用作大麻素受體配體的新化合物的製作方法

2023-10-07 18:27:09

專利名稱：用作大麻素受體配體的新化合物的製作方法
用作大麻素受體配體的新化合物 技術領域和
背景技術：
本發明涉及含有亞噻唑基的化合物，含有該化合物的組合物和使用該化合物和組合物治療病症和疾病的方法。 (_)-A9-四氫大麻醇(Ag-THC)，大麻的主要對精神起作用的成分，通過其與兩種大麻素(CB)受體亞型，CB工和CB2的相互作用顯示廣泛的治療作用。CB工受體在中樞神經系統中高度表達，但在心血管和腸胃系統的種類組織中的末梢較少程度表達。與之相反，CB2受體在多種淋巴器官和免疫系統細胞，包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、胰腺和肥大細胞中極其豐富地表達。 由A9-THC和其他非選擇性CB激動劑引起的作用於精神的副作用由CB工受體傳遞，這些CB工受體傳遞的作用，例如精神愉快、鎮靜、低體溫、全身僵硬症和焦慮，限制了非選擇性CB激動劑的開發和臨床應用。近來的研究顯示CB2調節劑在疼痛和神經痛潛伏期模型中是止痛劑，不產生與CB工受體活化相關的不利副作用。因此，選擇性地靶向CB2受體的化合物是開發新型止痛劑的有吸引力的途徑。 疼痛是疾病的最常見症狀和患者向醫生訴說的最頻繁的抱怨，疼痛一般以持續時間(急性或慢性)、強度(溫和、中等和劇烈)和類型(感受傷害的或神經性的)分段。感受傷害的疼痛是最常見類型的疼痛，由在損傷位置的感受傷害器檢測的組織損傷引起，在損傷後，該位置變為正在發生的疼痛和觸痛的源。疼痛和觸痛被認為是"急性"感受傷害的疼痛，該疼痛和觸痛隨著痊癒進程逐漸減小，並在完全痊癒時消失。急性感受傷害的疼痛的實例包括外科手術過程(手術後疼痛)和骨折。即使可能不存在永久的神經損傷，"慢性"感受傷害的疼痛由某些症狀在疼痛持續超過6個月後引起。慢性感受傷害的疼痛的實例包括骨關節炎、類風溼性關節炎和肌骨骼症狀(例如背疼)、癌症疼痛等。
神經性疼痛被研究疼痛的國際協會定義為"由神經系統中主要的損害或功能障礙引發或導致的疼痛"，神經性疼痛與感受傷害的剌激無關，雖然感受傷害的和神經性的疼痛大腦最終感知的神經脈衝的信息是相同的。術語神經性疼痛包含不同病源學的廣泛疼痛症狀，神經性的三種最常見診斷的疼痛類型是糖尿病患者神經病、癌症神經病和HIV疼痛。此外，神經性疼痛在患者中被診斷為各種其他症狀，包括三叉神經痛、肝後神經痛、外傷神經痛、幻肢以及許多其他不清楚或未知來源的症狀。 控制疼痛病因學的範圍仍然是主要的公共健康問題，患者和醫生正在尋求改善的策略以有效控制疼痛。目前沒有有效地治療所有類型的感受傷害的和神經性疼痛狀態的可行治療方法或藥物，本發明化合物是新的CB2受體調節劑，可用於治療疼痛，包括感受傷害的和神經性的疼痛。 CB2受體在免疫細胞表面的位置顯示這些受體在免疫調節和炎症中的作用，近年的研究表明CB2受體配體具有免疫調節和消炎性質，因而，與CB2受體相互作用的化合物提供治療免疫和炎性疾病的唯一的藥物療法。
發明概述 本申請的一個實施方案提供了式(I)化合物formula see original document page 11 或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中 W是烷基、鏈烯基、炔基、滷代烷基或選自下列的單環苯基、環烷基、環烯基、雜芳基和雜環；其中每個單環獨立地是未取代的或者被1、2、3、4或5個由T代表的取代基取代，其中每個T獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、滷素、-CN、氧代基、-G1、 -N02、 -0Ra、 -OC(O)Ra、 -0C(0)N(Rb) (Rc)、 -SRa、 _S(0)2Rd、 _S(0)2N(Rb) (Rc) 、 _C(0)Ra、 _C(0)0Ra、 _C(0)N(Rb)(Rc) 、 -N (Rb) (Rc) 、 -N (Rb) C (0) Ra、 _N (Rb) S (0) 2Rd、 _N (Rb) C (0) 0 (Ra) 、 _N (Rb) C (0) N (Rb)(Rc) 、 _ (CReRf) 「N02、 _ (CReRf) 「0Ra、 _ (CReRf) 「0C (0) Ra、 _ (CReRf) r_0C (0) N (Rb) (Rc)、-(CReRf) r-SRa、- (CReRf) r-S (0) 2Rd、 - (CReRf) r_S (0) 2N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) r_C (0) Ra、 - (CReRf) r_C (0)0Ra、 - (CReRf) r-C (0) N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) r_N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) r_N (Rb) C (0) Ra、 - (CReRf) r_N (Rb)S (0) 21^、 - (Oflf) r-N (I ) C (0) 0 (If) 、 - (Oflf) r-N (I ) C (0) N (If) 、 - (Oflf) r"G1 、 - (Oflf) r~CN、卣代烷基、-0- (CReCRf) r-C (0) N (Rbl) (Rcl) 、 -0- (CReCRf) r_C (S) N (Rbl) (Rcl) 、 -0- (CReCRf) r_S (0) 2N (Rbl)(Rcl) 、 -0- (CReCRf) S-N (Rb) (Rc) 、 -0- (CReRf) S_N (Rb) C (0) Ra、 -0- (CReRf) S_N (Rb) S (0) 2Rd和-0- (CReCRf) r-CN ; 兩個相鄰的取代基T與它們所連接的原子一起任選形成選自下列的單環苯基、雜環和雜芳基，其中每個環任選被1、2、3、4或5個獨立地選自下列的取代基進一步取代烷基、鏈烯基、炔基、滷素、-CN、氧代基、-G1、 -N02、 -0Ra、 -0C(0)Ra、 _0C(0)N(Rb)(Rc) 、 -SRa、 -S (0) 2Rd、 -S (0) 2N (Rb) (Rc) 、 _C (0) Ra、 _C (0) 0Ra、 _C (0) N (Rb) (Rc) 、 _N (Rb) (Rc)、-N (Rb) C (0) Ra、 -N (Rb) S (0) 2Rd、 _N (Rb) C (0) 0 (Ra) 、 _N (Rb) C (0) N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) r_N02 、 - (CReRf) r_0Ra、-(CReRf) r-0C (0) Ra、 - (CReRf) r_0C (0) N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) 「SRa、 - (CReRf) r_S (0) 2Rd、-(CReRf) r-S (0) 2N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) r_C (0) Ra、 - (CReRf) r_C (0) 0Ra、 - (CReRf) r_C (0) N (Rb)(Rc) 、 - (CReRf) r-N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) r_N (Rb) C (0) Ra、 - (CReRf) r_N (Rb) S (0) 2Rd、 - (CReRf) r_N (Rb)C (0) 0 (Ra) 、 - (CReRf) r-N (Rb) C (0) N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) 「G1 、 - (CReRf) r_CN和卣代烷基；
R2是烷基、鏈烯基、炔基、G2、-C(0)Ra、-S(0)2-Rd、-0(G1) 、-0-(CR6Rf)r"tf、-(CReRf)s-0"G1、-(CReRf) s-0- (CReRf) r"G1 、 - (CReRf) r_C (0) -Ra、 - (CReRf) r_S02-Rd、 - (CReRf) S_N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) r~G2、-(CReRf) r-G3、 - (CReRf) S-N (Rb) S02Rd、 - (CReRf) S_N (Rb) C0Ra、 - (CReRf) S_N (Rb) CON (Rb)(Rc) 、 - (CReRf) S-N (Rb) S02N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) r_S02N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) r_C (0) N (Rb)(RE) 、 _(CR6Rf)r-CN、滷代烷基或滷代烷氧基烷基； R3和R4與它們所連接的原子一起形成5-8元單環雜環或螺雜環；其中所述單環雜環含有1個氧原子、0或1個氮原子以及0或1個另外的雙鍵；所述單環雜環的兩個非相鄰原子可任選通過具有2-4個碳原子的亞烯基橋連接，或者任選通過具有1-4個碳原子的亞烷基橋連接，其中亞烯基或亞烷基橋的一個亞甲基可任選被0、S、S(0)、S(0)2、N(H)或N(烷基)替代；所述單環雜環或螺雜環可以是未取代的或者被1、2、3、4或5個獨立地選自下列
11的取代基取代氧代基、烷基、滷素、-0H、-0(烷基)和滷代烷基； Ra、RE和R"在每次出現時分別獨立地為氫、烷基、滷代烷基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、^或-(C!TRf)「G1 ; Rb和Rbl在每次出現時分別獨立地為氫、烷基、滷代烷基、烷氧基烷基、環烷基或滷代烷氧基烷基； Rbl和R"與它們所連接的氮原子一起任選形成4-7元單環雜環；其中所述單環雜環含有0或1個另外的雜原子，O或1個雙鍵，並且任選被1、2或3個獨立地選自下列的取代基取代烷基、烷氧基、卣代烷基、卣素、羥基和氧代基； Rd在每次出現時獨立地為烷基、滷代烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、G1或-(CR6Rf) J1 ;
R6和Rf在每次出現時分別獨立地為氫、烷基、滷素或滷代烷基；
r在每次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6 ;
s在每次出現時獨立地為2、3、4、5或6 ; G1在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環；
G2在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或環烯基；
G3是含有1或2個氮原子和0或1個硫原子的單環雜環； 其中由G1、 G2或G3代表的環分別獨立地是未取代的或者被1、2、3、4或5個獨立地選自下列的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、滷素、=N_CN、= N-ORn、 -CN、氧代基、-N02、 -OR邁、-OC(O)R邁、-OC(0)N(Rm)2、 _SRm、 _S(0)2Rn、 _S (0) 2N (Rm) 2、 -C(O)R邁、-C(O)OR邁、-C (0) N (Rm) 2、 -N (Rm) 2、 -N (Rm) C (0) Rm、 _N (Rm) S (0) 2Rn、 _N (Rm) C (0) 0 (Rm) 、 _N (Rm) C (0)N (Rm) 2 、 - (CReRf) r-N02 、 - (CReRf) r_0Rm、 - (CReRf) r_0C (0) Rm、 - (CReRf) r_0C (0) N (Rm) 2 、 - (CReRf) r_SRm、-(CReRf) r-S (0) 2Rn、 - (CReRf) r_S (0) 2N (Rm) 2、 - (CReRf) r_C (0) Rm、 - (CReRf) r_C (0) OR邁、-(CReRf) r-C (0) N (Rm) 2、 - (CReRf) r_N (Rm) 2、 - (CReRf) r_N (Rm) C (0) Rm、 - (CReRf) r_N (Rm)S (0) 2Rn、 - (CReRf) r-N (Rm) C (0) 0 (Rm) 、 - (CReRf) r_N (Rm) C (0) N (Rm) 2 、 - (CReRf) r_CN和卣代烷基；
Rm在每次出現時獨立地為氫、烷基、卣代烷基、烷氧基烷基、環烷基或卣代烷氧基烷基；當連接在同一氮原子上時，兩個Rm任選形成4-7元單環雜環；其中所述單環雜環含有0或1個另外的雜原子，O或1個雙鍵，並且任選被1、2或3個獨立地選自下列的取代基取代烷基、烷氧基、滷代烷基、滷素、羥基和氧代基；並且 Rn在每次出現時獨立地為烷基、卣代烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基烷基或氰
基院基。 本發明的另一個實施方案涉及藥物組合物，其含有與可藥用的載體組合的治療有效量的本發明化合物或其可藥用鹽。 另一個實施方案涉及在需要治療的哺乳動物中治療疼痛(包括但不限於感受傷害疼痛和神經病性疼痛)的方法，所述方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的本發明化合物或其可藥用鹽，其單獨施用或者與一種或多種可藥用載體聯合施用。 另一個實施方案提供了在需要治療的哺乳動物中治療病症的方法，所述病症選自炎性病症、免疫病症、神經學病症、免疫系統癌症、呼吸道病症和心血管病症，所述方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的本發明化合物或其可藥用鹽，其單獨施用或者與一種或多種可藥用載體聯合施用。 另一個實施方案提供了在需要治療的哺乳動物中提供神經保護的方法，所述方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的本發明化合物或其可藥用鹽，其單獨施用或者與一種或 多種可藥用載體聯合施用。 此外，本發明提供了單獨或者與一種或多種可藥用載體組合的本發明化合物或其 可藥用鹽在製備用於治療上述病症的藥物中的應用。 下面的段落中描述了本發明的這些和其他目的。這些目的不應當是認為縮小本發
明的範圍。 發明詳述 本發明公開了式(I)化合物
formula see original document page 13 其中R1、 R2、 R3和R4如上面的發明概述以及下面的發明詳述中所定義。還公開了
包含所述化合物的組合物以及使用所述化合物和組合物治療病症的方法。 在不同的實施方案中，本發明提供了在任何取代基或本發明化合物或任何本文的
結構式中出現超過一次的變量。在每次出現時的變量的定義獨立於其在每次其他出現時的
定義。此外，取代基的組合只有在該組合產生穩定化合物時是允許的，穩定的化合物是可以
由反應混合物中分離的化合物。 a.定義 用於說明書和所附的權利要求書時，除非有相反的說明，否則術語具有所示的含 義 用於本文的術語"鏈烯基"是指含有2-10個碳原子和含有至少一個碳_碳雙鍵的 直鏈或支鏈烴基。術語"C廠Q鏈烯基"是指含有2-4個碳原子和含有至少一個碳_碳雙鍵的 直鏈或支鏈烴基。術語"CfC7鏈烯基"是指含有3-7個碳原子和含有至少一個碳_碳雙鍵 的直鏈或支鏈烴基。鏈烯基的代表性實例包括，但不限於，乙烯基、2-丙烯基、2_甲基-2-丙 烯基、3- 丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
術語"亞烯基"表示由2-4個碳原子的直鏈或支鏈烴基衍生的二價基團，並且含有 至少一個碳_碳雙鍵。亞烯基的代表性實例包括，但不限於，-CH = CH-和-CH2CH = CH-。
用於本文的術語"烷氧基"是指通過氧原子連接於母體分子部分的如本文定義的 烷基。烷氧基的代表性實例包括，但不限於，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔 丁氧基、戊氧基和己氧基。 用於本文的術語"烷氧基烷基"是指通過本文定義的亞烷基連接於母體分子部分 的本文定義的烷氧基。 用於本文的術語"烷基"是指含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烴基。術語"低級 烷基"或"C「Ce烷基"是指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。術語"CrQ烷基"是指含 有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烴基。術語"CfC^烷基"是指含有3-7個碳原子的直鏈或支鏈烴基。烷基的代表性實例包括，但不限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異 丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3_甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基 戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。 術語"亞烷基"是指由含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烴衍生的二價基團。亞烷基 的代表性實例包括但不限於_CH2-、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-、 _CH2CH2CH2CH2-和_CH2CH(CH3) CH2-。
用於本文的術語"炔基"是指含有2-10個碳原子和含有至少一個碳_碳三鍵的直 鏈或支鏈烴基。術語"C廠Q炔基"是指含有2-4個碳原子和含有至少一個碳_碳三鍵的直 鏈或支鏈烴基。術語"CfC7炔基"是指含有3-7個碳原子和含有至少一個碳_碳三鍵的直 鏈或支鏈烴基。鏈烯基的代表性實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2_丙炔基、3- 丁炔 基、2_戊炔基和l-丁炔基。 用於本文的術語"芳基"是指苯基或二環芳基。二環芳基是萘基或稠合於單環環烷 基的苯基或稠合於單環環烯基的苯基。二環芳基的代表性實例包括，但不限於，二氫茚基、 茚基、萘基、二氫萘基和四氫萘基。二環芳基通過包含在二環環系中任何的碳原子連接於母 體分子部分。本發明的芳基可以是未取代的或取代的。 用於本文的術語"氰基烷基"是指通過本文定義的亞烷基連接於母體分子部分的 CN基團。 用於本文的術語"環烷基"或"環烷烴"是指單環、二環或三環環環烷基。單環環 烷基是含有3-8個碳原子，O個雜原子和0個雙鍵的碳環環系。單環環系的實例包括環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。二環環系是稠合於單環環烷基環的單環環烷 基或橋連單環環系，其中單環的兩個非相鄰碳原子通過含有1、2、3或4個碳原子的亞烷基 橋連接。二環環系的代表性實例包括但不限於二環[3. 1. 1]庚烷、二環[2. 2. 1]庚烷、二環 [2. 2. 2]辛烷、二環[3. 2. 2]壬烷、二環[3. 3. 1]壬烷和二環[4. 2. 1]壬烷。三環環烷基的 實例是與單環環烷基稠合的二環環烷基，或這樣的二環環烷基，其中環系的兩個非相鄰碳 原子通過該二環環烷基環的l-4個碳原子的亞烷基橋而連接。三環環系的代表性實例包 括但不限於三環[3. 3. 1.03'7]壬烷(八氫-2，5-亞甲基並環戊二烯或去甲金剛烷)和三環 [3.3. 1. I3'7]癸烷(金剛烷)。術語"CfCe環烷基"是指環丙基、環丁基、環戊基和環己基。 C3-Ce環烷基、單環、二環和三環環烷基可以是未取代的或取代的，並且通過包含在環系中任 何可取代的原子連接於母體分子部分。 本文所用術語"環烷基烷基"是指通過如本文定義的亞烷基連接到母體分子部分 的如本文定義的環烷基。 用於本文的術語"環烯基"或"環烯烴"是指單環或二環烴環系。單環環烯基含有 4-、5-、6-、7-或8個碳原子和0個雜原子，4-元環系含有一個雙鍵，5-或6-元環系含有1 或2個雙鍵，7-或8-元環系含有1、2或3個雙鍵。單環環烯基的代表性實例包括但不限於 環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基和環辛烯基。二環環烯基是稠合於單環環烷基的 單環環烯基或稠合於單環環烯基的單環環烯基。單環或二環環烯基可以含有1或2個亞烷 基橋，所述亞烷基橋分別由1、2或3個碳原子組成，分別連接環系的兩個非相鄰碳原子。二 環環烯基的代表性實例包括但不限於4， 5， 6， 7-四氫-3aH-茚、八氫萘基和1，6_ 二氫-並 環戊二烯。單環或二環環烯基可通過環系中的任何可取代的原子連接於母體分子部分，並 且可以是未取代或取代的。
本文所用術語"亞乙二氧基"是指-0 (CH2) 20_基團，其中亞乙二氧基的氧原子通過 苯基或萘基的2個相鄰碳原子與苯基或萘基連接，形成6元環。
本文所用術語"滷代"或"滷素"是指CI、 Br、 I或F。 用於本文的術語"滷代烷基"是指本文定義的烷基，其中1、2、3、4、5或6個氫原子 被滷素取代。滷代烷基的代表性實例包括但不限於氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、 五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。 本文所用術語"雜環"或"雜環的"是指單環雜環、雙環雜環或三環雜環。單環雜 環是包含至少一個獨立選自0、 N和S的雜原子的3、4、5、6、7或8元環。3或4元環包含0 或l個雙鍵和l個選自0、N和S的雜原子。5元環包含0或1個雙鍵和1、2或3個選自0、 N和S的雜原子。6元環包含0、1或2個雙鍵和1、2或3個選自0、N和S的雜原子。7或 8元環包含0、1、2或3個雙鍵和1、2或3個選自0、N和S的雜原子。單環雜環的代表性實 例包括但不限於氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、氮雜環丙烷基、二氮雜環庚烷基、l，3-二噁 烷基、1 ， 3- 二氧雜環戊烷基、1 ， 3- 二硫雜環戊烷基、1 ， 3- 二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異 噻唑啉基、異噻唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑烷基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉 基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、妣唑啉基、妣唑烷基、妣咯啉基、吡咯烷基、四氫呋喃 基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、 l，l-二氧化硫代嗎啉基(硫代嗎啉碸)、噻喃基和三噻烷基。雙環雜環是與苯基稠合的單 環雜環、或與單環環烷基稠合的單環雜環、或與單環環烯基稠合的單環雜環、或與單環雜環 稠合的單環雜環，或者橋連單環雜環環系，其中環的兩個非相鄰原子通過含有1、2、3或4個 碳原子的亞烷基橋連接。雙環雜環的代表性實例包括但不限於苯並吡喃基、苯並噻喃基、2， 3_ 二氫苯並呋喃基、2， 3- 二氫苯並噻吩基、7-氧雜二環[2. 2. 1]庚烷和2， 3- 二氫-1H-吲 哚基。三環雜環的實例是與苯基稠合的雙環雜環、或與單環環烷基稠合的雙環雜環、或與單 環環烯基稠合的雙環雜環、或與單環雜環稠合的雙環雜環，或這樣的雙環雜環，其中該雙環 的兩個非相鄰原子通過含有1、2、3或4個碳原子的亞烷基橋連接。三環雜環的代表性實例 包括但不限於八氫-2，5-環氧並環戊二烯、六氫-2H-2，5-亞甲基環戊二烯並[b]呋喃、六 氫-lH-l，4-亞甲基環戊二烯並[c]呋喃、氮雜金剛烷例如1-氮雜三環[3. 3. 1. I3'7]癸烷 和氧雜金剛烷例如2-氧雜三環[3. 3. 1. I3'7]癸烷。單環、雙環和三環雜環可通過包含在環 系中的任何碳原子或任何氮原子連接於母體分子部分，並且可以是未取代或取代的。
用於本文的術語"滷代烷氧基"是指本文定義的烷氧基，其中1、2、3、4、5或6個氫 原子被滷素取代。滷代烷氧基的代表性實例包括但不限於三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧 基。 用於本文的術語"滷代烷氧基烷基"通過如亞烷基連接到母體分子部分的如本文 定義的滷代烷氧基。 本文所用術語"雜芳基"是指單環雜芳基或雙環雜芳基。單環雜芳基是5或6元 環。5元環包含2個雙鍵。5元環可包含一個選自0或S的雜原子；或者1、2、3或4個氮 原子以及任選l個氧原子或硫原子。6元環含有3個雙鍵以及1、2、3或4個氮原子。單環 雜芳基的代表性實例包括但不限於呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、l，3-噁 唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1 ， 3-噻唑基、噻 吩基、三唑基和三嗪基。雙環雜芳基包括與苯基稠合的單環雜芳基、或與單環環烷基稠合
15的單環雜芳基、或與單環環烯基稠合的單環雜芳基、或與單環雜芳基稠合的單環雜芳基、或 與單環雜環稠合的單環雜芳基。雙環雜芳基的代表性實例包括但不限於苯並呋喃基、苯並 噻吩基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、苯並噁二唑基、6，7-二氫-l，3-苯並噻唑基、咪唑並[1， 2-a]吡啶基、噴唑基、噴哚基、異噴哚基、異喹啉基、萘啶基、吡啶並咪唑基、喹啉基、噻唑並 [5，4-b]吡啶-2-基、噻唑並[5，4-d]嘧啶_2-基和5，6，7，8-四氫喹啉-5-基。本發明的 單環和雙環雜芳基可以是取代或未取代的，並且可通過包含在環系中的任何碳原子或任何 氮原子連接於母體分子部分。 本文所用術語"雜原子"是指氮、氧或硫原子。 本文所用術語"亞甲二氧基"是指-0CH20-基團，其中亞甲二氧基的氧原子通過苯 基或萘基的2個相鄰碳原子與苯基或萘基連接，形成5元環。
本文所用術語"氧代基"是指=0基團。 本文所用術語"螺雜環"是指5、6、7或8元單環雜環，所述雜環含有1個氧原子、0 或1個氮原子和0或1個雙鍵，其中相同碳原子上的兩個取代基形成4、5或6元單環環烷 基，其中環烷基任選被1、2、3、4或5個烷基取代。螺雜環的一個實例是5-氧雜螺[3.4]辛 烷。 b.化合物 本發明化合物具有如上所述的式(I)。 在式(I)化合物中尤其有價值的變量基團如下。在與任何其他值、定義、權利要求 或上文或下文定義的實施方案合適時，可使用該確切含義。 如上文關於式(I)化合物所述，^是烷基、鏈烯基、炔基、滷代烷基或選自下列的單 環苯基、環烷基、環烯基、雜芳基和雜環，其中這些環中的每一個獨立地是未取代的或者如
發明概述中所述被取代。 在一些實施方案中，R1是烷基、鏈烯基、炔基或滷代烷基。 在一些實施方案中，W是選自下列的取代或未取代的單環苯基、環烷基、環烯基、 雜芳基和雜環。優選的化合物包括其中W是未取代或取代的苯基的化合物。當苯基是取 代的時，其優選被1、2或3個由T代表的取代基取代，更優選被2個取代基取代。
單環上由W代表的任選取代基(T)的實例包括但不限於烷基、鏈烯基、炔基、滷 素、-CN、氧代基、-G1、 -N02、 -0Ra、 -OC(0)Ra、 _OC(0)N(Rb) (Rc) 、 _SRa、 _S(0)2Rd、 _S(0)2N(Rb) (Rc) 、 -C (0) Ra、 -C (0) 0Ra、 -C (0) N (Rb) (Rc) 、 _N (Rb) (Rc) 、 _N (Rb) C (0) Ra、 _N (Rb) S (0) 2Rd、 _N (Rb) C (0) 0 (Ra) 、 -N (Rb) C (0) N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) r_N02、 - (CReRf) r_0Ra、 - (CReRf) r_0C (0) Ra、 -(CReRf) r-0C (0) N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) r_SRa、 - (CReRf) r_S (0) 2Rd、 - (CReRf) r_S (0) 2N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) r-C (0) Ra、 - (CReRf) r_C (0) 0Ra、 - (CReRf) r_C (0) N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) r_N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) r-N (Rb) C (0) Ra、 - (CReRf) r_N (Rb) S (0) 2Rd、 - (CReRf) r_N (Rb) C (0) 0 (Ra)、 _(CReRf)r-N(Rb)C(0)N(Rb) (Rc) 、 -(CReRf)「G1 、 -(CReRf)「CN、卣代烷基、-0-(CReCRf)r_C(0) N (Rbl) (Rcl) 、 -0- (CReCRf) r-C (S) N (Rbl) (Rcl) 、 -0- (CReCRf) 「S (0) 2N (Rbl) (Rcl)、 + (CReCRf) S-N (Rb) (If) 、 + (CReRf) S_N (Rb) C (0) Ra、 + (CReRf) S_N (Rb) S (0) 2Rd和+ (CReCRf) r~CN ;其中 Ra、 Rb、 Re、 Rd、 Re、 Rf 、 r、 s、 Rbl、 Rel和G1如發明概述和本文中的實施方案中所述。 一些實施方 案包括這樣的化合物，其中T是-C(0)lf、 -C(0)ORa、 -C(0)N(Rb) (R"、烷基、鏈烯基、炔基、 卣素、_CN、 -G1、 _0Ra、 _N (Rb) (Rc) 、 _N (Rb) C (0) Ra、 _N (Rb) S (0) 2Rd、 _N (Rb) C (0)N (Rb) (Rc) 、 -0- (CReCRf) r-C (0) N (Rbl) (Rcl) 、 -0- (CReCRf) r-C (S) N (Rbl) (Rcl)、 _0_ (CReCRf) r_S (0) 2N (Rbl) (Rcl) 、 _0_ (CReCRf) S_N (Rb) (Rc) 、 _0_ (CReRf) S_N (Rb) C (0) Ra、 -0-(CReRf)s-N(Rb)S(0)2Rd、 _0_ (CReCRf) r_CN或卣代烷基；其中Ra、 Rb、 Rc、 Rd、 Re、 Rf、 r、 s、 Rbl和REl如發明概述和本文中的實施方案中所述。 在其他實施方案中，T是C卜4烷基、C2_C4鏈烯基、C2—4炔基、滷 素、-CN、-0Ra、-0-(CReCRf)r-C(0)N(Rbl) (Rcl) 、 -0-(CReCRf) r-S (0) 2N (Rbl) (Rcl)、 -0- (CReCRf) S-N(Rb) (Rc) 、 -0- (CReCRf) r_CN或C卜4卣代烷基；其中Ra、 Rb、 Rc、 Re、 Rf、 r、 s、 Rbl和 Rel如發明概述和本文中的實施方案中所述。在其他實施方案中，T是Q-Q烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、滷 素、-CN、 -0Ra、 -0- (CH2) r-C (0) N (Rbl) (Rcl) 、 -0- (CH2) S_N (Rb) (Rc) 、 -0- (CH2) r_CN或C卜4卣代烷 基；其中Ra、Rb、R\r、S、Rbl和IT1如發明概述和本文中的實施方案中所述。
在其他實施方案中，T是-0Ra;滷素、-CN或三氟甲基；其中Ra是甲基、乙基、異丙 基、正丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或2-氟乙基。
在一些實施方案中，Ra和Re分別獨立地為氫、c「c;烷基、c「(；滷代烷基、烷氧基烷
基、滷代烷氧基烷基、G1或-(C!TRf)r-G1。在其他實施方案中，Ra和r分別獨立地為氫、C「(; 烷基、c「c;滷代烷基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、&或-(CH》r-G1。在其他實施方案中， Ra是甲基、乙基、異丙基、正丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或2-氟乙基。G^lT、Rf和r如 發明概述和本文中的實施方案中所述。 Rb具有在發明概述中一般描述的值。在一些實施方案中，Rb是氫、C「(；烷基、CfCe 環烷基、Q-Q滷代烷基或甲氧基乙基。在其他實施方案中，Rb是氫、Q-Q烷基、C3-C6環烷 基或甲氧基乙基。 Rbl和Rel具有在發明概述中一般描述的值。在一些實施方案中，Rbl是氫、C「(；烷 基、C3_C6環烷基、C「Q卣代烷基或甲氧基乙基；Rel是氫、C「Q烷基、C3_C6環烷基或C「Q 滷代烷基；Rbl和與它們所連接的氮原子一起任選形成如發明概述中所述的4-7元單環 雜環。在其他實施方案中，Rbl是氫、C「C4烷基、C3-C6環烷基或甲氧基乙基；並且Rel是氫、 c「c4烷基或C3_C6環烷基。 Rd具有在發明概述中一般描述的值。在一些實施方案中，Rd在每次出現時獨立地 為C「C4烷基、C「(；滷代烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、G1或-(CReRf^-G^ Re和Rf分別獨立 地為氫或甲基。在其他實施方案中，Rd在每次出現時獨立地為CrC4烷基、G1或-(dfRf^-G1. G1、 r、 R6和Rf如發明概述和本文中的實施方案中所述。 IT和Rf具有在發明概述中一般描述的值。在一些實施方案中，IT和Rf分別獨立 地為氫或甲基。 在一些實施方案中，r是1、2、3或4，且s是2、3或4。 R2具有在發明概述中一般描述的值。R2的實例包括但不限於烷基、鏈烯基、炔 基、_ (CReRf) s-O-G1、 _ (CReRf) s_0_ (CReRf) 「G1、 _ (CReRf) 「C (0) _Ra、 _ (CReRf) 「S02_Rd、 -(CReRf) S-N (Rb) (Rc)、 _(CReRf)r-G2、 - (CReRf) 「G3、 - (CReRf) S_N (Rb) S02Rd、 - (CReRf) S_N (Rb) C0Ra、 _(CReRf)s-N(Rb)C0N(Rb) (Rc) 、 - (CReRf) S_N (Rb) S02N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) r_S02N (Rb) (Rc) 、 _(CReRf)r-C(0)N(Rb) (Rc) 、 _ (CReRf) 「CN、滷代烷基和滷代烷氧基烷基；其中Re、 Rf、 G1、 tf、G^s、Ra、Rb、ir、Rd和r如發明概述和本文中的實施方案中所述。特別是，R2的實例包括
17但不限於C3-C7烷基、C3-C7鏈烯基、C3-C7炔基、_(CReRf) rO-G1、 _(CReRf) s_0_ (CReRf) 「G1、 _(CReRf)r-C(0)-Ra、 - (CReRf) S-N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) r_G2、 - (CReRf) r_G3、 - (CReRf) S_N (Rb) S02Rd、 - (CReRf) 「S02N(Rb) (R" 、 - (CReRf) 「CN和C3_C7滷代烷基。甚至更特別是，R2的實例包 括但不限於C3-C7烷基、C3-C7鏈烯基、C3-C7炔基、-(CH2) s-O-G1 、 - (CH2) s_0_ (CH2) 「G1 、 -(CH2) r_G2、 - (CH2) r_G3、 - (CH2) S-N (Rb) S02Rd、 - (CH2) r_S02N (Rb) (Rc) 、 - (CH2) r_CN和C3_C7卣代 烷基。在一些實施方案中，R2是正丁基、異丁基、正戊基、-(CH2)-G2， _(CH2)2-CN、-(CH2)3-CN 或-(CH》fCN。在一些實施方案中，R2是CfC7烷基或-(CH》-G2。在其他實施方案中，1 2是 C3_C7烷基或-(CH2) -G2，其中G2是如發明概述中所述未取代或取代的環烷基(例如C3-C6環 烷基)。在其他實施方案中，R2是-(CH》-G2，其中G2是如發明概述中所述未取代或取代的 芳基(例如苯基)。在其他實施方案中，R2是_ (CReRf) 「CN，其中Re和Rf分別獨立地為氫或 甲基，並且r是2、3或4。 G1如發明概述中所述。在一些實施方案中，G1是雜芳基、雜環或環烷基，所述基團 是未取代或取代的。在其他實施方案中，^是單環雜芳基、單環雜環或單環環烷基(例如 C3-C6環烷基)；每一所述基團是如發明概述和本文中的實施方案中所述任選取代的。
G2具有在發明概述中一般描述的值。在一些實施方案中，G2是任選取代的芳基(例 如苯基)。在其他實施方案中，G2是單環雜芳基或單環環烷基(例如CfCe環烷基)，每一所 述基團是任選取代的。在其他實施方案中，G2是環丙基、環丁基或環戊基，每一所述基團獨 立地是未取代或取代的。 G^G2和G3的任選取代基如發明概述中所述。實例包括但不限於烷基、鏈烯 基、炔基、滷素、=N-CN、 = N-0Rn、 -CN、氧代基、-N02、 _0Rm、 _0C(0)Rm、 _0C(0)N(Rm)2、 _SRm、 -S(0)2Rn、 -S(0)2N(Rm)2、 -C(O)R邁、-C(O)OR邁、_C(0)N(Rm)2、 _N(Rm)2、 _N (Rm) C (0) R邁、-N(R邁) S (0) 2Rn、 -N (Rm) C (0) 0 (Rm) 、 -N (Rm) C (0) N (Rm) 2 、卣代烷基和-(CReRf) r_0 (卣代烷基)，其中 Rm、 Rn、 R6、 Rf和r如發明概述和本文中的實施方案中所述。在一些實施方案中，任選的取 代基分別獨立地選自Q-Q烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、滷素、=N-CN、 = N-0Rn、 -CN、 氧代基、_N02、 -0Rm、 -0C (0) Rm、 -0C (0) N(Rm) 2、 _SRm、 _S (0) 2Rn、 _S (0) 2N(Rm) 2、 _C (0) Rm、 _C (0) 0R邁、-C (0) N (Rm) 2 、 -N (Rm) 2 、 -N (Rm) C (0) Rm 、 _N (Rm) S (0) 2Rn 、 _N (Rm) C (0) 0 (Rm) 、 _N (Rm) C (0) N(Rm)2和_(CReRf)「0(卣代烷基)，其中Rm、 Rn、 Re、 Rf和r如發明概述和本文中的實施方案
中所述。在其他實施方案中，任選的取代基分別獨立地選自c「Q烷基、c廠c;鏈烯基、c廠(;
炔基、滷素、_CN、氧代基、-0Rm、 -S (0) 2Rn、 -S (0) 2N (Rm) 2 、 _C (0) Rm、 _C (0) N (Rm) 2、 _N (Rm) 2、 _N (Rm) C (0) Rm、 -N(Rm) S (0) 2Rn、 -N(Rm) C (0) N(Rm) 2和-(CReRf) r_0 (卣代烷基)；其中Rm、 Rn、 Re、 Rf和r 如發明概述和本文中的實施方案中所述。 Rm和Rn具有在發明概述中一般描述的值。在一些實施方案中，Rm獨立地為Q-Q 烷基、C「(；滷代烷基、烷氧基烷基、CfCe環烷基或滷代烷氧基烷基；當連接在同一氮原子上 時，兩個Rm任選形成4-7元單環雜環；其中所述單環雜環含有0或1個另外的雜原子，O或 1個雙鍵，並且任選被1、2或3個獨立地選自下列的取代基取代烷基、烷氧基、卣代烷基、 滷素、羥基和氧代基。Rn在每次出現時獨立地為CrC4烷基、CrC4滷代烷基、C3-C6環烷基、 環烷基烷基、烷氧基烷基或氰基烷基。 R3和R4具有在發明概述中一般描述的值。在一些實施方案中，R3和R4與它們所 連接的原子一起形成5-8元螺雜環、未取代或取代的如發明概述中所述。
在其他實施方案中，R3和W、與它們所連接的原子一起形成5-8元單環雜環。
在其他實施方案中，所述單環雜環是5或6元雜環。在其他實施方案中，所述5或 6元雜環含有1個氧原子、0個氮原子、0個另外的雙鍵，沒有亞烯基或亞烷基橋，並且是如發 明概述中一般描述的未取代或取代的。 在其他實施方案中，所述單環雜環是6元雜環，所述6元雜環含有1個氧原子、0個 氮原子、0個另外的雙鍵，具有兩個碳原子的亞烯基或亞烷基橋，並且是如發明概述中一般 描述的未取代或取代的。 由R3、 R4與它們所連接的碳原子形成的環上的任選取代基包括但不限於烷基(例 如C「C4烷基)、氧代基和羥基。 其中R3、 R4與它們所連接的碳原子形成如前面段落中所述的環的式(I)化合物的
實例包括式(II)和(III)化合物
(II) 則 其中 X'是C^，X2是0，並且p是l或2;或
X1是CH^H2， X2是O，並且p是1 ;或
X"是0，X2是CH^並且p是2 ;
q是0、l、2、3或4;
=是單鍵或雙鍵；並且 If是連接在環中任何可取代的碳上的任選取代基，並且選自氧代基、烷基(例如 CrC4烷基)、滷素、-OH、 -O(烷基)和滷代烷基；並且R1和R2具有在發明概述和上面的實 施方案中一般描述的值。 應當理解，本發明包括與上述實施方案，包括詳細的、更詳細和優選的實施方案的 組合的式(I)化合物。因此，本發明的一個方面提供了式(D、(n)或(III)化合物，其中W是任選取代
的苯基，其中取代基和R2具有在發明概述和上面的實施方案中一般描述的值。 例如，本發明提供了式(IV)或(V)化合物
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其中 X'是C^，X2是0，並且p是l或2;或 X1是CH^H2， X2是O，並且p是1 ;或 X"是0，X2是CH^並且p是2 ; q是0、l、2、3或4; ^.是單鍵或雙鍵； Rx是連接在環中任何可取代的碳上的任選取代基，並且選自氧代基、烷基、滷
素、-OH、-0(烷基)和滷代烷基； T1是C「C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、滷素、-CN、 -0Ra、 -0- (CReCRf) 「C (0) N (Rbl) (Rcl) 、 -0- (CReCRf) r-S (0) 2N (Rbl) (Rcl) 、 -0- (CReCRf) S_N (Rb) (Rc) 、 -0- (CReCRf) r_CN或C卜4卣代 焼基； T2是C「C4烷基、C2_C4鏈烯基、C2_C4炔基、滷素、-CN或C「C4滷代烷基；
R2是C3-C7烷基、C3-C7鏈烯基、C3-C7炔基、-(CReRf) s-O-G1 、 - (CReRf) s_0_ (CReRf) 「G1 、 _(CReRf)r-C(0)-Ra、 - (CReRf) S-N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) r_G2、 - (CReRf) r_G3、 - (CReRf) S_N (Rb) S02Rd、 - (CReRf) r-S02N (Rb) (R" 、 - (CReRf) r_CN或C3_C7卣代烷基； Ra和Re分別獨立地為氫、Q-Q烷基、Q-Q滷代烷基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷 基、G'或-(ClTRf)「G1 ; Rb是氫、C「Q烷基、CfCe環烷基、C「(；滷代烷基或甲氧基乙基；
Rbl是氫、Q-Q烷基、C3_C6環烷基、Q-Q滷代烷基或甲氧基乙基；
Rel是氫、Q-Q烷基、C3_C6環烷基或C「C4滷代烷基； Rbl和R"與它們所連接的氮原子一起任選形成4-7元單環雜環；其中所述單環雜 環含有0或1個另外的雜原子，O或1個雙鍵，並且任選被1、2或3個獨立地選自下列的取 代基取代烷基、烷氧基、卣代烷基、卣素、羥基和氧代基； Rd在每次出現時獨立地為CrC4烷基、C「C4滷代烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、G1 或-(CR6Rf)r-G1 ; Re和Rf分別獨立地為氫或甲基； G1是單環雜芳基、單環雜環或單環環烷基； G2是單環雜芳基或單環環烷基； G3是含有1或2個氮原子和0或1個硫原子的單環雜環； 其中由G1、62或G3代表的環分別獨立地是未取代的或者被1、2、3、4或5個獨立地 選自下列的取代基取代C卜4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、滷素、=N-CN、 = N-ORn、 -CN、 氧代基、_N02、 -0Rm、 -OC (0) Rm、 -OC (0) N(Rm) 2、 _SRm、 _S (0) 2Rn、 _S (0) 2N(Rm) 2、 _C (0) Rm、 _C (0) OR邁、-C (0) N (Rm) 2 、 -N (Rm) 2 、 -N (Rm) C (0) Rm、 _N (Rm) S (0) 2Rn、 _N (Rm) C (0) 0 (Rm) 、 _N (Rm) C (0) N (Rm) 2 和-(CRf)r-0(滷代烷基)； Rm在每次出現時獨立地為氫、CrC4烷基、C「C4滷代烷基、烷氧基烷基、C3_C6環烷 基或滷代烷氧基烷基；當連接在同一氮原子上時，兩個Rm任選形成4-7元單環雜環；其中所 述單環雜環含有0或1個另外的雜原子，O或1個雙鍵，並且任選被1、2或3個獨立地選自 下列的取代基取代烷基、烷氧基、滷代烷基、滷素、羥基和氧代基； Rn在每次出現時獨立地為CrC4烷基、C「C4滷代烷基、C3_C6環烷基、環烷基烷基、
20烷氧基烷基或氰基烷基；
r是l、2、3或4;並且
s是2、3或4。 其他化合物包括具有式(IV)或(V)的那些，其中 X1是CH^ X2是0，並且p是1或2 ;或 X1是CH2CH2， X2是0，並且p是1 ;或 X"是0，X2是CH2，並且p是2 ; q是0、l、2、3或4;=是單鍵或雙鍵； Rx是連接在環中任何可取代的碳上的任選取代基，並且選自氧代基、烷基、滷 素、-OH、 -0 (烷基)和卣代烷基； T1是C「Q烷基、C2_C4鏈烯基、C2_C4炔基、滷素、-CN、 _0Ra、 _0_ (CH2) r_C (0) N(Rbl)
(Rcl) 、 -0- (CH2) S-N (Rb) (r) 、 -O- (CH2) 「CN或C「C4滷代烷基； T2是C「Q烷基、C2-C4鏈烯基、C2_C4炔基、滷素、-CN或C「Q滷代烷基； R2是C3_C7烷基、C3-C7鏈烯基、C3_C7炔基、_(CH2)S-0-G1、 -(CH2)s-0-(CH2)r-G1、
-(CH2)r—G2、 -(CH2)r—G3、 -(CH2)s—N(Rb)S02Rd、 _(CH2)r—S02N(Rb) (Rc) 、 - (CH2) r—CN或C3—C7囟代
烷基； Ra和Re分別獨立地為氫、CrC4烷基、C「Q滷代烷基、垸氧基烷基、滷代烷氧基烷 基、G'或-(CH2)「G、 Rb是氫、C「C4烷基、C3_C6環烷基或甲氧基乙基；
Rbl是氫、CrC4烷基、C3_C6環烷基或甲氧基乙基；
Rel是氫、CrC4烷基或C3-C6環烷基； Rd在每次出現時獨立地為Q-Q烷基、G1或-(CReRf) 「G1 ; Re和Rf分別獨立地為氫或甲基； G1是單環雜芳基、單環雜環或C3-C6環烷基； G2是單環雜芳基或C3-C6環烷基； 其中由G1、62或G3代表的環分別獨立地是未取代的或者被1、2、3、4或5個獨立地 選自下列的取代基取代C「C,烷基、C2_C4鏈烯基、C2_C4炔基、滷素、-CN、氧代基、_0Rm、 -S (0) 2Rn、 -S (0) 2N (Rm) 2、 -C (0) Rm、 _C (0) N (Rm) 2、 _N (Rm) 2、 _N (Rra) C (0) Rm、 _N (Rm) S (0) 2Rn、 _N (Rm) C (0) N (Rm) 2和-(CReRf) r-0 (滷代烷基)； Rm在每次出現時獨立地為氫、C「Q烷基或C3-C6環烷基；
Rn在每次出現時獨立地為Q-C;烷基或C3-C6環垸基；
r是l、2、3或4;並且
s是2、3或4。 其他化合物包括具有式(IV)或(V)的那些，其中
X'是CH2，X2是0，並且p是l或2;或
X1是CH2CH2， X2是O，並且p是1 ;或
X"是0，X2是CH2，並且p是2 ;
q是0、l、2、3或4;
一是單鍵或雙鍵； RX選自氧代基、甲基和-0H; f是-OIf; f是滷素、-CN或三氟甲基； R2是正丁基、異丁基、正戊基、_ (CH2) -G2、 - (CH2) 2_CN、 - (CH2) 3_CN或-(CH2) 4_CN ;
Ra是甲基、乙基、異丙基、正丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或2-氟乙基；並且
tf是環丙基、環丁基或環戊基，每一所述基團是如一般描述以及如上面的實施方 案中所述的任選取代的。 本發明化合物可作為其中存在不對稱或手性中心的立體異構體存在。根據手性元 素周圍取代基的構型，這些立體異構體呈"R"或"S'型。用於本文的術語"R"和"S"構型定 義於IUPAC 1974 Recommendationsfor Section E， Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. ， 1976,45 :13-30中。 本發明涉及各種立體異構體(包括對映體和非對映體)及其混合物。本發明化合 物的單個立體異構體可由含有不對稱或手性中心的商業可獲得的原料合成製備或通過制 備外消旋混合物，隨後通過用本領域技術人員已知的拆分方法製備。這些拆分方法示例有 (1)將對映體混合物連接在手性輔助劑上，通過重結晶或色譜法分離所得非對映體混合物， 然後釋放出旋光純產物，或者(2)在手性色譜柱上直接分離對映體或非對映體。
在本發明化合物中可存在幾何異構體。本發明包括由圍繞碳_碳雙鍵、碳_氮雙 鍵、環烷基或雜環基的取代基部署產生的各種幾何異構體及其混合物。圍繞碳_碳雙鍵或 碳-氮鍵的取代基命名為Z或E構型，圍繞環烷基或雜環的取代基命名為順式或反式構型。
在本發明中，應理解本文公開的化合物可存在互變現象。 因此，在說明書中畫出的結構式僅能代表可能的互變或立體異構體形式的一種。 應理解本發明包含任何互變或立體異構體形式和其混合物，而不僅限於在化合物命名或結
構式圖中採用的任何一種互變或立體異構體形式。
c.生物數據 體外方法一CBi和CB2放射配體結合試驗 本文描述的CB工和CB2放射配體結合試驗用於確定本發明化合物相對於CB工受體 與CB2結合的選擇性。 生長穩定表達人CB2受體的HEK293細胞直到形成融合單層。簡言之，收穫細胞，在 蛋白酶抑制劑存在下TE緩衝液(50mM Tris-HCl、lmM MgCl2禾P lmM EDTA)用多電子2X10 秒脈衝均化，隨後以45000Xg離心20分鐘。最後的膜小球在貯存緩衝液(50mM Tris-HCl、 lmMMgCl2和lmM EDTA和10X蔗糖)中再均化，在-78t:冷凍直到使用。通過在含有在試 驗緩衝液(50mM Tris，25mM EDTA、5mM MgCl2和0. 5mg/mL脂肪酸，無BSA，pH74)中的([3H] CP-55, 940(120Ci/mmol，非選擇性CB激動劑，商業上由Tocris獲得)的深孔板的孔中加 入膜製劑(對人CB2蛋白質濃度5iig/孔)引發飽和度結合反應。在3(TC培養90分鐘 後，通過加入300 ii 1/孔的冷試驗緩衝液，停止結合反應，隨後通過UniFilter-96GF/C過 濾板(在lmg/mL BSA中預浸泡2小時)快速真空過濾。結合活性在使用Microscint-20 的TopCount中計數，飽和實驗用0. 01-8nM的12個濃度的[3H]CP_55， 940進行，競爭實驗 用0. 5nM[3H]CP-55, 940和5個濃度(lnM-10 y M)的置換配體進行。加入10 y M未標記的CP-55, 940 (Tocris， Ellisville， MO)用於評價非特異結合。 本申請的大部分化合物以小於約1， OOOnM，優選小於400nM，更優選小於200nM，最 優選小於lOOnM的親和力Og與CB2受體結合。 由Peikin Elmer購買HEK293人CB!膜。通過在含有[3H]CP_55， 940 (120Ci/mmol， Peekin Elmer， Boston,MA)和使總體積達到250 y L的足夠體積的試驗緩衝液(50mM Tris， 2. 5mM EDTA， 5mM MgCl2和0. 5mg/mL脂肪酸，無BSA， pH7. 4)的孑L (Scienceware 96-孔 De印Well板，VWR， West Chester, PA)中加入膜(8-12iig/孔)引發結合。培養(30°C， 90分鐘)後，通過加入300 ii L/孔冷試驗緩衝液停止結合，通過UniFilter-96GF/C過 濾板(Perkin Elmer， Boston, MA)(在0. 3 % PEI中預浸泡至少3小時)快速真空過濾 (FilterMate Cell Harvester,Perkin Elmer，Boston，MA)，隨後用冷試驗緩衝液洗滌5次。 結合活性在使用Micro-scint-20的TopCount (均來自Perkin Elmer， Boston,MA)中計數， 競爭實驗用lnM[3H]CP-55, 940和5個濃度(lnM-10 y M)的置換配體進行。加入10 y M未 標記的CP-55, 940(Tocris，Ellisville，M0)用於評價非特異結合。測試用於CB工結合的本 申請的大部分化合物以比對於CB2的Ki高10倍到1000倍的親和力0g結合CB工受體。這 些結果表明，本申請的化合物優先結合CB2受體，從而是CB2受體的選擇性配體。
ii)體內數據
動物 使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠(250_300g體重，Charles RiverLabora-tories， Portage, MI)。雲力物處理禾口實驗方案由在AbbottLaboratories的 Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC)核准。對所有夕卜科方法，動物保 持滷代烷麻醉(4-5%引起，1-3%保持)狀態，在手術前和後，切口位置用10%聚維酮碘溶 液消毒。 手術後疼痛的切口樽型 手術後疼痛的皮膚切口模型用現有技術描述的方法(Brennan等，1996， Pain，64， 493)產生，所有大鼠用鼻椎體輸送的異氟烷麻醉，在消毒後進行右後爪切開，左後爪的足底 面通過孔放置消毒塑料蓋布中，切開lcm縱向口，透過後爪足底面的皮膚和筋膜，由腳後跟 的最外緣O. 5cm開始，向腳趾延伸，抬高足底肌肉，縱向切開肌肉起端，附著點保持完好，隨 後用雙褥墊縫線(5-0尼龍)縫合。手術後，讓動物恢復2小時，此時，如下所述評價觸覺異 常性疼痛。為評價抗疼痛效果，在皮膚切開後90分鐘i.p.給藥載體或試驗化合物，在化合 物給藥30分鐘後評價觸覺異常性疼痛。 如Chaplan， S. R. ， F. W. Bach， J. W. Pogrel， J. M. Chung禾口 T. L. Yaksh， 1994， Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw，J. Neurosci. Methods, 53， 55中所述，用von Frey細絲(Stoelting， WoodDale， IL)校準，測量觸覺異常性疼痛。 大鼠放置入在懸掛的金屬比網狀格柵頂部的倒轉的單個塑料籠(20X 12. 5X20cm)中，使 其適應試驗場所20分鐘。von Frey細絲由籠子的下方通過金屬絲網狀格柵的開口直接 向切口 l-3mm(直接鄰近)區域垂直施用，隨後保持在此位置約8秒，用足夠的力導致細 絲的輕微彎曲。明確的反應包括後爪由於剌激突然收回或在剌激消失後立即的畏縮行 為。用現有(up-down)方法(Dixon， W.J. ，1980， Efficient analysis of experimental obseivations， Ann. Rev. Pharmacol Toxicol. 20，441)測定50%收回閾值。
在手術後疼痛的切口模型中，本申請的代表性化合物在爪回收反應時間方面相對於鹽水賦形劑顯示統計學上的明顯改變，其效力低於約300 mol/kg，在更優選實施方案中，本申請的化合物在手術後疼痛的切口模型中顯示低於約50 mol/kg的效力。
鵬雄鄉白勺德鵬劍翻 脊髓神經結紮引起的神經病性疼痛模型(SNL模型)用最初由Kim和Chung (Kim，SH.禾口JM Chung，1992，An experimental model forperipheral neuropathy produced bysegmental spinal nerve ligation in therat， Pain 50， 355)描述的方法生產。大鼠的左側L5和L6脊髓神經與相鄰的椎骨柱分離，用5-0絲縫線在DRG遠側牢固結紮，注意避免損傷L4脊髓神經。虛假的大鼠進行相同的方法，但沒有神經結紮。在評價觸覺異常性疼痛前，所有動物允許恢復至少一周，不超過三周。 如Chaplan， S. R. ， F. W. Bach， J. W. Pogrel， J. M. Chung禾口 T. L. Yaksh， 1994，Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw，J. Neurosci. Methods,53，55中所述，用von Frey細絲(Stoelting， WoodDale， IL)校準，測量觸覺異常性疼痛。大鼠放置入在懸掛的金屬絲網狀格柵頂部的倒轉的單個塑料籠(20X 12. 5X20cm)中，使其適應試驗場所20分鐘。von Frey細絲垂直施用於選擇的後爪的足底表面，隨後在此位置保持約8秒，用足夠的力導致細絲的輕微彎曲。明確的反應包括後爪由於剌激突然收回或在剌激消失後立即的畏縮行為。用現有方法(Dixon， W.J. ，1980， Efficient analysis ofexperimental obseivations， Ann. Rev. Pharmacol Toxicol. 20，441)測定50%收回閾值。僅基線閾值得分小於4. 25g的大鼠用於此研究，排除顯示運動缺陷動物。還在若干對照組，包括未實驗、虛假手術的和鹽水輸注的動物以及神經損傷大鼠的對側爪中測定觸覺異常性疼痛閾值。 辣椒鹼i秀導的繼發機制過敏: 讓大鼠熟悉實驗房間1小時。將大鼠簡單地束縛住，通過足底內注射將在lOii L載體(10%乙醇和2_羥基丙基環糊精)中的10i!g辣椒鹼施用到右後爪中央內。在給予辣椒鹼後180分鐘，在遠離注射部位的足跟測定繼發機制痛覺過敏(Joshi等人，2006，Neuroscience 143,587-596)。在測試之間30分鐘(給予辣椒鹼之後150分鐘)注射(i. p.)化合物。 如上所述測定觸覺異常性疼痛。 在繼發機制痛覺過敏的辣椒鹼模型中，本申請的代表性化合物在爪回收反應時間方面相對於鹽水賦形劑顯示統計學上的明顯改變，其效力低於約300iimol/kg。在更優選實施方案中，本申請的化合物在繼發機制痛覺過敏的辣椒鹼模型中顯示低於約50iimol/kg的效力。 d.使用化合物的方法 本發明的一個實施方案涉及在需要治療的哺乳動物(包括人)中治療疼痛(例如神經病性疼痛和感受傷害疼痛)的方法。所述方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的任何本發明化合物或其可藥用鹽。在一些實施方案中，所述方法包括向哺乳動物聯合給藥治療有效量的任何本發明化合物或其可藥用鹽與一種或多種非甾類抗炎藥物(NSAID)。
本發明的另一個實施方案涉及在需要治療的哺乳動物中提供神經保護的方法。所述方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的任何本發明化合物或其可藥用鹽。
除了本文包含的數據以外，若干證明鏈證明支持CB2受體在痛覺喪失中發揮作用的結論。HU-308是第一高度選擇CB2激動劑之一，確定在持久疼痛的大鼠福馬林模型中引起防感受傷害響應(Ha皿s，L.等，Proc. Nat Acad. Sci， 1999,96， 14228-14233)丄82-選擇性大麻素配體AM-1241顯示在急性熱疼痛(Malan，T.P.等，Pain， 2001， 93， 239-245 ;Ibrahim，M.M.等，Proc. Nat， Acad. Sci. ，2005， 102(8) ，3093-3098)、持久疼痛(Hohmann， A. G.等，J. Pharmacol. Exp. Ther， 2004， 308， 446-453)、炎性疼痛(Nackley， A. G.等，Neuroscience，2003， 119,747-757 ;Quartilho， A.等，Anesthesiology, 2003， 99， 955-60)和神經性疼痛(Ibrahim, M. M.等，Proc. Nat. Acad. Sci. ， 2003， 100， 10529-10533)的動物模型中強有力的止痛功效。CB2-選擇性部分激動劑GW405833,還稱為L768242在神經性、切口和慢性和急性炎性疼痛的齧齒動物模型中是有效的(Valenzano， K. J.等，Neuropharmacology, 2005， 48，658-672和Clayton, N.，等，Pain， 2002， 96， 253-260)。 CB2受體存在於與免疫功能相關的組織和細胞類型中，CB2受體mRNA由從B細胞、天然殺傷細胞、單核細胞、嗜中性粒細胞和T細胞表達(Galiegue等，Eur. J. Biochem.，1995,232,54-61)。對CB2功能喪失的小鼠的研究顯示CB2受體在調節免疫系統中的作用(Buckley, N. E等，Eur. J. Phaimacol. 2000， 396， 141-149)。雖然在功能喪失和野生類型動物中免疫細胞發展和分化是類似的，但在CB2受體功能喪失小鼠中不存在A 9-THC免疫抑制效果，提供在免疫調節中包含CB2受體的證據。同樣，選擇性CB2調節劑用於治療自免疫疾病，包括，但不限於，多發硬化症、風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡、重症肌無力、1型糖尿病、易激性腸症候群、牛皮癬、銀屑病關節炎和肝炎，和免疫相關疾病，例如，但不限於，器官移植後的組織排異、谷蛋白敏感腸病(腹腔疾病)、哮喘、慢性呼吸窘迫疾病、肺氣腫、支氣管炎、急性呼吸窘迫綜合症、過敏、過敏性鼻炎、皮炎和斯耶格倫綜合症。 小神經膠質細胞被認為是中樞神經系統(CNS)的免疫細胞，在其中它們調節免疫響應的引發和進程。CB2受體在小神經膠質細胞中的表達取決於炎症狀態，相對於靜止或完全活化的小神經膠質細胞，在接觸抗原的、增殖和遷移的小神經膠質細胞中發現較高含量 B2 (Carlisle's. J.，等，Int. Immunopharmacol. ，2002， 2， 69)。神經性炎症誘導小神經膠質細胞形態的許多改變，存在CB2受體和大麻素系統內的其他組分的增量調節。神經炎症出現在若干神經變性疾病中，觀察到小神經膠質CB2受體的誘導(Carrier, E. J.，等CurrentDrug Taigets-CNS&Neuiological Disorders, 2005， 4， 657-665)。因此，CB2配體可臨床用於治療神經炎症。 多發性硬化是CNS的免疫傳遞疾病，其中神經元傳導神經脈衝的能力由於脫髓鞘和軸突傷害變弱，由慢性炎症的結果發生脫髓鞘，隨後導致廣泛的臨床症狀，其不可預先地波動，通常隨年齡惡化，包括疼痛肌肉痙攣、顫動、共濟失調、運動虛弱、括約肌功能障礙和說話困難(Pertwee， R. G. ， Pharmacol Ther. 2002， 95， 165-174)。在實驗自免疫腦脊髓炎(EAE)過程中，CB2受體在活化小神經膠質細胞中增量調節(Maresz， K等，J. Neurochem. 2005，95，437-445) 。 CB2受體活化預防炎性細胞，例如白細胞補充入CNS(Ni，X.等人，Multiple Sclerosis，2004，10，158-164)，在實驗、漸進的脫髓鞘中起保護作用(Aievalo-Martin， A.;等人，J. Neurosci. ， 2003， 23 (7) ， 2511-2516)，它們是多發性硬化發展過程中的關健特徵。因此，CB2受體調節劑提供脫髓鞘病理學的唯一治療。
早老性痴呆是慢性神經變性疾病，被認為是老年痴呆的最常見形式，近年的研究
25顯示在與早老性痴呆患者的大腦的小神經膠質細胞相關的神經炎斑中CB2受體表達增量調節(Benito， C.，等，J. Neurosci. ，2003,23(35) ， 111. 36-11141)。在體外試驗中，用CB2受體激動劑JWH-133治療取消13 -澱粉樣蛋白誘導的小神經膠質細胞活化和神經毒性，結果可用CB2拮抗劑SR144528阻斷(Ramirez, B. G.等，J. Neurosci. ， 2005， 25 (8) ， 1904-1913)。CB2調節劑同時具有抗炎症和神經保護作用，因此臨床用於治療神經炎症和提供與早老性痴呆發展中相關的神經保護。 在人炎性腸疾病組織中觀察到增加水平的上皮CB2受體表達(Wright, K.等，Gastroenterology, 2005， 129， 437-453)。在大鼠中誘導了在內毒素炎症後重新確定正常輸送的CB2受體的活化(Mathison， R.等，Br. J. Pharmacol. 2004， 142， 1247-1254) 。 CB2受體在人結腸上皮細胞系中的活化抑制TNF-a誘導的白介素-8(比-8)釋放(Ihenetu， K.等，Eur. J. Pharmacol. 2003， 458， 207-215)。由上皮細胞釋放的化學因子，例如嗜中性化學引誘劑，IL-8在炎性腸病中增量調節(Warhurst， A. C.等，Gut， 1998，42， 208-213)。因此，給藥CB2受體調節劑代表了治療治療炎症和腸胃道疾病，包括，但不限於，炎性腸病、易激性腸症候群、分泌性腹瀉、潰瘍性大腸炎、局限性迴腸炎和胃食管逆流疾病(GERD)新方法。
肝纖維化作為慢性肝損傷響應發生，最終導致硬化，由於門靜脈高血壓、肝功能衰竭和肝細胞癌的嚴重併發症，它是主要的世界範圍的健康問題(Lotersztajn， S.等，A皿u.Rev. Pharmacol Toxicol. ， 2005， 45， 605-628)。雖然不能在正常人肝中檢測到CB2受體，但CB2受體表達肝硬化患者的肝活組織檢查樣本，在培養的肝肌纖維原細胞中CB2受體的活化產生有效的抗纖維化作用(Julien，B.等，Gastroenterology, 2005， 128， 742-755)。此外，相對於野生小鼠，慢性給藥四氯化碳後，CB2功能喪失的小鼠發展提高的肝纖維化。給藥CB2受體調節劑代表治療肝纖維化的唯一方法。 咳嗽是許多炎性肺病，包括哮喘、慢性窘迫性肺病、病毒感染和肺纖維化的主要和持久症狀(Patel， H. J.等，Brit. L. Pharmacol. ， 2003， 140， 261-268)。近年的研究提供在呼吸道中存在神經元CB2受體的證據，表明CB2受體活化在抑制咳嗽中的作用(Patel，H. J.等，Brit. J. Pharmacol. ， 2003， 140， 261-268和Yoshihara， S.等，Am. J. Respir. Crit.Caie Med. ， 2004， 170， 941-946)。外來和內生大麻素配體均經CB2受體抑制C_纖維活化，降低呼吸道組織中的神經性炎性反應(Yoshihara， S.等，J. Pharmacol. Sci. 2005， 98 (1)，77-82 ;Yoshihara， S.等，Allergyand Immunology, 2005， 138， 80-87)。因此，CB2選擇性調節劑作為止咳藥，用於治療肺炎、慢性咳嗽和各種呼吸道炎性疾病，包括，但不限於，哮喘、慢性窘迫性肺病和肺纖維化。 對骨質量密度存在一個顯著的遺傳分布，CB2受體基因與人骨質疏鬆症相關(Karsak，M.等，Human Molecular Genetics, 2005， 14 (22) ， 3389-3396)。破骨細胞和造骨細胞主要通過一個稱為重建的過程來保持骨結構和功能，其包括骨的再吸收和合成(Boyle，W. .J等，Nature, 2003， 423， 337-342)。在破骨細胞和造骨細胞前體細胞中檢測到CB2受體表達，在大鼠中給藥CB2激動劑導致骨形成中的劑量依賴的增加(Grotenhermen， F.和Miiller-Vahl， K. ， Expert Opin. Pharmaco—ther. ， 2003， 4 (12) ， 2367—2371)。大麻素反f敫動劑，包括CB2選擇性反激動劑SR144528，已顯示在絕經後骨質疏鬆症模型的小鼠中抑制破骨細胞活性，和逆轉卵巢切除術引起的骨損失(Ralston， S. H.等，Nature Medicine, 2005，11,774-779)。因此，CB2調節劑用於治療和預防骨質疏鬆、骨關節炎和骨疾病。
動脈粥樣硬化是慢性炎性疾病，是心臟病和休克的最主要原因，在人和小鼠動脈粥樣硬化斑中檢測到CB2受體，向阿樸脂蛋白E功能喪失小鼠給藥低劑量THC減緩動脈粥樣硬化損害的進程，該效果由CB2選擇性拮抗劑SR144528抑制(Steffens， S.等，Nature,2005,434,782-786)。因此，具有CB2受體活性的化合物臨床用於治療動脈粥樣硬化。
CB2受體在免疫系統的惡性細胞中表達，指明CB2受體誘導下垂症構成治療免疫系統惡性腫瘤的新方法。選擇性CB2受體激動劑誘導惡性神經膠質瘤(Sanchez, C.，等，CancerRes. ，2001， 61， 5784-5789)、皮膚癌(Casanova, M. L.等，J. Clin. Invest. 2003， 111,43-50)和淋巴瘤(McKallip，R. J.等，Blood， 2002， 15 (2) ，637-634)的衰退。因此，CB2調節劑可用作抗癌藥物治療免疫起源的腫瘤。 CB2受體的活化已被證實保護心臟防止缺血再灌注的有害影響(L印icier，P.等，Brit， J. Pharm. 2003，139,805-815 ;Bouchard， J-F.等，Life Sci. 2003，72，1859-1870 ;Fili卯o， C.D等，J. Leukoc. Biol. 2004， 75， 453-459)。因此，CB2調節劑用於治療或預防心血管疾病和心肌梗塞的發展。 在本發明的藥物組合物中的活性成分的實際劑量水平可變化以得到針對特定患者、組合物和給藥方式所需治療響應有效的活性化合物的量。選擇的劑量水平將取決於特定化合物的活性、給藥途徑、所治療的症狀的嚴重程度和所治療患者的症狀和先前的醫療史。然而，本領域技術人員知道以低於達到期望療效所需的水平開始化合物的劑量並且逐漸提高劑量直至達到期望的療效。 本發明化合物還可以作為藥物組合物給藥，所述藥物組合物包含化合物和一種或多種可藥用載體。短語本發明化合物的"治療有效量"是指在以施用於任何醫治治療的合理效果風險比下治療疾病的化合物的足夠量。然而，應理解本發明化合物和組合物的總日用量將於臨床醫生在合理醫治判斷範圍內決定。對任何特定患者具體的治療有效劑量水平將取決於各種因素，包括所治療的病症和病症嚴重程度；所使用的特定化合物的活性；所採用的特定組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時間、給藥途徑和所採用的特定化合物的分泌速率；治療的持續時間；與所採用的特定化合物聯合或同時使用的藥物等醫學技術中已知的因素。本領域眾所周知，以低於達到期望療效所需的水平開始化合物的劑量並且逐漸提高劑量直至達到期望的療效。 向人或其他動物給藥的本發明化合物的總日劑量在約0. lmg/kg體重至約100mg/kg體重範圍內。更優選的劑量可以在約0. 3mg/kg體重至約30mg/kg體重範圍內。如果需要，有效日劑量可分成多個劑量用於給藥。因此，單劑量組合物可含有該數量或其構成日劑量的約數。 e.藥物組合物 本發明還提供了藥物組合物，其含有本發明化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。藥
物組合物含有與一種或多種無毒可藥用載體一起配製的本發明化合物。 本發明的另一個方面是藥物組合物，其中包含單獨或者與一種或多種非甾類抗炎
藥物(NSAID)組合的本發明化合物或其可藥用鹽與一種或多種可藥用載體。 本發明的藥物組合物可口服、直腸、腸胃外、腦池內、陰道內、局部(例如作為粉
末、軟膏或滴劑)、頰或作為口服或鼻內噴霧向人或其他哺乳動物給藥。用於本文的術語"腸
胃外"是指給藥方式，包括靜脈內、肌內、腹膜內、皮下和關節內注射和輸注。
用於本文的術語"可藥用載體"是指無毒惰性固體、半固體或液體填料、稀釋劑、包膠囊材料或各種類型的配製輔料。可用作可藥用的載體的材料的某些實例是，糖，例如但不限於乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，例如，但不限於，玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如，但不限於，羧基甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素乙酸酯；粉末黃芪膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如，但不限於，可可脂和栓劑蠟；油，例如，但不限於，花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如聚乙二醇；酯，例如，但不限於，乙基油酸酯和乙基乳酸酯；瓊脂；緩衝劑，例如，但不限於，氫氧化鎂和氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原水；等張鹽水；林格溶液；乙醇和磷酸緩衝液以及其他無毒相容的潤滑劑，例如，但不限於，月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂以及根據配製者的判斷，著色齊U、釋放齊U、塗層齊IJ、增甜、調味劑和加香劑、防腐劑和抗氧化劑也可存在於組合物中，這是根據製劑人員的判斷。
用於腸胃外注射的本發明的藥物組合物含有可藥用的無菌含水或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液以及在使用前用於重新配製成無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。合適的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括水、乙醇、多元醇(例如乙二醇、丙二酸、聚乙二醇等)、植物油(例如橄欖油)、注射用有機酯(例如乙基油酸酯)和其合適的混合物。合適的流動性可例如通過使用塗層材料，例如卵磷脂、在分散液情況下通過保持所需的粒度和通過使用表面活性劑保持。 這些組合物還可含有輔料，例如防腐劑、增溼劑、乳化劑和分散劑。預防微生物作用可通過包括各種抗菌和抗真菌藥物，例如對羥基苯甲酸酯、氧代丁醇、苯酚山梨酸等確保。同樣合適的是包括等張劑，例如糖、氯化鈉等，可注射藥物形式的延長吸收可通過包括延遲吸收的藥物，例如單硬脂酸鋁和明膠實現。 在某些情況下，為延長藥物的效果，需要減緩藥物由皮下或肌內注射中吸收，這可通過使用具有較差水溶性的結晶或無定形材料的液體懸浮液實現。因而藥物的吸收速率取決於其溶解的速率，進而取決於結晶尺寸和結晶形式。作為選擇，腸胃外給藥藥物形式的延遲吸收通過在油賦形劑中溶解或懸浮藥物實現。 注射儲存形式通過在可降解聚合物，例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成藥物的微膠囊基質製備，根據藥物與聚合物的比率和所使用的具體聚合物的性質，可控制藥物釋放的速率。其他可生物降解的聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酐)，儲存注射用配方還可通過在與身體組織相容的脂質體或微乳液中夾帶藥物製備。 注射用製劑可通過經細菌保留過濾器或以無菌固體組合物形式加入消毒劑消毒，消毒劑在使用前可溶解或分散在無菌水或其他無菌注射介質中。 用於口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒。在該固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性、可藥用的載體或賦形劑，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或如下組分混合，a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；b)粘合劑，例如羧基甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠；c)溼潤劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉；e)溶解延遲劑，例如石蠟；f)吸收加速劑，例如季銨化合物；g)增溼劑，例如鯨蠟基醇和甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土和i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉和它們的混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型還可含有緩衝劑。
類似類型的固體組合物還可在軟和硬填充明膠膠囊中用作填料，使用載體，例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。 片劑、糖錠劑、膠囊、丸劑和顆粒的固體劑型可用塗層和殼製備，例如腸衣塗層和其他藥物配製技術中已知的塗層。它們可任選含有乳濁劑，還可以組合物，它們僅僅或優先在腸道的某些部分，任選以延遲方式釋放活性成分。可使用的植入的組合物的實例包括聚合物和蠟。 如果需要，活性化合物還可以與一種或多種上述載體呈微膠囊化形式。 用於口服給藥的液體劑型包括可藥用的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除活性
化合物外，液體劑型可含有常用於現有技術的惰性稀釋劑，例如水和其他溶劑、增溶劑和乳
化劑，例如乙醇、異丙醇、乙基碳酸酯、乙酸乙酯、苄醇、苄基苯甲酸酯、丙二醇、l，3-丁二醇、
二甲基甲醯胺、油(尤其是棉籽、花生、玉米、微生物、橄欖、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氫糠
醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯和它們的混合物。 除惰性稀釋劑外，口服組合物還含有輔料，例如增溼齊U、乳化和懸浮齊U、增甜齊U、矯味劑和香料劑。 除活性化合物外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂基醇、聚氟乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃氏膠和它們的混合物。
用於直腸或陰道給藥的組合物優選是栓劑，其可通過將本發明化合物與合適的非剌激性載體或載體，例如可可脂、聚乙二醇或在室溫下是固體但在體溫下是液體，因而在直腸或陰道腔內熔融並釋放活性化合物的的栓劑蠟混合製備。 本發明化合物還可以脂質體形式給藥，如現有技術中已知，脂質體通常由磷脂或其他脂質物質得到，脂質體通過單或多薄層水合液體結晶形成，它們的含水介質中分散。可以使用使用能夠形成脂質體的無毒、生理學可接受和可代謝的脂質。除本發明化合物外，脂質體形式的本發明組合物可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑等。優選的脂質是天然和合成的磷脂和磷脂醯基膽鹼(卵磷脂)，單獨或一起使用。 形成脂質體的方法是現有技術中已知的，參見例如Prescott， Ed. ， Methods inCell Biology, Volume XIV， Academic Press, New York, N. Y. (1976) ， p. 33及以下。
用於本發明化合物局部給藥用劑型包括粉劑、噴霧劑或軟膏劑和吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與可藥用的載體和任何需要的防腐劑、緩衝液或可能需要的推進劑混合。眼製劑、眼膏、分級和溶液也包括在本發明的範圍內。 本發明化合物可以以衍生自無機或有機酸的其可藥用鹽的形式使用。術語"可藥用鹽"是指那些鹽，所述鹽在合理醫學判斷範圍內，適用於接觸人和低等動物的組織而沒有異常毒性、剌激性、變應性反應等，且與合理的效益/危險比率相稱。 可藥用鹽為本領域眾所周知的。例如，S.M.Berge等人詳細描述了可藥用鹽(J. Pharmaceutical Sciences, 1977， 66 :1 et seq)。所述鹽可在本發明化合物的最終分離和純化過程中原位製備或者通過使游離鹼官能團與合適的有機酸反應從而在原位單獨製備。 代表性酸加成鹽包括但不限於乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、擰檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽
29(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2_萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠 酸鹽、過硫酸鹽、3_苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸 鹽、磷酸鹽、穀氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。而且，可將鹼性含氮基團用 試劑季銨化，所述試劑如低級烷基滷化物如甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘 化物；二烷基硫酸鹽如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸鹽；長鏈滷化物，如癸基、月 桂基、肉豆蔻基和硬脂醯基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卣化物，如節基和苯乙基 的溴化物等。從而得到可溶解或可分散在水或油中的產物。可用於形成可藥用酸加成鹽的 酸的實例包括此類無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及此類有機酸如乙酸、富馬酸、草 酸、馬來酸、4_甲基苯磺酸、琥珀酸和檸檬酸。 鹼加成鹽可通過將含羧酸部分與合適的鹼(例如但不限於可藥用金屬陽離子的 氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或者與氨或有機伯、仲或叔胺反應，在本發明化合物的最終 分離和純化過程中原位製備。可藥用鹽包括但不限於以鹼金屬或鹼土金屬為基礎的陽離子 如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁的鹽等，和非毒性季銨和胺陽離子，包括銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、 二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用於形成鹼加成鹽的其他代表性有機胺包括乙二 胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。 術語"可藥用前藥"或"前藥"用於本文時，代表本發明化合物的那些前藥，所述前 藥在合理醫學判斷的範圍內，適用於接觸人和低等動物的組織而沒有異常毒性、剌激性、變 應性反應等，且與合理的效益/危險比率相稱，並有效於其預期用途。 本發明包括通過合成方式形成的或者通過前藥的生物轉化形成的本發明化合物。
本發明化合物可作為非溶劑化以及溶劑化形式存在，包括水合形式，例如半水合 物。通常，與可藥用溶劑，例如水和乙醇的溶劑化形式對本發明的用途而言等同於非溶劑化 形式。 f. 一般合成 本發明包括通過合成方法或者通過代謝方法製備的本發明化合物。通過代謝方法 製備本發明化合物包括在人體或動物體中發生的過程(體內)或者在體外發生的過程。
本發明化合物可以通過眾所周知用於製備這類化合物的多種方法來製備。例如， 其中除非另有說明否則基團R1、 R2、 R3和^具有發明概述部分中所給出含義的本發明化合 物可以如反應方案1-7中所示來合成。 在反應方案和實施例的描述中使用的縮寫是DMAP是指4-( 二甲基氨基)吡啶， DMF是指N， N- 二甲基甲醯胺，DMS0是指二甲亞碸，EDCI是指1- (3- 二甲基氨基丙基)_3_乙 基碳二亞胺鹽酸鹽，EtOAc是指乙酸乙酯，CHC13是指氯仿，CH2C12是指二氯甲烷，CH3CN是指 乙腈，H0Bt是指1-羥基苯並三唑水合物；MeOH是指甲醇，THF是指四氫呋喃；B0C是指叔丁 氧基羰基；並且匿S0是指二甲亞碸。 通式(I)化合物可以通過如反應方案1中所示的一般方法來製得。 反應方案1formula see original document page 31
將式(1)噻唑化合物用式R2X1Q1化合物處理，其中X1Q1是良好離去基團，例如但不 限於滷素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，所述反應是通過在約5(TC至約15(TC加熱，並且任選在 溶劑例如N， N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二氧雜環己烷或四氫呋喃存在下來進行，獲得了 式(2)化合物。在一些情況下，存在鹼例如叔胺(例如三乙胺)或無機鹼例如碳酸鉀或氫 化鈉可能是有利的。通過在溶劑例如但不限於四氫呋喃、乙醚或二氯甲烷中，在鹼例如但不 限於三乙胺或4- 二甲基氨基吡啶存在下用其中X102是氯或溴的式RtOX102醯滷處理，可以 將式(2)化合物轉化成通式(I)化合物。或者，可以將式(2)化合物與式WC00H的羧酸， 使用標準醯胺成鍵條件來偶聯。 或者，通式(I)化合物還可以使用如反應方案2中所示的一般方法來製得。 反應方案2
formula see original document page 31
可以使用反應方案1中用於將(2)轉化成(I)的反應條件，將式(1)噻唑化合物 用式WC00H的酸或式R忙OX102的醯滷處理，獲得式(3)化合物。使用反應方案1中用於將 (1)轉化成(2)的反應條件，通過用式Rl皿化合物處理，可以將式(3)化合物轉化成通式 (I)化合物。 其中R3和R4形成單環的式(1)噻唑化合物可以如反應方案3所示製得。
反應方案3
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其中A是如通式(I)中所定義的單環的式(6)噻唑化合物可以這樣製得(a)將 式(4)的適當酮用吡咯烷在環己烷中處理；和(b)將得自步驟(a)的式(5)烯胺用硫和氨 腈在溶劑例如但不限於甲醇和乙醇中，於約0t:至約5(rC處理。步驟(a) —般是在脫水劑例如硫酸鎂或分子篩存在下，或者通過使用迪安斯榻克分水器，並且在催化量的對甲苯磺 酸存在下，加熱來進行。 將其中f是Cl或Br的式(7)的適當滷代酮用硫脲處理，獲得式(6)噻唑化合 物。該反應一般是在鹼例如但不限於三乙胺存在下，在溶劑例如但不限於乙醇中，於約 25°C _約IO(TC溫度下進行。
反應方案4
formula see original document page 32(10〉 其中J是亞烷基或取代的亞烷基的式(10)噻唑化合物可以使用如反應方案4所 示的兩步方法製備。其中P是氧保護基例如但不限於四氫吡喃基、叔丁基二甲基甲矽烷基、 三異丙基甲矽烷基或甲氧基甲基的式(8)噻唑化合物可以通過以下方法轉化成式(9)化合 物(a)與過量(至少2當量)二異丙基氨基鋰在溶劑例如四氫呋喃或乙醚中反應；和(b) 將得自步驟(a)的中間休用式R皿C(0)R皿的適當醛或酮處理，其中R皿和R皿可以是相同 或不同的，並且獨立地為氫、烷基或滷代烷基，或者R1Q1和R1Q2可以形成任選取代的單環環 烷基環。將(9)用酸例如但不限於鹽酸，於約室溫至約IO(TC溫度下處理，除去氮和氧保護 基，使得所形成的中間體環合，獲得式(10)噻唑化合物。或者，可通過逐步反應將(9)轉化 成(IO)，其中首先除去氧保護基，然後將氧活化成相應的滷化物或甲磺酸酯，之後環合。另 一方法是使用本領域技術人員眾所周知的Mits皿obu條件或二環己基碳二亞胺條件來進 行環合。 反應方案5
formula see original document page 32
(11) (12> (13) 式(13)的噻唑中間體可以使用如反應方案5所示的兩步方法製備。可將其中P 是烷基、苄基或烯丙基的式(11)噻唑化合物與過量(至少2當量)二異丙基氨基鋰在溶劑 例如四氫呋喃或乙醚中反應，然後與其中IT和IT如上所定義的式R皿C(O)R102的適當醛 或酮反應，生成式(12)中間體。用酸例如但不限於鹽酸或三氟乙酸於室溫將該中間體脫保 護，獲得式(13)的噻唑化合物。 其中R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成被氧代基取代並且可以含有一個或 多個如式(I)中所述的另外取代基的四氫吡喃基環的式(2)中間體可以如反應方案6所示 製得。 反應方案6formula see original document page 33 可以將其中R1Q3選自烷基、滷素、_0H、 -0(烷基)或滷代烷基，並且t是1、2、3、4 或5的式(14)的5-羥基-2H-吡喃-3(6H)-酮或其相應的鹽例如鈉鹽用式(15)的硫脲在 DMSO/鹽酸存在下於約室溫至約12(TC溫度下處理，獲得式(16)化合物。該反應可以在溶 劑例如但不限於二氧雜環己烷或四氫呋喃或其混合物中來進行。
(16)向(17)的轉化可以使用如反應方案1中描述的反應條件來完成。
其中R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成四氫吡喃基環的通式(I)化合物可 以使用如反應方案7中描述的一般方法來製得。
反應方案7
formula see original document page 33
和t如反應方案6中所定義的式(17)化合物用四氯化鈦和二烷
基鋅處理，獲得式(is)化合物。該轉化可以在溶劑例如二氯甲烷中於約t:至約5(rc溫度下進行。 將式(17)化合物用三乙基甲矽烷和三氟乙酸在約室溫至約12(TC溫度下處理，獲 得式(19)化合物。 顯然在實施例部分說明的合成方案和具體實施例是舉例說明的，不用途限制發明 範圍，發明範圍由附加的權利要求書定義。合成方法和具體實施例的所有替代、改性和等價 物包括在權利要求的範圍內。 對於每個單個步驟的最佳反應條件和反應時間可根據所採用的特定反應物和在 所用的反應物中存在的取代基變化。除非另有說明，溶劑、溫度和其他反應條件可容易地由 本領域技術人員選擇，具體方法在實施例部分提供。反應產物可以常規方法加工，例如由殘 餘物脫除溶劑，根據本領域通常已知的方法進一步純化，例如，但不限於，結晶、蒸餾、提取、 研製和色譜法。除非另有說明，原料和試劑是商業獲得的或可由本領域技術人員由商業獲 得的材料用化學文獻中描述的方法製備。 常規實驗，包括反應條件、試劑和合成途徑的順序的合適處理、會與反應條件 不相容的任何化學官能團的保護和在方法的反應順序中的合適點脫保護均包括在發明 的範圍內。合適的保護基團和使用合適的保護基團的保護和脫保護不同取代基的方 f去是本領域技術人員已知的，其實例可在T. Greene禾口P.Wuts， Protecting Groups in ChemicalSynthesis(第3版)，John Wiley&Sons， NY(1999)中找到，其全文列為本文參考文獻。本發明化合物的合成可通過由類似於上述所述的合成方案和具體實施例中描述的方 法完成。 原料，如果不是商業獲得的，可通過選自標準有機化學技術、類似於已知的、結構 類似的化合物的合成方法或類似於上述反應方案或在合成實施例部分描述的方法的技術 的方法製備。 在需要本發明化合物的旋光形式時，其可通過用旋光原料(例如通過合適反應步 驟的不對稱引入而製備的)進行本文描述的方法之一或用標準方法(例如色譜分離法、重 結晶或酶拆分)通過拆分化合物或中間體的立體異構體的混合物得到。 同樣，當需要本發明化合物純幾何異構體時，其可通過用純幾何異構體作原料進 行上述方法之一或用標準方法，例如色譜分離法通過拆分化合物或中間體的幾何異構體的 混合物得到。
g.實施例 通過參考下列實施例將更好地理解本發明化合物和方法，所述實施例旨在作為舉 例說明，不限制本發明的範圍。本申請的化合物是通過ACD/ChemSketch version 5.01(由 Advanced Chemistry Development, Inc. ， Toronto, 0N， Canada開發)命名的或者給出與 ACD命名法一致的名稱。
實施例1 N-「(2Z)_3- 丁某-4,4,6,6-四甲某_4,6_ 二氡呋卩南並「3,4-d1 「1,3]噻 唑-2(3H)_亞某]-5-氯,-2-甲氧,某苯甲醯胺
實施例1A 4-溴-2， 2， 5， 5-四甲基二氫呋喃_3 (2H)-酮在室溫向2，2，5，5-四甲基二氫呋喃-3(2H)-酮(Aldrich) (10. 0g，0. 07mol)在二 氯甲烷(lOOmL)內的溶液中滴加溴(3. 6mL，0. 07mol)。將該反應混合物攪拌2小時，這時棕 色反應混合物變成澄清溶液。通過以少量多次方式加入NaHC03粉末來處理該反應混合物， 過濾並濃縮，獲得了本標題化合物，為粘稠油狀物(14. lg，90% )。
實施例IB 4，4，6，6_四甲基-4，6-二氫呋喃並「3，4_d1「l，3l噻唑_2_胺 向實施例IA(IO. 0g，0. 045mol)在乙醇(lOOmL)內的溶液中加入硫脲(3. 8g，
0.05mol)和三乙胺(6. 3mL，0.045mo1)。將該反應混合物回流過夜，冷卻並減壓濃縮。將
殘餘物用水(25mL)稀釋，並且用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥
(Na^0》，過濾並濃縮。通過柱色譜法純化殘餘物(S叫，0-5X甲醇在二氯甲烷中的混合
物)，獲得了 1.3g(15%)本標題化合物。MS(ESI+)m/z 199(M+H) + 實施例1C 3-丁基-4，4，6，6_四甲基-4，6-二氫呋喃並「3，4_d1「l，3l噻唑-2(3H)-亞胺
向實施例IB (1. 0g， 5mmo1)中加入1_溴丁烷(Aldrich) (3. 0g， 22mmo1)，並且 在12(TC加熱過夜。將該反應混合物冷卻，溶解在水(20mL)中，並且用乙酸乙酯洗滌 (2X25mL)。將水層用NaHC03鹼化，然後用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。將有機萃取液合併， 乾燥(化2504)，過濾並濃縮，獲得了 0.51g(40% )本標題化合物，為濃油狀物。MS(ESI+)m/ z255(M+H)+。
實施例ID 5-氯-2_甲氧某苯甲醯氯 將5-氯-2-甲氧基苯甲酸(11. 3g，60. 56mmol)和S0C12(9mL， 123. 7mmo1)在甲 苯(20mL)中輕微加熱，期間發生了距離的氣體釋放。氣體釋放平息後，將該反應加熱回 流1. 5小時，冷卻並在室溫攪拌過夜。將揮發物真空蒸發，並且將剩餘材料用甲苯處理， 並蒸發(2X)以除去過量S0C^。所獲得的白色固體不用進一步純化直接用於下一步驟。 工HNMR (300MHz, CDC13) S 3. 92(s，3H) ，6. 95 (d， 1H) ， 7. 53(dd， 1H) ， 8. 03 (d， 1H)。
實施例IE N-「(2Z)_3- 丁某-4,4,6,6-四甲某_4,6_ 二氡呋卩南並「3,4-d1 「1,3]噻 唑-2(3H)_亞某]-5-氯,-2-甲氧,某苯甲醯胺 向實施例IC(O. 5g，2. Ommol)在四氫呋喃(20mL)內的溶液中加入三乙胺(0. 5mL)、 4_ 二甲基氨基吡啶(25. Omg)和實施例ID(O. 45g，2. 2mmo1)。將該反應混合物在室溫攪拌 過夜，用乙酸乙酯稀釋(20mL)，用1M NaHC03(20mL)洗滌，並且分離各層。將水層用乙酸乙 酯(2X20mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2S0》，過濾並濃縮。使用Analogix⑧ Intelliflash280 ( Analogix IT280 ) (Si02， 0-100 %乙酸乙酯在己烷中的混合物) 通過柱色譜法純化殘餘物，獲得了 86mg(10% )本標題化合物。^ NMR(300MHz, DMS0_d6) S卯m 0.95(t， J = 7. 46Hz，3H) 1. 36-1. 46(m，2H) 1. 48(s，6H) 1. 56(s，6H) 1. 73-1. 86(m， 2H)3. 80(s，3H)4. 04(t， J = 6. 95Hz， 2H) 7. 13 (d， J = 8. 82Hz， 1H) 7. 48 (dd， J = 8.82， 2. 71Hz， 1H)7. 73(d， J = 3. 05Hz， 1H) ;MS(ESI+)m/z 423(M+H)+ ;元素分析C21H27C1N203S的計 算值C， 59. 63 ;H， 6. 43 ;N， 6. 62。實測值C， 59. 77 ;H， 6. 44 ;N， 6. 67。
實施例2 5-氯_N-「 (2Z) _3_ (2， 4_ 二氟苄基)-4， 4， 6， 6_四甲基_4， 6_ 二氫呋喃並「3， 4_d1 「1，3]噻唑-2(3H)-亞基V2-甲氧基苯甲醯胺
實施例2A 5-氯-2_甲氧基-N-(4，4，6，6-四甲基-4，6-二氫呋喃並「3，4_d1「l，3l噻 唑-2-某)苯甲醯胺 將實施例18、三乙胺、4_ 二甲基氨基吡啶和實施例ID如實施例IE中所述進行處 理，獲得了本標題化合物。MS(ESI+)m/z 367(M+H) +
實施例2B 5-氯-N-[(2Z)-3-(2，4-二氟節基)-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氫呋喃並[3，4_d] [1，3]噻唑-2(311)-亞基]-2-甲氧基苯甲醯胺 向實施例2A(0. 3g，0. 8mmo1)在N， N-二甲基甲醯胺/四氫呋喃(1 : 4， 10mL) 內的溶液中加入叔丁醇鉀(0. llg，l.Ommol)和l-(溴甲基)-2，4-二氟苯(Aldrich) (0.21g，1.0mmo1)。將該反應在8(TC攪拌過夜，然後用乙酸乙酯(10mL)稀釋。將該混合物 用1M NaHC03洗滌，並且將該水層用乙酸乙酯(2X20mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥 (Na2S0》，過濾並濃縮。使用Anal0gix⑧IT28TM(Si02，0-100^乙酸乙酯在己烷中的混合 物)通過柱色譜法純化殘餘物，獲得了 20mg(5% )本標題化合物。^ NMR(300MHz，MS0-d6) S ppm 1. 47 (s， 6H) 1. 52 (s， 6H) 3. 72 (s， 3H) 5. 35 (s， 2H) 7. 07 (d， 3H) 7. 32 (d， 1H) 7. 37 (d， J = 2. 71Hz， 1H)7. 40-7. 50(m， J = 8. 81Hz， 1H) ;MS(ESI+)m/z 493(M+H)+。
實施例3 N-「(2Z)_1-丁某-4,4-二甲某-1,4,6,7-四氡_2H_吡喃並「4,3-d1「l,3l噻 卩坐_2_亞某y5-氯-2-甲氣某苯甲醯胺 實施例3A (2-「(叔丁氧'某羰某)氡某yi，3-噻唑-4-某1乙酸乙酯 本標題化合物是由2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯(購自Aldrich)使用 JP 06345736中描述的方法獲得的。該粗產物不用純化而用於下一步驟。MS(ESI+)m/z 287(M+H)+
實施例3B 4-(2-羥某乙某)-1，3_噻唑-2-某氡某甲酸叔丁酯 在0°C向實施例3A的粗產物在四氫呋喃(100mL)內的冷溶液中加入硼氫化鋰 (100mL， 2M在四氫呋喃中的溶液)。將該反應混合物回流過夜，用冰浴冷卻，用水處理，並 且用乙酸乙酯(3X100mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na^0》，過濾並濃縮。使用
Analogix iT280TM(Si02，o-5%甲醇在二氯甲烷中的混合物)通過柱色譜法純化殘餘物，
獲得了 6. 3g(26% )本標題化合物。MS(ESI+)m/z 245(M+H) +
實施例3C 4-「2-(四氫-2H-吡喃-4-某氣某)乙某1-1， 3-噻唑_2_某氡某甲酸叔丁酯
象實施例3B(6. 3g，27. 4mmo1)在二氯甲烷(100mL)內的溶液中加入商購獲得的3， 4-二氫-2H-妣喃(購自Aldrich) (21g， 250mmo1)和妣啶鎗-對甲苯磺酸(購自Aldrich) (3. 5g， 14. Ommol)。將該反應混合物在室溫攪拌過夜，然後用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，乾燥 (Na2S04)，過濾並濃縮。使用Analogix⑧IT280TM(Si02，0-100%乙酸乙酯在己烷中的混合 物)通過柱色譜法純化殘餘物，獲得了 7. 4g(82% )本標題化合物。MS(ESI+)m/z 329(M+H) +
實施例3D 5-(1-羥基-1_甲基乙基)-4-「2-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)乙基Vl，3-噻 卩華-2-某M某甲酸叔丁酯 在-78。C向二異丙基胺(9. 5mL，67. 2mmo1)在四氫呋喃(100ml)內的溶液中滴加丁 基鋰(42mL，1.6M在己烷中的溶液，67. 2mmol)，並且攪拌30分鐘。在-78。C立即通過插管 將由此獲得的二異丙基氨基鋰溶液加到實施例3C(7. 36g，22.4mmo1)在四氫呋喃(100ml) 內的溶液中，並且在相同溫度下攪拌30分鐘。然後緩慢地加入乾燥丙酮(8. 2ml， 112mmo1， Acros)，並且將該反應混合物從冷浴中取出，溫熱至室溫，繼續攪拌過夜。將該反應混合物 用飽和氯化銨水溶液(100mL)處理，並且將水層用乙酸乙酯(3X100mL)萃取。將合併的有 機萃取液乾燥(Na2S04)，過濾並濃縮。使用AnaloglX⑧11280"(5叫，0-100%乙酸乙酯在 己烷中的混合物)通過柱色譜法純化殘餘物，獲得了4. 6g(53%)本標題化合物。MS(ESI+) m/z 387(M+H)+
實施例3E 4，4-二甲基-6，7-二氫-4H-吡喃並「4，3_d1「l，3l噻唑_2_胺 向實施例3D(4. 6g，llmmo1)在四氫呋喃內的溶液中加入濃HC1(6. 9mL)。將該反
應混合物回流過夜，然後冷卻至室溫。將該混合物用5N Na0H(17mL)鹼化，並且用乙酸乙
酯萃取(3X50mL).將合併的有機萃取液乾燥(Na2S04)，過濾並濃縮。使用Analogix⑧
36IT280TM(Si(^，0-10X甲醇在二氯甲烷中的混合物)通過柱色譜法純化殘餘物，獲得了
1. 04g(51% )本標題化合物。MS(ESI+)m/z 185(M+H) +
實施例3F 5-氯-N-(4,4-二甲某-6,7-二氡-4H-吡喃並「4,3-d1 「1,31噻唑-2-某)-2_甲 氧某辨麵 將實施例3E、三乙胺、4- 二甲基氨基吡啶和實施例1D如實施例1E中所述進行處 理，獲得了本標題化合物。MS(ESI+)m/z 353(M+H) +
實施例3G N-「(2Z)-1-丁某-4,4-二甲某-1,4,6,7-四氡_2H_吡喃並「4,3-d1「l,3l噻 卩坐_2-亞某y5-氯-2-甲氣某苯甲醯胺 將實施例3F、1_溴丁烷(購自Aldrich)和叔丁醇鉀使用實施例2B中描述的方 法進行處理，獲得了本標題化合物。'H NMR(300MHz， DMS0_d6) S ppm 0. 93(t， J = 7. 46Hz， 3H) 1. 28-1. 38(m，2H) 1. 45(s，6H) 1. 63-1. 78(m，2H)2. 69(t， J = 5. 42Hz，2H)3. 79(s， 3H)3. 97(t， J = 5. 42Hz，2H)4. 07—4. 17(m，2H)7. ll(d， J = 8.81Hz，lH)7. 46 (dd， J = 8.81，
2. 71Hz， 1H)7. 69(d， J = 2. 71Hz， 1H) ;MS(ESI+)m/z 409(M+H)+ ;元素分析C2。H25C1N203S的計 算值C， 58. 74 ;H， 6. 16 ;N， 6. 85。實測值C， 58. 53 ;H， 6. 30 ;N， 6. 83。 實施例4 5-氯_N-「 (2Z) _1_ (環丁某甲某)-4,4_ 二甲某_1,4,6, 7_四氡_2H_吡喃並「4, 3-cH「1，3]噻唑-2-亞某y2-甲氧,某苯甲醯胺 將實施例3F、(溴甲基)環丁烷(購自Aldrich)和叔丁醇鉀使用實施例2B中 描述的方法進行處理，獲得了本標題化合物。^ NMR(300MHz， DMS0-d6) S卯m 1.45(s， 6H) 1. 75-1. 92(m，4H) 1. 92-2. 05(m，2H)2. 68(t， J = 5. 43Hz， 2H) 2. 74—2. 88 (m， 1H) 3. 79 (s， 3H)3. 97 (t， J = 5. 26Hz，2H)4. 20 (d， J = 7. 12Hz，2H)7. 12 (d， J = 8. 82Hz， 1H) 7. 46(dd， J = 8. 99，2. 88Hz， 1H)7. 68(d， J = 3. 05Hz， 1H) ;MS(ESI+)m/z 421(M+H)+;元素分析 C21H25C1N203S的計算值C，59. 92 ;H， 5. 99 ;N，6. 65。實測值C，59. 68 ;H，6. 06 ;N，6. 56。
實施例5 N-「(2Z)-3-丁基-6，6-二甲基-4-氧代-4，6-二氫呋喃並「3，4_d1「l，3l噻 唑-2(3H)_亞基V5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺
實施例5A 6，6-二甲基-4-氧代-4，6-二氫呋喃並「3，4-cH「l，3]噻唑-2-基氨基甲酸叔丁 酯 將2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑_4-甲酸甲酯(購自Combi-Blocks) 、二異丙基 胺、丁基鋰和乾燥丙酮(購自Acros)如實施例3D中所述進行處理，獲得了本標題化合物。 MS(ESI+)m/z 285(M+H) +
實施例5B 2-氨基-6，6-二甲基呋喃並「3，4_d1「l，3l噻唑-4(6H)-酮
在(TC向實施例5A(7. 4g，26. Ommol)在二氯甲烷(20mL)內的溶液中緩慢地加入 三氟乙酸(20. 0ml，260mmo1)。將該反應混合物從冰浴中取出，讓其達到室溫並且攪拌3小 時。將該反應混合物濃縮至幹，用乙酸乙酯稀釋(lOOmL)，用飽和碳酸氫鈉溶液中和。分離各層，並且將水層用乙酸乙酯(5X100mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na^O》，過濾 並濃縮，獲得了 4. 8g(99% )產物，為白色固體。MS(ESI+)m/z 185(M+H)+。
實施例5C 5-氯_N-(6,6- 二甲某_4_氧代_4,6_ 二氡呋喃並「3,4-d1 「1,3]噻 唑_2_某)_2_甲氧,某苯甲醯胺 將實施例58、三乙胺、4_ 二甲基氨基吡啶和實施例1D使用實施例1E中描述的方 法進行處理，獲得了本標題化合物。MS(ESI+)m/z 353(M+H)+。
實施例5D N-「(2Z)-3-丁某-6,6-二甲某-4-氧代-4,6-二氡呋喃並「3,4-d1「l,3l噻 唑-2(3H)_亞某]-5-氯,-2-甲氧,某苯甲醯胺 將實施例5C、1_溴丁烷(購自Aldrich)和叔丁醇鉀使用實施例2B中描述的方 法進行處理，獲得了本標題化合物。'H NMR(300MHz， DMS0_d6) S ppm 0. 93(t， J = 7. 46Hz， 3H) 1. 26-1. 44(m，2H) 1. 71 (s，6H) 1. 75-1. 89(m，2H)3. 82(s，3H)4. 29(t， J = 7. 12Hz， 2H)7.17(d， J = 8. 82Hz， 1H)7. 53(dd， J = 8. 82， 2. 71Hz， 1H) 7. 78 (d， J = 3.05Hz，lH); MS(ESI+)m/z 409(M+H)+ ;元素分析C19H21C1N204S的計算值C，55.81 ;H，5. 18 ;N，6.85。實測 值:C，55. 88 ;H，4. 96 ;N，6. 70。
實施例6 5-氯-N-「(2Z)-3-(環丁某甲某)_6,6_ 二甲某_4_氧代_4,6_ 二氡呋喃並「3, 4-cH 「1，3]噻唑-2(3H)-亞某]-2-甲氧,某苯甲醯胺 將實施例5C、(溴甲基)環丁烷(購自Aldrich)和叔丁醇鉀使用實施例2B中 描述的方法進行處理，獲得了本標題化合物。^ NMR(300MHz， DMS0-d6) S卯m 1.71(s， 6H) 1. 78_1. 91 (m，4H) 1. 91_2. 08 (m， 2H) 2. 80_3. 03 (m， 1H) 3. 73_3. 97 (m， 3H)4. 35 (s， 2H)7.17(d，J = 9. 16Hz， 1H)7. 53(dd， J = 8. 82， 2. 71Hz， 1H) 7. 75 (d， J = 2.71Hz，lH); MS(ESI+)m/z 421(M+H)+ ;元素分析C2。H21C1N204S的計算值:C，57.07 ;H，5. 03 ;N，6.66。實測 值:C，57. 07 ;H，4. 82 ;N，6. 55。
實施例7 N-「(2' Z)-3' -丁基_4' _氧代_4' H-螺「環丁烷-l，6'-呋喃並「3，4_(11 「1，3"靠唑V2' (3' H)-亞基V5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺
實施例7A 4'-氧代_4' H-螺「環丁烷-l，6'-呋喃並「3， 4_cH 「1， 3]噻唑V2'-基氨
某甲酸叔丁酯 將2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸甲酯(購自Combi-Blocks) 、二異丙基 胺、丁基鋰和環丁酮(購自Aldrich)使用實施例3D中描述的方法進行處理，獲得了本標題 化合物。MS(ESI+)m/z 297(M+H) +
實施例7B 2'-氨基_4' H-螺「環丁烷-l，6'-呋喃並「3，4-cH「l，3"靠唑V4'-酮
將實施例7A和三氟乙酸使用實施例5B中描述的方法進行處理，獲得了本標題化 合物。MS(ESI+)m/z 197(M+H) +
實施例7C
5-氯-2_甲氧某-N-(4' _氧代_4' H-螺「環丁烷-l,6' _呋喃並「3,4_d1 「1,
3]噻唑y2'-某)苯甲醯胺 將實施例7B、三乙胺、4- 二甲基氨基吡啶和實施例1D使用實施例1E中描述的方 法進行處理，獲得了本標題化合物。MS(ESI+)m/z 365(M+H)+。
實施例7D N-「(2' Z)-3' -丁某_4' _氧代_4' H-螺「環丁烷-l,6'-呋喃並「3,4_(11 「1，3"靠唑1-2' (3' H)-亞某1-5-氯-2-甲氣某苯甲醯胺 將實施例7C、1_溴丁烷(購自Aldrich)和叔丁醇鉀使用實施例2B中描述的方 法進行處理，獲得了本標題化合物。'H NMR(300MHz， DMS0_d6) S ppm 0. 92(t， J = 7. 29Hz， 3H) 1. 24-1. 43(m，2H) 1. 73—1. 86(m，2H) 1. 84—1. 95 (m， 1H) 1. 96—2. 11 (m， 1H) 2. 53—2. 64(m， 2H)2. 67-2. 82(m，2H)3. 83(s，3H)4. 30(t， J = 7. 12Hz，2H)7. 17(d， J = 9. 15Hz， 1H) 7. 54(dd， J = 8.81，2.71Hz，lH)7.81(d， J = 2.71Hz，lH) ;MS(ESI+)m/z 421(M+H)+;元素分析 C2。H21C1N204S的計算值C，57. 07 ;H， 5. 03 ;N，6. 66。實測值C，57. 06 ;H，4. 59 ;N，6. 47。
實施例8 N-「(2Z)-3- 丁某-6,7- 二氡_4H_吡卩南並「3,4-d1 「1,3]噻唑-2(3H)-亞 某]-5-氯,-2-甲氧,某苯甲醯胺
實施例8A 6,7-二氡-4H-吡喃並「3,4-cH「l,3]噻唑_2_胺 向二氫-2H-妣喃-3 (4H)-酮(購自JW-Pharmlab) (5. Og， 50,1)在環己烷 (lOOmL)內的溶液中加入吡咯烷(4. 3mL，52mmo1)和對甲苯磺酸一水合物(0. 05g)。將該 反應混合物使用迪安斯榻克分水器回流3小時，冷卻並濃縮。將殘餘物溶解在甲醇(80mL) 中，然後加入硫(1.66g，52mmo1)。在0°C向該混合物中加入氨腈(2. 52g， 52mmol)在甲
醇(20mL)中的溶液。將該反應混合物在室溫攪拌過夜，過濾，濃縮並且使用Analogix⑧
IT280TM(Si02，0-5X甲醇在二氯甲烷中的混合物)通過柱色譜法純化，獲得了O. 4g(5%)本 標題化合物。MS(ESI+)m/z 157(M+H)+。
實施例8B 5-氯_N-6，7- 二氫_4H_吡喃並「3，4-cH 「1，3] , _2_基_2_甲氧基苯甲醯胺
將實施例8A、三乙胺、4- 二甲基氨基吡啶和實施例1D使用實施例1E中描述的方 法進行處理，獲得了本標題化合物。MS(ESI+)m/z 325(M+H) +
實施例8C N-「(2Z)-3- 丁基_6，7_ 二氫_4H_吡喃並「3，4_d1 「1，3]噻唑_2(3H)_亞 某>5-氯-2-甲氧某苯甲醯胺 將實施例8B、1_溴丁烷(購自Aldrich)和叔丁醇鉀使用實施例2B中描述的方 法進行處理，獲得了本標題化合物。'H NMR(300MHz， DMS0_d6) S ppm 0. 92(t， J = 7. 29Hz， 3H) 1. 20-1. 45(m，2H) 1. 56-1. 83(m，2H)2. 67(t， J = 5. 26Hz， 2H) 3. 79 (s， 3H) 3. 91 (t， J = 5. 42Hz，2H)3. 97-4. 12(m，2H)4. 70(s，2H)7. 12(d， J = 8. 81Hz， 1H) 7. 46 (dd， J = 8.81， 2. 71Hz， 1H)7. 73(d， J = 2. 71Hz， 1H) ;MS(ESI+)m/z 380(M+H)+ ;元素分析:C18H21C1N203S的計 算值C， 56. 76 ;H， 5. 56 ;N， 7. 35。實測值C， 56. 74 ;H， 5. 29 ;N， 7. 25。
實施例9
39
5-氯-N-「(2Z)-3-(環丁某甲某)_6, 7_ 二氡_4H_吡喃並「3,4-d1「l,3l噻 唑-2(3!1)-亞某]-2-甲氧,某苯甲醯胺
實施例9A 3-(環丁某甲某)-6,7-二氡-4H-吡喃並「3,4-d1「l,3l噻唑-2(3H)-亞胺
將實施例8A和(溴甲基)環丁烷(購自Aldrich)使用實施例1C中描述的方法 進行處理，獲得了本標題化合物。MS(ESI+)m/z 225(M+H) +
實施例9B 5-氯-N-「(2Z)-3-(環丁某甲某)_6, 7_ 二氡_4H_吡喃並「3,4-d1「l,3l噻 唑-2(3!1)-亞某]-2-甲氧,某苯甲醯胺 將實施例9A、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶和實施例1D使用實施例1E中描述 的方法進行處理，獲得了本標題化合物。^ NMR(300MHz， DMS0-d6) S卯m 1.75_1.88(m， 4H) 1. 89-2. 02(m，2H)2. 67(t， J = 5. 34Hz， 2H) 2. 72—2. 88 (m， 1H) 3. 80 (s， 3H) 3. 91 (t， J = 5. 34Hz，2H)4. 12(d， J = 7. 32Hz， 2H) 4. 68 (s， 2H) 7. 12 (d， J = 8. 85Hz， 1H) 7. 12 (d， J = 8. 85Hz， 1H)7. 46(dd， J = 8. 85，2. 75Hz， 1H) ;MS(ESI+)m/z 393(M+H) +
實施例10 N-「(2Z)-3-丁某-7-氧代-6,7-二氡-4H-吡喃並「3,4-d1 「1,31噻唑-2(3H)-亞
某ys-氯,-2-甲氧,某苯甲醯胺 向5-氧代-5， 6- 二氫-2H-妣喃_3_甲酸鈉(Wenke等人.J. Org. Chem. 2006， 71， 1725-1727) (1. 36g， 10. Ommol)和正丁基硫脲(Trans World) (1. 32g， 10. Ommol)在四 氫呋喃(15mL)內的混合物中加入DMS0(2. lmL)和12N HCl (2. 5mL)的混合物。將該反應 混合物在4(TC加熱過夜並且冷卻。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，並且用碳酸氫鈉水溶液 洗滌。將有機萃取液乾燥(MgSO》，過濾並濃縮。將殘餘物真空乾燥12小時，並且溶解 在四氫呋喃(40mL)中。向該溶液中加入5-氯-2-甲氧基-苯甲酸(1.86g，10.0mmo1)、 N-(3- 二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1. 91g， 10. Ommol) 、1-羥基苯並三唑 (1. 35g， 10. Ommol)和三乙胺(3. 5mL， 3. 5mmo1)。將該混合物在8(TC攪拌過夜，然後冷卻 至室溫。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用1M NaHC03水溶液洗滌，乾燥(Na^0》，過濾並
濃縮。將殘餘物使用Analogix⑧iT28TM(Si02，o-75^乙酸乙酯在己烷中的混合物)通
過快速色譜法純化，獲得了 412mg本標題化合物。^ NMR(300MHz， CDC13) S卯m 1.03(t， J = 7. 46Hz，3H) 1. 38-1. 52(m，2H) 1. 77-1. 90(m，2H)3. 93(s，3H)4. 16(t， J = 7. 46Hz， 2H) 4. 32 (s， 2H) 4. 90 (s， 2H) 6. 94 (d， J = 8. 82Hz， 1H) 7. 40 (dd， J = 8. 99， 2. 88Hz， 1H) 8. 11 (d， J = 2. 71Hz，lH) ;MS(ESI+)m/z 395(M+H)+。
實施例11 N-「(2Z)-3- 丁基_7，7_ 二甲基_6，7_ 二氫_4H_吡喃並「3，4_d1 「1，3]噻 唑-2(3H)_亞基V5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺 在-30°C向TiCl4(購自Aldrich) (0. 62mL 1M在二氯甲烷中的溶液，O. 62mmol) 在二氯甲烷(4mL)內的溶液中滴加二甲基鋅(Aldrich，O. 31mL 2M在甲苯中的溶液， 0. 62mmol)，並且在同一溫度下攪拌IO分鐘。然後將實施例10 (82mg，0. 21mmol)在二氯 甲烷(2mL)中的溶液滴加到該反應混合物中，並且讓該反應緩慢地達到室溫，繼續攪拌 過夜。然後將該反應混合物用5mL 2%朋4011水溶液處理，經由硅藻土過濾，並且用乙酸乙酯洗滌(3X10mL)。向濾液中加入10mL飽和NaHC03，並且分離各層。將水層用乙酸
乙酯(15mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(N^so》，過濾並濃縮。使用Analogix⑧
IT280 (Si02， 0-100 %乙酸乙酯在己烷中的混合物)通過柱色譜法純化殘餘物，獲得 了 52mg(60 % )本標題化合物。NMR(300MHz， DMS0_d6) S卯m (X92(t， J = 7. 34Hz， 3H) 1. 23 (s， 6H) 1. 25-1. 41 (m， 2H) 1. 57—1. 79 (m， J = 7. 34， 7. 3他，2H) 3. 60 (s， 2H) 3. 79 (s， 3H)3. 93-4. 07(m，2H)4. 70(s，2H)7. 11 (d， J = 9. 12Hz， 1H) 7. 46 (dd， J = 9.12，2.78Hz， 1H)7. 69(d， J = 2. 78Hz， 1H) ;MS(ESI+)m/z 409(M+H)+ ;元素分析C2。H25C1N203S的計算值C， 58. 74 ;H，6. 16 ;N，6. 85。實測值C，58. 45 ;H，6. 02 ;N，6. 92。
實施例12 N-「(2Z)-3-丁某-3,4,7,8-四氡-2H-4,7-環氧環庚三烯並「d1「l,3l噻唑_2_亞 某]-5-氯,-2-甲氧,某苯甲醯胺
實施例12A 7，8-二氫-4H-4，7-環氣環庚三烯並「cH「1，3]噻唑_2_胺 在可密封的管中，向在環己烷(3mL)內的8-氧雜二環[3. 2. 1]辛_6-烯-2_酮(如 Vogel等人 tetrahedron 1993， 49 (8) ， 1649-1664) (0. 5g， 4. Ommol)中加入妣咯烷(1. 7mL， 20. lmmol)，然後加入MgS04(4.8g，40.3mmo1)。將該管密封，將該混合物溫熱至IO(TC並 且攪拌16小時。將該反應混合物冷卻至室溫，過濾並且將濾液減壓濃縮。將殘餘物溶解 在10mL甲醇中，加入硫(0. 13g，4. Ommol)，並且將該混合物攪拌20分鐘。然後加入氨腈 (0. 17g， 4. Ommol)，並且將該混合物在室溫攪拌48小時。將該反應混合物減壓濃縮，並且通 過快速柱色譜純化(3102，50%己烷在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了本標題化合物(90mg，
0. 5mmo1， 12%產率)。NMR(300MHz， CDC13) S卯m 2. 30 (d， J = 16. 3Hz， 1H) 3. 21 (ddd， J =16. 4， 6. 0， 1. 0Hz， 1H)4. 64-4. 77 (m， 2H) 5. 12(dd， J = 5. 9， 1. 9Hz， 1H) 5. 25—5. 29 (m， J =
1. 9， 1. 9Hz， 1H)6. OO(dd， J = 5. 9， 1. 9Hz， 1H)6. 63(dd， J = 5. 6， 1. 5Hz， 1H) ;MS (DCI/NH3)m/ z 181(M+H)+。 實施例12B 3-丁基-3，4，7，8-四氫-2H-4，7-環氧環庚三烯並「d1「l，3l噻唑_2_亞胺
向實施例12A的產物(90mg，0. 5mmo1)中加入1-溴丁烷(2mL)。將該混合物溫 熱至85t:，並且攪拌16小時。這時觀察到不溶材料，因此將lmL N， N-二甲基甲醯胺加 到該反應混合物中，並且將該混合物在85t:再攪拌4小時。將該混合物冷卻至室溫，並 減壓濃縮。將粗產物通過柱色譜法純化(Si02，10% MeOH在乙酸乙酯中的混合物，然後
9:i: o. ich2ci2 :甲醇My)h)，獲得了本標題化合物與亞胺鎗離子的混合物，所述
亞胺鎗離子是由於與N， N-二甲基甲醯胺反應而生成的。將該混合物不用分離直接使用。 MS (DCI/NH3) m/z 237 (M+H) +和m/z 292 (亞胺鎗離子)。
實施例12C N-「(2Z)-3-丁基-3，4，7，8-四氫-2H-4，7-環氧環庚三烯並「d1「l，3l噻唑-2-亞 某>5-氯-2-甲氧某苯甲醯胺 經由插管向實施例12B的產物(40mg， 0. 17mmol)在四氫呋喃(3ml)內的溶 液中加入三乙胺(0. 71iiL，0. 19mmol)，然後加入3mL四氫呋喃中的實施例lD。將該混 合物溫熱至50°C，並且攪拌2小時。將該混合物冷卻至室溫，用5mL飽和NaHC03水溶液處理，用3X5mL乙酸乙酯處理，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將該混合物通過 快速柱色譜純化(3102，30%己烷在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了本標題化合物(14mg， 0. 035mmol，21X產率)。'H NMR(300MHz， CDC13) S ppm 1. 02 (t， J = 7. 3Hz， 3H) 1. 36—1. 51 (m， 2H) 1. 70-1. 89(m，2H)2. 31 (d， J = 16. 7Hz， 1H) 3. 19 (dd， J = 16. 5， 6. 5Hz， 1H) 3. 90 (s， 3H)4. 10-4. 32(m，2H)5. 21(dd， J = 6. 1， 1. 8Hz， 1H) 5. 38 (s， 1H) 6. 13 (dd， J = 5.9，2.0Hz， 1H)6. 57(dd， J = 5. 9， 1. 2Hz， 1H)6. 90(d， J = 8. 7Hz， 1H)7. 33(dd， J = 9. 1，2. 8Hz， 1H)8. 02(d， J = 2. 8Hz， 1H)MS(DCI/NH3)m/z 405(M+H)+ ;元素分析C2。H21C1N203S的計算值: C， 59. 33 ;H， 5. 23 ;N， 6. 92 ;實測值C， 59. 50 ;H， 5. 38 ;N， 6. 77。
實施例13 N-「(2Z)-3-丁某-3,4,5,6,7,8-六氡-2H-4,7-環氧環庚三烯並「d1「1,31噻 卩坐_2-亞某y5-氯-2-甲氣某苯甲醯胺 實施例13A 5,6,7,8-四氡-4H-4， 7-環氧環庚三烯並「d1「1,31噻唑_2_胺
向在環己烷(lOmL)內的8_氧雜二環[3. 2. 1]辛-2-酮(如Vogel等 人 tetrahedron 1993,49(8) ， 1649-1664中所述製備的)(1. lg，9. 0,1)中加入妣咯烷 (0. 78mL，9. 4mmo1)和p-TsOH *H20(0. 085g，0. 45mmol)。將燒瓶裝配上預先填充有環己烷的 迪安斯榻克分水器。使用迪安斯榻克分水器將該混合物溫熱至回流，並且攪拌18小時。將 該混合物濃縮並且再溶解在甲醇(15mL)中。加入硫(0. 29g，9.0mmol)，並且將該混合物攪 拌15分鐘。然後加入氨腈(0. 38g，9. Ommol)，並且將該混合物在室溫攪拌72小時。將粗混 合物減壓濃縮，並且通過快速柱色譜純化(Si02， 20%己烷在乙酸乙酯中的混合物)，獲得了 本標題化合物(0. 75g，4. lmmol，46X產率)。MS(DCI/NH3)m/z 183(M+H)+。
實施例13B 3-丁基-3，4，5，6，7，8-六氫-2H-4，7-環氧環庚三烯並「d1「l，3l噻唑-2-亞胺
將實施例13A的產物(0. 4g， 2. 2,1)和1-溴丁烷(1. 9mL， 1L 6,1)的混合物 溫熱至85t:，攪拌l小時，觀察到固體塊，再加入少量N，N-二甲基甲醯胺(lmL)。將該混合 物在85t:再攪拌18小時，通過快速柱色譜純化(Si02， 10%甲醇在乙酸乙酯中的混合物，然
後9 : i : o. ich2ci2 :甲醇nh4oh)。獲得了兩個產物，本標題化合物和n，n-二甲基甲
醯胺-衍生的亞胺鎗離子。通過用lOmL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，並且用3X5mL乙酸乙 酯萃取，來將亞胺鎗離子轉化成本標題化合物。總共獲得O. 18g(0. 76mmol，34X產率)本標 題化合物。MS(DCI/NH3)m/z 239(M+H)+。
實施例13C N-「(2Z)-3-丁基-3，4，5，6，7，8-六氫-2H-4，7-環氧環庚三烯並「d1「1，3]噻 唑-2-亞基V5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺 向實施例13B的產物(0. 18g，0. 76mmol)在四氫呋喃(5ml)內的溶液中加入三乙 胺(0. 32ml，2. 3mmol)，然後加入N，N-二甲基吡啶-4-胺(9. 2mg， 0. 076mmol)。經由插管向 該混合物加入在3mL四氫呋喃中的實施例1D。將該混合物溫熱至50°C，並且攪拌4小時。 將該混合物冷卻至室溫，用5mL飽和碳酸氫鈉水溶液處理，用3X10mL乙酸乙酯萃取，用無 水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。將該混合物通過快速柱色譜純化(Si02， 30 %己烷在乙酸 乙酯中的混合物)，獲得了本標題化合物(0. 16g，0. 39mmol，52X產率)。丄H NMR(300MHz，CDC13) S ppm 1. 01 (t， J = 7. 3Hz，3H) 1. 46 (dd， J = 15. 1，7. 5Hz，2H) 1. 71 — 1. 88 (m， 3H) 2. 03-2. 13 (m， 1H) 2. 16—2. 37 (m， 3H) 3. 17 (dd， J = 15. 9， 4. 8Hz， 1H) 3. 88—3. 92 (m， 3H) 3. 93-4. 03 (m， 1H) 4. 24—4. 37 (m， 1H) 4. 81—4. 90 (m， 1H) 5. 05 (d， J = 5. 6Hz， 1H) 6. 90 (d， J = 8. 7Hz， 1H)7. 33(dd， J = 9. 1 ， 2. 8Hz， 1H) 8. 03 (d， J = 2. 8Hz， IH)MS (DCI/NH3)m/z 407(M+H)+ ;元素分析C2。H23C1N203S的計算值C，59. 03 ;H，5. 70 ;N， 6. 88 ;實測值C，58. 99 ; H，5. 35 ;N，6. 80。
實施例14 5-氯_N-「 (2Z) -1-異丁某-4,4- 二甲某-1,4,6, 7-四氡_2H_吡喃並「4, 3_d1 「1, 31噻卩坐_2_亞某y2-甲氧,某苯甲醯胺 向實施例3F(1.0g，2. 8mmo1)在N， N_ 二甲基甲醯胺/四氫呋喃(1 : 4，20mL)內 的溶液中加入叔丁醇鉀(0. 35g，3. lmmol， Aldrich) 、 1-溴-2-甲基丙烷(0. 43g，3. lmmol， Aldrich)和碘化四丁基銨(0. lg，O. 3mmol， Aldrich)。在8(TC攪拌16小時後，將該反應 混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)處理。將水層用乙酸乙酯(3X20mL)
萃取。將合併的有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，使用Analogix⑧
Intelliflash28TM(Si02，0-100^乙酸乙酯在己烷中的混合物)通過柱色譜法純化殘餘 物，獲得了 90mg(29% )本標題化合物。'HNMR(300MHz， DMS0_d6) S卯m 0. 81-0. 88 (m， 3H)， 0.91(s，3H)，1.46(s，6H)，2. 29(t，lH)，2. 67(t， J = 5. 4Hz，2H)，3. 79(s，3H)，3. 88—4. ll(m， 4H) ，7. 12(d， J = 9. lHz， 1H) ， 7. 46(dd， J = 8. 7， 2. 8Hz， 1H) ， 7. 67 (d， J = 3. 2Hz， 1H); MS(ESI+)m/z 409(M+H)+ ;元素分析:C01H25C1N303S的計算值C，58. 74 ;H，60. 16 ;N，6. 85。實 測值C，58. 80 ;H，5. 97 ;N，6. 88。
實施例15 N-「(2Z)-3-丁某-7-羥某-6,7-二氡-4H-吡喃並「3,4-d1「l,3l噻唑-2(3H)-亞 某]-5-氯,-2-甲氧,某苯甲醯胺 向實施例10 (50mg， 0. 13mmol)在四氫呋喃(5mL)內的溶液中加入硼氫化鈉 (5. 8mg，0. 15mmol， Aldrich)。將該反應混合物在室溫攪拌6小時，然後用飽和氯化銨水 溶液處理。將水層用乙酸乙酯萃取(2X10mL)。將合併的有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥， 過濾並減壓濃縮。使用Analogix⑧Intelliflash280TM(Si02，0-5%甲醇在二氯甲烷中的 混合物)通過柱色譜法純化殘餘物，獲得了 20mg(40% )本標題化合物。^ NMR(300腿z， DMS0-d6) S卯m 0. 93 (t， J = 7. 3Hz， 3H) ， 1. 24-1. 45 (m， 2H) ， 1. 59-1. 77 (m， 2H) ， 3. 72 (dd， J =11. 7， 4. 2Hz， 1H) ，3. 80(s，3H) ，3. 84—3. 93 (m， 1H) ， 3. 99—4. 10(m， J = 7. 1Hz，2H) ，4. 56(d， J = 5. 2Hz， 1H) ，4. 58-4. 84(m，2H) ，5. 70(d， J = 5. 9Hz， 1H) ， 7. 12 (d， J = 8.7Hz，lH)， 7. 44-7. 50(m， 1H) ，7. 75(d， J = 2. 8Hz， 1H) ;MS(ESI+)m/z 397(M+H)+。
實施例16 ^「(22)-3-丁基-7-羥基-7_甲基-6， 7_ 二氫_4H_吡喃並「3，4_d1「l，3l噻 唑-2(3H)_亞基V5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺 在-78。C向甲基鋰(0. 8mL，1.3mmol，1.6M在四氫呋喃中的溶液，Aldrich)在四氫 呋喃(lOmL)內的溶液中緩慢地加入實施例10(0. 25g，0. 63mmol)在四氫呋喃(5mL)中的 溶液。將該反應混合物在-78t:攪拌30分鐘，並且讓其達到室溫。將該反應混合物用水 (lOmL)處理，並且用乙酸乙酯(2X20mL)萃取。將合併的有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，過濾，並且減壓濃縮。使用Anal0gix⑧Intelliflash28tm(Si02，0-5^甲醇在二氯甲烷中
的混合物)通過柱色譜法純化殘餘物，獲得了92mg(35X)本標題化合物。^ NMR(300MHz，
DMS0-d6) S卯m 0. 93(t， J = 7. 3Hz，3H) ， 1. 24-1. 37 (m， 2H) ， 1. 39(s，3H) ， 1. 56-1. 76 (m， 2H)，
3. 64-3. 70 (m， J = 3. 4Hz， 2H) ， 3. 79 (s， 3H) ， 3. 92-4. 13 (m， 2H) ， 4. 55-4. 80 (m， 2H) ， 5. 57 (s，
1H)，7.12(d， J = 9. 2Hz， 1H) ，7. 46(dd， J = 9. 0， 2. 9Hz， 1H) ， 7. 73 (s， 1H)) ;MS(ESI+)m/z
411(M+H)+。 實施例17 N-「(2Z)-3-丁某-4,6- 二氡呋卩南並「3,4-d1「l,3]噻唑-2(3H)-亞 某]-5-氯,-2-甲氧,某苯甲醯胺
實施例17A 3- 丁某-4,6- 二氡呋喃並「3,4-cH噻唑_2 (3H) 二亞胺 向二氫呋喃-3(2H)-酮(0. 5g，6. Ommol，Small Molecules Inc.)在乙腈(10mL)內 的溶液中加入分子篩(0. 5g)和丁-l-胺(0.4g，5. 5mmol，Aldrich)。將該反應混合物在室 溫攪拌過夜，然後過濾。向該濾液中加入硫氰酸鉀(0. 7g，7. 3mmol，Aldrich)。將溫度調節 至50°C，並且將該混合物攪拌直至固體溶解。然後將碘(2. 8g， 10. 9mmol，EMDChemicals)加 到該混合物中，並且在5(TC攪拌過夜。將該反應混合物冷卻，濃縮並且溶解在EtOAc (15mL) 中。將該溶液用焦亞硫酸氫鈉20% (15mL)通過把各層混合30分鐘來洗滌。將有機層用 1N HCl(15mL)洗滌兩次。將水層(焦亞硫酸氫鹽和HC1)合併，並且通過加入NH40H將pH 調節至pH 9。將產物用乙酸乙酯(4X20mL)萃取。將合併的有機萃取液乾燥(Na2S04)， 過濾並濃縮，獲得了本標題化合物的粗產物(0. 22g)。 MS(ESI+)m/z 199(M+H)+。
實施例17B N-「(2Z)-3-丁基-4，6_ 二氫呋喃並「3，4_d1「l，3]噻唑-2(3H)-亞 某>5-氯-2-甲氧某苯甲醯胺 向實施例17A(220mg，0. 56mmo1)在四氫呋喃(10mL)內的溶液中加入5-氯-2-甲 氧基苯甲酸(114mg，0. 61mmo1， Aldrich) 、 1-羥基苯並三唑(93mg，0. 61mmo1， Aldrich)、 N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(117mg，0.61mmo1)和三乙胺(0. 23mL， 1. 7mmol，Aldrich)。將該反應混合物在8(TC攪拌2小時，然後冷卻，並用飽和NaHC03(10mL) 處理。將水層用乙酸乙酯萃取(3X20mL)。將合併的有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，過濾 並減壓濃縮。使用Analogix⑧Intelliflash28tm(Si02，0-100^EtOAc在己烷中的溶液) 通過柱色譜法純化殘餘物，獲得了 60mg(30% )本標題化合物。^ NMR(300MHz， DMS0_d6) S ppm0. 92(t， J = 7. 3Hz，3H) ， 1. 33(t，2H) ， 1. 74(t，2H) ，3. 80(s，3H) ，4. 10(t， J = 7. 3Hz， 2H) ，4. 87-5. 08(m， J = 1. 7Hz，4H) ，7. 13(d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 7. 47(dd， J = 8. 8， 3. 1Hz， 1H)， 7. 75(d， J = 3. 1Hz，1H) ;MS(ESI+)m/z 367 (M+H) + ;元素分析:C17H19C1N203S的計算值C， 55. 66 ;H， 5. 22 ;N， 7. 64。實測值C， 55. 46 ;H， 5. 03 ;N， 7. 74。
實施例18 5-氯-N- 「 (2Z) _3_ (環丁基甲基)-4， 6_ 二氫呋喃並「3， 4_d1 「1 ， 31噻唑_2 (3H)-亞
某]-2-甲氧,某苯甲ffi胺 實施例18A 3-(環丁基甲基)-4，6-二氫呋喃並「3，4-cH噻唑-2(3H)-亞胺
將商購獲得的二氫呋喃-3(2H)-酮(Small Molecules Inc.)、三乙胺、環丁基甲胺 鹽酸鹽(如WO 2005075464中所述由環丁烷甲腈製備的)、硫氰酸鉀(Aldrich)和碘(EMD chemicals)使用實施例17A中描述的方法進行處理，獲得了本標題化合物。LC/MS(ESI+)m/ z 211(M+H)+。
實施例18B 5-氯-N-「 (2Z) _3_ (環丁某甲某)-4,6-二氡呋喃並「3, 4_d1 「1,31噻唑_2 (3H)-亞 某]-2-甲氧,某苯甲醯胺 將實施例18A、5_氯-2-甲氧基-苯甲酸(Aldrich) 、 N_(3_ 二甲基氨基丙 基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、l-羥基苯並三唑和三乙胺使用實施例17B中描述的方 法進行處理，獲得了本標題化合物。力NMR (300MHz ， DMS0-d6) S卯m 1. 59-1. 93 (m， 4H)， 1.90-2. 11(m，2H)，2.73-2.89(m，lH)，3.81(s，3H)，4. 16 (d， J = 7. 5Hz， 2H) ， 4. 88-5. 05 (m， 4H) ，7. 13 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 48(dd， J = 8. 7， 2. 8Hz， 1H) ，7. 73 (d， J = 2. 8Hz， 1H); MS(ESI+)m/z 379(M+H)+ ;元素分析C18H19C1N203S的計算值C，57. 06 ;H，5. 05 ;N，7. 39。實測 值:C，56. 89 ;H，4. 84 ;N，7. 36。
實施例19 5-氯-^[(22)-3-異丁基-4，4，6，6_四甲基-4，6-二氫呋喃並[3，4_d][l，3]噻 唑-2(311)-亞基]-2-甲氧基苯甲醯胺
實施例19A 3-異丁某-4,4,6,6-四甲某-4,6-二氡呋喃並「3,4-d1噻唑-2(3H)-亞胺
將商購獲得的2，2，5，5-四甲基二氫呋喃-3(2H)-酮(Aldrich) 、2-甲基丙_1_胺 (Aldrich)、硫氰酸鉀(Aldrich)和碘(EMD chemicals)使用實施例17A中描述的方法進行 處理，獲得了本標題化合物。MS(ESI+)m/z 255(M+H)+。
實施例19B 5-氯-N-「(2Z)-3-異丁基-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氫呋喃並「3，4_d1「l，3l噻 唑-2(3H)-亞基V2-甲氧基苯甲醯胺 將實施例19A、5_氯-2-甲氧基-苯甲酸(Aldrich) 、 N_(3_ 二甲基氨基丙 基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、l-羥基苯並三唑和三乙胺使用實施例17B中描述的方法進 行處理，獲得了本標題化合物。力NMR(300MHz， DMS0_d6) S卯m 0.92(d， J = 6.8Hz，6H)， 1. 48(s，6H) ， 1. 55(s，6H) ，2. 53—2. 68 (m， 1H) ， 3. 80(s，3H) ，3. 89(d， J = 7. 5Hz，2H) ，7. 13(d， J = 8. 8Hz， 1H) ，7. 48(dd， J = 8. 8， 3. lHz， 1H) ， 7. 68 (d， J = 3.1Hz，lH) ;MS(ESI+)m/z 423(M+H)+ ;元素分析:C21H27C1N203S的計算值C，59. 63 ;H，6. 43 ;N，6. 62。實測值C，59. 69 ; H，6. 46 ;N，6. 59。
實施例20 5-氯-N- 「 (2Z) -3-(環丁基甲基)-4， 4， 6， 6_四甲基_4， 6_ 二氫呋喃並「3， 4_d1 「1 ， 3]噻唑-2(3H)-亞基V2-甲氧基苯甲醯胺
實施例20A 3-(環丁基甲基)-4， 4， 6， 6-四甲基_4， 6_ 二氫呋喃並「3， 4_d1噻唑_2 (3H)-亞胺
將商購獲得的2，2，5，5-四甲基二氫呋喃-3(2H)-酮(Aldrich)、三乙胺、環丁基 甲胺鹽酸鹽(如WO 2005075464中所述由環丁烷甲腈製備的)、硫氰酸鉀(Aldrich)和碘
45(EMD chemicals)使用實施例17A中描述的方法進行處理，獲得了本標題化合物。MS(ESI+)m/z 267(M+H)+。
實施例20B 5-氯-N-「 (2Z) _3_ (環丁某甲某)_4,4,6,6_四甲某_4,6_二氡呋喃並「3,4_d1 「1,3]噻唑-2(3H)_亞某]-2-甲氧,某苯甲醯胺 將實施例20A， 5-氯-2-甲氧基-苯甲酸(Aldrich) 、 N_ (3_ 二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、l-羥基苯並三唑和三乙胺使用實施例17B中描述的方法進行處理，獲得了本標題化合物。力NMR(300MHz， DMS0-d6) S卯m 1. 48 (s， 6H) ， 1. 55 (s， 6H)，1.73-1.87(m，2H)，1.89-2.07(m，4H)，2.80-3.00(m，lH)，3.81(s，3H)，4. 13 (d， J = 7. lHz，2H)，7.13(d， J = 8. 8Hz， 1H) ，7. 40-7. 55(m， 1H) ，7. 70(d， J = 2.7Hz，lH) ;MS(ESI+)m/z435(M+H)+ ;元素分析:C22H27C1N203S的計算值C，60. 75 ;H，6. 26 ;N，6. 44。實測值C，60. 75 ;H，6. 30 ;N，6. 38。
實施例21 5-氯-N-「(2Z)-l-(環丁某甲某)-1,4,6,7-四氡-2H-吡喃並「4,3-d1 「1,31噻唑-2-亞某]-2-甲氧,某苯甲醯胺
實施例21A (Z)-5-氯-N-(6,7-二氡-lH-吡喃並「4,3-d1噻唑_2 (4H)-亞某)_2_甲氧某苯申麵 向商購獲得的6，7-二氫-4H-吡喃並[4，3-d]噻唑-2-胺(1. 73g， 11. lmmol，JW-Pharmalab)在四氫呋喃/N，N-二甲基甲醯胺(5 : 1，60mL)內的溶液中加入5-氯-2_甲氧基苯甲酸(2. 27g，12. 2mmo1， Aldrich) 、1-羥基苯並三唑(1. 9g， 12. 2mmo1， Aldrich)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2. 3g，12. 2mmo1， Aldrich)和三乙胺(4. 6ml，33. 2mmo1)。在6(TC攪拌16小時後，將該反應混合物冷卻，用EtOAc (50mL)稀釋，並且用NaHC0"50mL)處理。將水層用乙酸乙酯(2X50mL)萃取。將合併的有機萃取液用(50mL)洗滌，乾燥(Na2S04)，過濾並減壓濃縮。使用Analogix⑧Intelliflash280TM(Si02，0-5%甲醇在二氯甲烷中的混合物)通過柱色譜法純化殘餘物。MS(ESI+)m/z 325(M+H)+。
實施例21B 5-氯-N-[ (2Z)-1-(環丁基甲基)-1，4，6，7_四氫_2H_吡喃並「4， 3_d1 「 1 ， 31噻唑-2-亞基V2-甲氧基苯甲醯胺 將實施例21A，(溴甲基)環丁烷(Aldrich)和叔丁醇鉀使用實施例2B中描述的方法進行處理，獲得了本標題化合物。力NMR(300MHz， DMS0-d6) S卯m 1. 76-1. 91 (m， 4H)，1. 91-2. 09 (m， 2H) ， 2. 68-2. 78 (m， 2H) ， 2. 77-2. 89 (m， J = 7. 8Hz， 1H) ， 3. 80 (s， 3H) ， 3. 95 (t， J=5. 4Hz，2H) ，4. 21(d， J = 7. 5Hz，2H) ，4. 58(s，2H) ，7. 12(d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 7. 46(dd， J =8.8，2.7Hz，lH)，7.71(d， J = 3.1Hz，lH) ;MS(ESI+)m/z 393 (M+H) + ;元素分析C19H21C1N203S的計算值C，58. 08 ;H，5. 39 ;N，7. 13。實測值C，58. 32 ;H， 5. 19 ;N，7. 01。
實施例22 N-「(2Z)-1- 丁基-1，4，6，7_四氫_2H_吡喃並「4，3_d1 「1，3]噻唑_2_亞
某>5-氯-2-甲氧某苯甲醯胺 將實施例21AU-溴丁烷(Aldrich)和叔丁醇鉀使用實施例2B中描述的方法進行處理，獲得了本標題化合物。力NMR(300MHz， DMS0_d6) S卯m 0. 93 (t， 3H) ， 1. 22-1. 46 (m，2H) ， 1. 60-1. 84(m，2H) ，2. 75(t， J = 5. 6Hz， 2H) ， 3. 79 (s， 3H) ， 3. 96 (t， J = 5.4Hz，2H)，
4. 12(t，2H) ，4. 59(s，2H) ，7. 12(d， J = 9. 2Hz， 1H) ， 7. 46(dd， J = 8. 8， 2. 7Hz， 1H) ， 7. 73(d，J = 3. 1Hz，1H) ;MS(ESI+)m/z 381 (M+H)+ ;元素分析:C18H21C1N203S的計算值C，56. 76 ;H，
5. 56 ;N， 7. 35。實測值C， 56. 74 ;H， 5. 32 ;N， 7. 24。
實施例23 5-氯-N-「(2Z)-l-異丁某-l,4,6,7-四氡-2H-吡喃並「4,3-d1 「1,31噻唑-2-亞某]-2-甲氧,某苯甲醯胺
實施例23A l-異丁某-6,7-二氡-lH-吡喃並「4,3-cH噻唑-2(4H)-亞胺 將商購獲得的二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(Aldrich)、2-甲基丙-l-胺(Aldrich)、
硫氰酸鉀(Aldrich)和碘(EMD chemicals)使用實施例17A中描述的方法進行處理，獲得
了本標題化合物。MS(ESI+)m/z 213(M+H) + 實施例23B 5-氯-N-「(2Z)-l-異丁某-l,4,6,7-四氡-2H-吡喃並「4,3-d1 「1,31噻唑-2-亞某]-2-甲氧,某苯甲醯胺 將實施例23A、三乙胺、4- 二甲基氨基吡啶和實施例1D使用實施例1E中描述的方法進行處理，獲得了本標題化合物？H NMR(300MHz，DMS0-d6) S卯m 0.90(d，J = 6. 7Hz，6H)，2. 26 (d， 1H) ， 2. 73 (d， 2H) ， 3. 79 (s， 3H) ， 3. 96 (t， J = 5. 9Hz， 2H) ， 3. 95 (d， J = 6. 7Hz， 2H)，4. 60(s，2H) ，7. 12(d， J = 8. 7Hz， 1H) ， 7. 42—7. 53 (m， 1H) ， 7. 70(d， J = 3. 2Hz， 1H) ;MS(ESI+)m/z 381(M+H)+ ;元素分析:C18H21C1N203S的計算值C，56. 76 ;H，5. 56 ;N，7. 35。實測值C，56. 79 ;H，5. 17 ;N， 7. 28。
實施例24 5-氯-N- [ (2Z) -1- (3_氰基丙基)_1 ， 4， 6 ， 7_四氫_2H_吡喃並「4， 3_d1 「 1 ， 31噻唑-2-亞基V2-甲氧基苯甲醯胺 實施例21A和4-溴丁烷腈(Aldrich)使用實施例2B中描述的方法進行處理(使用氫化鈉替代叔丁醇鉀)，獲得了本標題化合物。^ NMR(300腿z， MS0-d6) S卯m
1. 99-2. 19 (m， 2H) ， 2. 61 (t， J = 7. lHz， 2H) ， 2. 76 (t， J = 5. 6Hz， 2H) ， 3. 80 (s， 3H) ， 3. 97 (t， J=5. 4Hz，2H) ，4. 13-4. 27(m，2H) ，4. 58(s，2H) ，7. 12(d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 7. 45(dd， J = 8. 8，
2. 7Hz， 1H) ，7. 71 (d， J = 3. lHz， 1H) ;MS(ESI+)m/z 392(M+H)+ ;元素分析:C18H18N303S的計算值C， 55. 17 ;H， 4. 63 ;N， 10. 72。實測值C， 54. 83 ;H， 4. 58 ;N， 10. 60。 實施例25 N-「(2Z)-l-丁基-l，4，6，7-四氫-2H-吡喃並「4，3_d1 「l，3l噻唑-2-亞基1_5-氰某-2-甲氧,某苯甲ffi胺
實施例25A 5-氰某-2-甲氧某苯甲酸甲酯 將商購獲得的3-溴-4_甲氧基節腈(10g，47mmo1， Aldrich)在MeOH(100mL)中用在二氯甲烷中的三乙胺(9.1g，12.5mL，90mmo1)和[l，l' -二 ( 二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (l.Og)處理。將該混合物在10(TC於C0氣氛下在60psi加熱4小時，過濾，並且濃縮。使用Analogix⑧Intelliflash280TM(Si02，0-50% EtOAc在己烷中的溶液)通過
柱色譜法純化殘餘物，獲得了 8. 2g(93% )本標題化合物。^ NMR(500MHz，氯仿-D) S卯m
3. 92(s，3H)3. 98(s，3H)7. 06(d， J = 8. 5他，1H) 7. 76(dd， J = 8. 54， 2. 14Hz， 1H)8. 10(d， J
=2. 14Hz，1H)。 實施例25B 5-氰某-2_甲氧某苯甲酸 將實施例25A(6. lg，31. 9mmo1)和氫氧化鋰一水合物(5. 36g， 128mmo1)在四氫呋 喃(lOOmL)和H20(50mL)中的混合物在室溫攪拌3小時。用3N HC1將反應pH調節至pH = 3，並且將該混合物用異丙醇/(^2(:12(1 : 3)萃取兩次。合併有機相，乾燥(MgS0》，過濾並濃 縮，獲得了 5. 6g(99% )本標題化合物。力NMR(500MHz，氯仿-D) S卯m 4. 15 (s， 3H) 7. 17 (d， J = 8. 85Hz， 1H)7. 86(dd， J = 8. 85， 2. 44Hz， 1H)8. 47(d， J = 2. 14Hz， 1H)。
實施例25C (Z)-5-氰某-N-(6,7-二氡-lH-吡喃並「4,3-d1噻唑_2 (4H)-亞某)_2_甲氧某 辨麵 將商購獲得的6，7-二氫-4H-吡喃並[4，3_d]噻唑-2-胺(Aldrich)、實施例25B、 N-(3- 二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1_羥基苯並三唑和三乙胺如實施例21A 所述進行處理，獲得了本標題化合物。MS(ESI+)m/z 316(M+H)+。
實施例25D N-「(2Z)-l-丁某-l,4,6,7-四氡-2H-吡喃並「4,3-d1 「1,31噻唑-2-亞某1-5-氰 某-2-甲氧,某苯甲ffi胺 將實施例21A和1-溴丁烷(Aldrich)使用實施例2B中描述的方法進行處 理(使用氫化鈉替代叔丁醇鉀)，獲得了本標題化合物。^ NMR(300腿z， MS0-d6) S卯m 0. 83-1. 05 (m， J = 14. 9Hz， 3H) ， 1. 20—1. 52 (m， 2H) ， 1. 63—1. 92 (m， 2H) ， 2. 65—2. 85 (m， 2H)， 3. 89(s，3H) ，3. 97(t， J = 5. 4Hz，2H) ，4. 06—4. 28(m，2H) ，4. 59(s，2H) ，7. 28(d， J = 8. 8Hz， 1H) ，7. 90(dd， J = 8. 8，2. 4Hz， 1H) ，8. 10(d， J = 2. 4Hz， 1H)) ;MS(ESI+)m/z 372(M+H) + ;元 素分析:C19H21N303S的計算值C，61. 44 ;H，5. 70 ;N， 11. 31。實測值C，60. 90 ;H，5. 56 ;N， 11. 07。 實施例26 N-「(2Z)_1- 丁基-6， 7- 二氫_5H_吡喃並「3，2_d1 「1，3]噻唑_2(1F)_亞 某>5-氯-2-甲氧某苯甲醯胺
實施例26A 6， 7- 二氫-5H-吡喃並「3， 2-cH噻唑_2_胺 將二氫-2H-妣喃-3(4H)_酮(0. 5g，5. 0,1， Small Molecules Inc)、哌啶 (0. 5mL，5. Ommol，Aldrich)和對甲苯磺酸一水合物(lOmg，O. 05,1)在環己烷(20mL)中的 混合物使用迪安斯榻克分水器回流6小時。將該反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶解在甲 醇(lOmL)中。在0。C向上述溶液中加入硫(0. 16g，5. 0,1)和氨月青(0. 21g，5. 0,1)在甲
醇(3mL)中的溶液。將該反應混合物在室溫攪拌16小時，然後減壓濃縮。使用Analogix⑧
Intelliflash28TM(Si02，0-5^甲醇在二氯甲烷中的混合物)通過柱色譜法純化殘餘物，獲 得了 60mg含有兩種區域異構體(6， 7- 二氫-4H-吡喃並[3， 4_d]噻唑-2-胺(實施例8A)和本標題化合物6，7-二氫-5H-吡喃並[3，2-d]噻唑-2-胺(3 : l))的產物。MS(ESI+) m/z 157(M+H)+。
實施例26B 5-氯-N-(6，7-二氫-5H-吡喃並「3，2-cH噻唑-2-某)-2_甲氣某苯甲醯胺
向實施例26A(異構體混合物)(60mg，0. 19mmo1)在四氫呋喃(10mL)內的溶液中 加入實施例1D(40mg，0. 19mmo1)、三乙胺(0. 08mL，0. 58mmo1)和4-二甲基氨基吡啶(lmg)。 在6(TC攪拌14小時後，將該反應混合物冷卻，並且用飽和NaHC03(10mL)處理。將水層用 乙酸乙酯(3X15mL)萃取。將合併的有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。使 用Analogix⑧Intelliflash280TM(Si02，0-50 % EtOAc在己烷中的溶液)通過柱色譜法 純化殘餘物，獲得了 80mg產物，產物含有5-氯-N-(6，7-二氫-4H-吡喃並[3，4_d]噻 唑-2-基)-2-甲氧基苯甲醯和本標題化合物5-氯-N-(6，7-二氫-5H-吡喃並[3，2_d]噻 唑-2-基)-2-甲氧基苯甲醯胺(3 : 1)。 MS(APCI)m/z 325(M+H)+。
實施例26C N-「(2Z)-1- 丁某-6,7- 二氫_5H_吡喃並「3,2-d1 「1,3]噻唑_2(1H)-亞
某]-5-氯,-2-甲氧,某苯甲醯胺 向實施例26B的產物(混合物)在10mL N，N- 二甲基甲醯胺和四氫呋喃(1 : 4) 內的溶液中加入叔丁醇鉀(21mg，0. 18,1)和l-溴丁烷(25mg，0. 18mmol)。在80。C攪拌16 小時後，將該反應混合物冷卻至室溫並且用飽和碳酸氫鈉水溶液(lOmL)處理。將水層用乙 酸乙酯萃取(3X20mL)。將合併的有機萃取液用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮.通過柱 色譜法純化殘餘物使用Anal0gix⑧Intelliflash28TM(Si02，0-50^乙酸乙酯在二氯甲烷 中的混合物)，獲得了 3mg作為單一區域異構體的本標題化合物。^ NMR(300MHz，匿SO-de) S ppm 0. 94(t， J = 7. 3Hz，3H) ， 1. 28—1. 42 (m， 2H) ， 1. 73(t，2H) ，2. 06(t，2H) ，2. 67(t， J =
6. 3Hz，2H) ，3. 79(s，3H) ，4. 06-4. 13(m，2H) ，4. 18-4. 25(m，2H) ，7. 11 (d， J = 8. 8Hz， 1H)，
7. 45(dd， J = 8. 8，3. 1Hz， 1H) ， 7 71(d， J = 3. 1Hz， 1H) ;MS(ESI+)m/z 381(M+H)+。
權利要求
式(I)化合物或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中R1是烷基、鏈烯基、炔基、滷代烷基或選自下列的單環苯基、環烷基、環烯基、雜芳基和雜環；其中每個單環獨立地是未取代的或者被1、2、3、4或5個由T代表的取代基取代，其中每個T獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、滷素、-CN、氧代基、-G1、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)N(Rb)(Rc)、-SRa、-S(O)2Rd、-S(O)2N(Rb)(Rc)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Rb)(Rc)、-N(Rb)(Rc)、-N(Rb)C(O)Ra、-N(Rb)S(O)2Rd、-N(Rb)C(O)O(Ra)、-N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-NO2、-(CReRf)r-ORa、-(CReRf)r-OC(O)Ra、-(CReRf)r-OC(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-SRa、-(CReRf)r-S(O)2Rd、-(CReRf)r-S(O)2N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-C(O)Ra、-(CReRf)r-C(O)ORa、-(CReRf)r-C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-N(Rb)C(O)Ra、-(CReRf)r-N(Rb)S(O)2Rd、-(CReRf)r-N(Rb)C(O)O(Ra)、-(CReRf)r-N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-G1、-(CReRf)r-CN、滷代烷基、-O-(CReCRf)r-C(O)N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)r-C(S)N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)r-S(O)2N(Rb1)(Rc1)、-O-(CReCRf)s-N(Rb)(Rc)、-O-(CReRf)s-N(Rb)C(O)Ra、-O-(CReRf)s-N(Rb)S(O)2Rd和-O-(CReCRf)r-CN；兩個相鄰的取代基T與它們所連接的原子一起任選形成選自下列的單環苯基、雜環和雜芳基，其中每個環任選被1、2、3、4或5個獨立地選自下列的取代基進一步取代烷基、鏈烯基、炔基、滷素、-CN、氧代基、-G1、-NO2、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)N(Rb)(Rc)、-SRa、-S(O)2Rd、-S(O)2N(Rb)(Rc)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Rb)(Rc)、-N(Rb)(Rc)、-N(Rb)C(O)Ra、-N(Rb)S(O)2Rd、-N(Rb)C(O)O(Ra)、-N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-NO2、-(CReRf)r-ORa、-(CReRf)r-OC(O)Ra、-(CReRf)r-OC(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-SRa、-(CReRf)r-S(O)2Rd、-(CReRf)r-S(O)2N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-C(O)Ra、-(CReRf)r-C(O)ORa、-(CReRf)r-C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-N(Rb)C(O)Ra、-(CReRf)r-N(Rb)S(O)2Rd、-(CReRf)r-N(Rb)C(O)O(Ra)、-(CReRf)r-N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-G1、-(CReRf)r-CN和滷代烷基；R2是烷基、鏈烯基、炔基、G2、-C(O)Ra、-S(O)2-Rd、-O(G1)、-O-(CReRf)r-G1、-(CReRf)s-O-G1、-(CReRf)s-O-(CReRf)r-G1、-(CReRf)r-C(O)-Ra、-(CReRf)r-SO2-Rd、-(CReRf)s-N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-G2、-(CReRf)r-G3、-(CReRf)s-N(Rb)SO2Rd、-(CReRf)s-N(Rb)CORa、-(CReRf)s-N(Rb)CON(Rb)(Rc)、-(CReRf)s-N(Rb)SO2N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-SO2N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-C(O)N(Rb)(Rc)、-(CReRf)r-CN、滷代烷基或滷代烷氧基烷基；R3和R4與它們所連接的原子一起形成5-8元單環雜環或螺雜環；其中所述單環雜環含有1個氧原子、0或1個氮原子以及0或1個另外的雙鍵；所述單環雜環的兩個非相鄰原子可任選通過具有2-4個碳原子的亞烯基橋連接，或者任選通過具有1-4個碳原子的亞烷基橋連接，其中亞烯基或亞烷基橋的一個亞甲基可任選被O、S、S(O)、S(O)2、N(H)或N(烷基)替代；所述單環雜環或螺雜環可以是未取代的或者被1、2、3、4或5個獨立地選自下列的取代基取代氧代基、烷基、滷素、-OH、-O(烷基)和滷代烷基；Ra、Rc和Rc1在每次出現時分別獨立地為氫、烷基、滷代烷基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、G1或-(CReRf)r-G1；Rb和Rb1在每次出現時分別獨立地為氫、烷基、滷代烷基、烷氧基烷基、環烷基或滷代烷氧基烷基；Rb1和Rc1與它們所連接的氮原子一起任選形成4-7元單環雜環；其中所述單環雜環含有0或1個另外的雜原子，0或1個雙鍵，並且任選被1、2或3個獨立地選自下列的取代基取代烷基、烷氧基、滷代烷基、滷素、羥基和氧代基；Rd在每次出現時獨立地為烷基、滷代烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、G1或-(CReRf)r-G1；Re和Rf在每次出現時分別獨立地為氫、烷基、滷素或滷代烷基；r在每次出現時獨立地為1、2、3、4、5或6；s在每次出現時獨立地為2、3、4、5或6；G1在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環；G2在每次出現時獨立地為芳基、雜芳基、環烷基或環烯基；G3是含有1或2個氮原子和0或1個硫原子的單環雜環；其中由G1、G2或G3代表的環分別獨立地是未取代的或者被1、2、3、4或5個獨立地選自下列的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、滷素、＝N-CN、＝N-ORn、-CN、氧代基、-NO2、-ORm、-OC(O)Rm、-OC(O)N(Rm)2、-SRm、-S(O)2Rn、-S(O)2N(Rm)2、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-C(O)N(Rm)2、-N(Rm)2、-N(Rm)C(O)Rm、-N(Rm)S(O)2Rn、-N(Rm)C(O)O(Rm)、-N(Rm)C(O)N(Rm)2、-(CReRf)r-NO2、-(CReRf)r-ORm、-(CReRf)r-OC(O)Rm、-(CReRf)r-OC(O)N(Rm)2、-(CReRf)r-SRm、-(CReRf)r-S(O)2Rn、-(CReRf)r-S(O)2N(Rm)2、-(CReRf)r-C(O)Rm、-(CReRf)r-C(O)ORm、-(CReRf)r-C(O)N(Rm)2、-(CReRf)r-N(Rm)2、-(CReRf)r-N(Rm)C(O)Rm、-(CReRf)r-N(Rm)S(O)2Rn、-(CReRf)r-N(Rm)C(O)O(Rm)、-(CReRf)r-N(Rm)C(O)N(Rm)2、-(CReRf)r-CN和滷代烷基；Rm在每次出現時獨立地為氫、烷基、滷代烷基、烷氧基烷基、環烷基或滷代烷氧基烷基；當連接在同一氮原子上時，兩個Rm任選形成4-7元單環雜環；其中所述單環雜環含有0或1個另外的雜原子，0或1個雙鍵，並且任選被1、2或3個獨立地選自下列的取代基取代烷基、烷氧基、滷代烷基、滷素、羥基和氧代基；並且Rn在每次出現時獨立地為烷基、滷代烷基、環烷基、環烷基烷基、烷氧基烷基或氰基烷基。F2008800165774C00011.tif
2.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中W是苯基，其中所述苯基獨立地 是未取代的或者被1、2、3、4或5個由T代表的取代基取代的，其中每個T獨立地 選自烷基、鏈烯基、炔基、滷素、-CN、氧代基、-G1、 -N02、 -0Ra、 -OC (0) Ra、 -0C (0) N (Rb) (Rc) 、 -SRa、 -S (0) 2Rd、 -S (0) 2N (Rb) (Rc) 、 -C (0) Ra、 -C (0) 0Ra、 -C (0) N (Rb) (Rc) 、 -N (Rb) (Rc) 、 -N (Rb) C (0) Ra、 -N (Rb) S (0) 2Rd、 _N (Rb) C (0) 0 (Ra) 、 _N (Rb) C (0) N (Rb) (Rc)、 _ (CReRf) r_N02、 _ (CReRf) r_0Ra、 _ (CReRf) r_0C (0) Ra、 _ (CReRf) r_0C (0) N (Rb) (Rc)、 -(CReRf) r-SRa、 - (CReRf) r-S (0) 2Rd、 - (CReRf) r_S (0) 2N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) r_C (0) Ra、 -(CReRf) r-C (0) 0Ra、 - (CReRf) r_C (0) N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) r_N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) r_N (Rb) C (0) Ra、 - (CReRf) r-N (Rb) S (0) 2Rd、 - (CReRf) r_N (Rb) C (0) 0 (Ra) 、 - (CReRf) r_N (Rb) C (0) N (Rb)(Rc) 、 - (CReRf) r-G1、 - (CReRf) r-CN、卣代烷基、-0-(CReCRf) r-C (0) N (Rbl) (Rcl)、 -0- (CReCRf) r-C (S) N (Rbl) (Rcl) 、 -0- (CReCRf) r-S (0) 2N (Rbl) (Rcl) 、 -0- (CReCRf) s-N (Rb) (Rc) 、 -0- (CReRf) S-N (Rb) C (0) Ra、 -0- (CReRf) S_N (Rb) S (0) 2Rd和-0- (CReCRf) r_CN。
3. 權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中R3和R4與它們所連接的原子一起形成5元 單環雜環。
4. 權利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中所述5元單環雜環含有l個氧原子、0個氮 原子、0個另外的雙鍵，沒有亞烯基或亞烷基橋，並且是未取代的或者被1、2、3或4個C「C4 烷基取代。
5. 權利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中 R2是C3-C7烷基或-(CH2) -G2 ;並且 G2是CfCe環烷基。
6. 權利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中R2是_(CH2)-G2，並且G2是芳基。
7. 權利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中所述5元單環雜環含有1個氧原子、0個氮 原子、0個另外的雙鍵，沒有亞烯基或亞烷基橋，並且被1個氧代基以及0、 1或2個C「C4烷 基取代。
8. 權利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中R2是C3-C7烷基。
9. 權利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中R2是_ (CH2) -G2，並且G2是C3-C6環烷基。
10. 權利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中R3和R4與它們所連接的原子一起形成螺 雜環。
11. 權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中R3和R4與它們所連接的原子一起形成6 元單環雜環。
12. 權利要求ll的化合物或其可藥用鹽，其中所述6元單環雜環含有1個氧原子、0個 氮原子、0個另外的雙鍵，沒有亞烯基或亞烷基橋，並且是未取代或取代的或者被1、2、3或4 個獨立地選自烷基和-OH的取代基取代。
13. 權利要求12的化合物或其可藥用鹽，其中 R2是C3-C7烷基或-(CH2) -G2 ;並且 G2是CfCe環烷基。
14. 權利要求12的化合物或其可藥用鹽，其中 R2是-(CReRf) r-CN ;『和Rf分別獨立地為氫或甲基；並且 r是2、3或4。
15. 權利要求11的化合物或其可藥用鹽，其中所述6元單環雜環含有1個氧原子、0個 氮原子、0個另外的雙鍵，沒有亞烯基或亞烷基橋，並且被一個氧代基取代。
16. 權利要求15的化合物或其可藥用鹽，其中 R2是C3-C7烷基或-(CH2) -G2 ;並且 G2是CfCe環烷基。
17. 權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中R3和R4與它們所連接的原子一起形成6 元單環雜環，其中所述單環雜環的兩個非相鄰原子通過具有2個碳原子的亞烯基橋連接， 或者通過具有2個碳原子的亞烷基橋連接。
18. 權利要求17的化合物或其可藥用鹽，其中 R2是C3-C7烷基或-(CH2) -G2 ;並且 G2是CfCe環烷基。
19. 權利要求l的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物選自N-[(2Z)-3-丁基-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氫呋喃並[3，4_d][l，3]噻唑-2(3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺，5-氯-N-[(2Z)-3-(2，4-二氟苄基)-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氫呋喃並[3，4_d] [1， 3]噻唑_2(311)-亞基]-2-甲氧基苯甲醯胺，N-[(2Z)-l-丁基-4，4-二甲基-l，4，6，7-四氫-2H-吡喃並[4，3_d] [1，3]噻唑-2-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺，5_氯-N-[ (2Z) -1-(環丁基甲基)-4， 4- 二甲基-1， 4， 6， 7-四氫-2H-吡喃並[4， 3_d] [1，3]噻唑_2-亞基]-2-甲氧基苯甲醯胺，N-[(2Z)-3- 丁基_6，6- 二甲基-4-氧代-4，6- 二氫呋喃並[3，4_d] [1，3]噻 唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺，5_氯-N- [ (2Z) -3-(環丁基甲基)-6， 6- 二甲基-4-氧代-4， 6- 二氫呋喃並[3， 4_d] [1 ， 3]噻唑_2(311)-亞基]-2-甲氧基苯甲醯胺，N-[(2' Z)-3' -丁基-4'-氧代_4' H-螺[環丁烷-l，6' _呋喃並[3， 4_d] [1， 3] 噻唑]-2' (3' -亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺，N-[(2Z)-3-丁基-6，7-二氫-4H-吡喃並[3，4_d][l，3]噻唑-2(3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺，5_氯-N-[(2Z)-3-(環丁基甲基)-6，7- 二氫普吡喃並[3，4_d] [1，3]噻 唑-2(311)-亞基]-2-甲氧基苯甲醯胺，N-[(2Z)-3-丁基-7-氧代-6，7-二氫-4H-吡喃並[3，4_d][l，3]噻唑-2(3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺，N-[(2Z)-3-丁基-7，7-二甲基-6，7-二氫-4H-吡喃並[3，4_d] [1，3]噻唑-2(3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺，^[(22)-3-丁基-3，4，7，8-四氫-2H-4，7-環氧環庚三烯並[d][1，3]噻唑-2-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺，N-[(2Z)-3-丁基-3，4，5，6，7，8-六氫-2H-4，7-環氧環庚三烯並[d] [1，3]噻唑-2-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺，5-氯-N-[(2Z)-l-異丁基-4，4-二甲基-l，4，6，7-四氫-2H-吡喃並[4，3_d] [1，3]噻 唑_2_亞基]-2-甲氧基苯甲醯胺，N-[ (2Z) -3- 丁基-7-羥基-6， 7- 二氫-4H-吡喃並[3， 4_d] [1， 3]噻唑-2 (3H)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺，N-[(2Z)-3- 丁基-7-羥基-7-甲基-6， 7- 二氫普吡喃並[3，4_d] [1，3]噻 唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺，N-[(2Z)-3-丁基-4，6-二氫呋喃並[3，4-d] [1，3]噻唑-2 (3H)-亞基]-5-氯-2-甲氧 基苯甲醯胺，5-氯-N-[(2Z)-3-(環丁基甲基)-4，6-二氫呋喃並[3，4-d][l，3]噻唑-2(3H)-亞基]-2_甲氧基苯甲醯胺，5-氯_^[(22)-3-異丁基-4，4，6，6-四甲基_4，6-二氫呋喃並[3，4_d][l，3]噻 唑-2(311)-亞基]-2-甲氧基苯甲醯胺，5-氯_^[(22)-3-(環丁基甲基)-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氫呋喃並[3，4_d] [1，3] 噻唑-2 (3H)-亞基]-2-甲氧基苯甲醯胺，5-氯-N-[(2Z)-l-(環丁基甲基)-1，4，6，7-四氫-2H-吡喃並[4，3_d][l，3]噻 唑_2_亞基]-2-甲氧基苯甲醯胺，N-[(2Z)-1- 丁基_1，4，6，7-四氫-2H-妣卩南並[4，3_d][l，3]噻唑-2-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺，5-氯-N-[(2Z)-l-異丁基-l，4，6，7-四氫-2H-吡喃並[4，3_d][l，3]噻唑-2-亞 基]-2_甲氧基苯甲醯胺，5-氯-N-[(2Z)-l-(3-氰基丙基)-l，4，6，7-四氫-2H-吡喃並[4，3_d][l，3]噻 唑_2_亞基]-2-甲氧基苯甲醯胺，N-[(2Z)-l-丁基-l，4，6，7-四氫-2H-吡喃並[4，3_d][l，3]噻唑-2-亞基]-5-氰 基-2_甲氧基苯甲醯胺，禾口N-[(2Z)-l-丁基-6，7-二氫-5H-吡卩南並[3，2-d][l，3]噻唑-2(lH)-亞 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲醯胺。
20.具有式(II)或式(III)的權利要求2的化合物或其可藥用鹽 formula see original document page 6射X1是CH2， X2是0，並且p是1或2 ;或 X1是CH2CH2， X2是0，並且p是1 ;或 X"是0，X2是CHy並且p是2 ; q是0、1、2、3或4 ; =是單鍵或雙鍵；並且Rx是選自氧代基、烷基、滷素、-OH、 -0(烷基)和滷代烷基的任選取代基。
21.具有式(II)或式(III)的權利要求20的化合物或其可藥用鹽，其中 R1是苯基，所述苯基被1、2、3、4或5個由T代表的取代基取代，其中每個T獨立地 選自-C(0)Ra、 -C(0)0Ra、 -C(0)N(Rb) (r)、烷基、鏈烯基、炔基、滷素、-CN、 -G1、 _0Ra、 _N(Rb) (Rc) 、 -N (Rb) C (0) Ra、 -N (Rb) S (0) 2Rd、 _N (Rb) C (0) N (Rb) (Rc) 、 -0- (CReCRf) r_C (0) N (Rbl) (Rcl) 、 _0-(CReCRf)r-C(S)N(Rbl) (Rcl) 、 -0-(CReCRf) r_S (0) 2N(Rbl) (Rcl) 、 -0-(CReCRf) S_N (Rb) (Rc) 、 -0- (CReRf) S-N (Rb) C (0) Ra、 -0- (CReRf) S_N (Rb) S (0) 2Rd、 -0- (CReCRf) r_CN、 and卣代烷基； R2是烷基、鏈烯基、炔基、_ (CReRf) s-O-G1、 - (CReRf) s_0_ (CReRf) 「G1、-(CReRf) r-C (0) -Ra、 - (CReRf) r_S02-Rd、 - (CReRf) S_N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) r_G2、 -(CReRf) r-G3、 - (CReRf) S-N (Rb) S02Rd、 - (CReRf) S_N (Rb) C0Ra、 - (CReRf) S_N (Rb) CON (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) S-N (Rb) S02N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) r_S02N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) r_C (0) N (Rb) (RE) 、 _(CR6Rf)r-CN、滷代烷基或滷代烷氧基烷基； G1是雜芳基、雜環或環烷基；其中由G^G2或G3代表的環分別獨立地是未取代的或者被1、2、3、4或5個獨 立地選自下列的取代基取代烷基、鏈烯基、炔基、滷素、=N-CN、 = N-0Rn、 -CN、氧代 基、-N02、 -OR邁、-OC(O)R邁、-0C(0)N(Rm)2、 _SRm、 _S(0)2Rn、 _S (0) 2N (Rm) 2、 -C(O)R邁、-C(O) 0R邁、-C (0) N (Rm) 2、 -N (Rm) 2、 -N (Rm) C (0) Rm、 _N (Rm) S (0) 2Rn、 _N (Rm) C (0) 0 (Rm) 、 _N (Rm) C (0) N (Rm) 2 、滷代烷基和_ (C『Rf) r-0 (滷代烷基)；r是l、2、3或4;並且s是2、3或4。
22.具有式(IV)或式(V)的權利要求1的化合物或其可藥用鹽formula see original document page 7(II) 則射X1是CH2， X2是0，並且p是1或2 ;或 X1是CH2CH2， X2是0，並且p是1 ;或 X"是0，X2是CHy並且p是2 ; q是0、1、2、3或4 ; =是單鍵或雙鍵；Rx是選自氧代基、烷基、滷素、-OH、 -0(烷基)和滷代烷基的任選取代基；T1是C「C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、滷素、-CN、 -0Ra、 -0-(CReCRf)r_C(0)N(Rbl)(Rcl) 、 -0-(CReCRf)r-S(0)2N(Rbl) (Rcl) 、 -0-(CReCRf) S_N (Rb) (Rc) 、 -0-(CReCRf) r_CN或C「C4卣代烷基；T2是CrC4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、滷素、-CN或CrC4滷代烷基；R2是C3-C7烷基、C3-C7鏈烯基、C3-C7炔基、-(CReRf) s-0-G1、 - (CReRf) s_0_ (CReRf) 「G1、_(CReRf)r-C(0)-Ra、 - (CReRf) S-N (Rb) (Rc) 、 - (CReRf) r_G2、 - (CReRf) r_G3、 - (CReRf) S_N (Rb)S02Rd、 - (CReRf) r-S02N (Rb) (R" 、 - (CReRf) r_CN或C3_C7卣代烷基；Ra和RE分別獨立地為氫、Q-Q烷基、Q-Q滷代烷基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、G1或-(CR6Rf)r-G1 ;Rb是氫、Q-Q烷基、C3-C6環烷基、C「Q滷代烷基或甲氧基乙基； Rbl是氫、C「Q烷基、C3-C6環烷基、C「Q滷代烷基或甲氧基乙基； REl是氫、C「C4烷基、C3-C6環烷基或C「C4滷代烷基；Rbl和REl與它們所連接的氮原子一起任選形成4-7元單環雜環；其中所述單環雜環含有0或1個另外的雜原子，O或1個雙鍵，並且任選被1、2或3個獨立地選自下列的取代基 取代烷基、烷氧基、滷代烷基、滷素、羥基和氧代基；Rd在每次出現時獨立地為C「Q烷基、C「C4滷代烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、G1 或-(CR6Rf)r-G1 ;『和Rf分別獨立地為氫或甲基.G1是單環雜芳基、單環雜環或單環環烷基；G2是單環雜芳基或單環環烷基；G3如權利要求1中所定義；其中由G1、 G2或G3代表的環分別獨立地是未取代的或者被1、2、3、4或5個獨立地選 自下列的取代基取代Q-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、滷素、=N-CN、 = N-0Rn、 -CN、 氧代基、_N02、 -0Rm、 -OC (0) Rm、 -OC (0) N(Rm) 2、 _SRm、 _S (0) 2Rn、 _S (0) 2N(Rm) 2、 _C (0) Rm、 _C (0) OR邁、-C (0) N (Rm) 2 、 -N (Rm) 2 、 -N (Rm) C (0) Rm、 _N (Rm) S (0) 2Rn、 _N (Rm) C (0) 0 (Rm) 、 _N (Rm) C (0) N (Rm) 2 和-(CR6Rf)r0(滷代烷基);Rm在每次出現時獨立地為氫、C「C4烷基、C「C4滷代烷基、烷氧基烷基、C3-C6環烷基或 滷代烷氧基烷基；當連接在同一氮原子上時，兩個Rm任選形成4-7元單環雜環；其中所述單 環雜環含有0或1個另外的雜原子，O或1個雙鍵，並且任選被1、2或3個獨立地選自下列 的取代基取代烷基、烷氧基、滷代烷基、滷素、羥基和氧代基；Rn在每次出現時獨立地為CrC4烷基、CrC4滷代烷基、C3_C6環烷基、環烷基烷基、烷氧 基烷基或氰基烷基；r是l、2、3或4;並且s是2、3或4。
23.具有式(IV)或式(V)的權利要求22的化合物或其可藥用鹽，其中f是C「(；烷 基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、滷素、-CN、 -0Ra、 -0-(CH2)r-C(0)N(Rbl) (Rcl) 、 -0-(CH2) S_N(Rb) (R" 、 -0- (CH2) 「CN或C「C4滷代烷基；R2是C3-C7烷基、C3-C7鏈烯基、C3-C7炔基、-(CH2) s-0-G1、 - (CH2) s_0_ (CH2) 「G1、 - (CH2) r_G2、 -(CH2) r_G3、 - (CH2) S-N (Rb) S02Rd、 - (CH2) r_S02N (Rb) (Rc) 、 - (CH2) r_CN或C3_C7卣代烷基;Ra和RE分別獨立地為氫、Q-Q烷基、Q-Q滷代烷基、烷氧基烷基、滷代烷氧基烷基、G1 或-(CH》r-G1 ;Rb是氫、CrC4烷基、C3-C6環烷基或甲氧基乙基；Rbl是氫、C「C4烷基、C3-C6環烷基或甲氧基乙基； 是氫、C「C4烷基或C3-C6環烷基；Rd在每次出現時獨立地為CrC4烷基、G1或-(CReRf) 「G1 ;G1是單環雜芳基、單環雜環或C3-C6環烷基；G2是單環雜芳基或C3-C6環烷基；其中由G1、62或GM戈表的環分別獨立地是未取代的或者被1、2、3、4或5個獨立地選自下列的取代基取代c「c4烷基、c廠c;鏈烯基、c廠c;炔基、滷素、-cN、氧代基、-oir、-s(o)2Rn、-S (0) 2N (Rm) 2 、 -C (0) Rm、 -C (0) N (Rm) 2 、 _N (Rm) 2 、 _N (Rm) C (0) Rm、 _N (Rm) S (0) 2Rn、 _N (Rm) C (0) N (Rm) 2 和-(CRf)r-0(滷代烷基)；Rm在每次出現時獨立地為氫、CrC4烷基或C3-C6環烷基；禾口Rn在每次出現時獨立地為CrC4烷基或C3_C6環烷基。
24. 具有式(IV)或式(V)的權利要求22的化合物或其可藥用鹽，其中 Rx是選自氧代基、甲基和-OH;T1是-0Ra ;f是滷素、-CN或三氟甲基；R2是正丁基、異丁基、正戊基、_ (CH2) -G2、 - (CH2) 2-CN、 - (CH2) 3_CN或-(CH2) 4_CN ; 1^是甲基、乙基、異丙基、正丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或2-氟乙基；並且 G2是環丙基、環丁基或環戊基。
25. 藥物組合物，其中所述組合物含有與可藥用的載體組合的治療有效量的權利要求 1的式(I)化合物或其可藥用鹽。
26. 在需要治療的哺乳動物中治療神經病性疼痛、傷害感覺疼痛或炎性疼痛的方法，所 述方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的權利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽。
27. 在需要治療的哺乳動物中治療選自炎性病症、免疫病症、神經學病症、免疫系統癌 症、呼吸道病症和心血管病症的病症的方法，所述方法包括向哺乳動物給藥治療有效量的 權利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽。
28. 在需要治療的哺乳動物中提供神經保護的方法，所述方法包括向哺乳動物給藥治 療有效量的權利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本申請涉及含有亞噻唑基的式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4如說明書中所定義。本申請還涉及包含所述化合物的組合物，以及使用所述化合物和組合物治療病症和疾病的方法。
文檔編號A61P29/00GK101711253SQ200880016577
公開日2010年5月19日 申請日期2008年5月15日 優先權日2007年5月18日
發明者A·佩雷斯-梅德拉諾, J·M·弗羅斯特, M·J·達特, S·佩迪, W·A·凱羅 申請人:雅培製藥有限公司