製備5-氮雜胞嘧啶核苷和其衍生物的方法

2023-10-31 04:01:27 3

專利名稱：製備5-氮雜胞嘧啶核苷和其衍生物的方法
技術領域：
本發明涉及有效工業合成1-糖基-5-氮雜胞嘧啶(下文中稱為5-氮雜胞嘧啶核苷)。本發明的方法特別適用於製備5-氮雜胞嘧啶核苷，例如5-氮雜胞苷(阿扎胞苷 (azacitidine)),2'-脫氧_5_氮雜胞苷(地西他濱(decitabine))。眾所周知，阿扎胞苷和其脫氧核糖衍生物地西他濱適用於治療疾病，尤其是骨髓增生異常綜合症(MDS)。
背景技術：
先前曾報導過5-氮雜胞嘧啶核苷和其合成方法的實例。最初合成阿扎胞苷(也稱為5-氮雜胞苷、5-AC和Vidaza )和其脫氧核糖衍生物地西他濱(也稱為2 『-脫氧_5_氮雜胞苷、5-氮雜-2'-脫氧胞苷、DAC、DaCOgen )是作為癌症的潛在化療劑。已經開發出多種方法來製備這些物質，但總體來說，這些方法效率較低，並且不太適合工業生產。一個重要的問題是，當5-氮雜胞嘧啶環(s-三嗪環)與碳水化合物結合時，其易於被水分解(在中性、鹼性和酸性條件下)，並且實際上，在水性調配物、水性乳液、水溶液中以及在合成期間暴露於水性處理中的水分時，其易於發生水解，由此為工業製造帶來問題。[1L[13]因此，需要開發一種限制或避免這些核苷與水接觸的製備方法。例如參見以下文獻(I)J. A.貝斯勒(J. A. Beisler),醫藥化學雜誌(J. Med. Chem. )，1978，21，204。 (2)US3350388(1967)和 DE1922702 (1969)，索姆(§orm)和皮斯卡拉(Piskala)(捷克和斯洛伐克科學院(Ceskosl Ovenska Akademieved)) ；A.皮斯卡拉(A. Piskala)和 F.索姆 (F. Sorm)，捷克斯洛伐克化學通訊(Collect. Czech. Chem. Commun.) 1964，29，2060。(3)Μ. W.文克雷(Μ. W. ffinkley)和 R. K.羅賓斯(R. K. Robins)，有機化學雜誌 (J. Org. Chem.)，1970，35，491。(4)Α·皮斯卡拉(A. Piskala)和F.索姆(F. Sorm),核酸化學(Nuc 1. Acid Chem.)， 1978，1,435ο(5)DE2012888(1971)，沃布魯格(Vorbriiggen)和尼德貝拉(Niedballa)(先靈製藥(Schering AG))。(6)U.尼德貝拉(U. Niedballa)和H.沃布魯格(H. Vorbriiggen)，有機化學雜誌 (J. Org. Chem.)，1974，39，3672-3674。(7)US7038038(2006)，艾諾庫(Ionescu)和布魯伯格(Blumbergs)(法姆龍公司 (Pharmion Corporation))。(8)H.沃布魯格(H. Vorbruggen),K.克洛利克維茲(K. Krolikiewicz)和 B.本納 (B. Bennua)，有機化學(Chem. Ber.)，1981，114，1234-1255。
(9) US4082911(1978),沃布魯格(Vorbriiggen)(先靈公司(Schering Aktiengesellschaft))。(10)US6887855Q005)，艾諾庫(Ionescu)和布魯伯格(Blumbergs)以及西爾維(Silvey)(法姆龍公司(Pharmion Corporation)，埃希斯蒂文斯公司(Ash Stevens, Inc.)) ο(11)US6943249(2005),艾諾庫(Ionescu)和布魯伯格(Blumbergs)以及西爾維(Silvey)(埃希斯蒂文斯公司(Ash Stevens, he.)，法姆龍公司(Wiarmion Corporation))。(12) J.本哈特(J. Ben-Hatter)和 J.吉瑞尼(J. Jiricny)，有機化學雜誌(J. Org. Chem.)，1986，51，3211-3213。(13) L. D.金絲尼格(L.D.Kissinger)和 N. L.斯蒂姆(N. L. Stemm)，色譜學雜誌 (J. Chromatography)，1986，353，309—318。(14)U.尼德貝拉(U. Niedballa)和H.沃布魯格(H. Vorbriiggen)，有機化學雜誌 (J. Org. Chem.)，1974，39，3654-3660。上述各參考文獻的完整內容以引用的方式併入本文中。皮斯卡拉(Pi skala)和索姆(Sorm) [2]教示一種合成阿扎胞苷和地西他濱的冗長方法，其涉及使用具有構型的反應性N-糖基異氰酸酯中間物。合成方法(方案1)包含經12到M小時在密封容器中，使戊醯基(peracyl)糖基異氰酸酯與S-烷基異硫脲反應以得到戊醯基糖基異硫脲，使戊醯基糖基異硫脲與脂肪酸原酸酯在高溫(135°C)下縮合以得到羥基保護的糖基-4-烷基巰基-2-氧代-1，2-二氫-1，3，5-三嗪，隨後用氨(NH3)的甲醇(MeOH)溶液脫除保護基。儘管以異氰酸酯計，阿扎胞苷的總產率為43%，且地西他濱的總產率為33%，但異氰酸酯很難貯存，並且其使用可能帶來健康問題。這一途徑還在按比例擴大步驟中經歷了其它困難，包括使用致癌的ICH第I類溶劑苯，以及在脫除保護基步驟中需要壓力容器。
權利要求
1.中用於製備式I的5-氮雜胞嘧啶核苷化合物的方法，其中R1是氫、羥基或滷素；R2是氫或滷素；所述方法包含a.使5-氮雜胞嘧啶與矽烷化劑反應，以產生含有式II的矽烷化5-氮雜胞嘧啶的反應混合物
2.根據權利要求1所述的方法，其中在所述步驟b)之前，從所述步驟a)的反應混合物中分離出固體形式的所述矽烷化5-氮雜胞嘧啶化合物。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述偶合步驟b)是在與所述矽烷化5-氮雜胞嘧啶化合物的摩爾量相比低於摩爾量的所述矽烷化劑存在下進行。
4.根據權利要求1所述的方法，其中所述方法包含用第二有機溶劑稀釋在所述步驟b) 中得到的所述式(IV)的經保護5-氮雜胞嘧啶核苷溶液的步驟，且其中第二有機溶劑是沸點高於所述第一有機溶劑的溶劑。
5.根據權利要求4所述的方法，其中所述第二有機溶劑是極性非質子溶劑。
6.根據權利要求4所述的方法，其中所述第二有機溶劑是二甲亞碸。
7.根據權利要求1所述的方法，其中所述式III的經保護D-呋喃核糖選自由以下組成的群組
8.根據權利要求1所述的方法，其中所述式III的經保護D-呋喃核糖是下文所示的 2-脫氧-D-呋喃核糖
9.根據權利要求1所述的方法，其中所述第一有機溶劑是極性水溶性溶劑。
10.根據權利要求1所述的方法，其中所述第一有機溶劑是乙腈。
11.根據權利要求1所述的方法，其中相對於所述式III的經保護D-呋喃核糖，所述磺酸的量低於1摩爾當量。
12.根據權利要求1所述的方法，其中所述磺酸的量是所述式III的經保護D-呋喃核糖摩爾量的10到30摩爾％。
13.根據權利要求1所述的方法，其中所述磺酸是三氟甲烷磺酸。
14.根據權利要求1所述的方法，其中所述矽烷化劑是六甲基二矽氮烷。
15.根據權利要求1所述的方法，其中所述步驟c)包含在鹼性解封端劑存在下，脫除所述式(IV)的經保護5-氮雜胞嘧啶核苷的保護基。
16.根據權利要求15所述的方法，其中所述鹼性解封端劑是金屬烷醇鹽。
17.根據權利要求16所述的方法，其中所述金屬烷醇鹽是甲醇鈉的甲醇溶液。
18.根據權利要求1所述的方法，其中所述偶合步驟b)是在不存在與水不混溶的溶劑的情況下進行。
19.根據權利要求1所述的方法，其中所述步驟b)和c)是在一個反應容器中進行。
20.根據權利要求1所述的方法，其中所述方法不含從液體混合物中分離出所述式 (IV)的經保護5-氮雜胞嘧啶核苷的步驟。
21.根據權利要求1所述的方法，其中所述方法不含水性處理步驟來淬滅或去除所述磺酸催化劑。
22.根據權利要求1所述的方法，其中所述羥基保護基是任選取代的C1-C2tl烷基醯基或芳基醯基。
23.根據權利要求1所述的方法，其中所述步驟c)是在20°C到30°C的溫度下進行。
24.一種用於製備式(IV)的經保護5-氮雜胞嘧啶核苷的方法，
25.根據權利要求M所述的方法，其中所述式(IV)的經保護5-氮雜胞嘧啶核苷進一步轉化成式(I)的5-氮雜胞嘧啶核苷
26.一種用於製備式(I)的5-氮雜胞嘧啶核苷化合物的方法，
27.根據權利要求對所述的方法，其中在所述步驟ii)之前，所述方法不含在大量水存在下進行的步驟。
全文摘要
一種合成諸如阿扎胞苷和地西他濱等5-氮雜胞嘧啶核苷的方法包含在磺酸催化劑存在下，使矽烷化5-氮雜胞嘧啶與經保護的化學式的D-呋喃核糖偶合。
文檔編號C07H19/12GK102216315SQ200980136786
公開日2011年10月12日 申請日期2009年8月10日 優先權日2008年8月8日
發明者張孝恆, 朱利安·保羅·漢史克, 王龍虎, 陳勇發 申請人:臺灣神隆股份有限公司