地酸二鈉和8g氯化鈉並使其溶解；另取卡波姆4g加入適量注射用水中，使其完全溶脹，並滴加1mol/L氫氧化鈉適量使成透明膠體；將上述羥苯乙酯溶液和含鹽酸川芎嗪的溶液混合後，緩緩加入卡波姆膠體中，邊加邊攪拌，然後加注射用水至全量，用1mol/L氫氧化鈉調pH值，得半透明膠狀體；於100℃流通蒸汽滅菌，無菌分裝。
權利要求
1.一種川芎嗪眼用製劑，其特徵在於由有效量的川芎嗪或川芎嗪藥用鹽和輔料組成。
2.根據權利要求1所述的川芎嗪眼用製劑，其特徵在於，按質量分數100％計，所述的川芎嗪或川芎嗪藥用鹽在川芎嗪眼用製劑的含量為0.05～0.2％。
3.根據權利要求1所述的川芎嗪眼用製劑，其特徵在於，所述的輔料包括滲透壓調節劑、pH值調節劑、增稠劑和穩定劑。
4.根據權利要求3所述的川芎嗪眼用製劑，其特徵在於，所述的增稠劑為卡波姆、玻璃酸鈉、羥丙基甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、右旋糖酐、硫酸軟骨素和殼聚糖中的一種。
5.根據權利要求1所述的川芎嗪眼用製劑，其特徵在於，所述的川芎嗪眼用製劑，按質量分數100％計，包括川芎嗪或川芎嗪藥用鹽0.05～0.2％，依地酸二鈉0.01％，氯化鈉0.8％，羥苯乙酯0.03％，1mol/L氫氧化鈉適量，餘量為水。
6.根據權利要求1所述的川芎嗪眼用製劑，其特徵在於，所述的川芎嗪眼用製劑，按質量分數100％計，包括川芎嗪或川芎嗪藥用鹽0.05～0.2％，依地酸二鈉0.01％，氯化鈉0.8％，羥苯乙酯0.03％，1mol/L氫氧化鈉適量，透明質酸鈉0.1％、羥丙基甲基纖維素鈉0.5％、殼聚糖0.5％，餘量為水。
7.根據權利要求1所述的川芎嗪眼用製劑，其特徵在於，所述的川芎嗪眼用製劑，按質量分數100％計，包括川芎嗪或川芎嗪藥用鹽0.05～0.2％，羥丙基甲基纖維素鈉2.5％或卡波姆0.4％，依地酸二鈉0.01％，氯化鈉0.8％，羥苯乙酯0.03％，1mol/L氫氧化鈉適量，餘量為水。
8.根據權利要求1、2、3、4、5或6所述的川芎嗪眼用製劑，其特徵在於，按質量分數100％計，所述的川芎嗪或川芎嗪藥用鹽在川芎嗪眼用製劑中的含量為0.1％。
全文摘要
本發明公開了一種療效好、毒副作用低、使用安全、藥效穩定、刺激性小的川芎嗪眼用製劑。它由有效量的川芎嗪或川芎嗪藥用鹽和輔料組成。優選，按質量分數100％計，所述的川芎嗪或川芎嗪藥用鹽在川芎嗪眼用製劑的含量為0.05～0.2％，進一步優選川芎嗪或川芎嗪藥用鹽為該0.1％。經實驗證明，本發明的川芎嗪眼用製劑安全無毒、對過氧化氫所致的大鼠晶狀體的氧化損傷具有抵抗作用、且能延緩亞硒酸鈉誘導大鼠晶狀體的混濁，療效顯著，藥理作用強，因此可以用於預防和治療年齡相關性白內障，可製作成滴眼液或者眼用凝膠使用。
文檔編號A61K31/4965GK101804057SQ20101014247
公開日2010年8月18日 申請日期2010年4月1日 優先權日2010年4月1日
發明者鄧新國, 何梅鳳, 高楊, 朱月星, 朱宇廣 申請人:中山大學中山眼科中心