一種託匹司他分散片及其製備方法與流程
2023-10-18 02:06:49
本發明屬於藥物領域，具體涉及一種託匹司他分散片及其製備方法。
背景技術：
隨著社會的發展，飲食結構的改變，痛風的發病率呈現出不斷增加的趨勢。中國對痛風的研究源於20世紀50年代，1948年，陳悅書首次報告2例痛風。1958年以前的文獻中僅有25例報告。2004年山東沿海地區患病率為1.14％(近10年內增加了3倍)。臺灣省是痛風高發省份，18周歲以上的土著居民痛風的患病率為11.70％。痛風在其他發展中國家也備受關注。一項有關非洲風溼性疾病的調查顯示，整個非洲痛風的患病率在增加。相對於發展中國家，痛風在發達國家的患病率也在日益增加，歐美地區痛風的發患者數佔總人口的0.13％～0.37％,年發病率為0.20％0～0.35％。
託匹司他(Topiroxostat)，化學名為4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲腈。其分子式為C13H8N6，分子量為248.24，其化合物結構式如下：
其商品名為「TOPILORIC」。由日本富士藥品株式會社研發的用於治療痛風、高尿酸血症的藥物，於2013年6月在日本獲得批准上市。
託匹司他對氧化型和還原型的XOR均有顯著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更強大、持久，因此本品可用於治療痛風的慢性高尿酸血症。與別嘌呤醇相比有兩個優勢。1：別嘌呤醇只對還原型的XOR有抑制作用，而託匹司他對氧化型和還原型的XOR均有顯著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更強大、持久；2：由於別嘌呤醇為嘌呤類似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代謝其他酶活性的影響。因此別嘌呤醇治療中，需要重複大劑量給藥來維持較高的藥物水平。由此也帶來由於藥物蓄積所致的嚴重甚至致命的不良反應。而託匹司他為非嘌呤類XOR抑制劑，因此具有更好的安全性。
託匹司他存在的最主要的問題是由於其本身幾乎不溶於水，製成片劑後，溶出速率低。 普通片劑存在著崩解速度慢的缺點，影響藥物的吸收；此外，普通片劑的體積較大，或一次常需用多片(粒)，需用水衝服，服用不方便，特別對給老、幼和有吞咽功能障礙的病人治療有一定困難。本發明將託匹司他製成分散片，加快崩解速度，服用方便。
技術實現要素：
本發明的目的在於克服現有技術的缺點，提供一種託匹司他分散片，該分散片能快速完全崩解，縮短達峰時間，提高了藥物的吸收度，具有成分簡單，服用方便，藥效釋放快，利用率高的特點。
本發明製備的託匹司他分散片是由活性成分託匹司他以及填充劑、崩解劑以及潤滑劑藥用輔料組成。
上述的託匹司他分散片通過原輔料處理、制軟材、制粒、乾燥、整粒、總混以及壓片等工序值得。
上述的託匹司他分散片按重量百分比由以下成分組成：活性成分10％-50％、填充劑30％-80％、崩解劑1％-10％、潤滑劑0.5％-5％。
上述填充劑為微晶纖維素、乳糖、預膠化澱粉、糊精、甘露醇、澱粉中的一種或它們的組合，特別優選微晶纖維素、乳糖、甘露醇中的一種或多種。
上述崩解劑為交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或它們的組合。
上述潤滑劑為二氧化矽、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉中的一種或它們的組合，特別優選二氧化矽、硬脂酸鎂中的一種或多種。
製備上述的託匹司他分散片包含以下步驟：
(1)原輔料處理：活性成分託匹司他與部分填充劑共微粉，其餘輔料過60-200目篩備用；
(2)制軟材：稱取處方量活性成分及填充劑、崩解劑混合均勻後，以水製成軟材；
(3)制粒：取上述軟材制粒；
(4)乾燥：將溼顆粒乾燥；
(5)整粒：將乾燥後顆粒整粒；
(6)總混：計算收率後稱量並加入折算後的潤滑劑及適量崩解劑混合均勻，取樣進行中間體檢測；
(7)中間體檢測合格後，折算片重進行壓片；
(8)待包裝樣品檢驗合格後包裝即得。
上述的託匹司他分散片製備過程中活性成分託匹司他與部分填充劑共微粉控制粒徑DV90為1-50μm，優選1-30μm，其比例為1:0.5-1:10(w/w)，優選1:1-1:5(w/w)；制粒和整粒所用篩網的孔徑為16-40目，優選18-30目；物料烘乾溫度控制在40-70℃，優選45-55℃；顆粒水分控制在1-4％，優選2-3％；總混時間為10-30min，優選15min。
本發明具有以下優點：
1、本發明原輔料經過嚴格配比，輔料選用品種少，廉價易得，藥品安全性好；
2、本品溶出度達到90％以上，人體吸收好，起效快，生物利用度高；
3、本品為分散片，崩解速度快，放入水中可分散成均勻的混懸液，服用方便。克服了普通片劑需要用水衝服，服用不方便，特別是對老、幼和有吞咽功能障礙的病人服用不方便的缺陷；
4、本發明的分散片製備工藝簡單，易於控制，操作方便，適合工業化生產。
具體實施方式
下面的實施能更詳細地說明本發明，但本發明不受其限制。
實施例1
處方(規格：20mg)
製備方法：
(1)原輔料處理：活性成分託匹司他與甘露醇共微粉Dv90為22.3μm，其餘輔料過80目篩備用；
(2)制軟材：稱取處方量共微粉化物、微晶纖維素、2％的羧甲基澱粉鈉混合均勻後，以水製成軟材；
(3)制粒：取上述軟材用18目篩網制粒；
(4)乾燥：將溼顆粒乾燥，控制物料溫度50±5℃，使顆粒水分達到2％左右；
(5)整粒：將乾燥後顆粒用24目篩網整粒；
(6)總混：將整粒後的顆粒加入折算後的硬脂酸鎂以及1％的羧甲基澱粉鈉混合均勻，混合時間為15min，取樣進行中間體檢測；
(7)中間體檢測合格後，折算片重進行壓片，即得。
實施例2
處方(規格：40mg)
製備方法：
(1)原輔料處理：活性成分託匹司他與甘露醇共微粉Dv90為19.5μm，其餘輔料過80目篩備用；
(2)制軟材：稱取處方量共微粉化物、微晶纖維素、2％的羧甲基澱粉鈉混合均勻後，以水製成軟材；
(3)制粒：取上述軟材用18目篩網制粒；
(4)乾燥：將溼顆粒乾燥，控制物料溫度50±5℃，使顆粒水分達到2％左右；
(5)整粒：將乾燥後顆粒用24目篩網整粒；
(6)總混：將整粒後的顆粒加入折算後的硬脂酸鎂以及1％的羧甲基澱粉鈉混合均勻，混合時間為15min，取樣進行中間體檢測；
(7)中間體檢測合格後，折算片重進行壓片，即得。
實施例3
處方(規格：60mg)
製備方法：
(1)原輔料處理：活性成分託匹司他與甘露醇共微粉Dv90為10.3μm，其餘輔料過80目篩備用；
(2)制軟材：稱取處方量共微粉化物、微晶纖維素、2.13％的羧甲基澱粉鈉混合均勻後，以水製成軟材；
(3)制粒：取上述軟材用18目篩網制粒；
(4)乾燥：將溼顆粒乾燥，控制物料溫度50±5℃，使顆粒水分達到2％左右；
(5)整粒：將乾燥後顆粒用24目篩網整粒；
(6)總混：將整粒後的顆粒加入折算後的硬脂酸鎂以及1.07％的羧甲基澱粉鈉混合均勻，混合時間為15min，取樣進行中間體檢測；
(7)中間體檢測合格後，折算片重進行壓片，即得。
將實施例1、2、3的樣品置於相溫度40℃±2℃、相對溼度75％RH±5％RH恆溫恆溼培養箱中連續放置6個月，分別於1、2、3、6月時取樣送檢。結果所有樣品均符合規定，表明本發明所得樣品穩定性良好，質量可靠，樣品含量、溶出度、有關物質結果詳見下表。