頑固性抑鬱治療的聯合療法的製作方法

2023-10-17 14:12:24 3

專利名稱：頑固性抑鬱治療的聯合療法的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥學、醫學和醫用化學領域，並提供了治療頑固性抑鬱或部分反應的方法和組合物。
各種各樣的抑鬱近來對於公眾來說比起從前越來越明顯。目前已經認識到抑鬱是極具損傷性的疾病，這類疾病使相當大的一部分人群困擾。自殺是抑鬱症最極端的症狀，但是數百萬人、並非受到如此劇烈的困擾，生活在痛苦和部分或完全的無助中，並且由於他們的困擾而使其家庭受到影響。氟西汀，一種5-羥色胺再攝取抑制劑(SRI)的引入使抑鬱的治療有了突破性的進展，並且抑鬱症的診斷和治療比僅僅十年前變得更加容易。
抑鬱通常與其它疾病和病症有關，或者由其它疾病引起。例如，抑鬱與帕金森氏病、HIV感染、阿耳茨海默氏病和合成代謝類固醇的濫用有關。抑鬱還與物質濫用有關，或者由頭部損傷、精神阻滯或中風結合導致的或由此產生的行為問題有關。
儘管在抑鬱的治療上選擇5-羥色胺再攝取抑制劑產生了突破，但是許多患有嚴重抑鬱(Major depression)的患者對此沒有反應，或者僅對SRI類或其它傳統的抑鬱治療模式產生部分反映，包括較早的三環類藥物。本發明即是要提供治療患有頑固性抑鬱患者的方法，或是部分反應的方法。此外，由於SRI類的治療產生療效前經常有明顯的時間延遲，因此本發明提供了有益的更快速生效的抑鬱治療方法，該方法同時減弱經常與常規的抗抑鬱藥物治療有關的副作用。
本發明提供了對患有或者易患頑固性抑鬱患者的治療方法，該方法包括給所述患者施用有效量的第一種成分非典型精神抑制藥、並結合施用有效量的第二種成分5-羥色胺再攝取抑制劑。
另外，本發明提供了對抑鬱治療有部分反應的患者的治療方法，該方法包括給所述患者施用有效量的第一種成分非典型精神抑制藥、並結合施用有效量的第二種成分5-羥色胺再攝取抑制劑。
本發明還提供了減弱與對患有或者易患頑固性抑鬱患者治療有關的副作用的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的第一種成分非典型精神抑制藥、並結合施用有效量的第二種成分5-羥色胺再攝取抑制劑。
本發明還提供了對患者快速生效的抑鬱治療方法，該方法包括給所述患者施用有效量的第一種成分非典型精神抑制藥、並結合施用有效量的第二種成分5-羥色胺再攝取抑制劑。
本發明還提供了一種藥物組合物，該組合物含有第一種成分非典型精神抑制藥和第二種成分5-羥色胺再攝取抑制劑，兩種化合物均以對傳統的藥物幹預難以治療的抑鬱治療有效的量存在。
術語「部分反應」是指根據HAMD-21或Montgomery-Asberg抑鬱等級評分改善小於50％，優選為約1％至約49％，更優選約10％至約49％，最優選約1％至約49％。
術語「減弱」是指降低與常規抗抑鬱藥物(包括三環類藥物和SSRI類)的抑鬱治療有關的副作用的數量、嚴重程度或頻率，所述副作用是當這些藥物以對所述疾病的所述症狀產生有益作用的劑量使用時所產生的。
術語「激活」是指激動。
術語「性功能障礙」是指人的正常性反應模式(興奮期、平頂期、性慾高潮期和消退期)紊亂或改變，Masters等，Human SexualResponse,Little Brown and Company,Boston,1966和HumanSexaul Inadequacy,Little Brown and Company,Boston,1970。其中包括與雄性哺乳動物的勃起以及雄性或雌性哺乳動物的性需求和性(包括喚起和性慾高潮)反射有關的疾病，例如性衝動下降、勃起功能障礙、推遲射精和性快感缺乏。
除非另外指明，在該文獻中，所有的溫度均為攝氏度，所有的含量、含量比例和濃度均以重量單位表示。化合物在本發明的總體表達中，第一種成分是用作非典型的精神抑制藥的化合物。與典型的精神抑制藥例如氟哌啶醇的治療相比，非典型的精神抑制藥的實質特徵是與治療有關的較少急性的錐體外束症狀，特別是張力障礙。原型的非典型精神抑制藥氯氮平在以下特徵上不同於典型的精神抑制藥(1)對於對典型精神抑制藥物無反應的精神分裂症患者的總體精神病理學治療具有較大的功效；(2)在對精神分裂症陰性症狀的治療中具有較大的功效；和(3)與治療有關的血清催乳激素濃度不經常增加並且增加量較少(Beasley等，Neuropsychopharmacology,14(2),111-123,(1996))。非典型的精神抑制藥包括、但不限於奧氮平，2-甲基-4-(4-甲基-l-哌嗪基)-10H-噻吩並[2,3-b][1,5]苯並二吖庚因(diazepine)，是已知化合物並描述於美國專利5,229,382中，它適用於治療精神分裂症、精神分裂症樣疾病、急性躁狂、輕度焦慮狀態和精神病。專利號為5,229,382的美國專利全文引入本文作為參考；氯氮平，8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-雙苯並[b,e][1,4]二吖庚因，描述於美國專利3,539,573中，該專利全文引入本文作為參考。Hanes等在Psychopharmacol.Bull.,24,62(1988)中描述了氯氮平對精神分裂症的臨床療效；利培酮，3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯並異噁唑-3-基)哌啶子基]乙基]-2-甲基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶並[1,2-a]嘧啶-4-酮，適用於治療精神病，並描述於美國專利4,804,663中，該專利全文引入本文作為參考；舍吲哚，1-(2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]咪唑烷-2-酮，描述於美國專利4,710,500中。它在治療精神分裂症中的應用描述於美國專利5,112,838和5,238,945中。美國專利4,710,500、5,112,838和5,238,945全文引入本文作為參考；Quetiapine,5-[2-(4-二苯並[b,f][1,4]硫雜吖庚因-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]乙醇，在美國專利4,879,288中描述了其在試驗中的活性，該試驗證明了它在治療精神分裂症中的用途，該美國專利全文引入本文作為參考。Quetiapine通常以其(E)-2-丁烯二酸(2∶1)鹽的形式給藥；和Ziprasidone,5-[2-[4-(1,2-苯並異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮，通常以其鹽酸鹽一水合物形式給藥。該化合物描述於美國專利4,831,031和5,312,925中。在美國專利4,831,031中描述了其在試驗中的活性，該試驗證明了它在治療精神分裂症中的用途。美國專利4,831,031和5,312,925全文引入本文作為參考。
類似地，當廣義地考慮本發明時，第二種成分化合物是起5-羥色胺再攝取抑制劑功能的化合物。化合物在其用途中的活性測定目前是一種標準的藥理學試驗。Wong等，Neuropsychopharmacology 8,337-344(1993)。許多化合物、包括上面討論的那些化合物具有該活性，並且毋庸置疑，未來會確定更多這樣的化合物。在本發明的實踐中，包括再攝取抑制劑，這些抑制劑如Wong在上文所述的方案中顯示出約1000nM或更低的50％有效濃度。5-羥色胺再攝取抑制劑包括、但不限於氟西汀，N-甲基-3-(對三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，以鹽酸鹽和其兩種對映體的外消旋混合物的形式出售。美國專利4,314,081是有關該化合物的早期參考文獻。Robertson等(J.Med.Chem.31,1412(1988))教導了氟西汀的R和S對映體的分離，並表明其作為5-羥色胺再攝取抑制劑的活性彼此相似。在該文獻中，「氟西汀」一詞用於表示其任何酸加成鹽或游離鹼，並且包括R和S對映體的外消旋混合物或單獨的R和S異構體；度洛西汀，N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺，通常以鹽酸鹽和(+)對映體的形式給藥。在美國專利4,956,388中最先顯示了其高效能。「度洛西汀」一詞是指該分子的任何酸加成鹽或游離鹼；文拉法辛在文獻中是已知的，並且在美國專利4,761,501中教導了其合成方法及其作為5-羥色胺和去甲腎上腺素攝取抑制劑的活性。文拉法辛是該專利中的化合物A；在美國專利4,478,836中公開了米那普侖(N,N-二乙基-2-氨基甲基-1-苯基環丙烷甲醯胺)，米那普侖的製備記載於其實施例4中。該專利描述了作為抗抑鬱劑的該化合物。Moret等在Neuropharmacology 24,1211-19(1985)中描述了該化合物作為5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑的藥理學活性；西酞普蘭，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氫-5-異苯並呋喃甲腈，作為5-羥色胺再攝取抑制劑公開於美國專利4,136,193中。Christensen等在Eur.J.Pharmacol.41,153(1977)中公開了其藥理學，並且有關其在抑鬱中的臨床藥效的報導可見於Dufour等的Int.Clin.Psychopharmacol.2,225(1987)和Timmerman等的報導(出處同上，239)；氟伏沙明，5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊酮O-(2-氨基乙基)肟，公開於美國專利4,085,225中。有關該藥物的科學文章發表於以下文獻中Claassen等，Brit.J.Pharmacol.60,505(1977)；和De Wilde等，J.Affective Disord.4,249(1982)；和Benfield等，Drugs 32,313(1986)；帕羅西汀，反式-(-)-3-[(1,3-苯並間二氧雜環戊烯-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶，可見於美國專利3,912,743和4,007,196。有關該藥物活性的報導是Lassen,Eur.J.Pharmacol.47,351(1978)；Hassan等，Brit.J.Clin.Pharmacol.19,705(1985)；Laursen等，Acta Psychiat.Scand.71,249(1985)；和Battegay等，Neuropsychobiology 13、31(1985)；和舍曲林，(1S-順式)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氫-N-甲基-1-萘基胺鹽酸鹽，是以抗抑鬱劑出售的5-羥色胺再攝取抑制劑。該藥物公開於美國專利4,536,518中。
上述提及的所有與本發明所用化合物有關的美國專利均引入本文作為參考。
應該理解，儘管優選使用單一的非典型精神抑制藥作為第一種組分化合物，但是如果必需或需要，也可以使用兩種或多種非典型精神抑制藥結合作為第一種組分。同樣地，儘管優選使用單一的5-羥色胺再攝取抑制劑作為第二種組分化合物，但是如果必需或需要，也可以使用兩種或多種5-羥色胺再攝取抑制劑結合作為第二種組分。
儘管第一種和第二種組分化合物的所有組合均是有用的和有價值的，但是某些組合是特別有價值和優選的，例如奧氮平/氟西汀奧氮平/文拉法辛奧氮平/西酞普蘭奧氮平/氟伏沙明奧氮平/帕羅西汀奧氮平/舍曲林奧氮平/米那普侖奧氮平/度洛西汀氯氮平/氟西汀利培酮/氟西汀舍吲哚/氟西汀quetiapine/氟西汀ziprasidone/氟西汀通常，用奧氮平作為第一種組分的組合和治療方法是優選的。此外，用氟西汀作為第二種組分的組合和治療方法是優選的。特別優選的是用奧氮平作為第一種組分和用氟西汀作為第二種組分的組合和治療方法。
特別優選的是，當第一種組分是奧氮平時，它將是具有如下列晶面間距所示x-射線粉末衍射圖譜的Ⅱ型奧氮平多晶d10.26898.5777.47217.1256.14596.0715.48495.21815.12514.98744.76654.71584.47874.33074.22944.1413.98733.72063.56453.53663.38283.25163.1343.08483.06383.01112.87392.81022.72172.64322.6007Ⅱ型奧氮平的x-射線衍射圖譜的典型實例如下所示，其中d表示晶面間距並且I/I1表示典型相對強度dI/I110.2689100.008.577 7.967.4721 1.417.125 6.506.1459 3.126.071 5.125.4849 0.525.2181 6.865.1251 2.474.9874 7.414.7665 4.034.7158 6.804.4787 14.724.3307 1.484.2294 23.194.141 11.283.9873 9.013.7206 14.043.5645 2.273.53664.853.38283.473.25161.253.1340.813.08480.453.06381.343.01113.512.87390.792.81021.472.72170.202.64321.262.60070.77此處所列出的x-射線衍射圖譜是用具有l=1.541埃波長的銅Ka放射源的Siemens D5000x-射線粉末衍射儀測得的。
還優選的是，將Ⅱ型奧氮平多晶以基本上純的Ⅱ型奧氮平多晶給藥。
本文所用術語「基本上純的」是指其中Ⅰ型少於約5％、優選少於約2％、更優選少於約1％Ⅰ型的Ⅱ型。再者「基本上純的」Ⅱ型含有少於約0.5％的相關物質，其中「相關物質」是指不希望的化學雜質或殘留的溶劑或水。具體地說，「基本上純的」Ⅱ型應含有少於約0.05％的乙腈、更優選含有少於約0.005％的乙腈。此外，本發明的多晶應該含有少於0.5％的結合水。
通過』382專利教導的方法可獲得的多晶定義為Ⅰ型並具有基本上如下所示的典型x-射線粉末衍射圖譜，該圖譜是用Siemens D5000x-射線粉末衍射儀獲得的，其中d表示晶面間距d9.94638.55798.24456.88626.37876.24395.58955.30554.98154.83334.72554.62864.5334.46244.29154.23464.08553.82543.74893.69833.58173.50643.33923.28063.21383.11183.05072.9482.81722.75892.65972.63362.5956Ⅰ型x-射線衍射圖譜的典型實例如下所示，其中d表示晶面間距，並且I/I1表示典型的相對強度d I/I19.9463100.008.557915.188.2445 1.966.886214.736.3787 4.256.2439 5.215.5895 1.105.3055 0.954.9815 6.144.833368.374.725521.884.6286 3.824.53317.834.4624 5.024.2915 9.194.234618.884.085517.293.8254 6.493.748910.643.698314.653.5817 3.043.5064 9.233.3392 4.673.2806 1.963.2138 2.523.1118 4.813.0507 1.962.948 2.402.8172 2.892.7589 2.272.6597 1.862.63361.102.59561.73X-射線粉末衍射圖譜是用波長l=1.541埃的銅Ka放射源測得的。在標有「d」的一欄中晶面間距以埃表示。典型相對強度列在標有I/I1的一欄中。
儘管優選Ⅱ型奧氮平，但是應該理解，除非另外指明，本文所用術語「奧氮平」包括所有溶劑化物和各種多晶形形式。
製備1技術級奧氮平 中間體1向合適的三頸燒瓶中加入下列成分二甲基亞碸(分析級)6倍體積中間體1 75克N-甲基哌嗪(試劑) 6當量可以用本領域專業人員已知的方法製備中間體1。例如按照上述參考文獻』382專利的教導製備中間體1。
向表面下通入氮氣以除去反應過程中形成的氨。在120℃加熱反應物並使反應始終保持在該溫度。然後通過HPLC監測反應直至剩下5％中間體1未反應。反應完成後，使該混合物緩緩冷卻至20℃(約2小時)。然後將反應混合物轉入合適的三頸圓底燒瓶和水浴中。在攪拌下，向該溶液中加入10倍體積的試劑級甲醇，並在20℃攪拌反應物30分鐘。大約30分鐘後，緩緩加入3倍體積的水。使反應漿液緩緩冷卻至0-5℃，並攪拌30分鐘。將產物過濾，溼的濾餅用冷卻的甲醇洗滌。將溼的濾餅在45℃真空乾燥過夜。產品被鑑定為技術級奧氮平。
產率76.7％；效能98.1％。
製備2Ⅱ型奧氮平多晶將270g技術級2-甲基-4-(4-甲基-l-哌嗪基)-10H-噻吩並[2,3-b][1,5]苯並二吖庚因懸浮在無水乙酸乙酯(2.7L)中。將該混合物加熱至76℃並在76℃保持30分鐘。然後將該混合物冷卻至25℃。採用真空過濾分離所得產物。採用x-射線粉末分析法鑑定該產物為Ⅱ型。
產量197g。
上述Ⅱ型的製備方法提供了效能≥97％、總相關物質＜0.5％、並且分離收率＞73％的極好的可藥用產品。
本領域專業人員應該理解，本發明所用的多數或所有化合物均能成鹽，並且通常使用藥物的鹽的形式，這是因為它們比游離鹼更易結晶和純化。在所有情況下，上述藥物以鹽的形式應用將包括在本說明書中，並且通常是優選的，而且所有這些化合物的可藥用鹽均包括在其名稱中。
用於本發明的許多化合物是胺，因此它們可以與許多無機酸和有機酸反應形成可藥用酸加成鹽。由於本發明中化合物的某些游離胺在室溫通常為油狀，因此優選將這些游離胺轉化為其易於處理和給藥的可藥用酸加成鹽，因為後者在室溫通常是固體的。通常用於形成所述鹽的酸是無機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸等，以及有機酸例如對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸等。因此所述可藥用鹽的實例是硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、b-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。優選的可藥用鹽是與鹽酸、草酸或富馬酸形成的那些鹽。給藥本發明所用藥物的劑量必須由醫生經對所掌握的病情、藥物的使用知識、在臨床試驗中確定的聯合使用的藥物的性質以及患者的特點包括除醫生正在施治的以外的患者的其他疾病作出最後分析後給定。在此可以提供一般的劑量範圍和某些優選的劑量。首先分別給出某些藥物的劑量指導；可以選擇每一成分藥物的指導以得到任何所需聯合藥物的劑量指導。
奧氮平約0.25至100mg，每天一次；優選1至30mg，每天一次；最優選1至25mg，每天一次；氯氮平每天約12.5至900mg；優選每天約150至450mg；利培酮每天約0.25至16mg；優選每天約2至8mg；舍吲哚每天約.0001至1.0mg/kg；Quetiapine約1.0至40mg/kg，每天以單次或多次劑量給藥；Ziprasidone每天約5至500mg；優選每天約50至100mg；氟西汀約1至約80mg，每天一次；優選約10至約40mg，每天一次；對於貪食症和強迫症，優選約20至約80mg，每天一次；度洛西汀約1至約160mg，每天一次(或者最多達80mg，每天兩次)；優選約5至約20mg，每天一次；文拉法辛約10至約150mg，每天1-3次；優選約25至約125mg，每天3次；米那普侖約10至約100mg，每天1-2次；優選約25至約50mg，每天兩次；西酞普蘭約5至約50mg，每天一次；優選約10至約30mg，每天一次；氟伏沙明約20至約500mg，每天一次；優選約50至約300mg，每天一次；
帕羅西汀約20至約50mg，每天一次；優選約20至約30mg，每天一次；舍曲林約20至約500mg，每天一次；優選約50至約200mg，每天一次。
更通常的是，根據上述指導的精神，可以通過選擇第一種和第二種成分化合物的劑量產生本發明的聯合治療藥物。
優選的奧氮平氟西汀重量比例包括1/56/2512.5/2525/5017.5/5025/75本發明的附加治療是通過以任何能同時在體內提供有效量化合物的方式一起施用第一種成分和第二種成分實現的。所有參與的化合物均是可口服給藥的、並且通常以口服方式給藥，因此該附加聯合藥物優選口服給藥。它們可以以單一劑型同時給藥，或者分別給藥。
但是，口服給藥並非是唯一的給藥途徑、甚至並非是唯一優選的給藥途徑。例如，對於那些對口服藥物健忘或任性的患者來說，透皮給藥是非常可取的。一種藥物可以經一種途徑給藥，例如口服，而其他的藥物則可以根據具體情況，通過透皮、經皮、靜脈內、肌內、鼻內或直腸內途徑給藥。給藥途徑可以改變，但是受藥物的物理性質和患者及護理人員的便利限制。
該附加聯合藥物可以以單一藥物組合物施用，因此含有兩種化合物的藥物組合物是本發明的重要實施方式。該組合物可以是任何可藥用的物理形式，但是特別優選便於口服的藥物組合物。該附加藥物組合物含有每一化合物的有效量，該有效量與所施用化合物的日劑量有關。每一附加劑量單位可以含有所有化合物的日劑量，或者可以含有日劑量的一部分例如1/3劑量。或者，每一劑量單位可以含有一種化合物的整個劑量以及其他化合物的部分劑量。在這種情況下，患者每日服用一個結合劑量單位以及一個或多個僅含其他化合物的劑量單位。在每一劑量單位中每種藥物的含量取決於選擇用於治療的藥物的特性，以及其他因素例如進行附加治療的適應徵。
除了本發明的聯合形式之外，附加藥物組合物的惰性成分和製劑方式是常規的。在此可以採用藥學科學中使用的常用製劑方法。可以使用所有通常類型的組合物，包括片劑、咀嚼片、膠囊、溶液、非腸道溶液、鼻內噴霧劑或粉末、錠劑、栓劑、透皮貼劑和懸浮液。通常，根據所需劑量和所用組合物的類型，組合物含有佔總量約0.5％至約50％的化合物。但是，化合物的含量最好定義為有效量，即為需要該治療的患者提供所需劑量的每一化合物的量。附加聯合藥物的活性並不取決於組合物的性質，因此對組合物的選擇和配製僅僅是從方便和經濟的角度出發。可以將任何組合配製成任何所需形式的組合物。下面將通過某些典型的配方對不同的組合物進行一些討論。
膠囊是通過將化合物與適宜的稀釋劑混合併將適當量的混合物裝填在膠囊中進行製備。常用的稀釋劑包括惰性粉末狀物質例如各種不同類型的澱粉、纖維素粉末特別是結晶纖維素和微晶纖維素、糖例如果糖、甘露糖醇和蔗糖、穀物麵粉和類似的可食粉末。
片劑是通過直接壓制、溼法造粒或幹法造粒製備的。在其配方中通常摻有稀釋劑、粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及化合物。典型的稀釋劑包括例如各種類型的澱粉、乳糖、甘露糖醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機鹽如氯化鈉和糖粉。還可以使用粉末狀的纖維素衍生物。典型的片劑粘合劑是例如澱粉、明膠和糖如乳糖、果糖和葡萄糖等物質。天然的和合成的膠也是可用的，包括阿拉伯膠、藻酸鹽、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纖維素和蠟還可以用作粘合劑。
潤滑劑是片劑製備所必需的，目的是防止片和衝壓機粘死。潤滑劑選自光滑的固體例如滑石、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、硬脂酸和氫化植物油。
片劑崩解劑是遇溼膨脹以將片劑打碎並釋放出化合物的物質。崩解劑包括澱粉、粘土、纖維素、褐藻膠和膠。尤其是，可以使用例如玉米和土豆澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木纖維素、天然海綿粉、陽離子交換樹脂、藻酸、瓜爾膠、柑橘屬果樹漿和羧甲基纖維素以及十二烷基硫酸鈉。
腸溶製劑常常用來保護活性成分不受胃中強酸性成分影響。該製劑是通過用不溶於酸性環境、而溶於鹼性環境的聚合物膜包衣固體劑型製成的。聚合物膜的實例是乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯基乙酸鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。優選將度洛西汀和含度洛西汀的聯合藥物配製成腸溶組合物，更優選將其配製成腸溶丸劑。
優選的度洛西汀腸溶製劑是丸劑，其中含有a)由度洛西汀和可藥用賦形劑組成的芯；b)任選的隔離層；c)含有乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)和可藥用賦形劑的腸溶層；d)任選的塗飾層。在美國專利5,508,276中描述了該腸溶製劑，該專利全文引入本文作為參考。
片劑通常用糖作為矯味劑和密封劑進行包衣。還可以採用目前已經確立的方法，通過在製劑中使用大量味美的物質例如甘露糖醇將所述化合物配製成咀嚼片。象速溶片這樣的製劑目前也是經常使用的，其目的是確保患者消費這種劑型，並且避免令某些患者困擾的吞咽固體藥物的困難。
當需要以栓劑的形式施用該聯合藥物時，可以使用常規的基質。可可油是慣用的栓劑基質，可以向其中加入蠟對其進行改性，以略微提高其熔點。普遍使用的還有可與水混溶的栓劑基質，包括特別是不同分子量的聚乙二醇。
近來透皮貼劑變得普及起來。通常，透皮貼劑含有樹脂質的組合物，藥物溶解或部分溶解於其中，該貼劑是通過一種保護組合物的膜與皮膚保持接觸。在該領域近來已經出現了許多專利。也可以使用其他更複雜的貼劑組合物，特別是那些膜上具有無數孔的貼劑，藥物通過這些孔以滲透的方式釋放出來。
下面的典型製劑是提供給藥學科學家以滿足其興趣和信息的需要。
製劑1用下列成分製備硬明膠膠囊含量(毫克/粒膠囊)奧氮平25mg氟西汀，外消旋，鹽酸鹽20幹澱粉 150硬脂酸鎂10總計210mg製劑2用下列成分製備片劑含量(毫克/片)奧氮平10氟西汀，外消旋，鹽酸鹽10微晶纖維素275霧化二氧化矽 10硬脂酸5總計 310mg將各組分混合併壓製成每片重465mg的片。
製劑3製備含有以下成分的氣溶膠溶液重量利培酮 5mg(+)-度洛西汀，鹽酸鹽10乙醇25.75拋射劑22(氯二氟甲烷)60.00總計100.75mg將活性化合物與乙醇混合，並將該混合物加至一部分拋射劑22中，冷卻至-30℃，並轉入填充裝置中。然後將所需量加入不鏽鋼容器中，並用剩餘的拋射劑稀釋。然後給容器裝上閥。
製劑4如下製備每片含80mg活性成分的片劑舍吲哚60mg(+)-度洛西汀鹽酸鹽20mg澱粉 30mg微晶纖維素20mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)4mg羧甲基澱粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石 1mg總計 140mg將活性成分、澱粉和纖維素過45目U.S.篩並充分混合。將含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液於所得粉末混合，然後將該混合物過14目U.S.篩。將所形成的顆粒在50℃乾燥，過18目U.S.篩。使羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂和滑石預先過60目U.S.篩，然後加至上述顆粒中，混合後在壓片機上壓片，得到每片重170mg的片。
製劑5如下製備每粒含130mg活性成分的膠囊Quetiapine70mg氟西汀，外消旋，鹽酸鹽30mg澱粉 39mg微晶纖維素39mg硬脂酸鎂 2mg總計 180mg將活性成分、纖維素、澱粉和硬脂酸鎂混合，過45目U.S.篩，並以250mg的量填充到硬明膠膠囊中。
製劑6如下製備每粒含45mg活性成分的栓劑Ziprasidone 75mg(+)-鹽酸度洛西汀5mg飽和脂肪酸甘油酯2,000mg總計2,080mg將活性成分過60目U.S.篩，並懸浮在預先用最少必需熱量熔融的飽和脂肪酸甘油酯中。然後將該混合物注入標量為2g容量的栓劑模子中，並使其冷卻。
製劑7如下製備每5ml劑量含70mg活性成分的懸浮液奧氮平20mg舍曲林100mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液0.10ml矯味劑適量著色劑適量純化水至總量 5ml將活性成分過45目U.S.篩，並與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，以形成均勻的糊。用一部分水稀釋苯甲酸溶液、矯味劑和著色劑，並在攪拌下加至上述糊中。然後加入足量的水以達到所需的體積。
製劑8如下製備靜脈內製劑奧氮平 20mg帕羅西汀25mg等滲鹽水1,000ml本發明的益處本發明提供了用非典型精神抑制藥治療部分反應或頑固性抑鬱，而不會伴有這種治療通常觀察到的體重增加的優點，這為患者帶來了明顯的和意想不到的益處。通過施用第二種成分化合物，本發明還使得施用第一種成分化合物所產生的多巴胺和/或去甲腎上腺素濃度增加的作用加強。
再者，前額葉皮層中釋放的DA，與5-HT2和/或5-HT3受體的拮抗作用，預期可以減弱通常與抗抑鬱藥例如SSRI類有關的性功能紊亂。另外，基於本發明新組合的藥理學作用，通常與SSRI有關的副作用例如噁心、嘔吐、腹瀉、失眠、體重改變、頭痛和/或激活的頻率/強度預期可以被減弱。單胺的微透析分析在水合氯醛/戊巴比妥(170和36mg/kg，腹膜內注射，在30％丙二醇、14％乙醇中)麻醉下，通過手術在重270-300克的Sprague-Dawley大鼠(Harlan或Charles River)中植入微透析探針(Perry和Fuller，在施用氟西汀和L-5-羥色氨酸後氟西汀對大鼠下丘腦中5-羥色胺和多巴胺濃度的影響(Effect of fluoxetine on serotoninand dopamine concentration in rat hypothalamus afteradministration of fluoxetine plus L-5-hydroxytryptophan),Life Sci.,50,1683-90(1992))。用Dayid Kopf stereotaxic儀器，在下丘腦單側植入探針，植入部位是協調喙-1.5mm，旁側-1.3mm，和腹側-9.0mm(Paxinos和Watson,1986)。經48小時恢復期後，將大鼠置於裝有液體旋轉系統的大塑料轉筒中(自由活動動物的CMA/120系統，Bioanalytical Systems,West Lafayette,IN)。以1.0ml/分鐘的速率通過探針灌注過濾的人工腦脊髓液(CSF)(150mMNaCl,3.0mM KCl,1.7mM CaCl2，和0.9mM MgCl2)。輸出透析液的管子裝在具有20ml迴路的tenport HPLC閥上。在每30分鐘取樣期結束時，將迴路中收集的透析液注射到分析柱上(Spherisorb 3mODS2,2X150mm,Keystone Scientific)。
用於測量一元胺的方法如Perry和Fuller所述(1992)。簡言之，對20毫升迴路中收集的透析液進行5-HT、NE和DA的分析。將20ml注射液上含有流動相的柱，該流動相可將NE、DA和5-HT分開75mM乙酸鉀、0.5mM乙二胺四乙酸、1.4mM辛磺酸鈉和8％甲醇，pH4.9。用流量可編程的泵傳輸胺柱的流動相，初始流速0.2ml/分鐘，在5分鐘時增至0.3ml/分鐘，然後在26分鐘時降回至0.2ml/分鐘，總的跑柱時間為30分鐘。採用流量程序設計，以使5-HT在25分鐘內洗脫。將胺柱的電化學檢測器(EGG,Model 400)設置為電位400mV,靈敏度0.2nA/V。在給藥前至少90分鐘測量基礎水平。用過濾的去離子水(體積0.25-0.3ml)製備藥物以按所需劑量給藥。臨床試驗臨床試驗顯示了本發明方法在治療頑固性抑鬱或提供一種更為快速起效的抑鬱治療的功效。在一項研究中，對28位診斷患有對抗治療的嚴重抑鬱患者進行為期8周的雙盲試驗，這些患者隨機接受下列三種方案之一的治療(1)氟西汀(20-60mg/天)和安慰劑；(2)奧氮平(5-20mg/天)和安慰劑；或(3)氟西汀加奧氮平(分別為20-60mg/天和5-20mg/天)。然後採用HAMD-21(Hamilton M.Journalof Neurology,NeurosurgeryPsychiatry.1960.23:56-62，和Hamilton M.Development of a rating scale for primarydepressive illness.British Journal of Social and ClinicalPsychology.1967；6:278-296),Montgomery-Asberg抑鬱等級評分(Depression Rating Scale)(MADRS)(Montgomery SA,Asberg M.A new depression scale designed to be sensitive to change.British Journal of Psychiatry.1979；134:332-389)，和臨床綜合印象(Clinical Global Impression,CGI)-抑鬱嚴重程度等級評分(Guy,W.ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology。修訂版，US Dept of Health,Education and Welfare,Bethesda,MD.1976)監測治療的效果。奧氮平加氟西汀組在HAMD-21和MADRS總評分上比任何一個單一治療組均具有較大的改進。用這種組合還觀察到較高等級的反應(即高於基線50％或更大的改善)。採用CGI評分法得到了相似的結果。
奧氮平加氟西汀的抗抑鬱作用在治療開始的7天中是明顯的。這一作用明顯早於僅用5-羥色胺攝取抑制劑單一治療所觀察到的情況，而且沒有精神抑制藥與5-羥色胺再攝取抑制劑明顯的相互不利反應的跡象。
權利要求
1．對患有或者易患對抗治療的嚴重抑鬱的患者進行治療的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的第一種成分非典型精神抑制藥、並結合施用有效量的第二種成分5-羥色胺再攝取抑制劑。
2．治療對嚴重抑鬱治療有部分反應的患者的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的第一種成分非典型精神抑制藥、並結合施用有效量的第二種成分5-羥色胺再攝取抑制劑。
3．減弱與對患有或者易患對抗治療的嚴重抑鬱或者對嚴重抑鬱治療部分反應的患者治療有關的副作用的方法，該方法包括給所述患者施用有效量的第一種成分非典型精神抑制藥、並結合施用有效量的第二種成分5-羥色胺再攝取抑制劑。
4．權利要求1-3中任一項的方法，其中第一種成分選自由奧氮平、氯氮平、利培酮、舍吲哚、quetiapine和Ziprasidone組成的藥組；第二種成分選自由氟西汀、文拉法辛、西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、米那普侖和度洛西汀組成的藥組。
5．權利要求1-3中任一項的方法，其中第一種成分是奧氮平。
6．權利要求4的方法，其中第二種成分是氟西汀。
7．權利要求1-3中任一項的方法，其中所述各化合物通過口服給藥。
8．權利要求3的方法，其中所述副作用選自體重改變、性功能障礙、噁心、嘔吐、腹瀉、失眠、頭痛和激活。
9．權利要求1、2、3、5或6中任一項的方法，其中奧氮平與氟西汀的重量比選自1/5、6/25、12.5/25、25/50、17.5/50和25/75。
10．有效量的第一種成分非典型精神抑制藥與有效量的第二種成分5-羥色胺再攝取抑制劑的結合在製備用於治療那些對抗治療的嚴重抑鬱的藥物中的應用。
11．有效量的第一種成分非典型精神抑制藥與有效量的第二種成分5-羥色胺再攝取抑制劑的結合在製備用於治療那些對嚴重抑鬱治療部分反應的藥物中的應用。
12．有效量的第一種成分非典型精神抑制藥與有效量的第二種成分5-羥色胺再攝取抑制劑的結合在製備用於減弱與對嚴重抑鬱、對抗治療的嚴重抑鬱或對嚴重抑鬱治療部分反應的治療有關的副作用的藥物中的應用。
13．適於治療患有或者易患對抗治療的嚴重抑鬱或對嚴重抑鬱治療部分反應、或減弱與對嚴重抑鬱、對抗治療的嚴重抑鬱或對嚴重抑鬱治療部分反應的治療有關的副作用的藥物組合物，該組合物含有非典型精神抑制藥和5-羥色胺再攝取抑制劑相組合作為活性成分。
全文摘要
本發明提供了對僅用傳統抗抑鬱治療難以治療的抑鬱進行治療的方法和組合物。這些方法及組合物使用了具有非典型精神抑制藥活性的化合物和5－羥色胺再攝取抑制劑。本發明還提供了對嚴重抑鬱快速發生治療作用的方法,該方法使用了具有非典型精神抑制藥活性的化合物和5－羥色胺再攝取抑制劑。
文檔編號A61K31/445GK1311681SQ99809071
公開日2001年9月5日 申請日期1999年5月21日 優先權日1998年5月22日
發明者G·D·託勒夫森 申請人:伊萊利利公司