超聲波癌治療促進劑和殺細胞劑的製作方法

2023-10-31 00:56:12 2

專利名稱：：超聲波癌治療促進劑和殺細胞劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種超聲波癌治療促進劑，其用於促進通過對患部照射超聲波進行的超聲波癌治療，本發明還涉及一種殺細胞劑，其受到超聲波的照射，通過該照射而成為細胞毒素，能夠殺傷癌細胞等作為殺滅對象的細胞。
背景技術：
：近年來，在癌治療中，為了提高治療效果和患者的QOL(生活質量)這兩方面，提出了非侵入性並能夠有效治療患部的聲動力化學療法。這種療法是通過超聲波的照射來進行所投與藥劑(超聲波並用劑)的抗腫瘤活化，進行腫瘤的治療。已知有使用富勒烯(fullerene)作為超聲波治療用並用劑的方法(例如，參照日本特開2002-241307號報和國際公開第2002/66061號小冊子)。此外，還已知使用色素作為超聲波治療用並用劑的方法(參照日本特開2001-253836號公報、國際公開第98/1131號小冊子和日本特開2003-226654號公報)。在這種方法中，通過應用超聲波的效果來激發因光產生自由基物種(radicalspecies)的有機物或富勒烯，從而進行治療。一方面，還提出了在癌治療中應用氧化鈦的光催化活性的方案。例如，提出了氧化鈦作為醫療用具的應用(參照日本特開平4-357941號公報)、作為給藥系統(DDS)的載體的應用(參照曰本淨爭開2001-200050號7>4艮和美國專利第6677606號i兌明書)的方案。進而，還提出了通過對2~3mm粒度的氧化鈦進行35~42kHz的超聲波照射、並產生羥基自由基而分解有機物的技術(例如，參照日本特開2003-26406號公報)。
發明內容這次，本發明人得到如下見解通過以特定頻率的超聲波照射某種半導體顆粒，可確保高的安全性的同時顯著提高使用超聲波的癌的治療效果。而且，本發明人還得到如下見解通過使用給藥系統，可進一步提高癌的治療效果，其中，該給藥系統將上述半導體顆粒投與到患者體內而到達癌細胞，其後對患部照射特定頻率的超聲波。因此，本發明的目的是提供在確保高安全性的同時可有效殺傷癌細胞等作為殺滅對象的細胞的超聲波癌治療促進劑和殺細胞劑。而且，本發明的超聲波癌治療促進劑含有金屬半導體顆粒。而且，本發明的殺細胞劑含有金屬半導體顆粒，受到超聲波照射，通過該照射成為細胞毒素(cytotoxin)。進一步，本發明的癌的治療方法的特徵在於，對包括人的動物投與殺細胞劑，投與後，對癌細胞照射超聲波，通過該照射使殺細胞劑成為細胞毒素，該細胞毒素殺傷癌細胞。而且，本發明的、殺細胞劑用於製造超聲波癌治療促進劑的用途是上述超聲波癌治療促進劑用於如下的方法對包括人的動物投與前述超聲波癌治療促進劑，投與後，對癌細胞照射超聲波，通過該照射使殺細胞劑成為細胞毒素，該細胞毒素殺傷癌細月包。圖l是表示例4中對各種顆粒測定的、照射1分鐘超聲波時的細胞的殺傷率的圖。圖2是表示例5中對各種濃度的含Ti02顆粒(Ti02/PAA)的試—險溶液進4亍測定的細胞的生存率的圖。圖3是表示例6中對各種顆粒測定的、起因於超聲波照射時的超氧陰離子的產生的、藉助還原系顯色試劑顯示的吸光度上升的圖。圖4是表示例7中對各種顆粒測定的、起因於超聲波照射時的羥基自由基的產生的、藉助活性氧檢測用螢光試劑顯示的螢光強度的圖。圖5是表示例8中對各種顆粒測定的、起因於超聲波照射時的過氧化氫的產生的、藉助TPM-PS氧化顯示的吸光度上升的圖。圖6是表示例9中對各種顆粒測定的、起因於超聲波照射時的單線態氧(Singletoxygen)的產生的、<昔助單線態氧4全觀'J用螢光試劑顯示的螢光強度的圖。圖7是表示例10中對TiO2(A)測定的、起因於超聲波照射時的超氧陰離子的產生的、藉助還原系顯色試劑顯示的吸光度上升的圖。圖8是表示例12中對各種顆粒測定的、照射l分鐘超聲波時的細胞的生存率的圖。圖9是表示例13中對各種顆粒測定的、起因於超聲波照射時的羥基自由基的產生的、藉助活性氧檢測用螢光試劑顯示的螢光強度的圖。圖IO是表示例14中對各種濃度的含Ti02顆粒的試驗溶液進行測定的、細胞的生存率的圖。圖11是表示例15中對各種顆粒測定的、照射l分鐘超聲波時的細胞的殺傷率的圖。圖12是表示例16中對Ti02/PAA顆粒和PBS緩沖溶液進行測定的、照射2分鐘超聲波時(有超聲波)和無照射(無超聲波)的細胞的生存率的圖。圖13是表示例17中測定的、小鼠的相對腫瘤增殖率的隨時間變化的圖。具體實施例方式超聲波癌治療促進劑本發明第一方案的超聲波癌治療促進劑含有金屬半導體顆粒。可在本發明中使用的金屬半導體顆粒只要是含有通過超聲波照射活化而可以殺滅或破壞癌細胞的金屬半導體而形成的顆粒則沒有限制，可以是各種金屬半導體顆粒。雖然某種金屬半導體顆粒通過超聲波照射活化而殺滅或破壞細胞的全部機理不明確，但只要是至少通過超聲波照射可以生成自由基物種的金屬半導體顆粒，則可期待上述效果。超聲波產生自由基物種而得到。即，認為這些半導體顆粒所帶來的生物性殺傷效果在於自由基物種的質和量的增加。其理由,皮推測如下，但如下理由終歸為假設，本發明並不限於下述任何說明。即，僅通過超聲波照射則在體系中產生過氣化氫和羥基自由基，但是根據本發明人的見解，在氧化鈦等半導體顆粒的存在下，過氧化氫和羥基自由基的生成得到促進。而且，在這些半導體顆粒的存在下，特別是氧化鈦的存在下，看到超氧陰離子和單線態氧的生成得到促進。這些自由基物種的特異性的生成是在使用納米級的微粒的情況下照射超聲波時觀察到的現象。認為這種效果是在金屬半導體微粒存在下超聲波產生的特異的現象。根據本發明優選的實施方式，優選使用具有光感應特性的金屬半導體顆粒作為金屬半導體顆粒，更優選為具有光催化活性的金屬半導體顆粒和由於量子效應顯示發光的量子點。此處，具有光催化活性的金屬半導體顆粒是指受到光能引起電荷分離的金屬半導體的顆粒。此外，量子點是指具有如下特徵的結構由於電子載流子的能量分布是離散的，因此在存在室溫等熱激發這樣的狀態下也在量子能級(quantumlevel)間不連續地發生載流子的遷移，結果顯示出尖銳的發光。使用這種顆粒，可以通過超聲波的照射充分地活化而殺滅細胞。作為這種金屬半導體顆粒的具體例子，可以列舉Ti02、ZnO、W03、Sn02、Fe203、ln203、BaTi03、Ti03、SrTi03、Nb205、丁&205等金屬氧化物；CdS、MoS2、ZnS等金屬硫化物；和SiC、CdSe、InGaP等複合金屬半導體。這些金屬半導體顆粒具有光感應特性，但是由於不是富勒烯或色素等光敏化劑，因此在對患者投與後的治療階段中不會產生光過敏症的問題，安全性非常高。根據本發明優選的實施方式，作為金屬半導體顆粒可以使用具有光催化活性的金屬半導體顆粒，作為優選例可以歹'j舉Ti02、ZnO、Sn02、W03、ln203、SrTi03、Nb205、Ta205,更優選1102。根據本發明優選的實施方式，作為金屬半導體顆粒可以使用量子點，作為優選例可以列舉CdSe、CdS、CdTe、ZnS、ZnSe、InGaP、ZnTe及其混合物。根據本發明優選的實施方式，金屬半導體顆粒優選具有50200nm的粒徑，更優選50150nm。在此粒徑範圍內的話，以到達胂瘤為目的而投與到患者體內時，能夠如同給藥系統一樣，由於EPR效應而有效地到達癌組織並蓄積。因此，通過超聲波的照射可以高效率地殺滅或石皮壞癌組織。根據本發明其它的優選實施方式，在金屬半導體顆粒具有不足50nm(例如數nm)的粒徑的情況下，還可將金屬半導體顆粒之間以多官能連接子(linker)連接，加大表觀上的尺寸，得到EPR效應。這種實施方式特別是在使用量子點作為金屬半導體顆粒的情況下有效。即，雖然量子點一l殳具有2nm10nm的粒徑，但通過使多個量子點聚集或結合成具有50150nm的粒徑的二次顆粒的形態，乂人而由於EPR效應可實現高的癌治療效果。根據本發明其它的優選實施方式，為了利用EPR效應，還可以將金屬半導體顆粒包封入脂質體這樣的藥劑封入體中。此外，如果對這樣得到的複合顆粒進一步賦予抗體等生物晶片，還可能產生超出EPR效應的對腫瘤的靶向。可用於本發明的金屬半導體顆粒不僅是單一種類的金屬半導體顆粒，還包括多種金屬半導體顆粒的混合物或複合物。作為具體的例子可以列舉氧化鈦納米顆粒與氧化鐵納米顆粒的複合物、氧化鈦納米粒與賴的複合物、以及二氧化矽包覆氧化鈦等。根據本發明的優選實施方式，優選在金屬半導體顆粒的表面結合聚合物或源自生物體的高分子而形成。由此，即使在使用原本是固體中性這樣的半導體的情況下，也可以實現以半導體顆粒為主要成分的超聲波癌治療促進劑的分散化，在生物體環境中能夠安全地給藥。這裡，作為與金屬半導體顆粒表面結合的聚合物，只要是親水性高分子即可。根據本發明的優選實施方式，作為與金屬半導體顆粒表面結合的聚合物，優選使用具有羧基的聚合物，例如，羧曱基澱粉、羧甲基葡聚糖、羧曱基纖維素、聚羧酸類和具有羧基單元的共聚物(copolymer),從親水性高分子的水解性和溶解度的觀點出發，更優選聚丙烯酸、聚馬來酸等聚羧酸類、以及丙烯酸/馬來酸或丙烯酸/,黃酸系單體的共聚物(copolymer),更進一步優選聚丙烯酸。當具有羧基的聚合物與金屬半導體顆粒表面結合，顆粒就帶負電荷，因而高度分散且容易使生物體分子或藥劑固定化，從而適用於通過點滴等進行全身給藥。因此，表面結合了聚丙烯酸的金屬半導體顆粒適於臟器內部的癌的治療，在將與特定細胞的親和力高的(生物體)分子或藥劑固定化的情況下，作為親和力更高的金屬半導體顆粒，特別適用於對患部的靶向療法。根據本發明的優選實施方式，作為與金屬半導體顆粒表面結合的聚合物，優選使用陽離子性聚合物，例如重均分子量在1000-IOOOOO範圍的胺，更優選聚胺基酸、多肽、聚胺類和具有胺單元的共聚物(copolymer),從水溶性高分子的水解性和溶解度的觀點出發，進一步優選聚乙烯亞胺、聚乙烯胺、聚烯丙基胺等聚胺類；最優選聚乙烯亞胺。當陽離子性聚合物與金屬半導體顆粒表面結合，顆粒就帶正電荷，因而高度分散並容易迅速吸附進入細胞內，適用於通過注射或塗抹進行的局部給藥。因此，表面結合了聚乙烯亞胺的金屬半導體顆粒特別適於皮膚癌或早期癌等表層的癌的治療。根據本發明的優選實施方式，作為與金屬半導體顆粒表面結合的聚合物，優選使用非離子性聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、葡聚糖或它們的共聚物，更優選聚乙二醇。當非離子性聚合物與金屬半導體顆粒表面結合，顆粒不帶電就可通過水合分散，因而在體內(血中)長期穩定，容易在癌組織蓄積，也適用於全身給藥。因此，用聚乙二醇包覆的金屬半導體顆粒特別適於從表層到深層的廣範圍的癌的治療。根據本發明的優選實施方式，優選金屬半導體顆粒分散在溶劑中而形成。由此，可以通過點滴、注射、塗:沐等各種方法有效地對患者體內投與金屬半導體顆粒。此外，從安全性的觀點出發，分散液優選具有中性的液體性質，更優選為生理鹽水。殺細力包劑根據本發明第二實施方式，提供殺細胞劑，其含有金屬半導體顆粒，受到超聲波照射，通過該照射成為細胞毒素。通過將該殺細胞劑投與到體內，受到超聲波照射，通過該照射成為細胞毒素，乂人而可以破壞或殺滅細胞，^f旦是不限於體內，在試管中也能破壞或殺滅作為殺滅對象的細胞。該實施方式中，殺滅對象沒有特別的限定，但優選為癌細胞。在本實施方式中，細胞毒素優選由上述半導體顆粒通過超聲波照射產生的自由基物種所產生。根據本發明的優選實施方式，本發明中的殺細胞劑包含選自1102、Sn02、ZnO和CdSe所組成的組中的至少一種半導體顆粒，優選為Ti02。根據本發明的優選實施方式，這些半導體顆粒受到400kHz~20MHz的超聲波照射，通過該照射能夠成為細胞毒素。這種殺細胞劑被投與到體內，受到超聲波照射，通過該照射成為細胞毒素，從而可以殺傷細胞，^旦是不限於體內，也能在試管中殺傷作為殺滅對象的細胞。本發明中，殺滅對象沒有特別的限定，優選為癌細胞。即，根據本發明中的殺細胞劑，可通過照射超聲波活化而殺傷癌細胞。此外，這些半導體顆粒由於不是富勒烯或色素等光敏化劑，因而在對患者投與後的治療階段中不會產生光過敏症的問題，安全性非常高。這些半導體顆粒通過照射超聲波活化而殺傷細胞的效果，可以由通過超聲波照射產生自由基物種而得到。即，認為這些半導體顆粒所帶來的生物性殺傷效果在於自由基物種的質和量的增加。其理由^C推測如下，^旦如下理由鄉冬歸為Wi設，本發明並不限於下述任《可說明。即，僅通過超聲波照射則在體系中產生過氧化氫和羥基自由基，但是根據本發明人的見解，在氧化鈦等半導體顆粒的存在下，過氧化氫和羥基自由基的生成得到促進。而且，在這些半導體顆粒的存在下，特別是氧化鈦的存在下，看到超氧陰離子和單線態氧的生成得到促進。這些自由聲波時的頻率在400kHz~20MHz的範圍、優選在600kHz~10MHz的範圍、更優選在lMHz~10MHz的範圍顯著觀察到的現象。認為這種效果是在金屬半導體微粒存在下超聲波產生的特異的現象。根據本發明的優選實施方式，半導體顆衝立具有20200nm的衝立4聖，更^尤選50~200nm的並立^聖，進一步4尤選50~150nm的4立徑。在此粒徑範圍內的話，以到達腫瘤為目的而投與到患者體內時，能夠如同給藥系統一樣，由於EPR效應而有效地到達癌組織並蓄積。而且，如上所述，通過400kHz20MHz的超聲波照射而引起自由基物種的特異性生成。因此，通過照射超聲波可以高效率地殺傷癌組織。根據本發明其它的優選實施方式，在半導體顆粒具有不足50nm(例如數nm)的粒徑的情況下，還可加大表觀上的尺寸而得到EPR效應。即，將半導體顆粒之間通過以多官能連接子連接等方法結合成具有粒徑為50-150nm的二次顆粒的形態，從而由於EPR效應而實現高的癌治療效果。才艮據本發明其它優選的實施方式，為了利用EPR效應，還可以將半導體顆粒包封入如脂質體這樣的藥劑封入體中。本發明中的半導體顆粒的粒徑能夠通過動態光散射法測定。具體而言，可;f尋到^f吏用粒徑分布測定裝置(ZetasizerNano,malverninstruments公司製造)、用累積量分析得到的Z-averagesize所表示的值。根據本發明的優選實施方式，如果進一步對半導體顆粒賦予抗體等生物晶片，則還可能產生超出EPR效應的對胂瘤的覃巴向。可用於本發明的半導體顆粒不僅是單一種類的半導體顆粒，還包括多種半導體顆粒的混合物或複合物。作為具體的例子可以列舉氧化鈦納米顆粒與氧化鐵納米顆粒的複合物、氧化鈦納米顆粒與鉑的複合物、以及二氧化矽包覆氧化鈦等。根據本發明的優選實施方式，優選在半導體顆粒的表面結合聚合物和/或源自生物體的高分子而形成。由此，即使在使用原本是固體中性這樣的半導體的情況下，也可以實現以半導體顆粒為主要成分的殺細胞劑的分散化，在生物體環境中能夠安全地給藥。這裡，作為與半導體顆粒表面結合的聚合物，為親水性高分子即可。從確保血中滯留性的觀點出發，作為半導體顆粒與聚合物和/或源自生物體的高分子的結合形式，只要是投與到體內後24~72小時後能確保分散性的程度的結合形式，則不做特別限定，但是基於在生理條件下的分散穩定性優異而且超聲波照射後也沒有聚合物的游離且對正常細胞的傷害少的特點，希望是共價結合。根據本發明的優選實施方式，作為與半導體顆粒表面結合的聚合物，優選使用陰離子性聚合物，例如羧曱基澱粉、羧曱基葡聚糖、羧甲基纖維素、聚羧酸類和具有羧基單元的共聚物(copolymer)等具有羧基的聚合物，從親水性高分子的水解性和溶解度的觀點出發，更優選聚丙烯酸、聚馬來酸等聚羧酸類以及丙烯酸/馬來酸或丙烯酸/磺酸系單體的共聚物(copolymer),更進一步優選聚丙烯酸。當陰離子性聚合物與半導體顆粒表面結合，顆粒就帶負電荷，因而高度分散且通過該聚合物的官能團使生物分子或藥劑固定化，從而適用於通過點滴等進行全身給藥。因此，表面結合了聚丙烯酸的半導體顆粒適於臟器內部的癌的治療，在將與特定細胞的親和力高的(生物體)分子或藥劑固定化的情況下，作為親和力更高的半導體顆粒，特別適用於對患部的靶向療法。固定了陰離子性聚合物的半導體顆粒複合體的優選；電位是_50~-20mV。在此範圍內時，由於易於通過負電荷的排斥而確保顆粒的分散性，不易形成聚集塊，因而不必擔心給藥後會導致血管堵塞等二次危害。根據本發明的優選實施方式，作為與半導體顆粒表面結合的聚合物，優選使用陽離子性聚合物，例如重均分子量在1000~IOOOOO範圍的胺，更優選聚胺基酸、多肽、聚胺類和具有胺單元的共聚物(copolymer),從水溶性高分子的水解性和溶解度的觀點出發，進一步優選聚乙烯亞胺、聚乙烯胺、聚烯丙基胺等聚胺類，最優選聚乙烯亞胺。當陽離子性聚合物與半導體顆粒表面結合，顆粒就帶正電荷，因而高度分散並容易迅速吸附進入細胞內，適用於通過注射或塗抹進行的局部給藥。因此，表面結合了聚乙蜂亞胺的半導體顆粒特別適於皮膚癌或早期癌等表層的癌的治療。固定了陽離子性聚合物的半導體顆粒複合體的優選的；電位是+20~+50mV。在此範圍內時，由於易於通過負電荷的排斥來確保顆粒的分散性，能夠適用於局部給藥。根據本發明的優選實施方式，作為與半導體顆粒表面結合的聚合物，優選使用非離子性的具有親水性基團(羥基和/或聚氧化亞烷基)的聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、葡聚糖或它們的共聚物，更優選聚乙二醇。當非離子性聚合物與半導體顆粒表面結合，顆粒不帶電就可通過水合分散，因而在體內(血中)長期穩定，容易在癌組織蓄積，也適用於全身給藥。因此，用聚乙二醇包覆的半導體顆粒特別適於從表層到深層的廣範圍的癌的治療。固定了非離子性的具有親水性基團的聚合物的半導體顆粒複合體的優選的；電位是-20~+20mV。在此範圍內的話，由於變得血中蛋白質不易靜電吸附，因而易於避免吸收進入細網狀內皮組織、腎排洩、吸收入肝臟等，能夠確保可足以到達目標部位(腫瘤)的血中滯留性。根據本發明的優選實施方式，優選由半導體顆粒分散在溶劑中而形成。由此，能夠通過點滴、注射、塗抹等各種方法將半導體顆粒有效地投與到患者體內。另外，從安全性的觀點出發，分散液優選具有中性的液體性質，更優選生理鹽水。半導體顆粒相對於分散體優選含有0.001~1質量％以下，更優選含有O.OOl~0.1質量％。在此範圍內的話，投與後，能夠在24~72小時後有效地使顆粒蓄積在患部(腫瘤)。即，易於在患部(胂瘤)蓄積顆粒濃度，而且還能夠確保血中的顆粒的分散性，不易形成聚集塊，不必擔心給藥後會導致血管堵塞等二次危害。治療方法
技術領域：
：本發明的超聲波癌治療促進劑和殺細胞劑能夠通過點滴、注射、塗抹等各種方法投與到患者體內。從利用顆粒大小帶來的EPR效應和血中滯留性而通過所謂的DDS性治療來減輕患者負擔的觀點出發，特別優選能夠使用通過靜脈或皮下的給藥路徑。而且，被投與到體內的促進劑或殺細胞劑，如同給藥系統那樣，能夠到達癌組織並蓄積。然後，對蓄積有促進劑或殺細胞劑的癌組織進4亍超聲波處理。從殺傷細月包的效果和安全性的觀點出發，所使用的超聲波的頻率優選20kHz20MHz，更優選400kHz~20MHz,進一步優選600kHz~1OMHz,最優選1MHz~1OMHz。超聲波的照射時間應該考慮作為治療對象的癌組織的位置和大小來酌情決定，沒有特別的限定。由此，能夠通過超聲波高效地殺傷患者的癌組織，實現高的癌治療效果。超聲波能夠從外部到達生物體內的深部，通過將本發明的促進劑或殺細胞劑組合使用，能夠在非侵入的狀態下實現對存在於生物體內深部的患部或靶部位的治療。而且，通過本發明的促進劑或殺細胞劑在患部或靶部位的蓄積，能夠通過不對周邊的正常細胞產生惡性影響的程度的微弱的超聲波，只對本發明的促進劑或殺細胞劑蓄積的局部產生作用。根據本發明的優選實施方式，雖然作為金屬半導體顆粒更優選Ti02,但是也提出了在癌治療中利用該金屬半導體顆粒的光催化活性的方案。此時，可以通過使用紫外線的照射來對患部或靶部位進行治療，該照射到達的深度是距生物體表層部2mm。另一方面，通過使用超聲波的照射進行生物體內的診斷等時，在距離生物體表層部2mm以上的內部也可以進行。因此，通過使用超聲波能夠從外部到達生物體內部的更深部位，通過與本發明的促進劑組合使用，能夠在非侵入的狀態下實現對存在於生物體內深部這樣的患部或輩巴部位的治療。根據本發明的優選實施方式，作為優選的適用部位，可以考慮難以實施切除手術的臟器，具體而言可以列舉脾腺癌、膀胱癌、腦腫瘤。對超《波照射部並沒有特別的限定，衝艮據本發明優選的實施方式，為了得到更好的效果，可將超聲波照射部設置於內窺鏡或導管等f巨夠到達患部或靶部位的器具並直接照射。此外，對於難以實施切除手術的臟器，或者從患者的QOL的觀點出發可以從體外以非侵入的狀態照射。具體而言，對於消化器官的表層癌，可從腹部進行超聲波照射，使超聲波到達患部，殺傷癌組織。實施例例l:聚丙烯酸結合型氧化鈦(TiOVPAA)顆粒的製造混合3.6g四異丙氧基鈦和3.6g異丙醇，在冰冷卻下滴加到60ml超純水中，進行水解。滴加後，在室溫攪拌30分鐘。攪拌後，滴加lmll2N硝酸，在80。C攪拌8小時，膠溶。膠溶結束後，使用0.45jim的過濾器過濾，使用脫鹽柱(PD-IO,AmerstiamPharmaciaBioscience公司制)進行溶液交換而製得固體成分為1%的銳鈦礦型氧化鈦溶膠。將此分散液裝入容量100m1的小瓶中，用200kHz的超聲波處理30分鐘。進行超聲波處理前後的平均分散粒徑分別是36.4nm、20.2nm。超聲波處理後，濃縮溶液，調製成固體成分為20%的氧化鈦溶膠(銳鈦礦型)。將0.75ml得到的氧化鈦溶膠分散於20ml的二甲基甲醯胺(DMF)中，加入10ml溶解了0.2g聚丙烯酸(平均分子量5000,和光純藥)的DMF後，攪拌混合。將溶液移入水熱反應容器中，150。C下反應6小時。反應結束後，冷卻至反應容器溫度為50。C以下，取出溶液後，加入80ml水，攪拌混合。使用蒸發器除去DMF和水後，再次添加20ml水，製成聚丙烯酸修飾氧化鈥水溶液。添加lml2N鹽酸，沉澱氧化^;顆粒，離心後除去上清液/人而分離未反應的聚丙烯酸。再次加入水進行洗滌，離心後除去水。加入10ml50mM石岸酸緩沖液(pH7.0)後，用200kHz的超聲波處理30分鐘，分散氧化鈦顆粒。超聲波處理後，使用0.45pm的過濾器過濾，製得固體成分為1.5%的聚丙烯酸修飾氧化鈦溶膠。使用ZetasizerNanoZS(sysmex公司制)測定製得的聚丙烯酸修飾氧化鈦微粒(銳鈦礦型)的分散粒徑，用累積量法分析得出平均分散粒徑為45.5nm。該測定如下進行向；電位測定池中加入含有聚乙烯亞胺結合氧化鈦微粒的分散液0.75ml，將溶劑的各種參數設置為與水的值相同，在25T通過動態光散射法進行測定。例2:聚乙烯亞胺結合型氧化鈦(TiCb/PEI)顆粒的製造混合3.6g四異丙氧基鈦和3.6g異丙醇，在水冷卻下滴加到60ml超純水中，進行氷解。滴加後，在室溫撹拌30分鐘。攪拌後，滴力口lmll2N硝酸，在80。C攪拌8小時，膠溶。膠溶結束後，使用0.45jLim的過濾器過濾，進而使用脫鹽柱(PD-10,AmershamPharmaciaBioscience公司制)進行溶液交換而製得固體成分為1%的酸性氧化鈦溶膠。將此分散液裝入容量100ml的小瓶中，用200kHz的超聲波處理30分鐘。進行超聲波處理前後的平均分散粒徑分別是36.4nm、20.2nm。超聲波處理後，濃縮溶液，調製成固體成分為20%的氧化鈥:容膠。將0.75ml所得到的氧化鈦溶膠分散於20ml的二曱基甲醯胺(DMF)中，加入10ml溶解了450mg聚乙烯亞胺(平均分子量10000，和光純藥7>司制)的DMF後，攪4半混合。將溶液移入水熱反應容器(HU-50,三愛科學公司制)中，150。C下反應6小時。反應結束後，冷卻至反應容器溫度為50。C以下，加入兩倍量的異丙醇，-使聚乙烯亞胺結合氧化鈦;隊粒沉澱，離心後除去上清液從而分離未反應的聚乙烯亞胺。加入70%的乙醇進行洗滌，離心後除去乙醇。加入10ml蒸餾水後，用200kHz的超聲波處理30分鐘，分散聚乙烯亞胺結合氧化鈦微粒。超聲波處理後，使用0.45(im的過濾器過濾，製得固體成分為1.5%的聚乙烯亞胺結合氧化鈥樣吏粒的分散液。使用ZetasizerNanoZS(sysmex公司制)測定製得的聚乙烯亞胺結合氧化鈦微粒的分散粒徑，聚乙烯亞胺結合氧化鈦微粒的平均粒徑為67.7nm。該測定如下進行向；電位測定池中加入含有聚乙烯亞胺結合氧化鈦微粒的分散液0.75ml，將溶劑的各種參數設置為與水的值相同，在25°C通過動態光散射法進行測定。例3:聚乙二醇結合型氧化鈦(TiO一PEG)顆粒的製造混合3.6g四異丙氧基鈦和3.6g異丙醇，在水冷卻下滴加到60ml超純水中，進行水解。滴加後，在室溫攪拌30分鐘。攪拌後，滴力口lmll2N硝酸，在80。C攪拌8小時，膠溶。膠溶結束後，使用0.45pm的過濾器過濾，進而使用脫鹽柱(PD-10,AmershamPharmaciaBioscience公司制)進行溶液交換而製得固體成分為1%的酸性氧化鈦溶膠。將該酸性氧化鈦溶膠裝入容量100ml的小瓶中，使用超聲波發生器MIDSONIC200(KAIJO公司制)用200kHz的超聲波處理30分鐘。用12N的硝酸稀釋1000倍後，使用ZetasizerNanoZS(sysmex^^司制)，向石英測定池中加入分散液O.lml,將溶劑的各種參數設置為與水的值相同，在25。C通過動態光散射法測定超聲波處理後的平均分散粒徑。其結果是分散粒徑為20.2nm。使用蒸發皿將該氧化4太溶膠在50°C下進行溶液的濃縮，最終調製為固體成分為20%的酸性氧化鈦溶膠。接下來，在聚氧乙烯-單烯丙基-單曱醚與馬來酸酐的共聚體(平均分子量33659,日本油脂制)lg中加入5ml水，水解後進行冷凍乾燥。反應結束後，溶解於5ml的二曱基曱醯胺(DMF)溶液中並調製200mg/ml聚乙二醇溶液。將1.875ml得到的聚乙二醇溶液分散於27.725ml的DMF溶液中，加入事先製成的銳鈦礦型氧化鈦溶膠0.9ml，攪拌混合。將溶液移入水熱反應容器HU-50(三愛科學公司制)中，150。C下反應5小時。反應結束後，冷卻至反應容器溫度為50。C以下，使用蒸發器除去DMF後，加入10ml蒸餾水製得聚乙二醇結合氧化《太水溶液。進一步，以下述條件上HPLC,證實不保留餾分有UV吸收峰，回收此餾分。HPLC:AKTApurifier,AmershamPharmaciaBiosciences^司制色謙柱HiPrep16/60SephacrylS-300HR,AmershamPharmaciaBioscience公司制流動相石舞酸鹽緩衝液(pH7.4)流速0.3ml/min用蒸餾水將此分散液稀釋為0.01%水溶液，通過動態光散射法測定分散粒徑和；電位，分散粒徑為45.4nm,;電位為l,lmV。該測定如下進4亍4吏用ZetasizerNanoZS，向；電4立測定池中加入聚乙二醇結合氧化鈦水溶液0.75ml，將溶劑的各種參數設置為與水的值相同，在25。C進行測定。例4:通過超聲波照射的細胞殺傷試驗首先，準備以下半導體顆粒。Ti02/TAA顆粒(於例1中製備的顆粒)Sn02顆粒(C丄化成制，SNW15WT%-G02,中性分散體，分散粒徑39nm)ZnO顆粒(C丄化成制，ZnMS15WT%-G01，中性分散體，分散粒徑67nm)CdSe顆4立(QuantumDot/〉司制，Qdot655ProteinA標i己，中性分散體，分散粒徑8nm)這裡，通過例1所示的動態光散射法得到上述各種顆粒的分散粒徑。接下來，將上述半導體顆粒分散於PBS緩衝溶液(pH6.8)中，在含有lxl04cells/ml的Jurkat細胞的力口入10%血清的RPMI1640培養基(Invitrogen公司)中，以1/10的量添加此溶液，調製成終濃度為0.05%的試驗溶液。此外，作為比較例，準備以下的不是金屬半導體的顆粒，同上述方法調製試驗溶液。Si02顆粒(C丄化成制，SiMS10WT%-G360,中性分散體，分散粒徑105nm)Au顆粒(ICNBiomedicals,Inc制，ProteinA20證，Goldconjugate,中性分散體，分散粒徑40nm)此處，通過例1所示的動態光散射法得到上述各種顆粒的分散粒徑。通過超聲波照射裝置(OG技研公司制，ULTRASONICAPPARATUSES－2:lMHz)，以0.5W/cm2、50%dutycycle運轉，對上述得到的各試驗溶液照射1分鐘超聲波，進行細胞的殺傷試驗。其結果如圖l所示。如圖l所示，所有添加了半導體顆粒的溶液的細胞生存率都低，即殺傷率高，因而證實了能夠通過超聲波照射殺傷細胞。另一方面，這種殺傷效果沒有在作為比較例使用的Si02顆粒或Au顆粒上得到證實。例5:半導體顆粒濃度的依賴性使用例l中製得的Ti02顆粒(Ti02/PAA)作為半導體顆粒，通過超聲波照射進行細胞殺傷濃度依賴性試驗。於PBS緩衝液(pH6.8)中調製氧化鈥顆粒，在含有lxl04cells/mH々Jurkat細胞的加入10。/。血清的RPMI1640培養基(Invitrogen公司)中，以1/10的量添加，調製成終濃度為0.001%、0.01%、0.05°/。和0.1%的試驗溶液。通過超聲波裝置(OG技研公司制，ULTRASONICAPPARATUSES-2:lMHz),以0.5W/cm2、50%dutycycle運轉，對此試驗溶液照射l分鐘超聲波，進行細胞的殺傷試驗，研究半導體顆粒濃度的依賴性。其結果如圖2所示。證實了在所有添加了氧化鈦顆粒的溶液濃度中，細胞生存率都降低。特別是在終濃度0.05%溶液中細胞的生存率降低，由此可知細胞殺傷效果高的終濃度是0.05%。例6:超聲波照射時的超氧陰離子生成能力的評價首先，準備以下半導體顆粒。Ti02顆粒(A)(石原產業制，銳鈦礦型氧化鈦，STS-240,中性分散體，分散粒徑52nm)Sn02顆粒(C丄化成制，SNW15WT%-G02，中性分散體，分散粒徑39nm)ZnO顆粒(C.I.化成制，ZnMS15WT%-G01,中性分散體，分散粒徑67nm)接下來，將上述半導體顆粒分散在PBS緩衝液(pH6.8)中，使固體成分的終濃度為0.1%,將作為超氧陰離子發生試劑的還原系顯色試劑WST-1(同仁化學制)加入水溶液中形成0.5%的溶液，調製試-驗二容液。此外，作為比較例，準備不是金屬半導體的Si02顆粒(C丄化成制，SiMS10WT%-G360，中性分散體，分散粒徑105nm),同上述方法調製試驗溶液。通過超聲波照射裝置(OG技研公司制，ULTRASONICAPPARATUSES-2:lMHz)，以0.5W/cm2、50%dutycycle運轉，對上述製備的各試驗溶液照射5分鐘超聲波，通過紫外-可見光分光光度計測定450nm波長下的吸收。其結果如圖3所示。如圖3所示，對於作為半導體顆粒的所有顆粒，隨著WST-1的分解而生成黃色甲臘(formazan),從而證實了吸光度的上升。即，證實了Ti02顆粒、Sn02顆粒和ZnO顆粒通過超聲波照射生成超氧陰離子。例7:超聲波照射時的羥基自由基生成能力的評價首先，準備以下半導體顆粒。Ti02顆粒(A)(石原產業制，銳鈦礦型氧化4t，STS-240,中性分散體，分散粒徑52nm)Sn02顆粒(C丄化成制，SNW15WT%-G02,中性分散體，分散粒徑39nm)ZnO顆粒(C.I.化成制，ZnMS15WT%-G01,中性分散體，分散粒徑67nm)接下來，將上述半導體顆粒分散在PBS緩衝液(pH6.8)中，使固體成分的終濃度為0.1%,將作為羥基自由基生成試劑的活性氧檢測用螢光試劑羥基苯基螢光素(hydroxylphenylfluorescein)(HPF，第一化學藥品制)加入到上述含有金屬氧化物顆粒的溶液中形成5pM的溶液，調製試驗溶液。此外，作為比較例，準備Si02顆粒(C.I.化成制，SiMS10WT%-G360,中性分散體，分散粒徑105nm),同上述方法調製試驗溶液。通過超聲波照射裝置(OG技研公司制，ULTRASONICAPPARATUSES-2:lMHz),以0.5W/cm2、50%dutycycle運轉，對上述得到的各試驗溶液照射5分鐘超聲波，通過螢光光度計測定Ex二490nm、Em^515nm下的波長。其結果如圖4所示。如圖4所示，對於作為半導體顆粒的所有顆粒，HPF反應生成螢光素，證實了螢光強度的上升。即，證實了Ti02顆粒、Sn02顆粒和ZnO顆粒通過超聲波照射生成輕基自由基。例8:超聲波照射時的過氧化氫生成能力的評價首先，準備以下半導體顆粒。Ti02顆粒(A)(石原產業制，銳鈦礦型氧化鈦，STS-240，中性分散體，分散粒徑52nm)Sn02顆粒(C丄化成制，SNW15WT%-G02，中性分散體，分散粒徑39nm)ZnO顆粒(C丄化成制，ZnMS15WT%-G01,中性分散體，分散粒徑67nm)接下來，將上述半導體顆粒分散在PBS緩沖液(pH6.8)中，使固體成分的終濃度為0.1%，調製試驗溶液。此外，作為比較例，準備Si02顆粒(C丄化成制，SiMS10WT%-G360，中性分散體，分散粒徑105nm)，同上述方法調製試驗溶液。通過超聲波照射裝置(OG技研公司制，ULTRASONICAPPARATUSES-2:lMHz)，以0.5W/cm2、50%dutycycle運轉，對上述得到的各試驗溶液照射5分鐘超聲波，按照AmplexRedHydrogenPeroxide/PeroxidaseAssayKit(MolecularProbes公司制)的操作手冊，使用此試劑盒，取io(vi上述試驗溶液進行測定。其結果如圖5所示。如圖5所示，證實了Ti02顆粒可通過超聲波照射更有效地生成過氧化氫。例9:超聲波照射時的單線態氧生成能力的評價首先，準備以下半導體顆粒。Ti02顆粒(A)(石原產業制，銳鈦礦型氧化鈦，STS-240，中性分散體，分散粒徑52nm)Sn02顆粒(C丄化成制，SNW15WT%-G02,中性分散體，分散粒徑39nm)ZnO顆粒(C.I.化成制，ZnMS15WT%-G01,中性分散體，分散粒徑67nm)Ti02/PAA(由例l製得)Ti02/PEG(由例3製得)接下來，將上述半導體顆粒分散在PBS緩沖液(pH6.8)中，使固體成分的終濃度為0.05%,調製試驗溶液。此外，作為比較例，準備Si02顆粒(C丄化成制，SiMS10WT%-G360，中性分散體，分散粒徑105nm)，同上述方法調製試-驗溶液。通過超聲波照射裝置(OG技研公司制，ULTRASONICAPPARATUSES-2:lMHz)，以0.5W/cm2、50%dutycycle運轉，對上述得到的各試驗溶液照射5分鐘超聲波，按照SingletOxygenSensorGreenReagent(MolecularProbes公司)的才喿4乍手冊，使用此公司的試劑盒，取100(il上述試驗溶液，通過螢光光度計測定起因於單線態氧的在Ex^488nm、En^525nm下的螢光強度。其結果如圖6所示。如圖6所示，證實了Ti02顆粒可通過超聲波照射更有效地生成單線態氧。例10:對頻率的依賴性在2ml的微管中調製由PBS緩衝液850|il、還原系顯色試劑WST-1(同仁化學制)50(il、0.1%氧化4太顆粒100pl組成的溶液。使用Ti02顆粒(A)(石原產業制，銳鈦礦型氧化鈦，STS-240,中性分散體，分散粒徑52nm)作為氧化鈦顆粒。將所得的微管置於水浴中，在超聲波振子3cm的距離，使用多頻率超聲波發生裝置(MODEL4021{KAIJYO}，輸出功率200W)以同一強度照射超聲波。分別於照射後0、3、6分鐘取樣，每次取200fi1,同例6的測定方法，測定超氧陰離子。分別對28、50、100、200和600kHz的各照射頻率進行測定。此外，作為對照，對未添加氧化鈦顆粒的情況進行與上述同樣的測定。其結果如圖7所示。如圖7所示，由於鈦的存在而產生超氧陰離子，進而其效果在照射頻率最高的600kHz的情況下最為顯著。例ll:顆粒的穩定性將以下的顆粒分別分散於水、PBS緩衝液(pH7.4)和含有10/。血清的RPMI1640的培養基中，得到顆粒最終濃度為0.01%的樣品。氧化鈦(C)(將P25顆粒(日本Aerosil公司制)分散於PBS緩沖液(pH6.8)中製得，分散粒徑500nm)按照例1製得的Ti02/PAA顆粒按照例3製得的Ti02/PEG顆粒氧化鈦顆粒(A)(STS-240,石原產業制，中性分散體，分f夂粒徑52nm)氧化鈦顆粒(B)(TKS-203,Tayca制，凝J太礦型氧化鈥，中性分散體，分散粒徑120nm)Sn02顆粒(C丄化成制，SNW15WT%-G02,中性分散體，分散粒徑39nm)ZnO顆粒(C.I.化成制，ZnMS15WT%-G01,中性分散體，分散粒徑67nm)作為各顆粒的穩定性的指標，測定了各分散液中平均分散粒徑的變化。該測定如下進行向石英測定池中加入分散液O.lml，將溶劑的各種參數設置為與水的值相同，使用ZetasizerNanoZS(sysmex7/^司制)，l小時後和24小時後在25。C通過動態光散射法進行測定。對各分散液測得的平均分散粒徑示於表1中。如表l所示，與作為中性分散體市售的氧化鈦(A)或氧化鈦(B)比較，本例製得的Ti02/PAA和Ti02/PEG的平均分散粒徑的變化少，由此可知具有優異的穩定性。表lcomplextableseeoriginaldocumentpage28(單位應)例12:通過超聲波照射的細胞殺傷試驗首先，將Ti02/PAA顆粒(例l中製得的，中性分散體，分散粒徑45.5nm)分散於PBS緩衝溶液(pH6.8)中，在含有1x104cells/ml的Jurkat細胞的加入10%血清的RPMI1640培養基(Invitrogen公司)中，以1/10的量添加該溶液，調製Ti02/PAA顆粒終濃度為0.01%和0.001%的試驗溶液。此外，作為比4交例，準備Ti02顆粒(C)(將P25顆粒(日本Aerosil公司制)分散於PBS緩衝液(pH6.8)中製得，分散粒徑500nm),同上述方法調製試驗溶液。此處，通過例l所示的動態光散射法得到上述各種顆粒的分散粒徑。通過超聲波照射裝置(OG技研公司制，ULTRASONICAPPARATUSES-2:1MHz),以0.5W/cm2、50%dutycycle運轉，對上述得到的各試驗溶液照射1分鐘超聲波進行細胞殺傷試驗。其結果如圖8所示。如圖8所示，證實了所有添加了分散粒徑為45.5nm的Ti02/PAA顆粒的溶液的腫瘤細胞殺傷效果都高。另一方面，在作為比較例使用的分散粒徑500nm的TiO2顆粒(C)中該細胞殺傷效果未得到證實。例13:超聲波照射時的羥基自由基生成能力的評價首先，準備以下半導體顆粒。Ti02顆粒(A)(石原產業制，銳鈥礦型氧化鈦，STS-240,中性分散體，分散粒徑52nm)Ti02顆粒(D)(石原產業制，銳鈥礦型氧化鈦，STS-230，中性分散體，分散粒徑15nm)Ti02顆粒(C)(將P25顆粒(日本Aerosil公司制)分散於PBS緩衝液(pH6.8)中製得，分散粒徑500nm)接下來，將上述半導體顆粒分散在PBS緩衝液(pH6.8)中，使固體成分的終濃度為0.05%,將作為羥基自由基生成試劑的活性氧檢測用螢光試劑羥基苯基螢光素(HPF,第一化學藥品制)加入到上述含有金屬氧化物顆粒的卩容液中形成5(iM的溶液，調製試驗溶液。此外，作為對照，準備PBS緩沖液(pH6.8),同上述方法調製試驗溶液。通過超聲波照射裝置(OG技研公司制，ULTRASONICAPPARATUSES-2:lMHz),以0.5W/cm2、50%dutycycle運轉，對上述得到的各試驗溶液照射5分鐘超聲波，通過螢光光度計測定起因於羥基自由基的在Ex^490nm、Em二515nm下的螢光強度。其結果如圖9所示。如圖9所示，對於分散粒徑為52nm的Ti02顆粒(A)和分散粒徑為15nm的Ti02顆粒(D),證實了生成比對照更顯著的羥基自由基。然而，在分散粒徑為500nm的TiO2顆粒(C)中，生成羥基自由基未得到證實。例14:顆粒的安全性首先，將Ti02/PAA顆粒(例1中製得的，中性分散體，分散粒徑45.5nm)、Ti02/PEI顆粒(例2中製得的，中性分散體，分散粒徑67.7nm)和Ti02/PEG顆粒(例3中製得的，中性分散體，分散粒徑45.4nm)分散於PBS緩衝溶液(pH6.8)中，得到各種分散液。在含有1x104cells/ml的Jurkat細胞的力n入10%血清的RPMI1640培養基(Invitrogen公司)中，以1/10的量添加這些分散液，調製成Ti02系複合顆粒的終濃度為O.l、O.Ol和0.001質量％的試樣液。此外，作為對照試驗，同樣僅添加PBS緩衝液調製對照試樣液。調製後，在C02孵育器中37。C培養24小時，使用CellTiterGroKit(BIORAD公司制)測定活細胞數。以對照試樣液的生存率作為100%與各試-驗液比4交的結杲如圖10所示。如圖10所示，對於O.l~0.001質量％的所有試樣液，顯示了高細胞生存率，即高安全性。例15:使用結合有聚合物的TiC^顆粒的通過超聲波照射的細胞殺傷試-驗將Ti02/PAA顆粒(例1中製得)、Ti。2/PEI顆粒(例2中製得)和Ti02/PEG顆粒(例3中製得)分散於PBS緩衝液(pH6.8)中，在含有1x104cells/ml的Jurkat細胞的加入10%血清的RPMI1640培養基(Invitrogen公司)中，以1/10的量添加這些溶液，調製成終濃度為0.05%的試驗溶液。通過超聲波照射裝置(OG技研公司制，ULTRASONICAPPARATUSES-2:lMHz),以0.5W/cm2、50%dutycycle運轉，對上述得到的各試驗溶液照射1分鐘超聲波，進行細胞的殺傷試驗。其結果如圖ll所示。如圖ll所示，添加了Ti02/PAA顆粒、Ti02/PEI顆粒和Ti02/PEG顆粒的任意顆粒的溶液的細胞生存率低，即殺傷率高。特別是添加了Ti02/PEG顆粒的溶液的細胞生存率極其低，因此，證實該Ti02/PEG顆粒可通過超聲波照射殺傷細胞的效果特別高。例16:通過超聲波照射的細胞殺傷試驗2首先，將Ti02/PAA顆粒(例l中製得的，中性分散體，分散粒徑45.5nm)分散於PBS緩衝液(pH6.8)中，在含有5x104cells/ml的Jurkat細胞的加入10%血清的RPMI1640培養基(Invitrogen公司)中，以1/10的量添力口該溶液，調製3mlTi02/PAA顆粒的終濃度為0.05%的試驗溶液。此外，準備PBS緩衝溶液(pH6.8)作為對照，同上法調製試驗溶液。通過超聲波照射裝置(松下電工公司制，EH2435:5MHz)對上述得到的各試驗溶液以最大功率連續照射2分鐘超聲波，進行細胞的殺傷試^r。其結果如圖12所示。一誇添加PBS緩衝溶液且沒進行超聲波照射的活細胞數量作為100%,以生存率表示。如圖12所示，證實了添加了分散粒徑為45.5nm的Ti02/PAA顆粒的溶液的腫瘤細胞殺傷效果高。例17:抗胂瘤效果試驗用源自人膀胱癌的確立細胞抹(establishedcellline)(T-24)對棵鼠(nudemouse)(Balb/c、雄、3周齡)皮下接種並形成腫瘤，形成約0.63mm3左右的腫瘤。將例1中製得的PAA-TiO2用PBS緩衝液稀釋至0.5。/。，對腫瘤局部注射100pl。自給藥24小時後，使用超聲波照射裝置(OG技研公司制，ULTRASONICAPPARATUSES-2:lMHz;探針徑10mm),以功率1W、50%的1永衝、lMHz的超聲波照射1分鐘。在皮膚上塗抹水溶性高分子凝膠，並在其上緊密接觸探針(超聲波照射部)後進行照射。每組小鼠數為6隻，將僅投與PBS或無處理的動物作為對照組。超聲波照射後，測定各個個體的腫瘤體積，求出以各個個體的超聲波照射施工日(0日)時的PAA-Ti02給藥前的腫瘤體積作為1時的各測定時間點的腫瘤體積(相對腫瘤增殖率)。結果示於圖13中。如圖13所示，僅在氧化鈦+超聲波照射存在時，證實了肺瘤的大幅的增殖抑制效果。權利要求1.超聲波癌治療促進劑，其含有金屬半導體顆粒。2.根據權利要求l所述的超聲波癌治療促進劑，上述金屬半導體顆粒通過超聲波照射可以生成自由基物種。3.根據權利要求l或2所述的超聲波癌治療促進劑，上述金屬半導體顆粒具有光感應特性。4.根據權利要求l~3任一項所述的超聲波癌治療促進劑，上述金屬半導體顆粒具有光催化活性。5.根據權利要求4所述的超聲波癌治療促進劑，上述具有光催化活性的金屬半導體顆粒選自Ti02、ZnO、Sn02、W03、ln203、SrTi03、>^205和了&205所組成的組。6.根據權利要求l~5任一項所述的超聲波癌治療促進劑，上述金屬半導體顆粒是Ti02。7.根據權利要求l~6任一項所述的超聲波癌治療促進劑，上述金屬半導體顆粒具有50~200nm的粒徑。8.根據權利要求l3任一項所述的超聲波癌治療促進劑，上述金屬半導體顆粒是量子點。9.根據權利要求8所述的超聲波癌治療促進劑，上述量子點是選自CdSe、CdS、CdTe、ZnS、ZnSe、InGaP和ZnTe所組成的組中的至少一種。10.根據權利要求16、8和9任一項所述的超聲波癌治療促進劑，上述金屬半導體顆粒具有二次顆粒的形態，該二次顆粒的形態是通過聚集或結合形成的，並具有50~200nm的粒徑。11.根據權利要求l~10任一項所述的超聲波癌治療促進劑，上述金屬半導體顆粒是多種金屬半導體顆粒的混合物或複合體。12.根據權利要求l~ll任一項所述的超聲波癌治療促進劑，在上述金屬半導體顆粒的表面結合聚合物或源自生物體的高分子而形成。13.根據權利要求12所述的超聲波癌治療促進劑，上述聚合物是具有羧基的聚合物。14.根據權利要求12所述的超聲波癌治療促進劑，上述聚合物是陽離子性聚合物。15.根據權利要求12所述的超聲波癌治療促進劑，上述聚合物是非離子性聚合物。16.根據權利要求l~15任一項所述的超聲波癌治療促進劑，由上述金屬半導體顆粒分散在溶劑中而形成。17.根據權利要求16所述的超聲波癌治療促進劑，上述分散液具有中性的液體性質。18.根據權利要求16或17所述的超聲波癌治療促進劑，上述分散液是生理鹽水。19.殺細胞劑，其含有金屬半導體顆粒，受到超聲波照射，通過該照射成為細胞毒素。20.根據權利要求19所述的殺細胞劑，其被投與到體內，受到超聲波照射，通過該照射成為細胞毒素。21.根據權利要求19或20所述的殺細胞劑，殺滅對象是癌細胞。22.根據權利要求19~21任一項所述的殺細胞劑，上述細胞毒素是由上述半導體顆粒通過超聲波照射產生的自由基物種所產生的。23.根據權利要求1922任一項所述的殺細胞劑，其含有具有20~200nm粒徑並選自作為上述金屬半導體顆粒的Ti02、Sn02、ZnO和CdSe所組成的組中的至少一種半導體顆粒，受到400kHz~20MHz的超聲波照射，通過該照射成為細胞毒素。24.根據權利要求23所述的殺細胞劑，上述半導體顆粒是Ti02。25.根據權利要求23或24所述的殺細胞劑，上述半導體顆粒是在該顆粒表面與聚合物和/或源自生物體的高分子結合而形成的。26.根據權利要求25所述的殺細胞劑，上述聚合物是陰離子性聚合物。27.根據權利要求25所述的殺細胞劑，上述聚合物是陽離子性聚合物。28.根據權利要求25所述的殺細胞劑，上述聚合物是非離子性的具有親水性基團的聚合物。29.根據權利要求23~28任一項所述的殺細胞劑，由上述半導體顆粒分散在溶劑中而形成。30.根據權利要求29所述的殺細胞劑，上述溶劑具有中性的液體性質。31.根據權利要求29或30所述的殺細胞劑，上述溶劑是生理鹽水。32.根據權利要求29~3H壬一項所述的殺細胞劑，其含有0.001~1質量％的上述半導體顆粒。33.根據權利要求23~28任一項所述的殺細胞劑，上述半導體顆粒具有被冷凍乾燥的粉末形態。34.根據權利要求23~33任一項所述的殺細胞劑，通過經由靜脈的給藥路徑投與到體內。35.根據權利要求23~33任一項所述的殺細胞劑，通過經由皮下的給藥路徑投與到體內。36.癌的治療方法，其特徵在於，該方法為對包括人的動物投與權利要求1935任一項所述的殺細胞劑，投與後，對癌細胞照射超聲波，通過該照射使殺細胞劑成為細胞毒素，該細胞毒素殺傷癌細胞。37.權利要求19~35任一項所述的殺細胞劑用於製造超聲波癌治療促進劑的用途，其中，上述超聲波癌治療促進劑被用於如下方法對包括人的動物投與上述超聲波癌治療促進劑，投與後，對癌細;9包照射超聲波，通過該照射Y吏殺細胞劑成為細胞毒素，該細胞毒素殺傷癌細胞。全文摘要本發明提供超聲波癌治療促進劑和殺細胞劑，其確保高安全性的同時能夠顯著提高使用超聲波的癌的治療效果。該超聲波癌治療促進劑和殺細胞劑含有金屬半導體顆粒，通過超聲波的照射活化而可以殺死或破壞癌細胞。文檔編號A61K47/34GK101346149SQ200680049369公開日2009年1月14日申請日期2006年10月26日優先權日2005年10月26日發明者坂西俊明,大神有美,曾根崎修司,金平幸輝申請人:Toto株式會社