一種用於製備治療呼吸系統疾病的藥物組合物的鹽酸氨溴索化合物晶體的製作方法

2023-10-06 10:32:24 4

技術領域

本發明屬於醫藥技術領域，涉及一種鹽酸氨溴索化合物晶體。

背景技術：

鹽酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride）又名沐舒痰，是一種呼吸道潤滑祛痰藥和粘液溶解藥，鹽酸氨溴索，化學名稱為反式-4-[（2-氨基－3，5-二溴苄基）氨基]環己醇鹽酸鹽，為白色至微黃色結晶性粉末；鹽酸氨溴索具有粘液排除促進作用及溶解分泌物的特性，它可促進呼吸道內粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，因而顯著促進排痰，改善呼吸狀況。能促進肺表面活性物質的分泌、氣道液的分泌及纖毛運動。鹽酸氨溴索在臨床上廣泛用於各種急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困難等。

目前，關於鹽酸氨溴索的多晶型已經公開了很多專利和文獻。

專利ZL201210513123.6公開了一種鹽酸氨溴索晶型以及由這種晶型製得的藥物組合物，所述的鹽酸氨溴索晶型在以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在6.9°，7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，21°，22°，24°處顯示出特徵衍射峰。

專利ZL201210231927.7涉及一種無定型鹽酸氨溴索化合物及其製備方法，該無定型粉末的X射線粉末衍射圖譜無明顯的特徵峰。

專利申請201410071920.2涉及一種鹽酸氨溴索化合物及口腔崩解片。本發明的鹽酸氨溴索使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。鹽酸氨溴索口腔崩解片中含有鹽酸氨溴索10～30重量份、填充劑50～80重量份、崩解劑10～15重量份、助流劑0.3～1.6重量份、潤滑劑0.4～1.6重量份、矯味劑8～16重量份。

鹽酸氨溴索難溶於水，對製劑的製備帶來很大困難，本發明提出了一種新的鹽酸氨溴化合物，具有較好的溶解性和較高的穩定性，方便了各種製劑的製備，利用本發明提供鹽酸氨溴索晶型化合物製成的凍乾粉針劑組分簡單、穩定性好。

技術實現要素：

本發明的發明目的在於提供一種鹽酸氨溴索化合物，該鹽酸氨溴索化合物為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

本發明化合物鹽酸氨溴索晶體的製備方法包括以下步驟：

（1）將鹽酸氨溴索固體加入甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的混合溶劑中，混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的8倍，甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的體積比為8:3.5:2.5；

（2）控制溫度在35-45℃的條件下，在步驟（1）得到的溶液中加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑，混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的10倍，乙醇和乙酸乙酯的體積比為5:1.5；

（3）加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑後，以速率為3-4.5℃/min降溫至-10℃，在-10℃靜置5-7小時，析出晶體，過濾，濾餅用乙醇洗滌，真空乾燥後得到鹽酸氨溴索化合物。

該鹽酸氨溴索化合物與甘露醇組成一種治療呼吸系統疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物；鹽酸氨溴索與甘露醇的重量比為1:3.5-10。

優選的，上述鹽酸氨溴索與甘露醇的重量比為1:5.5-8。

優選的，上述鹽酸氨溴索與甘露醇的重量比為1:6。

所述的組合物的製備方法包括以下步驟：

取上述鹽酸氨溴索化合物，用注射用水攪拌溶解，加入處方量的甘露醇，調節pH值，然後攪拌20分鐘pH不變後，補加注射用水至10L，然後用活性炭粗濾，依次經1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定pH及含量合格後，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-50℃的凍幹箱中，低溫冷凍乾燥35小時壓塞出箱，軋蓋。

優選的，以上所述調節pH為5.5-6.5。

優選的，以上所述低溫冷凍乾燥過程為：

預凍：將藥品放入凍幹箱冷凍，溫度為-50℃，時間為100min；

升華：藥品凍結後，開動真空機抽真空至10Pa，關閉冷凍機，給藥品升溫使凍結品溫度升至-20℃，時間為20小時20min；

乾燥：將藥品逐漸升溫至0℃，保溫真空乾燥10h，繼續升溫至25℃保溫真空乾燥3h。

下面對本發明的技術方案做進一步的解釋和說明：

本發明通過對結晶條件的精細控制，製備出了一種與現有技術不同的鹽酸氨溴索新晶型，該鹽酸氨溴索晶體的X-射線粉末衍射圖與現有技術不同。同時由於該晶型的特有性質，經試驗發現，本發明提出的新的鹽酸氨溴化合物，具有較好的溶解性和較高的穩定性，方便了各種製劑的製備，利用本發明提供鹽酸氨溴索晶型化合物製成的凍乾粉針劑組分簡單、穩定性好。

附圖說明

圖1為本發明實施例1製備的鹽酸氨溴索晶體的X-射線粉末衍射圖譜。

具體實施方式

下面通過具體實施例對本發明的發明內容作進一步詳細的說明，但並不因此而限定本發明的內容。

實施例1：鹽酸氨溴索晶體的製備

（1）將鹽酸氨溴索固體加入甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的混合溶劑中，混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的8倍，甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的體積比為8:3.5:2.5；

（2）控制溫度在35-45℃的條件下，在步驟（1）得到的溶液中加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑，混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的10倍，乙醇和乙酸乙酯的體積比為5:1.5；

（3）加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑後，以速率為3-4.5℃/min降溫至-10℃，在-10℃靜置5-7小時，析出晶體，過濾，濾餅用乙醇洗滌，真空乾燥後得到鹽酸氨溴索化合物。

製備得到的鹽酸氨溴索晶體使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，高效液相色譜測定其純度為99.99%。

實施例2：鹽酸氨溴索凍乾粉針劑的製備，步驟如下：

取本發明實施例1製備的鹽酸氨溴索晶體30g，用注射用水攪拌溶解，加入105g的甘露醇，調節pH值為5.5-6.5，然後攪拌20分鐘pH不變後，補加注射用水至10L，然後用活性炭粗濾，依次經1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定pH及含量合格後，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-50℃的凍幹箱中，低溫冷凍乾燥35小時壓塞出箱，軋蓋。

冷凍乾燥分為預凍、升華和乾燥：

預凍：將藥品放入凍幹箱冷凍，溫度為-50℃，時間為100min;

升華：藥品凍結後，開動真空機抽真空至10Pa，關閉冷凍機，給藥品升溫使凍結品溫度升至-20℃，時間為20小時20min；

乾燥：將藥品逐漸升溫至0℃，保溫真空乾燥10h，繼續升溫至25℃保溫真空乾燥3h。

實施例3：鹽酸氨溴索凍乾粉針劑的製備，步驟如下：

取本發明實施例1製備的鹽酸氨溴索晶體30g，用注射用水攪拌溶解，加入165g的甘露醇，調節pH值為5.5-6.5，然後攪拌20分鐘pH不變後，補加注射用水至10L，然後用活性炭粗濾，依次經1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定pH及含量合格後，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-50℃的凍幹箱中，低溫冷凍乾燥35小時壓塞出箱，軋蓋。

冷凍乾燥分為預凍、升華和乾燥：

預凍：將藥品放入凍幹箱冷凍，溫度為-50℃，時間為100min;

升華：藥品凍結後，開動真空機抽真空至10Pa，關閉冷凍機，給藥品升溫使凍結品溫度升至-20℃，時間為20小時20min；

乾燥：將藥品逐漸升溫至0℃，保溫真空乾燥10h，繼續升溫至25℃保溫真空乾燥3h。

實施例4：鹽酸氨溴索凍乾粉針劑的製備，步驟如下：

取本發明實施例1製備的鹽酸氨溴索晶體30g，用注射用水攪拌溶解，加入180g的甘露醇，調節pH值為5.5-6.5，然後攪拌20分鐘pH不變後，補加注射用水至10L，然後用活性炭粗濾，依次經1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定pH及含量合格後，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-50℃的凍幹箱中，低溫冷凍乾燥35小時壓塞出箱，軋蓋。

冷凍乾燥分為預凍、升華和乾燥：

預凍：將藥品放入凍幹箱冷凍，溫度為-50℃，時間為100min;

升華：藥品凍結後，開動真空機抽真空至10Pa，關閉冷凍機，給藥品升溫使凍結品溫度升至-20℃，時間為20小時20min；

乾燥：將藥品逐漸升溫至0℃，保溫真空乾燥10h，繼續升溫至25℃保溫真空乾燥3h。

實施例5：鹽酸氨溴索凍乾粉針劑的製備，步驟如下：

取本發明實施例1製備的鹽酸氨溴索晶體30g，用注射用水攪拌溶解，加入240g的甘露醇，調節pH值為5.5-6.5，然後攪拌20分鐘pH不變後，補加注射用水至10L，然後用活性炭粗濾，依次經1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定pH及含量合格後，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-50℃的凍幹箱中，低溫冷凍乾燥35小時壓塞出箱，軋蓋。

冷凍乾燥分為預凍、升華和乾燥：

預凍：將藥品放入凍幹箱冷凍，溫度為-50℃，時間為100min;

升華：藥品凍結後，開動真空機抽真空至10Pa，關閉冷凍機，給藥品升溫使凍結品溫度升至-20℃，時間為20小時20min；

乾燥：將藥品逐漸升溫至0℃，保溫真空乾燥10h，繼續升溫至25℃保溫真空乾燥3h。

實施例6：鹽酸氨溴索凍乾粉針劑的製備，步驟如下：

取本發明實施例1製備的鹽酸氨溴索晶體30g，用注射用水攪拌溶解，加入300g的甘露醇，調節pH值為5.5-6.5，然後攪拌20分鐘pH不變後，補加注射用水至10L，然後用活性炭粗濾，依次經1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔濾膜除菌過濾，濾進無菌室，測定pH及含量合格後，灌裝，壓半塞，放入已降溫至-50℃的凍幹箱中，低溫冷凍乾燥35小時壓塞出箱，軋蓋。

冷凍乾燥分為預凍、升華和乾燥：

預凍：將藥品放入凍幹箱冷凍，溫度為-50℃，時間為100min;

升華：藥品凍結後，開動真空機抽真空至10Pa，關閉冷凍機，給藥品升溫使凍結品溫度升至-20℃，時間為20小時20min；

乾燥：將藥品逐漸升溫至0℃，保溫真空乾燥10h，繼續升溫至25℃保溫真空乾燥3h。

實驗例1：流動性實驗

本實驗例對本發明實施例1的鹽酸氨溴索化合物的流動性進行檢測，採用固定漏鬥法，將漏鬥置於坐標紙上的適宜高度，使鹽酸氨溴索化合物從漏鬥口自由流下，直到形成的圓錐體頂部與漏鬥口接觸，測出鹽酸氨溴索化合物堆積層的斜邊與水平線的夾角（休止角θ）。實驗結果如表1所示。

表1：流動性實驗結果

從表1的實驗結果分析，本發明實施例1製備得到的鹽酸氨溴索化合物的流動性很好。

實驗例2：溶解度對比試驗

將以下鹽酸氨溴索的溶解度進行檢測，

對比例1：市售鹽酸氨溴索（武漢英和製藥有限公司）；

對比例2：按照專利ZL201210513123.6的實施例1製備；

對比例3：按照專利ZL201210231927.7的實施例1製備；

對比例4：按照專利申請201410071920.2的實施例1製備；

1. 測定在20℃條件下100g水的飽和溶液中鹽酸氨溴索的質量；實驗結果如表2所示。

表2溶解度對比試驗結果

由表2可以看出，本發明鹽酸氨溴索的水溶性大大提高，給製劑製備帶來了方便。

實驗例3：影響因素實驗

1. 高溫試驗

取實施例4製備得到的凍乾粉針劑，模擬上市包裝，置密封潔淨容器中，於40±2℃溫度下放置10天，於第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，試驗結果與0天比較。

2.高溼度試驗

取實施例4製備得到的凍乾粉針劑，模擬上市包裝，置密封潔淨容器中，在25±2℃相對溼度90%±5%的條件下放置10天，於第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，試驗結果與0天比較。

3.強光照射試驗

取實施例4製備得到的凍乾粉針劑，模擬上市包裝，置密封潔淨容器中，置於照度為4500lx的條件下放置10天，於第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，結果與0天比較。結果見下表：

表3影響因素試驗結果

結果表明：本發明鹽酸氨溴索凍乾粉針劑，其穩定性能良好，在高溫、高溼、強光照條件下，均保持性能穩定。對本發明其他實施例製備得到的鹽酸氨溴索凍乾粉針劑進行影響因素實驗，得到了相同的實驗結果。