受限的9－順－視黃酸類的製作方法

2023-11-04 12:25:17 2

專利名稱：：受限的9－順－視黃酸類的製作方法本申請是部分後續申請，即1994.12.19.提交的申請號為US08/359141的後續申請。包括天然和合成兩者視黃醇(維生素A)類的分子家族控制細胞分化和細胞增生的有效劑(Wolbach等人J.Exp.Med.，42753-777)。高密度脂蛋白(HDL)，一種含有可變量脂質和阿樸脂蛋白異配生殖種群的球形顆粒是血漿中最豐富的脂蛋白。最近觀察到，低血漿HDL含量與冠狀動脈疾病(CAD)發病率的增加有關。近30年來大量流行病學研究證實了這種關係，並提供證據推定增加HDL含量可保護免受CAD(Miller，N.E.，AmHeartJ，113589-597，1987)。可以認為，HDL在脂質輸運體系起重要作用，HDL表示可能的損傷脂質和阿樸脂蛋白輸運貯藏的位點，如果它們沒有填充進入脂蛋白顆粒，由於它們的潛在去汙特性而可以損傷細胞膜(Eisenberg，S.，J.LipidRes.51017-1058，1984)。眾所周知，高密度脂蛋白包括大量的血管內互異的新陳代謝過程，包括反向膽固醇轉運過程，其中膽固醇從肝外組織轉運到肝，以便轉換成膽汁和最終排洩物。如觀察結果所示，研究努力集中在改變血漿HDL含量的方法上，為的是提供對CAD的保護。如上所述，HDL的球形顆粒含有各種量的脂蛋白和阿樸脂蛋白。阿樸脂蛋白A-I(ApoA-I)是血漿HDL的主要蛋白成分，並且是腸內衍生的脂蛋白，叫做乳糜微粒。雖然最近研究指出，飲食、激素和其它外部環境因素可調節ApoA-I的基因表達，但是所涉及機理的分子基礎了解很少。眾所周知，阿樸脂蛋白A-I的基因編碼主要在肝和腸內表達。先前的工作表明，肝細胞-特殊表達由轉錄因子間協同的相互作用來決定，這些因子利用位於阿樸脂蛋白A-I起始位點核苷酸上遊的-222至-110位置上有力的肝臟專用強化因子而被束縛到三個分離的位點(Widom等人，Mol.CellBiol.，11677-678，1991)。最近研究中發現，這種強化因子中位點之一是高度特殊視黃酸敏感因素RARE，即能響應新近鑑別的視黃酸受體RXRα(Rottman等人，Mol.CellBiol.，113814-3820，1991.7)。這些結果提示，由RXRα調解的視黃酸響應途徑在阿樸脂蛋白A-I表達，最終的膽固醇，視黃酸類轉運和新陳代謝方面起作用。Ringer等人，Am.J.Chem.Nutr.，53688-694，1991，觀察到患者HDL濃度的增加與β胡蘿蔔素有關，但未發現阿樸脂蛋白A或B含量有任何改變。Gollinich等人，在Saurat(ed.)RetinoidsNewFindinResearchandtherapy，RetinoidSymp.，Geneva1984，pp445-460(Karger，Basel1985)報導，病員中膽固醇HDL和LDL方面沒有明顯的改變與維甲酸鹽(etretinoate)有關，並且在同類維甲酸條件下減少HDL-膽固醇。Lyons等，Br.J.Dermotology，107591-595(1982)觀察到，病員HDL-膽固醇的降低與13-順-視黃酸有關。本發明涉及9-順-視黃酸的新同類，它們通過增加HDL含量來處置和治療冠狀動脈疾病並且保護免受早期動脈粥樣硬化。另外，本發明化合物可用於治療腫瘤細胞變異誘發的癌。本發明還包括新9-順-視黃酸類的製備工藝。本發明化合物由式I代表其中A，B和C是CH，CH2，O或S，且存在的雜原子不多於1個；D是(CH)m，M是0-1的整數；或者D是(CH2)n，n是0-2的整數；虛線……表示存在或不存在的雙鍵，因而如果僅存在一個雙鍵則認為位於a-b位置，如果存在多個雙鍵則它們處於共軛位置以形成芳環；R是氫，甲基，乙基，叔丁基或三氟甲基；Ar是如下部分化學式其中R1，R2，R3和R4是氫，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或三氟甲基；如下部分化學式其中R5是氫、(C1-3)烷基，甲氧基或三氟甲基；和R6是氫，甲基或乙基；或如下部分化學式其中R6是氫，甲基或乙基；R7是氫，甲基或乙基；Y是氫且X是CH2OH，CHO，COOH，CN，CH2·CONH2或如下部分化學式其中R8是直鏈或支鏈(C1-8)烷基，或這裡R9是氫，直鏈或支鏈(C1-10)烷基，糖基，2-甲氧乙基，2-二甲氨乙基，(1，2，或3)-吡啶基，或(1，2，或3)-吡啶甲基；或者X和Y連在一起形成下式的噻唑烷二酮環以及它們藥學可接受的鹽和酯。式I化合物的優選實施方案是其中A，B和C是CH，CH2，O或S，且存在的雜原子不多於1個；D是(CH)m，m是0-1的整數；或者D是(CH2)n，n是0-2的整數；虛線……表示存在或不存在的雙鍵，因而如果僅存在一個雙鍵則位於a-b位置，如果存在多個雙鍵則它們處於共軛位置以形成芳環；R是氫，甲基，乙基，叔丁基或三氟甲基；Ar是如下部分化學式其中R1，R2，R3和R4是氫，(C1-3)烷基，(C1-3)烷氧基或三氟甲基；Y是氫且X是CH2OH，CHO，COOH，CN，CH2CONH2或如下部分化學式其中R8是直鏈或支鏈(C1-8)烷基，或，這裡R9是氫，直鏈或支鏈(C1-10)烷基，糖基，2-甲氧乙基，2-二甲氨乙基，(1，2，或3)-吡啶基，或(1，2，或3)-吡啶甲基；或者X和Y連在一起形成下式的噻唑烷二酮環以及它們藥學可接受的鹽和酯。式I的另個優選實施方案是其中A，B和C是CH，CH2，O或S，且存在的雜原子不多於1個；Y是氫；D是(CH)m，m是0-1的整數；或者D是(CH2)n，n是0-2的整數；虛線……表示存在或不存在的雙鍵，因而如果僅存在一個雙鍵則位於a-b位置，如果存在多個雙鍵則它們處於共軛位置以形成芳環；R是氫，甲基，乙基，叔丁基或三氟甲基；Ar是如下部分化學式其中R5是氫，(C1-3)烷基，甲氧基或三氟甲基；R6是氫，甲基或乙基；Y是氫且X是CH2OH，CHO，COOH，CN，CH2CONH2或如下部分化學式其中R8是直鏈或支鏈(C1-8)烷基，或這裡R9是氫，直鏈或支鏈(C1-10)烷基，糖基，2-甲氧乙基，2-二甲氨乙基，(1，2，或3)-吡啶基，或(1，2，或3)-吡啶甲基；或者X和Y連在一起形成下式的噻唑烷二酮環以及它們藥學可接受的鹽和酯。式I的另個優選實施方案是其中A，B和C是CH，CH2，O或S，且存在的雜原子不多於1個；Y是氫；D是(CH)m，m是0-1的整數；或者D是(CH2)n，n是0-2的整數；虛線……表示存在或不存在的雙鍵，因而如果僅存在一個雙鍵則位於a-b位置，如果存在多個雙鍵它們處於共軛位置以形成芳環；R是氫，甲基，乙基，叔丁基或三氟甲基；Ar是如下部分化學式其中R6是氫，甲基或乙基；R7是氫，甲基或乙基；Y是氫，且X是CH2OH，CHO，COOH，CN，CH2CONH2或如下部分化學式其中R8是直鏈或支鏈(C1-8)烷基，或這裡R9是氫，直鏈或支鏈(C1-10)烷基，糖基，2-甲氧乙基，2-二甲氨乙基，(1，2，或3)-吡啶基，或(1，2，或3)-吡啶甲基；或者X和Y連在一起形成下式的噻唑烷二酮環以及它們藥學可接受的鹽和酯。按照反應方框圖1，方框圖1式ArBr或ArI的化合物，其中Ar如上面限定，與諸如叔丁基鋰的烷基鋰反應，條件是在諸如四氫呋喃的惰性溶劑中於-78℃至30℃的溫度進行1-5小時，隨後用ZnCl2，得到式ArZnCl的化合物，該化合物本身與式II化合物反應，其中A，B，C，D和虛線……的限定同上，存在諸如Pd[P(C6H5)3]4的鈀°催化劑；在諸如四氫呋喃的惰性溶劑中於10-60℃反應1-5小時；得到式III化合物式III化合物，其中Ar，A，B，C，D和虛線……的限定同上，被諸如氫化鋰鋁的氫化物還原劑還原，在諸如乙醚或四氫呋喃的惰性溶劑於0-60℃反應0.5-6.0小時；得到式IV化合物式IV化合物與諸如三苯基膦溴化氫的膦反應，其中Ar，A，B，C，D和虛線……的限定同上，得到式V化合物式V化合物與諸如氫氧化鉀，甲醇鈉或乙醇鈉的鹼反應，在諸如甲醇，乙醇或四氫呋喃的溶劑中於0℃反應0.5-3.0小時，隨後加入一種如下式的醛其中R限定同上，X是COOR8且R8限定同上，Y是氫，得到式I化合物。按照方框圖2，式I化合物與諸如氫化鋰鋁的氫化物還原劑反應，其中Ar，A，B，C，D，R，Y和虛線……的限定同上，X是COOH或COOR8，且R8限定同上，在諸如四氫呋喃的惰性溶劑中於0-60℃反應0.5-3.0小時，得到X是CH2OH的式I化合物。然後將所得化合物與諸如二氧化錳的氧化劑反應，得到X是-CHO而Y是氫的式I化合物。方框圖2作為選擇，如方框圖3所示，式I化合物與諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀的鹼在水中於水解條件下反應，式I中Y是氫，X是COOR8且R8限定同上，於30-100℃反應0.5-8小時，隨後用諸如鹽酸的無機酸酸化得到X是COOH的式I化合物。方框圖3式I化合物，其中Ar，A，B，C，D和虛線……以及R和Y的限定同上，且X是COOH，將其與一種活化劑反應，活化劑選自碳醯二咪唑，亞硫醯氯，氯甲酸叔丁酯，PCl3，POCl3，PCl5，在諸如四氫呋喃溶劑中於0-25℃反應0.5-1小時，當活化劑是碳醯二咪唑時，得到式VI的中間產物向其中添加式R9NH2的一種胺，R9限定同上，得到式VII的醯胺其中Ar，A，B，C，D，Y，虛線……和R9的限定同上。按照方框圖4，式IV化合物用諸如活化的二氧化錳試劑氧化，式中Ar，A，B，C，D和虛線……限定同上，在諸如二氯甲烷的溶劑中於0-40℃反應0.5-6.0小時，得到式VIII化合物將它與下式的內鎓鹽反應其中R是氫，甲基，叔丁基或三氟甲基；存在諸如氫化鈉的鹼情況下，在有諸如四氫呋喃溶劑中反應，得到的式I化合物，其中Ar，A，B，C，D和虛線……以及R的限定同上，且X是COOC2H5。方框圖4方框圖5根據方案5，將上述化學式中(其中A、B、C和D如上述定義)的縮酮與一種鹼如正丁基鋰在一種溶劑，如四氫呋喃中於-78℃至0℃下進行反應，接著加入硼酸酯如三異丙基硼酸酯，再水解成硼酸。將硼酸與一種化學式ArZ(其中Z是溴或碘)的芳基滷化物在室溫下進行反應，有一種鈀(O)作催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)，接著通過酸水解製得化學式VIII的醛。方框圖6按照方案6，將一種化學式ArBr的芳基溴化物(其中Ar是如上定義)與一種鹼如正丁基鋰在溶劑如四氫呋喃中於-78℃至0℃下反應，接著加入硼酸酯化物如三異丙基硼酸酯，再水解成化學式為ArB(OH)2的硼酸，將其與一種如下化學式的化合物反應，條件是其中A、B、C和D如上定義，Z是溴或碘，在一種溶劑如二甲氧基乙烷，有一種鈀(O)催化劑，如四(三苯基膦)鈀(O)及碳酸鈉存在下，則製得一種上面定義的式(III)的化合物。生物學阿樸脂蛋白(ApoA-I)是血漿HDL的主要蛋白成份，許多流行病學、遣傳學和生物化學的研究為高血漿HDL濃度可防止早期動脈粥樣硬化這一觀點提供了強有力的證據。視黃酸受體(RAR)和視黃酸(X)受體(RXR)的生理學激素據推則分別是全反-視黃酸(RA)和9-順-視黃酸(9-順RA)。然而，9-順RA可以結合併同時轉錄激活RAR。為使RAR結合到視黃酸應答成分(RAREs)上和有效地誘發基因轉錄，它們必須與RXRS形成異二聚物。然而，如果存在9-順RA條件下，RXR可以形成均二聚物，它能結合併激活特定的基因。本發明的新化合物能夠提高鼠體內阿樸脂蛋白A-I的血清含量和HDL，它們表明是處置低HDL所導致疾病情況的治療劑，如低HDL導致的人類的動脈粥樣硬化。核受體特大家族的成員(包括RXRα)可激活轉錄，它是通過結合到位於靶基因起始位點附近區域DNA上的同族位點來完成的(Evans，R.，Science240，889(1988))。生物學結果電泳泳動度轉移評測此合成類視黃酸用電泳泳動度轉移評估法(EMSA)進行試驗，其中RXRα結合到ApoA-I基因啟動子的位點A上的相關配體進行監則(Rottman，J.N.，MCB11，3814(1991))。將從包含有一種RXRα-表達質粒的E.COli中得到的RXRα通過親合色譜法提純到均質狀態。對EMSA來說，純化蛋白質是在沒有或有視黃酸類情況下用含有位點A序列的用作放射性同位素示蹤標記低聚核苷酸探針孵育的。RXRα-DNA複合物是以未變性的聚丙烯醯胺矽膠上電泳方式從未束縛探針中溶解出來的(Fried，M.和Crothers，D.M.，NucleicAcidResearch9，6505(1981))。9-Cis-RA是RSRα的天然配體，它可能通過促進均二聚物形成而促進RXRα結合到探針上(Zhang，X.K.，等人，Nature358，587(1992))。通過低聚核苷酸競爭和抗體的過度轉移來評估，此9-Cis-RA誘導的複合物是特定的(Rottman，J.N.，McB11，3814(1991))。對待測化合物的對比效力通過目測自動射線照相強度來確定，結果例於表1之中。表1表1(續化合物名稱相對於9-Cis-RA的效力3-甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)苯基]-2，4-戊二烯酸1+3-甲基-TTNEB*(現有技術化合物)1+*3-甲基-TTENB(Boehm，M.，等人，世界專利公開號WO93/21146，WIPO，October28，1993，結構如下述)。體內血清HDL和ADoA-I的測定在研究中用雄性Wister鼠(190-210g)來測定HDL的血清含量。化合物以20mg/ml的濃度懸浮於滅菌的橄欖油中。在開始研究之前，用後眶穿剌法使鼠放血，然後以100mg/kg/每天的劑量腹膜內注射給藥視黃酸類。總注射體積是1ml橄欖油配以1ml藥物注射到媒介動物體內。對鼠注射4天，在最後一次注射後24小時用心臟穿剌法放血。血液收集在EDTA中，血漿用於分析HDL膽甾醇、總膽甾醇和ApoA-I。對E，E-3-甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)-1-環戊烯-1-基]-2，4-戊二烯酸、3-甲基-TTNEB(Boehm，M.，等人，世界專利公開號Wo93/21146，WIpo，1993年10月28日，結構下述)和全部反-視黃酸類的測量結果例於表2中。表2對照百分量變化那些誘發分化的試劑已認為是在癌症治療中的細胞毒性處置方法的替代物。反-視黃酸己成功地用在緩解患有前髓細胞白血病患者(R.P.Warrell，等人.，新英格蘭JournalofMedicine，Vol.324，1385-1393，1991]，對本發明的化合物試驗其能夠誘發HL-60前髓細胞白血病細胞分化能力。CD11b表達2.5×105HL60細胞用系列藥物稀釋液培養3天。細胞用PBA(Dulbecco′sPBS(W/outCa++和Mg++)、0.1％牛的血清白蛋白和0.1％鈉的疊氮化物)洗滌，再用在PBA中的1.6μg/ml鼠的抗-人類CD11b單克隆抗體(Pharmigen，Cat#30451A)於4℃下培養1小時。細胞用PBA洗滌，再於4℃下用溶於PBA中的山羊抗-鼠IgG-FITC(BectonDicKinson，Cat#349031)的1∶50稀釋液培養1小時。細胞用PBA洗滌二次，再懸浮於PBS中並在來源於BectonDickinson的FACSort儀器上分析。表3的結果表明例2和例4的化合物誘發HL-60細胞分化程度與9-Cis-視黃酸的相同。表3E，E-3-甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)-1-環戊烯-1-基]-2，4-戊二烯酸3-甲基-TTNEB(現有技術的化合物)全反-視黃酸(現有技術的化合物)化學式I的化合物可以製成藥用鹽類和酯類。鹽類可以是鹼金屬鹽如鈉、鉀和鋰鹽；鹼土金屬鹽如鈣、氨鹽；有機鹽如三乙基銨鹽、嗎啉、N-甲基嗎啉等。它們可用本領域技術人員己知的方法(RichardC.Larock，ComprehensiveOrganicTransformations，VCHPublishers，411-415，1989)來製備。由本領域技術人員的己知技術知道選擇適宜的鹽是根據它的物理和化學穩定性、流動性、吸溼性和可溶性來確認的。本發明的式(I)化合物可與一種藥用載體並用口服給藥，可用來治療和預防冠狀動脈疾病，以及用於防止早期動脈粥樣硬化。當本發明的化合物用於上述的用途時，它們可與一種或多種藥用載體結合使用，例如溶劑、稀釋劑等；可採用以下劑型的形式口服給藥，這些劑型如片劑、囊劑、可分散粉劑、丸劑或含有如約0.05至5％的懸浮劑的懸浮液；含有如約10～50％糖的糖漿；含有如約20～50％乙醇的酏劑等；它們還可腸外給藥，如用無菌注射液或用由含有在等滲介質中的約0.05～5％的懸浮劑構成的懸浮液。這些藥用配方可含有如約25～90％的活性成份，這些活性成份與載體(通常重量)含量範圍是5至60％。這些化合物的有效用量是2.0至100.0mg/體重kg；給藥頻度是每天1至5次；給藥途徑可以是任何常規的途徑，包括(但不限定於此)口服、腸外的(包括皮下的、靜脈內的、肌肉內的、胸骨內的注射或輸注技術)、表皮的或直腸的給藥；其劑型配方中含有常規的非毒性藥用載體，佐藥和賦形劑。然而很容易理解的是對某一特定的患者來說，專門的劑量水平和用量頻度是不同的，這取決於多種因素，包括所用特定化合物的活性、化合物的代謝穩定性和作用時間、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食結構、給藥的方式和時間、排洩速率、藥物結合情況、患者的特殊病情以及已經用的治療過程。這些活性化合物可以口服給藥，還可以靜脈內的、肌肉內的、或皮下途徑給藥。固態載體包括澱粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖、高嶺土；液態載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子表面活性劑和食用油如大豆、花生和芝麻油，它們適合於活性成份的性質並且是所需要的給藥形式。用於藥用組合物製備中的常規佐劑都是有益的，包括如香料劑、著色劑、保存劑和抗氧化劑如維他命E，抗壞血栓，BHT和BHA。從易於製備和便於服用的觀點來看，優選的藥用組合物是固體組合物，特別是片劑和硬質填充或液體填充的囊劑。化合物口服給藥是優選的。這些活性化合物還可通過腸外或腹膜內給藥。作為游離鹼和藥用鹽的這些活性化合物的溶液或懸浮液可在甘油、液體、聚乙醇及其在油中混合物中來製備。在一般的貯存和使用條件下，這些配製物可含有保存劑以抑制微生物的生長。適於注射使用的藥用形式包括無菌水溶液或分散劑，和臨時製備無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。在各種情況下，藥劑必須是無菌的，且必須是可流動到一定程度使得易於注射。它應在製造和貯存情況下是穩定的，保存時必須使免受微生物如細菌和真菌的沾汙。載體可以是一種溶劑或分散介質，包括有如水、乙醇、多元醇(如甘油、聚乙二醇和液體聚乙二醇)、其合適的混合物和植物油。這些化合物還可包囊於脂質體中，以便允許藥物的靜脈內給藥。適合於本發明中的脂質體是脂質囊，它包括多片層脂質囊、小Sonicated多片層囊，逆相蒸發囊、大型多片層囊等，其中，脂質囊是由一種或多種磷脂形成，這些磷脂如卵磷脂、磷脂醯甘油酯、神經鞘磷脂、磷脂醯乳酸等。下面的實施例詳細地描述了本發明的典型化合物的合成。這些步驟是說明性的，不應將本發明看作受其所表述的化學反應和條件的限定。也沒有努力使這些反應中的產率達到最佳化，對本領域的普通技術人員而言通過改變反應時間、溫度、溶劑和/或試劑提高產率是顯而易見的。實施例1Z，E和E，E-3-甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環己烯-1-基]-2，4-戊二烯酸乙酯向攪拌的2.0克2-溴-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基)萘在20ml的無水四氫呋喃的溶液，於-78℃下加入9ml的溶於戊烷的1.7M的叔丁基鋰，接著加入15ml的0.5m四氫呋喃中的氯化鋅。將此混合物加熱至室溫後，再加入0.39克的四[三苯基膦]鈀(O)和1.0克的2-三氟甲烷-磺醯氧基環己烯-1-基羧酸乙酯在5ml的四氫呋喃中的溶液，所製得溶液在溶劑的回流溫度下攪拌2小時。反應物冷卻至室溫，加入50ml的乙醚，分離層狀物。有機層分別用水、含水碳酸氫鈉、飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉乾燥。蒸發溶液，通過色譜法(矽膠∶己烷/乙醚4∶1)得到1.5克的2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環己烯-1-羧酸乙酯，為無色固體。將溶於15ml乙醚中的1.48g上述分離固體的溶液於0℃下滴加到10ml在無水四氫呋喃中的1.0N氫化鋁鋰，接著在室溫下攪拌15分鐘。將水滴加到冷卻的反應混合物中。反應物用乙醚提取。匯集有機層並用硫酸鈉乾燥，蒸發得到一種油狀的醇。此油溶於60ml的甲醇中，向其中加入1.5克的三苯基膦氫溴化物，在室溫下攪拌反應混合物17小時。真空去除溶劑，殘餘物用乙醚洗滌製得相應的溴化鏻，然後將其溶於25ml的幹二氯甲烷中，氬氣中冷卻至0℃，加入乙醇鈉和0.7ml的3-甲基-4-氧代丁烯酸乙酯。混合物在0℃下攪拌1小時，用水驟然中止反應。二氯甲烷提取物用硫酸鈉乾燥，蒸發至一種紅色油，用色譜法提純(矽膠∶己烷/乙醚9∶1)得到1.1克的E，E和Z，E酯的15∶2混合物。實施例2E，E-3-甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-l-環己烯-1-基]-2，4-戊二烯酸將由例1得到的混合(15∶2)酯產物同5ml含有2N含水氫氧化鉀的10ml甲醇混合，在回流溫度下攪拌3小時。反應混合物冷卻至室溫，倒入到冰和二氯甲烷混合物中，用3N鹽酸酸化至pH3。匯集有機層，用硫酸鈉乾燥、蒸發，製得一種淺黃色固體。此固體從無水乙醇中重結晶得到0.5克預期化合物，為無色晶體。mp198-199℃；1HNMR(CDCl3)δ1.24(s，6H)，1.26(s，6H)，1.69(s，4H)，1.76-1.82(m，4H)，2.10(s，3H)，2.32-2.39(m，2H)，2.46-2.50(m，2H)，5.77(s，1H)，6.25(d，J＝16.0Hz，1H)，6.86(d，J＝16.0Hz，1H)，6.95(d，J＝7.0Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.28(d，J＝7.0Hz，1H)13CNMR(CDCl3)ppmTMS的低磁場13.90，22.52，22.78，22.91，25.66，31.80，31.90，33.05，34.10，34.22，35.06，35.14，116.93，125.46，126.16，127.56，128.58，129.96，136.46，139.26，143.66，144.15，144.49，156.33，172.39.IR(KBr)3054，2959，2928，2861，1593，1679，1595，1491，1457，1363，1349，1262，1188，963，878cm-1.MS(CI)m/z379.UV(inCH3OH)317.nM.實施例3Z，E和E，E-3-甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-3，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環戊烯-1-基]-2，4-戊二烯酸乙酯按照例1的步驟，使用2-三氟甲烷磺醯氧環戊烯-1-基羧酸乙酯，以E，E-和Z，E-異構體的13∶3混合物得到標題化合物，分離並用色譜法提純得到各個異構體。實施例4E，E-3-甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環戊烯-1-基]-2，4-戊二烯酸此標題化合物按照實施例2的步驟，使用1.19克的由例3製得的混合(13∶3)酯產物，由此得到0.5克的所期望產物。mp＝197-198℃.1HNMR(CDCl3)δ1.30(s，12H)，1.70(s，4H)，1.98-2.03(m，2H)，2.29(s，3H)，2.72(t，J＝7.0Hz，2H)，2.90(t，J＝7.0Hz，2H)，5.83(s，1H)，6.29(d，J＝16.0Hz，1H)，7.10(d，J＝7.0Hz，1H)，7.14(d，J＝16.0Hz，1H)，7.28(s，H)，7.31(d，J＝7.0Hz，1H).13CNMR(CDCl3)ppmTMS的低磁場13.90，21.81，22.81，31.77，31.86，33.74，34.20，35.05，38.70，117.45，125.01，126.54，126.88，131.36，132.69，134.51，135.23，144.29，144.62，146.50，155.83，172.03.IR(KBr)3447，3314，3052，2958，2926，2865，1679，1592，1457，1436，1414，1386，1363，1281，1256，1186，967，905，826cm-1.MS(CI)m/z364(M+)UV(inCH3OH)323nM.實施例5Z，E-和E，E-3-甲基-5-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-環己烯-1-基]-2，4-戊二烯酸乙酯朝-攪拌的(-78℃)含有4.2克2-溴-3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘的40ml的四氫呋喃溶液中加入18ml的叔丁基鋰(1.7N戊烷)。反應混合物在-78℃下攪拌1小時，加熱至室溫，再攪拌1小時。30ml含有0.5M氯化鋅的四氫呋喃溶液加入其中並持續攪拌1小時。3克的含有2-三氟甲烷磺醯氧基環己烯-1-基羧酸酯和0.8克的四(三苯基膦)鈀(O)的四氫呋喃溶液加入其中，反應混合物在回流溫度下加熱3小時。按照實施例1的處理過程，製得2.75克的2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-環己烯-1-羧酸乙酯。將上述離析的酯用溶於乙醚中的氫化鋰鋁還原成相應的醇，然後將其按例1的方法轉化成溴化三苯基膦。按例1方法使溴化物和含有3-甲基-4-氧代丁烯酸乙酯和乙醇鈉的二氯甲烷液反應，則得到標題化合物，它是8∶1比例的E，E和Z，E酯的混合物。將酯通過色譜法分離成單獨的異構體。實施例6E，E-3-甲基-5-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-環己烯-1-基]-2，4-戊二烯酸此標題化合物按照例2的程序製備，採用由例5得到的1.08克的混合酯(8∶1)產物，則得到0.65g的期望產物。mp208-209℃.1HNMR(CDCl3)δ1.21(s，3H)，1.25(s，3H)，1.27(s，3H)，1.28(S，3H)，1.67(s，4H)，1.69-1.78(m，4H)，1.98(s，3H)，2.08(s，3H)，2.30-2.33(m，4H)，5.73(s，1H)，6.18(d，J＝16.0Hz，1H)，6.44(d，J＝16.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，7.08(s，1H).13CNMR(CDCl3)ppmTMS的低磁場13.58，19.06，22.64，22.78，24.94，31.72，31.77，31.93，32.13，32.98，33.91，35.21，116.82，126.62，127.70，128.15，130，30，131.94，136.00，139.10，141.98，143.39，145.03，156.21，171.71.IR(KBr)3048，3016，2958，2929，2595，1677，1598，1496，1390，1362，1349，1261，1189，963，879cm-1.MS(CI)m/z393(M++H)UV(inCH3OH)306nM實施例7Z，E和E，E-3-甲基-5-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-環戊烯-1-基]-2，4-戊二烯酸乙酯按例1的步驟製備標題化合物，使用2-三氟甲烷磺醯氧環戊烯-1-基羧酸乙酯，則得到17∶5的異構體混合物，通過色譜法將其分離成各自異構體。實施例8E，E-3-甲基-5-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-環戊烯-1-基]-2，4-戊二烯酸標題化合物按例2步驟製備，使用得自於例7的異構體混合產物，則製得所期產物。mp207-208℃.1HNMR(CDCl3)δ1.25(s，6H)，1.29(s，6H)，1.67(s，4H)，2.02(q，J＝7.0Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.18(s，3H)，2.62-2.68(m，2H)，2.71-2.80(m，2H0，5.80(s，1H)，6.24(d，J＝16.0Hz，1H)，6.68(d，J＝16.0Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.11(s，1H).13CNMR(CDCl3)ppmTMS的低磁場13.45，19.67，22.30，31.55，31.64，32.39，33.62，33.70，34.91，38.93，118.61，127.38，127.88，129.82，132.09，132.37，134.22，136.52，141.59，143.55，147.21，152.86，169.03.IR(KBr)3014，2957，2864，2585，1683，1595，1495，1455，1416，1362，1347，1257，1186，963，909，877cm-1.MS(CI)m/z379(M++H).UV(inCH3OH)316nM.實施例9E，E-3-甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環己烯-1-基]-2，4-戊二烯酸醯胺向一當量的得自於例2且溶於無水四氫呋喃中的產物於0℃下加入一當量的羰基二咪唑。經於0℃下30分鐘攪拌後，乾燥氨氣鼓入反應混合物中，並於室溫下持續攪拌1小時。溶劑於真空濃縮，預期的產物以乙醇中重結晶。實施例10N-(2-甲氧乙基)-E，E-3-甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環己烯-1-基]-2，4-戊二烯酸醯胺使用2-甲氧乙胺按照例9的步驟製備標題化合物。基本上按照上文詳細描述的例9和10的方法，製備表4中的化合物。表4表4(續)實施例255-溴-1，1，3，3，-四甲基-1，3-二氫異苯並呋喃5.0g的4-溴代苯二甲酸溶解在200ml的無水甲醇的溶液用無水氯化氫氣體飽和，並在室溫下攪拌20小時。反應混合物真空蒸發，保持在高真空下過夜則製得5.13g的二甲基-4-溴代苯二甲酸酯，是一種略帶黃色油狀物。1HNMR(CDCl3)δ3.90(S，3H)；3.92(S，3H)；7.62(d，J＝8.3Hz，1H)；7.67(dd，J＝8.3Hz，1.8Hz，1H)；7.84(d，J＝1.8Hz，1H)。將27.3g的上述產物溶於100ml的四氫呋喃的混合物置於冰浴中冷卻。朝此冷卻混合物經30分鐘滴加200ml的含3.0M氯化甲基鎂的四氫呋喃溶液。加入過程結束後，反應物在回流溫度下加熱24小時，將其倒入400ml的飽和氯化銨中驟止反應，用乙醚提取。全部的有機層用飽和氯化鈉洗滌、用硫酸鈉乾燥、過濾、蒸發，則製得油狀的粗產物。粗產物用己烷結晶後得到9.55g的2，2′-(4-溴-1，2-亞苯基)雙(2-丙醇)。1HNMR(CDCl3)δ1.69(S，6H)；1.70(S，6H)，4.97(brs，2H)；7.18(d，J＝8.6Hz，1H)；7.28(dd，J＝8.7Hz，2.22Hz，1H)；7.44(d，J＝2.Hz，1H)。向26ml的60％硫酸中加入2.92g的上述二醇產物。混合物50℃下加熱1小時。將反應混合物傾入水中，用己烷提取。全部的己烷層用飽和的碳酸氫鈉再用飽和的氯化鈉洗滌，用硫酸鈉乾燥，通過水合矽酸鎂的短墊板過濾、蒸發，則製得白色固體狀的2.47克的預期標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.49(S，6H)；1.50(S，6H)；6.96(d，J＝8.0Hz，1H)7.22(d，J＝1.6Hz，1H)；7.39(dd，1.7Hz，1H)。實施例26E，E和Z，E-3-甲基-5-[2-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二氫-5-異苯並呋喃基)-1-環己烯-1-基]-2，4-戊二烯酸乙酯採用例1的步驟，使用例25的產物製得此標題化合物，是E，E和Z，E異構體的混合物。實施例27E，E-3-甲基-5-[2-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二氫-5-異苯並呋喃基)-1-環己烯-1-基]-2，4-戊二烯酸採用例2的步驟，使用例26的產物製得此標題化合物。實施例28Z，E和E，E-3-甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環己烯-1-基]-2，4-戊二烯酸甲酯將例1中記載的2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環己烯-1-羧酸乙酯於回流溫度下連同過量的氫化鋁鋰的乙醚液一起攪拌3小時。混合物經冷卻後水滴加其中。醚層用硫酸鈉乾燥並蒸發則得到2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環己烯基甲醇。上述醇連同過量的活性氫氧化錳的二氯甲烷液一同攪拌5小時。將反應混合物過濾、蒸發則得到2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環己烯甲醛。向含有1當量氫化鈉的四氫呋喃/六甲基磷醯胺(2∶1)的溶液中在0℃滴加一當量的γ-二甲基膦醯基異丁烯醯甲酯，在室溫下攪拌此反應混合物45分鐘。將反應物冷卻至0℃，上述的在幹四氫呋喃中的一當量醛加入其中，在室溫下攪拌此混合物5天。水加入其中，混合物用乙醚提取。將乙醚提取物置於硫酸鈉上方乾燥、過濾、蒸發，則得到標題化合物，它是異構體混合物。實施例293-甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)苯基]-2，4-戊二烯酸按與例5相同的方式，用2-溴-3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘與2-三氟甲烷磺醯氧基苯甲酸乙酯反應，則製得2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基苯甲酸乙酯。向1.0g的含有上述化合物的10ml無水乙醚中加入10ml的1.0M氫化鋰鋁，按例5的方法進行後處理，將醇離析。將此醇溶解到二氯甲烷中，6.0g的活性二氧化錳加入其中，在室溫下攪拌反應混合物三天。通過硅藻土過濾、蒸發則製得2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-苯甲醛，是一種黃色油體。朝含有0.3g氫化鈉的30ml四氫呋喃懸浮液中於0℃下加入1.42gr-二甲基膦醯基異丁烯酸甲酯。20℃下攪拌此混合物1小時。將上述醛1.1g加入其中，在室溫下攪拌混合物2小時。反應物用水驟止，產物以E和Z異構體混合物方式離析。用氫氧化鉀水解，接著用稀鹽酸酸化溶液則得到預期產物，它是一種無色晶體。mp＝181-182℃.1HNMR(CDCl3)δ1.21(S，3H)，1.26(S，3H)，1.31(S，3H)，1.33(S，3H)，1.70(S，4H)，2.03(S，3H)，2.11(S，3H)，5.83(S，1H)，6.69(S，1H)，6.71(S，1H)，7.01(S，1H)，7.34(d，J＝16.0Hz，1H)，7.38(d，J＝16.0Hz，1H)，7.43-7.45(m，1H)，7.64-7.74(m，1H).13CNMR(CDCl3)ppmTMS的低磁場13.77，19.18，31.80，31.99，32.11，33.96，34.04，35.34，118.41，125，65，127.30，128.17，128.43，130.50，132.06，132.84，134.10，134.86，137.11，142.11，142.27，144.26，155.08，171.96.MS(CI)m/z389(M++H)。實施例303-甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)苯基]-2，4-戊二烯酸按照例29的步驟，用2-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘製備標題化合物。mp＝178-179℃.1HNMR(CDCl3)δ1.27(s，6H)，1.33(s，6H)，1.72(s，4H)，2.25(s，3H)，5.92(s，1H)，6.78(d，J＝16.0Hz，1H)，7.14(d，J＝16.0Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.65-7.68(m，1H)。13CNMR(CDCl3)ppmTMS的低磁場14.12，17.16，31.87，31.93，34.31，35.13，118.35，126.29，126.50，126.75，127.29；128.44，128.55，130.43，132.30，134.38，134.92，137.24，142.26，144.05，144.28，155.22，170.51.實施例31E，E-3-甲基-5-[2-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二氫-5-異苯並呋喃基)-1-環戊烯-1-基]-2，4-戊二烯酸按照例1和例2的步驟，使用得自於例25的產物和三氟甲烷磺醯氧基環戊烯-1-基羧酸乙酯製備標題化合物產物，它是一種無色晶體。mp＝211-212℃.1HNMR(CDCl3)δ1.47(s，6H)，1.54(s，6H)，1.98-2.03(m，2H)，2.27(s，3H)，2.71-2.76(m，2H)，2.85-2.92(m，2H)，5.85(s，1H)，6.30(d，J＝16.0Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.08(d，J＝16.0Hz，1H)，7.11(d，J＝16.0Hz，1H)，7.23(d，J＝16.0Hz，1H).MS(CI)m/z353(M++H).實施例32E，E-3-甲基-5-[2-(1，1，3，3，6-五甲基-1，3-二氫-5-異苯並呋喃基)-1-環戊烯-1-基]-2，4-戊二烯酸按例31方法，用5-溴-1，1，3，3，6-五甲基-1，3-二氫-5-異苯並呋喃反應則製得預期的化合物，是一種無色晶體。1HNMR(CDCl3)δ1.49(s，6H)，1.53(s，6H)，2.02-2.07(m，2H)，2.16(s，3H)，2.21(s，3H)，2.67-2.78(m，4H)，5.80(s，1H)，6.22(d，J＝16.0Hz，1H)，6.58(d，J＝16.0Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.92(s，1H).實施例33E，E-3-甲基-5-[2-(2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-環戊二烯-1-基]-2，4-戊二烯醇得自於例7的產物用在乙醚中的氫化鋰鋁還原，反應混合物用水驟止，所生成的混合物用乙醚提取，蒸發後得到預期的產物。另外，還原時如用二氯甲烷中的DibalH於-78℃進行則產率為94％測得如下數據1HNMR1(300MHz，CDCl3)δ1.25(S，6H)，1.30(S，6H)，1.68(S，4H)，1.99(五峰(pent)，J＝7.4Hz，2H)，2.17(S，3H)，2.18(S，3H)，2.63-2.70(m，2H)，2.70-2.78(m，2H)，3.41(d，J＝6.4Hz，1H)，6.99(S，1H)，7.10(S，1H)，IR(KBr，Cm-13392brw，3015qm，2954m，2863m，1495m，1455m，1389m，1362m，1261m，1085-963brs，879m，805m，700m，MS(EI)m/z(相對強度)364(M+，40)，362(M+-2.50)，347(25)，337(40)，321(45)，297(45)，281(100)，229(50)。高解析度的MS(EI)，計算C26H36O364.2766；實測364.2746實施例34-41將表示出實施例的產物按照實施例33的方式還原成如表5中所例出的相應的醇。表5實施例42Z，E和E，E-3-甲基-5-[2-(4-甲氧基-2，3，6-三甲苯基)-1-環己烯-1-基]-2，4-戊二烯酸乙酯朝1-溴-4-甲氧基-2，3，6-三甲苯的無水四氫呋喃的經攪拌溶液於-78℃下加入1.7M的叔丁基鋰的戊烷液，接著加入氯化鋅(0.5M溶於四氫呋喃)。將此混合物加熱至室溫，四(三苯基膦)鈀(O)和2-三氟甲烷磺醯氧基環乙烯-1-基羧酸乙酯(在四氫呋喃中)加入其內，生成的溶液在溶劑的回流溫度下攪拌2小時。冷卻反應物至室溫，加入50ml的乙醚，分離層狀物。有機層用水含水碳酸氫鈉和飽和氯化鈉洗滌，用硫酸鈉乾燥。經蒸發溶液、色譜法分離，(矽膠∶己烷/乙醚4∶1)則得到2-(4-甲氧基-2，3，6-三甲苯基)-1-環己烯-1-羧酸乙酯。向上述己離析出的固體在乙醚中的溶液於0℃下滴加1.0N氫化鋁鋰的無水四氫呋喃溶液，接著在室溫下攪拌15分鐘。水滴加到冷卻的反應混合物中，用乙醚萃取。匯集有機層、用硫酸鈉乾燥、蒸發，則製得油狀的醇。將油溶解在甲醇中，向其中加入三苯基膦氫溴化物，反應混合物在室溫下攪拌17小時。真空去除溶劑，殘留物用乙醚洗滌，則製得相應的溴化鏻，將其溶解在幹二氯甲烷中，於氬氣氛中冷卻至0℃，再向其中加入乙醇鈉和3-甲基-4-氧代丁烯酸乙酯。將此混合物在0℃下攪拌1小時，用水驟止。將二氯甲烷提取液用硫酸鈉乾燥、蒸發，殘留物用色譜法(矽膠∶己烷/乙醚9∶1)提純，則製得E，E和Z，E酯的混合物。實施例43E，E-3-甲基-5-[2-(4-甲氧基-2，3，6-三甲苯基)-1-環己烯-1-基)-2，4-戊二烯酸將得自於例42的混合酯產物同2N的含水氫氧化鉀的甲醇液化合，在回流溫度下攪拌3小時。反應混合物冷卻至室溫，傾入到冰和二氯甲烷的混合物中，用3N鹽酸酸化至pH為3。將有機層匯合、硫酸鈉乾燥並蒸發，如此則制一殘留液。固體從無水乙醇中重結晶則得到預期的化合物。實施例44E，E-3-甲基-5-[2-(1，13，3，6-五甲基-1，3-二氫-5-異苯並呋喃)-1-環戊-1-基]-2，4-或二烯酸應用實施例31的步驟，並用5-溴-1，1，3，3，6-五甲基異苯並呋喃代替，得到標題化合物。實施例45E，E-3-甲基-5-[2-(1，1，3，3，6-五甲基-1，3-二氫-5-異苯並呋喃基)-1-環己烯-1-基]-2，4-戊二烯酸採用例27的步驟和取代5-溴-1，1，3，3，6-五甲基異苯並呋喃，則製得標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.47(S，3H)，1.50(S，3H)，1.52(S，6H)，1.70-1.86(m，4H)，1.98(S，3H)，2.16(S，3H)，2.29-2.39(m，4H)，5.75(S，1H)，6.21(d，J＝16.0Hz，1H)，6.41(d，J＝16.0Hz，1H)，6.72(S，1H)，6.91(S，1H)。實施例46Z，E和E，E-3-三氟甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環己烯-1-基]-2，4-戊二烯酸甲酯將敘述在例1中的2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環己烯-1-基羧酸乙酯與過量的氫化鋁鋰在乙醚的溶液在回流溫度下攪拌3小時。冷卻混合物，水滴加入其中。有機層用硫酸鈉乾燥、蒸發，則得到2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環己烯基甲醇。將上述醇與過量的在二氯甲烷中的二氧化錳一起攪拌5小時。反應混合物用硫酸鈉乾燥、過濾、蒸發，則得到2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環己烯甲醛。朝含有1當量的二異丙基氨基鋰的四氫呋喃/六甲基磷醯胺(2∶1)中於0℃滴加1當量的β-三氟甲基-γ-二乙基磷醯基異丁酸甲酯。反應混合物在室溫下攪拌45分鐘，然後冷卻至0℃，再加入1當量溶於四氫呋喃中的上述醛於其中。反應混合物在室溫下攪拌24小時。水加入其中，用乙醚提取混合物。有機層用硫酸鈉乾燥、過濾、蒸發，則得異構體混合物形式的標題化合物。實施例47E，E-3-三氟甲基-5-[5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環己烯-1-基]-2，4-戊二烯酸將由例46製得的混合酯產物與溶於甲醇中的2N含水氫氧化鉀化合。反應混合物在回流溫度下攪拌3小時，冷卻至室溫，再傾入到冰和二氯甲烷的混合物中，用3N鹽酸進行酸化至pH3.0。將有機層結合、硫酸鈉乾燥並蒸發，則得到殘餘物。粗產物從無水乙醇中重結晶，則得到晶體狀的期望化合物。實施例482-三氟甲烷磺醯氧基環庚烯羧酸乙酯將溶於二氯甲烷中的1當量的2-環庚酮羧酸乙酯和1當量的二異丙基胺冷卻至0℃，滴加1當量的三氟甲烷磺酸酐於其中。反應混合物於室溫下攪拌5小時，通過一系列矽膠過濾、真空濃縮，殘餘物減壓蒸餾，則製得所期望產物。實施例49-55將所示的作用物按例48方式反應，則製得表6列出的相應三氟甲磺酸酯。實施例55-61將所示出的作用物按基本上等同於例5和例6的方式反應，則得到對應於表7中所例出的產物。表6表6(續)表7表7(續)實施例62E，E-3-甲基-5-[2-(3-甲氧基-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環己烯-1-基]-2，4-戊二烯酸將鄰溴代苯甲醚同2，3-二氯-2，3-二甲基丁烷反應(該反應記載於由P.Loeliger等人的Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther，1980，15，9-15-文中)，則得到2-溴代-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘，然後將它與類似於例2和例2的方法進行反應則製得標題化合物。實施例63E，E-3-甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-3-三氟甲基-2-萘基)-1-環己烯-1-基]-2，4-戊二烯酸將溶於四氯化碳中的1當量2-溴-3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘和三當量的N-溴代琥珀醯亞胺的混合物用500W鎢燈輻照5小時。將混合物冷卻、過濾，溶劑經真空蒸發則得到2-溴代-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-3-溴代甲基萘，將其用含水碳酸氫鈉和丙酮的混合物水解。對此反應物過濾，真空去除丙酮。殘留物溶解於水中，用稀鹽酸進行酸化，則製得3-溴-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘酸。按照B.V.Kunshenko，J.Org.Chem.USSR(英文翻譯)，10，8996(1974)一文中的步驟將此酸同SF4和氟化氫反應，則製得2-溴-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-3-三氟甲基萘，將其按例1和例2方式反應則得到標題化合物。實施例64E，E-3-甲基-5-[2-(2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-環戊烯-1-基]-2，4-戊二烯酸甲酯在室溫下將例8的化合物與溶於苯-甲醇(7∶3)的三甲矽烷基重氮甲烷反應10分鐘則得到定量收率的標題化合物。m.p.＝170-173℃.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(s，6H)，1.30(s，6H)，1.68(s，4H)，2.02(pent，J＝6.9Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.18(s，3H)，2.63-2.71(m，2H)，2.73-2.82(m，2H)，3.69(s，3H)，5.78(s，1H)，6.20(d，J＝15.8Hz，1H)，6.65(d，J＝15.8Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.11(s，1H).實施例65E，E-5-[2-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)-2-噻吩基]-3-甲基-2，4-戊二烯酸甲酯將含有50g的噻吩-3-甲醛、40ml乙二醇、和1.0g對甲苯磺酸的200ml苯溶液回流除水6小時。蒸發此溶劑則得到相應的乙二醇縮酮。接著將在120ml的四氫呋喃中有15.61g的這種縮酮溶液與50ml的溶於己烷的2.5M正丁基鋰於-78℃在氬氣中反應，再與31ml的三異丙基硼酸於0℃下反應。向其中加入34.0克的2-溴代-5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基萘和3.5克四(三苯基膦)鈀(O)，將其在氬氣中回流8小時則得到相應的2-芳基-3-噻吩羧醛乙二醇縮酮。對它在丙酮-水-對甲苯磺酸中水解則得到對應的醛。將1.3g的上述醛與從1.6g的3-甲基-4-二甲基磷醯基丁烯酸甲酯製得的內鎓鹽以及0.3克的溶於30ml四氫呋喃的氫化鈉和10ml的六甲基磷醯胺反應得到標題化合物。m.p.＝152-153℃.1HNMR(CDCl3)δ1.26(s，6H)，1.32(s，6H)，1.70(s，6H)，2.19(s，3H)，2.22(s，3H)，3.70(s，3H)，5.82(s，1H)，6.62(d，J＝16.0Hz，1H)，6.68(d，J＝16.0Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.19(s，1H)，7.29(d，J＝6.0Hz，1H)，7.33(d，J＝6.0Hz，1H)ppm。實施例66E，E-5-[2-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)-3-噻吩基]-3-甲基-2，4-戊二烯酸用3N氫氧化鉀水解例65的標題化合物，接著用3N的鹽酸進行酸化則得到上述的標題化合物。m.p.＝194-195℃1HNMR(CDCl3)δ1.26(s，6H)，1.32(s，6H)，1.70(s，6H)，2.20(s，3H)，2.23(s，3H)，5.84(s，1H)，6.63(d，J＝16.0Hz，1H)，6.73(d，J＝16.0Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.20(s，1H)，7.29(d，J＝6.0Hz，1H)，7.34(d，J＝6.0Hz，1H)ppm。實施例67E，E-5-[3-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)-2-噻吩基]-3-甲基-2，4-戊二烯酸於-78℃氬氣中向含有17.0g的2-溴-5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，9-五甲基萘的60ml四氫呋喃混合物中加入1當量的叔丁基鋰的戊烷液，攪拌30分鐘，接著在室溫下攪拌1小時。然後將此混合物冷卻至-78℃，向其中加入20ml的三異丙基硼酸酯，先將其攪拌1小時，接著在室溫下再攪拌2小時。用鹽酸處理後得到以pesquihydrate形式的相應的硼酸。將溶於14ml二甲氧乙烷和四(三苯基膦)鈀(O)中的3.0g3-溴代噻吩羧酸甲酯溶液、接著是含上述硼酸的乙醇液，然後是50ml的飽和碳酸氫鈉溶液在氬氣中回流3小時。水相處理後得到3-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)噻吩-2-羧酸甲酯，m.p.89-90℃。用過量的氫化鋰鋁還原此酯，接著用二氧化錳氧化所生成的醇，則得到相應的醛。將此醛按照類似於例65的方式同產生於3-甲基-4-二甲基磷醯基丁烯酸甲酯的內鎓鹽反應，得到以甲基酯形式的標題化合物。用2NKOH水解，接著用3NHCl酸化，則得到標題化合物，m.p.＝208-209℃。1HNMR(CDCl3)δ1.26(s，6H)，1.32(s，6H)，1.70(s，4H)，2.17(s，3H)，2.22(s，3H)，5.85(s，1H)，6.65(d，J＝16.0Hz，1H)，6.93(d，J＝16.0Hz，1H)，7.01(d，J＝5.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.20(s，1H)，7.25(d，J＝5.0Hz，1H)ppm.實施例68(Z，E-5-[3-[2-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)-1-環己烯-1-基]-2-亞丙烯基-2，4-噻唑烷二酮向1.36ml(1.53g，8.38mmol)溶於30ml四氫呋喃中的磷醯基乙酸三甲酯中加入89mg(0.34mmol)18-冠(醚)-6。將此溶液冷卻至0℃，再滴加入6.70mL(3.35mmol)的0.5M六甲基二矽氮烷/甲苯溶液。經0℃下攪拌30分鐘後，通過套管滴加520mg溶於10ml四氫呋喃的2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)環己烯-1-羧醛，23℃下攪拌此生成混合物65小時。用10ml飽和NH4Cl水溶液驟止後，將此反應混合物傾入至50ml鹽水中，用3×50ml醚提取。匯合的有機層用2×50ml鹽水洗滌、MgSO4乾燥、過濾並蒸發，則得到一種無色油體。在矽膠上快速色譜分離，用己烷/CH2Cl2(2/1至1/1)洗脫，則得到578mg(1.58mmol，94％產率)的E-3-[2-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)]-1-環己烯基]丙烯酸甲酯，是一種無色油體。1HNMR(300MHz，CDCl3)d1.24(s，6H)，1.28(s，3H)，1.30(s，3H)，1.67(s，4H)，1.70-1.84(m，4H)，2.07，(s，3H)，2.10-2.37(m，4H)，3.65(s，3H)，5.80(d，J＝15.8Hz，1H)，6.86(s，1H)，7.07(s，1H)，7.18(d，J＝15.8Hz，1H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)d19.1，22.5，22.7，25.0，31.9，32.0，32.1，33.6，33.9，34.0，35.4，51.1，114.7，126.5，127.9，129.7，131.7，138.6，142.1，143.7，145.1，148.7，168.1；IR(Nujol，cm-1)3015m，2926s，2859s，1723s，1617m，1496m，1455m，1434s，1307s，1295s，1273s，1189m，1133s，1071m，987m，856m；MS(ET)m/z(相對強度)366(M+，100)，351(M+-CH3，75)，319(60)，295(25)，281(45)，241(45)，165(25)，111(100)；HRMS(EI)計算C25H34O2366.2559；實測366.2549；分析計算C25H34O2C，81.92，H，9.35.實測C，82.19，H，9.39，inadditionto18mg(0.05mmol，a2％產率)的淺黃色油狀的Z異構體1HNMR(300MHz，CDCl3)d1.20(s，3H)，1.24(s，3H)，1.26(s，6H)，1.65(s，4H)，1.68-1.80(m，4H)，2.09(s，3H)，2.08-2.34(m，4H)，3.72(s，3H)，5.44(d，J＝12.7Hz，1H)，6.23(d，J＝12.7Hz，1H)，6.87(s，1H)，7.03(s，1H)；IR(Nujol，cm-1)3017m，2957s，2859s，1724s，1618m，1496m，1457m，1437m，1363w，1227-1171brs，758s；MS(EI)m/z(relativeintensity)366(M+，100)，351(M+-CH3，75)，319(60)，281(50)，241(40)，111(100).於-78℃下向470mg(1.28mmol)溶於25mlCH2Cl2中的上述酯中加入2.82ml(2.82mmol)的1.0MDibal/己烷溶液。30分鐘後在-78℃下向其中加入1.0ml(1.00mmol)的1.0MDibal/己烷溶液。反應混合物用10ml的飽和酒石酸鉀鈉水溶液驟止，再攪拌加熱到23℃長達30分鐘。所生成的混合物傾入到50ml的1NNaOH中，用3×50ml的乙醚提取，將匯合的有機層用1×100ml的H2O、1×100ml鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾並蒸發，則得到一種無色油體。在矽膠上快速色譜分離，用己烷/EtoAc(8/1至4/1)洗脫，則得到430mg的(1.27mmol，99％產率)的E-3-[2-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)]-1-環己烯基]-2-丙烯-1-醇，是一種油狀的白色固體。Rf＝0.21(8/1己烷/EtoAc)1HNMR(300MHz，CDCl3)d1.23(s，3H)，1.24(s，3H)，1.28(s，3H)，1.29(s，3H)，1.67(s，4H)，1.65-1.82(brm，4H)，2.07(s，3H)，2.10-2.37(m，5H)，4.04(t，J＝6.3Hz，2H)，5.74(dt，J＝15.8，9.1Hz，1H)，6.03(d，J＝15.8Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.05(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)d19.0，22.9，23.1，25.2，31.9，32.0，32.1，33.0，33.9，35.4，64.3，124.9，126.5，127.6，129.5，132.0，132.5，139.7，140.1，142.0，143.0；IR(KBr，cm-1)3467brm，3033w，3014w，2961s，2927s，2855s，2835m，1641w，1495m，1457brm，1389w，1361w，1234w，1110w，1035w，1010m，973m，894w；MS(EI)m/z相對強度339(M+，50)，323(M+-CH3，20)，305(30)，293(50)，237(35)，223(25)，111(100)；分析計算C，85.15，H，10.12.實測C，84.27，H，10.29.在23℃下朝570mg(1.34mmol)的溶於25mlCH2Cl2中的Dess-MartinPeriodinane中通過套管滴入364mg(1.08mmol)溶於10mlCH2Cl2的上述醇溶液中。23℃下攪拌1.5小時後，將此反應混合物傾入到含有5克Na2S2O3的50ml飽和NaHCO3水溶液中，劇烈地攪拌，直至各層清晰。將有機層分離，剩餘的含水混合物用2×25mlCH2Cl2提取，把有機相結合，用MgSO4乾燥，過濾、蒸發則得到一種無色油體。在矽膠上快速色譜分離，用己烷/乙酸乙酯(8/1)洗脫，則得到276mg(0.82mmol，76％產率)的E-3-[2-[(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)]-1-環己烯基]丙烯醛，是一種無色油體。Rf＝0.48(8/1己烷/EtOAc)；1NMR(300MHZ，CDCl3)d1.23，(s，3H)，1.26(s，3H)，1.29(s，3H)，1.31(s，3H)，1.68(s，4H).1.71-1.83(brm，4H)，2.09(s，3H)，2.22-2.40(m，4H)，6.09(dd，J＝8.0，15.7Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.95(d，J＝15.7Hz，1H)，7.10(s，1H)，9.31(d，J＝8.0Hz，1H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)d19.0，22.4，22.6，25.0，31.8，31.9，32.0，33.8，34.0，35.2，126.3，126.4，128.1，130.4，131.6，138.3，142.4，144.5，151.4，152.8，190.3；R(Nujol，cm-1)3016w，2958s，2928s，2863m，1680s，1609m，1496w，1457m，1363w，1274-973brm，756w；MS(EI)m/z(相對強度)336(M+，100)，321(M+-CH3，75)，307(45)，295(50)，229(75)，111(70)；HRMS(EI)計算C24H32O336.2453；實測336.2457.向238mg(0.71mmol)的上述醛中加入20ml的甲苯、99mg(0.85mmol)的2，4-噻唑烷二酮、40ml(30mg，0.35mmol)的哌啶、20ml(21mg，0.35mmol)的冰醋酸和1g的活性粉狀4分子篩。經80℃下加熱2小時後，所生成的黃色漿狀物通過1″硅藻土墊板過濾，得到的濾液用100ml乙醚稀釋，再用1×50ml飽和NaHCO3水溶液、1×50ml的鹽水提取，用MgSO4乾燥、經過濾和蒸發後得到一種黃色油體。在矽膠上快速色譜分離，用石油醚/乙酸乙酯(8/1至4/)洗脫則得到138mg(0.32mmol，45％產率)的標題化合物，是一種黃色固體。Rf＝0.42(2/1己烷/EtOAc)；1HNMR(300MHz，CDCl3)d1.24(s，6H)，1.29(s，3H)，1.33(s，3H)，1.69(s，4H)，1.76-1.85(brm，4H)，2.05(s，3H)，2.31-2.40(brm，4H)，6.00(dd，J＝11.5，15.0Hz，1H)，6.04(d，J＝15.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，7.09(s，1H)，7.26(s，1H)，8.10(brs，1H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)d19.0，22.5，22.6，24.9，32.0，32.1，33.8，34.0，34.1，35.3，119.8，121.0，126.1，127.8，131.0，131.7，135.6，138.6，142.4，144.0，145.7，149.1，165.6，166.5；IR(KBr，cm-1)3330brw，3262brw，3015w，2958m，2927m，2860w，1741m，1688s，1588m，1496w，1456w，1390w，1362m，1331m，1169w，1145w，970vw；MS(EI)m/z(相對強度)435(M+，100)，420(M+-CH3，20)，366(45)，278(25)，111(5)，HRMS(EI)計算C27H33NO2S435.2232；實測435.2232.權利要求1.一種式I化合物其中A，B和C是CH，CH2，O或S，且存在的雜原子不多於1個；D是(CH)m，M是0-1的整數；或者D是(CH2)n，n是0-2的整數；虛線……表示存在或不存在的雙鍵，因而如果僅存在一個雙鍵則位於a-b位置，如果存在多個雙鍵則它們處於共軛位置以形成芳環；R是氫，甲基，乙基，叔丁基或三氟甲基；Ar是如下部分化學式其中R1，R2，R3和R4是氫，(C1-3)烷基，(C1-3)烷氧基或三氟甲基；如下部分化學式其中R5是氫、(C1-3)烷基，甲氧基或三氟甲基；和R6是氫，甲基或乙基；如下部分化學式其中R6是氫，甲基或乙基；R7是氫，甲基或乙基；Y是氫且X是CH2OH，CHO，COOH，CN，CH2CONH2或如下部分化學式其中R8是直鏈或支鏈(C1-8)烷基，或這裡R9是氫，直鏈或支鏈(C1-10)烷基，糖基，2-甲氧乙基，2-二甲氨乙基，(1，2，或3)-吡啶基，或(1，2，或3)-吡啶甲基；或者X和Y連在一起形成下式的噻唑烷二酮環以及它們藥學可接受的鹽和酯。2.一種式I化合物；其中A，B和C是CH，CH2，O或S，且存在的雜原子不多於1個；D是(CH)m，m是0-1的整數；或者D是(CH2)n，n是0-2的整數，虛線……表示存在或不存在的雙鍵，因而如果僅存在一個雙鍵則位於a-b位置，如果存在多個雙鍵則它們處於共軛位置以形成芳環；R是氫，甲基，乙基，叔丁基或三氟甲基；Ar是如下部分化學式其中R1，R2，R3和R4是氫，(C1-3)烷基，(C1-3)烷氧基或三氟甲基；且X是CH2OH，CHO，COOH，CN，CH2CONH2或如下部分化學式其中R8是直鏈或支鏈(C1-8)烷基，這裡R9是氫，直鏈或支鏈(C1-10)烷基，糖基，2-甲氧乙基，2-二甲氨乙基，(1，2，或3)-吡啶基，或(1，2，或3)-吡啶甲基；Y是氫；以及它們藥學可接受的鹽和酯。3.一種式I化合物其中A是CH或CH2，B和C是CH，CH2，O或S，且存在的雜原子不多於1個；D是(CH)m，m是0-1的整數；或者D是(CH2)n，n是0-2的整數；虛線……表示存在或不存在的雙鍵，因而如果僅存在一個雙鍵則位於a-b位置，如果存在多個雙鍵則它們處於共軛位置以形成芳環；R是氫，甲基，乙基，叔丁基或三氟甲基；Ar是如下部分化學式其中R5是氫，(C1-3)烷基，烷氧基或三氟甲基；R6是氫，甲基或乙基；X是CH2OH，CHO，COOH，CN，CH2CONH2或如下部分化學式其中R8是直鏈或支鏈(C1-8)烷基，或這裡R9是氫，直鏈或支鏈(C1-10)烷基，糖基，2-甲氧乙基，2-二甲氨乙基，(1，2，或3)-吡啶基，或(1，2，或3)-吡啶甲基；Y是氫，以及它們藥學可接受的鹽和酯。4.一種式I化合物；其中A是CH，CH2，B是C是CH，CH2，O或S，且存在的雜原子不多於1個；D是(CH)m，m是0-1的整數；或者D是(CH2)n，n是0-2的整數；虛線……表示存在或不存在的雙鍵，因而如果僅存在一個雙鍵則位於a-b位置，如果存在多個雙鍵則它們處於共軛位置以形成芳環；R是氫，甲基，乙基，叔丁基或三氟甲基；Ar是如下部分化學式其中R6是氫，甲基或乙基；R7是氫，甲基或乙基；X是CH2OH，CHO，COOH，CN，CH2CONH2或如下部分化學式其中R8是直鏈或支鏈(C1-8)烷基，或這裡R9是氫，直鏈或支鏈(C1-10)烷基，糖基，2-甲氧乙基，2-二甲氨乙基，(1，2，或3)-吡啶基，或(1，2，或3)-吡啶甲基；Y是氫，以及它們藥學可接受的鹽和酯。5.根據權利要求3的化合物，Z，E和E，E-3-甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環己烯-1-基]-2，4-戊二烯酸乙基酯。6.根據權利要求3的化合物，E，E-3-甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環己烯-1-基]-2，4-戊二烯酸。7.根據權利要求3的化合物，Z，E和E，E-3-甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環戊烯-1-基]-2，4-戊二烯酸乙基酯。8.根據權利要求3的化合物，E，E-3-甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環戊烯-1-基]-2，4-戊二烯酸。9.根據權利要求3的化合物，Z，E和E，E-3-甲基-5-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-環己烯-1-基]-2，4-戊二烯酸乙基酯。10.根據權利要求3的化合物，E，E-3-甲基-5-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-環己烯-1-基]-2，4-戊二烯酸。11.根據權利要求3的化合物，Z，E和E，E-3-甲基-5-[2-(2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-環戊烯-1-基]-2，4-戊二烯酸乙基酯。12.根據權利要求3的化合物，E，E-3-甲基-5-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-環戊烯-1-基]-2，4-戊二烯酸。13.根據權利要求3的化合物，3-甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)苯基]-2，4-戊二烯酸。14.根據權利要求3的化合物，(Z，E)-5-[3-[2-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)-1-環己烯-1-基]-2-亞丙烯基-2，4-噻唑烷二酮。15.根據權利要求3的化合物，3-甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-苯基]-2，4-戊二烯酸。16.根據權利要求4的化合物，E，E-3-甲基-5-[2-(1，1，3，3-四甲基-1，3-二氫-5-異苯並呋喃基)-1-環戊-1-基]-2，4-戊二烯酸。17.一種處置和預防哺乳動物冠狀動脈疾病的方法，包括給哺乳動物有效治療量的權利要求1化合物藥物。18.一種增加哺乳動物血漿HDL含量的方法，包括給所述哺乳動物有效治療量的權利要求1化合物藥物。19.一種處置和預防人類動脈粥樣硬化疾病的方法，包括給有效治療量的權利要求1化合物藥物。20.根據權利要求17的方法，其中所述化合物是E，E-3-甲基-5-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-環戊烯基]-2，4-戊二烯酸。21.根據權利要求17的方法，其中所述化合物是E，E-3-甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環己烯-1-基]-2，4-戊二烯酸。22.根據權利要求18的方法，其中所述化合物是E，E-3-甲基-5-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-環戊烯基]-2，4-戊二烯酸。23.根據權利要求18的方法，其中所述化合物是E，E-3-甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環己烯-1-基]-2，4-戊二烯酸。24.根據權利要求19的方法，其中所述化合物是E，E-3-甲基-5-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-環戊烯-1-基]-2，4-戊二烯酸。25.根據權利要求19的方法，其中所述化合物是E，E-3-甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環己烯-1-基]-2，4-戊二烯酸。26.一種治療哺乳動物腫瘤細胞分化的誘發的癌的方法，包括給所述哺乳動物有效治療量的權利要求1化合物藥物。27.根據權利要求26的化合物，它是E，E-3-甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環己-1-基]-2，4-戊二烯酸。28.根據權利要求26的化合物，是E，E-3-甲基-5-[2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-環戊烯-1-基]-2，4-戊二烯酸。29.一種製備權利要求1的化學式I化合物的方法，其中Ar，A，B，C，D，a，b，R和虛線……的限定同權利要求1所述；該方法包括將式ArBr或ArI的化合物，與烷基鋰反應，條件是在惰性溶劑中於-78℃至30℃的溫度進行，隨後添加ZnCl2，得到式ArZnCl的化合物，該化合物本身與式II化合物反應，其中存在鈀°催化劑，在惰性溶劑中於10-60℃反應；得式III化合物式III化合物在惰性中溶劑於0-60℃與一種氫化物還原劑反應，得到式IV化合物將式IV化合物與三取代基膦溴化氫反應得到式V化合物將式V化合物在惰性溶劑於0℃下與一種鹼反應，隨後加入一種如下式的醛其中R限定同權利要求1，X是COOR8且R8限定同權利要求1，得到式I化合物。30.一種製備權利要求1的化合物的方法，其中Ar，A，B，C，D，a，b，R和虛線(……)如權利要求1所限定，X是CHO；該方法包括將式I化合物其中Ar，A，B，C，D，a，b，R和虛線(……)如權利要求1所限定，X是COOH或COOR8，且R8同權利要求1限定；與氫化物還原劑在惰性溶劑中於0-60℃反應，得到X是CH2OH的式I化合物，將X是CH2OH的式I化合物用氧化劑處理得到X是CHO的式I化合物。31.一種製備權利要求1式I化合物的方法，其中Ar，A，B，C，D，a，b和R同權利要求1的限定，X是C(O)-NHR9，且R9同權利要求1限定，該方法包括將如下式I的化合物其中Ar，A，B，C，D，a，b和R同權利要求1的限定，X是COOR8，且R8同權利要求1限定，與一種鹼在水解條件下於30-100℃反應，然後用無機酸酸化得到X是COOH的式I化合物，再將該X是COOH的式I化合物在惰性溶劑中於0-25℃與活化劑反應得中間產物，向該中間產物添加R9NH2的一種胺，R9如權利要求1限定，得到式I化合物。32.一種製備權利要求1式I化合物的方法，其中Ar，A，B，C，D，a，b和R同權利要求1的限定，X是-CO2R8且R8同權利要求1限定，該方法包括將如下式IV的化合物其中Ar和Y同的限定同上，在惰性溶劑中於0-40℃與一種氧化劑反應得到式VIII化合物該式VIII化合物與如下式的一種內鎓鹽反應條件是在惰性溶劑中存在一種鹼，得到式I化合物。33.一種藥學組合物，包括權利要求1化合物和合適的載體。全文摘要本發明涉及9－順－視黃酸的新同類物,它們可以通過增加HDL含量用來治療和預防冠狀動脈疾病並且保護免受早期動脈粥樣硬化。本發明包括製備新9－順－視黃酸同類物的方法。文檔編號A61K31/38GK1176248SQ95113178公開日1998年3月18日申請日期1995年12月18日優先權日1994年12月19日發明者F·－L·秦,G·H·賓堡,J·W·艾斯坦,A·M·吉伯特申請人:美國氰胺公司