一種預防及治療奶牛子宮內膜炎及胎衣不下症的藥物組合物的製作方法
2023-12-03 06:41:31 1
專利名稱：一種預防及治療奶牛子宮內膜炎及胎衣不下症的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明屬於獸藥製備技術領域，具體涉及一種預防及治療奶牛子宮內膜炎及胎衣不下症的組合藥物及其製備方法和應用，該藥物主要用於奶牛子宮內膜炎及胎衣不下症的預防和治療，以提高奶牛的繁殖率。
背景技術：
奶牛子宮內膜炎是奶牛飼養業較為常見的一種多發疾病，一般發病在30％以上。產後2周子宮受細菌汙染極為常見。在產後的早期階段，有多達93％的奶牛發生不同程度的子宮內細菌感染(Elliott，L.，McMahon，K.J.，Gier，H.T.and Marion，G.B.1968)。子宮內膜炎不僅會導致部分奶牛長期不孕或奶牛場受胎率偏低，降低奶牛產奶量，誘髮乳房炎等疾病，造成消費性飼養，而且重症感染病例還會造成奶牛繁殖能力的喪失，從而使部分奶牛的被迫淘汰，經濟損失嚴重。奶牛子宮內膜炎多為細菌、病毒、真菌、支原體混合感染造成。奶牛胎衣不下亦是一種很常見的疾病，是指胎衣在正常分娩後8h～12h內未能排出。研究表明分娩後發生胎衣不下的奶牛以後再生產時胎衣不下發生的可能性更大，且其代謝性疾病、乳房炎、子宮炎、和以後發生流產的發病率更高。
目前國內外對奶牛子宮內膜炎的治療仍以抗生素治療為主，現場研究表明，對子宮內膜炎患牛和反覆發情的牛子宮內注入各種抗生素進行治療並不能真正消除子宮內膜炎並不能提高繁殖力(Robert，S.J..參見《奶牛疾病學》中譯本，中國農業大學出版社，2000年)。宮內抗生素容易從子宮吸收，使血液和奶中殘留得抗生素達到可檢測的水平，造成奶的廢棄，造成巨大的經濟損失。而且某些抗生素還會干擾吞噬細胞的功能，可能刺激子宮內膜，可能被細菌產生的β-內醯胺酶破壞而失活，或者在子宮相對缺氧狀態下不能很好的發揮作用(Miller，H.V..參見《奶牛疾病學》中譯本，中國農業大學出版社，2000年)。子宮內使用抗生素的最大障礙在於大量的子宮積液會掩蓋或降低小劑量抗生素的作用。在嚴重的子宮炎的病例使用子宮內治療，許多藥物就如同「大海中的一滴水」一樣。此外，抗生素的長期大量使用所造成的細菌耐藥性不容忽視。通過增大使用劑量或是更換抗生素品種的做法收效不佳且造成藥品的浪費，增加了飼養管理成；應用中藥治療藥效作用慢，以致病情遷延不愈或反覆發作，因而臨床效果亦不佳。
對胎衣不下進行治療的的態度和方法上，一些獸醫和畜主採取「等待和觀望」的態度，儘可能避免使用抗生素藥物。有資料表明，在產後未經處理的奶牛胎衣不下的發病率高這17.7％，且均繼發子宮內膜炎。一旦發生胎衣不下會引起奶牛很多功能障礙，且以後發生子宮內膜炎的風險更大(Corhn，Y.T.參見《奶牛疾病學》中譯本，中國農業大學出版社，2000年)。傳統對胎衣不下的預防及治療是採取注射激素配合抗生素的使用，治療的程序繁瑣且造成抗生素的殘留在血乳中，已經證明，對胎衣不下的牛在產後早期子宮內每天使用5g土黴素，會使奶中藥物的殘留量升高2天多時間，在另一些病例中，在最後一次治療以後，奶中殘留達4天(《奶牛疾病學》中譯本，中國農業大學出版社，2000年)。
聚維酮碘是一種新型高效、廣譜殺菌劑，是聚乙烯吡咯烷酮與碘的結合物，其有效碘含量為9％～12％。聚乙烯吡咯烷酮作為碘的載體，可穿透細菌胞膜，使聚維酮碘進入菌體，釋放出雙原子游離碘，使細胞內硫氫化物，蛋白質，酶和VitC等物質氧化而瞬時殺滅細菌。與碘酊或碘溶液相比，它的特點為無致敏性、對黏膜幾乎無刺激，不引發細菌、病毒的抗藥性(胡兆勇，屈安，1998)。在人方面聚維酮碘已經被製成多種劑型用於皮膚黏膜等的殺菌消毒，療效明顯(噴霧劑參見中國發明專利ZL 03131706.5；膜劑參見ZL 98111921.2和發明專利公開說明書03117635.6；水劑參見ZL 02104924.6；軟膏參見ZL 01127705.X；)，聚維酮碘及其組合藥物用於奶牛子宮內膜炎和胎衣不下症的預防和治療尚未見資料報導。
目前解決奶牛子宮內膜炎的預防和治療已有一些相關報導，例如中國發明專利申請公開說明書，專利申請號為03142299.3文獻公開了一種用於預防和治療奶牛子宮內膜炎的生物製劑及其製備方法，該製劑包括溶葡萄球菌酶、溶菌酶、抑菌肽、蛋白質穩定劑、滲透促進劑以及醫學上可接受的載體，利用該生物製劑在體外進行了有關微生物的抑菌試驗，尚缺少動物試驗的有關數據，所提及的生產溶葡萄球菌酶的菌種來自於自己構建的基因工程菌株，而該菌株尚未進行用於專利程序的保藏，因此可能導致其專利申請公開不充分，本領域的技術人員按照目前的專利申請文本難以實施其發明。
發明內容
本發明的目的在於克服傳統治療方法和現有技術存在的缺陷，提供一種給藥方便，高效，安全，無殘留的預防及治療奶牛子宮內膜炎及胎衣不下症的藥物組合物製備方法及其應用，以提高奶牛的繁殖力。
本發明是這樣實現的一種預防和治療奶牛子宮內膜炎及胎衣不下症的藥物組合物，以重量份數計，其組分如下聚維酮碘 0.2～10份碘酸鉀0.01～4份丙二醇或丙三醇1～30份縮宮素(又名催產素)0.05～1.5份卡波姆0.1～5份氫氧化鈉 0.2～3份補充水分至100份；它是按照以下方法製備的(1)將卡波姆加少許水攪拌，充分溶漲；(2)將氫氧化鈉加入步驟(1)的卡波姆中，得到凝膠基質；(3)將聚維酮碘加入到步驟(2)得到的凝膠基質中，攪拌均勻；(4)用少許水將碘酸鉀製成溶液並將縮宮素、雌激素與丙二醇或丙三醇混勻後一併加入步驟(3)所得的產物中；(5)補充水分至上述配方的全量。
優選的所述的藥物組合物，以重量份數計，其組分如下聚維酮碘 0.2～10份碘酸鉀0.01～4份丙二醇1～30份縮宮素0.05～1.5份雌激素0.0～0.5份卡波姆0.1～5份氫氧化鈉 0.2～3份補充水分至100份；一種用於預防和治療奶牛子宮內膜炎及胎衣不下症的藥物組合物的製備方法，按照下列步驟(1)將卡波姆加少許水攪拌，充分溶漲；(2)將氫氧化鈉加入步驟(1)的卡波姆得到凝膠基質；(3)將步驟(2)的凝膠基質中加入聚維酮碘攪拌均勻，再將碘酸鉀溶於少許水，縮宮素、雌激素與丙二醇或丙三醇混勻後一併加入；
(4)補充水分至配方的全量攪勻即得成品。
本發明還可用於治療卵巢機能疾病和生殖道疾病，抗菌消炎效果明顯。臨床試驗表明，對奶牛慢性子宮內膜炎的治癒率達88.3％，總有效率達98.3％；另外本發明在母牛或母豬分娩後使用，可促進胎衣排出、子宮復原，有助於縮短產犢或產仔間隔，從而提高母畜繁殖率。對奶牛胎衣不下症的治癒率達100％。本發明給藥方便，起效快，無毒無刺激，不造成耐藥性。
具體實施例方式
實施例1製備1000kg奶牛子宮內膜炎和胎衣不下症預防和治療的藥物組合物各組分的實際添加量如下聚維酮碘 2kg碘酸鉀0.5kg丙二醇50kg縮宮素6.77kg(購自南京動物激素廠)卡波姆5kg(購自北京國人逸康科技有限公司)氫氧化鈉 5kg加水至1000kg製備步驟如下將卡波姆加少許水攪拌，充分溶漲；加入氫氧化鈉製成凝膠基質；再加入聚維酮碘、攪拌均勻；碘酸鉀溶於少許水後加入；最後再將縮宮素與丙二醇混勻後加入；加水至1000kg攪勻即得。
實施例2製備1000kg奶牛子宮內膜炎和胎衣不下症預防和治療的藥物組合物各組分的實際添加量如下聚維酮碘 10kg碘酸鉀5kg丙二醇100kg縮宮素10.15kg(購自南京動物激素廠)雌激素5kg(購自南京動物激素廠)卡波姆1kg(購自北京國人逸康科技有限公司)氫氧化鈉 2.2kg加水至1000kg製備步驟如下將卡波姆加少許水攪拌，充分溶漲；加入氫氧化鈉製成凝膠基質；再加入聚維酮碘、攪拌均勻；碘酸鉀溶於少許水後加入；最後再將縮宮素、雌激素與丙二醇混勻後加入；加水至1000kg攪勻即得。
實施例3製備1000kg奶牛子宮內膜炎和胎衣不下症預防和治療的藥物組合物各組分的實際添加量如下聚維酮碘 20kg碘酸鉀10kg丙三醇10kg縮宮素0.677kg(購自南京動物激素廠)卡波姆10kg(購自北京國人逸康科技有限公司)氫氧化鈉 10kg加水至1000kg製備步驟如下將卡波姆加少許水攪拌，充分溶漲；加入氫氧化鈉製成凝膠基質；再加入聚維酮碘、攪拌均勻；碘酸鉀溶於少許水後加入；最後再將縮宮素與丙三醇混勻後加入；加水至1000kg攪勻即得。
實施例4製備1000kg奶牛子宮內膜炎和胎衣不下症預防和治療的藥物組合物各組分的實際添加量如下聚維酮碘 30kg碘酸鉀20kg丙三醇200kg縮宮素13.536kg(購自南京動物激素廠)雌激素5kg(購自南京動物激素廠)卡波姆30kg(購自北京國人逸康科技有限公司)氫氧化鈉 17kg加水至1000kg製備步驟同實施例3。
實施例5製備1000kg奶牛子宮內膜炎和胎衣不下症預防和治療的藥物組合物各組分的實際添加量如下聚維酮碘 80kg碘酸鉀30kg丙二醇300kg
丙二醇300kg縮宮素2.707kg(購自南京動物激素廠)雌激素1kg(購自南京動物激素廠)卡波姆40kg(購自北京國人逸康科技有限公司)氫氧化鈉 25kg加水至1000kg製備步驟同實施例2。
實施例6製備1000kg奶牛子宮內膜炎和胎衣不下症預防和治療的藥物組合物各組分的實際添加量如下聚維酮碘 20kg碘酸鉀40kg丙三醇300kg縮宮素10.15kg(購自南京動物激素廠)卡波姆50kg(購自北京國人逸康科技有限公司)氫氧化鈉 30kg加水至1000kg製備步驟同實施例3。
實施例7本發明的動物臨床試驗例利用本發明作為治療組，以金黴素、土黴素作陽性對照，進行隨機分組試驗。結果治療組本發明對子宮內膜炎治癒率88.3％，總有效率98.3％。其治癒率與金黴素組(45％)、土黴素組(40％)相比差異均極顯著(P＜0.01)；總有效率顯著高於金黴素組(65％)及土黴素組(70％)(P＜0.05)，治療組用藥次數明顯少於兩個陽性對照組；對胎衣不下的預防及治療效果明顯。結論本發明對子宮內膜炎及胎衣不下的臨床療效確切，給藥次數少，無不良反應。
具體實施步驟及效果是試驗藥物來自於本申請人合成的藥物組合物，避光保存(批號050329、050404、050405)對照藥物金黴素(內蒙古金河集團生產，批號961005)；土黴素(黑龍江省北安製藥廠，批號930501)使用器械牛用輸精管；注射器；陰道開張器；手電筒；保定繩等常規操作器械。
病例來源試驗所用奶牛來自湖北省武漢市東西湖區華泰奶牛場、武漢友之友乳業公司第一牧場等8家牧場，共有奶牛199頭。經全身狀況觀察、陰道開膣器檢查及直腸檢查確診為子宮內膜炎。
診斷標準奶牛子宮內膜炎按病情分輕度、中度、重度，具體臨床診斷標準為輕度卡它性。從頸口流出多量絮狀黏液。子宮頸口腫脹充血，子宮未見增大或略增大中度輕度化膿性炎。從頸口流出稀薄的黃白色、黃綠色或褐紅色膿液。子宮頸口腫脹充血，子宮體積增大，角間溝不明顯，子宮硬度增加。
重度子宮積膿。子宮頸口高度腫脹充血，頸口流出大量渾濁膿稠的膿液，有時呈乾酪樣，子宮體積明顯增大，觸摸時有波動感。死胎或胎膜滯留導致的繼發感染，可見惡露奶牛胎衣不下臨床診斷標準是指胎衣在正常分娩後超過8h～12h未能排出。
試驗設計分組治療組患子宮內膜炎奶牛病例80頭。其中輕度20例，中度20例，重度20例，預防及治療胎衣不下奶牛20例。
陽性對照組陽性對照組共有病例40頭。
金黴素對照組20頭，其中患中度子宮內膜炎10例，重度10例。
土黴素對照組20例，其中患中度子宮內膜炎10例，重度10例。
空白對照組共有79例表1是本實施例的分組及給藥方案(根據病情分組，採用隨機分組試驗)。
表1分組及處理
給藥方案患牛趕入牛欄保定，助手將牛尾拉向一側，術者左手帶長臂手套，常規消毒，左手五指併攏插入肛門，排淨宿糞，尋到子宮頸協助右手將輸精管插入子宮(因輸精管較細，易插入子宮，無需作宮頸開張處理)，同時助手將藥物通過注射器送入子宮，待藥液流入子宮，抽出輸精管。每給藥7天，停藥3天，作為1個療程，在治療輕度炎症時，如有痊癒但尚未達1療程按實際次數統計。
療效判斷標準臨床療效按我國新藥臨床指導原則規定，臨床療效分痊癒、顯效、有效、無效4級評定。痊癒臨床症狀完全消失，子宮頸無腫脹/充血/出血，頸口，無炎性分泌物流出，偶見流出少量透明清亮的黏液；直檢子宮體積未見增大，觸摸時無波動感、疼痛感；子宮柔軟，宮縮反應正常；顯效臨床症狀明顯減輕，但未完全消失；有效臨床症狀稍顯減輕，趨於恢復；無效臨床症狀無明顯變化，病情未見減輕，甚至出現惡化；胎衣不下的治癒分娩後超過8h～12h胎衣未排出，經連續給藥後直到胎衣排出。
觀察給藥期間及給藥後有無局部刺激反應及局部或全身過敏反應並記錄開始時間、持續時間、程度、處理經過及轉歸等。痊癒、顯效為有效病例，據此計算總有效率。
統計學處理採用χ2藥物及與空白對照組療效的差異顯著性。
同時進行藥物組合物對奶牛患有子宮內膜炎三種不同病情療效的組間顯著性分析。
試驗效果(1)子宮內膜炎組間療效分析治療組治癒53頭(88.3％)，顯效6頭(10％)，總有效率98.3％；藥物組合物治療組治癒率較與金黴素組及土黴素組治癒率相比較差異均極顯著(P＜0.01)。藥物組合物治療組總有效率高於金黴素組及土黴素組，差異顯著(P＜0.05)且平均治療次數均明顯少於兩個陽性對照組。治療組奶牛除一例產生碘過敏以外(經其它藥物治療恢復正常)，其他均未觀察到全身或局部過敏反應及局部刺激的不適感。見表2。
表2本發明的藥物組合物與金黴素、土黴素對奶牛子宮內膜炎臨床療效
子宮內膜炎組內療效分析 藥物組合物對子宮內膜炎及治療預防胎衣不下的療效顯著，除一例產生碘過敏以外，其他病例均有顯著療效，總有效率達到100％。在對藥物組合物與奶牛患子宮內膜炎病情程度的相關性分析表明無顯著性差異(P＞0.05)。見表3。
表3本發明的藥物組合物對不同程度奶牛子宮內膜炎臨床療效
胎衣不下療效分析空白組共有79例，其中65頭順利產犢無胎衣不下及繼發性感染，14頭胎衣不下且均頭繼發子宮內膜炎，胎衣不下發生率17.7％，胎衣不下繼發子宮內膜炎100％。而使用藥物組合物預防及治療奶牛胎衣不下療效明顯均未發生胎衣不下及繼發感染，兩者存在極著差異(P＜0.01)。見表4。
表4本發明的藥物組合物治療組及空白對照組對奶牛胎衣不下的預防及治療
本發明的給藥方法為將該藥物組合物直接灌注到子宮內，一次50毫升，一日一次，七天為一療程。
權利要求
1.一種預防和治療奶牛子宮內膜炎及胎衣不下症的藥物組合物，以重量份數計，其組分如下聚維酮碘 0.2～10份碘酸鉀0.01～4份丙二醇或丙三醇1～30份縮宮素0.05～1.5份雌激素0.0～0.5份卡波姆0.1～5份氫氧化鈉 0.2～3份補充水分至100份；它是按照以下方法製備的(1)將卡波姆加少許水攪拌，充分溶漲；(2)將氫氧化鈉加入步驟(1)的卡波姆，得到凝膠基質；(3)將聚維酮碘加入到步驟(2)得到的凝膠基質中，攪拌均勻；(4)用少許水將碘酸鉀製成溶液並將縮宮素、雌激素與丙二醇或丙三醇混勻後一併加入步驟(3)所得的產物中；(5)補充水分至上述配方的全量。
2.根據權利要求1所述的組合物，其特徵在於，以重量份數計，其組分如下聚維酮碘 0.2～10份碘酸鉀0.01～4份丙二醇1～30份縮宮素0.05～1.5份雌激素0.0～0.5份卡波姆0.1～5份氫氧化鈉 0.2～3份補充水分至100份。
3.權利要求1或2所述的一種用於預防和治療奶牛子宮內膜炎及胎衣不下症的藥物組合物的製備方法，其特徵在於按照下列步驟(1)將卡波姆加少許水攪拌，充分溶漲；(2)將氫氧化鈉加入步驟(1)的卡波姆中得到凝膠基質；(3)將步驟(2)的凝膠基質中加入聚維酮碘攪拌均勻，再將碘酸鉀溶於少許水，縮宮素、雌激素與丙二醇或丙三醇混勻後一併加入；(4)補充水分至配方的全量攪勻即得成品。
4.權利要求1或2所述的藥物組合物在預防及治療奶牛子宮內膜炎及胎衣不下症中的應用。
全文摘要
本發明屬於獸藥製備技術領域。公開了一種預防和治療奶牛子宮內膜炎及胎衣不下症的組合藥物及其製備方法與用途。所述的藥物組合物包含適量的聚維酮碘、碘酸鉀、丙二醇或丙三醇、縮宮素、雌激素、卡波姆、氫氧化鈉和水。配製方法是將卡波姆加少許水攪拌，充分溶漲；加入氫氧化鈉製成凝膠基質；加入聚維酮碘攪拌均勻；再將碘酸鉀溶於少許水，縮宮素、雌激素與丙二醇或丙三醇混勻後一併加入；加水至全量攪勻即得。動物臨床試驗表明，本發明的製劑抗菌消炎效果明顯，可增強子宮收縮力促進胎衣排出、促進子宮復原，有助於縮短產犢或產仔間隔，提高奶牛繁殖率。
文檔編號A61K31/80GK1730097SQ200510019158
公開日2006年2月8日 申請日期2005年7月25日 優先權日2005年7月25日
發明者楊利國, 莫莉 申請人:華中農業大學