能夠溶膠－凝膠轉變的可生物降解的多嵌段聚合物組合物的製作方法
2023-10-10 15:06:59 1
專利名稱：能夠溶膠－凝膠轉變的可生物降解的多嵌段聚合物組合物的製作方法
相關申請的交叉參考本申請要求2004年8月2日提交的韓國專利申請2004-0060757的優先權，該申請據此被納入本文以供所有目的的參考，如同本文完全闡述。
發明
背景技術：
領域本發明涉及可生物降解的多嵌段共聚物，該共聚物對各種藥物具有改良的釋放曲線和控釋速率。具體地，本發明提供包括ABA型三嵌段共聚物的多嵌段共聚物，其中A嵌段為聚環氧乙烷嵌段，B嵌段為聚環氧丙烷嵌段或聚環氧丁烷嵌段，其中所得的PEO-PPO(或PBO)-PEO嵌段通過能在活體中被水解的二羧基鍵相連。
背景技術：
水凝膠具有可生物降解性，因此被廣泛用作藥物載體。將治療劑包埋在交聯的水凝膠骨架中，治療劑在釋放時會由骨架的空隙中通過。
早期的遞藥體系使用具有熱塑性的凝膠。熱塑性體系涉及在溶劑中形成聚合物溶液。在注射到體內前，將藥物添加到聚合物溶液中。在注射後，通過暴露至體液，聚合物溶液迅速形成凝膠。但是，早期遞藥體系的問題在於由於存在有機溶劑，因此遞藥體系可能有毒並刺激身體。
近期，開發了使用水溶液的凝膠遞藥體系。該體系使用由聚環氧乙烷和聚環氧丙烷構成的嵌段共聚物。當處於足夠的濃度和溫度時，聚環氧乙烷和聚環氧丙烷共聚物能吸收水以形成凝膠(美國專利4,188,373、4,478,822和4,474,751)。聚合物溶液的一個例子名為泊洛沙姆，可以購買得到。泊洛沙姆是PEO-PPO-PEO的三嵌段共聚物，其中PEO是聚環氧乙烷嵌段，PPO是聚環氧丙烷嵌段(PPO)。泊洛沙姆的分子量範圍為9,840至14,600道爾頓。但是，基於泊洛沙姆的凝膠是不能生物降解的。為了在生理條件下發生相變，泊洛沙姆聚合物溶液的濃度必需大於18至20％。但是，這種濃縮的溶液在液相中具有非常高的粘度，因此會在活體中誘導不良反應。雖然在注射到活體中時它能迅速轉變為凝膠，但凝膠狀態僅能保持幾個小時，因此它作為遞藥體系的應用很有限。
為了解決這些問題，Sosnik等人合成了式1的化合物，其中通過泊洛沙姆407和己二異氰酸酯的反應，用氨基甲酸酯鍵將泊洛沙姆407嵌段連接起來(Winter Symposium 11th International Symposium on RecentAdvances in Drug Delivery Systems，2003 Controlled Release Society，#117))。
化學式1[PEO-PPO-PEO-CO-NH-(CH2)6-NCO]p，其中p為4。
據Sosnik公開，在17％水溶液的情況下，具有化學式1的化合物的粘度比泊洛沙姆407的粘度高出若干倍，在高溫下其凝膠狀態能保持顯著更長的時間。但是，該聚合物的問題在於它是不能生物降解的，且其分子量大於50,000道爾頓，因此難以從體內排洩。
X.Zhao等人公開了化學式2的包括泊洛沙姆407的可生物降解的聚合物組合物(30thannual meeting and exhibition of the controlled releasesociety，Glasgow，Scotland，July 19-23，2003)。在製備該聚合物時，使泊洛沙姆407與二琥珀醯亞胺碳酸酯(DSC)反應，從而用碳酸酯鍵將泊洛沙姆407嵌段連接起來，如化學式2所示。
化學式2HO-[PEO-PPO-PEO-C(＝O)-O]n-H，其中n的平均數為3。
美國專利申請20030187148公開了一種聚合物組合物，其中將聚(羥基羧酸)嵌段引入泊洛沙姆407的兩個末端，所得的五嵌段共聚物通過HDI(己二異氰酸酯)鍵增長鏈條。但是，該聚合物是不能生物降解的，因為氨基甲酸酯鍵不能生物降解。
美國專利6,348,558公開了一種可生物降解的聚合物，其中通過可水解的碳酸酯鍵連接至少兩種聚環氧烷低聚物。
但是，上面公開的聚合物僅在末端具有羥基，且藥物從凝膠中的釋放速率只能取決於擴散速率，而擴散速率是由凝膠的粘度決定的。因此不可能控制藥物的釋放速率。
因此，需要可生物降解的聚合物組合物，該成分應具有低毒性和改善的釋放曲線，並且能夠控制各種藥物的釋放速率。
發明內容
本發明提供包括ABA型三嵌段共聚物的多嵌段共聚物，其中A嵌段為聚環氧乙烷嵌段，B嵌段為聚環氧丙烷嵌段或聚環氧丁烷嵌段，其中所得的PEO-PPO(或PBO)-PEO嵌段通過可生物降解的二羧基鍵相連。
本發明還提供包括本發明多嵌段共聚物的藥物組合物。
本發明還提供製備和使用本發明多嵌段共聚物的方法。
通過形成PEO-PPO(或PBO)-PEO的多嵌段單元來增加共聚物的分子量，本發明的多嵌段共聚物組合物能夠改善凝膠狀態在水溶液中的保持。該多嵌段共聚物能夠用作各種藥物的緩釋遞藥體系。
當下面的詳述與附圖結合起來，通過舉例一起說明本發明的特徵時，本發明的額外特徵和優點將從中變得明顯。
圖1是實施例1的多嵌段泊洛沙姆的1H-NMR譜圖。
圖2是泊洛沙姆二琥珀酸酯的1H-NMR譜圖(實驗例1)。
圖3是泊洛沙姆+(TMS-Cl/吡啶)的1H-NMR譜圖(實驗例1)。
圖4是泊洛沙姆二琥珀酸酯+(TMS-Cl/吡啶)的1H-NMR譜圖(實驗例1)。
圖5是多嵌段泊洛沙姆+(TMS-Cl/吡啶)的1H-NMR譜圖(實驗例1)。
圖6顯示多嵌段泊洛沙姆的溶膠-凝膠相變曲線(實施例13)。
圖7顯示幹擾素-α從本發明水凝膠中釋放的曲線(實施例14和15)。
圖8顯示人生長激素從本發明水凝膠中釋放的曲線(實施例16)。
圖9顯示G-CSF從本發明水凝膠中釋放的曲線(實施例17)。
圖10顯示聚乙二醇化的G-CSF從本發明水凝膠中釋放的曲線(實施例18)。
具體實施例方式
在公開和描述本發明的聚合物組合物及其使用和製備方法前，要理解本發明不限於本文公開的具體構造(configuration)、工藝步驟、和物質，因為這些構造、工藝步驟、和物質可以有些變化。還要理解本文所用的術語僅用於描述具體的實施方案，並非用於限制，因為本發明的範圍將僅由所附的權利要求書及其等價物所限制。
必須注意，當在本說明書和所附權利要求書中使用時，除非另有清楚地說明，單數形式「a」、「an」、和「the」包括複數指代物。因此，例如提及聚合物包含「a」末端基團包括指兩個或更多這種基團，提及「a」疏水藥物包括指兩種或更多種這種藥物。
在描述和要求保護本發明時，將根據下列定義使用下列術語。
用於本文時，術語「生物活性劑」或「藥物」或任何其它類似的術語指適合通過本領域已知的方法和/或通過本發明教導的方法施用並能誘導所需生物學或藥理學效果的任何化學或生物學物質或化合物。所述效果可以包括但不限於(1)對生物體具有預防效果，能防止不需要的生物學效果，例如防止感染；(2)減輕由疾病引起的病症，例如減輕由疾病引起的疼痛或炎症；和/或(3)減輕、減少或從生物體中完全消除疾病。該效果可以是局部的，例如提供局部的麻醉效果，或者可以是全身的。
用於本文時，術語「可生物降解的」或「生物降解」被定義為通過增溶水解、或通過生物學形成的本體——可以是酶或生物體的其它產物——的作用將物質轉化為比較簡單的中間體或最終產物。
用於本文時，術語「可生物相容的」指物質或通過增溶水解、或通過生物學形成的本體——可以是酶或生物體的其它產物——的作用形成的物質的中間體或最終產物不會對身體引起副作用。
當用於本文時，「有效量」指生物活性劑的量足夠以合理的風險/利益比提供所需的局部或全身作用和性能，從而能夠參與任何醫學治療。
用於本文時，「施用」和類似的術語指向被治療的個體遞送組合物，從而使組合物能夠被全身循環。優選地，通過皮下、肌內、經皮、口服、經黏膜、靜脈內、或腹膜內途徑施用本發明的組合物。可以將用於這些用途的可注射物製成常規的形式，作為液體溶液或懸浮液，或製成適合在注射前製備成在液體中的溶液或懸浮液的固體形式，或作為乳劑。能用於施用的合適賦形劑包括例如水、鹽水、葡聚糖、甘油、乙醇等；如果需要，可以使用少量的輔助物質，例如潤溼劑或乳化劑、緩衝劑等。對於口服施用，可以配製成各種形式，例如溶液、片劑、膠囊等。
現在將參考示例性的實施方案，本文會使用特定的語言來描述示例性的實施方案。然而要理解並非意欲據此限制本發明的範圍。應當認為，對本文描述的本發明特徵的替代和其它修改、以及相關領域且得知本發明公開內容的技術人員將想到的本文描述的本發明的其它原理的應用也處於本發明的範圍內。
本發明的一個方面提供了多嵌段共聚物組合物，當放置在水性介質中時，所述多嵌段共聚物組合物在低溫下形成溶液，並在高溫下膠凝。更具體地，本發明提供了對各種藥物具有改善的釋放曲線並可控制釋放速率的可生物降解的多嵌段共聚物。具體地，本發明提供了包括至少兩種ABA型三嵌段共聚物的多嵌段共聚物，所述共聚物通過可生物降解的二羧基鍵共價連接，其中A為聚環氧乙烷嵌段，B為聚環氧丙烷嵌段、聚環氧丁烷嵌段或其組合，且其中所述的多嵌段共聚物在兩個末端都具有羥基或離子基。
當達到足夠的濃度和/或高於臨界溫度時，本發明的多嵌段共聚物能夠形成水凝膠，從而表現出溶膠-凝膠相變，並且本發明的多嵌段共聚物是可生物降解的。在本發明的多嵌段共聚物中，PEO-PPO(或PBO)-PEO嵌段通過可生物降解的二羧基鍵相連，且具有能提供改善的凝膠狀態保持性的高分子量。此外，離子型末端能使藥物從凝膠中緩釋。
本發明的一個實施方案是可以用下列化學式3表示的多嵌段共聚物化學式3M-X-O-[PEO-Y-PEO-C(＝O)-R-C(＝O)-O]n-PEO-Y-PEO-O-X-M其中PEO為聚環氧乙烷嵌段，Y為PPO或PBO或PPO和PBO的組合，其中PPO為聚環氧丙烷嵌段，PBO為聚環氧丁烷嵌段，X為H或陰離子基團，n為1至100的整數，R為-(CH2)m-或具有Cm』的芳基，其中m為0至20的整數，m』為6至12的整數，並且M為H或陽離子基團，條件是M和X不能同時為H，且當X為H時，M不能存在。
優選地，X為選自-SO3-、-PO32-和-C(＝O)-R-C(＝O)-O-的陰離子，而M為選自Li、Na、K、Ag、Au、Ca、Mg、Zn、Fe、Cu、Co、和Ni的陽離子。
更優選地，本發明的多嵌段共聚物可以由下列化學式4表示化學式4M-X-O-[PEO-Y-PEO-C(＝O)-R-C(＝O)-O]n-PEO-Y-PEO-O-X-M其中PEO為聚環氧乙烷嵌段，Y為PPO或PBO或PPO和PBO的組合，其中PPO為聚環氧丙烷嵌段，且PBO為聚環氧丁烷嵌段，X為-H、-SO3-、-PO32-、或-C(＝O)-R-C(＝O)-O-，n為1至100的整數，R為-(CH2)m-或具有Cm』的芳基，其中m為0至20的整數，m』為6至12的整數，並且M為-H、一價或二價陽離子基團，條件是M和X不能同時為H，且當X為H時，M不能存在。
多嵌段共聚物中的聚環氧乙烷嵌段由環氧乙烷單元組成，所述環氧乙烷單元的單元數範圍為約2至2000，優選約5至500，更優選約80至120。在上面的式3中，兩PEO嵌段中各自的環氧乙烷單元數可以相同或不同。在聚環氧丙烷嵌段或聚環氧丁烷嵌段中，環氧丙烷或環氧丁烷的單元數範圍為約2至2000，優選約20至500，更優選為約30至250。
本發明多嵌段共聚物的重均分子量範圍為約40,000道爾頓至1,000,000道爾頓，優選40,000道爾頓至500,000道爾頓，更優選為80,000道爾頓至130,000道爾頓。
為了改變聚合物的性質，可以調整PEO-PPO(或PBO)-PEO嵌段中環氧乙烷單元與環氧丙烷單元或環氧丁烷單元的比率。例如，當需要多嵌段共聚物保持其水溶性時，多嵌段共聚物中PEO與PPO或PBO的比率範圍為約0.2∶1至約40∶1，優選1∶1至7.5∶1，更優選1∶1至5∶1。其中PEO嵌段的數量佔PEO-PPO(或PBO)-PEO單元的10至85wt％，優選40％至85wt％。
在本發明中，術語「多嵌段」共聚物指如下共聚物，其中聚環氧乙烷嵌段與聚環氧丙烷嵌段或聚環氧丁烷嵌段連接，而聚環氧丙烷嵌段或聚環氧丁烷嵌段又與聚環氧乙烷嵌段連接，使所得的PEO-PPO(或PBO)-PEO嵌段通過生物可降解的二羧基鍵相連。
在本發明中，術語「二羧基鍵」指通過一個分子中具有兩個羧基的烷基或芳基化合物如草酸、丙二酸、琥珀酸、己二酸等與PEO-PPO或PBO-PEO嵌段的末端OH基團的反應形成的酯鍵。可以通過選自以下組中的烷基二羧酸提供二羧基鍵草酸、丙二酸、蘋果酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、癸二酸、辛二酸、和十二酸。也可以通過不飽和二羧酸如富馬酸或馬來酸、或通過芳基二羧酸如鄰苯二甲酸和對苯二甲酸提供二羧基鍵。
如前所述，二羧基鍵可以以酯鍵連接到存在於PEO-PPO(或PBO)-PEO嵌段的兩個末端的羥基上。通過在活體中的水解或酶的作用可以將酯鍵降解成羧酸和PEO-PPO(或PBO)-PEO單元。
本發明多嵌段共聚物的兩個末端都是羥基或離子基。離子末端優選為陰離子基團，例如-SO3-、-PO32-、-C(＝O)-R-C(＝O)-O-等。可以與一價金屬陽離子如Li、Na、K、Ag、或Au或二價金屬陽離子如Ca、Mg、Zn、Fe、Cu、Co或Ni形成所述陰離子基團相應的鹽。
具體地，因為一種或多種兩個末端都具有陰離子基團的本發明多嵌段共聚物能與金屬形成絡合物，所以上述多嵌段共聚物能與二價金屬陽離子形成更穩定的凝膠，從而能夠用作緩釋藥物的載體。當將本發明具有陰離子基團的多嵌段共聚物在水溶液中與陽離子型藥物混和時，所述多嵌段共聚物形成離子鹽。該離子鹽能降低藥物從多嵌段共聚物凝膠中釋放的初始速率，從而改善藥物的緩釋。當向末端具有陰離子基團的本發明多嵌段共聚物與具有陰離子基團的藥物的混合溶液中添加二價陽離子金屬鹽如氯化鈣、氯化鋅、或氯化鎂時，二價金屬陽離子能與藥物和多嵌段共聚物形成絡合物，從而允許從凝膠中緩釋藥物。因此，本發明的多嵌段共聚物可以作為非離子型和離子型藥物的遞送體系，用於控釋藥物。
可以用可商購的稱作泊洛沙姆的PEO-PPO(或PBO)-PEO嵌段製備本發明的多嵌段共聚物組合物。泊洛沙姆是一種嵌段共聚物，其中聚環氧乙烷(PEO)親水嵌段和聚環氧丙烷(PPO)疏水嵌段通過醚鍵以三嵌段PEO-PPO-PEO的形式連接，其重均分子量為1,000道爾頓至20,000道爾頓，且具有末端羥基。在本發明中，可以使用泊洛沙姆188(PluronicF-68)、和泊洛沙姆407(PluronicF-127)。可以用純化或未純化的泊洛沙姆製備本發明的多嵌段共聚物。更優選用純化的泊洛沙姆製備本發明的大分子量多嵌段共聚物。可以通過下列方法中的一種方法純化泊洛沙姆如美國專利5,800,711中所公開的，將泊洛沙姆溶於二氯甲烷並在己烷中沉澱，或者通過在正丙醇/H2O溶劑中分層將其分離，該文獻被納入本文作為參考。
本發明還提供用於製備多嵌段聚合物組合物的方法，其中聚環氧丙烷嵌段或聚環氧丁烷嵌段的三嵌段共聚物被置於兩個聚環氧乙烷嵌段之間，所述三嵌段共聚物通過可生物降解的二羧基鍵相連。
本發明提供用於製備包含末端羥基端的多嵌段聚合物的方法，該方法包括1)製備包含預定量PEO-Y-PEO的反應溶液，基於1當量的PEO-Y-PEO末端羥基，向反應溶液中緩慢添加0.5至1.0當量的二羧酸二滷化物，並使反應進行預定的小時數；2)向上述反應溶液中添加另外0.1當量的PEO-Y-PEO進行反應，直至反應完成；3)在醚或己烷溶劑中沉澱所製備的多嵌段共聚物，然後將沉澱物溶於醇中；以及4)緩慢添加醚或己烷，從而使醇/醚或己烷的體積比為1/1至1/20，以沉澱多嵌段共聚物。
本發明提供用於製備包括末端羧基端的多嵌段聚合物的方法，該方法包括下列步驟1)製備包含預定量PEO-Y-PEO的反應溶液，基於1當量的PEO-Y-PEO末端羥基，向反應溶液中緩慢添加0.5至1.0當量的二羧酸二滷化物，使反應進行預定的小時數；2)基於1當量的PEO-Y-PEO末端的羥基，向反應溶液中另外添加大於1當量的二羧酸二滷化物進行反應，直至反應完成；3)在醚或己烷溶劑中沉澱所製備的多嵌段共聚物，然後將沉澱物溶於醇中；以及4)緩慢添加醚或己烷，從而使醇/醚或己烷的體積比為1/1至1/20，以沉澱多嵌段共聚物。
本發明還提供用於製備在兩個末端都具有金屬羧酸鹽的多嵌段共聚物的方法，該方法包括下列步驟1)將兩個末端都具有羧基的聚合物溶於能與水混合的溶劑如丙酮、乙腈、或二氧六環中；以及2)用碳酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈣、氯化鋅、氯化鎂、氯化鐵、氯化銅、硝酸銀、氯化鉀、或氯化鋰中和多嵌段聚合物溶液，然後滲析。
或者，可以按如下方法製備兩個末端都具有除羧酸鈉鹽外的金屬羧酸鹽的多嵌段共聚物，該方法包括用包含氯化鈣、氯化鋅、氯化鎂、氯化鐵、氯化銅、硝酸銀、氯化鉀、或氯化鋰的水溶液處理兩個末端都具有羧酸鈉的聚合物。
本發明還提供用於製備在聚合物的末端具有硫酸、磷酸、或其金屬鹽的多嵌段共聚物的方法，該方法包括1)將具有末端羥基的多嵌段聚合物溶於溶劑中，使其與硫酸三氧化物吡啶絡合物(C5H5NSO3)或氯氧化磷(POCl3)反應；以及2)任選地用碳酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈣、氯化鋅、氯化鎂、氯化鐵、氯化銅、硝酸銀、氯化鉀、或氯化鋰中和反應混合物，以製備聚合物末端具有金屬鹽的多嵌段共聚物。
當多嵌段聚合物的末端為其它陰離子基團時，可以用常規公知的方法製備該多嵌段聚合物。
在上面的反應中，二羧酸二滷化物可以作為二羧基連接基直接反應。而且，當二羧酸本身是原材料時，可以用草醯滷化物活化二羧酸，以將它轉化為然後可用的二羧酸二滷化物。可以使用或不使用溶劑進行反應。可以使用的反應溶劑包括二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈、丙酮、甲苯、二氧六環等。
聚合反應速率和聚合度決定聚合物的平均分子量，通過調整反應溫度和反應時間能夠控制聚合反應速率和聚合度。可以根據反應溶劑的沸點改變反應溫度，但反應溫度的優選範圍為60℃至120℃。反應時間的優選範圍為約12小時至72小時。
為了增加反應速率，可以使用催化劑如辛酸錫、氯化鋅等，基於1當量的二羧酸，可以以兩倍的當量使用胺如吡啶、二甲基氨基吡啶、咪唑、三乙胺等。但是，為了獲得高純度的聚合物，優選不使用催化劑或胺。
可以通過公知的方法純化聚合的聚合物，優選通過在反應物溶解而聚合的聚合物不能溶解的溶劑中沉澱來純化它。
下面舉例說明用於製備本發明多嵌段共聚物的方法。
首先，基於1當量的泊洛沙姆末端羥基，將0.5至1.0當量的二羧酸二氯稀釋到反應溶劑中，在超過6小時內將其緩慢添加到包含泊洛沙姆的反應容器中。將反應進行超過12小時。可以根據所用溶劑的種類改變反應溫度。當不使用溶劑進行反應時，優選在40至120℃的溫度範圍和24小時內進行反應。
在反應後，將溶於反應溶劑的0.1當量泊洛沙姆再次添加到反應溶液中，然後反應超過2小時，接著在醚溶劑中沉澱，以獲得本發明具有末端羥基的多嵌段聚合物。為了再次沉澱聚合物並純化它，將所得的沉澱物溶於甲醇中，然後緩慢添加二乙醚，從而使甲醇/醚的混合體積比為1/1至1/20，優選1/5至1/10。將沉澱物溶於丙酮水溶液中，然後用陰離子交換樹脂處理，回收以獲得具有羧基末端的聚合物，然後用截止分子量為40,000道爾頓的滲析管滲析聚合物。然後將滲析產物凍幹，獲得具有末端羥基端的多嵌段泊洛沙姆。
如下獲得具有末端羧基端的多嵌段共聚物在聚合反應後，基於泊洛沙姆末端羥基的當量數，添加超過1當量的過量二羧酸二氯，然後使其反應超過2小時，接著添加醚以沉澱聚合物。將所得的沉澱物溶於甲醇中，然後緩慢添加醚，從而使甲醇/醚的混合體積比範圍為1/1至1/20，優選1/5至1/10，以再次沉澱聚合物並純化它。由此獲得具有羧基末端的多嵌段泊洛沙姆。將共聚物溶於丙酮水溶液中，用碳酸鈉或碳酸氫鈉中和以獲得共聚物，其中多嵌段泊洛沙姆的兩個末端都存在羧酸鈉鹽。
將兩個末端都存在羧酸鈉鹽的多嵌段共聚物與過量的氯化鈣、氯化鎂、氯化鋅、氯化鐵、氯化銅、硝酸銀、氯化鉀、或氯化鋰等的水溶液混合，然後滲析以製備末端具有一價或二價金屬鹽的多嵌段共聚泊洛沙姆。
為了獲得末端具有硫酸鹽基團或磷酸鹽基團的多嵌段共聚物，將具有兩個羥基末端的多嵌段共聚泊洛沙姆溶於二甲基甲醯胺中，然後在60℃與硫酸三氧化物吡啶絡合物(C5H5NSO3)或氯氧化磷(POCl3)反應10小時，接著用蒸餾水稀釋所得的產物並滲析。然後，添加金屬鹽如碳酸氫鈉的水溶液以中和上述溶液，然後凍幹。
用核磁共振(NMR)能夠鑑別本發明的合成的多嵌段共聚物的兩個末端。在三乙胺存在下，使合成的多嵌段共聚物與氯化三甲代甲矽烷基(TMS-Cl)反應，然後用核磁共振測定其譜圖。當端基為羥基時，在0.12ppm處顯示對應於三甲代甲矽烷基質子的信號峰，當端基為羧基時，在0.3ppm處顯示信號峰。使用這些結果能夠確定合成的多嵌段共聚物的端基。
當在足夠的濃度和高於臨界溫度下將本發明的多嵌段共聚物置於水性介質中時，所述多嵌段共聚物能夠形成水凝膠。在本發明中，術語「溶膠-凝膠相變」指在臨界溫度以下共聚物作為可流動的液體存在，而在高於臨界溫度時變成凝膠，並且如果將溫度降到臨界點以下，共聚物會可逆地變成可流動的液體。膠凝溫度取決於聚合物的類型和分子量、共聚物水溶液的濃度、鹽不存在或存在、質子濃度等。臨界溫度的範圍為5至37℃。本發明的多嵌段共聚物可以以2至40wt％的濃度溶於水中，且其膠凝溫度範圍為10至50℃。
與泊洛沙姆相比，本發明的多嵌段共聚物能夠以10％的相對低濃度形成凝膠，因此在活體中的毒性降低。同時，其膠凝溫度高於泊洛沙姆，因此易於注射。通過與PEO-PPO(或PBO)-PEO單元多嵌段化，本發明多嵌段共聚物的分子量也增加，從而具有高分子量的多嵌段共聚物能夠在活體或水溶液中長時間地保持為凝膠。因此，當本發明的多嵌段共聚物被用作藥物載體時，一旦注射，它甚至一次就能連續釋藥超過24小時。因此，本發明能克服使用常規泊洛沙姆407作為遞送體系時的問題，因為泊洛沙姆釋藥的持續時間較短。
因為其中二羧基鍵的酯鍵合，本發明的多嵌段共聚物具有水解性，可以降解成低分子量的PEO-PPO(或PBO)-PEO嵌段和二羧酸，這二者是水溶性的，易於從活體中排洩，因此能夠避免由於體內存在大聚合物而引起的副作用。多嵌段共聚物的降解速率取決於二羧基鍵的數量，因此可以調整各嵌段的尺寸和數量以控制水解速率和水解產物的尺寸。
本發明還提供包括本發明可生物降解的多嵌段共聚物的藥物組合物。本發明的多嵌段聚合物可以作為載體用於遞送藥物。本發明多嵌段共聚物的水凝膠可以遞送藥物，可以植入或注射到體內並遞送藥物。由本發明多嵌段共聚物形成的水凝膠優選用於在體內緩釋藥物。
在將藥物添加到包括本發明多嵌段共聚物的溶液或懸浮液中後，可以在低溫下將其作為水溶液注射到活體中，在體溫下，含藥的多嵌段共聚物溶液形成凝膠狀態的含藥貯庫，當多嵌段共聚物的二羧基鍵通過水解而降解時，藥物從凝膠中緩慢地釋放。本發明的多嵌段共聚物還可以與水溶液或有機溶劑中的藥物混合，然後以微球、納米粒、長條、膜等的形式作為用於注射到活體中的藥物載體應用。
在使用本發明多嵌段共聚物的遞藥體系中，可以使用的藥物可以是任何藥物，例如非離子型和離子型藥物。藥物可以包括但不限於小分子、肽、蛋白質、多糖、核苷酸等。藥物優選為離子型藥物，尤其是分子中具有大量羧基和氨離子基團的肽或蛋白質。示例性的肽或蛋白質包括生長激素(GH)、幹擾素(IFN)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GMCSF)、紅細胞生成素(EPO)、白介素(IL)、成纖維細胞生長因子、促卵泡激素(FSH)、巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)、神經生長因子(NGF)、奧曲肽、胰島素、胰島素樣生長因子(IGF)、降鈣素、腫瘤壞死因子(TNF)、血管內皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、血小板源生長因子(PDGF)、骨形態發生蛋白(BMP)、組織纖溶酶原激活物(TPA)、血小板生成素(TPO)、組織生長因子、腫瘤壞死因子(TNF)等。肽和蛋白質可以是天然的、合成的、原生的(native)、糖基化的、用聚合物如PEG改性的、及其生物學活性片段和類似物。
因此，本發明的另一個實施方案是包括本發明多嵌段共聚物和有效量生物活性劑的藥物組合物，其中生物活性劑的範圍可以為0.01％至50％。如果多嵌段共聚物的水溶液顯示相變，則可以將其用作藥物載體，且使用的濃度優選為0.5至50％。
要用作肽或蛋白質的藥物載體，必須使本發明的多嵌段共聚物處於水溶液的狀態。本發明的多嵌段共聚物在室溫如約25℃時不溶解，但在低溫如約4℃時具有高溶解度。因此，優選在低溫下溶解多嵌段共聚物。可以溶解的多嵌段共聚物的量受其分子量的限制。分子量為100,000的多嵌段共聚物最多可以在水中溶解30％，優選4至20％。因此，當在低溫下將肽、蛋白質或水溶性藥物與多嵌段共聚物的水溶液混合併通過皮下或口服施用時，水溶液在體溫下變成水凝膠，從而緩慢釋放所述肽、蛋白質或水溶性藥物。
通過一般公知的方法，可以將本發明的多嵌段共聚物製成微球或納米粒的形式。例如，當本發明聚合物佔0.1％至2％時，可以將聚合物溶於二氯甲烷，並在37℃的水、生理鹽水、PBS溶液或水溶液中沉澱。或者，可以通過擠出、壓制、或粘性模塑(adherence molding)用凍幹的聚合物製備本發明多嵌段共聚物的長條或棒。此外，通過在預定的溫度(60℃至120℃)下加熱，可以製備本發明多嵌段共聚物的膜。
可以以0.1至50％的量向本發明的多嵌段共聚物中添加PEG、透明質酸、葡聚糖、甘油、膠原、殼聚糖、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥乙基纖維素(HEC)、甲基羥乙基纖維素(MHEC)、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素等，通過將它們製成溶膠-凝膠混合貯庫型的藥物載體、微球、納米球、長條、棒、或膜的形式，將其用於緩釋藥物。當製成混合的藥物載體形式時，本發明聚合物的膠凝溫度或凝膠強度可被改變。
上述藥物的遞送方法和施用量可以根據所述藥物的生理學活性、其在活體內的作用部位、理化性質等而變化。可以控制本發明聚合物的理化性質和藥物的親水性/疏水性。
下面的實施例將使本領域技術人員更清楚地理解如何實施本發明。要理解雖然結合優選的具體實施方案描述了本發明，但下面的實施例僅用於說明，並非用於限制本發明的範圍。本發明的其它方面對本發明相關領域的技術人員將是明顯的。
實施例實施例1.用琥珀醯二氯鍵合成多嵌段聚合物用磁力棒將10g PluronicF127(BASF；泊洛沙姆407)添加到100ml燒瓶中，在油熱雙層加熱器中將燒瓶加熱至120℃，同時將壓力減至低於1託持續2小時，以除去聚合物中包含的所有水分。免除減壓，在流動的氮氣中將反應溫度設置為100℃，並向燒瓶中添加100ml乙腈。為反應燒瓶安裝迪安-斯達克分水器(dean stark)和冷卻器，使20ml經蒸餾的乙腈通過迪安-斯達克分水器，從而除去反應物中包含的所有水分。然後向迪安-斯達克分水器的貯庫中添加96μl(按聚合物計相當於1當量)琥珀醯二氯，反應24小時。為了在反應24小時後用羧基取代合成的多嵌段泊洛沙姆-407的端基，再次向迪安-斯達克分水器的貯庫中添加96μl琥珀醯氯並另外反應24小時。在1L二乙醚中沉澱合成的多嵌段泊洛沙姆，然後過濾得到產物(8.2g)。
將由此獲得的產物溶於16ml甲醇中，通過在二乙醚中沉澱並過濾來純化兩次。然後真空乾燥以獲得分子量分布狹窄的多嵌段泊洛沙姆(5.7g)。
通過GPC確定所述多嵌段泊洛沙姆的重均分子量為90,700道爾頓，用1H-NMR(圖1)證實其合成。
實驗例1.對多嵌段聚合物末端的分析為了證實根據實施例1合成的多嵌段泊洛沙姆的端基轉化為了羧基，在合成的多嵌段泊洛沙姆的端基與氯化三甲代甲矽烷基(TMS-Cl)反應後，測定1H-NMR。
(1)合成泊洛沙姆-407二琥珀酸酯用磁力棒將10g PluronicF127(BASF；泊洛沙姆407)添加到100ml單口圓底燒瓶中，在油熱雙層加熱器中將燒瓶加熱至120℃，同時將壓力減至低於1託，持續2小時，以除去聚合物中包含的水分。免除減壓，在流動的氮氣中將反應溫度設置為50℃，然後向燒瓶中添加100ml乙腈。向反應容器中添加5ml琥珀醯二氯，反應24小時。通過在過量的己烷中沉澱並過濾將產物純化兩次。然後真空乾燥。
測定1H-NMR證實存在泊洛沙姆二琥珀酸酯(圖2)。
(2)分析多嵌段聚合物的端基使20mg泊洛沙姆-407和上面實施例(1)中合成的20mg泊洛沙姆-407二琥珀酸酯與TMS-Cl(10μl)反應，進行1H-NMR分析。在分析時添加10μl吡啶作為催化劑。
因為泊洛沙姆-407的所有端基都是羥基，所以TMS-Cl三甲基峰(0.12ppm)的存在證明完成了所有-OH基團的反應(圖3)。因為泊洛沙姆-407二琥珀酸酯的所有端基都是羧基，所以TMS-Cl三甲基峰(0.29ppm)的存在證明完成了所有-COOH基團的反應(圖4)。
基於所述數據，使用1H-NMR，通過相同的方法分析了根據實施例1合成的多嵌段泊洛沙姆(圖5)。根據1H-NMR譜圖可見，僅顯示出來自TMCS與-COOH反應的峰，但未顯示來自TMCS與-OH反應的峰。從上面的結果可知，根據實施例1合成的多嵌段泊洛沙姆-407的所有端基都被羧基取代了。
實施例2.用草醯二氯鍵合成多嵌段聚合物通過與實施例1相同的方法合成通過草醯基連接的多嵌段泊洛沙姆，除了用草醯二氯作為二羧酸連接基。
所得多嵌段共聚物的分子量為91,300道爾頓。
實施例3.用己二醯二氯鍵合成多嵌段聚合物通過與實施例1相同的方法合成通過己二醯基連接的多嵌段泊洛沙姆，除了用己二醯二氯作為二羧酸連接基。
所得多嵌段共聚物的分子量為96,300道爾頓。
實施例4.用辛二醯二氯鍵合成多嵌段聚合物通過與實施例1相同的方法合成用辛二醯基連接的多嵌段泊洛沙姆，除了用辛二醯二氯作為二羧酸連接基。所得多嵌段共聚物的分子量為97,800道爾頓。
實施例5.用癸二醯二氯鍵合成多嵌段聚合物通過與實施例1相同的方法合成用癸二醯基連接的多嵌段泊洛沙姆，除了用癸二醯二氯作為二羧酸連接基。所得多嵌段共聚物的分子量為124,000道爾頓。
實施例6.用十二烷醯二氯鍵合成多嵌段聚合物通過與實施例1相同的方法合成用十二烷醯基連接的多嵌段泊洛沙姆，除了用十二烷醯二氯作為二羧酸連接基。所得多嵌段共聚物的分子量為104,000道爾頓。
實施例7.用對苯二醯二氯鍵合成多嵌段聚合物通過與實施例1相同的方法合成用對苯二醯基連接的多嵌段泊洛沙姆，除了用對苯二醯二氯作為二羧酸連接基。所得多嵌段共聚物的分子量為87,000道爾頓。
實施例8.用富馬酸鍵合成多嵌段聚合物在50℃，使10g富馬酸和22g草醯氯(為富馬酸當量的二倍)在50ml乙腈中反應6小時。在反應後，通過在真空下與富馬醯二氯化物反應除去過量的草醯氯。通過與實施例1相同的方法，用上面合成的富馬醯氯化物作為連接基，合成通過富馬酸基團連接的多嵌段泊洛沙姆。所得多嵌段共聚物的分子量為85,400道爾頓。
實施例9.用馬來酸鍵合成多嵌段聚合物通過與實施例8相同的方法製備聚合物，除了使用馬來酸。所得多嵌段共聚物的分子量為82,700道爾頓。
實施例10.用蘋果酸鍵合成多嵌段聚合物通過與實施例8相同的方法製備聚合物，除了使用蘋果酸。所得多嵌段共聚物的分子量為84,000道爾頓。
實施例11.合成末端具有羧酸鈉基團的多嵌段聚合物將在實施例1中合成的兩個末端都具有羧基的10g多嵌段泊洛沙姆溶於50ml乙腈溶液中。向獲得的溶液中緩慢添加濃度為1g/ml的碳酸氫鈉水溶液以中和所得的溶液，直到其pH達到pH8。用旋轉蒸發儀從所得的溶液中除去溶劑。然後，將剩餘的聚合物溶於50ml二氯甲烷溶液中。
使未反應的碳酸氫鈉沉澱，通過過濾除去沉澱物。用500ml二乙醚沉澱包含聚合物的經過濾的二氯甲烷溶液，過濾以獲得末端具有羧酸鹽的多嵌段聚合物。
實施例12.合成末端具有SO3Na基團的多嵌段聚合物將在實施例1中作為中間體獲得的具有末端羥基端的10g多嵌段聚合物放入單口燒瓶中，在120℃下真空乾燥2小時以除去水分。將反應溫度降至60℃，然後將所得的產物溶於50ml乙腈溶液中。將0.16g硫酸三氧化物吡啶絡合物溶於所得的溶液中。通過用磁力攪拌器攪拌使所得的溶液反應10小時。用旋轉蒸發儀從所得的聚合物溶液中除去溶劑，然後將聚合物溶於50ml二氯甲烷溶液中。
使未反應的硫酸三氧化物吡啶絡合物沉澱，通過過濾除去沉澱物。用500ml二乙醚沉澱經過濾的二氯甲烷溶液，過濾以獲得末端具有SO3Na基團的多嵌段聚合物。
實施例13.測定多嵌段聚合物的相變溫度為了製備3ml 10w/w％、15w/w％和20w/w％多嵌段共聚物的水溶液，將176mg、353mg和529mg實施例1的聚合物添加到3ml蒸餾水中，在4℃攪拌2小時，以完全溶解共聚物。用Brookfield粘度計(型號RVDVII+)測定多嵌段聚合物水溶液的粘度，從而確定相變溫度(圖6)。15％的泊洛沙姆407水溶液在高於體溫37℃時不膠凝，25％的泊洛沙姆407水溶液在17℃時膠凝。相反，10％的多嵌段聚合物(分子量為約100,000道爾頓)水溶液在25.9℃時膠凝，而15％的水溶液在20.5℃時膠凝。
與泊洛沙姆407溶液相比，本發明的聚合物能在相對較低的濃度下膠凝。與泊洛沙姆407溶液相比，多嵌段聚合物的這種相對更高的膠凝溫度使得易於用注射器將其注射到體內。
實施例14.幹擾素-α從15w/w％多嵌段共聚物溶液的凝膠中的體內釋放將0.106ml 1mg/ml醋酸鋅溶液添加到1.2ml的15MIU/ml幹擾素-α溶液中，將溶液的pH保持為5.0至8.0，以形成幹擾素-α-鋅絡合物。將實施例1的212mg(15w/w％)多嵌段共聚物(分子量為90,700道爾頓)添加到幹擾素-鋅絡合物溶液中，在4℃放置超過3小時，以製備幹擾素-多嵌段共聚物溶液。
當將溶液放置在室溫時，其在21℃固化，變成不可注射的形式。
在4℃將上面製備的幹擾素-多嵌段聚合物溶液放入注射器中，每支注射器包含0.4ml(30MIU/鼠)，將其皮下施用至大鼠(7周齡SD大鼠，200g～220g)。為了將大鼠的皮膚溫度降至25℃，在施用部位上放置冰袋，與冰袋接觸約5～8秒。
在施用後，在30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、1天、2天、3天、4天、5天、和6天後，從尾靜脈收集400μl全血，分離血漿。然後用ELISA試劑盒分析血液中幹擾素-α的濃度。結果是在施用後，15w/w％多嵌段共聚物的凝膠能緩慢釋放幹擾素-α超過5天(圖7)。
實施例15.幹擾素-α從20w/w％多嵌段共聚物溶液的凝膠中的體內釋放將0.106ml 1mg/ml醋酸鋅溶液添加到1.2ml 15MIU/ml幹擾素溶液中，將pH保持為5.0至8.0，以形成幹擾素-鋅絡合物。將實施例1的300mg多嵌段共聚物(分子量為90,700道爾頓)添加到幹擾素-鋅絡合物溶液中，在4℃放置超過4小時，以製備幹擾素-多嵌段聚合物溶液。溶液在18℃固化，變成不可注射的形式。通過與實施例13相同的方法，將溶液施用至大鼠。結果證實幹擾素也能釋放超過5天(圖7)。
實施例16.人生長激素從15w/w％多嵌段共聚物溶液的凝膠中的體內釋放將2.07mg人生長激素凍乾粉溶於1.66ml注射用水中，以製備1.25mg/ml的人生長激素溶液。將實施例1的293mg多嵌段共聚物(分子量為90,700道爾頓)在4℃放置3小時，以製備包括人生長激素的15w/w％共聚物溶液。在4℃將溶液抽入注射器中，每支0.4ml(6IU/kg)，通過與實施例13相同的方法皮下施用至大鼠(7周齡，200g～220g)。結果證實人生長激素可以釋放超過6天(圖8)。
實施例17.G-CSF從15w/w％多嵌段共聚物溶液的凝膠中的體內釋放用生理鹽水或注射用水稀釋100μg/ml濃度的G-CSF溶液。將實施例1的176mg多嵌段共聚物(分子量為90,700道爾頓)在4℃放置3小時，以製備包括G-CSF的15w/w％共聚物溶液。在4℃將溶液抽入注射器中，每支注射器0.4ml，通過與實施例13相同的方法施用至大鼠。結果證實G-CSF可以釋放約6天(圖9)。
實施例18.聚乙二醇化的G-CSF從15w/w％多嵌段共聚物溶液的凝膠中的體內釋放將9mg/ml的PEG-G-CSF稀釋成125μg/ml。在4℃將該溶液與實施例1的317mg多嵌段共聚物(分子量為90,700道爾頓)混合3小時，以製備聚乙二醇化的G-CSF聚合物溶液，其根據溫度顯示出凝膠轉變。在4℃將溶液抽入注射器中，每支注射器0.4ml，通過與實施例13相同的方法施用至大鼠。結果證實G-CSF可以釋放約8天(圖10)。
要理解上面描述的實施方案僅僅用於舉例說明本發明原理的應用。在不背離本發明精神和範圍的情況下，可以衍生許多修改和替代實施方案，所附的權利要求書將覆蓋這些修改和排列。因此，雖然在附圖中展示了本發明，並且在上面結合現在認為最實際和優選的本發明實施方案，並詳細具體地充分描述了本發明，但對本領域技術人員明顯的是，在不背離權利要求書所述的本發明原理和概念的情況下，可以進行許多修改。
權利要求
1.一種包括至少兩種ABA型三嵌段共聚物的多嵌段共聚物，所述三嵌段共聚物通過可生物降解的二羧基鍵共價連接，其中A為聚環氧乙烷嵌段，B為聚環氧丙烷嵌段、聚環氧丁烷嵌段或其組合，並且其中所述多嵌段共聚物在兩個末端都具有羥基或離子基。
2.如權利要求1所述的多嵌段共聚物組合物，所述環氧乙烷和環氧丙烷或環氧丁烷的單元數範圍分別為2至2000。
3.如權利要求1所述的多嵌段共聚物組合物，其中A嵌段與B嵌段的單元比範圍為0.2∶1至40∶1。
4.如權利要求1所述的多嵌段共聚物組合物，其中所述離子基選自以下組中-SO3-、-PO32-、和-C(＝O)-R-C(＝O)-O-的一價或二價金屬鹽。
5.如權利要求1所述的多嵌段共聚物，其重均分子量範圍為40,000至1,000,000道爾頓。
6.如權利要求1所述的多嵌段共聚物組合物，其中所述可生物降解的二羧基鍵源自選自以下組中的羧酸草酸、丙二酸、蘋果酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、癸二酸、辛二酸、和十二烷酸、富馬酸、馬來酸、鄰苯二甲酸和對苯二甲酸。
7.一種由下式表示的多嵌段共聚物M-X-O-[PEO-Y-PEO-C(＝O)-R-C(＝O)-O]n-PEO-Y-PEO-O-X-M其中PEO為聚環氧乙烷嵌段，Y為PPO或PBO或PPO和PBO的組合，其中PPO為聚環氧丙烷嵌段，PBO為聚環氧丁烷嵌段，X為H或陰離子基團，n為1至100的整數，R為-(CH2)m-或具有Cm』的芳基，其中m為0至20的整數，m』為6至12的整數，並且M為H或陽離子基團，條件是M和X不能同時為H，並且當X為H時，M不能存在。
8.如權利要求7所述的多嵌段共聚物，其中X為選自-SO3-、-PO32-和-C(＝O)-R-C(＝O)-O-的陰離子基團。
9.如權利要求7所述的多嵌段共聚物，其中M為選自Li、Na、K、Ag、Au、Ca、Mg、Zn、Fe、Cu、Co、和Ni的陽離子。
10.如權利要求7所述的多嵌段共聚物，其重均分子量範圍為40,000至1,000,000道爾頓。
11.如權利要求7所述的多嵌段共聚物，其中PEO與Y的單元比範圍為0.2∶1至40∶1。
12.如權利要求7所述的多嵌段共聚物，其中Y的重均分子量範圍為1,000至20,000道爾頓。
13.如權利要求7所述的多嵌段共聚物，其中Y為泊洛沙姆。
14.如權利要求7所述的多嵌段共聚物，其中R為可生物降解的二羧基鍵，所述二羧基鍵源自選自以下組中的羧酸草酸、丙二酸、蘋果酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、癸二酸、辛二酸、和十二烷酸、富馬酸、馬來酸、鄰苯二甲酸和對苯二酸。
15.一種組合物，其包括權利要求1至14中任一項所述的多嵌段共聚物。
16.如權利要求15所述的組合物，其中所述多嵌段共聚物組合物為選自凝膠、微球、納米粒、長條、棒和膜的形式。
17.一種藥物組合物，其包括權利要求15所述的組合物和有效量的生物活性劑。
18.如權利要求17所述的藥物組合物，其中所述生物活性劑的範圍為0.01％至50％。
19.如權利要求17所述的藥物組合物，其中所述生物活性劑為蛋白質或肽。
20.如權利要求19所述的藥物組合物，其中所述蛋白質或肽為其天然形式或被聚合物改性過。
21.如權利要求19所述的藥物組合物，其中所述蛋白質選自以下組中生長激素(GH)、幹擾素(IFN)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GMCSF)、紅細胞生成素(EPO)、白介素(IL)、成纖維細胞生長因子、促卵泡激素(FSH)、巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)、神經生長因子(NGF)、奧曲肽、胰島素、胰島素樣生長因子(IGF)、降鈣素、腫瘤壞死因子(TNF)、血管內皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、血小板源生長因子(PDGF)、骨形態發生蛋白(BMP)、組織纖溶酶原激活物(TPA)、血小板生成素(TPO)、組織生長因子以及腫瘤壞死因子(TNF)。
22.如權利要求17所述的藥物組合物，其中所述組合物為凝膠、微球、納米粒、長條、棒和膜的形式。
23.如權利要求17所述的藥物組合物，其在水性介質中包含0.5至50％的權利要求17所述的組合物。
24.如權利要求17所述的藥物組合物，其中所述組合物還包括選自以下組中的至少一種成員PEG、透明質酸、葡聚糖、甘油、明膠、殼聚糖、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥乙基纖維素(HEC)、甲基羥乙基纖維素(MHEC)、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和羥丙基纖維素。
25.一種用於製備權利要求7所述的具有末端羥基端的多嵌段共聚物的方法，該方法包括1)製備包含預定量PEO-Y-PEO的反應溶液，基於1當量的PEO-Y-PEO末端羥基，向反應溶液中緩慢添加0.5至1.0當量的二羧酸二滷化物，使反應進行預定的小時數；2)向上述反應溶液中添加另外0.1當量的PEO-Y-PEO進行反應，直至反應完成；3)在醚或己烷溶劑中沉澱所製備的多嵌段共聚物，然後將沉澱物溶於醇中；以及4)緩慢添加醚或己烷，從而使醇/醚或己烷的體積比為1/1至1/20，以沉澱所述多嵌段共聚物。
26.一種用於製備權利要求7所述的具有末端羧基端的多嵌段共聚物的方法，該方法包括1)製備包含預定量PEO-Y-PEO的反應溶液，基於1當量的PEO-Y-PEO末端羥基，向反應溶液中緩慢添加0.5至1.0當量的二羧酸二滷化物，使反應進行預定的小時數；2)基於1當量PEO-Y-PEO末端的羥基，向反應溶液中另外添加超過1當量的二羧酸二滷化物進行反應，直至反應完成；3)在醚或己烷溶劑中沉澱所製備的多嵌段共聚物，然後將沉澱物溶於醇中；以及4)緩慢添加醚或己烷，從而使醇/醚或己烷的體積比為1/1至1/20，以沉澱多嵌段共聚物。
27.一種用於製備權利要求7所述的多嵌段共聚物的方法，所述多嵌段共聚物在兩個末端都具有金屬羧酸鹽，該方法包括1)將從權利要求26製備的多嵌段共聚物溶於能與水混合的溶劑中；以及2)用碳酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈣、氯化鋅、氯化鎂、氯化鐵、氯化銅、硝酸銀、氯化鉀、或氯化鋰中和所述多嵌段共聚物溶液。
28.一種用於製備權利要求7所述的在其聚合物末端具有硫酸、磷酸、或硫酸和磷酸的金屬鹽的多嵌段共聚物的方法，該方法包括1)將權利要求25所述的多嵌段共聚物溶於溶劑中，使所述溶液與硫酸三氧化物吡啶絡合物(C5H5NSO3)、或氯氧化磷(POCl3)反應；以及2)任選地用碳酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈣、氯化鋅、氯化鎂、氯化鐵、氯化銅、硝酸銀、氯化鉀、或氯化鋰中和反應混合物，以製備在其聚合物末端具有金屬鹽的多嵌段共聚物。
29.如權利要求25或26所述的方法，其中PEO-Y-PEO為泊洛沙姆。
30.如權利要求25或26所述的方法，其中將PEO-Y-PEO溶於二氯甲烷，然後在己烷中沉澱，或者在正丙醇/H2O溶劑中分層將其分離，由此純化PEO-Y-PEO。
全文摘要
本發明涉及包括三嵌段共聚物的離子型多嵌段共聚物組合物，其中在所述三嵌段共聚物中聚環氧丙烷嵌段或聚環氧丁烷嵌段位於兩個聚環氧乙烷嵌段之間，且所述三嵌段共聚物通過二羧酸鍵相連，形成重均分子量大於40,000道爾頓的多嵌段共聚物。更高的重均分子量使得由本發明多嵌段共聚物形成的水凝膠能夠保持其凝膠狀態超過幾天。
文檔編號C08G65/332GK1993400SQ200580026321
公開日2007年7月4日 申請日期2005年8月1日 優先權日2004年8月2日
發明者徐敏孝, 金峰五, 沈明燮, 李尚俊 申請人:株式會社三養社