一種人工仿生骨及其合成方法與流程
2023-10-11 05:10:14 1
本發明涉及人工仿生骨及其合成方法。
背景技術：
骨是一個器官,具有一定的形態和功能,由骨細胞、膠原纖維及骨基質構成，堅硬而有彈性，有豐富的血管、淋巴管及神經，具有新陳代謝及生長發育的機能，並有破壞、改建及創傷癒合、修復再生的能力。骨基質中含有鈣鹽，磷酸鹽，為人體鈣與磷的貯備倉庫，並參與鈣、磷的代謝與平衡。骨髓有造血的功能。
骨主要由骨質、骨髓和骨膜三部分構成，裡面有豐富的血管和神經組織。骨質包括骨松質和骨密質，長骨的兩端是呈蜂窩狀的骨松質，中部的是緻密堅硬的骨密質，骨中央是骨髓腔，骨髓腔及骨松質的縫隙裡是骨髓。兒童的骨髓腔內的骨髓是紅色的，有造血功能，隨著年齡的增長，逐漸失去造血功能，但長骨兩端和扁骨的骨松質內，終生保持著具有造血功能的紅骨髓。骨膜是覆蓋在骨表面的結締組織膜，裡面有豐富的血管和神經，起營養骨質的作用，同時，骨膜內還有成骨細胞，能增生骨層，能使受損的骨組織癒合和再生的作用。
骨移植術距今已有300年歷史，但有真正科學、系統性地對骨移植技術進行實驗和臨床研究，則始於olilier(1887)、barth(1893)和axhausen(1908)等。此後，骨移植技術在臨床上才逐漸得到廣泛應用。
到目前為止，骨移植是臨床上僅次於輸血的、應用最多的移植技術。傳統的自體骨移植仍是目前最理想的骨移植材料，是骨移植的「金標準」，但受到許多限制，如供區損傷、植骨量不足、不能製備特殊形狀等。因此促進了骨移植替代材料的研究，並且先後出現了異體骨、合成人工骨、組織工程骨在臨床上的運用。
同種異體骨移植是指同一種屬個體之間的骨組織移植。目前臨床上多採用經冷凍、凍幹或化學處理的同種異體骨，其細胞成分多已破壞。同種異體骨移植在與宿主癒合過程中的表現、作用機制和生物力學特徵等方面，與自體骨移植比較接近，移植骨的來源相對比自體骨要廣。但其最大的問題是可誘發宿主產生免疫排斥反應。與實質臟器移植有所不同，同種異體骨移植誘發的宿主免疫排斥反應一般不危及生命，但往往幹擾移植骨癒合，影響治療效果。
異種骨移植係指不同種屬個體之間的骨組織移植，也是最早被研究應用的骨移植材料之一。動物骨來源廣泛，取材方便，臨床上具有非常重要的意義，不僅可滿足日益增多的患者對骨移植的需求，而且可避免自體骨移植二次手術時可能造成的併發症，並大大縮短手術時間。異種骨移植在骨科領域中主要用於加速骨折、骨不連的癒合，填充骨缺損及關節、脊柱融合等。異種骨移植屬於游離組織移植，會發生由細胞免疫引起的急性排斥反應；同時，人們仍然擔心是否會存在病源傳染的風險。
人工合成材料可分為生物陶瓷材料、金屬材料、高分子化合物和複合材料四大類。
生物陶瓷材料是應用最多的一類，分為生物惰性材料和生物活性可降解材料。生物惰性材料如氧化鋁陶瓷；生物活性材料有玻璃陶瓷、生物活性玻璃、羥基磷灰石(hydroxyapatite，ha)等，主要優點是生物相容性好，能與骨組織產生化學結合或在體內降解，且強度也較高。陶瓷材料的主要缺點是脆性較大，其彈性模量難以與正常骨相匹配，在一定程度上限制了其在臨床上的應用。
金屬材料主要用於承力的骨、關節和牙等硬組織的修復和替換。不鏽鋼、鈷基合金、鈦及鈦合金是目前醫用合金的三大支柱。醫用金屬材料還有鉭、鈮等貴金屬。由這些金屬材料製備的醫用器械長期留存體內會帶來不可避免的負面影響，如材料在體內通過磨損或腐蝕形成的生物毒性金屬離子和顆粒，會引起周圍組織過敏或炎症反應，降低了材料的生物相容性。此外，傳統醫用金屬材料與人體骨組織力學性能尤其是彈性模量的不匹配，導致「應力遮擋效應」，從而影響骨的修復癒合。
目前有報導用於骨替代材料的高分子化合物有：聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)、尼龍(pa6和ta66)、聚四氟乙烯(ptfe)、超高分子量聚乙烯(uhmwpe)和聚醚醚酮(peek)。這些高分子化合物具有優良的電絕緣性、生物惰性和對化學藥品的穩定性，且其沒有生物毒性。但單獨作為骨替代材料又由於它們各自的缺陷而沒能得到廣泛的臨床使用，目前更多的是將它們用作骨替代材料的支架。
為了結合不同類型材料的特點，醫用生物複合材料應運而生。如羥基磷灰石塗復鈦合金，尼龍纖維、炭纖維或生物活性玻璃纖維增樹脂等高分子材料。上述材料已用於製造接骨螺釘、人造骨骼、關節和假肢等。
但由於材料的組方、加工工藝等因素，致使上述材料複合材料僅用於局部骨缺損的替代或填充，目前業內尚未見有用於整段(塊)骨替代產品的報導。
生物骨替代的產品必須同時具備如下性能
據現代諸多研究證明，用於生物骨替代的產品必須同時具備如下性能。
良好的生物相容性。長期植入不會產生對人體有害物質。
其彈性模量與所植入部位的彈性模量一致或相近，長期植入不會產生應力遮擋。
有足夠的剛度，可以承載生物體由於自重和運動所產生的外力。
內外層應該是蜂窩狀組織結構，有足夠的空隙以便於有關組織細胞、血管、淋巴管和神經可以長入以重建血運。
含有骨生長促進因子，以利於植入體與原骨快速癒合。
而目前不論是異體骨還是目前的合成人工骨都不能完全滿足上述要求。
技術實現要素：
本發明的目的提供一種滿足上述要求的人工仿生骨及合成方法。
本發明為實現其技術目的所採用的技術方案是：一種人工仿生骨，其特徵在於：包括
質量百分比為20％-80％高分子材料；
質量百分比為10％-60％非可降解或可部份降解的無機物；
質量百分比為5％-40％可降解的無機物；
所述的高分子材料為具有優良的電絕緣性、生物惰性和對化學藥品的穩定性，且其沒有生物毒性的高分子化合物；所述非可降解或可部份降解的無機物為具有骨細胞誘導或傳導功能的無機材料；可降解的無機物為植入人體後可以在生物環境下降解並被生物細胞所吸收的無機材料。
進一步的，上述的一種人工仿生骨中，包括中間骨質層、內層髓質、外層骨膜、幹骺端和骺骨；
製作所述的中間骨質層的原料包括：
質量百分比為60％-80％高分子材料、質量百分比為10％-30％的非可降解或可部份降解的無機物和5％-10％的可降解的無機物；
製作所述的外層骨膜的原料包括：
質量百分比為20-50％高分子材料、質量百分比為25-50％的非可降解或可部份降解的無機材料和15-40％的可降解的無機物；
製作所述的內層髓質的原料包括：
質量百分比為20-50％高分子材料、質量百分比為25-50％的非可降解或可部份降解的無機材料和20-30％的可降解的無機物；
製作所述的幹骺端及骺骨的原料包括：
質量百分比為20％-40％高分子材料、質量百分比為20％-50％的非可降解或可部份降解的無機材料和20％-30％的可降解的無機物。
按照本發明的成分製備的人工仿生骨具有如下特點：
良好的生物相容性。長期植入不會產生對人體有害物質。
其彈性模量與所植入部位的彈性模量一致或相近，長期植入不會產生應力遮擋。
有足夠的剛度，可以承載生物體由於自重和運動所產生的外力。
內外層應該是蜂窩狀組織結構，有足夠的空隙以便於有關組織細胞、血管、淋巴管和神經可以長入以重建血運。
含有骨生長促進因子，以利於植入體與原骨快速癒合。
本發明還提供一種人工仿生骨的合成方法，包括以下步驟：
步驟1、交製作所述的中間骨質層的原料放入高速共混機中充分攪拌，使其混合均勻，再裝入分成兩半的長骨骨幹段冷壓模具中，施加壓力模壓，保壓設定時間，脫模後得到分成兩半的中間層的胚料；
步驟2、將所述乾燥後的兩個分成兩半的中間層的胚料合攏夾緊，放置在燒結爐中燒結，得到長骨幹段胚料；
步驟3、將製作所述的外層骨膜的原料放入高速共混機中高速攪拌，使全部物料混合均勻成外層骨膜料；
將製作所述的內層髓質的原料放入高速共混機中高速攪拌，使全部物料混合均勻成內層髓質料；
步驟4、外層骨膜料和內層髓質料採用溶劑或膠粘劑，分別調合成膠狀物；再將上述膠狀物料採用噴塗或手工塗抹的方法，分別塗附到長骨幹段胚料的內外兩面，並達到所需厚度，乾燥後備用；
步驟5、將製作所述的幹骺端及骺骨的原料放入高速共混機中高速攪拌，使全部物料混合均勻，得到用於製作幹骺端及骺骨的骺骨粉料；
步驟6、將所述長骨骨幹段的胚料放入帶有幹骺端及骺骨段的模具中，再將製作好的所述骺骨粉料填入模具的幹骺端及骺骨段，施加壓力模壓，保壓一定時間，脫模後得到產品的骨胚料；
步驟7、將所述骨胚料放置在燒結爐中燒結，得到仿生骨。
以下將結合附圖和實施例，對本發明進行較為詳細的說明。
具體實施方式
本實施例中的一種人工仿生骨，是由力學性能優良，耐化學藥品性、耐高溫性、耐輻射性、抗水解性、抗蠕變性、耐磨耗性及潔淨度高的高分子材料或高強度纖維，具有骨傳導性和骨誘導功能的生物陶瓷等非可降解或可部份降解的無機材料和可降解無機物採用共混後熱壓成型而製成的。
其中：力學性能優良、耐化學藥品性、耐高溫性、耐輻射性、抗水解性、抗蠕變性、耐磨耗性及潔淨度高的高分子材料或高強度纖維為非可降解材料，在產品中起著構建成蜂窩組織狀骨支架的作用；具有骨傳導性和骨誘導功能的生物陶瓷可使成骨細胞在上述支架中生長並形成骨質；可降解無機物在生物體環境中能自然降解，由此降解所產生的空穴為骨細胞進入和骨質形成提供了必要的空間，同時，降解產物是對生物體有益或無害的物質。
由本實施例製成的人工仿生骨最終結構形態是在由高分子材構建成的蜂窩組織狀骨支架中充滿了骨組織或各種生物細胞，所以與生物體骨骼具有非常好的相融性，並具備與骨骼基本相同功能。
為達到上述產品要求，本實施例所提供的人工仿生骨是由主材料基本相同三層結構所組成的。
其特點是，中間骨質層的密度較大，具有足夠的強度可以承載生物體自身重量及運動所帶來的外力；而內外層則是較疏鬆的蜂窩狀組織結構，有足夠的空隙以利於有關組織細胞、血管、淋巴管和神經可以長入。具體方法是：
密度較大的中間骨質層採用力學性能優良、耐化學藥品性、耐高溫性、耐輻射性、抗水解性、抗蠕變性、耐磨耗性及潔淨度高的超高性能聚醚醚酮peek、液晶高分子聚合物lcp或改性氟塑料如：乙烯三氟氯乙烯共聚物(ectfe)、聚偏氟乙烯(pvdf)為主要材料，有必要時還可以添加耐高溫纖維如：碳纖維(cf)或玻璃纖維(gf)增加其強度；添加適量的具有骨傳導和骨誘導功能的生物陶瓷如羥基磷灰石(hap或ha)、磷酸三鈣(tcp)等，和可降解且具有骨細胞誘導功能的無機材料(如鎂或鎂合金等)，以利於骨質在其中生成，重要的是，本實施例添加的鎂或鎂合金是用於降解後產生空穴，以便於骨細胞在其中生長，而不是用作骨架材料，這和由鎂或鎂合金做成的內植入產品有著本質的區別。
為了保證加工時能夠在攪拌機內攪拌均勻，本實施例中採用的高分子材料、纖維、無機物等都採用的是粉劑。聚醚醚酮是一種晶體指的是它的分子形態；尼龍纖維因其溶點低於聚醚醚酮等我們採用的高分子材料，在熱成型時纖維會被融化，而玻纖和碳纖的溶點遠高於聚醚醚酮等我們採用的高分子材料，固在熱成型時纖維可以保持原態不變。
可降解的鎂合金也是粉料、這類鎂合金有：mg-zn、mg-ca、az31b、we43、az91d、mg-nd-zn-zr(jdbm)等。各種鎂合金的性能有所差異，只能根據人造骨的類型和用途分別先取。
較疏鬆的內層髓質和外層骨膜、幹骺端和骺骨是在上述主要材料中，按要求分別中添加足夠多的具有骨傳導和骨誘導功能的生物陶瓷如羥基磷灰石hap或ha、磷酸三鈣tcp等，和可降解且具有骨細胞誘導功能的無機材料如鎂及鎂合金等，以形成較大的蜂窩狀組織狀結構，以便於有關組織細胞、血管、淋巴管和神經可以長入以重建血運。
將這種人工仿生骨植入人體後，內層髓質和外層骨膜、幹骺端和骺骨的可降解無機物在降解後便形成了空穴，為其它組織長入創造了條件；同時，骨生長誘導因子誘導相關組織細胞、血管、淋巴管和神經長入，以快速恢復血運；而當中間層沒有加入其它材料時,中間層則是保持原狀態不變,當加入了少量的可降解無機物時，隨著可降解無機物的降解，骨細胞則慢慢長入由於降解而產生的間隙中，且這種物質的替換不會給中間層的強度造成實質性的影響，即中間層仍然有足夠的強度可以承載生物體自身重量及運動所帶來的外力。
表1實施例成份列表
將根據表1用於製作人工仿生骨中間層的原料按所需比例放入高速共混機中高速攪拌，表1中的「其它」一欄，一般只佔總量的5-10％的質量，是指除生物陶瓷和鎂及鎂合金以外的其它骨傳導和骨誘導功能的生物陶瓷和可降解且具有骨細胞誘導功能的無機材料，本領域的技術人員根據醫生要求可以配製出符合醫生要求的與不同人體個體配合最佳的骨釘。使全部物料混合均勻。再將混合好的物料裝入分成兩半的長骨骨幹段冷壓模具中，根據不同主料選擇在相適應的壓力下模壓，保壓一定時間，保壓時間由產品的主料和厚度決定，一般為3分鐘即可，也可以在2至5分名之間。脫模後得到產品的胚料。如表1所示，根據第1至12的配比，可以得到12種各有特點的仿生骨中間層，再在上裡外塗附層髓質和外層骨膜就可以生成性能優良的仿主骨了。
將表1用於製作人工仿生骨內層髓質和外層骨膜的原料分別按所需比例放入高速共混機中高速攪拌，使全部物料混合均勻。取出後根據主料選擇適合的溶劑或膠粘劑，將上述物料分別調合成膠狀；再將上述膠狀物料採用噴塗或手工塗抹的方法，分別塗附到人工仿生骨中間層的胚料的內外兩面，並達到所需厚度，乾燥後備用。
但本實施例中所選用的是生物惰性和對化學藥品的穩定性好的高分子材料，所以是不能被普通溶劑所溶解的；且有的只能被某些極性溶劑所溶解，有的是不能被任何溶劑所溶解，而只能選用某些特定的膠粘劑，選用溶劑或膠粘劑不是要將這些物質溶解，而是將這些粉末調成糊狀，方便以後塗抺。
將上述分成兩半的胚料合攏夾緊，放置在燒結爐中燒結，燒結溫度控制程序根據不同主料進行設定，得到最終將燒結後的成品。上面分別公開了12種人工仿生骨內層髓質(松質骨)的組份，因此，也可以生成12種性能優異的人工仿生骨內層髓質，同樣，也公開了12種外層骨膜(骨膜層)的配方，可以生成12種性能優異的外層骨膜。
對於帶有骺骨的長骨
製作幹骺端及骺骨配方是：質量百分比為20％-40％高分子材料、質量百分比為20％-50％的非可降解或可部份降解的無機材料和20％-30％的可降解的無機物。參考表1，不難獲得12種具體的幹骺端及骺骨配方。
按照表1所示製作長骨骨幹段胚料相同的主料和用於製作骺骨的配料按所需比例放入高速共混機中高速攪拌，使全部物料混合均勻。得到用於製作骺骨的粉料。這裡，使用高速共混機做攪拌設備，在實際應用中，不限定用什麼攪拌設備，甚至人工攪拌都可以，只要攪拌均勻，攪拌均勻也就是本本領域的技術人員公知的均勻標準即可。
做好長骨骨幹段的胚料；
將上述長骨骨幹段的胚料放入帶有長骨幹骺端及骺骨段的模具中，再將侒上述製作好的骺骨粉料填入模具的幹骺端及骺骨段，根據不同主料選擇相在適應的壓力下模壓，保壓2到5分鐘，保壓時間由產品的主料和厚度決定。脫模後得到產品的胚料。
胚料脫模後，放置在燒結爐中燒結，燒結溫度控制程序根據不同主料進行設定，得到最終將燒結後的成品。
對於其它類型的骨骼，實施原理與長骨一樣，只是應根據該骨在生物體內的受力情況來調整材料的組方和胚料的製作工藝。