作為腫瘤壞死因子抑制劑的噻吩並二苯並薁化合物的製作方法

2023-10-31 04:45:32 2

專利名稱：作為腫瘤壞死因子抑制劑的噻吩並二苯並薁化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的1-硫雜二苯並薁衍生物、它們的藥理學上可接受的鹽、溶劑化物與前體藥物形式、它們的製備方法和它們的抗炎作用、特別是腫瘤壞死因子-α(TNF-α)與白介素-1(IL-1)的產生的抑制作用和它們的止痛作用。
背景技術：
迄今，在文獻中已經描述過在2位被甲基、甲基酮、硝基或羧基衍生物取代的1-硫雜二苯並薁(Cagniant P.和Kirsch G.，C.R.Hebd.Sceances Acad.Sci.，1976，283638-686)。不過根據我們的知識和可以得到的文獻數據，迄今還沒有描述過通式I的1-硫雜二苯並薁衍生物和任何可能的它們的製備方法。也不知道1-硫雜二苯並薁具有抗炎作用。
1975年，TNF-α被定義為體外與體內導致腫瘤壞死的內毒素誘導的血清因子(Carswell E.A.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(美國國家科學院院報)1975，723666-3670)。除了抗腫瘤活性以外，TNF-α還具有若干其他生物活性，它們在生物體內環境穩定以及病理生理學條件中都是重要的。TNF-α的主要來源是單核細胞-巨噬細胞、T-淋巴細胞和肥大細胞。
抗TNF-α抗體(cA2)在類風溼性關節炎(RA)患者的治療中有效這一發現(Elliott M.等，Lancet(柳葉刀)1994，3441105-1110)增強了人們找到新的TNF-α抑制劑的興趣，作為可能的有效的RA藥物。類風溼性關節炎是以不可逆的關節病理改變為特徵的自體免疫性慢性炎性疾病。除了RA以外，TNF-α拮抗劑還可應用於若干病理條件和疾病，例如脊椎炎、骨關節炎、痛風與其他關節炎症、膿毒病、膿毒病性休克、中毒性休克症候群、特應性皮炎、接觸性皮炎、牛皮癬、腎小球性腎炎、紅斑狼瘡、硬皮病、哮喘、惡病質、慢性阻塞性肺疾病、充血性心力衰竭、胰島素抵抗、肺纖維變性、多發性硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、病毒感染和AIDS。
在TNF-α或其受體基因滅活的小鼠體內實驗中得到了TNF-α的生物學重要性證據。這樣的動物耐受膠原誘導的關節炎(Mori L.等，J.Immunol.(免疫學雜誌)1996，1573178-3182)和內毒素誘導的休克(Pfeffer K.等，Cell(細胞)1993，73457-467)。在TNF-α水平增加的動物實驗中，出現慢性炎性多關節炎(Georgopoulos S.等，J.Inflamm.(炎症雜誌)1996，4686-97；Keffer J.等，EMBO J.(歐洲分子生物學組織雜誌)1991，104025-4031)，這被TNF-α產生的抑制劑所減輕。這類炎性與病理條件的治療通常包括非固醇類抗炎藥物的應用，不過在嚴重情況下給以金鹽、D-青黴胺或甲氨蝶呤。所述藥物對症治療，不會終止病理過程。已經建立起類風溼性關節炎治療中的新方法，例如基於替尼達普、來氟米特、環孢菌素、FK-506和中和TNF-α活性的生物分子。目前，市場上可以得到名為etanercept(Enbrel，Immunex/Wyeth)的可溶性TNF受體的融合蛋白和名為infliximab(Remicade，Centocor)的小鼠與人嵌合單克隆抗體。除了RA療法以外，etanercept和infliximab也被證實用於克羅恩氏病的治療(Exp.Opin.Inyest Drugs 2000，9，103)。
在RA療法中，除了TNF-α分泌的抑制作用以外，抑制IL-1分泌也是重要的，因為IL-1代表細胞調節、免疫調節和病理生理條件(例如炎症)中的重要細胞因子(Dinarello C.A.等，Rev.Infect.Disease(感染性疾病評論)，1984，651)。已知IL-1的生物活性是T細胞的活化、體溫上升的誘導、前列腺素或膠原酶分泌的刺激、嗜中性白細胞的趨化性和血漿鐵水平的降低(Dinarello C.A.，J.Clinical Immunology(臨床免疫學雜誌)，1985，5287)。已知IL-1可以與兩種受體結合IL-1RI和IL-1RII。IL-1RI在細胞內傳遞信號，而IL-1RII存在於細胞表面，在細胞內不傳遞信號。由於IL1-RII與IL-1和IL1-RI都結合，因此它能夠充當IL-1作用的負性調節劑。除了所提到的信號傳遞調節機理以外，細胞內存在另一種天然的IL-1受體拮抗劑(IL-1ra)。這種蛋白質與IL-1RI結合，但是不傳遞任何信號。它在信號傳遞抑制中的效力不大，因此它的濃度必須比IL-1高500倍，才能中斷信號傳遞。臨床上試驗了重組人IL-1ra(Amgen)(Bresnihan B.等，Arthrit.Rheum.(類風溼性關節炎)1996，3973)，所得結果證明472名RA患者症狀對於安慰劑而言有所改善。這些結果說明IL-1活性抑制在疾病治療中的重要性，例如RA，其中IL-1的產生被抑制了。由於TNF-α與IL-1的協同作用，二苯並薁可以用於治療與TNF-α與IL-1分泌增加有關的病症與疾病。
根據已知和既定的現有技術，代表本發明主題的1-硫雜二苯並薁化合物、它們的藥理學上可接受的鹽、水合物、前體藥物形式和包含它們的藥物製劑迄今尚未被描述過。而且，還沒有代表本發明主題的化合物被描述為抗炎物質或TNF-α與IL-1分泌的抑制劑或止痛劑。

發明內容
本發明涉及由通式I代表的化合物、即1-硫雜二苯並薁衍生物，涉及由通式I代表的化合物的藥理學上可接受的鹽和溶劑化物 其中X可以代表CH2或雜原子，例如O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NR13，其中R13表示氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺醯基或芳基磺醯基，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9彼此獨立地代表可以是氫、滷素(氟、氯或溴)的取代基；或C1-C7烷基、烯基、芳基或雜芳基；或者可以代表不同的基團滷代甲基、羥基、C1-C7烷氧基或芳氧基、C1-C7烷硫基或芳硫基、C1-C7烷基磺醯基、氰基、氨基、一-與二-C1-C7取代的胺、羧基衍生物(C1-C7羧酸與它們的酸酐、C1-C7未取代的、一-、二-取代的醯胺、C1-C7烷基或芳基酯)、羰基的C1-C7衍生物(C1-C7烷基或芳基羰基)，R10可以代表取代基，例如C2-C15烷基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、芳基或雜芳基、C1-C15滷代烷基、C1-C15羥基烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C3-C15烷基羰基、C2-C15烷基羧酸、C2-C15烷基酯、C1-C15烷基磺醯基、C1-C15烷基芳基磺醯基、芳基磺醯基和由下列通式代表的C1-C15烷基胺-(CH2)n-A其中n表示1-15，一個或多個亞甲基可以被氧或硫原子取代，A代表五-或六-元飽和或不飽和的環，所述環具有一個、兩個或三個雜原子，或 其中R11和R12彼此獨立地代表氫、C1-C7烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基，或具有1-3個雜原子的雜環。
本發明所用術語是如下所述定義的，另有指定除外。
「烷基」表示一價烷烴(烴)，由此衍生出原子團，它可以是直鏈的、支鏈的或環狀的烴，或直鏈與環狀烴以及支鏈與環狀烴的組合。優選的直鏈或支鏈烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。優選的環烷基包括環戊基和環己基。烷基還代表含有環烷基部分或者被它中斷的直鏈或支鏈烷基。
「烯基」表示直鏈、支鏈或環狀烴原子團，或直鏈與環狀烴和支鏈與環狀烴的組合，它具有至少一條碳-碳雙鍵。特別是表示乙烯基、丙烯基、丁烯基和環己烯基。如上「烷基」的定義下所述，烯基也可以是直鏈、支鏈或環狀的，烯基的一部分可以含有雙鍵，當取代的烯基是令人感興趣的時，它還可以是被取代的。烯基還代表含有環烯基部分或者被它中斷的直鏈或支鏈烯基。
「炔基」表示這樣的烴原子團，它是直鏈或支鏈的，並且含有至少一個、至多三個碳-碳叄鍵。特別是表示乙炔基、丙炔基和丁炔基。
「芳基」表示芳族環，例如苯基、取代的苯基或類似的基團以及稠合的環，例如萘基等。芳基含有至少一個具有至少6個碳原子的環或者含有兩個共同具有10個碳原子的環，和在碳原子之間交替的雙鍵(共振)(確切為苯基和萘基)。芳基可以另外被一個或兩個取代基取代，例如滷素(氟、氯和溴)、羥基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基或芳氧基、C1-C7烷硫基或芳硫基、烷基磺醯基、氰基或氨基。
「雜芳基」表示含有至少一個雜原子、例如O、S或N的單環或二環芳香烴，其中碳和氮代表基本結構式的結合位點。雜芳基可以另外被滷素或CF3基團和低級烷基取代，低級烷基例如甲基、乙基或丙基。雜芳基表示具有一個或多個雜原子的芳香性與部分芳香性基團。這種類型的實例是噻吩、吡咯、咪唑、吡啶、噁唑、噻唑、吡唑、四唑、嘧啶、吡嗪和三嗪。
本發明的另一目標涉及由式I代表的二苯並薁衍生物的製備方法。這些化合物可以從通式I的噻吩酯製備，其中所有原子團和符號具有上述含義，也就是說，其中原子團R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9具有上述含義，R10表示乙氧羰基(Cagniant P.和Kirsch G.，C.R.Hebd.Sceances Acad.Sci.，1976，283683-686)。藉助進一步的反應，這些酯轉化為如R10所定義的其他取代基。這些反應包括酯還原為對應的醇或醛、乙氧羰基上的烷基化和其他親核反應(流程1)。 流程1利用金屬氫化物進行乙氧羰基的還原，得到醇(R10＝羥甲基)。反應在適合的非極性溶劑(優選脂族醚)中，在0至36℃的溫度下進行1至5小時。化合物的分離和純化可以通過重結晶法或柱色譜法進行。
通過其中R10代表羥甲基的通式I醇與式II氯化物的反應，Cl-(CH2)n-A II其中符號n和A具有上述含義，
得到通式I的ω-氨基醚。
所述反應是這樣進行的，溫度從20至100℃，時間為1至24小時，在相轉移催化條件下，在兩相系統中(優選50％NaOH-甲苯)，在相轉移催化劑的存在下(優選氯化苄基三乙銨、溴化苄基三乙銨、鯨蠟基三甲基溴)進行。反應混合物的處理之後，通過重結晶或矽膠柱色譜分離所得產物。
通過其中R10代表羥甲基的通式I醇與重鉻酸吡啶基酯或氯鉻酸吡啶基酯的氧化作用，得到其中R10＝CHO的通式I醛。反應在二氯甲烷中、在室溫下進行2至5小時。使所得醛通過矽酸鎂載體或矽膠柱進行純化。
其中R10＝CHO的通式I醛與不同的對應的磷-內鎓鹽的反應導致其中R10具有上述含義的式I化合物的生成，它在定義R10的鏈的2位具有烯官能度。這些反應在無水溶劑中、例如甲苯、苯或己烷，在該溶劑的回流溫度下進行3至5小時。所得產物通過柱色譜法純化。
通過其中R10含有一條或多條碳-碳雙鍵的化合物I的氫化作用，得到其中R10具有飽和鏈的通式I化合物。這些反應通常是這樣進行的，利用5％披鈀活性碳，在6.7×104至4.0×105Pa的氫壓下，在乙醇、乙酸乙酯或其他適合的溶劑中進行。通過過濾和蒸發溶劑，得到飽和產物，可以通過重結晶或矽膠柱色譜法純化至所需純度。
代表本發明主題的化合物在藥學上適合的鹽包括與無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)或有機酸(酒石酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸、琥珀酸、甲磺酸和對-甲苯磺酸)所形成的鹽。
本發明的另一個主題是本發明化合物在炎性疾病與病症治療中的用途，特別是所有由TNF-α與IL-1的過度分泌所誘發的疾病與病症。
有效劑量的本發明的細胞因子或炎症介質的產生的抑制劑或其藥學上可接受的鹽可用於藥物的製備，該藥物用於治療和預防任何由細胞因子或炎症介質的過度失調產生所誘發的病理條件或疾病。
更具體地，本發明涉及有效劑量的TNF-α抑制劑，它們可以通過普通方法測定。
進而，本發明涉及藥物製劑，含有有效的無毒劑量的本發明化合物以及藥學上可接受的載體和溶劑。
藥物製劑的製備可以包括混合、造粒、壓片和溶解各成分。化學載體可以是固體或液體形式。固體載體可以是乳糖、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、硬脂酸鎂、脂肪酸等。液體載體可以是糖漿、油、水等，油例如橄欖油、葵花籽油或大豆油。類似地，載體還可以含有用於活性組分持續釋放的組分，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。可以製備若干劑型的藥物組合物。如果使用固體載體，那麼這些劑型可以包括片劑、固體明膠膠囊劑、可以在膠囊內口服給藥的粉劑或顆粒劑。固體載體的量可以各不相同，不過主要在25mg至1g的範圍內。如果使用液體載體，那麼製劑可以是糖漿劑、乳劑、軟明膠膠囊劑、無菌可注射液體(例如安瓿劑)或非水性液體懸液的劑型。
本發明化合物可以通過口服、腸胃外、局部、鼻內、直腸內和陰道內方式給藥。「腸胃外」表示靜脈內、肌內和皮下給藥。本發明化合物的相應製劑可以用於預防以及治療若干由細胞因子或炎症介質(主要為TNF-α)的過度失調產生所導致的疾病和病理性炎症。它們包括類風溼性關節炎、類風溼性脊椎炎、骨關節炎與其他關節病症與疾病、溼疹、牛皮癬以及其他皮膚炎症(例如由UV輻射(太陽射線和類似的UV光源)誘發的灼傷)、炎性眼疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎和哮喘。
通過下列體外和體內實驗測定本發明化合物對TNF-α和IL-1分泌的抑制作用。
體外人外周血液單核細胞中TNF-α和IL-1分泌的測定外周血液單核細胞(PMBC)是從肝素化全血製備的，先在Ficoll-Hypaque(Amersham-Pharmacia)上分離PMBC。對於TNF-α水平的測定，在微量滴定平底平板(96孔，Falcon)上，將3.5-5×104細胞在200μl RPMI 1640培養基中培養18至24小時，培養基補充有10％熱滅活的人AB血清(Hrvatski zavod za transfuzi jsku medicinu，Zagreb)、100單位/ml青黴素、100mg/ml鏈黴素和20mM HEPES(GIBCO)。在37℃下，在含5％ CO2的大氣中，在90％溼度下培養細胞。將陰性對照細胞僅在培養基中培養(NC)，而在陽性對照中加入1μg/ml脂多糖(LPS，大腸桿菌血清型0111B4，SIGMA)刺激TNF-α的分泌(PC)，向用LPS刺激的細胞培養物加入供試物質後測定它們對TNF-α分泌的作用(TS)。按照廠商(RD Systems)的建議，用ELISA法測定細胞上清液中的TNF-α水平。試驗敏感度為＜3pg/ml TNF-α。IL-1水平的測定如TNF-α測定所述進行，只是使用1×105細胞/孔和0.1ng/mlLPS。用ELISA法測定IL-1水平(RD Systems)。通過下列方程計算TNF-α或IL-1產生的抑制百分率抑制％＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100IC50被定義為抑制50％ TNF-α產生的物質濃度。IC50為20μM或更低的化合物被視為活性的。
體外小鼠腹膜巨噬細胞分泌TNF-α和IL-1的測定為了得到腹膜巨噬細胞，向8至12周齡的雄性BALB/c小鼠i.p.注射300μg zimozane(SIGMA)的磷酸鹽緩衝溶液(PBS)，總體積為0.1ml/小鼠。24小時後，按照Laboratory Animals Welfare Act(實驗室動物福利法案)使小鼠安樂死。腹腔用5ml無菌鹽水洗滌。將所得腹膜巨噬細胞用無菌鹽水洗滌兩次，最後一次離心(800g)後，將它們再次懸浮在RPMI 1640中。關於TNF-α分泌的測定，在微量滴定平底平板(96孔，Falcon)上，將5×104細胞/孔在200μl RPMI 1640培養基中培養18至24小時，培養基補充有10％熱滅活的胎牛血清(FCS)、100單位/ml青黴素、100mg/ml鏈黴素、20mM HEPES和50μM 2-β-巰基乙醇(均來自GIBCO)。在37℃下，在含5％ CO2的大氣中，在90％溼度下培養細胞。將陰性對照細胞僅在培養基中培養(NC)，而在陽性對照中加入1μg/ml脂多糖(LPS，大腸桿菌血清型0111B4，SIGMA)刺激TNF-α的分泌(PC)，向用LPS刺激的細胞培養物加入供試物質後測定它們對TNF-α分泌的作用(TS)。按照廠商(RD Systems，Biosource)的建議，用ELISA法測定細胞上清液中的TNF-α水平。IL-1水平的測定如TNF-α測定所述進行，只是使用1×105細胞/孔和0.1ng/ml LPS。用ELISA法測定IL-1水平(RD Systems)。通過下列方程計算TNF-α或IL-1產生的抑制百分率抑制％＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100IC50被定義為抑制50％ TNF-α產生的物質濃度。IC50為10μM或更低的化合物被視為活性的。
LPS誘導的小鼠TNF-α或IL-1過度分泌的體內模型按照前人所述方法誘導小鼠中的TNF-α或IL-1分泌(Badger A.M.等，J.of Pharmac.and Env.Therap.1996，2791453-1461)。試驗使用8至12周齡的雄性BALB/c小鼠，每組6至10隻動物。將動物僅用溶劑p.o.處理(陰性和陽性對照)，或者用供試物溶液p.o.處理，30分鐘後用LPS(大腸桿菌血清型0111B4，SIGMA)i.p.處理，劑量為25μg/動物。2小時後，藉助i.p.注射Roumpun(Bayer)和Ketanest(Park-Davis)使動物安樂死。在「vacutaner」試管(BectonDickinson)內採集每隻動物的血樣，按照廠商的建議分離血漿。按照廠商所述方法用ELISA法(Biosource，RD Systems)測定血漿中的TNF-α水平。試驗敏感度為＜3pg/ml TNF-α。用ELISA法測定IL-1水平(RD Systems)。通過下列方程計算TNF-α或IL-1產生的抑制百分率抑制％＝[1-(TS-NC)/(PC-NC)]*100在10mg/kg劑量下抑制30％或更高TNF-α產生的化合物被視為活性的。
關於止痛活性的扭曲試驗本試驗中，向小鼠腹腔注射刺激物，通常為乙酸，誘發疼痛。動物反應為特徵性扭曲，因此而得名(Collier H.O.J.等，Pharmac。Chemother.(藥物與化學療法)，1968，32295-310；Fukawa K.等，J.Pharmacol.Meth.(藥理學方法雜誌)，1980，4251-259；Schweizer A.等，Agents Actions(藥物作用)，1988，2329-31)。本試驗適合於測定化合物的止痛活性。方法使用8至12周齡的雄性BALB/c小鼠(Charles River，Italy)。向對照組p.o.給以甲基纖維素，30分鐘後i.p.給以濃度0.6％的乙酸，而向試驗組p.o.給以標準物質(乙醯水楊酸)或供試物質的甲基纖維素溶液，30分鐘後i.p.給以0.6％乙酸(體積0.1ml/10g)。將小鼠單獨放置在玻璃漏鬥下，在20分鐘內記錄每隻動物扭曲的次數。按照下列方程計算扭曲的抑制百分率抑制％＝(對照組扭曲的平均次數-試驗組扭曲的次數)/對照組扭曲的次數*100止痛活性等於或好於乙醯水楊酸的化合物被視為活性的。
LPS誘導小鼠休克的體內模型使用8至12周齡的雄性BALB/c小鼠(Charles River，Italy)。在無菌鹽水中稀釋從粘質沙雷氏菌(Serratie marcessans)分離的LPS(Sigma，L-6136)。第一次LPS注射是真皮內給藥的，劑量為4μg/小鼠。18至24小時後，i.v.給以LPS，劑量為200μg/小鼠。按上述方式向對照組給以兩次LPS注射。在每次LPS給藥之前半小時，向試驗組p.o.給以供試物。觀察24小時後的存活率。
在30mg/kg劑量下導致40％或更好存活率的化合物被視為活性的。
實施例1、5、19和21化合物在至少兩項研究試驗中證明有活性。不過，這些結果僅供闡述化合物的生物活性，決不限制本發明。
製備方法與實施例下列實施例闡述但決不限制本發明。
實施例A醇的製備向LiAlH4在無水乙醚中的懸液(10mmol/15ml無水乙醚)滴加酯的乙醚溶液(2mmol/15ml無水乙醚)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。隨後，當全部酯在反應中均被耗盡時(用薄層色譜法監測反應過程)，加入二乙醚和水分解過量的LiAlH4。濾出所得白色沉澱，經無水Na2SO4乾燥後，在減壓下蒸發濾液。粗產物經過柱色譜法純化。
按照實施例A的方法，從對應的酯開始，製備由式I代表的二苯並薁醇，其中R1、R5、R6、R7、R8和R9＝H，R2、R3、R4和X具有表1所述含義。
表1

按照實施例1所述方法，從醇1和對應的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽製備實施例1-5所述化合物。
實施例1二甲基-[3-(8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺鹽酸鹽向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(2.2g，0.014mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化苄基三乙銨(0.1g，0.44mmol)和醇1(0.28g，0.001mol)的甲苯溶液。將反應混合物在劇烈攪拌下加熱回流4小時。然後冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經過柱色譜純化後，分離油性產物(0.25g)。向胺的冷乙醇溶液加入濃鹽酸，得到結晶性產物，m.p.162-165℃。
C，H，N，S分析C 65.45(計算65.74)；H 6.12(計算6.02)；N 3.89(計算3.48)；S8.52(計算7.98)1H NMR(ppm，CDCl3)2.18(m，2H)；2.79(d，6H)；3.15(m，2H)；3.68(t，2H)；4.71(s，2H)；7.15-7.58(m，9H)，12.29(s，1H).
實施例2二甲基-[2-(8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽通過醇1(0.45g，0.0015mol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(3.05g，0.021mol)的反應，得到油性產物(0.3g)，轉化為鹽酸鹽，m.p.203℃。
C，H，N分析C64.85(計算65.02)；H5.80(計算5.72)；N3.48(計算3.61).
1H NMR(ppm，CDCl3)2.89(s，6H)；3.27(m，2H)；4.07(m，2H)；4.78(s，2H)；7.16-7.47(m，9H)；12.5(s，1H).
實施例34-[2-(8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉鹽酸鹽通過醇1(0.45g，0.0015mol)與4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(3.9g，0.021mol)的反應，得到油性產物(0.34g)，轉化為鹽酸鹽，m.p.164℃。C，H，N分析C 63.57(計算64.25)；H 5.76(計算5.6)；N 3.79(計算3.26).1H NMR(ppm，CDCl3)2.99(bs，2H)；3.23(m，2H)；3.55(d，2H)；3.94(d，2H)；4.14(m，2H)；4.27(m，2H)；4.75(s，2H)；7.14-7.44(m，9H)；13.16(s，1H).
實施例41-[2-(8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽通過醇1(0.45g，0.0015mol)與1-(2-氯乙基)-哌啶一鹽酸鹽(3.86g，0.021mol)的反應，得到油性產物(0.48g)，轉化為鹽酸鹽，m.p.179℃。C，H，N分析C 67.53(計算67.35)；H 6.30(計算6.12)；N 3.61(計算3.27).1H NMR(ppm，CDCl3)1.83(m，4H)；2.25(m，2H)；2.74(m，2H)；3.18(m，2H)；3.6(m，2H)；4.10(m，2H)；4.73(s，2H)；7.13-7.5(m，9H)；12.15(s，1H).
實施例51-[2-(8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽通過醇1(0.45g，0.0015mol)與1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(3.6g，0.021mol)的反應，得到油性產物(0.41g)，轉化為鹽酸鹽，m.p.203-205℃。C，H，N分析C 67.12(計算67.35)；H 6.03(計算5.84)；N 3.91(計算3.38).1H NMR(ppm，CDCl3)2.02(m，2H)；2.18(m，2H)；2.91(m，2H)；3.27(m，2H)；3.81(m，2H)；4.08(m，2H)；4.75(s，2H)；7.12-7.5(m，9H)；12.7(s，1H).
按照實施例6所述方法，從醇2和對應的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽製備實施例6-10所述化合物。
實施例6[3-(9-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(2.37g，0.015mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化苄基三乙銨(0.25g)和醇2(0.2g，0.64mmol)的甲苯溶液。將反應混合物在劇烈攪拌下加熱回流3小時。然後冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經過柱色譜純化後，分離油性產物(0.11g)。1H NMR(ppm，CDCl3)1.93(m，2H)；2.39(s，6H)；2.59(m，2H)；3.64(m，2H)；4.72(s，2H)；7.05-7.56(m，8H).
實施例7[2-(9-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺通過醇2(0.2g，0.64mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(2.6g，0.015mol)的反應，得到油性產物(0.15g)。1H NMR(ppm，CDCl3)2.42(s，6H)；2.72(m，2H)；3.74(m，2H)；4.76(s，2H)；7.08-7.55(m，8H).
實施例84-[2-(9-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉通過醇2(0.2g，0.64mmol)與4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(2.8g，0.015mol)的反應，得到油性產物(0.19g)。1H NMR(ppm，CDCl3)2.51(m，4H)；3.71(m，8H)；4.75(s，2H)；7.08-7.56(m，8H).
實施例91-[2-(9-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶通過醇2(0.2g，0.64mmol)與1-(2-氯乙基)-哌啶一鹽酸鹽(2.76g，0.015mol)的反應，得到油性產物(0.13g)。
實施例101-[2-(9-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷通過醇2(0.2g，0.64mmol)與1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(2.55g，0.015mol)的反應，得到油性產物(0.15g)。1H NMR(ppm，CDCl3)2.02(m，2H)；2.2(m，2H)；2.94(m，2H)；3.32(m，2H)；3.87(m，2H)；4.11(m，2H)；4.79(s，2H)；7.07-7.56(m，8H).
按照實施例11所述方法，從醇3和對應的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽製備實施例11-15所述化合物。
實施例11[3-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(2.2g，0.014mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化苄基三乙銨(0.25g)和醇3(0.19g，0.6mmol)的甲苯溶液。將反應混合物在劇烈攪拌下加熱回流5小時。然後冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經過柱色譜純化後，分離油性產物(0.18g)。1H NMR(ppm，CDCl3)2.05-2.14(m，2H)；2.63(s，6H)；2.91(t，2H)；3.71(t，2H)；4.74(s，2H)；7.2-7.5(m，8H).
實施例12[2-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺通過醇3(0.19g，0.6mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(2.01g，0.014mol)的反應，得到油性產物(0.2g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.46(s，6H)；2.80(t，2H)；3.78(t，2H)；4.76(s，2H)；7.19-7.5(m，8H).
實施例134-[2-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉通過醇3(0.19g，0.6mmol)與4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(2.8g，0.015mol)的反應，得到油性產物(0.3g)。1H NMR(ppm，CDCl3)2.61-2.84(m，6H)；3.82(m，6H)；4.77(s，2H)；7.2-7,48(m，8H).
實施例141-[2-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶通過醇3(0.19g，0.6mmol)與1-(2-氯乙基)-哌啶一鹽酸鹽(2.76g，0.015mol)的反應，得到油性產物(0.21g)。1H NMR(ppm，CDCl3)1.43(m，2H)；1.85(m，2H)；2.25(m，2H)；2.75(m，2H)；3.14(m，2H)；3.65(m，2H)；4.01-4.15(m，2H)；4.84(s，2H)；7.15-7.65(m，8H).
實施例151-[2-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷通過醇3(0.19g，0.6mmol)與1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(2.55g，0.015mol)的反應，得到油性產物(0.25g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)1.8-2.2(m，8H)；2.9-3.25(m，2H)；3.98(m，2H)；4.8(s，2H)；7.19-7.45(m，8H).
按照實施例16所述方法，從醇4和對應的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽製備實施例16-20所述化合物。
實施例16[3-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺鹽酸鹽向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(2.2g，0.014mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化苄基三乙銨(0.15g)和醇4(0.2g，0.63mmol)的甲苯溶液。將反應混合物在劇烈攪拌下加熱回流4小時。然後冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經過柱色譜純化後，分離油性產物(0.14g)。
實施例17[2-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽通過醇4(0.2g，0.63mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(2.01g，0.014mol)的反應，得到油性產物(0.24g)，轉化為鹽酸鹽，m.p.178-179℃。C，H，N，S分析C61.53(計算62.14)；H 5.19(計算5.21)；N 3.72(計算3.45)；S8.15(計算7.90).1H NMR(ppm，CDCl3)2.91(d，6H)；3.28(m，2H)；4.10(m，2H)；4.79(s，2H)；6.97-7.5(m，8H)；12.75(s，1H).
實施例184-[2-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉鹽酸鹽通過醇4(0.2g，0.63mmol)與4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(2.6g，0.014mol)的反應，得到油性產物(0.25g)，轉化為鹽酸鹽，m.p.207-208℃。C，H，N，S分析C61,28(計算61.67)；H 5.33(計算5.18)；N 3.36(計算3.13)；S7.44(計算7.16).
1H NMR(ppm，CDCl3)3.05(m，2H)；3.25(m，2H)；3.57(d，2H)；3.97(d，2H)；4.19(m，2H)；4.35(m，2H)；4.79(s，2H)；7.0-7.47(m，8H).
實施例191-[2-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽通過醇4(0.2g，0.63mmol)與1-(2-氯乙基)-哌啶一鹽酸鹽(2.6g，0.014mol)的反應，得到油性產物(0.2g)，轉化為鹽酸鹽，m.p.122-124℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)1.95(m，4H)；2.17(m，2H)；2.27(m，2H)；2.75(m，2H)；3.12(m，2H)；3.65(d，2H)；4.78(s，2H)；6.98-7,68(m，8H)；12.2(s，1H).
實施例201-[2-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽通過醇4(0.2g，0.63mmol)與1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(2.4g，0.014mol)的反應，得到油性產物(0.27g)，轉化為鹽酸鹽，m.p.210℃。
C，H，N，S分析C63.02(計算63.95)；H5.42(計算5.37)；N 3.48(計算3.24)；S7.62(計算7.42).
1H NMR(ppm，CDCl3)2.09(m，2H)；2.17(m，2H)；2.94(m，2H)；3.31(m，2H)；3.85(m，2H)；4.10(m，2H)；4.79(s，2H)；6.97-7.48(m，8H)；12.3(s，1H).
按照實施例21所述方法，從醇5和對應的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽製備實施例21-25所述化合物。
實施例21[3-(1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺鹽酸鹽向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(2.2g，0.012mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化苄基三乙銨(0.15g，0.65mmol)和醇5(0.33g，0.0011mol)的甲苯溶液。將反應混合物在劇烈攪拌下加熱回流5小時。然後冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經過柱色譜純化後，分離油性產物(0.32g)。向胺的冷乙醇溶液加入濃鹽酸，得到結晶性產物。C，H，N，S分析C62.74(計算63.21)；H 5.83(計算5.79)；N 3.63(計算3.35)；S15.51(計算15.34).1H NMR(ppm，CDCl3)2.20(m，2H)；2,80(d，6H)；3.17(m，2H)；3.72(m，2H)；4.73(s，2H)；7.11-7.63(m，9H)；12.27(s，1H).
實施例22[2-(1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺鹽酸鹽通過醇5(0.25g，0.84mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(2.7g，0.019mol)的反應，得到油性產物(0.22g)，轉化為鹽酸鹽，m.p.151℃。1H NMR(ppm，CDCl3)2.90(m，6H)；3.28(m，2H)；4.12(m，2H)；4.80(s，2H)；7.23-7.66(m，9H)；12.7(s，1H).
實施例234-[2-(1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉鹽酸鹽通過醇5(0.25g，0.84mmol)與4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(3.47g，0.019mol)的反應，得到油性產物(0.3g)，轉化為鹽酸鹽，m.p.178-183℃。
C，H，N，S分析C 59,76(計算61.93)；H 5.30(計算5.42)；N 3.35(計算3.14)；S13.89(計算14.38).
1H NMR(ppm CDCl3)3.05(m，2H)；3.25(m，2H)；3.55(m，2H)；4.0(m，2H)；4.15-4.38(m，4H)；4.7(s，2H)；7.22-7.65(m，9H)；13.25(s，1H).
實施例241-[2-(1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽通過醇5(0.25g，0.84mmol)與1-(2-氯乙基)-哌啶一鹽酸鹽(3.3g，0.018mol)的反應，得到油性產物(0.17g)，轉化為鹽酸鹽，m.p.173℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)1.46(m，2H)；1.95(m，4H)；2.27(m，2H)；2.85(m，2H)；3.32(m，2H)；3.68(m，2H)；4.12(m，2H)；7.22-7.35(m，9H)；10.97(s，1H).
實施例251-[2-(1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽通過醇5(0.25g，0.84mmol)與1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(3.1g，0.019mol)的反應，得到油性產物(0.2g)，轉化為鹽酸鹽。
按照實施例26所述方法，從醇6和對應的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽製備實施例26-30所述化合物。
實施例26[3-(11-氟-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺鹽酸鹽向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(1.8g，0.011mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化苄基三乙銨(0.15g)和醇6(0.25g，0.8mmol)的甲苯溶液。將反應混合物在劇烈攪拌下加熱回流5小時。然後冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經過柱色譜純化後，分離油性產物(0.18g)。向胺的冷乙醇溶液加入濃鹽酸，得到結晶性產物，m.p.209-214℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.30(m，2H)；2.88(d，6H)；3.24(m，2H)；3.80(m，2H)；4.82(s，2H)；7.08(m，1H)；7.28-7.71(m，7H)；12.5(s，1H).
實施例27[2-(11-氟-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽通過醇6(0.21g，0.67mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(1.5g，0.01mol)的反應，得到油性產物(0.22g)，轉化為鹽酸鹽，m.p.151-155℃。1H NMR(ppm，CDCl3)2.23(s，6H)；3.03(m，2H)；4.22(m，2H)；4.87(s，2H)；7.06-7.12(m，1H)；7.23-7.73(m，7H)；12.5(s，1H).
實施例284-[2-(11-氟-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉鹽酸鹽通過醇6(0.21g，0.67mmol)與4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(1.9g，0.01mol)的反應，得到油性產物(0.15g)，轉化為鹽酸鹽，m.p.168-170℃。1H NMR(ppm，CDCl3)3.05(m，4H)；3.65(m，2H)；4.05(m，2H)；4.28(m，4H)；4.87(s，2H)；7.09(m，1H)；7.23-7.74(m，7H)；13.25(s，1H).
實施例291-[2-(11-氟-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽通過醇6(0.21g，0.67mmol)與1-(2-氯乙基)-哌啶一鹽酸鹽(1.9g，0.01mol)的反應，得到油性產物(0.2g)，轉化為鹽酸鹽，m.p.214-216℃。
實施例301-[2-(11-氟-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽通過醇6(0.21g，0.67mmol)與1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(1.8g，0.01mol)的反應，得到油性產物(0.17g)，轉化為鹽酸鹽，m.p.202-205℃。1H NMR(ppm，CDCl3)2.14(m，2H)；2.24(m，2H)；3.01(m，2H)；3.85(m，2H)；3.93(m，2H)；4.21(m，2H)；4.88(s，2H)；7.09(m，1H)；7.24-7.69(m，7H)；12.7(s，1H).
按照實施例31所述方法，從醇7和對應的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽製備實施例31-35所述化合物。
實施例31[3-(11-氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(1.7g，0.011mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化苄基三乙銨(0.15g)和醇7(0.25g，0.75mmol)的甲苯溶液。將反應混合物在劇烈攪拌下加熱回流3小時。然後冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經過柱色譜純化後，分離油性產物(0.17g)，轉化為鹽酸鹽，m.p.199-200℃。1H NMR(ppm，CDCl3)2.31(m，2H)；2.89(d，6H)；3.25(m，2H)；3.80(m，2H)；4.8(s，2H)；7.26-7.69(m，8H)；12.5(s，1H).
實施例32[2-(11-氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽通過醇7(0.25g，0.75mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(1.5g，0.011mol)的反應，得到油性產物(0.2g)，轉化為鹽酸鹽，m.p.165-167℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.98(s，6H)；3.35(m，2H)；4.2(m，2H)；4.87(s，2H)；7.29-7.68(m，8H)；12.55(s，1H).
實施例334-[2-(11-氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉鹽酸鹽通過醇7(0.2g，0.61mmol)與4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(1.9g，0.01mol)的反應，得到油性產物(0.21g)，轉化為鹽酸鹽，m.p.190℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)3.08(m，2H)；3.32(m，2H)；3.63(m，2H)；4.05(m，2H)；4.25(m，4H)；4.87(s，2H)；7.29-7,69(m，8H)；13.25(s，1H).
實施例341-[2-(11-氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽通過醇7(0.2g，0.61mmol)與1-(2-氯乙基)-哌啶一鹽酸鹽(1.9g，0.01mol)的反應，得到油性產物(0.43g)，轉化為鹽酸鹽，m.p.184-185℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)1.51(m，3H)；2.23(m，7H)；3.07(m，2H)；3.18(m，2H)；4.23(m，2H)；7.32-7.74(m，8H)；12.3(s，1H).
實施例351-[2-(11-氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽通過醇7(0.2g，0.61mmol)與1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(1.8g，0.01mol)的反應，得到油性產物(0.27g)，轉化為鹽酸鹽，m.p.238℃。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.14(m，2H)；2.29(m，2H)；3.01(m，2H)；3.38(m，2H)；3.93(m，2H)；4.25(m，2H)；4.88(s，2H)；7.28-7.69(m，8H)；12.7(s，1H).
按照實施例36所述方法，從醇8和對應的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽製備實施例36-40所述化合物。
實施例36[3-(11-溴-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(1.7g，0.011mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化苄基三乙銨(0.15g)和醇8(0.23g，0.61mmol)的甲苯溶液。將反應混合物在劇烈攪拌下加熱回流3小時。然後冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經過柱色譜純化後，分離油性產物(0.25g)，轉化為鹽酸鹽，m.p.170-176℃。1H NMR(ppm，CDCl3)2.28(m，2H)；2.88(d，6H)；3.25(m，2H)；3.79(m，2H)；4.81(s，2H)；7.28-7.71(m，8H)；12.5(s，1H).
實施例37 奧-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽通過醇8(0.23g，0.61mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(1.5g，0.01mol)的反應，得到油性產物(0.31g)，轉化為鹽酸鹽，m.p.147-150℃。1H NMR(ppm，CDCl3)2.22(s，6H)；2.97(m，2H)；4.22(m，2H)；4.86(s，2H)；7.28-7.72(m，8H)；12.25(s，1H).
實施例384-[2-(11-溴-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉通過醇8(0.23g，0.61mmol)與4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(2.2g，0.012mol)的反應，得到油性產物(0.11g)。
實施例391-[2-(11-溴-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶通過醇8(0.23g，0.61mmol)與1-(2-氯乙基)-哌啶一鹽酸鹽(2.2g，0.012mol)的反應，得到油性產物(0.09g)。
實施例401-[2-(11-溴-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷通過醇8(0.23g，0.61mmol)與1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(2.2g，0.012mol)的反應，得到油性產物(0.17g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.02(m，4H)；3.05(m，6H)；3.96(m，2H)；4.81(s，2H)，7.23-7.76(m，8H).
按照實施例41所述方法，從醇9和對應的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽製備實施例41-45所述化合物。
實施例41[3-(10-三氟甲基-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(1.1g，0.007mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化苄基三乙銨(0.15g)和醇9(0.18g，0.5mmol)的甲苯溶液。將反應混合物在劇烈攪拌下加熱回流3小時。然後冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經過柱色譜純化後，分離油性產物(0.11g)。1H NMR(ppm，CDCl3)2.21(m，2H)；2.48(s，6H)；2.71(m，2H)；3.69(t，2H)；4.76(s，2H)，7.23-7.89(m，8H).
實施例42二甲基-[2-(10-三氟甲基-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽通過醇9(0.18g，0.5mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(1g，0.007mol)的反應，得到油性產物，轉化為鹽酸鹽(0.1g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.94(s，6H)；3.32(m，2H)；4.18(m，2H)；4.85(s，2H)；7.29-7.70(m，7H)；7.93(s，1H)；12.85(s，1H).
實施例434-[2-(10-三氟甲基-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉通過醇9(0.18g，0.5mmol)與4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(1.3g，0.007mol)的反應，得到油性產物(0.20g)。1H NMR(ppm，CDCl3)2.55(m，7H)；3.58(m，2H)；3.74(m，3H)；4.79(s，2H)；7.24-7.90(m，8H).
實施例441-[2-(10-三氟甲基-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽通過醇9(0.18g，0.5mmol)與1-(2-氯乙基)-哌啶一鹽酸鹽(1.3g，0.007mol)的反應，得到油性產物(0.18g)，轉化為鹽酸鹽。
1H NMR(ppm，CDCl3)1.85(m，2H)；2.75-3.17(m，6H)；3.23(m，2H)；3.88(m，4H)；4.81(s，2H)；7.25-7.90(m，8H)；12.3(s，1H).
實施例45
1-[2-(10-三氟甲基-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽通過醇9(0.18g，0.5mmol)與1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(1.2g，0.007mol)的反應，得到油性產物(0.1g)，轉化為鹽酸鹽。1H NMR(ppm，CDCl3)2.01(m，2H)；2.75(m，2H)；3.10(m，4H)；3.99(m，2H)，4.17(m，2H)；4.83(s，2H)；7.26-7.91(m，8H)；12.3(s，1H).
按照實施例46所述方法，從醇10和對應的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽製備實施例46-49所述化合物。
實施例46[3-(10-氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(1.1g，0.007mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化苄基三乙銨(0.15g)和醇10(0.16g，0.48mmol)的甲苯溶液。將反應混合物在劇烈攪拌下加熱回流3小時。然後冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經過柱色譜純化後，分離油性產物(0.17g)。1H NMR(ppm，CDCl3)1.91(m，2H)；2.36(s，6H)；2.56(m，2H)，3.69(t，2H)；4.74(s，2H)；7.2-7.7(m，8H).
實施例47[2-(10-氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽通過醇10(0.16g，0.48mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(0.98g，0.0068mol)的反應，得到油性產物，轉化為鹽酸鹽(0.12g)。1H NMR(ppm，CDCl3)2.36(s，6H)；2.65(m，2H)；3.73(m，2H)；4.78(s，2H)；7.2-7.7(m，8H)；7.93(s，1H).
實施例481-[2-(10-氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽通過醇10(0.16g，0.48mmol)與1-(2-氯乙基)-哌啶一鹽酸鹽(1.25g，0.0067mol)的反應，得到油性產物(0.11g)，轉化為鹽酸鹽。
1H NMR(ppm，CDCl3)1.57(m，2H)；2.95-3.87(m，10H)；4.78(s，2H)；7.2-7.(m，8H).
實施例491-[2-(10-氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷通過醇10(0.16g，0.48mmol)與1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(1.15g，0.0067mol)的反應，得到油性產物(0.14g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)1.87(m，4H)；2.76(m，4H)；2.88(m，2H)；3.86(m，2H)；4.78(s，2H)；7.2-7.65(m，8H).
按照實施例50所述方法，從醇11和對應的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽製備實施例50-54所述化合物。
實施例50[3-(10-溴-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(1.18g，0.0074mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化苄基三乙銨(0.15g)和醇11(0.2g，0.53mmol)的甲苯溶液。將反應混合物在劇烈攪拌下加熱回流3小時。然後冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經過柱色譜純化後，分離油性產物(0.17g)，轉化為鹽酸鹽。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.23(m，2H)；2.81(d，6H)；3.17(m，2H)；3.74(m，2H)，4.75(s，2H)；7.21-7.81(m，8H)；12.3(s，1H).
實施例51[2-(10-溴-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽通過醇11(0.2g，0.53mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(1.18g，0.0074mol)的反應，得到油性產物，轉化為鹽酸鹽(0.12g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.91(m，6H)；3.27(m，2H)；4.15(m，2H)；4.80(s，2H)；7.23-7.84(m，8H)；12.4(s，1H).
實施例521-[2-(10-溴-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽通過醇11(0.2g，0.53mmol)與1-(2-氯乙基)-哌啶一鹽酸鹽(1.27g，0.0074mol)的反應，得到油性產物(0.15g)，轉化為鹽酸鹽。1H NMR(CDCl3)1.38(m，2H)；1.85(m，2H)；2.17-2.36(m，2H)；2.76(m，2H)，3.12(m，2H)；3.17(m，2H)；4.18(m，2H)；4.78(s，2H)；7.25-7.90(m，8H)；12.3(s，1H).
實施例531-[2-(10-溴-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷通過醇11(0.2g，0.53mmol)與1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(1.37g，0.0074mol)的反應，得到油性產物(0.09g)。
1H NMR(CDCl3)1.69(m，4H)；2.62(m，4H)；2.69(m，2H)；3.81(m，2H)；4.78(s，2H)；7.22-7.85(m，8H).
實施例54[2-(10-溴-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽通過醇11(0.2g，0.53mmol)與1-二甲基氨基-2-丙基氯鹽酸鹽(1.18g，0.0074mol)的反應，得到油性產物(0.12g)，轉化為鹽酸鹽。
1H NMR(ppm，CDCl3)1.17(d，3H)；2.47(s，6H)；3.02(m，1H)；3.68(m，2H)；4.77(s，2H)；7.1-7.85(m，8H).
按照實施例55所述方法，從醇12和對應的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽製備實施例55-57所述化合物。
實施例55[3-(9，11-二甲基-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(1.23g，0.0077mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化苄基三乙銨(0.15g)和醇12(0.18g，0.55mmol)的甲苯溶液。將反應混合物在劇烈攪拌下加熱回流3小時。然後冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經過柱色譜純化後，分離油性產物(0.13g)，轉化為鹽酸鹽。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.22(m，2H)；2.29(s，3H)；2.61(s，3H)；2.81(s，6H)；3.17(m，2H)；3.74(m，2H)；4.75(s，2H)；7.11-7.67(m，7H)；12.3(s，1H).
實施例56[2-(9，11-二甲基-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽通過醇12(0.18g，0.55mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(1.12g，0.0077mol)的反應，得到油性產物，轉化為鹽酸鹽(0.09g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.29(s，3H)；2.61(s，3H)；2.91(m，6H)；3.28(m，2H)；4.13(m，2H)；4.80(s，2H)；7.12-7.67(m，7H)；12.3(s，1H).
實施例571-[2-(9，11-二甲基-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽通過醇12(0.18g，0.55mmol)與1-(2-氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽(1.32g，0.0077mol)的反應，得到油性產物(0.11g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.07(m，2H)；2.24(m，2H)；2.69(m，2H)；2.29(s，3H)，2.61(s，3H)；2.95(m，2H)；3.31(m，2H)；3.85(m，2H)；4.12(m，2H)；4.80(s，2H)；7.22-7.85(m，7H)；12.5(s，2H).
按照實施例58所述方法，從醇13和對應的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽製備實施例58-62所述化合物。
實施例58[3-(10，11-二氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(1.5g，0.0095mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化苄基三乙銨(0.15g)和醇13(0.2g，0.68mmol)的甲苯溶液。將反應混合物在劇烈攪拌下加熱回流3小時。然後冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經過柱色譜純化後，分離油性產物，轉化為鹽酸鹽(0.075g)。1H NMR(ppm，CDCl3)2.25(m，2H)；2.83(s，6H)；3.19(m，2H)；3.75(m，2H)；4.76(s，2H)；7.22-7.74(m，7H)；12.35(s，1H).
實施例59[2-(10，11-二氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽通過醇13(0.2g，0.68mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(1.4g，0.0095mol)的反應，得到油性產物，轉化為鹽酸鹽(0.08g)。1H NMR(ppm，CDCl3)2.97(s，6H)；3.47(m，2H)；4.15(m，2H)；4.81(s，2H)；7.23-7.74(m，7H)；12.3(s，1H).
實施例604-[2-(10，11-二氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉鹽酸鹽通過醇13(0.2g，0.68mmol)與4-(2-氯乙基)-嗎啉鹽酸鹽(1.7g，0.0095mol)的反應，得到油性產物，轉化為鹽酸鹽(0.11g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)3.02(m，2H)；3.27(m，2H)；3.60(m，2H)；3.99(m，2H)；4.16-4.36(m，4H)；4.80(s，2H)；7.22-7.74(m，7H)；12.55(s，1H).
實施例611-[2-(10，11-二氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽通過醇13(0.2g，0.68mmol)與1-(2-氯乙基)-哌啶一鹽酸鹽(1.7g，0.0095mol)的反應，得到油性產物，轉化為鹽酸鹽(0.045g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)1.42(m，2H)；1.87(m，2H)；2.23-2.37(m，2H)；2.78(m，2H)；3.22(m，2H)；3.65(m，2H)；4.19(m，2H)；4.79(s，2H)；7.22-7.74(m，7H)；12.1(s，1H).
實施例621-[2-(10，11-二氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽通過醇13(0.2g，0.68mmol)與1-(2-氯乙基)-吡咯烷鹽酸鹽(1.62g，0.0095mol)的反應，得到油性產物，轉化為鹽酸鹽(0.09g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.02-2.25(m，4H)；2.94(m，2H)；3.32(m，2H)；3.88(m，2H)；4.15(m，2H)；4.81(s，2H)；7.22-7.73(m，7H)；12.4(s，1H).
按照實施例63所述方法，從醇14和對應的氯代烷基二烷基胺鹽酸鹽製備實施例63-64所述化合物。
實施例63[3-(9-氯-11-氟-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽向3-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(1.22g，0.0077mol)的50％氫氧化鈉(5ml)溶液加入氯化苄基三乙銨(0.15g)和醇14(0.19g，0.55mmol)的甲苯溶液。將反應混合物在劇烈攪拌下加熱回流3小時。然後冷卻至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。經過柱色譜純化後，分離油性產物，轉化為鹽酸鹽(0.095g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.24(m，2H)；2.82(s，6H)；3.18(m，2H)；3.74(m，2H)；4.77(s，2H)；7.11-7.73(m，7H)；12.35(s，1H).
實施例64[2-(9-氯-11-氟-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]二甲基-胺鹽酸鹽通過醇14(0.19g，0.55mmol)與2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(1.12g，0.0077mol)的反應，得到油性產物，轉化為鹽酸鹽(0.07g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)2.97(m，6H)；3.37(m，2H)，4.2(m，2H)；4.87(s，2H)；7.08-7.79(m，7H)；12.5(s，1H).
實施例B醛的製備向醇(表1)的二氯甲烷溶液(0.002mol/15ml)加入二吡啶氧化鉻(VI)(重鉻酸吡啶基酯，PDC，0.003mol)。將反應混合物在室溫下攪拌3至18小時。向反應混合物加入二乙醚(20ml)，在矽酸鎂載體柱上純化所稀釋的反應混合物。另外在矽膠柱上純化所得產物。
按照實施例B的方法，從適當的醇開始(表1，化合物4和3)，得到二苯並薁衍生物，其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9＝H，R10＝CHO，R2、Rs、R4和X具有表2所示含義。
表2

按照實施例65所述方法，從表2所公開的醛和對應的磷-內鎓鹽製備下列實施例65-68所述化合物。
實施例653-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙烯酸甲酯向醛15(0.07g，0.0024mol)的甲苯(10ml)溶液加入內鎓鹽III(甲基(三苯基)正膦基內鎓乙酸鹽)(0.08g，0.0024mol)。將反應混合物在回流下攪拌4小時，然後冷卻至室溫，蒸發至幹，用乙酸乙酯萃取。經過柱色譜純化後，得到結晶性產物(0.03g)。1H NMR(ppm，CDCl3)3.82(s，3H)；6.31(d，1H，J＝15.67 Hz)；7.01-7.07(m，2H)；7.12-7.17(m，1H)；7.21-7.46(m，4H)；7.48(s，1H)；7.80(d，1H，J＝15.69Hz).
實施例663-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙烯酸甲酯向醛16(0.15g，0.48mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液加入內鎓鹽III(0.24g，0.72mmol)。將反應混合物在回流下攪拌4小時，然後冷卻至室溫，蒸發至幹，用乙酸乙酯萃取。經過柱色譜純化後，得到結晶性產物(0.08g)。1H NMR(ppm，CDCl3)3.82(s，3H)；6.30(d，1H，J＝15.68 Hz)；7.08-7.57(m，8H)；7.80(d，1H，J＝15.68 Hz).
實施例674-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丁-3-烯-2-酮向醛15(0.14g，0.47mmol)的甲苯(10ml)溶液加入內鎓鹽IV(乙醯基亞甲基三苯基正膦)(0.15g，0.47mmol)。將反應混合物在回流下攪拌4小時，然後冷卻至室溫，蒸發至幹，用乙酸乙酯萃取。經過柱色譜純化後，得到結晶性產物(0.08g)。1H NMR(ppm，CDCl3)2.35(s，3H)；6.60(d，1H，J＝15.85 Hz)；7.02-7.08(m，2H)；7.14-7.17(m，1H)；7.22-7.48(m，4H)；7.52(s，1H)；7.65(d，1H，J＝15.86 Hz).
實施例684-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丁-3-烯-2-酮向醛16(0.15g，0.48mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液加入內鎓鹽IV(0.15g，0.47mmol)。將反應混合物在回流下攪拌4小時，然後冷卻至室溫，蒸發至幹，用乙酸乙酯萃取。經過柱色譜純化後，得到結晶性產物(0.08g)。1H NMR(ppm，CDCl3)2.39(s，3H)；6.61(d，1H，J＝15.87 Hz)；7.01-7.60(m，8H)；7.65(d，1H，J＝15.86 Hz).
實施例693-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙烯酸利用2M KOH進行如實施例65所述製備的酯(0.03g，0.085mmol)的水解作用(回流，2至5小時)，再用濃HCl酸化反應混合物。濾出所得結晶性產物，用水洗滌(0.02g)。
1H NMR(ppm，CDCl3)6.3(d，1H)；7.02-7.09(m，2H)；7.12-7.17(m，1H)；7.22-7.48(m，4H)；7.53(s，1H)；7.9(d，1H).
實施例703-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙酸向實施例66所製備的酸的乙醇溶液(10ml)加入用水(50％)溼潤的5％Pd/C(5mg)。將反應混合物在室溫和300kPa氫氣壓下攪拌。過濾催化劑，蒸發溶劑，得到產物，經過矽膠柱色譜純化。
1H NMR(CDCl3)2.83(t，2H)；3.23(t，2H)；6.93-7.45(m，7H).
權利要求
1.由式I代表的二苯並薁衍生物、它們的藥理學上可接受的鹽和溶劑化物 其特徵在於X可以代表CH2或雜原子，例如O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NR13其中R13表示氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺醯基或芳基磺醯基，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9彼此獨立地代表可以是氫、滷素(氟、氯或溴)的取代基；或C1-C7烷基、烯基、芳基或雜芳基；或者可以代表不同的基團滷代甲基、羥基、C1-C7烷氧基或芳氧基、C1-C7烷硫基或芳硫基、C1-C7烷基磺醯基、氰基、氨基、一-與二-C1-C7取代的胺、羧基衍生物(C1-C7羧酸與它們的酸酐、C1-C7未取代的、一-、二-取代的醯胺、C1-C7烷基或芳基酯)、羰基的C1-C7衍生物(C1-C7烷基或芳基羰基)，R10可以代表取代基，例如C2-C15烷基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、芳基或雜芳基、C1-C15滷代烷基、C1-C15羥基烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C3-C15烷基羰基、C2-C15烷基羧酸、C2-C15烷基酯、C1-C15烷基磺醯基、C1-C15烷基芳基磺醯基、芳基磺醯基和由下列通式代表的C1-C15烷基胺-(CH2)n-A其中n表示1-15，一個或多個亞甲基可以被氧或硫原子取代，A代表五-或六-元飽和或不飽和的環，所述環具有一個、兩個或三個雜原子，或 其中R11和R12彼此獨立地代表氫、C1-C7烷基、烯基、炔基、芳基或雜芳基，或具有1-3個雜原子的雜環。
2.根據權利要求1的化合物和鹽，其特徵在於X代表-S-或-O-。
3.根據權利要求2的化合物和鹽，其特徵在於R10代表-CH2O(CH2)n-A。
4.根據權利要求3的化合物和鹽，其特徵在於A代表嗎啉-4-基。
5.根據權利要求3的化合物和鹽，其特徵在於A代表哌啶-1-基。
6.根據權利要求3的化合物和鹽，其特徵在於A代表吡咯烷-1-基。
7.根據權利要求3的化合物和鹽，其特徵在於A代表
8.根據權利要求7的化合物和鹽，其特徵在於R11和R12同時代表-CH3或-CH2CH3。
9.根據權利要求2的化合物和鹽，其特徵在於R10代表-CH2OH。
10.根據權利要求2的化合物和鹽，其特徵在於R10代表-CHO。
11.根據權利要求2的化合物和鹽，其特徵在於R10代表-CH＝CH(CH2)nCOOR13，其中n可以從0至12，R13具有如前文所定義的含義。
12.根據權利要求2的化合物和鹽，其特徵在於R10代表-(CH2)nCOOR13，其中n可以從0至13，R13具有如前文所定義的含義。
13.根據權利要求11的化合物和鹽，其特徵在於n是0，R13是-H或-CH3。
14.根據權利要求2-9的化合物和鹽，其特徵在於R2是F、Cl、Br或-CH3。
15.根據權利要求2-9的化合物和鹽，其特徵在於R3是F、Cl、Br、-CF3或-CH3。
16.根據權利要求2-9的化合物和鹽，其特徵在於R4是F、Cl或-CH3。
17.由式(ii)代表的二苯並薁衍生物的製備方法，其中所有原子團和符號具有如權利要求9所定義的含義，其特徵在於其中所有原子團和符號具有前文所定義的含義的式(i)酯的氫化還原作用是這樣進行的，在適合的非極性溶劑中(優選脂肪醚)，在0至60℃的溫度下，在1至5小時內進行，然後可以通過重結晶法或柱色譜法分離和純化所得醇化合物。
18.由式(iii)代表的二苯並薁衍生物的製備方法，其中所有原子團和符號具有如權利要求10所定義的含義，其特徵在於其中所有原子團和符號具有如權利要求9所定義的含義的通式I醇與重鉻酸吡啶基酯或氯鉻酸吡啶基酯進行氧化作用，在二氯甲烷中的反應是在室溫下進行1至2小時的，然後可以通過柱色譜法分離和純化所得醛化合物。
19.通式I化合物的製備方法，其中所有原子團和符號具有如權利要求3所定義的含義，其特徵在於其中所有原子團和符號具有如權利要求9所定義的含義的式(ii)醇與式II化合物反應，Cl-(CH2)n-A II其中符號n和A具有如前文所定義的含義，該反應是這樣進行的，在20至100℃的溫度下，在1至24小時內，在相轉移催化作用的條件下，在兩相鹼性介質中(優選50％ NaOH-甲苯)，以及在相轉移催化劑的存在下(優選氯化苄基三乙銨、溴化苄基三乙銨、鯨蠟基三甲基溴)，處理反應混合物後，通過重結晶法或矽膠柱色譜法分離所得產物。
20.式I化合物的製備方法，其中所有原子團和符號具有如權利要求11所定義的含義，其特徵在於其中所有原子團和符號具有如權利要求10所定義的含義的通式(iii)醛與式III三苯基磷試劑反應，Ph3P+CH-(CH2)nCOOCH3III該反應是這樣進行的，在適合的無水溶劑中，在溶劑的回流溫度下，在1至24小時內進行，處理反應混合物後，分離所得酯，通過重結晶法或矽膠柱色譜法純化，在20％ KOH中回流3小時進行水解，然後通過HCl酸化和過濾，分離產物。
21.通式I化合物的製備方法，其中所有原子團和符號具有如權利要求1所定義的含義，其特徵在於其中所有原子團和符號具有如權利要求10所定義的含義的通式(I)醛與式IV三苯基磷試劑反應，Ph3P+CH-(CH2)nCOCH3IV該反應是這樣進行的，在適合的無水溶劑中，在溶劑的回流溫度下，在1至24小時內，處理反應混合物後，通過重結晶法或矽膠柱色譜法分離和純化所得甲基酮。
22.通式I化合物的製備方法，其中所有原子團和符號具有如權利要求12所定義的含義，其特徵在於其中所有原子團和符號具有如權利要求11所定義的含義的如權利要求11所定義的烯烴化合物這樣進行催化氫化作用在催化劑的存在下，所述催化劑可以是披鈀活性碳、銠或氧化鉑(IV)，在適合的有機溶劑中，在100kPa至300kPa的氫壓下，在2至6小時內進行，然後通過矽膠柱色譜法純化產物。
23.化合物二甲基-[3-(8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-胺鹽酸鹽，二甲基-[2-(8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽，4-[2-(8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉鹽酸鹽，1-[2-(8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽，1-[2-(8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽，[3-(9-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺，[2-(9-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺，4-[2-(9-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉，1-[2-(9-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶，1-[2-(9-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷，[3-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺，[2-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺，4-[2-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉，1-[2-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶，1-[2-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷，[3-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，[2-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，4-[2-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉鹽酸鹽，1-[2-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[eh]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽，1-[2-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽，[3-(1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，[2-(1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基-二甲基-胺鹽酸鹽，4-[2-(1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉鹽酸鹽，1-[2-(1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽，1-[2-(1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽，[3-(11-氟-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，[2-(11-氟-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，4-[2-(11-氟-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉鹽酸鹽，1-[2-(11-氟-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽，1-[2-(11-氟-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽，[3-(11-氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，[2-(11-氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，4-[2-(11-氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉鹽酸鹽，1-[2-(11-氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽，1-[2-(11-氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽，[3-(11-溴-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，[2-(11-溴-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，4-[2-(11-溴-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉，1-[2-(11-溴-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶，1-[2-(11-溴-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷，[3-(10-三氟甲基-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺，二甲基-[2-(10-三氟甲基-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]胺鹽酸鹽，4-[2-(10-三氟甲基-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]嗎啉，1-[2-(10-三氟甲基-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽，1-[2-(10-三氟甲基-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]吡咯烷鹽酸鹽，[3-(10-氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺，[2-(10-氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，1-[2-(10-氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽，1-[2-(10-氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷，[3-(10-溴-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，[2-(10-溴-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，1-[2-(10-溴-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽，1-[2-(10-溴-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷，[2-(10-溴-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，[3-(9，11-二甲基-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，[2-(9，11-二甲基-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基v二甲基-胺鹽酸鹽，1-[2-(9，11-二甲基-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽，[3-(10，11-二氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基胺鹽酸鹽，[2-(10，11-二氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，4-[2-(10，11-二氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-嗎啉鹽酸鹽，1-[2-(10，11-二氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-哌啶鹽酸鹽，1-[2-(10，11-二氯-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-吡咯烷鹽酸鹽，[3-(9-氯-11-氟-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺鹽酸鹽，[2-(9-氯-11-氟-1，8-二硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基甲氧基)-乙基]-二甲基胺鹽酸鹽，3-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙烯酸甲酯，3-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙烯酸甲酯，4-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丁-3-烯-2-酮，4-(11-氯-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丁-3-烯-2-酮，3-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙烯酸，3-(11-氟-8-氧雜-1-硫雜-二苯並[e，h]薁-2-基)-丙酸。
24.根據權利要求1至16的化合物作為細胞因子或炎症介質的產生的抑制劑在治療或預防由細胞因子或炎症介質的過度失調產生所誘發的病理條件或疾病中的用途，其中可以通過口服、腸胃外或局部方式給以無毒劑量的適合的藥物製劑。
全文摘要
本發明涉及由式I代表的二苯並薁化合物以及它們的藥物製劑，用於在哺乳動物有腫瘤壞死因子α(TNF－α)和白介素1(IL－1)過度分泌的疾病和病症中抑制這些介質。本發明的化合物還證明有止痛作用，可以用於減輕疼痛。
文檔編號C07D495/04GK1437605SQ01811589
公開日2003年8月20日 申請日期2001年5月16日 優先權日2000年5月17日
發明者M·默塞普, M·梅斯奇, D·佩斯奇, Z·祖帕諾維奇, B·哈瓦科奇 申請人:普利瓦藥物工業公司