環酮衍生物及其醫藥用途的製作方法

2023-10-17 22:02:59

專利名稱：環酮衍生物及其醫藥用途的製作方法
技術範圍本發明涉及以環酮衍生物或其藥理學上允許的鹽作為有效成分的醫藥，特別是血細胞增加劑。
背景技術：
環酮衍生物包括內酯類、內醯胺類等。
內酯類作為天然物質例如已知有肉黴酸和肉靈酸等，此外作為非天然物質，已知有J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，14，1485-1491(1976)和Synth.Comm.，22(6)，809-816(1992)記載的化合物等。內醯胺類已知有特開平2-279691、特開平4-49289、特開平2-48591、特開平1-313488、Chem.Pharm.Bull.，32(10)，4197-4204(1984)、Pharmazie，43(7)，473-474(1988)、Monatsh.Chem.，123(1-2)，93-98(1992)、J.Inorg.Biochem.，24(3)，167-181(1985)、J.Am.Chem.Soc.，107(18)，5219-5224(1985)、J.Org.Chem.，50(8)，1344-1346(1985)、Chem.Rev.，95，1981-2001(1995)記載的化合物等。
作為內酯類的用途，例如已知有特開平5-43568和EP 0508690記載的化合物作為具有磷脂酶A2抑制活性的抗炎藥，此外還有Archive des Pharmazie(Weinhelm，Ger.)(1983)，316(2)，115-120記載的化合物作為抗凝劑，更有J.Antibiot.(1994)，47(2)，143-7記載的化合物作為具有HIV-蛋白酶抑制活性的抗愛滋病藥。作為內醯胺類的用途，例如已知有Chem.Pharm.Bull.，32(10)，4197-4204(1984)記載的化合物作為具有抗菌活性的藥物，此外還有J.Antibiot.，33(2)，173-181(1980)記載的化合物作為抗厭氧菌物質。
但是，具有血細胞增加作用的環酮衍生物還完全未知。
本發明的目的在於提供具有優良血細胞增加作用的環酮衍生物。
發明的公開上述目的通過以下的本發明達到。
即，本發明涉及下述通式(I)所示的環酮衍生物或其藥理學上允許的鹽和含有通式(I)所示環酮衍生物或其醫藥上允許的鹽的藥物、特別時血細胞增加劑。

(其中R1～R8表示氫原子或其取代基，X表示O、S、CH2或NH，Y表示O或S)在通式(I)中，R1、R2和R3各自分別為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碳數1～10的烷基、碳數1～10的烯基、碳數1～10的炔基、碳數6～12的芳基、碳數6～12的芳基烷基、碳數6～12的烷基芳基、碳數6～12的芳基烯基、-(CH2)PZ(這裡P表示0～3的整數，Z表示氰基、羧基、甲基硫基、苯基硫基、三氟甲基、甲基硫甲基、硝基)，或者R1和R2一起形成-CH＝CH-CH＝CH-或-(CH2)n-(n表示2～5的整數)，或者R2和R3一起形成-(CH2)m-(m表示2～5的整數)(不包括R1、R2和R3皆為從氫原子、氟原子、氯原子、溴原子中選出的取代基的情況)，R4和R5分別各自為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碳數1～6的烷基、羥基、碳數1～6的烷氧基、羧基、或碳數2～10的烷氧基羰基，R6為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碳數1～10的烷基、碳數6～12的芳基、碳數6～12的芳基烷基、碳數6～12的烷基芳基、碳數6～12的芳基烯基、-(CH2)qG(這裡q表示1～3的整數，G表示羥基或碳數2～10的烷氧基羰基)，R7為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碳數1～10的烷基、碳數6～12的芳基、羧基、或碳數2～10的烷氧基羰基，或者R6和R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-或-(CH2)I-(I表示2～5的整數)，R8為氫原子、或碳數1～10的烷基；優選地，R1～R5分別各自為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碳數1～10的烷基、或取代或非取代苯基，R6、R7分別各自為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碳數1～10的烷基、或取代或非取代苯基，或者R6和R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-或-(CH2)I-(I表示2～5的整數)，R8為氫原子、或碳數1～10的烷基。實施發明的最佳形式作為通式(I)中碳數1～10的烷基，可以是直鏈、支鏈或環狀烷基中的任一種，例如有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基等。作為碳數1～10的烯基，可以是直鏈或支鏈的烯基，也包括涉及雙鍵的異構體(E、Z體)，例如有乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基、2-庚烯基、2-辛烯基、1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-戊二烯基、1，4-己二烯基、1，4-庚二烯基、1，3，5-己三烯基等。作為碳數1～10的炔基，可以是直鏈、支鏈炔基，例如有亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基等。
碳數6～12的芳基、碳數6～12的芳基烷基、碳數6～12的烷基芳基、碳數6～12的芳基烯基可以被氯原子、溴原子、氟原子等滷素原子，羥基，硝基，甲氧基、乙氧基等烷氧基，羧基，甲酯基、乙酯基等酯基，氰基，三氟甲基，甲基硫基等烷基硫基，或苯基硫基中一種以上的取代基取代。
此外作為碳數6～12的芳基，例如有苯基、萘基、聯苯基等，更進一步，被氯原子、溴原子、氟原子、羥基、硝基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲酯基、乙酯基、氰基、三氟甲基、甲基硫基或苯基硫基等中任一個單取代的基團例如2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲酯基苯基、3-甲酯基苯基、4-甲酯基苯基等，雙取代的基團例如有2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二羥基苯基、2，4-二羥基苯基、3，4-二羥基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-氯-3-溴苯基、2-氯-3-羥基苯基、2-氯-3-氰基苯基、2-氯-3-甲氧基苯基、2-羥基-3-氯苯基、2-甲氧基-3-氯苯基等，三取代基團例如有2，3，4-三氯苯基、2，3，4-三溴苯基、2，3，4-三氟苯基、2-氯-3-羥基-4-甲氧基苯基、2-羥基-3-羥基-4-甲氧基苯基等芳基。
作為碳數6～12的烷基芳基，例如有2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基等，更進一步，被氯原子、溴原子、氟原子、羥基、硝基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲酯基、乙酯基、氰基、三氟甲基、甲基硫基、或苯基硫基中任一個單取代的基團例如有2-甲基-3-氯-苯基、2-甲基-4-氯-苯基、2-甲基-5-氯-苯基、3-甲基-2-氯-苯基、3-甲基-4-氯-苯基、3-甲基-5-氯-苯基、4-甲基-2-氯-苯基、4-甲基-2-氯-苯基、4-甲基-3-氯-苯基、4-甲基-5-氯-苯基、2-甲基-3-溴-苯基、2-甲基-4-溴-苯基、2-甲基-5-溴-苯基、3-甲基-2-溴-苯基、3-甲基-4-溴-苯基、3-甲基-5-溴-苯基、4-甲基-2-溴-苯基、4-甲基-2-溴-苯基、4-甲基-3-溴-苯基、4-甲基-5-溴-苯基、2-甲基-3-甲氧基-苯基、2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-甲基-5-甲氧基-苯基、3-甲基-2-甲氧基-苯基、3-甲基-4-甲氧基-苯基、3-甲基-5-甲氧基-苯基、4-甲基-2-甲氧基-苯基、4-甲基-2-甲氧基-苯基、4-甲基-3-甲氧基-苯基、4-甲基-5-甲氧基-苯基、2-乙基-3-氯-苯基、2-乙基-4-氯-苯基、2-乙基-5-氯-苯基、3-乙基-2-氯-苯基、3-乙基-4-氯-苯基、3-乙基-5-氯-苯基、4-乙基-2-氯-苯基、4-乙基-2-氯-苯基、4-乙基-3-氯-苯基、4-乙基-5-氯-苯基、2-乙基-3-溴-苯基、2-乙基-4-溴-苯基、2-乙基-5-溴-苯基、3-乙基-2-溴-苯基、3-乙基-4-溴-苯基、3-乙基-5-溴-苯基、4-乙基-2-溴-苯基、4-乙基-2-溴-苯基、4-乙基-3-溴-苯基、4-乙基-5-溴苯基、2-乙基-3-甲氧基-苯基、2-乙基-4-甲氧基-苯基、2-乙基-5-甲氧基-苯基、3-乙基-2-甲氧基-苯基、3-乙基-4-甲氧基-苯基、3-乙基-5-甲氧基-苯基、4-乙基-2-甲氧基-苯基、4-乙基-2-甲氧基-苯基、4-乙基-3-甲氧基-苯基、4-乙基-5-甲氧基-苯基等，雙取代的基團例如有2-甲基-3-氯-4-氯苯基、2-甲基-3-溴-4-氯-苯基、2-甲基-3-甲氧基-5-氯-苯基、3-甲基-2-氯-4-羥基-苯基等含有芳基的烷基芳基。
作為碳數6～12的芳基烷基，例如有苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、4-苯基丁基等，更進一步，被氯原子、溴原子、氟原子、羥基、硝基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲酯基、乙酯基、氰基、三氟甲基、甲基硫基、或苯基硫基中任一個取代的基團例如有2-苯基-3-氯-乙基、2-苯基-4-氯-乙基、2-苯基-5-氯-乙基、2-苯基-3-溴-乙基、2-苯基-4-溴-乙基、2-苯基-5-溴-乙基、2-苯基-3-甲氧基-乙基、2-苯基-4-甲氧基-乙基、3-苯基-2-氯-乙基、3-苯基-4-氯-乙基、3-苯基-5-氯-乙基、3-苯基-2-溴-乙基、3-苯基-4-溴-乙基、3-苯基-5-溴-乙基、3-苯基-4-甲氧基-乙基、2-苯基-4-甲氧基-乙基等含有芳基的芳基烷基。
作為碳數6～12的芳基烯基，包括涉及雙鍵的異構體(E、Z體)，例如有2-苯基乙烯基、2-苯基乙烯基、3-苯基-2-丙烯基、3-苯基-1-丙烯基等，更進一步，被氯原子、溴原子、氟原子、羥基、硝基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲酯基、乙酯基、氰基、三氟甲基、甲基硫基、或苯基硫基中的任一個取代的基團例如有2-苯基-3-氯-乙烯基、2-苯基-4-氯-乙烯基、2-苯基-5-氯-乙烯基、2-苯基-3-溴-乙烯基、2-苯基-4-溴-乙烯基、2-苯基-5-溴-乙烯基、2-苯基-3-甲氧基-乙烯基、2-苯基-4-甲氧基-乙烯基、3-苯基-2-氯-乙烯基、3-苯基-4-氯-乙烯基、3-苯基-5-氯-乙烯基、3-苯基-2-溴-乙烯基、3-苯基-4-溴-乙烯基、3-苯基-5-溴-乙烯基、3-苯基-4-甲氧基-乙烯基、2-苯基-4-甲氧基-乙烯基等含有芳基的芳基烯基。
作為碳數1～6的烷氧基，例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
作為碳數2～10的烷氧基羰基，例如有甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。
此外，作為-(CH2)qG(這裡q表示1～3的整數，G表示羥基、碳數2～10的烷氧基羰基)，例如有羥基羰基甲基、羥基羰基乙基、羥基羰基丙基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、甲氧基羰基丙基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、戊氧基羰基甲基、己氧基羰基甲基等。
本發明的通式(I)中R8為氫原子時，下述結構式含有酮-烯醇互變異構體。

在本發明的環酮衍生物中，R1～R3優選各自為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碳數1～10的烷基、取代或非取代的苯基(但是不包括R1、R2和R3皆為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子中選出的取代基的情況)。R4優選為氫原子，R5優選為氫原子。R6優選為氫原子、碳數1～10的烷基、取代或非取代的苯基，R7優選為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碳數1～10的烷基、取代或非取代的苯基。此外，R6和R7也優選一起形成-CH＝CH-CH＝CH-。R8優選為氫原子。X優選O或NH。
具體地說，優選(1)R4和R5為氫原子，R1～R3中至少一個為碳數1～10的烷基、取代或非取代的苯基、其它的為氫原子、氟原子、氯原子、或溴原子，R6、R7為碳數1～10的烷基、取代或非取代的苯基，R8為氫原子，X為O或NH的環酮衍生物；(2)R4、R5和R7為氫原子，R1-R3中至少一個為碳數1～10的烷基、取代或非取代苯基、其它的為氫原子、氟原子、氯原子、或溴原子，R6為碳數1～10的烷基、取代或非取代苯基，R8為氫原子，X為O或NH的環酮衍生物；(3)R4和R5為氫原子，R7為溴原子或氯原子，R1～R3中至少一個為碳數1～10的烷基、取代或非取代苯基、其它的為氫原子、氟原子、氯原子、或溴原子，R6為碳數1～10的烷基、取代或非取代苯基，R8為氫原子，X為O或NH的環酮衍生物；(4)R4和R5為氫原子，R7為羧基或碳數2～10的烷氧基羰基，R1～R3中至少一個為碳數1～10的烷基、取代或非取代苯基、其它的為氫原子、氟原子、氯原子、或溴原子，R6為碳數1～10的烷基、取代或非取代苯基，R8為氫原子，X為O或NH的環酮衍生物；(5)R4和R5為氫原子，R6和R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，R1～R3中至少一個為碳數1～10的烷基、取代或非取代苯基、其它的為氫原子、氟原子、氯原子、或溴原子，R8為氫原子，X為O或NH的環酮衍生物等。
作為更優選的例子，例如有(1)R1、R2、R4、R5、R7和R8為氫原子，R3和R6為碳數1～10的烷基，X為O或NH的環酮衍生物；(2)R1、R2、R4、R5和R8為氫原子，R3和R6為碳數1～10的烷基，R7為溴原子或氯原子，X為O或NH的環酮衍生物；(3)R1、R2、R4、R5和R8為氫原子，R3和R6為碳數1～10的烷基，R7為羧基或碳數2～10的烷氧基羰基，X為O或NH的環酮衍生物等。
作為本發明的有效成分的環酮衍生物(I)，可以以游離形式或藥理學上允許的鹽的形式用於醫藥用途。
作為藥理學上允許的鹽，例如有鹼加成鹽和酸加成鹽。作為鹼加成鹽，為保持游離鹼的生物學有效性和特性且在生物學上或其它方面優選的鹽，無機鹼鹽例如包括鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂等所得的鹽。此外當然也包括有機鹼所得的鹽。例如伯胺、仲胺、叔胺、天然取代胺、以環胺和鹼性離子交換樹脂為首的取代胺，具體地說包括異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺、二環己基胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、哈胺青黴素G、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、鳥氨酸、聚胺樹脂等所得的鹽。此外作為酸加成鹽，為保持游離酸的生物學有效性和特性且在生物學上或其它方面優選的鹽，例如有鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟硼酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽等無機酸鹽，還有例如草酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽等有機酸鹽。但是，本發明的藥理學上允許的鹽並不僅限於此。
在本發明的化合物中，分子內具有不對稱碳原子時，存在各種光學異構體，更進一步，至少有2個不對稱碳原子時，存在各種非對應異構體。本發明也包括這些光學異構體和各種異構體。此外，本發明還包括立體異構體。
本發明環酮衍生物的製造可以按已知的方法進行。例如可以按J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，121-129(1987)和J.Org.Chem.，59，488-490(1994)、Bull.Chem.Soc.Japan，52，3601-3605(1975)、J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1225-1231(1987)、Chem.Pharm.Bull.，32(10)，4197-4204(1984)等公開的方法進行製造。具體地說可按以下所示的方法合成，但合成方法並不僅限於此。
在通式(I)所示的化合物中，R8為氫原子的化合物(Ia)通過將通式(II)所示的酮衍生物(這裡R6、R7和上述意義相同)和通式(III)所示的羧酸或羧酸衍生物(這裡R1、R2、R3、R4、R5和上述意義相同，R9表示碳數1～10的烷基或苯基)縮合得到。

(上述式中R1～R7、X和Y和上述意義相同)作為通式(III)的R9中碳數1～10的烷基，可以是直鏈、支鏈或環狀烷基中的任一個，例如有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基等。
下面就本發明的製造方法進行詳細的說明。

(上述式中R1～R8、X和Y和上述意義相同)(II)和羧酸(IIIa)的反應可以在縮合劑、鹼的共存下進行〔製法(a)〕。羧酸(IIIa)使用1～10當量，優選1～5當量；作為溶劑，優選甲苯、苯等烴類溶劑，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等滷化類溶劑，以及它們的混合溶劑；作為鹼，使用三乙基胺、二異丙基乙基胺、proton sponge(プロトンスポンジ)等叔胺，吡啶、二甲基氨基吡啶、咪唑等有機鹼，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼，優選使用0.2～5當量的三乙基胺等叔胺或二甲基氨基吡啶等有機鹼；作為縮合劑，使用N，N』-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1，1』-羰基二咪唑、雙-(2-氧-3-噁唑烷基)磷酸氯化物等，優選使用1～5當量的DCC。反應在-80℃～120℃的範圍內進行，其中在0℃～100℃附近可得到優選的結果。此外，使用醯氯(IIIb)也可以得到化合物(Ia)〔製法(b)〕。醯氯(IIIa)使用1～10當量，優選使用1～5當量；作為反應溶劑，優選使用甲苯、苯等烴類溶劑，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等滷化類溶劑，以及它們的混合溶劑；作為鹼，使用三乙基胺、二異丙基乙基胺、proton sponge等叔胺，吡啶、二甲基氨基吡啶、咪唑等有機鹼，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼，優選使用0.2～5當量的三乙基胺等叔胺或二甲基氨基吡啶等有機鹼；反應在-80℃～120℃的範圍內進行，其中在0℃～100℃附近可得到優選的結果。
通式(I)中R8為碳數1～10的烷基的化合物可以在鹼的存在下，通過將按上述方法所得的化合物(Ia)和對應的滷代烷烴進行反應製得。滷代烷烴使用1～20當量的氯化烷烴、溴化烷烴、或碘化烷烴，優選使用1～10當量的碘化烷烴。
作為反應溶劑，使用苯、甲苯、二甲苯等烴類溶劑，乙醚、四氫呋喃等醚類溶劑，二甲基甲醯胺等。作為鹼，使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉等無機鹼和三乙基胺、吡啶等有機鹼。反應在-20℃～150℃的範圍內進行，優選在0～100℃附近得到優選結果。
關於羧酸(IIIa)的合成，可以按Synthesis，567-568(1991)、J.Org.Chem.，41(17)，2835-2845(1976)、Bull.Chem.Soc.Jpn.，52(7)，2013-2022(1979)、Tetrahedron Lett.，1383-1386(1972)等記載的方法合成。(II)作為市售品容易得到。醯氯(IIIb)可以通過將羧酸(IIIa)用亞硫醯氯、氯氧化磷等普通的氯化劑氯化得到。
在臨床上給予含有有效量的本發明環酮化合物的治療藥時，以口服或非口服途徑給藥。其劑型包括片劑、糖衣片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、錠劑、液體劑、栓劑、注射劑等，這些可以通過摻合醫藥上允許的賦形劑製得。作為賦形劑，有如下所述的物質。例如有乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖醇、馬鈴薯澱粉、支鏈澱粉、其它種類澱粉、纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素、羥乙基纖維素等)、明膠、硬脂酸鎂、聚乙烯醇、聚乙二醇蠟、阿拉伯樹膠、滑石、二氧化鈦、橄欖油、花生油、芝麻油等植物油、石蠟油、中性脂肪基質、乙醇、丙二醇、生理鹽水、無菌水、甘油、著色劑、矯味劑、濃縮劑、穩定劑、等張劑、緩衝劑等，和其它醫藥上允許的賦形劑。
本發明中所說的血細胞增加劑，是指該藥物給予人體和動物時能在體內誘導血小板、白細胞、紅細胞等的生產，可用於預防或治療癌化學療法、放射療法、骨髓移植療法和藥物療法或免疫異常、腎性貧血和出血性貧血、溶血性貧血、營養缺乏性貧血等貧血所致的血細胞減少症的藥物。此外，本發明的血細胞增加劑也可用於治療例如再生障礙性貧血、血小板減少症、感染症和病毒性疾病、營養障礙等原因所致的血細胞減少症、急性血小板減少性紫癜等。更進一步，也可用於自身貯血等。
為預防或治療因為癌化學療法、放射療法、骨髓移植療法和藥物療法或免疫異常、腎性貧血和出血性貧血、溶血性貧血、營養缺乏性貧血等貧血所致的血細胞減少症，本發明的血細胞增加劑中可以合用作為紅細胞增加劑的EPO和作為白細胞增加劑的G-CSF等。
本發明治療藥的用量因症狀、體重、年齡、給藥方法等的不同而不同，通常對於成人可以每天給予0.01毫克至2000毫克。
實施例下面就實施例對本發明進行更詳細的說明。實施例1化合物1 3-〔2-(5-甲基噻吩)〕乙醯基-4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮的合成

往18.39克(75mmol)乙酸錳(II)中加入乙酸150毫升，保溫80℃並加入3.0克(18.9mmol)高錳酸鉀，在80℃下攪拌30分鐘。在此溫度下緩慢滴入27克(225mmol)乙酸酐，冷卻至室溫。加入7毫升(33mmol)甲烷三羧酸三乙酯、3.2毫升(33mmol)2-甲基噻吩和4.92克(60mmol)乙酸鈉，在60℃下攪拌24小時。冷卻後，加入60毫升水，用甲苯萃取。以無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。殘渣用柱層析精製，得到8.66克(26.3mmol、收率79％)甲烷三羧酸加成物。無色油狀。
往所得的8.66克(26.3mmol)甲烷三羧酸加成物中加入90毫升1N氫氧化鈉水溶液，在80℃下攪拌過夜。將反應液冷卻，用濃鹽酸調成酸性時，開始脫碳酸。將其在80℃下攪拌1小時，用乙醚萃取，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到未精製的5-甲基-2-噻吩乙酸4.30克(26.3mmol、收率100％)。褐色結晶。
將4.30克(26.3mmol)羧酸、3.46克(27.4mmol)4-羥基-5-甲基-吡喃酮、6.24克(30.2mmol)N，N-二環己基碳化二亞胺(DCC)、30毫升甲苯在室溫下攪拌24小時。過濾不溶物，濃縮。殘渣用柱層析精製，得到4.32克(16.3mmol、收率59％)0-醯化物。往其中加入25毫升氯仿，加入255毫克(2.05mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，在60℃下攪拌15小時。將反應液濃縮，殘渣用乙酸乙酯溶解，用稀鹽酸洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘渣用甲醇重結晶，得到1.35克(5.10mmol、收率31％)的目的化合物1。淡褐色結晶。化合物1熔點 117-118℃元素分析值分子式C13H12O4S計算值C，59.08；H，4.58；S，12.13實測值C，58.96；H，4.63；S，12.091H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝2.33(d.3H，J＝0.55)，2.45(s，3H)，4.51(s，2H)，6.20(d，1H，J＝0.55)，6.63(m，1H)，6.75(d，1H，J＝3.29)IR(KBr)cm-11709，1651，1560，1460，996Mass(EI) 264(M+)實施例2化合物23-〔2-(5-甲基呋喃)〕乙醯基-4-羥基-6-甲基-吡喃酮的合成

將7.37克(66.9mmol)5-甲基糠醛、8.96克(67.3mmol)繞丹寧懸浮於70毫升乙酸中。往此懸浮液中加入17.69克(215.6mmol)乙酸鈉，在90℃下攪拌45分鐘。確認生成紅色沉澱後，將反應懸浮液冷卻至室溫後，將其注入300毫升水中。充分攪拌後過濾沉澱物，殘渣再用50毫升水洗滌，進一步用15毫升99.5％乙醇、5毫升乙醚將殘渣洗滌。將此殘渣乾燥，以75％的粗收率得到11.4克(50.6mmol)5-甲基糠叉繞丹寧。不用精製直接將其用於下一步反應。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.43(3H，S)，6.228-6.242(1H，m)，6.791-6.803(1H，m)，7.34(1H，s).
將11.36克(50.4mmol)5-甲基糠叉繞丹寧懸浮於120毫升10％氫氧化鈉水溶液，回流2小時。將此反應液用冰冷卻，一次性加入4N鹽酸(200毫升)使之析出結晶。將結晶過濾，溶於乙醚。將其依次用水、10％硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，以86％的粗收率得到8.00克(43.4mmol)的目的物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.396(3H，m)，4.68(1H，s)，6.19-6.21(1H，m)，6.79-6.81(1H，m)，7.658(1H，s).
將7.29克(317mmol)金屬鈉切成小片花2小時加入180毫升乙醇中，反應體系內生成乙醇鈉。進一步在室溫下攪拌一小時後，在室溫下加入20.4克(284mmol)鹽酸羥胺，在室溫下攪拌50分鐘。在室溫下往其中加入7.99克(43.4mmol)上述所得的硫酮羧酸的80毫升乙醇溶液。將其回流3小時，出現沉澱時進行濃縮，溶於80毫升5％氫氧化鈉水溶液，過濾。以4N鹽酸調成酸性後，用乙醚萃取5次，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮，得到混合物7.13克。往此7.13克肟中加入100毫升乙酸酐、100毫升水，加熱回流10小時。然後進行水蒸氣蒸餾，將所得組分濃縮，用弱鹼處理，以兩步13％的收率得到0.70克(5.8mmol)5-甲基-2-呋喃乙腈。
往上述所得的0.70克(5.8mmol)5-甲基-2-呋喃乙腈中加入50毫升5％氫氧化鈉水溶液，在110℃下攪拌3小時。冷卻後用酸調成酸性溶液，用乙醚萃取。將其用水洗滌，以硫酸鎂乾燥後濃縮，以76％的收率得到0.62克(4.4mmol)5-甲基-2-呋喃乙酸。
將0.62克(4.4mmol)5-甲基-2-呋喃乙酸、0.59克(4.7mmol)4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮溶於20毫升甲苯，往其中加入1.05克(5.09mmol)DCC、0.15克(1.2mmol)DMAP，在室溫下攪拌2小時後，於80℃下攪拌6小時。冷卻至室溫，依次用1N鹽酸、水、飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥後，濃縮得到0.20克混合物。用二氯甲烷進行層析後，以甲醇重結晶，得到60毫克產物。化合物21H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.277-2.286(m，6H)，4.403(s，2H)，5.93(m，1H)，5.95(d，J＝0.8Hz，1H)，6.13-6.14(d，J＝2.7Hz，1H)實施例3化合物33-〔2-(5-乙基呋喃)〕乙醯基-4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮的合成

將1.89克(12.2mmol)5-乙基呋喃乙酸、1.55克(12.3mmol)4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮、2.80克(13.5mmol)DCC、149毫克(1.22mmol)DMAP混合於50毫升甲苯中，在80℃下攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，濾除不溶物，濃縮。殘渣用柱層析(二氯甲烷)粗精製後，以乙醚重結晶，得到化合物3(0.84克，3.20mmol、收率26％)。淡黃色結晶。化合物3熔點 90-91℃元素分析值分子式C14H14O5計算值C，64.12；H，5.38實測值C，64.07；H，5.421H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.21(t，3H，J＝7.69)，2.28(d，3H，J＝0.73)，2.63(q，2H，J＝7.69)，4.41(s，2H)，5.93-5.96(m，2H)，6.15(d，1H，J＝2.93)，16.17(s，1H)1R(KBr)cm-11715，1651，1560，1462，996，774Mass(EI)262(M+)實施例4化合物4 3-〔2-(3-甲基噻吩)〕乙醯基-4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮的合成

將1.53克(9.80mmol)3-甲基噻吩乙酸、1.23克(9.80mmol)4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮、2.24克(10.8mmol)DCC、157毫克(1.28mmol)DMAP混入40毫升甲苯中，在60℃下攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，濾除不溶物，濃縮。殘渣用柱層析粗精製後，用乙醚重結晶，得到化合物4(0.84克、3.19mmol、收率33％)。淡黃色結晶化合物4熔點 93-95℃元素分析值分子式C13H12O4S計算值C，59.08；H，4.58；S，12.13實測值C，59.03；H，4.62；S，12.011H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.18(s，3H)，2.29(d，3H，J＝0.73)，4.55(s，2H)，5.97(t，1H，J＝0.73)，6.86(d，1H，J＝5.13)，7.15(d，1H，J＝5.13)，16.21(s，1H)IR(KBr)cm-11719，1653，1551，1454，992Mass(EI) 264(M+)實施例5化合物5 3-〔2-(5-乙基呋喃)〕乙醯基-4-羥基-香豆素的合成

將2.50克(16.2mmol)5-乙基呋喃乙酸、2.62克(16.2mmol)4-羥基-香豆素、3.70克(17.9mmol)DCC、204毫克(1.67mmol)DMAP混入50毫升甲苯中，在80℃下攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，濾除不溶物，濃縮。殘渣用乙酸乙酯重結晶，得到化合物5(0.80克、2.68mmol、收率16％)。淡黃色結晶化合物5熔點 80-82℃元素分析值分子式C17H14O5計算值C，68.45；H，4.73實測值C，68.36；H，4.761H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.22(t，3H，J＝7.32)，2.64(q，2H，J＝7.32)，4.54(s，2H)，5.
96(d，1H，J＝2.93)，6.29(d，1H，J＝2.93)，7.31-7.38(m，2H)，7.72(m，1H)，8.07(dd，1H，J＝1.10，7.69)，17.18(s，1H)IR(KBr)cm-11744，1620，1555，1425，986，762Mass(EI) 298(M+)實施例6化合物6 3-〔2-(3-甲基噻吩)〕乙醯基-4-羥基-香豆素的合成

將1.53克(9.80mmol)3-甲基噻吩乙酸、1.59克(9.80mmol)4-羥基-香豆素、2.24克(10.8mmol)DCC、157毫克(1.29mmol)DMAP混40毫升氯仿中，在60℃下攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，濾除不溶物，濃縮。殘渣用乙醇重結晶，得到化合物6(1.04克、3.46mmol、收率35％)。淡黃色結晶化合物6熔點 125-128℃元素分析值分子式C16H12O4S計算值C，63.99；H，4.03；S，10.68實測值C，63.96；H，4.08；S，10.661H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.21(s，3H)，4.68(s，2H)，6.88(d，1H，J＝5.13)，7.17(d，1H，J＝5.13)，7.32-7.39(m，2H)，7.72(m，1H)，8.07(dd，1H，J＝1.83，8.05)，17.22(s，1H)IR(KBr)cm-11717，1609，1557，1421Mass(EI) 300(M+)實施例7化合物73-〔2-(4，5-二甲基呋喃)〕乙醯基-4-羥基-6-甲基吡喃酮的合成

將10.4克(84.0mmol)4，5-二甲基呋喃-2-醛、11.0克(82.6mmol)繞丹寧、19.8克(241mmol)乙酸鈉的混合液在100℃下攪拌1.5小時。往反應液中加入水，過濾，水洗。往所得固體中加入10％氫氧化鈉水溶液20毫升，在100℃下攪拌2小時。將反應液冷卻，以濃鹽酸調成酸性，過濾析出的沉澱，水洗。用真空泵乾燥，得到15.8克(79.6mmol)3-(4，5-二甲基-2-呋喃)硫代丙酮酸(黃色粉末)。
將15.8克(79.6mmol)4，5-二甲基-呋喃-2-硫代丙酮酸、16.6克(239mmol)鹽酸羥胺溶於200毫升乙醇，加入12.9克(239mmol)甲醇鈉，加熱回流2小時。將反應液冷卻，用蒸發器濃縮。往殘渣中加入60毫升5％氫氧化鈉水溶液，濾除不溶物。母液用鹽酸調成酸性，過濾析出物，乾燥。往其中加入60毫升乙酸酐。在100℃下攪拌1.5小時。往反應液中加入400毫升水，水蒸氣蒸餾。餾分用二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，蒸餾殘渣，得到3.83克(28.3mmol)2-〔2-(4，5-二甲基呋喃)〕乙腈。
往3.83克(28.3mmol)2-〔2-(4，5-二甲基呋喃)〕乙腈中加入35毫升10％氫氧化鈉水溶液，在100℃下攪拌4小時。將反應液冷卻，用乙酸乙酯萃取。水層用濃鹽酸調成酸性，以乙酸乙酯萃取後，乾燥，過濾，濃縮，得到3.80克(24.6mmol)4，5-二甲基-2-呋喃乙酸。
將1.50克(9.73mmol)4，5-二甲基-2-呋喃乙酸、1.22克(9.67mmol)4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮、2.22克(10.7mmol)DCC用30毫升氯仿懸浮，加入244毫克(2.0mmol)DMAP，在60℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，濾除不溶物。將母液濃縮，殘渣用柱層析精製。所得固體用乙醚重結晶，得到化合物7(488毫克，1.86mmol、19％)。用等當量的碳酸氫鈉將其鈉鹽化。化合物7熔點 116-118℃元素分析值分子式C14H14O5計算值C，64.12；H，5.38實測值C，64.06；H，5.421H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.92(s，3H)，2.18(s，3H)，2.28(s，3H)，4.36(s，2H)，5.95(s，1H)，6.04(s，1H)IR(KBr)cm-11717，1653，1562，1458，996，563Mass(EI) 262(M+)實施例8化合物83-〔2-(4，5-二甲基呋喃)〕乙醯基-4-羥基-香豆素的合成

將1.50克(9.73mmol)4，5-二甲基-2-呋喃乙酸、1.57克(9.68mmol)4-羥基香豆素、2.27克(11.0mmol)DCC用30毫升氯仿懸浮，加入244毫克(2.0mmol)DMAP，在60℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，濾除不溶物。將母液濃縮，殘渣用柱層析精製。所得固體用乙醚重結晶，得到化合物8(466毫克，1.56mmol、16％)。用等當量的碳酸氫鈉將其鈉鹽化。化合物8熔點142-144℃元素分析值分子式C17H14O5計算值C，68.45；H，4.73實測值C，68.23；H，4.761H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.93(s，3H)，2.20(s，3H)，4.49(s，2H)，6.08(s，1H)，7.31-7.38(m，2H)，7.714(t，1H，J＝7.32)，8.06(d，1H，J＝7.32)，17.18(s，1H)IR(KBr)cm-11727，1618，1547，982，754Mass(EI) 298(M+)實施例9化合物93-(2-呋喃)乙醯基-4-羥基-香豆素的合成

往18.4克乙酸錳(II)中加入150毫升乙酸，在80℃下一邊攪拌一邊加入3.0克高錳酸鉀，攪拌30分鐘。滴入27毫升乙酸酐，冷卻至室溫。往其中加入70毫升甲烷三羧酸三乙酯、24毫升呋喃、4.9克乙酸鈉，在60℃下攪拌24小時。將反應液冷卻，加入80毫升水，用甲苯萃取後，用水洗滌。將有機層乾燥，濃縮，殘渣用柱層析精製，得到9.1克(30.5mmol)呋喃的甲烷三羧酸酯。
往9.1克(30.5mmol)呋喃的甲烷三羧酸酯中加入110毫升1N氫氧化鈉水溶液，在60℃下攪拌過夜。反應液用濃鹽酸調成酸性後，在60℃下攪拌1小時，冷卻。反應液用乙酸乙酯萃取，乾燥，濃縮，得到1.61克(12.8mmol)呋喃乙酸。
將1.55克(12.3mmol)呋喃乙酸、1.99克(12.3mmol)4-羥基香豆素、2.83克(13.7mmol)DCC用50毫升甲苯懸浮，加入149毫克(1.22mmol)DMAP，在60℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，濾除不溶物。將母液濃縮，殘渣用柱層析精製。所得固體用甲醇重結晶，得到化合物9(594毫克、2.20mmol、18％)。用等當量的碳酸氫鈉將其鈉鹽化。化合物9熔點118-120℃元素分析值分子式C15H10O5計算值C，66.67；H，3.73實測值C，66.61；H，3.741H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.60(s，2H)，6.31(m，1H)，6.38(m，1H)，7.31-7.43(m，2H)，7.72(m，1H)，8.07(dd，1H，J＝1.54，7.69)，17.08(s，1H)IR(KBr)cm-11717，1618，1551，1491，1417，1238，988，746Mass(EI) 270(M+)實施例10化合物103-〔2-(3-正丙基噻吩)〕乙醯基-4-羥基-6-甲基-吡喃酮的合成。

往23.0毫升DMF中滴入28.0毫升氯氧化磷，攪拌1小時。往其中滴入25.0克(198mmol)3-丙基噻吩，在100℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，注入冰冷的氫氧化鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。乾燥後，濃縮，用柱層析精製，得到30.5克(100％)3-和4-丙基噻吩-2-醛。此時3-丙基和4-丙基的比約為3∶1。
將所得的醛混合物溶於120毫升THF，加入21.0毫升甲基甲基亞磺醯基甲基硫醚、16.0毫升三硝基甲苯B，回流5小時。冷卻至室溫，濃縮。將殘渣溶於二氯甲烷，用稀硫酸中和。乾燥後，濃縮，往殘渣中加入275毫升1N鹽酸/乙醇，回流5小時。冷卻至室溫後，濃縮，殘渣用柱層析精製，得到42.1克(100％)3-和4-丙基噻吩-2-乙酸乙酯。
往所得的酯中加入120毫升10％氫氧化鈉水溶液，在60℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，用乙醚除去有機物，水層用濃鹽酸中和，以二氯甲烷萃取。乾燥後，濃縮，得到32.0克(173mmol、87％)3-和4-丙基噻吩-2-乙酸。
將32.0克(173mmol)3-和4-丙基噻吩-2-乙酸、21.8克(173mmol)4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮、39.4克(191mmol)DCC懸浮於400毫升氯仿，在室溫下攪拌4小時後，加入2.1克(17.2mmol)DMAP，在60℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，濾除不溶物。將母液濃縮，殘渣用柱層析精製。在甲醇水溶液中，用11.0克碳酸氫鈉製成鈉鹽，溶於水，用乙酸乙酯萃取有機物。接著水層用濃鹽酸中和，用二氯甲烷萃取。乾燥後，濃縮，殘渣用柱層析再次精製。得到17.8克(60.8mmol)油狀物的3-和4-丙基噻吩乙酸加成物。此時3-和4-丙基的比為4∶1。用等當量的碳酸氫鈉將其製成鈉鹽，用異丙醇重結晶，3-丙基和4-丙基的比則為10∶1。這作為化合物10。化合物10元素分析值分子式C15H15NaO4S計算值C，57.32；H，4.81實測值C，57.10；H，4.95實施例11化合物113-〔2-(3-乙基噻吩)〕乙醯基-4-羥基-6-甲基-吡喃酮的合成

往26.0毫升DMF中滴入31.5毫升氯氧化磷，攪拌1小時。往其中滴入25.0克(223mmol)3-乙基噻吩，攪拌1小時後，在100℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，用二氯甲烷稀釋，注入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氫氧化鈉水溶液中和。將其用二氯甲烷萃取。乾燥，濃縮。將殘渣蒸餾，得到25.7克(183mmol、0.1mmHg、48-49℃)無色液體的3-乙基噻吩醛和4-乙基噻吩醛3∶1的混合物。
將25.7克(183mmol)醛溶於100毫升THF，加入19.0毫升甲基甲基亞磺醯基甲基硫醚、14.0毫升三硝基甲苯B，回流6小時。將反應液冷卻至室溫，濃縮。將殘渣溶於二氯甲烷，用稀硫酸中和。乾燥後，濃縮，殘渣用柱層析精製。往其中(40.1克)加入220毫升1N鹽酸/乙醇，回流6小時。冷卻至室溫後，濃縮，殘渣用柱層析精製，得到29.1克(146mmol、80％)3-和4-乙基噻吩-2-乙酸乙酯。
往所得的酯中加入90毫升10％氫氧化鈉水溶液，在90℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，用乙醚除去有機物，水層用濃鹽酸中和，以二氯甲烷萃取。乾燥後，濃縮，得到25.0克(146mmol、100％)3-和4-乙基噻吩-2-乙酸。
將25.0克(146mmol)3-和4-乙基噻吩-2-乙酸、18.4克(146mmol)4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮、33.5克(162mmol)DCC懸浮於400毫升氯仿，在室溫下攪拌1小時後，加入1.80克(14.7mmol)DMAP，在60℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，濾除不溶物。將母液濃縮，殘渣用柱層析精製。在甲醇水溶液中，用8.0克碳酸氫鈉製成鈉鹽，濃縮。將殘渣溶於水，用乙醚萃取有機物。將水層濃縮。殘渣用乙醇重結晶，此時3-乙基和4-乙基的比為20∶1。這作為化合物11。化合物11元素分析值分子式C14H14O4SNa計算值C，55.99；H，4.36實測值C，55.84；H，4.491H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.17(t，3H，J＝7.41)，2.11(d，3H，J＝0.82)，2.60(q，2H，J＝7.41)，4.41(s，2H)，5.69(d，1H，J＝0.82)，6.85(d，1H，J＝5.21)，7.09(d，1H，J＝5.21)實施例12化合物123-〔2-(3，5-二甲基噻吩)〕乙醯基-4-羥基-6-甲基-吡喃酮的合成

將12毫升N-甲基哌啶、300毫升THF的混合液冷卻至-78℃，滴入40毫升2.5M丁基鋰己烷溶液，加入9.6毫升(90mmol)3-甲基噻吩醛。再滴入72毫升2.5M丁基鋰己烷溶液，在-23℃下攪拌3小時。再次冷卻至-78℃，加入23毫升碘甲烷，在室溫下攪拌30分鐘。將反應液注入冰水，用乙醚萃取。乾燥、過濾、濃縮，殘渣用柱層析精製，得到12.3克(87.7mmol)3，5-二甲基噻吩-2-醛。
將12.3克(87.7mmol)3，5-二甲基噻吩-2-醛、70毫升乙酸、11.5克(86.3mmol)繞丹寧、19.3克(241mmol)乙酸鈉的混合液在100℃下攪拌1.5小時。往反應液中加入冰水，過濾，水洗。往所得固體中加入200毫升10％氫氧化鈉水溶液，在100℃下攪拌3小時。將反應液冷卻，用濃鹽酸調成酸性，過濾析出的沉澱，水洗。用真空泵乾燥，得到9.42克(43.9mmol)硫代丙酮酸。
將9.42克(43.9mmol)硫代丙酮酸、9.16克(131mmol)鹽酸羥胺溶於200毫升乙醇，加入7.10克(131mmol)甲醇鈉，加熱回流4小時。將反應液冷卻，用蒸發器濃縮。往殘渣中加入50毫升5％氫氧化鈉水溶液，濾除不溶物。母液用濃鹽酸調成酸性，過濾析出物，乾燥。往其中加入70毫升乙酸酐。在100℃下攪拌1.5小時。往反應液中加入400毫升水，進行水蒸氣蒸餾。餾分用二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，將殘渣蒸餾，得到4.00克(26.4mmol)3，5-二甲基噻吩乙腈。
往4.00克(26.4mmol)3，5-二甲基噻吩乙腈中加入30毫升10％氫氧化鈉水溶液，在100℃下攪拌5小時。將反應液冷卻，用乙酸乙酯萃取。水層用濃鹽酸調成酸性，以乙酸乙酯萃取後，乾燥，過濾，濃縮，得到3.82克(22.4mmol)3，5-二甲基噻吩乙酸。
將3.82克(22.4mmol)3，5-二甲基噻吩乙酸、2.87克(22.7mmol)4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮、5.13克(24.8mmol)DCC懸浮於70毫升甲苯，加入273毫克(2.23mmol)DMAP，在90℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，濾除不溶物。將母液濃縮，殘渣用柱層析精製。所得固體用乙醇重結晶，得到化合物12(684毫克、2.45mmol、11％)。將其用等當量的碳酸氫鈉製成鈉鹽。化合物12熔點114-116℃元素分析值分子式C14H14O4S計算值C，60.42；H，5.07；S，11.52實測值C，60.42；H，5.14；S，11.481H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.09(s，3H)，2.29(d，3H，J＝0.77)，2.41(s，3H)，4.46(s，2H)，5.96(d，1H，J＝0.77)，6.52(s，1H)，16.26(s，1H)IR(KBr)cm-11725，1642，1624，1560，1421，996，938，843Mass(EI) 278(M+)實施例13化合物133-〔2-(5-乙醯基呋喃)〕乙醯基-4-羥基-6-甲基-吡喃酮的合成

往6.40克(18.8mmol)5-乙醯基呋喃-2-甲烷三羧酸酯中加入30毫升10％氫氧化鈉水溶液和50毫升甲醇，在70℃下攪拌4小時。將反應液冷卻至室溫，濃縮。殘渣溶於水，用濃鹽酸中和，以二氯甲烷萃取。乾燥，濃縮，得到2.49克(14.8mmol)5-乙醯基-2-呋喃乙酸。
將2.49克(14.8mmol)5-乙醯基-2-呋喃乙酸、1.87克(14.8mmol)4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮、3.37克(16.3mmol)DCC懸浮於25毫升氯仿，加入183毫升(1.50mmol)DMAP，在60℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，濾除不溶物。將母液濃縮，殘渣用柱層析精製，所得固體用乙醇重結晶，得到化合物13(496毫克、1.79mmol、12％)。用等當量的碳酸氫鈉將其製成鈉鹽。化合物13熔點135-137℃元素分析值分子式C14H12O6計算值C，60.87；H，4.38實測值C，61.03；H，4.391H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.31(d，3H，J＝0.82)，2.45(s，3H)，4.55(s，2H)，5.99(d，1H，J＝0.82)，6.43(dd，1H，J＝0.55，3.57)，7.16(d，1H，J＝3.29)，
15.79(s，1H)IR(KBr)cm-11721，1671，1644，1574，1514Mass(EI) 276(M+)實施例14化合物143-〔2-(3-甲基呋喃)〕乙醯基-4-羥基-6-甲基-吡喃酮的合成

往13毫升DMF中滴入13.5毫升氯氧化磷，攪拌1小時。將反應液用冰冷卻，滴入10.3克(125mmol)3-甲基呋喃，攪拌1小時後，在40℃下攪拌30分鐘，注入水中。將其用碳酸鈉水溶液中和，用乙醚萃取，乾燥，過濾，濃縮。將殘渣蒸餾，得到7.05克(64mmol)無色液體的3-甲基呋喃醛和4-甲基呋喃醛15∶1的混合物。
將7.05克(64mmol)醛、60毫升乙酸、8.52克(63.4mmol)繞丹寧、14.7克(179mmol)乙酸鈉的混合液在100℃下攪拌1.5小時。往反應液中加入冰水，過濾，水洗。往所得固體中加入200毫升10％氫氧化鈉水溶液，在100℃下攪拌2小時。將反應液冷卻，用濃鹽酸調成酸性，過濾析出的沉澱，水洗。用真空泵乾燥，得到7.99克(43.4mmol)硫代丙酮酸。
將7.99克(43.4mmol)硫代丙酮酸、9.05克(130mmol)鹽酸羥胺溶於150毫升乙醇，加入7.03克(130mmol)甲醇鈉，加熱回流2小時。將反應液冷卻，用蒸發器濃縮。往殘渣中加入50毫升5％氫氧化鈉水溶液，濾除不溶物。母液用濃鹽酸調成酸性，過濾析出物，乾燥。往其中加入70毫升乙酸酐。在100℃下攪拌2小時。往反應液中加入400毫升水，進行水蒸氣蒸餾。餾分用二氯甲烷萃取，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到2.03克(16.7mmol)3-和4-甲基呋喃乙腈的混合物。往其中加入30毫升10％氫氧化鈉水溶液，在90℃下攪拌4小時。將反應液冷卻，用乙酸乙酯萃取。水層用濃鹽酸調成酸性，以乙酸乙酯萃取後，乾燥、過濾、濃縮，得到1.61克(11.5mmol)3-和4-甲基呋喃乙酸。
將1.61克(11.5mmol)3-和4-甲基呋喃乙酸、1.45克(11.5mmol)4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮、2.65克(12.8mmol)DCC懸浮於50毫升甲苯，加入125毫克(1.02mmol)DMAP，在70℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，濾除不溶物。將母液濃縮，殘渣用柱層析精製。所得固體用乙醇重結晶，得到化合物14(1.17克、4.73mmol、41％)。將其用等當量的碳酸氫鈉製成鈉鹽。化合物14熔點116-118℃元素分析值分子式C13H12O5計算值C，62.90；H，4.87實測值C，62.89；H，4.891H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.31(d，3H，J＝0.82)，2.45(s，3H)，4.55(s，2H)，5.99(d，1H，J＝0.82)，6.43(dd，1H，J＝0.55，3.57)，7.16(d，1H，J＝3.29)，15.79(s，1H)IR(neat)cm-11716，1648，1560，1458，1088，994，932，858，741，726Mass(EI) 248(M+)實施例15化合物15 3-(2-苯並呋喃)乙醯基-4-羥基-6-甲基吡喃酮的合成

將10.3克(70.9mmol)2-苯並呋喃醛、60毫升乙酸、9.43克(70.8mmol)繞丹寧、17.1克(208mmol)乙酸鈉的混合液在100℃下攪拌1.5小時。往反應液中加入冰水，過濾，水洗。往所得固體中加入200毫升10％氫氧化鈉水溶液，在100℃下攪拌30分鐘。將反應液冷卻，用濃鹽酸調成酸性，過濾析出的沉澱，水洗。所得固體用真空泵乾燥，得到15.0克(67.9mmol)3-(2-苯並呋喃)硫代丙酮酸。
調製200毫升乙醇鈉/乙醇溶液(鈉4.6克)，加入14.1克(203mmol)鹽酸羥胺、15.0克(67.9mmol)硫代丙酮酸衍生物，加熱回流4小時。將反應液冷卻，用蒸發器濃縮。往殘渣中加入60毫升5％氫氧化鈉水溶液，幾乎不溶解。因此再加入濃鹽酸調成酸性，過濾，水洗，乾燥。往其中加入60毫升乙酸酐。在100℃下攪拌1.5小時。往反應液中加入400毫升水，進行水蒸氣蒸餾。蒸餾到基本上還沒有餾出目的物時停止蒸餾，水層用乙酸乙酯萃取。將其用飽和碳酸氫鈉水溶液充分中和，乾燥、過濾、濃縮。殘渣用柱層析精製，得到7.91克(50.3mmol)3-(2-苯並呋喃)乙腈。
往7.91克(50.3mmol)乙腈衍生物中加入40毫升10％氫氧化鈉水溶液，在100℃下攪拌4小時。將反應液冷卻後，用二氯甲烷萃取。水層用濃鹽酸調成酸性，用二氯甲烷萃取後，乾燥、過濾、濃縮，得到7.81克(mmol)2-苯並呋喃乙酸。
1.76克(10.0mmol)2-苯並呋喃乙酸、1.26克(10.0mmol)4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮、2.27克(11.1mmol)DCC懸浮於50毫升氯仿，加入130毫克(1.06mmol)DMAP，在60℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，濾除不溶物。將母液濃縮，殘渣用柱層析精製。所得固體用乙醇重結晶，得到化合物15(614毫克、2.16mmol、21％)。將其用等當量的碳酸氫鈉製成鈉鹽。化合物15熔點127-129℃元素分析值分子式C16H12O5計算值C，67.60；H，4.25實測值C，68.24；H，4.301H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.30(d，3H，J＝0.73)，4.61(d，2H，J＝0.73)，5.98(d，1H，J＝0.73)，6.68(d，1H，J＝0.73)，7.19-7.27(m，2H)，7.45(dd，1H，J＝1.10，6.95)，7.52(m，1H)，15.98(s，1H)IR(KBr)cm-11717，1649，1562，1456Mass(EI) 284(M+)實施例16化合物16 3-(2-苯並呋喃)乙醯基-4-羥基-香豆素的合成

將1.76克(10.0mmol)2-苯並呋喃乙酸、1.62克(10.0mmol)4-羥基-香豆素、2.27克(11.1mmol)DCC用50毫升氯仿懸浮，加入130毫克(1.06mmol)DMAP，在60℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，濾除不溶物。將母液濃縮，殘渣用柱層析精製。所得固體用乙醇重結晶，得到化合物16(460毫克、1.43mmol、14％)。將其用等當量的碳酸氫鈉製成鈉鹽。化合物16熔點147-148℃元素分析值分子式C19H12O5計算值C，71.25；H，3.78實測值C，71.23；H，3.901H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝4.74(s，2H)，6.71(d，1H，J＝0.73)，7.20-7.28(m，2H)，7.32-7.38(m，2H)，7.46(dd，1H，J＝1.10，8.05)，7.54(m，1H)，7.72(m，1H)，8.07(dd，1H，J＝1.83，8.05)IR(KBr)cm-11719，1618，1551，1454，1257，762，750Mass(EI) 320(M+)實施例17化合物17 3-〔2-(4-甲基噻吩)〕乙醯基-4-羥基-6-甲基-吡喃酮的合成

往18.4克乙酸錳(II)中加入150毫升乙酸，在80℃下一邊攪拌一邊加入3.0克高錳酸鉀，攪拌30分鐘，滴入27毫升乙酸酐後，冷卻至室溫。往反應液中加入7.0毫升甲烷三羧酸乙酯、33mmol 3-甲基噻吩、4.92克乙酸鈉，在60℃下攪拌過夜。將反應液冷卻，加入100毫升水，用甲苯萃取。將甲苯層乾燥、過濾、濃縮，殘渣用柱層析精製，得到5.66克生成物。用NMR確認4-甲基噻吩-2-甲烷三羧酸乙酯和3-甲基噻吩-2-甲烷三羧酸乙酯以2∶1的比率混合。
往5.66克所得噻吩甲烷三羧酸乙酯(混合物)中加入50毫升10％氫氧化鈉水溶液，在60℃到70℃間攪拌2天。往反應液中加入濃鹽酸調成酸性，在70℃下攪拌1小時脫碳酸。將反應液冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層乾燥、過濾、濃縮，得到2.21克3-和4-甲基噻吩乙酸。
往2.21克3-和4-甲基噻吩乙酸中加入1.79克吡喃酮、3.22克DCC、50毫升氯仿、170毫克DMAP，在60℃下攪拌2天。將反應液冷卻至室溫，過濾，將濾液濃縮。殘渣以二氯甲烷用柱層析精製，得到油狀物。往所得油狀物中加入乙醇，在冰箱中放置使之析出結晶。過濾析出的結晶，得到754毫克。用NMR確認大致得到4-甲基體。將其用等當量的碳酸氫鈉製成鈉鹽。化合物17熔點110-114℃元素分析值分子式C13H12O4S計算值C，59.08；H，4.58；S，12.13實測值C，58.99；H，4.551H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.22(d，3H，J＝0.77)，2.29(d，3H，J＝0.77)，4.57(d，2H，J＝0.77)，5.96(d，1H，J＝0.77)，6.81(m，2H)，16.21(s，1H)IR(KBr)cm-11707，1647，1554，1458，994Mass(EI) 264(M+)實施例18化合物18 3-〔2-(5-叔丁基呋喃)〕乙醯基-4-羥基-6-甲基吡喃酮的合成

往18.4克乙酸錳(II)中加入150毫升乙酸，在80℃下一邊攪拌一邊加入3.0克高錳酸鉀，攪拌30分鐘，滴入27毫升乙酸酐後，冷卻至室溫。往反應液中加入7.0毫升甲烷三羧酸乙酯、4.7毫升5-叔丁基呋喃、4.92克乙酸鈉，在60℃下攪拌過夜。將反應液冷卻，加入100毫升水，用甲苯萃取。將甲苯層乾燥、過濾、濃縮，殘渣用柱層析精製，得到11.2克呋喃甲烷三羧酸酯。
往11.2克所得呋喃甲烷三羧酸酯中加入80毫升10％氫氧化鈉水溶液，在60℃到70℃間攪拌5天。往反應液中加入濃鹽酸調成酸性，在70℃下攪拌1小時脫碳酸。將反應液冷卻至室溫，用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層乾燥、過濾、濃縮，得到5.46克5-叔丁基呋喃乙酸。
往5.46克5-叔丁基呋喃乙酸中加入3.77克吡喃酮、6.78克DCC、100毫升氯仿、365毫克DMAP，在60℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，過濾，將濾液濃縮。殘渣以二氯甲烷用柱層析精製，得到油狀物。往所得油狀物中加入乙醇，在冰箱中放置使之析出結晶。過濾析出的結晶，得到目的物2.21克。將其用等當量的碳酸氫鈉製成鈉鹽。化合物18熔點90-91℃元素分析值分子式C16H18O5計算值C，66.19；H，6.25實測值C，66.16；H，6.261H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.26(s，9H)，2.28(d，3H，J＝0.77)，4.42(s，2H)，5.90(d，1H，J＝3.07)，5.96(d，1H，J＝0.77)，6.13(m，1H)，16.23(s，1H)IR(KBr)cm-12972，1719，1649，1560，1452，993Mass(EI) 290(M+)實施例19化合物19 3-〔2-(3-甲氧基噻吩)〕乙醯基-4-羥基-6-甲基-吡喃酮的合成

將100毫升乙醚在-40℃下一邊攪拌一邊加40毫升2.5M正丁基鋰/己烷溶液，滴入10.0克(87.6mmol)3-甲氧基噻吩。滴入後升溫至0℃，攪拌30分鐘。再度冷卻至-60℃，滴入7.5毫升DMF，攪拌1小時。將反應液注入稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取。乾燥、濃縮後，殘渣用乙酸乙酯己烷重結晶，得到黃色結晶的3-甲氧基-2-噻吩醛8.93克(62.8mmol、72％)。
往8.88克(62.4mmol)3-甲氧基-2-噻吩醛、8.30克(62.3mmol)繞丹寧、14.4克乙酸鈉中加入60毫升乙酸，在100℃下攪拌1小時。將反應液冷卻，加入水，過濾析出物。往所得粉末中加入100毫升10％氫氧化鈉，在100℃下攪拌2小時。將反應液冷卻，用乙醚萃取有機物。水層用鹽酸中和，過濾析出物，水洗乾燥。得到9.67克硫代羧酸。
往9.67克硫代羧酸中加入9.32克羥胺、100毫升乙醇、7.24克甲醇鈉，加熱回流2小時。將反應液冷卻、濃縮。往殘渣中加入40毫升10％氫氧化鈉水溶液，過濾不溶物。母液用鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取。乾燥、濃縮後，往殘渣中加入50毫升乙酸酐，在100℃下攪拌2小時，往反應液中加入水，蒸餾。餾分用甲苯萃取、以層析精製。得到2.21克(14.4mol、23％)3-甲氧基-2-乙腈(14.4mmol、23％)往2.21克(14.4mmol)3-甲氧基-2-乙腈中加入10毫升10％氫氧化鈉水溶液，在90℃下攪拌6小時。將反應液冷卻，用乙醚萃取。水層用鹽酸中和，用乙醚萃取，乾燥，濃縮。得到2.40克(13.9mmol、96％)3-甲氧基-2-噻吩乙酸。
往2.40克(13.9mmol)3-甲氧基-2-噻吩乙酸中加入1.75克吡喃酮、3.16克DCC、60毫升甲苯，在70℃下攪拌過夜，加入180毫克DMAP，在70℃下攪拌8小時。將反應液冷卻，過濾不溶物。將母液用稀鹽酸洗滌，乾燥、濃縮後，用層析精製，以乙醇重結晶。得到紅色針狀結晶的標題目的化合物816毫克(2.91mmol、21％)。用等當量的碳酸氫鈉將其製成鈉鹽。化合物19熔點104-106℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.29(s，3H)，3.82(s，3H)，4.51(s，2H)，5.96(s，1H)，6.88(d，1H，J＝5.77)，7.16(d，1H，J＝5.77)，16.19(s，1H)IR(KBr)cm-11721，1646，1561，1068，991Mass(EI) 280(M+)實施例20化合物20 3-〔2-(3-溴噻吩)〕乙醯基-4-羥基-6-甲基吡喃酮的合成

將3-溴噻吩-2-醛(4.9克、25.6mmol)溶於THF(20毫升)，加入甲基甲基亞磺醯基甲基硫醚(2.6毫升、26mmol)和TritonB(2.5毫升)，加熱回流3小時。冷卻至升溫，加入二氯甲烷(100毫升)和稀硫酸，分液萃取，用無水硫酸鈉乾燥，餾去溶劑。
不精製此縮合體，往其中加入氯化氫(0.5M乙醇溶液、100毫升)，加熱回流14小時。餾去溶劑，加入二氯甲烷和稀鹽酸萃取，用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑，以WCC進行精製，得到含有少量不純物的3-溴-2-噻吩乙酸乙酯。
往此酯中加入10％氫氧化鈉水溶液(100毫升)，在50℃下攪拌14小時後，用乙醚萃取，除去不需要的有機物後，以稀鹽酸調成酸性，用二氯甲烷萃取。乾燥後餾去溶劑，得到3-溴-2-噻吩乙酸(4.7克)。
在室溫下往4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮(2.1克、16.7mmol)、3-溴-2-噻吩乙酸(3.6克、16.3mmol)的氯仿(40毫升)懸浮液中加入二環己基碳化二亞胺(3.6克、18mmol)，加入DMAP(0.1克、0.8mmol)，在40℃下花1小時時間加入4-二甲基氨基吡啶(0.2克、1.6mmol)，加熱回流6小時。回至室溫後濾除二氯己烷，用稀鹽酸洗滌反應溶液，水層用二氯甲烷萃取。無水硫酸鈉乾燥後蒸餾除去溶劑，柱層析分離精製，乙醇重結晶，得到化合物20的白色結晶(1.56克，30％)。化合物20熔點127-128℃元素分析值分子式C12H9BrO4S計算值C，43.79；H，2.76；Br，24.27；S，9.74實測值C，43.73；H，2.71；Br，24.50；S，9.701H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.36(d，J＝0.82Hz，3H)，4.64(s，2H)，6.24(q，J＝0.82Hz，1H)，7.04(d，J＝5.2Hz，1H)，7.45(d，J＝5.2Hz，2H).IR(KBr)cm-11715，1649，1566，1454，1319，1238，992，934，857Mass(EI) 329(M+)實施例21化合物21 3-[2-(3-苯基噻吩)]乙醯基-4-羥基-6-甲基-吡喃酮的合成

在3-[2-(3-溴噻吩)乙醯基]-4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮(1.00克，2.53mmol)中加入Pd(pph3)4(60毫克，0.05mmol)和磷酸鉀3水和物(2.0克，7.5mmol)，進行氬取代。加入DMF(25毫升)，加入苯基-1，3，2-ジォキサボリナン(0.42毫升、2.8mmol)，在100℃下攪拌7小時。
冷卻至室溫，加入二氯甲烷和稀鹽酸，分液，有機層用蒸餾水萃取三次洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，以柱層析精製後，用乙醇重結晶，得到淡紅色結晶的噻吩環上3位被苯基取代化合物21(502毫克、61％)。化合物21熔點109-110℃元素分析值分子式C18H14O4S·0.4H2O計算值C，64.81；H，4.47實測值C，64.79；H，4.141H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝2.33(d，J＝0.82Hz，3H)，4.62(s，2H)，6.21(，J＝0.82Hz，1H)，7.11(d，J＝5.2Hz，1H)，7.38(d，J＝5.2Hz，1H)，7.31-7.44(m，4H).IR(KBr)cm-11721，1644，1564，1555，1456，1011，994Mass(EI) 326(M+)實施例22化合物22 3-〔2-(4-溴噻吩)〕乙醯基-4-羥基-6-甲基-吡喃酮的合成

往5.00克4-溴-2-噻吩醛(26.2mmol)中加入15毫升THF、2毫升三硝基甲苯B、2.75毫升甲基甲基硫甲基硫醚，加熱回流7小時。將反應液冷卻，用層析精製。往其中加入26毫升1N鹽酸乙醇溶液，加熱回流6小時。將反應液冷卻後，濃縮，殘渣溶於二氯甲烷，用稀硫酸洗滌。乾燥、濃縮後，用層析精製，得到4.94克(19.8mmol、75％)4-溴-2-噻吩乙酸乙酯。
往4.94克(19.8mmol)4-溴-2-噻吩乙酸乙酯中加入12毫升10％氫氧化鈉水溶液，在90℃下攪拌5小時。將反應液冷卻，用乙醚萃取。水層用鹽酸中和，用乙醚萃取。乾燥、濃縮。得到4.24克(19.1mmol、96％)4-溴-2-噻吩乙酸。
往4.24克(19.1mmol、)4-溴-2-噻吩乙酸中加入2.41克吡喃酮、4.33克DCC、100毫升甲苯，在70℃下攪拌過夜，加入234毫克DMAP，在70℃下攪拌5小時。將反應液冷卻，濾除不溶物。母液用稀鹽酸洗滌，乾燥、濃縮後，用層析精製，以乙醇重結晶。得到紅褐色結晶的標題目的化合物1.28克(3.88mmol、20％)。化合物22熔點133-135℃元素分析值1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.30(d，3H，J＝0.77)，4.58(d，2H，J＝0.77)，5.99(s，1H)，6.92(t，1H，J＝0.77)，7.14(d，1H，J＝1.54)，16.01(s，1H)IR(KBr)cm-11705，1652，1560，997實施例23化合物233-〔2-(3-硝基噻吩)〕乙醯基-4-羥基-6-甲基-吡喃酮的合成

往2.5克(10.0mmol)3-(2-噻吩)乙醯基-4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮中加入5毫升乙酸酐，在冰浴下一邊攪拌一邊滴入1.4毫升乙酸酐中加入0.84毫升硝酸所得的溶液。滴入後在冰浴上攪拌2小時，往反應液中加入水，過濾。所得固體用甲醇在熱時過濾，母液用層析精製。所得749毫克的黃色結晶。用NMR確認這是噻吩的5位被硝基取代的化合物。此外，將溶於溫甲醇的固體以層析精製，重結晶。得到137毫克的無色結晶，確認是噻吩環3位被硝基取代的化合物。化合物23熔點199-201℃1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.33(s，3H)，4.96(s，2H)，6.00(d，1H，J＝0.77)，7.22(d，1H，J＝5.77)，7.68(d，1H，J＝5.77)，15.56(s，1H)IR(KBr)cm-11716，1648，1561，1543，1501，1453，1385，1331，994實施例24化合物243-〔2-(3-甲基硫噻吩)〕乙醯基-4-羥基-6-甲基-吡喃酮和3-〔2-(4-甲基硫噻吩)〕乙醯基-4-羥基-6-甲基-吡喃酮的合成

在-78℃下往THF(80毫升)中加入丁基鋰(2.5M己烷溶液、44毫升、0.11mol)，滴入3-溴噻吩(9.5毫升、100mmol)。升溫至-30℃，在冷卻至-78℃，加入二甲基二硫醚(11毫升、0.12mol)，升溫至-20℃。加入蒸餾水(100毫升)，用乙醚萃取，以無水硫酸鈉乾燥，餾去溶劑。將殘渣減壓蒸餾，從70-80℃(15毫米汞柱)的餾分得到3-甲基硫噻吩。
更進一步，在-40℃下往THF(50毫升)中加入丁基鋰(2.5M己烷溶液、24毫升、60mmol)，滴入3-甲基硫噻吩(7.1克，55mmol)。升溫至0℃，在冷卻至-70℃，加入DMF(5.0毫升、65mmol)，升溫至-40℃。將內容物加入冰冷卻的2N鹽酸(250毫升)中，用乙醚萃取，以無水硫酸鎂乾燥，餾去溶劑。將殘渣減壓蒸餾，從110-115℃(1毫米汞柱)的餾分得到3-甲基硫噻吩-2-醛和4-甲基硫噻吩-2-醛的混合物，未見選擇性。
使用這樣的醛，進行和甲基甲基亞磺醯基甲基硫醚的反應，研究向如上述的噻吩乙酸衍生物的轉化。進一步加入羥基吡喃酮，進行醯基化，得到2種位置異構體混合物的化合物24。化合物24熔點97-99℃高分解能質量分析分子式C13H12O4S2計算值296.0177實測值196.01841H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝3-SMe體2.36(d，J＝0.82，3H)，2.37(s，3H)，4.71(s，2H)，6.23(q，J＝0.82，1H)，7.13(d，J＝5.2，1H)，7.39(d，J＝5.2，1H)4-SMe體2.34(d，J＝0.82Hz，3H)，2.47(s，3H)，4.58(s，2H)，6.22(q，J＝0.82Hz，1H)，6.90(d，J＝1.6Hz，1H)，7.00(d，J＝1.6Hz，1H).IR(KBr)cm-11709，1651，1557，1460，994，944Mass(EI) 296(M+)實施例25化合物25 3-〔2-(2-呋喃)〕丙醯基-4-羥基-香豆素的合成

在冰冷卻下往氫化鈉(160毫克、含60％、4mmol)的四氫呋喃(15毫升)懸浮液中滴入3-(2-呋喃乙醯基)-4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮(800毫克、3.42mmol)的四氫呋喃(10毫升)溶液，在室溫下攪拌15分鐘後在冷卻至0℃，依次加入六甲基磷酸三醯胺(1.8毫升、10mmol)、丁基鋰(2.5M己烷溶液、1.5毫升、3.8mmol)。20分鐘後加入碘甲烷(0.47毫升、7.5mmol)，攪拌1小時。溫度升至室溫，用稀鹽酸停止反應後，水層用二氯甲烷萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥。將溶液濃縮後，所得殘渣用柱層析分離精製，得到淡黃色油狀物的化合物25(625毫克、74％)。化合物25高分解能質量分析分子式C13H12O5計算值248.0685實測值248.07031H-NMR(300MHz，CD3OD)δ＝1.50(d，J＝7.14HZ，3H)，2.32(d，J＝0.82Hz，3H)，5.36(q，J＝7.14Hz，1H)，6.20(q，J＝0.82Hz，1H)，6.24-6.25(m，1H)，6.34-6.36(m，1H)，7.41-7.42(m，1H).IR(KBr)cm-11729，1644，1615，1557，1458，1236，996Mass(EI) 248(M+)s實施例26化合物263-〔2-(5-苯甲醯基噻吩)〕乙醯基-4-羥基-6-甲基吡喃酮的合成

根據文獻按下述方法調製醯基化所需的試劑。將氫化鈉(含量60％、1.2克)用己烷洗滌，懸浮於二噁烷(25毫升)。在室溫下加入2-羥基吡啶(2.8克)後發熱發泡。反應停止後再在40℃下攪拌15分鐘，冷卻至室溫，滴入三氟甲磺醯基氯(5克)的THF(4毫升)溶液。在室溫下攪拌16小時後用硅藻土過濾，濃縮濾液，減壓蒸餾(110℃～113℃/30毫米汞柱)，得到2-(三氟甲基磺醯氧基)吡啶(TFOP，3.9克，58％)。
往D62(750毫克、3.0mmol)和苯甲酸(400毫克、3.3mmol)中加入TFOP(750毫克、3.3mmol)，在氬氣氣流下加入三氟乙酸(4毫升)，加熱回流2天。加入二氯甲烷和稀鹽酸，萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥、濃縮後，用柱層析分離精製，以乙醇重結晶，得到紫色結晶的化合物26(560毫克、53％)。化合物26熔點160-162℃(dec)元素分析值分子式C19H14O5S計算值C，64.40；H，3.98實測值C，63.91；H，3.911H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.31(d，J＝0.82Hz，3H)，4.70(d，J＝0.70Hz，2H)，6.00(q，J＝0.82Hz，1H)，7.05(td，J1＝0.70Hz，J2＝3.83Hz，1H)，7.45-7.61(m，3H)，7.53(d，J＝3.83Hz，1H)，7.83-7.87(m，2H)，15.94(br s，1H).IR(KBr)cm-11703，1648，1625，1559，1458，1292，996，865，707Mass(EI) 354(M+)實施例27化合物27 3-〔2-(5-乙醯基噻吩)〕乙醯基-4-羥基-6-甲基-吡喃酮的合成

往3-(2-噻吩)乙醯基-4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮(750毫克、3.0mmol)和乙酸(0.19毫升、3.3mmol)中加入2-(三氟甲基磺醯氧基)吡啶(TFOP，750毫克、3.3mmol)，在氬氣氣流下加入三氟乙酸(4毫升)，加熱回流2天。加入二氯甲烷和稀鹽酸，萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥、濃縮後，用柱層析分離精製，以乙醇重結晶，得到紫色結晶的化合物27(315毫克、％)。化合物27熔點146-149℃(dec)元素分析值分子式C14H12O5S計算值C，57.52；H，4.14實測值C，57.50；H，3.941H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.31(d，J＝0.82Hz，3H)，2.53(s，3H)，4.65(d，J＝0.70Hz，2H)，5.99(q，J＝0.82Hz，1H)，7.05(td，J1＝0.70Hz，J2＝3.83Hz，1H)，7.53(d，J＝3.83Hz，1H)，15.92(br s，1H).IR(KBr)cm-11718，1638，1570，1452，1280，997.Mass(EI) 292(M+)實施例28化合物28 3-(2-噻吩)乙醯基-4-羥基-5-溴-6-甲基-吡喃酮的合成

在冰冷卻下，往4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮和氯甲酸丙酯合成所得的4-羥基-6-甲基-3-丙氧基羰基-2-吡喃酮(6.0克、28.3mmol)的氯仿(100毫升)溶液中緩慢滴入溴(4.0毫升、78mmol)和碘(140毫克、0.55mmol)的氯仿溶液(100毫升)。再在5℃下攪拌7天後，加入硫代硫酸鈉水溶液，分液。乾燥濃縮後，用乙醇重結晶，得到白色結晶的作為溴化物的5-溴-4-羥基-6-甲基-3-丙氧基羰基-2-吡喃酮(3.36克、41％)。
往此5-溴-4-羥基-6-甲基-3-丙氧基羰基-2-吡喃酮(3.00克、10.3mmol)和氫氧化鋇水合物(6.5克、20.6mmol)中加入水(150毫升)和數毫升甲醇，在室溫下攪拌3天。冰冷卻後滴入稀鹽酸，用二氯甲烷分液萃取。乾燥濃縮得到酯水解所得的羧酸。
將此羧酸在乙醇中、70℃下加熱10小時，進行脫碳酸，得到白色結晶的5-溴-4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮(740毫克、兩步收率35％)。
往5-溴-4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮(801毫克、3.91mmol)、3-甲基-2-噻吩乙酸(620毫克、4.0mmol)、二環己基碳化二亞胺(850毫克、4.1mmol)的混合物中加入氯仿(20毫升)，加入4-二甲基氨基吡啶(70毫克、0.57mmol)，加熱回流16小時。冷卻至室溫，濾除二環己基己基尿素，將反應溶液用稀鹽酸洗滌後，水層用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑，用柱層析分離精製，以乙醇重結晶，得到白色結晶的化合物28(390毫克、29％)。化合物28熔點122-123℃元素分析值分子式C13H11BrO4S計算值C，45.50；H，3.23實測值C，45.51；H，3.111H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝2.18(s，3H)，2.52(s，3H)，4.57(s，2H)，6.86(d，J＝5.0Hz，1H)，7.16(d，J＝5.0Hz，1H).17.5(s，1H).IR(KBr)cm-11729，1614，1542，1457，1188，1024，930Mass(EI) 342(M+)實施例29化合物29 3-〔2-(3-甲基噻吩)〕乙醯基-4-羥基-5-羧基-6-甲基-吡喃酮的合成

往14毫升DMF中滴入17毫升氯氧化磷，攪拌1小時。往其中滴入20.0克(119mmol)3-己基噻吩，在100℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，注入冰冷的氫氧化鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。乾燥後，濃縮，用柱層析精製，得到23.4克(100％)3-和4-己基噻吩-2-醛。此時3-己基和4-丙基的比為2∶1。
將所得的醛化合物就這樣溶於120毫升THF，加入12.4毫升甲基甲基亞磺醯基甲基硫化物、9.5毫升三硝基甲苯B，回流6小時。冷卻至室溫，濃縮。殘渣溶於二氯甲烷，用稀硫酸中和。乾燥後，濃縮，往殘渣中加入175毫升1N鹽酸/乙醇，回流6小時。冷卻至室溫後，濃縮，殘渣用柱層析精製，得到3-和4-己基噻吩-2-乙酸乙酯27.9克(91％)。
往所得的酯中加入65毫升10％氫氧化鈉水溶液，在80℃下攪拌過夜。冷卻至室溫後，用乙醚除去有機物，水層用濃鹽酸中和，用二氯甲烷萃取。乾燥後，濃縮，得到3-和4-己基噻吩-2-乙酸20.4克(83％)。
將20.4克(90.5mmol)3-和4-己基噻吩-2-乙酸、11.4克(90.4mmol)4-羥基-6-甲基-2-吡喃酮、20.5克(99.3mmol)DCC懸浮於200毫升氯仿，在室溫下攪拌3小時後，加入1.1克(9.01mmol)DMAP，在60℃下攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫後，濾除析出的脲，濾液用氫氧化鈉水溶液萃取。水層用濃鹽酸中和，以二氯甲烷萃取，乾燥後，濃縮。殘渣用柱層析精製，得到油狀物4.75克(16％)。此時3-和4-己基的比大約為5∶2。用等當量的碳酸氫鈉將其製成鈉鹽。實施例30白介素-3依賴性骨髓幹細胞增殖促進活性(1)細胞和培養方法使用小鼠白介素-3依賴性骨髓骨細胞株、FDC-P2。FDC-P2的培養，在RPM11640。培養基上、用10％FCS、0.05M2-巰基乙醇、並添加10％細胞株WEHI-3的培養上清(含有白介素-3)進行培養。(2)化合物稀釋方法化合物用DMSO按40mM的濃度溶解後，用RPMI1640培養基稀釋10倍使最終濃度為4mM。在96孔微板上分步稀釋。(3)白介素-3的添加用RMPI1640培養基將小鼠白介素-3稀釋至50單位/毫升，進行2步稀釋。(4)細胞的添加將(1)中培養的細胞(約1×107個/毫升)以1000rpm在4℃下離心分離5分鐘後，除去上清，懸浮於10毫升RPMI1640培養基。此過程重複3次，除去培養基中所含的白介素-3。之後，用血細胞計數皿測定細胞濃度，調製2×105個細胞/毫升的細胞懸液。將其按每孔50毫升的量接種，在37℃下培養20小時。(5)以MTT法測定細胞的增殖按Mosmann等的MTT測定法進行。往(4)中培養20小時的板上按每孔10毫升添加5毫克/毫升的MTT，再培養4小時。之後，每孔添加100毫升10％(SDS)/0.01N-HCl溶液，37℃加熱一夜，溶解生成的MTT甲瓚。吸光度(620nm)的測定用ィムノリ-ダ-進行。(6)所測定吸光度的計算和單位數的換算對於各板，基於白介素-3為50單位/毫升的對照的吸光度作出回歸直線，以其ED50為標準，根據各列的吸光度算出單位數。設定只有DMSO的對照板，以此為基準換算增殖率。
結果如表1所示。
表1

實施例31對正常小鼠造血功能的作用將作為被測藥物的化合物4以10毫克/千克的用量對C57BL/6小鼠(6周齡、雄)靜脈內給藥4天(n＝6)，給藥開始7天後測定外周血的血細胞數。
與對照組(100％)相比的增加率(％)如

圖1所示。從此結果可見，被測藥物能夠顯著增加紅細胞，表明了本發明所示的化合物作為血細胞增加劑的有用性。
產業上的利用可能性本發明的環酮顯示出能夠顯著增加紅細胞等的血細胞，作為預防或治療藥物、特別是癌症化學療法、放射療法、骨髓移植療法和藥物療法或免疫異常、貧血等所致的血細胞減少症的優良血細胞增加劑很有效。
權利要求
1.通式(I)所示的環酮衍生物或其藥理學上允許的鹽，
其中R1～R8分別各自表示氫原子或其取代基，X表示O、S、CH2或NH，Y表示O或S。
2.根據權利要求1記載的環酮衍生物或其藥理學上允許的鹽，其中R1、R2和R3各自分別為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碳數1～10的烷基、碳數1～10的烯基、碳數1～10的炔基、碳數6～12的芳基、碳數6～12的芳基烷基、碳數6～12的烷基芳基、碳數6～12的芳基烯基、-(CH2)PZ(這裡P表示0～3的整數，Z表示氰基、羧基、甲基硫基、苯基硫基、三氟甲基、甲基硫甲基、硝基)，或者R1和R2一起形成-CH＝CH-CH＝CH-或-(CH2)n-(n表示2～5的整數)，或者R2和R3一起形成-(CH2)m-(m表示2～5的整數)(不包括R1、R2和R3皆為從氫原子、氟原子、氯原子、溴原子中選出的取代基的情況)，R4和R5分別各自為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碳數1～6的烷基、羥基、碳數1～6的烷氧基、羧基、或碳數2～10的烷氧基羰基，R6為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碳數1～10的烷基、碳數6～12的芳基、碳數6～12的芳基烷基、碳數6～12的烷基芳基、碳數6～12的芳基烯基、-(CH2)qG(這裡q表示1～3的整數，G表示羥基或碳數2～10的烷氧基羰基)，R7為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碳數1～10的烷基、碳數6～12的芳基、羧基、或碳數2～10的烷氧基羰基，或者R6和R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-或-(CH2)I-(I表示2～5的整數)，R8為氫原子、或碳數1～10的烷基。
3.根據權利要求2記載的環酮衍生物或其藥理學上允許的鹽，其中R1～R5分別各自為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碳數1～10的烷基、或取代或非取代苯基，R6、R7分別各自為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碳數1～10的烷基、或取代或非取代苯基，或者R6和R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-或-(CH2)I-(I表示2～5的整數)，R8和上述定義相同。
4.根據權利要求2記載的環酮衍生物或其藥理學上允許的鹽，其中R1～R3分別各自為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碳數1～10的烷基、或取代或非取代苯基，R4為氫原子，R5為氫原子，R6為氫原子、碳數1～10的烷基、或取代或非取代苯基，R7為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碳數1～10的烷基、或取代或非取代苯基，或者R6和R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，R8為氫原子。
5.用權利要求1～4記載的環酮衍生物或其藥理學上允許的鹽製成的醫藥。
6.用權利要求1～4記載的環酮衍生物或其藥理學上允許的鹽製成的醫藥組合物。
7.以權利要求1～4記載的環酮衍生物或其藥理學上允許的鹽作為有效成分的血細胞增加劑。
8.根據權利要求7記載的血細胞增加劑，其適應症為治療和預防血細胞減少症。
9.一種血細胞的增加方法，其特徵在於給予有效量的權利要求1～4記載的環酮衍生物或其藥理學上允許的鹽。
10.一種製造權利要求1記載的環酮衍生物的方法，其特徵在於，將通式(II)所示的酮衍生物和通式(III)所示的羧酸或羧酸衍生物進行縮合，
其中R1～R7分別各自表示氫原子或其取代基，X表示O、S、CH2或NH，Y表示O或S，R9表示碳數1～10的烷基或苯基。
11.根據權利要求10記載的環酮衍生物製造方法，其中R1、R2和R3各自分別為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碳數1～10的烷基、碳數1～10的烯基、碳數1～10的炔基、碳數6～12的芳基、碳數6～12的芳基烷基、碳數6～12的烷基芳基、碳數6～12的芳基烯基、-(CH2)PZ(這裡P表示0～3的整數，Z表示氰基、羧基、甲基硫基、苯基硫基、三氟甲基、甲基硫甲基、硝基)，或者R1和R2一起形成-CH＝CH-CH＝CH-或-(CH2)n-(n表示2～5的整數)，或者R2和R3一起形成-(CH2)m-(m表示2～5的整數)(不包括R1、R2和R3皆為從氫原子、氟原子、氯原子、溴原子中選出的取代基的情況)，R4和R5分別各自為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碳數1～6的烷基、羥基、碳數1～6的烷氧基、羧基、或碳數2～10的烷氧基羰基，R6為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碳數1～10的烷基、碳數6～12的芳基、碳數6～12的芳基烷基、碳數6～12的烷基芳基、碳數6～12的芳基烯基、-(CH2)qG(這裡q表示1～3的整數，G表示羥基或碳數2～10的烷氧基羰基)，R7為氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碳數1～10的烷基、碳數6～12的芳基、羧基、或碳數2～10的烷氧基羰基，或者R6和R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-或-(CH2)I-(I表示2～5的整數)。
全文摘要
本發明涉及以下式所示的環酮、和該環酮或其藥理學上允許的鹽作為有效成分的醫藥。本發明的環酮能夠誘導血小板、白細胞和紅細胞等的生成,可以用於預防或治療癌化學療法、放射療法和藥物療法或免疫異常、貧血等所致的血細胞減少症。
文檔編號C07D405/06GK1242770SQ98801619
公開日2000年1月26日 申請日期1998年9月25日 優先權日1997年9月26日
發明者菅原雄二, 河合英樹, 松本剛, 岡野清, 瀧澤聰子 申請人:東麗株式會社