3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)-吡咯並吡啶的製作方法

2023-10-11 05:21:54

專利名稱：3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)-吡咯並吡啶的製作方法
技術領域：
本發明涉及的是某些吡咯並吡啶，製備這些化合物的方法，包含這些化合物的藥物組合物和這些化合物用於治療肥胖症，抑鬱症和以侵犯行為為症狀的錯亂的用途(例如精神分裂症)。
美國專利4，232，031和4，278，677談到四氫吡啶基吲哚，這些化合物具有抗抑鬱，抗嘔吐，抗震顫性麻痺和致類神經病症狀的作用。
美國專利3，993，764和4，196，209談到具有抗抑制，抗嘔吐和抗震顫性麻痺作用的派啶基吲哚。
J.Guillaume等〔歐洲藥物化學(Eur.J.Med.Chem.)，22，33-43(1987)〕提到具有5-羥色胺和抗多巴胺性能的四氫吡啶基吲哚。
K.Freter[有機化學(J.Org.Chem.)，40，2525-2529(1975)]提到環酮與吲哚反應來製備3-環烯基吲哚。
G.H.Kennet等[歐洲藥物學(EuropeanJournalofPharmacology)，141，429-435(1987)]，C.Bendotti等[生命科學(LifeSciences)，41，635-642(1987)]，M.Carli等[精神病藥物學(Psychopharmacology)，94，359-364(1988)]和P.H.Hutson等[精神病藥物學(Psychopharmacology)，95，550-552(1988)]提到Ru24969(5-甲氧基-3(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚)作為5-羥基色胺的興奮劑的效應，它的潛在的抗焦慮效應和抗抑制效應，和它對哺乳的效應。
本發明涉及的是由下式所表示的化合物
其中A，B，D和E之一是N，餘下的三個原子是C;
R1和R2各自獨立地選自氫和C1至C6烷基;而R3，R4，R5和R6各自獨立地選自氫，滷素，羥基，C1-C6烷基，C1-C8烷氧基，苯基-C1-C6烷氧基，苯氧基，-NR7R8，其中R7和R8各自獨立地選自氫，C1-C6烷基，C1-C6烷醯基，和COOR9，其中R9是氫或C1-C6烷基，氰基，COOR10，其中R10是氫或C1-C6烷基和CONR11R12其中R10和R11各自獨立地選自氫和C1-C6烷基和藥物上可接受的它們的鹽。
式Ⅰ表示化合物中吡咯並[3，2-b]吡啶是優選的，其中R1，R2，R5和R6是氫，R3空缺，R4的限定範圍同上，A是N，B，D和E是C。特別優選的化合物，是在前述的化合物中，其中的R4是氫，C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)或羥基。
除非特別指明，這裡提到的烷基，以及這裡提到的其它基團中的烷基部分(例如，烷氧基和烷醯基)，可為直鏈或帶有支鏈。它們還可以成環或者是直鏈或有支鏈的並含有成環部分。
式Ⅰ化合物的製備是在鹼存在的條件下，使派啶酮一水合滷化氫(優選的是氯化氫)與式Ⅱ表示的化合物反應
其中A，B，D，E，R2，R3，R4，R5和R6的限定範圍同上。適宜的鹼包括烷醇鈉或鉀和烷基鎂滷化物。一種優選的鹼是甲醇鈉。溶劑應為惰性溶劑。適宜的溶劑包括醇，二甲基甲醯胺和四氫呋喃。優選的溶劑是甲醇。反應在溫度為約60°至約120℃時進行，優選的約為65°至約70℃，最優選的是溶劑的回流溫度。壓力要求不嚴格，總的來說，在約0.5至約2個大氣壓的壓力下進行反應，優選的是環境壓力(約1個大氣壓)。
式Ⅰ的化合物可以轉換成無機或有機酸的鹽，優選的是藥物中可接受的鹽，這種轉換是通過大體上為化學計量的鹼和酸相互反應來實現的。這些鹽的實例是鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，延胡索酸鹽，酒石酸鹽，乳酸鹽，丙二酸鹽，檸檬酸鹽，水楊酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽和萘磺酸鹽。
該新化合物的這些或其它鹽，例如苦味酸鹽，還可以用來純化所得到的游離鹼，通過將游離的鹼轉換成鹽，將鹽分離並且如果合適的話，將其再結晶或通過另一手段將其純化，然後重新從該鹽中將鹼釋放出來。
當R2、R5和R6是氫，R3空缺、R4的限定範圍同上，A是N，B，D和E是C時，式Ⅱ的化合物是新的。具體的新的化合物如下5-羥基吡咯並[3，2-b]吡啶;
5-二甲胺基吡咯並[3，2-b]吡啶;
5-乙氧基吡咯並[3，2-b]吡啶;
5-丙氧基吡咯並[3，2-b]吡啶;
5-丁氧基吡咯並[3，2-b]吡啶;
5-異丙氧基吡咯並[3，2-b]吡啶;
5-叔丁氧基吡咯並[3，2-b]吡啶;
5-苄氧基吡咯並[3，2-b]吡啶;
5-環戊氧基吡咯並[3，2-b]吡啶;
5-甲基吡咯並[3，2-b]吡啶。
式Ⅱ的新化合物的製備是在強鹼存在的條件下，在適宜的極性溶劑中，通過2-(4-氯苯氧基)乙腈與下式的化合物相互反應來實現的，
其中R4的限定範圍同上。(見Makosza等[李比希化學年鑑(Liebigs Ann.Chem.)，1988，203])。適宜的鹼包括鈉或鉀的叔醇鹽，優選的鹼是鉀的叔丁醇鹽。適宜的溶劑包括四氫呋喃，二乙醚，和二甲基甲醯胺，優選的溶劑是四氫呋喃。進行反應的溫度為約-78℃至約25℃，優選的是-10℃。壓力的要求不嚴格，一般地進行反應的壓力為約0.5至約2個大氣壓，優選的是環境壓力(約1個大氣壓)。將這一反應得到的產物進行純化，用礦物酸優選的是稀鹽酸中和反應混合物，然後用標準的萃取法將其分離，使用乙酸乙酯，二乙醚，或二氯甲烷，優選的是二乙醚。萃取後的有機濾物在氫氣氛和適宜的溶劑中與金屬催化劑反應，反應的溫度在約0℃至約70℃之間，最優選的是室溫(約20℃)。適宜的溶劑包括甲醇，乙醇，丙醇，乙酸乙酯，二甲基甲醯胺和乙酸，乙酸是優選的溶劑。適宜的金屬催化劑包括鈀在碳中的混合物，氧化鈀，和阮內鎳，優選的催化劑是10%的鈀在碳中的混合物。反應的氫的壓力應維持在約1個大氣壓至約5個大氣壓之間，優選的是約3個大氣壓。
本發明還涉及式Ⅰ的化合物和它們的藥物中可接受的鹽在治療和預防下述疾病方面的用途，這些疾病是肥胖症，抑鬱症和以侵犯行為為症狀的精神錯亂。這些化合物的效果可以按給老鼠服用該化合物並測量其體重的減小的方法來測定。式Ⅰ的化合物或它的藥物中可接受的鹽可以單獨服用，也可以與適宜的賦形劑混合服用。這些混合物可以含有一種或多種式Ⅰ的化合物或它們的藥物中可接受的鹽，含量可為約0.1至約99.9%。成人的標準劑量範圍是從約1mg至約500mg。式Ⅰ化合物或它的藥物中可接受的鹽的準確劑量要依病人的年齡、體重、和條件以及病情嚴重程度這些因素而定。但總的來說，式Ⅰ化合物或它的藥物中可接受的鹽的治療有效劑量範圍為每天從約0.1至約20mg/kg治療主體體重，優選的是約2至約10mg/kg每天，分每達4次服用。
可行的劑型包括所有專家所熟悉的那些劑型，如舉例來說，栓劑，粉劑，顆粒，片劑，膠囊，糖衣藥丸，用於口服的懸浮液和溶液，注射用溶液和皮下系統。固體、半固體或液體賦形劑或稀釋劑可以用來製備藥物劑型。這些試劑包括粘合劑、潤滑劑，乳化劑及類似物。這些試劑的實例有澱粉，例如土豆澱粉和穀類澱粉，糖，例如乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和山梨糖醇，纖維素，例如結晶纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉，和羥基丙基纖維素，無機物，例如磷酸鉀，硫酸鈣，碳酸鈣，滑石，明膠，阿拉伯樹膠，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸鎂，可可脂，表面活性物質，例如脂肪酸甘油脂，脂肪酸脫水山梨糖酯，脂肪酸的蔗糖酯和聚甘油，以及其它。
本發明的化合物的製備由以下的實施例來說明。熔點未進行較正，核磁共振(NMR)數據是報導的中的百萬分之一，並且參比的是標樣溶劑的氘鎖峰信號。起始物質吡咯並〔3，2-b〕吡啶(V.A.Azimov等，Khim.GeterotsiklSoedin.，10，1425(1977))，吡咯並〔3，2-C〕吡啶(J.R.Dormoy等，Fr.DemandeFR2，564，836(1985年11月29日))，吡咯並〔2，3-C〕吡啶(A.A.Prokopov等，Khim.Getero-tsiklSoedin.，8，1135(1977))，吡咯並〔2，3-b〕吡啶(Aldrich化學公司。)，5-甲氧基吡咯並〔3，2-b〕吡啶(M.Makoska等，李比希化學年鑑(LiebigsAnn.Chem.)，203(1988))，和4-甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮(H.E.Baumgarten等，JACS，74，3828(1952))在商業上可得到或按照已公開的方法可以製備。
實施例1A.合成3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯並吡啶的總的步驟;化合物1a-1m，2，3a，3b，3c和4在室溫的條件下，向Na(2，53g，110mmol，11當量(eq))在純甲醇(50ml)的溶液中，在攪拌的同時加入適宜的吡咯並吡啶(10.00mmol)和派啶酮一水合氯化氫(4.60g，30.0mmol 3.0當量(eq))。將得到的混合物在氮氣氛中在回流的溫度下按照作用物加熱2-24小時。然後冷卻得到的反應混合物，並在劇烈攪拌的條件下滴加濃鹽酸(37%，9.0ml，110mmol)。接著在降低的壓力下蒸發得到的反應混合物，將殘餘的漿狀物置入水中(50ml)。用乙酸乙酯(5×50ml)萃取這一水溶液混合物，將萃取物混合在一起，乾燥(Na2SO4)，在減壓條件下蒸發。或者直接將殘餘物搗碎，或者使用矽膠(約100g)採用柱色譜法分析，並用適宜的溶劑體系洗提，得到的是所需的3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯並吡啶，是化合物1a-1m或化合物2，3a，3b，3c，或4之一。
B.3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯並[3，2-b]吡啶(化合物1a).
反應時間是4小時，對萃取殘餘物進行閃蒸色譜法分離，使用矽膠(約200g)並用5%在甲醇中的三乙胺洗提，得到的是呈淡黃色固體的化合物1a(44%)熔點(mp)，198-200℃;IR(KBr)3220，3100-2740，1650，1615，1550，1500，1460，1430，1260，1040cm-1;1HNMR(DMSO-d6)8.33(dd，J＝4.7和1.2Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.3和0.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.11(br m，1H)，7.09(dd，J＝8.3和4.7Hz，1H)，3.39(d，J＝2.6 Hz，2H)，2.92(t，J＝5.8Hz，2H)，2.36(br m，2H);13C NMR(DMSO-d6)143.6，142.0，129.5，128.2，125.0，121.6，118.4，116.3，116.0，44.8，42.8，27.2;LRMS(m/z，相對強度)200(30)，199(M+，100)，198(92)，170(75)，169(39)，155(15)，131(35);HRMS對C12H13N3的計算值199.1110，測定值199.1096。
C.5-甲氧基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯並〔3，2，-b〕吡啶(化合物1b)反應時間是6小時。對萃取殘餘物用閃蒸色譜法分離，使用矽膠(約100g)並用10%在甲醇中的三乙胺洗提，然後在1∶1二氯甲烷/乙醚中將再生的油(比移值(Rf)＝0.15在10%的在甲醇中的三乙胺溶液中)結晶，得到呈淺黃色固體的化合物1b(39%)熔點(mp)，208-210℃;IR(KBr)3300，3120-2730，1650，1620，1580，1490，1435，1410，1250cm-1;1H NMR(CDCl3)8.66(brs，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25(br m，1H)，7.20(s，1H)，6.58(d，J＝9.0Hz，1H)，3.98(s，3H)3.63-3.60(m，2H)，3.14(t，J＝5.7Hz，2H)，2.47-2.43(m，2H)，1.78(brs，1H);13C NMR(成對質子，CDCl3)160.0(s)，140.1(s)，128.5(s)，125.4(s)，122.7(d)，122.0(d)，121.8(d)，117.0(s)，105.5(d)，53.2(q)，45.5(t)，43.4(t)，27.4(t);LRMS(m/z相對強度)230(27)，229(M+，100)，228(38)，214(49)，212(22)，199(22)，197(42)，187(26)，186(33)，185(32)，171(41);C13H15N3O的HRMS計算值229.1215，測定值229.1185D.5-乙氧基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯並〔3，2，-b〕吡啶(1C)反應時間是5小時。閃蒸色譜法分離使用矽膠和10%在甲醇中的三乙胺洗提，得到呈黃色粉末的化合物1C(48%)溶點(mp)186-189℃;IR(KBr)3430-2810，1645，1610，1575，1480，1475，1435，1410，1275，1230cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.2(br s，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.06(br m，1H)，6.54(d，J＝8.7Hz，1H)，4.4(br s，1H)，4.33(q，J＝7.0Hz，1H)，3.47(br m，2H)，2.99(br m，2H)，2.41(br m，2H)，1.35(t，J＝7.0Hz，6H);13C NMR(DMSO-d6)158.3，139.4，128.6，125.4，124.2，122.5，119.5，115.1，104.6，60.5，44.4，42.4，26.8，14.7;LRMS(m/z，相對強度)244(M+，100)，214(81)，197(94)，185(33)，171(49);C14H17N3O的HRMS計算值243.1372，測定值243.1367。
E.5-丙氧基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯並〔3，2，-b〕吡啶(1d)反應時間6小時，閃蒸色譜法分離使用的是矽膠和10%在甲醇中的三乙胺洗提，得到的是呈黃色泡沫的化合物1d(78%溶點(mp)，170-173℃;IR(KBr)1640，1620，1575，1470，1455，1410，1270，1235cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.1(br s 1H)，7.67(d，J＝8.8Hz 1H，)，7.42(s，1H)，7.06(br s 1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，1H)，4.24(q，J＝6.6Hz，1H)，3.41(br m，2H)，2.93(t，J＝5.6Hz，2H)，2.36(br m，2H)，1.82-1.71(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，6H);13C NMR(DMSO-d6)158.5，139.5，128.5，125.4，123.9，122.4，120.8，115.4，104.6，66.4，45.0，42.9，27.3，22.0，10.7;LRMS(m/z，相對強度)，258(20)，257(M+，95)，215(20)，214(91)，198(26)，197(100)，185(38)，172(20)，171(53)，169(28);HRMS對C15H19N3O的計算值為257.1528，測定值257.1536。
F.5-異丙氧基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯並〔3，2，-b〕吡啶(化合物1e)反應時間為6小時。對萃取殘餘物的閃蒸色譜法分離，使用矽膠(約100g)並用5%的在甲醇中的三乙胺洗提，得到呈淺黃色泡沫的化合物1e(60%)IR(KBr)3400-2800(br)，1650，1615，1580，1470，1415，1385，1370cm-1;1H NMR(DMSO-d6)7.64(d，J＝8.5Hz，1H)(br m，1H)，7.03(br m，1H)，6.47(d，J＝8.6Hz，1H)，5.25(Sept，J＝6.3Hz，1H)，3.40(br m，2H)，3.04(br s，1H)，2.93(t，J＝5.2Hz，2H)，2.36(br m，2H)，1.31(d，J＝6.3Hz，6H);13C NMR(DMSO-d6)157.8，139.5，128.6，125.2，124.0，122.4，120.4，115.3，105.1，66.7，44.9，42.8，27.2，22.0;LRMS(m/z，相對強度)258(10)，257(M+，69)，214(79)，197(100)，185(22)，172(22);C15H19N3O的HRMS計算值為257.1528，測定值257.1535。
G.5-丁氧基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯並〔3，2，-b〕吡啶(1f)反應時間為19小時。閃蒸色譜法分離使用矽膠並用5%在甲醇中的三乙胺洗提，得到黃色固體。向這一固體中加入冷的甲醇以形成漿。將未溶解的固體過濾出，得到呈黃色粉未的化合物1f(29%)熔點(mp)，158-160℃;IR(kBr)2950-2620，1640，1620，1575，1500，1470，1450，1440，1410，1380cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.1(br s，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.07(br m，1H)，6.53(d，J＝8.7Hz，1H)，4.29(t，J＝6.6Hz，1H)，3.41(br m，2H)，2.93(br t，2H)，2.36(br m，2H)，1.78-1.68(m，2H)，1.50-1.38(m，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，6H);13C NMR(DMSO-d6)158.4，139.5，128.5，125.4，123.9，122.4，120.8，115.4，104.6，64.5，45.0，42.9，30.7，27.2，19.0，13.8;LRMS(m/z，相對強度)272(54)，271(98，M+)，270(23)，243(13)，228(11)，215(28)，214(100)，212(30)，198(35)，197(97)，187(21)，185(43)，172(28)，171(62)，169(34);C16H21N3O分析的計算值C70.82;H，7.80;N，15.48;測定值C，70.17;H，7.86;N，15.26.
H.5-叔丁氧基-3-(1，2，5，6-四氫吡咯基)吡咯並[3，2-b]吡啶(1g)反應時間為18小時。閃蒸色譜法分離使用的是矽膠，並用5%在甲醇中的三乙胺洗提，得到的是黃色泡沫狀的化合物1g(48%)IR(kBr)1650，1610，1575，1480，1450，1410，1180cm-1;1H NMR(DMSO)d611.5(br s，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，6.99(br s，1H)，6.48(d，J＝8.7Hz，1H)，3.73(br m，2H)，3.28(br t，2H)，2.74(br m，2H) 1.58(s，9H);LRMS(m/z，相對強度)271(M+，16)，215(71)，214(86)，198(43)，197(75)，186(25)，185(38)，173(32)，172(100)，171(25)，169(20);C16H21N3O的HRMS計算值271.1685，測定值271.1681。
I.5-苯氧基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯並〔3，2，-b〕吡啶(1h)反應時間為6小時。閃蒸色譜法分離使用的是矽膠，並用5%在甲醇中的三乙胺洗提，得到的是呈黃色固體的化合物1h(40%)，它然後被轉換成它的馬來酸鹽;熔點(mp)，185-187℃;IR(kBr)1645，1610，1580，1480，1465，1415，1365，1275cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.4(br s，1H)，8.9(br s，2H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(d，J＝2.9Hz，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.40-7.28(m，3H)，7.05(br s，1H)，6.68(d，J＝8.7Hz，1H)，6.05(s，2H)，5.39(s，2H)，3.81(br m，2H)，3.36(t，J＝6.0Hz，2H)，2.71(br m，2H)，13C NMR(DMSO-d6)167.3，158.3，139.1，138.2，136.1，128.5，128.3，127.8，127.5，125.6，125.4，123.0，113.2，112.9，105.2，66.7，41.7，40.4，23.1;LRMS(m/z，相對強度)305(M+，4)，264(3)，228(8)，214(96)，197(100)，91(75)，72(28);C19H19N3O的HRMS計算值305.1528，測定值305.1542。
J.5-環戊氧基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯並〔3，2，-b〕吡啶(1i)反應時間為24小時。閃蒸色譜法分離使用的是矽膠，並用5%在甲醇中的三乙胺洗提，得到是呈黃色固體的化合物1i(78%)，它然後被轉化成它的馬來酸鹽熔點(mp)，210-211℃;1H NMR(DMSO-d6)11.3(br s，1H)，8.8(br s，2H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(d，J＝2.9Hz，1H)，7.10(br m，1H)，6.54(d，J＝8.8Hz，1H)，6.05(s，2H)，5.40-5.35(m，1H)，3.82(br m，2H)，3.37(t，J＝6.0Hz，2H)，2.73(br m，2H)，2.02-1.93(m，2H)，1.80-1.57(m，6H);13C NMR(DMSO-d6)167.3，158.4，139.4，136.1，128.8，125.3，125.2，122.8，113.2，112.6，105.6，76.8，41.7，32.6，23.8，23.1)LRMS(m/z，相對強度)283(26)，215(24)，214(100)，198(38)，197(83)，185(28)，173(23)，172(71)，171(26)，169(23)，121(30)，72(50);C17H21N3O的HRMS計算值283.1684，測定值283.1684。
K.5-羥基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯並〔3，2，-b〕吡啶(化合物1j)反應時間為6小時。萃取殘餘物的閃蒸色譜法分離使用的是矽膠(約100g)，並用10%在甲醇中的三乙胺洗提，得到的是白色泡沫。將這泡沫在5%甲醇/乙酸乙酯中粉碎，得到了呈灰白色固體的化合物1j(65%)熔點(mp)，248.0℃分解;IR(kBr)3280，1620，1450，1415，1385，1340cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.1(br s，1H)，7.56(d，J＝9.3Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.39(br m，1H)，6.15(d，J＝8.9Hz，1H)，3.33(br m，2H)，2.88(t，J＝5.6Hz，2H)，2.26(br m，2H);13C NMR(DMSO-d6)161.0，132.3，127.7，126.2，122.6，121.8，121.2，112.9，109.4，44.7，42.8，27.8;LRMS(m/z，相對強度)216(27)，215(M+，100)，214(25)，198(30)，197(52)，186(36)，185(49)，173(29)，172(75)，171(34)，147(21);C12H13N3O的HRMS計算值215.1058，測定值215.1032。L.5-氯-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯並〔3，2，-b〕吡啶(化合物1k)反應時間為6小時，萃取殘餘物的閃蒸色譜法分離使用的是矽膠(約100g)，並用10%在甲醇中的三乙胺洗提，然後用乙酸乙酯對再生的油狀物進行結晶，得到了呈淺黃色固體的化合物1K(38%);熔點(mp)，178°-180℃;IR(kBr)3400，3120-2600，1650，1620，1555，1490，1410，1425cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.54(br s，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(br m，1H)，3.39(br m，2H)，3.25(br s，1H)，2.92(t，J＝5.6Hz，2H)，2.36(br m，2H);LRMS(m/z，相對強度)235(21)，234(17)，233(M+，74)，232(33)，218(25)，217(20)，215(27)，205(32)，204(36)，203(41)，192(43)，191(47)，190(100)，167(21)，165(36)，98(28);C12H12N3Cl的HRMS計算值233.0720，測定值233.0681。
M.5-二甲胺基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯並-[3，2，-b〕吡啶(化合物1l)反應時間為6小時。用乙酸乙酯將萃取殘餘物研磨，得到了呈淺黃色粉末的化合物1l(17%)熔點(mp)，在120℃分解;IR(kBr)1610，1580，1490，1405，1365cm-1;1H NMR(DMSO-d6)7.53(d，J＝8.9Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.13(br m，1H)，6.54(d，J＝8.9Hz，1H)，4.02(br m，2H)，3.44(br m，2H)，3.01(s，6H)，2.38(br m，2H);LRMS(m/z，相對強度)243(20)，242(M+，100)，227(32)，214(20)，210(24)，209(23)，196(22)，184(24);C14H18N4的HRMS計算值242.1532，測定值242.1536。
N.5-甲基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯並〔3，2，-b〕吡啶(化合物1m)反應時間為23小時。閃蒸色譜法分離使用的是矽膠，並用5%在甲醇中的三乙胺洗提，得到了呈黃色玻璃狀的化合物1m(49%)，它然後被轉化成它的馬來酸鹽;熔點(mp)，158-159℃開始分解;IR(kBr)1640，1610，1570，1510，1415，1385，1370cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.3(br s，1H)，8.8(br s，2H)，7.69-7.67(m，2H)，7.23(br m，1H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，6.04(s，2H)，3.82(br m，2H)，3.36(br m，2H)，2.73(br m，2H)，2.56(s，3H);LRMS(m/z，相對強度)214(12)，213(M+，100)，212(39)，198(26)，185(28)，184(32)，183(36)，171(32)，170(56)，72(34);C13H15N3O的HRMS計算值213.1258，測定值213.1268。
O.3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯並〔3，2，-c〕吡啶(化合物2)反應時間為2小時。萃取殘餘物的閃蒸色譜法分離使用的是矽膠(約200g)，並用5%在甲醇中的三乙胺洗提，得到了呈淺黃色固體的化合物2(8%)熔點(mp)，200-202℃;IR(kBr)3400，3240-2740，1640，1575，1535，1470，1445，1350cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.7(br s，1H)，9.17(s，1H)，8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，6.29(br s，1H)，3.42(br m，2H)，2.95(br m，2H)，2.40(br m，2H);13C NMR(DMSO-d6)142.8，140.3，140.1，129.2，123.1，121.9，121.3，116.7，106.9，44.7，42.6，27.9;LRMS(m/z，相對強度)200(34)，199(M+，100)，198(84)，171(29)，170(74)，189(36)，155(20)，143(13)，131(42)，119(19);C12H13N3的HRMS計算值199.1110，測定值199.1071。
P.3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯並[2，3-c]吡啶(化合物3a)反應時間為4小時。萃取殘餘物的閃蒸色譜法分離使用的是矽膠(約200g)，並用5%在甲醇中的三乙胺洗提，得到了呈淺黃色固體的化合物3a(28%)熔點(mp)，208-210℃;IR(kBr)3220，3120-2740，1640，1500，1460，1430，1260，1140cm-1;1H NMR(DMSO-d6)8.71(d，J＝1.7Hz，1H)，8.09(d，J＝5.6Hz，1H)，7.74(dd，J＝1.6和5.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，6.19(br m，1H)，3.39(d，J＝3.0Hz，2H)，3.28(br s，1H)，2.92(t，J＝5.8Hz，2H)，2.38(br m，2H);13C NMR(DMSO-d6)138.1，134.8，134.0，129.3，128.6，126.0，120.6，116.2，114.6，44.7，42.7，27.9;LRMS(m/z，相對強度)200(14)，199(M+，100)，198(76)，170(49)，169(25)，156(10)，142(10)，131(23);C12H13N3的HRMS計算值199.1110，測定值199.1100。
Q.5-甲氧基-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯並-〔2，3，-c〕吡啶(化合物3b)反應時間為4小時。用二氯甲烷對萃取殘餘物進行研磨得到了淺黃色固體。將該固體用甲醇/二氯甲烷溶解，並向該溶液中加入馬來酸(1.05當量(eq))。加入乙醚研磨呈淺黃色粉末的化合物3b的馬來酸鹽(40%)熔點(mp)，170℃分解;IR(kBr)3100-2600，1720，1630，1480，1370，1230cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.57(br s，1H)，8.87(br s，2H)，8.40(s，1H)，7.75(s，1H)，7.14(s，1H)，6.14(br m，1H)，6.09(s，2H)，3.85(s，3H)，3.78(br m，2H)，3.36(br t，2H)，2.71(br m，2H);13C NMR(DMSO-d6)167.3，157.9，135.4，132.9，131.5，130.6，129.8，129.3，113.3，112.4，97.3，53.6，41.6，23.9;LRMS(m/z，相對強度)230(19)，229(M+，100)，228(77)，212(24)，201(63)，200(65)，199(27)，185(46)，150(20)，114(33)，99(54)，87(21)，57(78);C13H15N3O的HRMS計算值229.1215，測定值229.1232。
R.5-氯-3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯並〔2，3，-c〕吡啶(化合物3c)反應時間為9小時。對萃取殘餘物用乙酸乙酯進行研磨，得到呈淺黃色粉末的化合物3c(54%)熔點(mp)，230-233℃;IR(kBr)3420，3240，1610，1545，1450cm-1;1H NMR(DMSO-d6)8.52(s，1H)，7.77(s，1H)，7.71(s，1H)，6.16(br m，1H)，3.38(br m，2H)，3.20(br s，1H)，2.91(t，J＝5.3Hz，2H)，2.35(br m，2H);13C NMR(DMSO-d6)139.4，134.0，133.4，131.8，128.7，128.6，121.8，116.3，113.7，44.8，42.7，28.1;LMRS(m/z，相對強度)235(48)，234(53)，233(M+，100)，232(94)，206(21)，204(53)，169(27)，165(24);C12H12N3Cl的HRMS的計算值233.0720，測定值233.0671。
S.3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)吡咯並〔2，3，-b〕吡啶(化合物4)反應時間為4小時。用乙酸乙酯對萃取殘餘物進行研磨，得到是呈淺黃色固體的化合物4(63%)熔點(mp)，199.0-202。0℃;IR(kBr)3280，3100-2740，1650，1595，1570，1520，1495，1450，1415，1330，1240cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.65(br s，1H)，8.20(d，J＝6.7Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.08-7.03(m，2H)，6.18(br m，1H)，3.39-3.34(br m，2H)，2.92(br m，2H)，2.37(br m，2H);LRMS(M/z，相對強度)200(21)，199(M+，100)，198(77)，171(22)，170(87)，169(36)，155(22)，143(22)，142(23)，131(67)，80(23);C12H13N3的HRMS計算值199.1110，測定值199.1059。
實施例2(6-氯-3-硝基-2-吡啶基)乙腈(化合物5a和(6-氯-3-硝基-4-吡啶基)乙腈(化合物6)向施以攪拌的叔丁醇鉀(24.69g，220mmol，2.2當量(eq))在無水四氫呋喃(150ml)的溶液中，在氮氣氛和-50℃條件下，滴加下述溶液，該溶液是2-氯-5-硝基吡啶(15.85g，100mmol)和(4-氯代苯氧基)乙腈(E.Gro-chowski等，Bull.Acad.Pol.Sci.Ser.Sci.Chim.11，443(1963))(18.44g，110mmol，1.1當量(eq))在無水四氫呋喃(150ml)中形成的，控制滴加速度，以使反應溫度在以乾冰/乙酮浴冷卻的條件下保持在-40°至-50℃。在-78℃氮氣氛中攪拌得到的紫色反應混合物1小時，在這段時間內向該反應中加入冰醋酸(20ml，0.35mol，3.5當量(eq))，並允許該混合物升熱至室溫。向反應混合物中加入5%HCl(100ml)溶液，用乙醚(100ml)萃取該水溶液混合物，然後用二氯甲烷(2×100ml)萃取。將萃取物混合，乾燥(MgSO4)，並穿過矽膠過濾器(約150g)，然後使二氯甲烷(1200ml)穿過矽膠。將過濾物在減壓下蒸發，餘下的油用矽膠(約300g)經色譜法分離，並用25%在二氯甲烷中的己烷洗提，得到了一種油狀物(Rf＝0.52在二氯甲烷中)，將該油狀物在冷的無水醚中研磨，得到了呈白色結晶態固體的化合物5a(1.37g，7%)熔點(mp)，121.5-123.5℃;IR(kBr)3070，2240，1600，1560，1525，1430，1390，1370，1345，1185cm-1;1H NMR(CDCl3)8.45(d，J＝8.6Hz，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，1H)，4.38(s，2H);13C NMR(CDCl3)155.5，146.8，143.2，136.2，125.5，114.4，26.7;LRMS(m/z，相對強度)199(10)，198(12)，197(M+，30)，170(23)，151(39)，126(75)，125(20)，124(100)，116(29)，115(54)，112(23)，99(49)，88(24)，79(75);C7H4ClN3O2分析的計算值為C，42.55;H，2.04;N，21.27;測定值C，42.52;H，1.89;N，20.95。
進一步的洗提得到了另外一種油狀物(Rf＝0.48在二氯甲烷中)，在冷的無水乙醚中將其研磨，得到了呈白色結晶態固體的化合物6(1.87g，9%)熔點(mp)，87-89℃;IR(kBr)3080，2240，1600，1545，1520，1450，1390，1340，1135cm-1;1H NMR(CDCl3)9.17(s，1H)，7.76(s，1H)，4.27(s，2H);13C NMR(CDCl3)157.4，147.3，137.7，125.5，114.4，22.5;LRMS(m/z，相對強度)199(39)，197(N+，100)，182(28)，180(70)，153(29)，152(31)，151(67)，127(29)，126(61)，125(35)，124(64)，116(32)，115(47)，114(35)，99(33)，98(21)，97(46);C7H4ClN3O2分析的計算值C，42.55;H，2.04;N，21.27，測定值C，42.35 H，1.95;N，20.94。
實施例3(6-氯-3-硝基-2-吡啶基)乙腈(化合物5a)向施加攪拌的NaH(60%，1.84g，46mmol，2.3當量(eq))和氰基乙酸乙酯(4.90ml，46mmol，2.3當量(eq))在無水四氫呋喃(30ml)中的溶液中，在0℃，滴加下述溶液，該溶液是由2，6-二氯-3-硝基吡啶(3.86g，20.0mmol)在無水四氫呋喃(20ml)中形成的。在0℃氮氣氛的條件下將得到的反應混合物攪拌90分鐘，在這段時間內反應物的顏色慢慢地由黃變至深紅。然後向反應混合物中加入5%HCl溶液(40ml)，並用醚(40ml)然後用二氯甲烷(40ml)萃取該水溶液混合物。將萃取物混合，乾燥(MgSO4)，在減壓下蒸發。將殘餘的油狀物穿過矽膠過濾器(約200g)，然後使10%乙酸乙酯/己烷(1.5L)，2∶1己烷/乙酸乙酯(2L)和1∶1乙酸乙酯/己烷(1L)穿過該過濾器。將最後3L的濾液在減壓下蒸發，得到一種純淨的淺黃色油狀物(7.2g)。將該油狀物置入2M HI水溶液(30ml)中，並在回流溫度下加熱該混合物5小時。用二氯甲烷(3×30ml)萃取得到的反應混合物，並將這些萃取物混合、乾燥(MgSO4)，並穿過矽膠過濾器(約150g)，然後使二氯甲烷(1L)穿過該過濾器，在減壓下蒸發這一濾液，把殘餘的固體放在冷的無水乙醚中攪拌。將未溶解的固體濾出，得到呈灰白色結晶態固體的化合物5a(1.16g，5.87mmol，29%總共)熔點(mp)，119-121℃。該固體的物理和光譜特性與實施例2中敘述的化合物5a的相應特性相同。
實施例46-苄氧基-3-硝基-2-吡啶基)乙腈(化合物5b)向叔丁醇鉀(12.34g，110mmol，2.2當量(eq))在無水二甲基甲醯胺(100ml)中所形成的溶液中，在施加攪拌的條件下，在-10℃滴加下述溶液，該溶液是(4-氯代苯氧基)乙腈(9.22g，55mmol，1.1當量(eq))和2-苄氧基-5-硝基吡啶[H.L.Friedman等，美國化學會志(J.Am.Chem.Soc.)，69，1204(1947)](11.51g，50.0mmol)在無水二甲基甲醯胺(50ml)中混合而成的。得到的深紫色溶液在-10℃氮氣氛中攪拌1小時。然後在0℃向反應溶液中滴加5%HCl水溶液(85ml)，將沉澱的固體濾出並乾燥，得到的是褐色固體(13.4g)。該固體被溶於二氯甲烷(50ml)中，並將該溶液穿過矽膠過濾器(約500g)，然後用二氯甲烷(4L)洗提。將濾液減壓蒸發，餘下的油狀物在乙醚/己烷(1∶1)中結晶，得到了呈灰白色固體的化合物5b(11.15g，41.4mmol，83%)熔點(mp)，63.0-67.0℃;IR(kBr)2260，1590，1515，1470，1455，1450，1420，1350，1295cm-1;1H NMR(CDCl3)8.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56-7.31(m，5H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，5.60(s，2H)，4.43(s，2H);LRMS(m/z，相對強度)270(12)，269(M+，55)，107(29)，92(39)，91(100)，65(55)。C14H11N3O3分析的計算值C，62.45;H，4.12;N，15.61;測定值C，62.19;H，4.05;N，15.55。
實施例5(6-二甲胺基-3-硝基-2-吡啶基)乙腈(化合物5c)在-10℃攪拌條件下，向叔丁醇鉀(12.34g，110mmol，2.2當量(eq))在無水二甲基甲醯胺(100ml)中形成的溶液中滴加下述溶液，該溶液是(4-氯代苯氧基)乙腈(9.22g，55mmol，1.1當量(eq))和2-二甲基胺基-5-硝基吡啶(Pfaltz和Bauer公司，8.36g，50.0mmol)在無水二甲基甲醯胺(50ml)中形成的。將得到的深紫色溶液在-10℃氮氣氛中攪拌1小時。然後在0℃向反應溶液中滴加5%HCl水溶液(85ml)，將沉澱的固體濾出、乾燥得到呈黃色固體的化合物5c(8.60g，41.7mmol，83%)溶點(mp)，156.0-158.0℃;IR(kBr)2240，1600，1580，1530，1485，1420，1385，1335cm-1;1H NMR(CDCl3)8.25(d，J＝9.0Hz，1H，6.45(d，J＝9.6Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.25(br s，6H);LRMS(m/z，相對強度)207(13)，206(M+，100)，191(54)，189(26)，177(88)，160(35)，159(22)，145(94)，134(30)，131(24)，119(29)，118(59)，93(27)。對C9H10N4O2分析的計算值C，52.42;H，4.89;N，27.17;測定值C，52.19;H，4.93;N，26.93。
實施例65-氯代吡咯並[3，2-b]吡啶(化合物7a)將500mg阮內鎳(用純乙醇徹底清洗、化合物5(1.70g，8.60mmol)和1∶1純乙醇/乙酸(30ml)的混合物在氫氣氛中(3大氣壓(atm))搖動2小時。將反應混合物過濾，在減壓下蒸發濾液。把殘餘的油狀物置於碳酸氫鈉飽和溶液(10ml)中，用二氯甲烷(3×25ml)萃取這一水溶液混合物。將萃取物混合、乾燥(MgSO4)並減壓蒸發。把殘餘的固體置入冷的無水乙醚中攪拌，將未溶解的固體濾出，得到是呈白色固體的化合物7a(0.65g，4.26mmol，50%)熔點(mp)，200-203℃;IR(kBr)3140-2700，1620，1555，1500，1460，1450，1415，1335cm-1;1H NMR(CDCl3)8.92(br，s 1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)7.48(t，J＝2.9Hz，1H)，7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，6.67-6.65(m，1H);LRMS(m/z，相對強度)154(46)，153(17)，152(M+，100)，117(81)，90(17)，63(15);C7H5ClN2的HRMS計算值152.0141，測定值152.0131(偏差1.0ppm)。
實施例7A.5-烷氧基吡咯並〔3，2，-b〕吡啶(化合物7x)在冷卻至-10℃氮氣氛中，向施以攪拌的叔丁醇鉀(12.34g，110mmol，2.2當量(eq))在無水二甲基甲醯胺或四氫呋喃(在下面做為反應介質時提到)中所形成的溶液中滴加下述溶液，該溶液是由(4-氯代苯氧基)乙腈(9.22g，55mmol，1.1當量(eq))和2-烷氧基-5-硝基吡啶(50mmol)在無水二甲基甲醯胺或四氫呋喃(所有2-烷氧基-5-硝基吡啶使用H.L.Friedman等[美國化學會志(J.Am.Chem.Soc.)，69，1204(1947)]的方法製備，對反應時間、溫度和純化方法做微小改動)中所形成的。得到的深紫色反應溶液在-10℃氮氣氛中保持1小時。加入鹽酸水溶液(80ml，5%HCl)，使得到的混合物升溫至室溫。用二氯甲烷(3×50ml)萃取反應混合物，把萃取物混合、乾燥(MgSO4)並減壓蒸發。殘餘的油狀物穿過矽膠過濾器(約200g)，然後使二氯甲烷/己烷(1∶1，2L)穿過該過濾器。減壓蒸發這一濾液，把殘餘的油狀物(含有要得到的(6-烷氧基-3-硝基-2-吡啶基)-乙腈)溶於乙酸中，並加入10%鈀/碳(油狀物重量的10%)。該混合物在3大氣壓氫氣氛中加氫6小時。得到的反應混合物通過硅藻土((商標)Celite)過濾，並減壓蒸發濾液。把殘餘的油狀物置於水(50ml)中，加入碳酸鈉調整pH至10。用二氯甲烷(2×100ml)萃取該混合物，將萃取物混合、乾燥(MgSO4)、並減壓蒸發。用矽膠(約200g)按照色譜法分離，並用適宜的溶劑體系洗提，得到要製備的5-烷氧基吡咯並[3，2-b]吡啶(化合物7x)。在下面對製備的化合物進行具體的敘述。
B.5-乙氧基吡咯並〔3，2，-b〕吡啶(化合物7b)反應溶劑是四氫呋喃，先用二氯甲烷然後用二氯甲烷/乙醚(9∶1)洗提，得到了呈黃色固體的化合物7b(19%)熔點(mp)，156-157.5℃;IR(kBr)1620，1570，1485，1470，1445，1410，1390，1365，1340，1305cm-1;1H NMR(CDCl3)8.35(br s，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28(t，J＝3.2Hz，1H)，6.58(d，J＝9.0Hz，1H)，6.57-6.55(m，1H)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H);LRMS(m/z，相對強度)163(32)，162(M+，89)，147(100)，134(85)，119(22)，118(75)，117(31)，106(83)，105(48)，79(49);對C9C10N2O分析的計算值C，66.65;H，6.21;N，17.27;測定值C，66.31;H，6.18;N，17.15。
C.5-丙氧基吡咯並〔3，2-b〕吡啶(化合物7c)反應溶劑是四氫呋喃，先用二氯甲烷然後用1%在二氯甲烷中的甲醇洗提，得到呈黃色固體的化合物7C(23%)熔點(mp)，114-116℃;IR(kBr)1615，1610，1585，1475，1410，1380，1305 cm-1;1H NMR(CDCl3)8.1(br s，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31-7.29(m，1H)，6.60(d，J＝8.9Hz，1H)，6.59-6.57(m，1H)，4.31(t，J＝6.8Hz，2H)，1.88-1.76(m，2H)，1.04(t，J＝7.4Hz，3H);13C NMR(CDCl3)158.8，142.4，127.6，124.2，122.3，104.6，100.9，66.4，22.1，10.6;對C10H12N2O分析的計算值C，68.16;H，6.86;N，15.90;測定值C，67.56;H，6.43;N，15.71。
D.5-異丙氧基吡咯並〔3，2-b〕吡啶(化合物7d)反應溶劑是四氫呋喃，先用醚/己烷(1∶2，4000ml)然後用醚/己烷(1∶1)洗提，得到了化合物7d(16%從離析的(6-異丙氧基-3-硝基-2-吡啶基)乙腈中)，呈灰白色固體熔點(mp)，104.5-107.5℃;IR(kBr)1620，1575，1480，1455，1410，1390，1335，1310cm-1;1H NMR(CDCl3)8.77(br m，1H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28(t，J＝2.9Hz，1H)，6.54(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52(br m，1H)，5.38(sept，J＝6.3Hz，1H)，1.35(d，J＝6.3Hz，6H);13C NMR(CDCl3)159.4，142.8，126.6，124.3，122.0，106.5，102.4，67.7，22.2;LRMS(m/z，相對強度)177(7)，176(M+，51)，161(30)，134(100)，106(57)，79(20)。C10H12N2O分析的計算值C，68.16;H，6.86;N，15.90;測定值C，67.95;H，6.77;N，15.81。
E.5-丁氧基吡咯並〔3，2-b〕吡啶(7e)反應溶劑是四氫呋喃，用1-3%在二氯甲烷中的甲醇試劑洗提，得到了呈灰白色固體的化合物7e(36%)熔點(mp)，92-93℃;IR(kBr)2960-2750，1620，1570，1490，1460，1415，1395，1340，1320cm-1;1H NMR(CDCl3)8.5(br s，1H)，7.56(d，J＝8.9Hz，1H)，7.30(t，J＝3.0Hz，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，6.57(m，1H)，4.35(t，J＝6.7Hz，2H)，1.82-1.72(m，2H)，1.55-1.42(m，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H);13C NMR(CDCl3)160.1，142.5，126.4，124.1，121.8，106.0，102.7，65.7，31.4，19.4，14.0;LRMS(相對強度)191(26)，190(67，M+)，160(35)，147(52)，135(25)，134(100)，118(21)，117(32)，106(60)，105(28)，78(19);C11H14N2O分析的計算值C，69.45;H，7.42;N，14.72;測定值C，69.20;H，7.33;N，14.58。
F.5-叔-丁氧基吡咯並〔3，2-b〕吡啶(化合物7f)反應溶劑是四氫呋喃，先用二氯甲烷再用1%在二氯甲烷中的甲醇洗提，得到一種混合物，使用矽膠(約100g)對該混合物進行再次色譜法分離，並用乙醚/己烷(1∶1)洗提，得到了呈灰白色固體的化合物7f(15%)熔點(mp)，109-110℃;IR(kBr)1615，1570，1470，1450，1410，1390，1365，1300cm-1;1H NMR(CDCl3)8.1(br s，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29-7.27(m，1H)，6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，6.55-6.53(m，1H)，1.57(s，9H);13C NMR(CDCl3)159.1，143.1，126.6，124.6，121.1，109.4，103.0，79.2，29.0;LRMS(m/z，相對強度)190(M+，17)，135(31)，134(100)，106(57)，105(22)，79(22);C11H14N2O分析的計算值C，69.45;H，7.42;N，14.72;測定值C，69.37;H，7.48;N，14.49。
G.5-苄氧基吡咯並〔3，2-b〕吡啶(化合物7g)反應溶劑是二甲基甲醯胺。用阮內鎳(用乙醇洗滌)代替在碳上的鈀。用二氯甲烷洗提得到了呈灰白色固體的化合物7g(27%從離析的(6-苄氧基-3-硝基-2-吡啶基)乙腈)熔點(mp)，146.0-148.0℃;IR(kBr)1605，1580，1500，1470，1450，1410，1300cm-1;1H NMR(CDCl3)8.47(br m，1H)，7.57(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50-7.48(m，2H)，7.39-7.27(m，4H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60-6.58(m，1H)，5.45(s，2H);13C NMR(CDCl3)159.7，142.6，137.8，128.4，128.0，127.7，126.7，124.5，122.1，106.0，102.6，67.7;LRMS(m/z，相對強度)225(38)，224(M+，89)，223(40)，207(20)，147(61)，119(31)，118(75)，105(30)，92(22)，91(100)，65(36)。C14H12N2O分析的計算值C，74.98;H，5.39;N，12.49;測定值C，74.80;H，5.22;N，12.42。
H.5-環戊氧基吡咯並〔3，2-b〕吡啶(化合物7h)反應溶劑是四氫呋喃，用在二氯甲烷中2.5%的甲醇洗提，得到了一種混合物，在乙醚中研磨該混合物，把未溶解的固體濾出，得到了呈白色固體的化合物7h(29%)熔點(mp)，99-101℃;IR(kBr)1610，1580，1480，1445，1510，1360，1320，1300cm-1;1H NMR(CDCL3)8.1(br s，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(t，J＝2.9H2，1H)，6.58-6.56(m，1H)，6.55(d，J＝8.7Hz，1H)，5.52-5.47(m，1H)，2.05-1.92(m，2H)，1.88-1.75(m，4H)，1.70-1.55(m，2H);LRMS(m/z，相對強度)203(30)，202(M+，62)，174(11)，159(15)，135(40)，134(100)，133(20)，117(28)，106(64)，105(35)，79(38);C14H12N2O
吡啶(化合物7f，1.38g，6.15mmol)、5%pd/c(0.30g)和純乙醇(25ml)的混合物30分鐘。將得到的混合物通過硅藻土(Celite(商標)過濾，並減壓蒸發濾液。在乙醚中研磨餘下的固體，得到呈灰白色結晶態固體的化合物7i(0.80g，5.96mmol，97%)熔點(mp)，280.0-282.0℃;IR(kBr)1640，1615，1605，1455，1430，1400，1380，1365cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.4(br m，2H)，7.56(d，J＝9.7Hz，1H)，7.16(d，J＝3.1Hz，1H)，6.01-5.93(m，2H);13C NMR(DMSO-d6)162.0，131.9，127.9，125.0，118.2，112.2，94.5;LRMS(m/z，相對強度)135(41)，134(M+，100)，106(66)，105(42)，79(59)，53(31)，52(52)。C7H6N2O分析的計算值C，62.68;H，4.51;N，20.88;測定值C，62.40;H，4.40;N，20.76。
實施例95-二甲基胺基吡咯並〔3，2-b〕吡啶(化合物7j)在氫氣氛中(3大氣壓)搖動(6-二甲基氨基-3-硝基-2-吡啶基)-乙腈(化合物5c，2.06g，10.0mmol)、阮內鎳(0.70g，用純乙醇徹底洗滌)和純乙醇/乙酸(4∶1.50ml)的混合物3小時。將得到的混合物通過硅藻土(Celite(商標))過濾，並減壓蒸發濾液。把殘餘的油狀物溶於水中(25ml)，用碳酸鈉調整pH至10，並用二氯甲烷(3×25ml)萃取該混合物。將萃取物混和、乾燥(MgSO4)並減壓蒸發，得到一種油狀物。把這一油狀物溶於乙酸乙酯(10ml)中，將該溶液穿過氧化鋁(鹼性)過濾器(約100g)，然後使乙酸乙酯(1500ml)穿過該過濾器。減壓蒸發得到的濾液，製得呈白色固體的化合物7j(0.44g，2.73mmol，27%)熔點(mp)，149.0-151.0℃;IR(kBr)1620，1590，1505，1475，1455，1410cm-1;1H NMR(CDCl3)8.68(br m，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(t，J＝3.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.8Hz，1H)，6.49-6.47(m，1H)，3.10(s，6H);13C NMR(CDCl3)156.6，144.3，126.4，120.8，102.7，102.0，39.3;LRMS(m/z，相對強度)162(21)，161(M+，99)，160(23)，146(80)，132(100)，119(36)，118(82)，117(81)，90(19)。對C9H11N3分析的計算值C，67.06;H，6.88;N，26.08;測定值C，66.69;H，6.81;N，25.94。
實施例105-甲基吡咯並〔3，2-b〕吡啶(化合物7k)在0℃氮氣氛中，向施加攪拌的氫化鈉(60%在油中，18.2g，455mmol，2.0當量(eq))在無水四氫呋喃(250ml)中形成的漿狀物中滴加下述溶液，該溶液是由丙二酸二丁酯(97.9g，453mmol，2.0當量(eq))在無水四氫呋喃(150ml)中形成的。使混合物升溫至室溫，然後在45℃加熱30分鐘。然後使反應混合物冷卻至室溫，並把呈固體的2-氯代-t-硝基吡啶(35.9g，226mmol)一次全部加入到反應混合物中。在回流溫度(66℃)氮氣氛中加熱得到的混合物2小時。然後使反應物冷卻，置入分液漏鬥中，加入水(200ml)，用10%HCl調整pH至6，加入乙醚(200ml)，並將有機層移出。用乙醚(200ml)萃取餘下的水溶液層一次，然後將有機萃取物混合、乾燥(MgSO4)並減壓蒸發。將得到的固體/油混合物在乙醚/己烷(1∶1，300ml)中攪拌，把未溶解的固體濾出，得到的是呈白色結晶態固體的(2-叔丁氧基羰基)-(5-硝基-2-吡啶基)乙酸叔丁酯(46.0g，135mmol，60%)熔點(mp)，105-106℃;IR(kBr)1740，1730，1600，1575，1520，1460，1390，1370，1365，1330，1310cm-1;1H NMR(CDCl3)9.36(d，J＝2.6Hz，1H)，8.48(dd，J＝2.6和8.7Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，4.89(s，1H)，1.47(s，18H);LRMS(m/z，相對強度)227(11)，209(49)，182(52)，164(33)，57(100);對C16H22N2O6分析的計算值C，56.80;H，6.55;N，8.28;測定值C，56.72;H，6.57;N，8.14。
在-10℃氮氣氛中，向施以攪拌的叔丁醇鉀(11.0g，97.6mmol，3.3當量(eq))在無水四氫呋喃(100ml)中形成的溶液中滴加下述溶液，該溶液是(4-氯代苯氧基)乙腈(5.45g，32.5mmol，1.1當量(eq))和(2-叔丁氧基羰基)-(5-硝基-2-吡啶基)乙酸叔丁酯(10.0g，29.6mmol)在無水四氫呋喃(75ml)中所形成的。在氮氣氛中室溫的條件下攪拌得到的深紫色反應混合物64小時。向反應溶液中加入5%HCl(72ml)，並用乙酸乙酯(3×200ml)萃取得到的水溶液混合物。把這些萃取物合併、乾燥(MgSO4)並減壓蒸發得到一種油狀物。用矽膠(約300g)對該油狀物進行柱色譜法分離，並用乙醚/己烷試劑(在己烷中有10-40%乙醚)洗提，得到呈透明的、淺黃色油狀物的(3-硝基-6-(二羰-叔丁氧基甲基)-2-吡啶基)乙腈(5.14g，13.6mmol，46%)IR(CHCl3)3670，2970，2925，2255，1725，1600，1580，1520，1450，1395，1370，1350，1320cm-1;1H NMR(CDCl3)8.49(d，J＝8.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.40(s，2H)，1.48(s，18H);13C NMR(CDCl3)165.4，158.8，145.0，143.4，133.9，125.0，115.1，83.5，62.3，27.9，26.8;LRMS(m/z，相對強度)322(3)，265(19)，248(24)，221(75)，204(23)，203(47)，57(100);C18H24N3O6([M+]+H)的HRMS計算值378.1665，測定值378.1637;對C18H23N3O6分析的計算值C，57.29;H，6.14;N，11.13;測定值C，56.96;H，6.10;N，10.97。
將(3-硝基-6-(二羰-叔丁氧甲基)-2-吡啶基)乙腈(6.85g，18.2mmol)、二惡烷(150ml)和2M硫酸(25ml)的混合物在回流溫度下加熱12小時。將得到的溶液冷卻、用碳酸鈉中和並用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。把這些萃取物合併，乾燥(MgSO4)，並減壓蒸發，得到一種油狀物。將該油狀物和二氯甲烷先後通過矽膠過濾器(約100g)。將該濾液減壓蒸發，得到了呈灰白色固體的(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)乙腈(1.91g，10.8mmol，59%)熔點(mp)，70-72℃;IR(kBr)2245，1595，1580，1515，1450，1370，1340cm-1;1H NMR(CDCl3)8.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，4.39(s，2H)，2.70(s，3H);13C NMR(CDCl3)164.7，145.3，142.1，133.8，123.9，115.1，27.1，24.7;LRMS(m/z，相對強度)178(29)，177(M+，93)，160(16)，132(26)，131(92)，105(37)，104(100)，92(32)，79(50)，78(51)，77(81)，63(54);HRMS3.98;N，23.72;測定值C，53.90;H，3.95;N，23.47。
在氫氣氛中搖動(6-甲基-3-硝基-2-吡啶基)-乙腈(1.83g，10.3mmol)、阮內鎳(0.20g)和乙酸/乙醇(3∶7)的混合物4小時。將得到的混合物過濾並減壓蒸發濾液。將殘餘油狀物在飽和碳酸氫鈉(25ml)和乙酸乙酯(25ml)中分配。移出有機物層，並用乙酸乙酯(2×25ml)萃取水溶液層。把有機萃取物合併、乾燥(MgSO4)並減壓蒸發，得到黃色固體。用矽膠(約50g)對這一固體進行柱色譜法分離，並用在二氯甲烷中5%的甲醇洗提，得到呈棕黃色固體的化合物7K(0.32g，2.4mmol，24%)熔點(mp)，200-202℃;IR(kBr)1610，1570，1465，1445，1405，1290cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.15(br s，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(m，1H)，6.95(d，J＝8.5Hz，1H)，6.45(br m，1H)，2.51(s，3H);13C NMR(DMSO-d6)150.0，145.7，128.5，126.6，118.7，116.0，101.1，24.2;對C8H8N2分析的計算值C，72.70;H，6.10;N，21.20;測定值C，72.22;H，6.19;N，21.25。
實施例115-氯代吡咯並〔2，3-c〕吡啶(化合物8)在氫氣氛中(3大氣壓)搖動200mg阮內鎳(用純乙醇徹底清洗)，化合物6(2.35g，11.89mmol)和1∶1純乙醇/乙酸(50ml)組成的混合物2小時。過濾反應混合物，減壓蒸發濾液。把殘餘的油狀物置入飽和碳酸氫鈉溶液(25ml)中，並用二氯甲烷(3×25ml)萃取這一水溶液混合物。把這些萃取物合併，乾燥(MgSO4)並減壓蒸發。將殘餘的固體在冷的無水醚中攪拌，並濾出未溶解的固體，得到呈白色結晶態固體的化合物8(0.80g，5.24mmol，44%)熔點(mp)，192-194℃;IR(kBr)3400，3080-2750，1610，1565，1495，1455，1290cm-1;1H NMR(CDCl3)9.55(br s，1H)，8.59(s，1H)，7.56(s，1H)，7.48(t，J＝2.8Hz，1H)，6.53-6.51(m，1H);13C NMR(DMSO-d6)138.8，135.4，133.6，132.6，132.0，113.8，100.5;LRMS(m/z，相對強度)154(34)，153(13)，152(M+，100)，117(68)，90(19)，63(14);C7H5ClN2的HRMS計算值152.0141，測定值152.0136。
實施例125-甲氧基吡咯並〔2，3-c〕吡啶(化合物9)將4-甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮(5.00g，32.44mmol)、亞硫醯氯(20ml)和兩滴二甲基甲醯胺所組成的混合物在氮氣氛中回流溫度下加熱52小時。減壓蒸發上述得到的桔色溶液，並加入少量的無水甲苯，然後通過減壓蒸發將其除去以達到除去殘留的亞硫醯氯的目的。將餘下的油狀物和二氯甲烷(11)先後通過矽膠過濾器(在150℃真空中乾燥一夜，約100g)。減壓蒸發該濾液得到呈桔色油狀物的2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(5.30g，30.71mmol，95%)，該油狀物在0℃以下結晶;IR(CHCl3)1605，1550，1520，1450，1360，1345cm-1;1H NMR(CDCl3)9.03(s，1H)，7.83(s，1H)，2.60(s，3H);LRMS(m/z，相對強度)174(25)，173(19)，172(M+，68)，157(74)，155(100)，128(27)，101(47)，100(55)，99(74)，90(43)，75(36)。
在0℃、攪拌的條件下，向鈉(2.30g，100mmol，3.8當量(eq))在純甲醇(75ml)中形成的溶液中快速滴加下述溶液，該溶液是2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(4.50g，26.07mmol)在純甲醇(15ml)中所形成的。將得到的黑色溶液在室溫攪拌30分鐘，然後通過減壓蒸發將其濃縮為固體。將該固體置於水中(25ml)，用濃HCl將pH調整至6，並用乙酸乙酯(2×25ml)萃取該水溶液混合物。把萃取物合併、乾燥(MgSO4)並減壓蒸發，得到呈桔色固體的2-甲氧基-4-甲基-5-硝基吡啶(4.30g，25.57mmol，98%)熔點(mp)，70-72℃;1H NMR(DMSO-d6)8.94(s，1H)，6.97(s，1H)，3.99(s，3H)，2.58(s，3H);LRMS(m/z，相對強度)168(M+，98)，167(100)，151(34)，138(24)，80(17)。
由2-甲氧基-4-甲基-5-硝基吡啶(4.30g，25.57mmol)和二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(35ml)所組成的溶液在氮氣氛中回流溫度下加熱40小時。向該溶液中加入乙酸乙酯(150ml)，並用水(150ml)洗滌該混合物。用乙酸乙酯(100ml)反萃取該水溶液萃取物，把有機萃取物合併、乾燥(Na2O4)並減壓蒸發，得到紫色固體。把該固體溶於純乙醇中(200ml)，並加入在碳上5%的鈀(3.0g)在氫氣氛(3大氣壓)搖動該溶液3小時。把得到的反應混合物過濾，並減壓蒸發該濾液。殘餘物進行閃蒸色譜法分離，得到呈白色結晶態固體的化合物9(2.05g，13.84mmol，54%最後一步，50%總體)熔點(mp)，123-124℃;IR(kBr)1625，1580，1490，1460，1320，1150cm-1;1H NMR(DMSO-d6)11.28(br s，1H)，8.37(s，1H)，7.57(t，J＝2.8Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.33(br m，1H)，3.82(s，3H);13C NMR(DMSO-d6)157.2，136.4，131.5，130.7，130.0，99.6，96.8，53.4;LRMS(m/z，相對強度)149(20)，148(M+，98)，147(100)，119(46)，118(79)，117(26)，105(31)，91(15)，70(16);C8H8N2O的HRMS計算值148.0657;測定值148.0613。
實施例13已適應動物器具約6天的雄性CD-1老鼠(初到時17-19g)，8隻裝入一個盒子。將老鼠稱重並在上午和下午間隔至少六小時服用對比物或本發明的化合物(藥)兩天。在第三天的上午，給動物稱重。化合物1a-1m，2和3a-3c的任一種證明，相對於服用對比物的動物，服用藥物的動物體重至少減少5%(與第1天上午的體重相比)，劑量是32mg/kg。
權利要求
1.一種製備下式化合物的方法，
其中A，B，D和E之一是N，其餘三個原子是C；R1和R2獨立選自氫和C1至C6烷基；R3、R4、R5和R6獨立選自氫、滷素、羥基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、苯基-C1-C6烷氧基、苯氧基、-NR7R8其中R7和R8獨立選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基醯、和COOR9其中R9是氫或C1-C6烷基、氰基、COOR10其中R10是氫或C1-C6烷基和CONR11R12而R10和R11獨立地選自氫和C1-C6烷基、或它們的藥物中可接受的鹽；所述方法包括使哌啶酮一水合氫滷化物與下式的化合物反應，
其中A、B、D、E、R2、R3、R4、R5和R6的限定範圍同上；並且，通過能生成藥物中可接受的鹽的無機或有機酸與式Ⅰ的化合物反應，把該化合物任意地轉化成它的藥物中可接受的鹽。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述式Ⅰ的化合物中，其中R1、R2、R5和R6是氫，R3是空缺，A是N而B、D和E是碳，該化合物是通過哌啶酮一水合氫滷化物與所述式Ⅱ的化合物反應來製備的，在式Ⅱ中，R1、R2、R5和R6是氫，R3是空缺，A是氮而B、D和E是碳。
3.如權利要求1或權利要求2所述的方法，在所述式Ⅰ的化合物中，其中R4是氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或羥基，該化合物是通過哌啶酮一水合氫滷化物與所述式Ⅱ的化合物反應來製備的，在式Ⅱ中，R4是氫、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或羥基。
4.如前述權利要求任一項所述的方法，其中所述的哌啶酮一水合氫滷化物與式Ⅱ的化合物的反應在有鹼存在的條件下進行。
5.如前述權利要求任一項所述的方法，其中所述的哌啶酮一水合氫滷化物與式Ⅱ化合物的反應在惰性溶劑中進行。
6.一種製備下式化合物的方法，
其中R4是氫、滷素、羥基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、苯基-C1-C6烷氧基、苯氧基、-NR7R8其中R7和R8獨立選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷基醯、和COOR9其中R9是氫或C1-C6烷基、氰基、COOR10其中R10是氫或C1-C6烷基和CONR11R12其中R10和R11獨立選自氫和C1-C6烷基，所述方法包括使2-(4-氯代苯氧基)乙腈與下式的化合物反應，
其中R4的限定範圍同上。
7.如權利要求6所述的方法。其中所述2-(4-氯代苯氧基)乙腈與式Ⅲ化合物的反應在有鹼存在的條件下進行。
8.如權利要求6或權利要求7所述的方法，其中所述的2-(4-氯代苯氧基)乙腈與式Ⅲ化合物的反應在極性溶劑中進行。
全文摘要
由下式所代表的化合物和藥物上可接受的它們的鹽，其中，A，B，D，E，R
文檔編號A61K31/445GK1044465SQ90100888
公開日1990年8月8日 申請日期1990年1月19日 優先權日1989年1月20日
發明者約瑟·尤金·梅卡 申請人:美國輝瑞有限公司