同載抗代謝類藥物及其增效劑的抗癌組合物的製作方法
2023-10-07 01:35:59 1
專利名稱：：同載抗代謝類藥物及其增效劑的抗癌組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種含抗代謝類藥物和增效劑的抗癌組合物，屬於藥物
技術領域：
。具體而言，該發明涉及一種能將抗代謝類藥物和增效劑穩定釋放於實體腫瘤局部的緩釋製劑，主要為緩釋植入劑和緩釋注射劑，能延長藥物釋放時間，並能增加藥物的敏感性。(二)
背景技術：
化療藥物局部應用，特別是局部緩釋，已經成為當前實體腫瘤化療的研究方向和熱點。參見(中國專利申請號200510042234.3、03148624.X、200510042236.2、96116041.1、97107078.4、200510042260.6、200510042261.0、200510042262.5、200510042263.X;美國專利US5651986，RE37410)。然而，現有的上述及其它藥物製劑所用的緩釋輔料在釋藥時或多或少地造成藥物的突釋或不均衡釋放。有的釋放藥物過慢，不足以在局部獲得有效藥物濃度，因而不能有效殺死腫瘤細胞；有的釋放過快，常造成突釋，容易像常規注射一樣引起全身毒性反應。因此，研究開發能將不同藥物在特定的時間以穩定或恆定的量和速率釋放便成為目前亟待解決的問題。(三)
發明內容本發明針對現有技術的不足，提供一種含抗代謝類藥物和增效劑的抗癌藥物緩釋劑，具體而言，是一種含抗代謝類藥物和增效劑的緩釋注射劑或緩釋植入劑。能將抗代謝類藥物和/或增效劑穩定釋放於實體腫瘤局部的緩釋製劑，能延長藥物釋放時間可維持較高的藥物濃度，並能增加藥物的敏感性。本發明發現，具有抗癌活性的成分而言，並非所有緩釋輔料均可達到有效釋放的緩釋效果。藥用輔料有數百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將不同藥物在人體或動物體內於一定的時間內緩慢釋放的藥用輔料必須經過大量創造性的實驗才能獲得，特定的緩釋輔料與可被緩釋藥物的組合的選擇需要經過大量的創造性勞動才能確定。釋放過慢不足以獲得有效藥物濃度，因而不能有效殺死腫瘤細胞；若釋放過快會造成突釋，則容易引起全身毒性反應，如聚苯丙生(A.J.Domb等，Biomaterials(1995)，16(14):1069-1072;WenbinDang等，JournalofControlledRelease(1996)，42:83-92;EricP.Sipos等，CancerChemotherPharmacol(1997)，39:383-389;LawrenceK.Fung等，CancerResearch(1998)，58:672-684)。相關數據，特別是動物體內釋放特性的數據需要經過體內外大量創造性的實驗才能獲得，並非經過有限的實驗就能確定，具有非顯而易見性。本發明發現，聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亞磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂環磷酸酯(poly(cycloaliphaticphosphoester))、磷酸乙酯(E0P)等磷酸酯高分子聚合物能將本發明的有效成分平穩緩慢釋放，釋放周期50到100天以上。且無突釋，特別是與聚乳酸等糖酐類高分子混合或共聚。以上發現解決了現有緩釋製劑的突釋和過快釋放的不足，能夠緩慢釋藥50-100天以上。以上發現構成本發明的主要特徵。本發明抗代謝類藥物緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60%緩釋輔料40-99%助懸劑0.0-30%以上為重量百分比禾口(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為抗代謝類藥物和增效劑，抗代謝類藥物增效劑選自四嗪類藥物和/或抗癌抗生素。緩釋輔料粘度範圍IV(dl/g)0.051.8，以0.11.4為優選，以0.11.4為最優選。本發明所用的緩釋輔料選自聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亞磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂環磷酸酯(poly(cycloaliphaticphosphoester))、磷酸乙酯(E0P)、聚(l，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸酯，80/20)(p(BHET-EOP/TC，80/20))、p(BHET-EOP/TC，50/50)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯(p(LAEG-EOP))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-EOP))、反(式)-1，4-二甲基環己烷(trans-1，4-cyclohexanedimethanil，C匪)、己基二氯代磷酸酉g(hexylphosphorodichloridate，HOP)、4-二甲胺基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)、聚(1，4-二(羥乙酯)對苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/對苯二酸酯鹽酸鹽，80/20)(p(BHDPT-EOP/TC，80/20))、p(BHDPT-E0P/TC，50/50)、聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-磷酸乙酯)(p(CHDM-HOP))、聚(反(式)-1，4-二甲基環己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-E0P))中的一種或其組合。上述磷酸酉種以P(BHET-E0P/TC)、p(BHET-E0P/TC)、p(LAEG-E0P)、p(DAPG-E0P)、p(B證T-E0P/TC)、p(B證T-E0P/TC)、p(CHDM-HOP)、p(C匪-E0P)為優選。本發明所用的緩釋輔料還選自上述磷酸酯與外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、聚對二氧環已酮(PDO)、聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明質酸、膠原蛋白、明膠或蛋白膠的共混或共聚物。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。抗代謝類藥物可以分別在不同環節阻止DNA的合成，抑制細胞分裂增殖，通過影響細胞周期和DNA合成而發揮作用。抗代謝類藥物可為，但不限於，6-巰基嘌呤、培美曲塞、培美曲塞二鈉、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、葉酸、魯米曲塞、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、卡莫氟、替加氟、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、米託醌、米託坦、阿糖胞苷、羥基脲、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲佔、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱、諾拉曲塞和戊糖苷。上述抗代謝類藥物以培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、阿糖胞苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲佔、雷替曲塞、克拉屈濱、諾拉曲塞為優選，以5-氟尿嘧啶、地西他濱、阿糖胞苷、卡培他濱、吉西他濱為最優選。上述抗代謝類藥物在組合物中的重量百分比從1%-60%，以2%-50%為佳，以5%-40%為最佳抗腫瘤抗生素類藥物主要選自博來黴素、道諾黴素、阿柔比星、阿黴素、表柔比星、依達比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂黴素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、表阿黴素、氯佐星。以上抗腫瘤抗生素藥物還包括其鹽，如，但不限於，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽或馬來酸鹽。抗癌抗生素在緩釋劑中所佔的比例因具體情況而定，一般而言，可從0.01%-55%，以1%-40%為佳，以5%-30%為最佳。均為重量百分比。四嗪類化合物選自下列之一或組合咪唑並四嗪(imidazotetrazine)、咪唑並哌嗪(imidazopyrazine)、lH-咪唑並[b]哌嗪(lH-imidazo[b]pyrazine)、咪唑並吡啶(imidazopyridine)、1H-咪唑並[l，2-a]吡啶(1H-imidazo[l，2-a]pyridinum)、甲基節肼(procarbazine，PCB)、米託唑胺(mitozolomide，MTZ)、氮烯唑胺(dacarbazine，DCB)、替莫唑胺(Temozolomideor8-Carbamoyl-3-methylimidazo[5，1-d]-1，2，3，5-tetrazin-4(3H)-oneorNSC362856))、4-羧基替莫唑胺[4一carbonyl]temozolomide]、3-N-甲基替莫唑胺[3-N-methyl]temozolomide)、吡咯[2，1-d][1，2，3，5]四嗪-4(3H)-替莫唑胺(Pyrrolo[2，1-d][1，2，3，5]tetrazine-4(3H)-ones)、吡咯[2，1-d][1，2，3，5]四嗪10a-o(Pyrrolo[2，1-d][1，2，3，5]tetrazinones10a-o)、5-(3-N-甲基三氮-1-基)-咪唑並-4-羧醯胺(MTIC，5-(3-N-methyltriazen-1-y1)-imidazole-4-carboxamide)、8-石肖基-3-甲基-苯並-1，2，3，5-四氮雜卓-4-替莫唑胺(8—nitro—3—methyl—benzo—1，2，3，5—tetraz印in—4(3H)—one，NIME)、3，5—二甲基—吡啶並-l，2，3，5-四氮雜卓-4-替莫唑胺(3，5-dimethyl-pyrido-1，2，3，5-tetraz印in-4-one，PYRZ)或3-(2-氯乙烷)-N，N二甲基-4-氧-3，4-二氫咪唑[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-羧醯胺(3-(2-chloroethyl)-N，N-dimethyl-4-oxo-3，4-便dihydroimidazo[5，l-d]-l，2，3，5-tetrazine-8-carboxamide，CD0DTC)。上述四嗪類化合物中以咪唑並四嗪、咪唑並哌嗪、lH-咪唑並[b]哌嗪、咪唑並吡啶、1H-咪唑並[l，2-a]吡啶、甲基苄肼、米託唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺為優選。四嗪類化合物在緩釋劑中所佔的比例因具體情況而定，一般而言，可從0.01%-55%，以1%-40%為佳，以5%-30%為最佳。均為重量百分比。增效劑在緩釋劑中的重量百分比從O.01%-60%，以1%-50%為佳，以5%-30%為最佳。藥物在緩釋微球中的重量百分比為O.5%-70%，以2%-60%為佳，以5%-30%為最佳。抗代謝類藥物和增效劑的重量比為l-9:l到l:l-9。以l-4:l到l:l-4為優選，以l-4:l到2-l:l-2為優選。抗代謝類藥物和增效劑的包裝及應用取決於臨床需要。抗代謝類藥物和增效劑可單獨或組合包裝。組合包裝主要用於局部增效，而單獨包裝則主要用於對不同途徑給藥的增效或對其它療法的增效。如，單獨局部放置(或注射)抗代謝類藥物和增效劑則可分別與靜脈應用的增效劑和抗代謝類藥物聯合；局部放置(或注射)的抗代謝類藥物和/或增效劑也可用於對放射治療的增效。因此，本發明抗癌緩釋微球中的抗癌有效成分重量百分比優選如下(1)2%-50%的6-巰基嘌呤、培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、阿糖胞苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲佔、雷替曲塞、克拉屈濱或諾拉曲塞與5%-30%的道諾黴素、阿柔比星、阿黴素、表柔比星、依達比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂黴素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、表阿黴素或氯佐星的組合；(2)2%-50%的6-巰基嘌呤、培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、阿糖胞苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲佔、雷替曲塞、克拉屈濱或諾拉曲塞與5%-30%的咪唑並四嗪、咪唑並哌嗪、咪唑並吡啶、甲基苄肼、米託唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺的組合。本發明抗癌緩釋微球中的抗癌有效成分及重量百分比進一步優選如下抗癌緩釋微球中的抗癌有效成分及重量百分比最優選如下緩釋注射劑中，藥物緩釋系統可製成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸，然後與注射溶媒混合後製成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統懸浮於注射液中所得的製劑，所用的緩釋輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限於，蒸餾水、注射用水、生理衝液、無水乙醇或各種鹽配製的緩衝液。助懸劑的目的在於有效懸浮含藥微球，從而利於注射之用。為方便注射，助懸劑的黏度為lOOcp-3000cp(20。C-3CTC時)，優選1000cp-3000cp(20°C-3CTC時)，最優選1500cp-3000cp(20。C-3(TC時)。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲矽油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為O.1-30%因具體情況而定。優選助懸劑的組成為A)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5%土溫80;或B)5-20%甘露醇+0.1-0.5%土溫80;或C)0.5-5%羧甲基纖維素鈉+5-20%山梨醇+0.1-0.5%土溫80。溶媒的製備則取決於溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理衝液、無水乙醇或各種鹽配製的緩衝液，但必須嚴格按照有關標準。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質及其需要量及注射劑的製備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5%)+甘露醇和/或山梨醇(15%)和/或吐溫80(0.1%)溶於生理鹽水中得相應得溶媒，黏度在10cp-650cp(2(TC-3(TC時)。本發明發現影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發現構成了本發明的主要指數特徵之一。溶媒的黏度取決於助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20。C-3(TC時)，優選lOOOcp-3000cp(20。C-3(TC時)，最優選1500cp-3000cp(20。C-3(TC時)。按照此條件所製得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20。C-3(TC時)，優選20cp-650cp(20°C-30°C時)，最優選60cp-650cp(20。C-30。C時)。注射劑的製備有多種方法，一種是將助懸劑為"0"的緩釋微粒(A)直接混於特殊溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為"0"的緩釋微粒(A)混於特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混於普通溶媒中，然後加入助懸劑混勻，得到相應的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混於特殊溶媒中製得相應的混懸液，然後用真空乾燥等辦法去除混懸液中的水分，之後再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用於說明而非限制本發明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限於，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優選，以50-200mg/ml最優選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20。C-30。C時)，優選100cp-1000cp(20。C-30。C時)，最優選200cp-650cp(20。C-S(TC時)。此黏度適用於18-22號注射針頭和特製的內徑更大的(至3毫米)注射針頭。緩釋注射劑的製備方法是任意的，可用若干種方法製備如，但不限於，混合法、熔融法、溶解法、噴霧乾燥和乳化法製備微球、溶解法結合冷凍(乾燥)粉碎法製成微粉、脂質體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發法)、乾燥法、噴霧乾燥法和乳化法為優選。微球則可用於製備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑範圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優選，以20-200um之間為最優選。微球還可用於製備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內核-外殼結構，疏水嵌段形成內核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內酯及其共聚物)作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑範圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和e-己內酯共聚物)溶於某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)後形成流動性較好的凝膠，可經瘤周或瘤內注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。緩釋微球還可用於製備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限於，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(P-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60%和20-90%，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。其中，聚乳酸的分子量峰值可為，但不限於，5000-200，000，但以20，000-60，OOO為優選，以30，000-50，OOO為最優選；羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可為，但不限於，5000-200，000，但以20，000-60，OOO為優選，以30，000-50，OOO為最優選，乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，以25/75-75/25為最佳(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60%和20-90%，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。除上述原始輔料外，還可選用其他物質見美國專利(4757128;4857311;4888176;4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請號96115937.5;91109723.6;9710703.3;01803562.0)及美國發明專利(專利號5，651，986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。為調節藥物釋放速度或改變本發明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限於，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限於，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆等，其中鹽可為，但不限於，鉀鹽和鈉鹽等；也可添加其它藥用輔料，如但不限於，充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等本發明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑。抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝於整個藥用輔料中，也可包裝於載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經多聚物降解的方式將有效成分釋放。緩釋植入劑的特點在於所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統稱為添加劑。添加劑可根據其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。緩釋植入劑的主要成份可製成多種劑型。如，但不限於，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限於，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放植入劑為優選。緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而製成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種製備緩釋製劑的方法如，但不限於，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然後壓製成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然後固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解於溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散於聚合物溶液中，然後蒸發溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧乾燥法；及(v)冷凍乾燥法等。緩釋劑的給藥途逕取決於多種因素，為於原發或轉移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經多種途徑給予，如皮下、腔內(如腹腔、胸腔及椎管內)、瘤內、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結內及骨髓內注射。以選擇性動脈注射、腔內、瘤內、瘤周注射或放置為優選。本發明可以用於製備治療人及動物的各種腫瘤的藥物製劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源於大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤。上述臟器的腫瘤可為不同的病理類型，淋巴結的淋巴結的腫瘤分為何杰金淋巴結瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小細胞肺癌和非小細胞肺癌等，腦腫瘤包括膠質瘤等。然而常見的腫瘤包括腦腫瘤、腦膠質瘤、腎癌、肝癌、膽囊癌、頭頸部腫瘤、口腔癌、甲狀腺癌、皮膚癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的視網膜母細胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、睪丸癌等實體腫瘤。緩釋植入劑的應用量及增效方式可參照抗癌緩釋注射劑，即局部放置的增效劑與其它途徑給藥的抗癌藥物的聯合、局部放置的抗癌藥物與其它途徑給藥的增效劑的聯合、局部放置的抗癌藥物與局部放置的增效劑的聯合。其中局部應用的抗癌藥物與增效劑可單獨或聯合生產、包裝、銷售、使用。包裝指藥物對輔料而言的載藥過程以及含藥緩釋劑對運輸和/或儲存而言的內外包裝。載藥過程包括，但不限於，稱量、溶解、混合、乾燥、成形、包衣、噴霧、制粒等。如抗癌藥物和增效劑可分別制粒後再按需要混在一起製成可種劑型，這一過程至少包括制粒和成形。(1)2%-50%的培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、阿糖胞苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲佔、雷替曲塞、克拉屈濱或諾拉曲塞與5%-30%的阿柔比星、阿黴素、表柔比星、依達比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂黴素C、放線菌素D、洛索蒽醌、米託蒽醌、吡羅蒽醌、替洛蒽醌、表阿黴素或氯佐星的組合；(2)2%-50%的6-巰基嘌呤、培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、阿糖胞苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲佔、雷替曲塞、克拉屈濱或諾拉曲塞與5%-30%的咪唑並四嗪、咪唑並哌嗪、咪唑並吡啶、甲基苄肼、米託唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺的組合。有效成分的臨床應用劑量取決於病人的具體情況，可從0.01到1000mg/kg體重，0.l到800mg/kg為優選，l到500mg/kg為最有選。本發明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限於，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。通過如下試驗和實施例對本發明的技術方法作進一步的描述試驗l、不同方式應用氟尿嘧啶後的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗對象，將2X105個前列腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長至l釐米直徑後將其分組。每組劑量均為5mg/kg。測定不同時間腫瘤內藥物含量(％)，結果表明，氟尿嘧啶經不同方式應用後的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高並有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發現構成本發明的重要特徵。以下的相關抑瘤試驗進一步證實了這一點。試驗2、不同方式應用氟尿嘧啶後的體內抑瘤作用比較以大白鼠為試驗對象，將2X105個乳腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長至0.5釐米直徑後將其分組。每組劑量均為5mg/kg。治療後第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果。結果表明，氟尿嘧啶經不同方式應用後的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高並有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也試驗3、含抗代謝類藥物和增效劑(緩釋注射劑)的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個胰腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為以下10組(見表l)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經瘤內注射。代謝類藥物和增效劑的劑量均為5mg/kg。治療後第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表l)。表1tableseeoriginaldocumentpage13以上結果表明，抗代謝類藥物(氟尿嘧啶)及所用增效劑(甲基苄肼、米託唑胺、氮烯唑胺、替莫唑胺)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。試驗4、替加氟和替加氟增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細胞包括CNS-1、C6、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)等。將替加氟和替加氟增效劑按IOyg/ml濃度加到體外培養24小時的各種腫瘤細胞中，繼續培養48小時後計數細胞總數。其腫瘤細胞生長抑制效果見表2所示。表2tableseeoriginaldocumentpage14以上結果表明，所用替加氟及增效劑-抗腫瘤抗生素(戊柔比星、絲裂黴素c、表阿黴素)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。試驗5、抗代謝類藥物及增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個食道癌腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為以下10組(見表3)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經瘤內放置。代謝類藥物和增效劑的劑量分別為35mg/kg和5mg/kg。治療後第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。表3tableseeoriginaldocumentpage15以上結果表明，所用抗代謝類藥物(培美曲塞)及增效劑(阿黴素、表阿黴素、表柔比星、道諾黴素)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。試驗6、抗代謝類藥物和增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X105個前列腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(抗代謝類藥物或增效劑)和聯合治療組(抗代謝類藥物和增效劑)。藥物經瘤內注射。代謝類藥物和增效劑的劑量分別為20mg/kg和10mg/kg。治療後第30天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表4)。表4tableseeoriginaldocumentpage16以上結果表明，所用抗代謝類藥物(卡培他濱)及增效劑(阿黴素、吡柔比星、戊柔比星、絲裂黴素c)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。試驗7、抗代謝類藥物和增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X15個胃癌腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。藥物經瘤內注射。代謝類藥物和增效劑的劑量分別為15mg/kg和15mg/kg。治療後第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表5)。表5tableseeoriginaldocumentpage17以上結果表明，所用抗代謝類藥物(吉西他濱)及增效劑(阿柔比星、阿黴素、表柔比星、依達比星)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。200810303547.3說明書第16/25頁試驗8、抗代謝類藥物和增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X15個直腸癌腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。藥物經瘤內注射。代謝類藥物和增效劑的劑量分別為15mg/kg和15mg/kg。治療後第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表6)。表6tableseeoriginaldocumentpage18以上結果表明，所用抗代謝類藥物(氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、吉西他濱、卡培他濱)及增效劑(表阿黴素)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。試驗9、抗代謝類藥物和增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X15個胰腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。藥物經瘤內注射。代謝類藥物和增效劑的劑量分別為10mg/kg和20mg/kg。治療後第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表7)。表7tableseeoriginaldocumentpage19以上結果表明，所用抗代謝類藥物(氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、吉西他濱、卡培他濱)及增效劑(表阿黴素)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。試驗IO、抗代謝類藥物和增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2X15個胰腺腫瘤細胞皮下注射於其季肋部，待腫瘤生長14天後將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。藥物經瘤內注射。代謝類藥物和增效劑的劑量分別為10mg/kg和20mg/kg。治療後第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表8)。表8tableseeoriginaldocumentpage20以上結果表明，所用抗代謝類藥物(氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、吉西他濱、卡培他濱)及增效劑(阿柔比星)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。總之，所用抗代謝類藥物及各種增效劑單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用，各種增效劑單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時也可表現出顯著的增效作用。因此，本發明所述的有效成分為抗代謝類藥物和/或任意一種或數種增效劑的組合。含有以上有效成分的藥物可製成緩釋微球，進而製成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優選。緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發明作進一步說明，並非對其內容和使用作任何限制。具體實施方式實施例l.將90、90和80mgp(BHET-EOP/TC)，BHET-EOP:TC為80:20)共聚物分別放入甲、乙及丙三個容器中，然後每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，分別加入10mg氟尿嘧啶、10mg表阿黴素、10mg氟尿嘧啶和10mg表阿黴素，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含10%氟尿嘧啶、10%表阿黴素、及10%氟尿嘧啶和10%表阿黴素的注射用微球。然後將微球懸浮於含15%甘露醇的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-70天，在小鼠皮下結腸癌內的釋藥時間為60天以上。實施例2.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例l相同，但所不同的是所用輔料為50:50的p(BHET-EOP/TC)，含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)5-30%的氟尿嘧啶、替加氟或培美曲塞；(2)5-30%的表柔比星、阿黴素、吡柔比星、戊柔比星或表阿黴素；或(3)5-30%的氟尿嘧啶或培美曲塞與5-30%的表阿黴素、阿黴素、吡柔比星、戊柔比星或表阿黴素的組合。實施例3.將70mg分子量峰值為10000-25000的p(LAEG-EOP)分別放入甲、乙及丙三個容器中，然後每個中加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，分別向三個容器中加入30mg培美曲塞、30mg阿黴素、15mg培美曲塞和15mg阿黴素，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含30%培美曲塞、30%阿黴素、15%培美曲塞和15%阿黴素的注射用微球。將乾燥後的微球懸浮於含l.5%羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為55-65天，在小鼠皮下肺癌內的釋藥時間為60天左右。實施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是p(LAEG-EOP)的分子量峰值為25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)5-30%的阿黴素、表阿黴素或表柔比星；或(2)5-30%的培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟或替加氟；或實施例5.將70mg分子量峰值為10000-25000的p(DAPG-EOP)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻後，加入20毫克米託唑胺和10毫克5-氟尿嘧啶，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含20%米託唑胺和10%5-氟尿嘧啶的注射用微球。然後將微球懸浮於含15%山梨醇的注射液中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為55-65天，在小鼠皮下胰腺癌內的釋藥時間為55天左右。實施例6.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所用輔料的分子量峰值為25000-45000，含抗癌有效成分為(1)5-30%的氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、卡培他濱或吉西他濱；或(2)5-30%的米託唑胺、替莫唑胺、阿黴素、表阿黴素或表柔比星；或(3)5-30%的氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、卡培他濱或吉西他濱與5-30%的米託唑胺、替莫唑胺、阿黴素、表阿黴素或表柔比星的組合。實施例7.將70mg分子量峰值為10000-25000的p(腳PT-EOP/TC，80/20)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入20mg氟尿嘧啶和10mg米託唑胺，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含20%氟尿嘧啶與10%米託唑胺的注射用微球。然後將微球懸浮於含1.5%羧甲基纖維素鈉和0.5%吐溫80的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-65天，在小鼠皮下食道癌內的釋藥時間為60天左右。實施例8.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是p(BHDPT-EOP/TC)的分子量峰值為40000-65000，BHDPT-EOP:TC位50:50，所含抗癌有效成分為(1)10-20%的米託唑胺或替莫唑胺與10-25%的甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡培他濱或吉西他濱的組合；或(2)5-30%的培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲佔、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞與10-20%的米託唑胺或替莫唑胺的組合；或(3)5-30%的甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲佔、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞與5-20%的表阿黴素、阿黴素或表柔比星的組合。實施例9.將30mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20:80)與40mg分子量峰值為30000-45000的p(DAPG-EOP)共聚物放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻後，分別加入30mg氟尿嘧啶、30mg表阿黴素、15mg表阿黴素和15mg氟尿嘧啶，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含30%氟尿嘧啶、30%的表阿黴素、15%表阿黴素和15%氟尿嘧啶注射用微球。然後將微球懸浮於含l.5%羧甲基纖維素鈉和15%山梨醇和0.2%吐溫80的生理鹽水中，製得相應的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-55天，在小鼠皮下直腸癌內的釋藥時間為55天左右。實施例IO.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是聚苯丙生中對羧苯基丙烷:葵二酸為50:50，p(DAPG-E0P)的分子量峰值為40000-65000，所含抗癌有效成分為(1)20-40%的表阿黴素或阿黴素；(2)20-40%的甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲佔、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞；(3)20%的表阿黴素或阿黴素與20-40%的甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、雷替曲佔、雷替曲塞、右雷佐生、克拉屈濱或諾拉曲塞的組合。實施例ll將40mg分子量峰值為20000-45000p的(LAEG-EOP)和30mg分子量峰值為10000-25000的PLA共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入5mg表阿黴素和25mg吉西他濱，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含5%表阿黴素和25%吉西他濱的注射用微球。然後將微球經壓片法製得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-55天，在小鼠皮下的釋藥時間為55天左右。實施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例ll相同，但所不同的是所用輔料為分子量峰值為40000-65000p的(LAEG-E0P)和分子量峰值為25000-45000的PLA，含抗癌有效成分為(1)10-20%的阿黴素或表阿黴素；或(2)10-20%的氟尿嘧啶；(3)10-20%的氟尿嘧啶與10-20%的阿黴素、表阿黴素或表柔比星的組合。實施例13將40mg分子量峰值為15000-35000的聚乳酸(PLGA，50:50)和30分子量峰值為20000-45000p的(LAEG-E0P)放入容器中，力niOO毫升二氯甲烷，溶解混勻後，加入10mg卡培他濱和20mg阿黴素，重新搖勻後用噴霧乾燥法製備含10%卡培他濱和20%阿黴素的注射用微球。然後將微球經壓片法製得相應的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為50-60天，在小鼠皮下的釋藥時間為60天左右。實施例14加工緩釋植入劑的方法步驟與實施例ll、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)10-20%的阿黴素或表阿黴素；或(2)10-20%的氟尿嘧啶、卡培他濱或吉西他濱；或(3)10-20%的氟尿嘧啶、卡培他濱或吉西他濱與10-20%的阿黴素或表阿黴素的組合。實施例15加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(XAEG-E0P)、p(DAPG-E0P)、p(B證T-E0P/TC)、p(B證T-E0P/TC)、p(CHDM-HOP)或p(C匪-E0P);b)p(BHET-E0P/TC)、p(BHET-E0P/TC)、p(XAEG-E0P)、p(DAPG-E0P)、p(B證T-E0P/TC)、p(B證T-E0P/TC)、p(CHDM-HOP)或p(C匪-E0P)與分子量峰值為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)的組合，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95:50-50;c)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(XAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(B證T-EOP/TC)、p(B證T-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(C匪-EOP)與分子量峰值為為10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)的組合；d)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(XAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(B證T-EOP/TC)、p(B證T-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(C匪-EOP)與聚苯丙生的組合，其中聚苯丙生中對羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40;e)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(XAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(B證T-EOP/TC)、p(B證T-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(C匪-EOP)與雙月旨肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、泊洛沙姆、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠的組合。實施例16.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-15相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0%羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15%甘露醇;c)5-15%山梨醇；d)0.1-1.5%表面活性物質;e)0.1-0.5%吐溫20。實施例17加工緩釋植入劑的方法步驟與實施例ll、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(1)5-25%的阿黴素、表阿黴素、表柔比星、依達比星、吡柔比星、戊柔比星、絲裂黴素C或放線菌素D與10-40"/。的培美曲塞、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、阿糖胞苷、卡培他濱或吉西他濱的組合；或(2)15-25%的氟尿嘧啶或培美曲塞與10-20%的阿黴素或表阿黴素的組合；(3)5-15%的阿黴素或表阿黴素與10-20%的甲基苄肼、米託唑胺、氮烯唑胺或替莫唑胺的組合；或(4)15-25%的培美曲塞或甲氨蝶呤與10-20%的阿黴素或表阿黴素的組合；或(5)10-25%卡莫氟、替加氟或阿糖胞苷與10-20%的阿黴素或表阿黴素的組合；或(6)15%的阿黴素或表阿黴素與10-25%的甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、地西他濱、卡培他濱或吉西他濱的組合。實施例18比較不同緩釋輔料及其組合後的釋藥特徵(表9)加工緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，比較不同緩釋輔料及其組合後的釋藥特徵。第一天藥物釋放量(體外)超過總量的20%為突釋。表9tableseeoriginaldocumentpage26表9中數據表明，PLA、PLGA(50/50)和聚苯丙生(20/80)等糖酐類高分子聚合物單獨應用時，藥物釋放較快，其中聚苯丙生的釋藥時間為9-10天且有明顯突釋。p(LAEG-EOP)和p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯高分子聚合物釋藥較慢(50天以上)且平穩，和PLA、PLGA、聚苯丙生等糖酐類高分子聚合物合用時可減輕後者所引起的突釋，但其平穩緩慢的釋藥特性並沒受到太大影響。實施例19比較不同緩釋輔料及其組合後的釋藥特徵(表IO)加工緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，比較不同緩釋輔料及其組合後的釋藥特徵第一天藥物釋放量(體外)超過總量的20%為突釋。表10緩釋輔料分子量藥物及含量釋藥時間(天)有否突釋tableseeoriginaldocumentpage27表中數據表明，PLA、PLGA(50/50)和聚苯丙生(20/80)等糖酐類高分子聚合物單獨應用時，藥物釋放較快，其中聚苯丙生的釋藥時間為10-12天且有明顯突釋。p(LAEG-EOP)和p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯高分子聚合物釋藥較慢(60天以上)且平穩，和PLA、PLGA、聚苯丙生等糖酐類高分子聚合物合用時可減輕後者所引起的突釋，但其平穩緩慢的釋藥特性並沒受到太大影響。由於聚磷酸酯高分子聚合物價格昂貴，此發現可有利於降低緩釋製劑的成本。此意想不到的發現構成本發明的又一主要技術特徵。由於聚磷酸酯高分子聚合物價格昂貴，這一發現將有利於降低緩釋製劑的成本，並提高其釋藥特性。以上實施例僅用於說明，而並非局限本發明的應用。本發明所公開和保護的內容見權利要求。權利要求1.一種同載抗代謝類藥物及其增效劑的抗癌組合物，其特徵在於抗癌組合物為緩釋植入劑，由以下成分組成抗癌有效成分為10％卡培他濱和20％阿黴素，緩釋輔料為40％分子量峰值為15000-35000的聚乳酸和30％分子量峰值為20000-45000的p(LAEG-EOP)。2.根據權利要求l所述之抗癌緩釋植入劑，其特徵在於抗癌緩釋植入劑中的有效成分用於製備治療起源於人及動物大腦、中樞神經系統、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸或直腸的原發或繼發的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物製劑，經瘤內或瘤周注射或放置給藥，於體內緩釋50天以上。全文摘要一種含抗代謝類藥物及其增效劑的抗癌組合物為緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，選自羧甲基纖維素鈉等；抗代謝類藥物選自甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡莫氟、替加氟、地西他濱、卡培他濱或吉西他濱；增效劑為四嗪類藥物和或抗癌抗生素；緩釋輔料選自p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯共聚物或聚磷酸酯與聚乳酸、聚苯丙生、癸二酸、PLGA等的共聚或共混物；抗癌組合物還製成緩釋植入劑，瘤內或瘤周注射或放置可維持有效藥物濃度達50天以上，還能夠明顯降低藥物的全身反應，並選擇性地增強化療及放療等非手術療法的治療效果。文檔編號A61P35/00GK101332206SQ20081030354公開日2008年12月31日申請日期2007年2月12日優先權日2007年2月12日發明者俞建江,娟孫,張紅軍,鄒會風申請人:濟南康泉醫藥科技有限公司