雙依達拉奉及其藥用鹽的製備與用途的製作方法
2023-10-31 12:40:47 1
專利名稱：雙依達拉奉及其藥用鹽的製備與用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物合成技術領域，涉及一種製備雙依達拉奉的新方法在空氣或氧氣氛圍下，苯胼與乙醯乙酸酯反應先生成依達拉奉，再氧化二聚化生成雙依達拉奉，該法收率高，產品更易純化；為增加雙依達拉奉的溶解度，本發明還提供其可溶性藥用鹽及其製備；該鹽可發揮其自由基清除劑作用，臨床可用於預防和治療腦梗死。 依達拉奉(Edaravone，1)，化學名為3_甲基苯基_2_吡唑啉_5_酮，是由日本東京三菱製藥公司(Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals he.)研製並開發的一種新型特效自由基清除劑。2001年4月日本厚生省批准該藥用於治療急性腦梗死。目前依達拉奉主要用於腦缺血的治療。藥效學研究表明，依達拉奉對動物模型和中風患者阻止局部缺血後的腦水腫和再灌注損傷有顯著的效果。同時，它對大鼠心臟和人急性心肌梗塞局部缺血後的腦水腫和再灌注損傷伴隨的心肌損傷有預防作用。依達拉奉主要通過促進前列腺素的生成而發揮抗氧化作用，依達拉奉能夠抗缺血腦內的脂質過氧化、清除自由基、抑制自由基引起的脂質過氧化和細胞壞死，對腦缺血造成的腦損傷有確切的療效。是治療腦梗死的一線用藥。
權利要求
1.一種雙依達拉奉的製備方法，其特徵在於是在空氣或氧氣氛圍下，在特定溶劑中，苯胼與乙醯乙酸酯MeC0CH2C00R反應先生成依達拉奉，再氧化二聚化直接生成雙依達拉奉；所述特定溶劑為水、醇性溶劑或醚性溶劑；醇性溶劑包括甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇， 醚性溶劑包括1，4-二氧六環、1，2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃，或上述溶劑的任意組合。
2.如權利要求1所述的雙依達拉奉的製備方法，其特徵在於所用原料乙醯乙酸酯中R 為甲基、乙基、正丙基、異丙基或苄基。
3.如權利要求1所述的雙依達拉奉的製備方法，其特徵在於在空氣或氧氣氛圍中加入氧化劑能夠促進該反應進行，氧化劑包括1，2-苯二醌、1，4-苯二醌和過氧化氫。
4.如權利要求1所述的雙依達拉奉的製備方法，其特徵在於在氧氣氛圍中、於回流狀態下，將摩爾比為1.00 mol的乙醯乙酸乙酯116. 1 g -130.1 g或摩爾比為1.00 mol的乙醯乙酸甲酯116. 1 g快速滴加至摩爾比為1.05 mol的苯胼113.5 g與無水乙醇150 mL的混和液中，邊滴加邊攪拌，很快析出固體；加畢，繼續攪拌回流反應6 h-8 h，趁熱抽濾，分別用50 mL無水乙醇洗3次，濾餅經乾燥，得淡黃色粉末狀固體，為雙依達拉奉粗品；以無水乙醇1500 mL重結晶，並以活性炭脫色，得白色粉末狀固體197. 1 g -229. 7 g，即得雙依達拉奉，收率為 56. 9%-66. 3%ο
5.根據權利要求4所述的一種雙依達拉奉的製備方法，其特徵在於採用該法製備的雙依達拉奉與無機鹼或有機鹼於溶劑中成鹽製成雙依達拉奉單鹽，其投料摩爾比為雙依達拉奉鹼=1. 0:0. 5^1. 0，優選摩爾比為0. 9^1. 0 ；溶劑為水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、1，4- 二氧六環、1，2- 二甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、丙酮、丁酮、乙腈或丙腈，或上述溶劑的任意組合。
6.根據權利要求4所述的一種雙依達拉奉的製備方法，其特徵在於採用該法製備的雙依達拉奉與無機鹼或有機鹼於溶劑中成鹽製成雙依達拉奉雙鹽，其投料摩爾比為雙依達拉奉鹼=1. 0:1. 5^3. 0，優選摩爾比為1. 8^2. 0。
7.根據權利要求5所述的一種雙依達拉奉的製備方法，其特徵是用該法製備得的雙依達拉奉製備成雙依達拉奉單鹽的方法是在室溫、攪拌下，取用該法製備的摩爾比為0.10 mol的雙依達拉奉34. 6 g，分散於無水甲醇200 mL、異丙醇200 mL或蒸餾水200 mL中，緩慢滴入摩爾比為0. IOmol的含28. 5%甲醇鈉的甲醇溶液19. 0 g或摩爾比為0. IOmol的2. 0 mol/L氫氧化鈉水溶液50. 0 mL，反應液逐漸澄清，過濾除去機械雜質，濾液升溫至回流，攪拌下緩慢向其中滴加四氫呋喃200 mL或1，2-二甲氧基乙烷200 mL，逐漸析出固體，自然降至室溫；過濾，分別用四氫呋喃50 mL洗滌濾餅兩次或1，2-二甲氧基乙烷200 mL洗滌濾餅，乾燥得白色粉末狀固體24. 6 g-27.6 g，即得雙依達拉奉單鹽，收率66.9%-75.0%。
8.根據權利要求6所述的一種雙依達拉奉的製備方法，其特徵是用該法製成的雙依達拉奉製備雙依達拉奉雙鹽的方法是在室溫、攪拌下，取用該法製備的摩爾比為0. 10 mol 的雙依達拉奉34. 6 g，分散於無水甲醇200 mL、無水乙醇200 mL或異丙醇200 mL中，緩慢滴入摩爾比為0. 20mol的含28. 5%甲醇鈉的甲醇溶液38. 0 g，反應液逐漸澄清，過濾除去機械雜質；濾液升溫至回流，攪拌下緩慢向其中滴加四氫呋喃200 mL，逐漸析出固體，自然降至室溫；過濾，分別用四氫呋喃50 mL洗滌濾餅兩次，乾燥得白色粉末狀固體觀.7 g-30.6 g，即得雙依達拉奉雙鹽，收率73. 5 g-78. 3%。
9.根據權利要求5或6所述的一種雙依達拉奉的製備方法，其特徵在於用該法製成的雙依達拉奉，再製得雙依達拉奉藥用鹽能作為自由基清除劑，臨床可用於預防和治療腦梗死。
全文摘要
本發明屬於藥物合成技術領域，涉及一種製備雙依達拉奉的新方法在空氣或氧氣氛圍下，苯肼與乙醯乙酸酯反應先生成依達拉奉，再氧化二聚化生成雙依達拉奉，該法收率高，產品更易純化；為增加雙依達拉奉的溶解度，本發明還提供雙依達拉奉的可溶性藥用鹽的製備方法，如單鈉鹽、雙鈉鹽、單鉀鹽、雙鉀鹽、單鋰鹽、雙鋰鹽；該鹽能夠發揮自由基清除劑的作用，臨床可用於預防和治療腦梗死。
文檔編號C07D231/26GK102432540SQ20111030538
公開日2012年5月2日 申請日期2011年10月11日 優先權日2011年10月11日
發明者劉宇, 卜平, 張磊, 李志強, 李紅亮, 許佑君, 閆浩, 馬佔芝 申請人:瀋陽雙鼎製藥有限公司, 瀋陽藥科大學