含有稠環的頭孢菌素衍生物的製作方法
2023-12-03 09:41:51 6
專利名稱：：含有稠環的頭孢菌素衍生物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及含有稠環的頭孢菌素衍生物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，這些化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用於製備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途，屬於醫藥
技術領域：
。2
背景技術：
：自1948年Brotsu發現頭孢菌素以來，頭孢類抗生素髮展很快，根據其研發的年代、抗菌譜、抗菌特點、藥動學特點和對(3-內醯胺酶的穩定性以及腎毒性，將其分為一、二、三、四代。第一代頭孢菌素是60年代初開始上市的。但是，第一代頭孢菌素對革蘭陰性菌的e-內醯胺酶的抵抗力較弱，因此，革蘭陰性菌對本代抗生素較易耐藥。第二代頭孢菌素對革蘭陽性菌的抗菌效能與第一代相近或較低，而對革蘭陰性菌的作用則相對較優一些。第三代頭孢菌素對革蘭陽性菌的抗菌效能普遍低於第一代(個別品種相近)，對革蘭陰性菌的作用較第二代頭孢菌素更為優越。第四代頭孢類抗生素在其3位具有季銨陽離子，具有良好的親水性，藥物易透過細菌外膜的膜孔，作用於PBP靶位，但隨著臨床使用時間的延長，逐漸出現耐藥性。目前已上市的四代頭孢類抗生素包括頭孢吡肟(Cefepime)、頭孢噻利(Cefoselis)、頭孢唑蘭(Cefozopran)、頭孢匹羅(Cefjjirome)，3位側鏈均為亞甲基連有含有氮鎗離子的雜環。遺憾的是，這些抗生素的廣泛和無選擇的使用，已經導致了對這些化合物有抗性的細菌菌株數目的急劇增長。最重要的是，對具有臨床重要性的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)已經產生了抗性，使由它們而引起的臨床問題難以得到解決，正是因為如此，強烈要求獲得新的頭孢菌素類化合物，以增強對抗這些細菌的微生物活性。己上市的第四代頭孢菌素類抗生素一頭孢匹羅，結構如下所示其對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有廣譜抗菌活性，但是其對革蘭氏陽性菌的抗菌效果並不令人滿意，尤其是對臨床分離的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)抗菌效果並不理想，因此，具有更廣泛的抗菌譜和更強的抗菌活性的頭孢菌素類衍生物一直是人們所期望的。
發明內容本發明的技術方案如下-本發明提供了式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物以及其鹽或酯的水合物其中-W代表氫原子或氨基保護基；RM戈表氫原子，被滷素原子、羧基、氨基或羥基取代或未被取代的d-6烷基，被Cm焼基取代或未被取代的36元環垸基、芳基或芳烷基，<:2.6鏈烯基或1-二甲基甲醯氨基)丙基、1，l-二苯基-3-(N，N-二乙氨基)丙基、l-甲基-l-(金剛垸基)乙基、1-甲基-l-苯乙基、l-甲基-l-(3,5-二甲氧苯基)乙基、l-甲基-l-(4-聯苯基)乙基、l-甲基-H對苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、環丁基、1-甲基環丁基、環戊基、環己基、1-甲基環己基、l-金剛烷基、異冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2,4,6-三叔丁基苯基、間硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、4-(l,4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、苄基、2，4,6-三甲基苄基，對甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、對癸氧基苄基、對硝基苄基、鄰硝基苄基、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基、對溴苄基、氯苄基、2,4-二氯苄基、對氰基苄基、鄰(N,N-二甲基甲醯氨基)苄基、間-氯-對-醯氧基苄基、對(二羥基硼垸基)苄基、對(苯偶氮基)苄基、對(對甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯並異噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(鄰硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、異菸鹼基、S-苄基、N'-哌定基羰基、N'-對甲苯磺醯基氨基羰基及N'-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲醯基、乙醯基、乙醯基-吡啶錄、(N'-二硫代苄氧羰基氨基)乙醯基、3-苯基丙醯基、3-(對羥苯基)丙醯基、3-(鄰硝基苯基)丙醯基、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙醯基、2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙醯基、4-氯代丁醯基、異丁醯基、鄰硝基肉桂醯基、吡啶甲醯基、N'-乙醯甲硫氨醯基、N'-苯甲醯基-苯基烷基、苯甲醯基、對苯基苯甲醯基、對甲氧基苯甲醯基、鄰硝基苯甲醯基、鄰(苯甲醯氧基甲基)苯甲醯基和對-P-苯甲醯基的醯胺；鄰苯二甲醯基、2,3-二苯基馬來醯基和二硫代琥珀醯基的環亞醯胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、對硝基苄氧基羰基、對甲氧基苄氧基羰基、苯甲醯甲基、3-乙醯氧基丙基、4-硝基-1-環己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季銨鹽、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊醯基甲基、[l-(烷氧羰基氨基)]-2，2,2，三氟乙基、[l-三氟甲基-l-(對氯苯氧基甲氧基)2，2,2,-三氟]乙基、2-四氫吡喃基、2,4-二硝基苯基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、二(對甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(對甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N'-氧化物、5-二苯丙環庚烷基、(N，,N'-二甲氨基亞甲基)、N,N，-異亞丙基、亞苄基、對甲氧基亞苄基、對硝基亞苄基、亞水楊基、5-氯亞水楊基、二苯亞甲基、(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基、醯基乙烯基、5,6-二甲基-3-氧代-1-環己烯基、硼垸、[苯基(五羰基鉻或鎢)]羰基、銅或鋅螯合物、硝基、亞硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基膦醯基、二苄基膦醯基、二苯基膦醯基、膦醯基、三甲基甲矽烷基、苯硫基、鄰硝基苯硫基、2,4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺醯基、對甲氧基苯磺醯基、2，4,6-三甲基苯磺醯基、甲基磺醯基、苯甲磺醯基、對甲苯甲磺醯基、三氟甲基磺醯基、苯甲醯甲基磺醯基等。表l本發明的部分化合物complextableseeoriginaldocumentpage9特別優選的化合物的個別化合物選自:化學名稱(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙醯胺基]-3-(2,3,4,6，7,8-六氫吡咯烷基[1,2^]嘧啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物l:結構式H7N,S、coo-化學名稱(6&,7^-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-2-甲氧肟基]乙醯胺基]-3-(2,3,4,6,7,8-六氫吡咯垸基[l,2-a]嘧啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物2:結構式complexformulaseeoriginaldocumentpage10化學名稱(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙醯胺基]-3-(2,3，4，6，7,8陽六氫吡咯烷基[l,2-a]嘧啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，旦下簡稱化合物3:結構式complexformulaseeoriginaldocumentpage10化學名稱(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l，3-噻唑鬥基)-2-羥肟基]乙醯胺基]-3-(2，3，4，6,7，8-六氫吡咯烷基[1，2-3]嘧啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物4:結構式:complexformulaseeoriginaldocumentpage10化學名稱(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙醯胺基]-3-(2,3,4，6，7，8-六氫吡咯垸基[1,2-3]嘧啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物5:結構式complexformulaseeoriginaldocumentpage11化學名稱(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙醯胺基]-3-(2,3,4,6，7，8-六氫吡咯垸基[1,2-3]嘧啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽，以下簡稱化合物6:結構式complexformulaseeoriginaldocumentpage11本發明還提供了製備上述化合物的製備方法，但不僅限於下述製備方法，也可以通過其他方法製得實驗步驟complexformulaseeoriginaldocumentpage11(II)complexformulaseeoriginaldocumentpage11(III)反應方程式中的R1、R2、R3、R4、Z代表的基團如前文所述。步驟l:中間體的製備於乾燥的反應瓶中，加入氯仿，於氮氣保護下，加入(6R，7R)-7-氨基-3-乙醯氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)，六甲基二矽氮甲烷(HMDS)，加熱回流，氮氣保護下冷卻至室溫。氮氣保護下，滴入TMSI，室溫下劇烈攪拌反應，冰水浴冷卻，攪拌反應，減壓抽濾。濾餅用氯仿洗滌，濾液收集在預冷的燒瓶中。於氮氣保護下，向該溶液中緩慢滴加含被合適取代基取代的2，3,4,6,7,8-六氫吡咯垸基[l，2-a]嘧啶(II)的氯仿溶液，滴加完畢，反應，降溫，然後緩慢滴加甲醇，控制溫度不超過-5'C。滴加完畢，低溫攪拌。反應液脫色，抽濾，濾液減壓濃縮至幹，乙醇乙酸乙酯(3:1)重結晶，抽濾，乾燥，得中間體。步驟2:本發明化合物的製備於乾燥的反應瓶中，加入步驟1所製得的中間體，加入三氯甲烷，低溫滴加三乙胺調節pH值，攪拌至全部溶解。然後加入7位側鏈的活性酯(III)，攪拌反應，反應過程不斷滴加三乙胺使反應液保持在一定的pH值。反應完畢後過濾，加入水，分出水層，有機層用活性炭脫色，抽濾，濾液減壓濃縮。然後製得本發明化合物的粗製品，將粗製品溶解在少量去離子水中，然後加入丙酮，攪拌析晶，過濾，濾餅用甲醇乙腈(8:l)重結晶，即得本發明化合物的精製品。上文所述的7位側鏈的活性酯包括(Z)-2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯並噻唑)酯，(Z)-2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯並噻唑)酯，02-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(3-2-苯並噻唑)酯，(Z)-2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(S-2-苯並噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-l,3-噻唑鬥基)-2-羥肟基-硫代乙酸(S-2-苯並噻唑)酯，(Z)-2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基-硫代乙酸(8-2-苯並噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-l，3-噻唑-5-氯-4-基)-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯並噻唑)酯，02-(2-氨基-1，3-噻唑-5-氯-4-基)-2-甲氧肟基-硫代乙酸(S-2-苯並噻唑)酯，(Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-5-氯-4-基)-2-羥肟基-硫代乙酸(S-2-苯並噻唑)酯等。本發明上述任一化合物藥學上可接受的鹽為有機酸鹽、無機酸鹽、有機鹼鹽或無機鹼鹽，其中有機酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸；無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機鹼包括葡甲胺、氨基葡萄糖；無機鹼包括鹼金屬鈉、鉀、鋰，鹼土金屬包括鋇、鈣、鎂、鋅。本發明要求保護的化合物易於水解的酯是其羧基以易於水解的酯基形式存在的化合物。這些酯可以是常規的，例如低級鏈烷醯氧烷基酯，乙酸基甲基酯、新戊醯氧甲基酯、1-乙酸基乙基酯、l-新戊醯氧乙基酯；低級烷氧羰氧基垸基酯，甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、l-異丙基羰基氧乙基酯；內酯基酯，苯並呋喃酮基酯、硫代苯並呋喃酮基酯；低級烷氧基甲基酯，甲氧基甲基酯；低級鏈垸醯基氨基甲基酯，乙醯胺基甲基酯。也可以使用其他的酯例如苄基酯和氰基甲基酯。這些酯的其他實例如下(2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；(lRS)-l-乙醯氧基乙酯；2-[(2-甲基丙氧基碟基]-2-戊烯基酯；l-[[(l-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；l-(乙酸基)乙基酯；(5-甲基-2-氧代-l，3-間一.氧雜環戊烯-4-基)甲基酯；l-[[(環己氧基)羰基]氧]乙基酯；3,3-二甲基-2-氧代丁基酯。對於本領域專業人員來說顯而易見的是，本發明化合物的易於水解的酯可以在該化合物的游離羧基處形成，例如在4位的羧基處。。本發明包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物以及其鹽或酯的水合物與其它藥用活性成分的藥物組合物，如舒巴坦及其鈉鹽或舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其鈉鹽、克拉維酸及其鉀鹽。本發明進一步要求保護包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物以及其鹽或酯的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，其中含有按式(I)所述化合物0.01g5g的活性組分，可以為0.01g、0.025g、0.05g、0.075g、O.lg、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、lg、L25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。上述藥物組合物可以以口服、腸胃外給藥等方式施用於需要治療的患者，優選口服製劑或注射劑。用於腸胃外給藥時，可製成注射劑。注射劑係指藥物製成的供注入體內的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配製或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌製劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液係指藥物製成的供注射入體內用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用於肌內注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規格有lml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、lOOml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小於lOOml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末係指藥物製成的供臨用前用適宜的無菌溶液配製成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配製後注射，也可用靜脈輸液配製後靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結晶法、噴霧乾燥法或冷凍乾燥法等製得。注射用濃溶液係指藥物製成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。製成注射劑吋，可採用現有製藥領域中的常規方法生產，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配製注射劑時，可根據藥物的性質加入適宜的附加劑，如滲透壓調節劑、pH值調節劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調節劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調節劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用於口服時，可製成常規的固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可製成口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑係指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體製劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑係指藥物或加有輔料充填於空心膠囊或密封於軟質囊材中的固體製劑，依據其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑係指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當方法製成的球狀或類球狀固體製劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑係指藥物與適宜的輔料製成具有一定粒度的乾燥顆粒狀製劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。口服溶液劑係指藥物溶解於適宜溶劑中製成供口服的澄清液體製劑。口服混懸劑係指難溶性固體藥物，分散在液體介質中，製成供口服的混懸液體製劑，也包括幹混懸劑或濃混懸液。糖漿劑係指含有藥物的濃蔗糖水溶液。製成口服製劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括澱粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化澱粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、澱粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化澱粉等；常用崩解劑包括幹澱粉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉矽膠等。本發明還提供了新的頭孢類化合物在製備用於治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途。本發明新型頭孢菌素化合物革蘭氏陽性和陰性、需氧和厭氧菌以及醫院臨床病原菌如銅綠假單胞菌和不動桿菌屬細菌均有較好的抗菌活性，可用於治療和/或預防由病原微生物引起的各種疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染。本發明的含有稠環的頭孢菌素衍生物與最接近的現有技術相比，具有以下優點(1)本發明化合物具有優良的抗菌活性並且顯示低毒性，能被安全的用於治療和/或預防各種哺乳動物(包括人類)由敏感菌所引起的各種疾病；(2)本發明化合物抗菌譜廣，對革蘭氏陽性和陰性、需氧和厭氧菌以及醫院臨床病原菌均有較好的抗菌活性，並具有較低的耐藥性P)本發明化合物製備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質量穩定，易於進行大規模工業生產。以下通過實驗例來進一步闡述本發明的含有稠環的頭孢菌素衍生物的有益效果。本發明的含有稠環的頭孢菌素衍生物具有下列有益效果，但不應將此理解為本發明的含有稠環的頭孢菌素衍生物僅具有下列有益效果。實驗例本發明化合物的抗菌譜及體外抗菌活性供試菌種均為臨床分離菌株-革蘭陽性菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)15株、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)17株、肺炎鏈球菌13株、糞腸球菌18株；革蘭陰性菌銅綠假單胞菌12株、大腸桿菌15株、肺炎克雷伯菌15株、陰溝腸桿菌10株、脆弱擬桿菌10株；供試品化合物l-6:自製，製備方法詳見實施例；頭孢匹羅Cefpirome,市購。實驗方法-瓊脂稀釋法。實驗結果及結論結果見表2。由表2可見，本發明化合物l-6對所有供試菌株均有很好的抑菌作用，表明本發明化合物對抗革蘭氏陽性、陰性菌均具有較好的抗菌活性，對臨床分離MRSA、MSSA也有較好的抗菌活性，具有抗菌譜廣、抗菌活性高的優點，為具有很好的臨床應用潛力的抗生素。_表2本發明化合物的體外抗菌作用_MIC90(mg/L)具體實施例方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下實施例。凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學上可接受的輔料替換，或者菌株MRSAMSSA^球糞5球40.1253240.0630.251810.063820.0320.1250.25420.125840.0320.0630.5820.1251620扁0.1250.5410.063820.0630.0630.25420.063840.0630扁0.5220.0631620.0320.1250.54弱杆脆擬菌溝杆陰腸菌炎泰田菌肺克伯腸菌大杆綠單菌銅假孢M4488441123456^合合合合厶口合^化化化化化減少、增加。實施例1(6議,7!0-7-氨基-3-0,3,4,6,7,8-六氫吡咯烷基[1,2-81嘧啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽的製備於乾燥的反應瓶中，加入氯仿150ml，於氮氣保護下，加入(6R，7R)-7-氨基-3-乙醯氧甲基陽8陽氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸(7-ACA)12.6g(5Ommo1)，六甲基二矽氮甲垸(HMDS)11.8ml(56mmol)，加熱回流8h，氮氣保護下冷卻至室溫。氮氣保護下，滴入TMSI8.6ml(60mmo1)，室溫下劇烈攪拌反應4h，冰水浴冷卻至(TC，攪拌30min，減壓抽濾。濾餅用氯仿洗滌，濾液收集在預冷的燒瓶中。-15T:下於氮氣保護下，向該溶液中緩慢滴加含6.2g(5Ommo1)2,3,4，6，7，8-六氫吡咯垸基[l,2-a]嘧啶(CAS:3001-72-7)的80ml氯仿溶液，滴加完畢，於0'C左右反應2h，降溫至-l(TC，然後緩慢滴加甲醇30ml，控制溫度不超過-5'C。滴加完畢，05'C攪拌30min。反應液脫色，抽濾，濾液減壓濃縮至幹，乙醇:乙酸乙酯(3:1)重結晶，抽濾，乾燥，得(6R,7R)-7-氨基-3-(2,3，4,6,7,8-六氫吡咯垸基[l，2-a]嘧啶小基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽的淺黃色結晶8.4g，收率為50.2%。實施例2(6R,7R)-7-l2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基I乙醯胺基1-3-(2,3,4,6,7,8-六氫吡咯烷基[U-al嘧啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽(化合物l)的製備於乾燥的反應瓶中，加入(6R,7R)-7-氨基-3-(2,3,4,6,7,8-六氫吡咯垸基[l,2-a]嘧啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽8.4g(25mmo1)，加入三氯甲烷80ml，-20°C以下滴加三乙胺至pH6.26.7，攪拌至全部溶解。然後加入(Z)-2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基-硫代乙酸(S-2-苯並噻唑)酯9.8g(28mmo1)，攪拌反應12h，反應過程不斷滴加三乙胺使反應液pH維持在6.5左右。反應完畢後過濾，加入50ml水，分出水層，有機層用活性炭脫色30min，抽濾，濾液減壓濃縮得淡黃色膠狀物，艮卩(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙醯胺萄-3-(2,3,4，6，7,8-六氫吡咯垸基[l，2-a]嘧啶小基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽粗品。將粗品溶解在少量去離子水中，然後加入IO倍量的丙酮，攪拌析晶，過濾，濾餅用甲醇乙腈(8:1)重結晶，得(6R，7R)-7-[2-[(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙醯胺基]-3-(2,3，4，6,7,8-六氫吡咯垸基[l，2-a]嘧啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽的精製品8.3g，收率為63.6%。MS(ISP):521.13(M+H)+分子量520.59元素分析(C2QH24N805S2):實測值C:46.07%，H:4.79%，N:21.62%,S:12.35%理論值C:46.14%,H:4.65°/。，N:21.52%，S:12.32%實施例3(6仏7!0-7-[2-0-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-2-甲氧肟基l乙醯胺基1-3-(2,3,4,6,7,8-六氫吡咯烷基1,2-31嘧啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環|4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽(化合物2)的製備參照實施例2，投(Z)-2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基-硫代乙酸(S-2-苯並噻唑)酯9.8g(28mmo1)。最終得到產物(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(2,3,4,6,7,8-六氫吡咯烷基[l，2-a]嘧啶-l-基)]乙醯胺基]-3-(4-脒基吡啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽8.5g。MS(ISP):520.14(M+H)+分子量519.6元素分析(C21H25N705S2):實測值C:48.48%，H:4.97%，N:18.81°/。，S:12.290/o理論值C:48.54%，H:4.85%,N:18.87%，S.'12.34%實施例4(6R,7R)-7-l2-f5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基l乙醯胺基l-3-(2,3.4,6.7,8-六氫吡咯烷基[U-al嘧啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽(化合物3)的製備參照實施例2，投投(Z)-2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基-硫代乙斷S-2-苯並噻唑)酯9.4g(28mmo1)。最終得到產物(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙醯胺基>3-(2,3,4，6,7，8-六氫吡咯烷基[1，2^]嘧啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽7.9g。MS(ISP):507.12(M+H)+分子量506.56元素分析(C19H22N805S2):實測值C:45.17%,H:4.51°/。，N:22.02%，S:12.70%理論值C:45.05%，H:4.38%，N:22.12%,S:12.66%實施例5fflR,7R)-7-2-(2-氨基-l,3-噻哇-4-基)-2-羥肟基l乙醯胺基l-3-f2,3.4.6.7,8-六氫吡咯烷基l,2-al嘧啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽(化合物4)的製備參照實施例2，投(Z)-2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基-硫代乙酸(S-2-苯並噻唑)酯9.4g(28mmol)。最終得到產物(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-羥肟基]乙醯胺基]-3-(2,3,4,6，7,8-六氫吡咯烷基[1,2-3]嘧啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽8.1g。MS(ISP):506.12(M+H)+分子量505.57元素分析(C2qH23N705S2):實測值C:47.56%，H:4.74%，N..19.25%,S:12.60%理論值C:47.51%,H:4.59%,N:19.39%，S:12.68%實施例6f6R,7R)-7-『2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-f異丙氧亞氨基-2-羧酸)l乙醯胺基1-3-(2,3,4,6,7,8-六氫吡咯烷基1,2力1嘧啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽(化合物5)的製備參照實施例2，投(Z)-2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯並噻唑)酉旨13.3g(28mmo1)。得(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸特丁酯)]乙醯胺基]-3-(2,3,4,6，7，8-六氫吡咯烷基[1,2^]嘧啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽粗品。將粗品投入100ml乾燥的反應瓶中，加入50ml的乙腈，降溫至O'C，8ml的無水甲酸，在O'C攪拌反應2小時，然後滴加3ml的98%的濃硫酸，反應3小時，過濾，濾餅用10ml乙腈洗滌。將濾餅溶解在少量去離子水中，用5^/。的碳酸氫鈉溶液於冰浴下緩慢調節pH5.8-6.2，然後加入10倍量的丙酮，攪拌析晶，過濾，濾餅用甲醇乙腈(5:1)重結品，最終得到產物(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙醯胺基]-3-(2，3，4，6，7,8-六氫吡咯烷基[1,2力]嘧啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽9.1g。MS(ISP):593.16(M+H)+分子量592.65元素分析(C23H28N807S2):實測值C:46.55%，H:4.92°/。，N:18.83%,S:10.76%理論值C:46.61%，H:4.76%，N:18.91%，S:10.82%實施例7(6R,7R)-7-2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸W乙醯胺基1-3-(2,3,4,6,7,8-六氫吡咯烷基[1,2-31嘧啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.01辛-2-烯-2-甲酸內鹽(化合物6)的製備參照實施例2，投(Z)-2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸特丁酯)-硫代乙酸(S-2-苯並噻唑)酯13.3g(28mmo1)。得(6R，7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸特丁酯)]乙醯胺基]-3-(2，3，4,6，7,8-六氫吡咯垸基[l,2-a]嘧啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽粗品。將粗品投入100ml乾燥的反應瓶中，加入50ml的乙腈，降溫至0°〇，8ml的無水甲酸，在O'C攪拌反應2小時，然後滴加3ml的98°/。的濃硫酸，反應3小時，過濾，濾餅用10ml乙腈洗滌。將濾餅溶解在少量去離子水中，用5。/。的碳酸氫鈉溶液於冰浴下緩慢調節pH5.5-6.0，然後加入10倍量的丙酮，攪拌析晶，過濾，濾餅用甲醇乙腈(5:1)重結晶，最終得到產物(6艮711)-7-[[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙醯胺基]-3-(2，3，4,6,7，8-六氫吡咯烷基[l，2-a]嘧啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽9.2g。MS(ISP):592.16(M+H)+分子量591.66元素分析(C24H29N707S2):實測值C:46.80%，H:5.08%，N:16.45%,S:10.95%理論值C:48.72%，H:4.94%，N:16.57%，S:10.84%1、處方:處方l:化合物16或其衍生物中的任意-一種250g(以化合物計)共製備1000支處方2:化合物L~6或其衍生物中的任意-一種500g(以化合物計)共製備1000支處方3:化合物L6或其衍生物中的任意-一種1000g(以化合物計)共製備1000支處方4:化合物1'6或其衍生物中的任意-一種2000g(以化合物計)共製備1000支2、製備工藝(1)將製備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進行無菌處理；(2)按處方稱取原料(折算後投料)，將無菌粉末置於分裝機中分裝，隨時檢測裝量;(3)加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫。實施例9本發明化合物片劑的製備1、處方:處方l:化合物16或其衍生物中的任意一種預膠化澱粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC水溶液微粉矽膠硬脂酸鎂羧甲澱粉鈉250g(以化合物計)50g40g40g4,0g4.0g2.0g處方2:共製備化合物16或其衍生物中的任意一種預膠化澱粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC水溶液微粉矽膠硬脂酸鎂羧甲澱粉鈉1000片125g(以化合物計)50g40g40g4.0g4.0g2.0g共製備1000片2、製備工藝(1)將原料粉碎過100目篩，其餘輔料分別過100目篩，備用。(2)按照處方量稱取原料和輔料。(3)將羥丙甲纖維素溶於水中製成2%的水溶液備用。(4)將化合物16或其衍生物中的任意一種、預膠化澱粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2。/。HPMC水溶液適量，攪拌均勻，製成適宜軟材。(5)過20目篩制顆粒。(6)顆粒在60'C的條件下烘乾。(7)乾燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉矽膠和羧甲澱粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻。(8)取樣，半成品化驗。(9)按照化驗確定的片重壓片。(10)成品全檢，包裝入庫。實施例IO本發明化合物膠囊的製備1、處方:處方l:化合物16或其衍生物中的任意一種250g預膠化澱粉適量低取代羥丙基纖維素適量微晶纖維素適量2%HPMC水溶液適量微粉矽膠適量硬脂酸鎂_適量共製備1000粒處方2:化合物16或其衍生物中的任意一種125g預膠化澱粉適量低取代羥丙基纖維素適量微晶纖維素適量2%HPMC水溶液適量微粉矽膠適量硬脂酸鎂_適量共製備1000粒2、製備工藝(1)將原料、輔料分別粉碎過100目篩，備用；(2)按照處方量稱取原料和輔料；(3)將羥丙甲纖維素溶於水中製成2%的水溶液備用；(4)將化合物16或其衍生物中的任意一種、預膠化澱粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2。/。HPMC水溶液適量，攪拌均勻，製成適宜軟材；(5)過20目篩制顆粒，顆粒在6(TC的條件下烘乾，乾燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉矽膠，過18目篩整粒，混合均勻；(6)取樣，半成品化驗；(7)按照化驗確定的裝量裝入膠囊；(8)成品全檢，包裝入庫。權利要求1、通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物以及其鹽或酯的水合物其中R1代表氫原子或氨基保護基；R2代表氫原子，被滷素原子、羧基、氨基或羥基取代或未被取代的C1-6烷基，被C1-4烷基取代或未被取代的3～6元環烷基、芳基或芳烷基，C2-6鏈烯基或C2-6鏈炔基；R3、R4分別獨立的代表氫原子，羥基，氨基，C1-6烷氧基，被氨基、羧基取代或未被取代的C1-6烷基，C1-6烷醯基胺基或胺基烷醯基；Z代表N或CH。2、如權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物以及其鹽或酯的水合物其中R1代表氫原子或磷醯基；R2代表氫原子，被滷素原子、羧基取代或未被取代的C1—6烷基，或36元環烷基；R3、R4分別獨立的代表氫原子，羥基，氨基，甲基，乙基，甲氧基，乙酸基，甲氨基，乙氨基，甲醯胺基或氨基甲胺基；Z代表N或CH。3、如權利要求2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物以及其鹽或酯的水合物其中R1代表氫原子；R2代表氫原子，甲基，乙基，乙酸基，異丙酸基，異丁酸基，氟代甲基或氟代乙基；R3、R4分別獨立的代表氫原子；Z代表N或CH。4、如權利要求3所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物以及其鹽或酯的水合物其中R1代表氫原子；R2代表氫原子，甲基，乙基或異丁酸基；R3、R4分別獨立的代表氫原子；Z代表N或CH。5、如權利要求4所述的化合物，選自(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-甲氧肟基]乙醯胺基]-3-(2,3,4,6,7,8-六氫吡咯烷基[l,2-a]嘧啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽；(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)-Z-2-甲氧肟基]乙醯胺基]-3-(2，3,4,6，7,8-六氫吡咯烷基[l,2-a]嘧啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽；(6R,7R)-7-[[2-(5-氨基-U,4-噻二唑-3-基)-2-羥肟基]乙醯胺基]-3-(2,3，4，6,7，8-六氫吡咯烷基[l，2-a]嘧啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽；(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-2-羥肟基]乙醯胺基]-3-(2，3，4，6，7，8-六氫吡咯烷基[1，2-a]嘧啶-l-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽；(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙醯胺基]-3-(2，3，4,6,7，8-六氫吡咯烷基[1,2-3]嘧啶-1-基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽；或(6R,7R)-7-[[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-Z-2-(異丙氧亞氨基-2-羧酸)]乙醯胺基]-3-(2,3,4,6,7,8-六氫吡咯垸基[l,2-a]嘧啶小基)亞甲基-8-氧代-5-硫雜-l-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內鹽；及其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物以及其鹽或酯的水合物。6、如權利要求15任一權利要求所述的化合物，其易水解的酯包括烷醯氧烷基酯，烷氧羰氧基垸基酯，烷氧基甲酯，烷醯氨基甲酯，環烷醯氧烷基酯，環垸氧基醯氧垸基酯，(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧萄羰基]-2-戊烯酯。7、如權利要求15任一權利要求所述的化合物，其藥學上可接受的鹽包括乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽。8、如權利要求15任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物以及其鹽或酯的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為臨床上或藥學上可接受的任一劑型。9、如權利要求8所述的藥物組合物，其中含有權利要求15任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物以及其鹽或酯的水合物0.01g5g的活性組分。10、權利要求15任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物以及其鹽或酯的水合物在製備用於治療和/或預防感染性疾病的藥物中的應用。全文摘要本發明屬於醫藥
技術領域：
，涉及通式(I)所示的含有稠環的頭孢菌素衍生物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，其中R1、R2、R3、R4、Z如說明書中所定義；此外，本發明還涉及這些化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用於製備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途。文檔編號C07D519/00GK101343282SQ20081009256公開日2009年1月14日申請日期2008年4月18日優先權日2007年4月20日發明者黃振華申請人:山東軒竹醫藥科技有限公司