用於製備作為神經激肽拮抗劑的旋光活性的取代肟類、腙類和烯烴類的旋光活性中間體的製作方法

2023-10-11 03:34:34 2

專利名稱：用於製備作為神經激肽拮抗劑的旋光活性的取代肟類、腙類和烯烴類的旋光活性中間體的製作方法
背景技術：
本發明涉及旋光活性中間體、製備所述旋光活性中間體的方法和使用所述旋光活性中間體用於製備用作速激肽受體拮抗劑，特別是作為神經肽類神經激肽-1受體(NK1)和/或神經激肽-2受體(NK2)和/或神經激肽-3受體(NK3)的旋光活性的取代肟類、腙類和烯烴類的方法。
神經激肽受體發現於哺乳動物的神經系統和循環系統及周圍組織之中並且因此涉及多種生物過程。結果期待著神經激肽受體拮抗劑用於治療或預防多種哺乳動物的疾病狀態，例如哮喘、咳嗽、支氣管痙攣、炎性疾病如關節炎、中樞神經系統疾病如偏頭痛和癲癇、傷害感受和多種胃腸道紊亂如節段性迴腸炎。
特別地，已經報導NK1受體涉及微血管滲漏和粘液分泌，NK2受體涉及平滑肌收縮，這就使得NK1和NK2受體拮抗劑特別用於治療和預防哮喘。這些NK1和NK2受體拮抗劑也用於治療咳嗽、支氣管痙攣、炎性疾病如關節炎、中樞神經系統疾病如偏頭痛和癲癇、傷害感受和多種胃腸道紊亂如節段性迴腸炎。
可從所述中間體製備的取代的肟類、腙類和烯烴類和本發明的方法包括在1996年5月1日申請的國際申請PCT/US第96/05659號中描述的肟類、腙類和烯烴類，其內容通過引用全部結合到本文中。相信當它們以R-對映體形式存在時，這些化合物作為神經激肽拮抗劑呈現更高的活性。因此，合乎需要的是擁有能夠用來製備這樣的R-對映體的中間體和方法。本發明滿足了這個目的。
發明概述本發明中間體包括具有下式的化合物 其中B1為-CH2OH或-CH2ORP，並且RP為醇保護基團；a為1、2或3；T1為-OH或 Q為R5-苯基、R5-萘基或R5-雜芳基；R5代表1-3個獨立選自以下的取代基H、滷代、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、C1-6烷基、-CF3、-C2F5、-COR6、-CO2R6、-CON(R6)(R7)、-S(O)eR13、-CN、-OCF3、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、R15-苯基、R15-苄基、NO2、-N(R6)S(O)2R13或-S(O2)N(R6)(R)；或相鄰R5的取代基能夠形成-O-CH2-O-基團；R6、R7、R8和R13獨立選自H、C1-6烷基、C2-C6羥烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R15-苯基和R15-苄基；或者R6和R7與它們連接的氮一起形成5至6元環，其中0、1或2個環原子選自-O-、-S-和-N(R19)-；R15為1至3個獨立選自以下的取代基H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、滷代、-CF3、-C2F5、-COR10、-CO2R10、－C(O)N(R10)2、-S(O)cR10a、-CN、-N(R10)COR10、-N(R10)CON(R10)2和-NO2；R16為C1-6烷基、R15-苯基或R15-苄基；R10和R10a獨立選自H和C1-6烷基；R19為H、C1-C6烷基、-C(O)N(R10)2、-CO2R10、-(C(R8)(R9))f-CO2R10或-C(R8)(R9)u-C(O)N(R10)2；R9選自R6和-OR6；e為0、1或2，前提是當e為1或2時，R13和R10a不是H；f為1至6的整數；和u為0至6的整數；所述中間體具有超過相應的S對映體85％以上的對映體過量的R對映體。
本發明中間體也包括具有下式的化合物 其中a為1、2或3；Q如上定義；Ra和Rc是相同的，並且為H或選自烷基、環烷基和芳基基團，所述基團任選由一個或多個選自烷基、環烷基、芳基或-OH的取代基取代；或者Ra和Rc與它們連接的C-N-C鏈一起形成5-7元環；Rb和Rd是相同的，並且為H或選自烷基、環烷基和芳基基團，所述基團任選由一個或多個選自烷基、環烷基、芳基或-OH的取代基取代；和當所述氮化合物與s-丁基鋰反應時，D為能夠對氮化合物的氮原子的α位定向鋰化(lithiation)的定向基團，該氮化合物具有作為連接於氮原子的基團的D，所述氮化合物具有下式 其中Ra、Rb、Rc和Rd如上定義；所述中間體具有超過相應的S對映體85％以上的對映體過量的R對映體。
本發明進一步提供了製備具有下式的旋光活性的R-對映體中間體的方法 其中B為-CH＝CH2、-CH2OH或-CH2ORP，並且RP為醇保護基團；a如上定義；Q為R5-苯基、R5-萘基或R5-雜芳基；R5、R6和R7如上定義；Ra、Rc、Rb和Rd如上定義；和當所述氮化合物與s-丁基鋰反應時，D為能夠對氮化合物的氮原子的α位定向鋰化的定向基團，該氮化合物具有作為連接於氮原子的基團的D，所述氮化合物具有下式 其中Ra、Rb、Rc和Rd如上定義；所述方法包括使具有下式的其中Ra、Rb、Rc和Rd如上定義的化合物 與具有下式的化合物反應 其中B、a和Q如上定義；並且Rc和Rf獨立選自烷基、烷氧基、環烷基和芳基基團，所述基團任選由一個或多個選自烷基、烷氧基、環烷基、芳基、NH2或-OH的取代基取代，或者Rc和Rf與它們連接的氮原子一起形成5-7元環。
本發明進一步提供了從具有下式的化合物 製備具有下式化合物的方法 其中對於上式，B為-CH＝CH2、-CH2OH或-CH2ORP，並且RP為醇保護基團；A為＝N-OR1、＝N-N(R2)(R3)、＝C(R11)(R12)或＝NR25；a為1、2或3；T為H、R4-芳基、R4-雜環烷基、R4-雜芳基、苯二甲醯亞氨基、R4-環烷基或R10-橋環烷基；Q為R5-芳基、R5-萘基或R5-雜芳基；R1為H、C1-6烷基、-(C(R6)(R7))n-G、-G2、-(C(R6)(R7))p-M-(C(R13)(R14))n-(C(R8)(R9))u-G、-C(O)N(R6)-(C(R13)(R14))n-C(R8)(R9))u-G或-(C(R6)(R7))p-M-(R4-雜芳基)；R2和R3獨立選自H、C1-6烷基、-CN、-(C(R6)(R7))n-G、-G2、－C(O)-(C(R8)(R9))n-G和-S(O)eR13；或者R2和R3與它們連接的氮一起形成5至6元環，其中0、1或2個環原子選自-O-、-S-和-N(R19)-；R4和R5獨立選自1-3個以下的取代基H、滷代、-OR6、－OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、C1-6烷基、-CF3、-C2F5、-COR6、-CO2R6、-CON(R6)(R7)、-S(O)cR13、-CN、-OCF3、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、R15-苯基、R15-苄基、NO2、-N(R6)S(O)2R13或-S(O2)N(R6)(R7)；或相鄰的R4取代基或相鄰的R5取代基能夠形成-O-CH2-O-基團；並且R4也可為R15-雜芳基；R6、R7、R8、R6a、R7a、R8a、R13和R14獨立選自H、C1-6烷基、C2-C6羥烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R15-苯基和R15-苄基；或者R6和R7與它們連接的氮一起形成5至6元環，其中0、1或2個環原子選自-O-、-S-和-N(R19)-；R9和R9a獨立選自R6和-OR6；R10和R10a獨立選自H和C1-6烷基；R11和R12獨立選自H、C1-C6烷基、-CO2R6、-OR6、-C(O)N(R6)(R7)、C1-C6羥烷基、-(CH2)r-OC(O)R6、-(CH2)r-OC(O)CH＝CH2、-(CH2)r-O(CH2)s-CO2R6、-(CH2)r-O-(CH2)s-CO2N(R6)(R7)和-(CH2)r-N(R6)(R7)；R15為1至3個獨立選自以下的取代基H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、滷代、-CF3、-C2F5、-COR10、-CO2R10、-C(O)N(R10)2、-S(O)eR10a、-CN、-N(R10)COR10、-N(R10)CON(R10)2和-NO2；R16為C1-6烷基、R15-苯基和R15-苄基；R19為H、C1-C6烷基、-C(O)N(R10)2、-CO2R10、-(C(R8)(R9))f-CO2R10或-(C(R8)(R9))u-C(O)N(R10)2；f、n、p、r和s獨立為1-6；u為0-6；G選自H、R4-芳基、R4-雜環烷基、R4-雜芳基、R4-環烷基、-OR6、-N(R6)(R7)、-COR6、-CO2R6、-CON(R7)(R9)、-S(O)eR13、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、-N(R6)S(O)2R13、-S(O)2N(R6)(R7)、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-C(＝NOR8)N(R6)(R7)、-C(＝NR25)N(R6)(R7)、-N(R8)C(＝NR25)N(R6)(R7)、-CN、-C(O)N(R6)OR7和-C(O)N(R9)-(R4-雜芳基)，前提是當n為1和u為0時或者當R9為-OR6時，G不為-OH或-N(R6)(R7)；M選自雙鍵、-O-、-N(R6)-、-C(O)-、-C(R6)(OR7)-、-C(R8)(N(R6)(R7))-、-C(＝NOR6)N(R7)-、-C(N(R6)(R7))＝NO-、-C(＝NR25)N(R6)-、-C(O)N(R9)-、-N(R9)C(O)-、-C(＝S)N(R9)-、-N(R9)C(＝S)-和-N(R6)C(O)N(R7)-，前提是當n為1時，G不為OH或-NH(R6)；當P為2-6時，M也為-N(R6)C(＝NR25)N(R7)-或-OC(O)N(R6)-；G2為R4-芳基、R4-雜環烷基、R4-雜芳基、R4-環烷基、-COR6、-CO2R16、-S(O)2N(R6)(R7)或-CON(R6)(R7)；e為0、1或2，前提是當e為1或2時，R13和R10a不為H；R25為H、C1-C6烷基、-CN、R15-苯基或R15-苄基；Z為 或嗎啉基；g和j獨立為0-3；h和k獨立為1-4。前提是h和g的總和為1-7；J為兩個氫原子、＝O、＝S、＝NR9或＝NOR1；L和L1獨立選自H、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、-CH2-環烷基、R15-苄基、R15-雜芳基、-C(O)R6、-(CH2)m-OR6、-(CH2)m-N(R6)(R7)、-(CH2)m-C(O)-OR6和-(CH2)m-C(O)N(R6)(R7)；m為0至4，前提是當j為0時，m為1-4；R26和R27獨立選自H、C1-C6烷基、R4-芳基和R4-雜芳基；或者R26為H、C1-C6烷基、R4-芳基和R4-雜芳基，並且R27為-C(O)R6、-C(O)-N(R6)(R7)、-C(O)(R4-芳基)、-C(O)(R4-雜芳基)、-SO2R13或-SO2(R4-芳基)；R28為H、-(C(R6)(R19))t-G、-(C(R6)(R7))v-G2或-NO2；t和v為0、1、2或3，前提是當j為0時，t為1、2或3；R29為H、C1-C6烷基、-C(R10)2-S(O)eR6、R4-苯基或R4-雜芳基；R30為H、C1-C6烷基、R4-環烷基、-(C(R10)2)w-(R4-苯基)、-(C(R10)2)w-(R4-雜芳基)、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)(R7)， 或 w為0、1、2或3；V為＝O、＝S或＝NR6；q為0-4；Ra和Rc是相同的，並且為H或選自烷基、環烷基和芳基基團，所述基團任選由一個或多個選自烷基、環烷基、芳基或-OH的取代基取代；或者Ra和Rc與它們連接的C-N-C鏈一起形成5-7元環；Rb和Rd是相同的，並且為H或選自烷基、環烷基和芳基基團，所述基團任選由一個或多個選自烷基、環烷基、芳基或-OH的取代基取代；所述方法包括(a)使化合物II與NHReRf或NHRcRf的鹽反應以形成化合物III
其中B、a和Q如上定義，並且Re和Rf獨立選自烷基、烷氧基、環烷基和芳基基團，所述基團任選由一個或多個選自烷基、烷氧基、環烷基、芳基、NH2或-OH的取代基取代，或者Re和Rf與它們連接的氮原子一起形成5-7元環；(b)使化合物III與下式反應 以形成化合物IV 其中Ra、Rb、Rc、Rd、B、a和Q如上定義，並且當所述氮化合物與s-丁基鋰反應時，D為能夠對氮化合物的氮原子的α位定向鋰化的定向基團，該氮化合物具有作為連接於氮原子的取代基團的D，所述氮化合物具有下式 其中Ra、Rb、Rc和Rd如上定義；並且以任何順序實施以下步驟
(c)(i)使化合物IV或者由實施步驟(d)和/或步驟(e)得到的化合物與具有式H2N-OR1的化合物、H2N-OR1、H2N-N(R2)(R3)或H2NR25的鹽反應以轉化連接於具有Ra和Rb取代基的碳原子的羰基基團成為下式，其中R1、R2、R3和R25如上定義； 或 ；或(ii)將連接於具有Ra和Rb取代基的碳原子的所述羰基基團轉化為 ，其中R1為C1-6烷基、-(C(R6)(R7))n-G、-G2、-(C(R6)(R7))p-M-(C(R13)(R14))n-(C(R8)(R9))u-G、-C(O)N(R6)-(C(R13)(R14))n-(C(R8)(R9))u-G或-(C(R6)(R7))p-M-(R4-雜芳基)，這通過使化合物IV或由實施步驟(d)和/或步驟(e)得到的化合物與NH2OH反應將連接於具有Ra和Rb取代基的碳原子的所述羰基基團轉化為 ，使與NH2OH反應後得到的化合物脫質子，並使該脫質子的化合物與R1X、R1C(O)Cl或R1N＝C＝O反應來實現，其中R1如上定義，並且X為滷代；或(iii)使化合物IV或由實施步驟(d)和/或步驟(e)得到的化合物與具有R11和R12取代基的磷葉立德(phosphorus ylide)或具有R11和R12取代基的膦酸酯碳負離子(phosphonate carbanion)反應，將連接於具有Ra和Rb取代基的碳原子的所述羰基基團轉化為 ，其中R11和R12如上定義；(d)通過以下反應，將化合物IV或從實施步驟(c)和/或步驟(e)得到的化合物的B取代基轉化為Z(i)如果B為-CH2ORp，脫除所述醇保護基團，隨後通過氧化將B轉化為H-C(O)-；(ii)如果B為-CH2OH或-CH＝CH2，氧化B使轉化為H-C(O)-；(iii)使在(i)或(ii)中形成的化合物與具有式Z-H的化合物反應以轉化(i)或(ii)中形成的H-C(O)-基團成為Z-CH2-，其中Z如上定義；和(e)使化合物IV或從實施步驟(c)和/或步驟(d)得到的化合物在酚存在下與有機甲矽烷基滷化物反應，並且隨後在鹼存在下使與所述有機甲矽烷基滷化物反應得到的化合物與其中X1為滷代的X1-C(O)-T反應，或者與HO(O)C-T反應，以有效地用-C(O)-T替代D取代基，其中T如上定義。
對於上述中間體和方法，Q優選為R5-苯基、R5-萘基或R5-雜芳基；對於Q尤其優選的定義為R5-苯基。R5優選為二滷代取代基。
T優選為R4-芳基、R4-雜芳基、R4-環烷基或R10-橋環烷基，優選R4-芳基尤其更優選R4-苯基。R4-優選為兩個選自C1-C6烷基、滷代、-CF3和C1-C6烷氧基的取代基。當T為R4-雜芳基時，對於T的優選定義包括R4-喹啉基和噁二唑基。
A優選為＝N-OR1或＝N-N(R2)(R3)。更優選為其中A為＝N-OR1的化合物。R1優選為H、烷基、-(CH2)n-G、-(CH2)p-M-(CH2)n-G或-C(O)N(R6)(R7)，其中M為-O-或-C(O)N(R9)-和G為-CO2R6、-OR6、-C(O)N(R6)(R9)、-C(＝NOR8)N(R6)(R7)、-C(O)N(R9)(R4-雜芳基)或R4-雜芳基。R2和R3獨立優選為H、C1-C6烷基、-(C(R6)(R7))n-G或G2。
Z優選定義為 和 更優選為以下基團 和 Ra、Rc、Rb、和Rd優選選自H或低級烷基，更優選為甲基。Ra、Rc、Rb、和Rd最優選為H。
如上指明的那樣，D為能夠定向鋰化具有對於化合物(2.1)所示式的化合物的氮原子的α位定向基團，這樣的定向基團對於有機合成領域的技術人員來說是熟知的。一般的適宜的定向基團包括(但不局限於)-C(O)RA、-C(O)-N(RA)(RB)、-C(O)-ORA、-CH＝NRA、-N＝O、-C(＝S)RA和 ，其中RA、RB、RD和RE獨立選自烷基、芳基和環烷基，所述基團任選由一個或多個烷基、芳基或環烷基基團取代。特別優選的定向基團為叔丁氧基羰基。
Re和Rf優選為低級烷基和低級烷氧基，更優選為甲基和甲氧基，或者Re和Rf共同優選為吡咯烷基。特別優選其中Re和Rf之一是甲氧基而另一個是甲基的方法。
如以上表明的，RP為醇保護基團。適宜的醇保護基團對於有機合成領域技術人員而言是熟知的。適宜的醇保護基團一般包括(但不局限於)任選由一個或多個烷基、環烷基、芳基、烷氧基烷基、雜環烷基和雜烷基基團取代的甲矽烷基、烷基、環烷基、芳基、烷氧基烷基、雜環烷基和雜烷基。特別優選的醇保護基團包括甲矽烷基、苄基、四氫吡喃基和烷氧基甲基。本發明的詳細描述如同這裡使用的，術語「烷基」意指具有1-20個碳原子，更優選1-10個碳原子，最優選為1-6個碳原子的直鏈或分枝的烷基鏈。「低級烷基」指的是1-6個碳原子的烷基鏈，相似地，低級烷氧基指的是1-6個碳原子的烷氧基鏈。
「環烷基」意指具有3-6個碳原子的環烷基基團。「橋環烷基」意指環烷基環或稠合雙環烷基環組成的C7-C10飽和環並且在每一個末端亞烷基鏈被連接到所述環的非相鄰碳原子。這樣的橋雙環烷基環的實例為金剛烷基、桃金孃烷基、降金剛烷基(noradamantyl)、降冰片烷基、雙環[2.2.1]庚基、6，6-二甲基雙環[3.1.1]庚基、雙環[3.2.1]辛基和雙環[2.2.2]辛基。
「芳基」意指苯基、萘基、茚基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基、葸基或芴基。
「滷代」指氟、氯、溴或碘原子。
「雜環烷基」指包括1至3個獨立選自-O-、-S-和-N(R19)-的雜原子而剩下的環原子為碳的4-至6-元飽和環。雜環烷基環的實例為四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基。R4-雜環烷基指這樣的其中可取代的環碳原子具有R4取代基的基團。
「雜芳基」指包括1-4個獨立選自-O-、-S-和-N＝的雜原子的5至10元的單或苯並稠和芳香環，前提是所述環不包括相鄰的氧和/或硫原子。單環雜芳基的實例為吡啶基、異唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和三唑基。苯並稠和雜芳基基團的實例為吲哚基、喹啉基、硫茚基和苯並呋咱基。也包括含氮雜芳基基團的N-氧化物。包括所有位置的異構體如1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。R4-雜芳基指的是這樣的其中可取代的環碳原子具有R4取代基的基團。
「甲矽烷基」意指有機甲矽烷基。
當R2和R3或R6和R7取代基在氮原子上形成環並且另外的雜原子存在時，該環不包括相鄰的氧原子和/或硫原子或者三個相鄰的雜原子。一般這樣形成的環為嗎啉基、哌嗪基和哌啶基。
在Z定義的結構中，取代基L和L1可存在於任何可取代的碳原子上，包括在第二個結構中，連接有所述-N(R26)(R27)的碳原子。
在如上定義中，其中認為例如變量R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R30和R31為獨立選自一組取代基，我們意指R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R30和R31為獨立選擇的，而且R6、R7、R8、R9、R10、R13、R14、R15、R30或R31變量可在一個分子內出現多次，這些出現是獨立選擇的(例如如果B為其中R6為氫的＝NR6-，那麼X能夠為-N(R6)-，其中R6為乙基)。相似地，R4和R5可獨立選自一組取代基，並且存在一個以上的R4和R5，這些取代基是獨立選擇的；本領域技術人員將意識到這些取代基的大小和性質將影響能夠存在的取代基的數目。
在此使用的術語「對映體過量」(「e.e.」)描述了一種狀態，其中R-對映體的數量超過相應的S-對映體的數量。依所選擇取代基而定，本發明中間體或者由此得到的產物可有一個以上的手性中心。然而，如同在此使用的那樣，關於R-對映體或R-對映體的e.e.指的是連接有上式取代基Q的所述碳原子的手性中心。當表達為百分比時。所述e.e.代表通過從R-對映體減去S-對映體的量並除以R-對映體和S-對映體的總量和得到的百分比e.e.％＝100×(R-對映體-S-對映體)/(R-對映體+S-對映體)。關於「對映體比例」意指R-對映體對相應的S-對映體的比例。本發明中間體具有至少85％，優選具有至少95％，更優選具有至少98％的e.e.。
通過以下縮寫在此指出某些取代基、溶劑和試劑甲基(Me)、乙基(Et)、Ac(乙醯基)、Bn(苄基)、Bu(丁基)、t-Bu(叔丁基)、苯基(Ph)、叔丁氧基羰基(Boc)、四氫呋喃(THF)、乙醇(EtOH)、甲醇(MeOH)、叔丁基二甲基甲矽烷基(TBS)、乙酸(HOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、三氟乙酸(TFA)、1-羥基苯並三唑(HOBT)、乙醚(Et2O)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(DEC)、二環己基碳二亞胺(DCC)、六甲基二甲矽烷基氨化鋰(LiHMDS)、叔丁基甲基醚(TBME)、羰基二咪唑(Im2CO)、四亞甲基二胺(TMEDA)、2，2，6，6-四甲基-1-哌啶子基氧基(TEMPO)和三甲基甲矽烷基氯化物(TMSCl)。
包括如上所述的具有下式化合物的中間體 能夠通過以下顯示的反應流程製備流程A 在步驟A中，羧酸化合物1(其中Q1如上定義)通過常規的方法進行烷基化，例如通過以適宜的強鹼(例如六甲基二甲矽烷基氨化鋰(LiHMDS))處理以形成烯醇化物，並在-78至+50℃，優選在大約-15℃的溫度下，於適宜的有機溶劑例如四氫呋喃(THF)中，使所述烯醇化物與烷基化試劑例如其中B1和a如上定義的B1(CH2)aBr反應以形成化合物2。流程B 在步驟B中，在鹼例如Me2NEt存在下，使化合物2與滷化劑例如COCl2反應使化合物2轉化為醯滷，優選為醯氯，隨後使其與(R)-pantolactone反應以形成R，R-非對映體超過S，R-非對映體85％(通常至少為98％)的非對映體過量的化合物3。醯滷的形成在適宜的溶劑例如甲苯中，在-78至+25℃，優選為-15至0℃的溫度下來進行。醯滷與(R)-pantolactone的反應在適宜的有機溶劑例如甲苯中，在-78至0℃，優選為-78至-50℃的溫度下來進行。化合物3可通過常規方法例如通過加水分離有機層，用NaHCO3溶液洗滌，硫酸鎂乾燥，除去溶劑，並且通過柱層析法純化殘餘物來從反應混合物中回收化合物3。
當B1為-CH2OH時，可使用適宜的醇保護基團，即以上反應流程中的B1為-CH2ORP，並且隨後可通過常規方法除去該保護基團以將-CH2ORP基團轉化為-CH2OH。
當T1為-OH時，化合物3能被水解，例如，可通過向在適宜的有機溶劑例如THF中的化合物3溶液中加入水進行水解，隨後通過加入H2O2和K2CO3形成所要求的化合物。通過加入Na2SO3在H2O中的溶液，用叔丁基甲基醚(TBME)提取水層，先後用20％H3PO4和H2O洗滌有機層，並經MgSO4乾燥，可從反應混合物中回收所要求的化合物。為了提高化合物3水解後所得到產物的對映體過量，可將該產物溶於TBME和THF的混合物(4份TBME，1份THF)中，隨後加入t-BuNH2，然後加熱它，冷卻並過濾得到銨鹽。該方法能重複幾次直至得到足夠高的對映體比例。然後可將所述銨鹽加入到TBME和50％ H3PO4水溶液的溶液中，之後分離有機層，用鹽水洗滌並經MgSO4乾燥，得到其中T1為-OH的純的羧酸化合物(1.0)，其R-對映體超過S-對映體的e.e.至少為98％。
包括具有下式化合物的其中Q和a如上定義的中間體 能夠如在以下反應流程中顯示的那樣來製備步驟C 在步驟C中，在-78至+20℃，優選為-20至-5℃的溫度下，在適宜的有機溶劑(例如THF)中，在三乙胺存在下，其中Q為如上定義的羧酸化合物1A用新戊醯氯處理得到混合酸酐，隨後在-78至+20℃，優選為-78至0℃的溫度下，在n-BuLi存在下，將所述混合酸酐與(4R)-苄基-2-噁唑烷酮反應，得到醯基-噁唑烷酮化合物2A。步驟D 在步驟D中，在-78至0℃，優選在-78至-50℃的溫度下，在適宜的有機溶劑(例如THF)中，用強鹼，優選為雙(三甲基甲矽烷基)氨化鈉(NaHMDS)使化合物2A脫去質子，並且然後在-78至+20℃，優選在-78至-60℃的溫度下，用烯丙基滷化物(例如烯丙基碘)、4-滷-1-丁烯(例如4-溴-1-丁烯)或5-滷-1-戊烯(例如5-溴-1-戊烯)進行烷基化產生化合物3A。步驟E 在步驟E中，用過氧化氫鋰水解噁唑烷酮3A產生羧酸4A。在-20至+20℃，優選在-5至0℃的溫度下，所述水解優選通過在THF/H2O混合物中形成噁唑烷酮化合物3A的溶液。並向其中加入過氧化氫和氫氧化鋰一水合物來進行。
其中T1為-OH的化合物(1.0)或化合物(1.0a)能夠用於製備具有下式的化合物 如在以下反應流程中顯示的那樣，其中Z、a、Q、A、Ra、Rb、Rc、Rd和T如上定義，並且B代表-CH＝CH2、-CH2OH或-CH2ORp，並且Rp為醇保護基團步驟1 在步驟1中，使用標準方法，例如在0℃至50℃的溫度下，在適宜的有機溶劑例如CH2Cl2中，在偶合試劑羰基二咪唑(Im2CO)、DCC或DEC存在下，通過使其與任選以鹽的形式存在的具有式NHRcRf的化合物反應，所述羧酸化合物4(代表其中T1為-OH的化合物(1.0)或者化合物(1.0a))可轉化為化合物5。步驟2 在步驟2中，化合物5與如上所示的鋰化合物(其中D、Ra、Rb、Rc和Rd如上定義)反應形成化合物6。在-78至-20℃下，優選在-78至-50℃的溫度下，該反應在適宜的有機溶劑例如THF或叔丁基甲基醚(TBME)中進行。如果必要的話，該反應可通過轉移至乙酸在有機溶劑中的溶液中來猝滅。通過常規方法，例如依次用水溶液、NaHCO3洗滌，經MgSO4乾燥，並經柱層析除去溶劑可回收化合物6。在-78至-20℃，優選在-78至-50℃的溫度下，鋰化合物能用常規方法例如使s-Bu-Li與醯胺N(D)(CHRaRb)(CHRcRd)在有機溶劑如TBME中進行製備，並優選在叔胺例如四亞甲基二胺(TMEDA)存在下加速鋰化。以該方式製備的鋰化合物通常不需要從反應介質中回收，即化合物5可直接加入到生成鋰化合物的反應介質中。步驟3 在步驟3中，通過以下方法之一，使化合物6轉化為其中A為如上定義的化合物7。當A為＝N-OR1、＝N-N(R2)(R3)或＝NR25時，在0至100℃，優選在50至70℃的溫度下，通過化合物6與選自H2N-OR1、H2N-N(R2)(R3)或H2NR25或其鹽例如鹽酸鹽的化合物在適宜的有機溶劑例如吡啶、CH3OH或CH3CH2OH中反應，將化合物6轉化為化合物7。或者，其中A為＝NOR1並且R1不為H的化合物7能夠通過上述方法，首先形成其中A為＝NOH的化合物，用適宜的鹼例如NaH或Cs2CO3去質子化，並隨後用具有R1取代基例如烷基滷(R1-滷素)、醯氯(R1C(O)Cl)或異氰酸酯(R1-N＝C＝O)的親電試劑處理來製備。當A為＝CR11R12時，在-15至65℃的溫度下，在適宜的有機溶劑例如THF或醚優選為乙醚中，通過用具有R11和R12取代基的磷葉立德例如Ph3P＝CHR11R12或具有R11和R12取代基的膦酸酯碳負離子例如(EtO)2P(O)C(-)HR11R12處理化合物6，使化合物6轉化為化合物7。所述磷葉立德可通過用強鹼使磷鎓鹽如滷化轔脫質子化來製備。相似地，膦酸酯碳負離子可通過用強鹼處理膦酸酯來產生。步驟4 在步驟4中，氧化化合物7以將B取代基轉化為H-C(O)-，並與具有式Z-H(其中Z為如上定義)的化合物反應。與Z-H的反應可用化合物7的游離鹼或其酸式鹽例如HCl或馬來酸鹽形式，優選用氫化物源例如NaBH3CN或三乙醯氧基硼氫化鈉，在適宜的有機溶劑，優選為THF中，任選用3A篩來進行，以得到化合物8。可使用任何適宜的溫度，優選的溫度在0和25℃之間。當B為-CH2OH時，可用任何適宜的氧化劑(如在TEMPO、吡啶鎓氯鉻酸鹽、三氧化鉻-吡啶、吡啶鎓二鉻酸鹽、草醯氯-二甲基亞碸、乙酸酐-二甲基亞碸或高碘存在下的次氯酸鈉，最優選為在TEMPO存在下的次氯酸鈉)在惰性溶劑例如滷代烴(如CH2Cl2、1，2-二氯乙烷或CHCl3)中進行氧化。可使用任何適宜的溫度，優選的溫度在-78℃和25℃之間。當B為-CH2ORp時，可除去純保護基團Rp，即在氧化之前以常規方法將化合物7脫去保護。當Rp為甲矽烷基保護基團時，在惰性溶劑如醚中，優選以氟源例如在CH3CN中的HF或四丁基氟化銨除去保護基團。該步驟也能用酸(如HOAc、CF3CO2H、對甲苯磺酸、H2SO4和HCl)和水在惰性溶劑如醚或在滷代烴(如CH2Cl2、1，2-二氯乙烷或CHCl3)中進行。可使用任何適宜的溫度，優選的溫度在0℃和80℃之間。當B為-CH＝CH2時，可使用任何適宜的氧化劑，即在含有高碘酸鹽離子溶液中的高錳酸根離子、與NaIO4聯合的OsO4或RuO4、Cr(VI)氧化劑或臭氧實施雙鍵的氧化裂解，優選使用臭氧進行氧化裂解。在任何適宜的溫度，優選在-78至0℃下，在有機溶劑，優選為EtOAc或乙醇中進行臭氧裂解。步驟5 在步驟5中，在以苯酚替代D取代基的情況下，通過使化合物8與有機矽滷化物(例如三甲基甲矽烷基氯(TMSCl))反應，並隨後使與有機矽滷化物反應得到的產物與具有其中T如上定義的式HO(O)C-T的羧酸反應，將化合物8轉化為化合物(I)。在0至50℃，優選在0至25℃的溫度下，在HOBT存在下，於脫水劑例如DEC存在下，該醯化優選用羧酸進行。在0℃至50℃，優選0℃至25℃的溫度下，在任何適宜的有機溶劑如二氯甲烷中可進行與有機矽滷化物的反應。或者，在-50℃至25℃的溫度下，在鹼優選為叔烷基胺存在下，從與有機矽滷化物反應得到的產物的醯化可通過使其與具有其中X為滷代並且T如上定義的式X1-C(O)-T的醯滷反應來達到。
步驟3、4和5可按照任何順序進行。例如，來自步驟2的化合物6可首先進行步驟5，並且生成的產物經受步驟4，隨後進行步驟3。優選按照如上顯示的順序進行步驟3、4和5。
在反應期間，不涉及以上方法的反應基能夠在反應後通過標準方法除去常規保護基團來加以保護，以下表1顯示一些典型的保護基團
表1 以下實施例打算闡明本發明，但是不應該構成對本公開範圍的限制。
1H NMR(400Mhz，CDCl3)δ0.02(s，6H)，0.85(s，9H)，1.85(m，1H)，2.34(m，1H)，3.45(m，1H)，3.63(m，1H)，3.79(m，1H)，7.10(m，1H)，7.38(m，2H)。 在0℃下向酸2(81.5g，0.22mol)和Me2NEt(121.4mL，1.12mol)在1.1L甲苯中的溶液加入(COCl)2(21.5mL，0.247mol)。在0℃下將該混合物攪拌1小時，然後溫熱至室溫並攪拌3小時。再次冷卻至-55℃後，加入(R)-pantolactone(35g，0.27mol)。將該混合物在-55℃下攪拌16小時，然後以500mL水稀釋。分離有機層，以500mL飽和NaHCO3溶液洗滌。經MgSO4乾燥後除去溶劑，並經過柱層析法(矽膠，30％TBME/庚烷)純化該殘餘物，得到作為RR-非對映體對SR-非對映體的比例為98∶2的(RR)和(RS)的混合物的產物3(87.3g，82％收率)。
1H NMR(400Mhz，CDCl3)δ0.05(s，6H)，0.85(s，9H)，1.08(s，3H)，1.19(s，3H)，1.98(m，1H)，2.30(m，1H)，3.48(m，1H)，3.61(m，1H)，4.00(m，3H)，5.34(s，1H)，7.18(m，1H)，7.40(m，2H)。 在-5℃下向酯3(218.0g，0.46mol)在2L的THF和500mL的H2O中的溶液加入H2O2(30％，416g，3.68mol)，隨後加入K2CO3(254g，1.84mol)。在-5℃下將該生成的混合物攪拌16小時。然後加入Na2SO3(500g)在1L的H2O中的溶液。以2L的TBME提取水層。先後以500mL的20％H3PO4和500mL的H2O洗滌該有機層，並經MgSO4乾燥。除去溶劑，得到固體的粗品酸。手性HPLC表明其對映體比例為88∶12。
然後在室溫下將以上粗品固體溶解於2.5L的TBME/THF(41v/v)。隨後加入t-BuNH2(36.7g，0.5mol)。加熱該混合物至回流直到所有的固體溶解。然後使該溶液緩慢冷卻至室溫。過濾固體，得到對映體比例為94.4∶5.6的銨鹽。結晶重複四次，得到對映體比例為99∶1的鹽。然後將該鹽加入到TBME(1L)和50％H3PO4(500mL)溶液中。分離有機層，以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥。除去溶劑，得到其對映體比例為99∶1的純的酸5。
在0℃下向Im2CO(44.6g，0.276mol)在100mL CH2Cl2中的混合物緩慢加入酸5(100g，0.276mol)在300mL CH2Cl2中的溶液。在0℃下將該生成的溶液攪拌1小時後，加入MeNHOMe HCl(40g，41mol)在300mL CH2Cl2中的混合物。在0℃下將該混合物攪拌16小時，先後加入600mL的2N HCl和2L庚烷。分離有機層，以20％的K2CO3水溶液(500mL)洗滌，並經MgSO4乾燥。除去溶劑，得到所要求的油狀產物6(110g)，其不經進一步的純化即可使用。其對映體比例為99∶1。
1H NMR(400Mhz，CDCl3)δ0.02(s，6H)，0.90(s，9H)，1.85(m，1H)，2.25(m，1H)，3.15(s，3H)，3.44(m，1H)，3.53(m，1H)，3.55(s，3H)，4.27(m，1H)，7.15(m，1H)，7.40(m，2H)。 向N-Boc-二甲胺(50g，344mmol)在400mL的TBME中的溶液加入TMEDA(52mL，344mmol)。把該溶液冷卻至-78℃並且加入s-BuLi(在環己烷中1.3M，298mL，387mmol)。在-78℃下將該生成的混合物攪拌1小時。加入醯胺6(34.9g，86mmol)在100mL的THF中的溶液。在-78℃下攪拌0.5小時後，通過將其轉移到在-78℃下HOAc(98mL)在100mL的MeOH和400mL的THF中的溶液中猝滅反應。然後以H2O、NaHCO3水溶液洗滌所述有機溶液，並經MgSO4乾燥。除去溶劑並經過柱層析法(矽膠，15％TBME/庚烷)純化，得到無色油狀的純的產物7(40g，95％收率)，其具有99∶1的對映體比例。
1H NMR(400Mhz，CDCl3)δ0.07(s，6H)，0.85(s，9H)，1.24(s，9H)，1.81(m，1H)，2.20(m，1H)，2.79(s，3H)，3.31(m，1H)，3.54(m，1H)，3.83-4.19(m，3H)，7.00-7.43(m，3H)。 向酮7(25.5g，52mmol)在150mL吡啶的溶液中加入NH2OH·HCl(7g，101.2mmol)。在50-55℃下將該溶液加熱7小時。在冷卻至室溫後，以100mL的TBME稀釋該反應。以H2O、NaHCO3水溶液洗滌該有機溶液，並經MgSO4乾燥。除去溶劑並經過柱層析法(矽膠，15％ EtOAc/庚烷)純化，得到16.1g無色油狀的Z-肟8和10.1g無色油狀的E-肟8(100％合併收率)，其具有大於97∶3的對映體比例。Z-異構體1H NMR(400Mhz，CDCl3)δ0.01(s，6H)，0.89(s，9H)，1.45(s，9H)，1.78(m，1H)，2.18(m，1H)，2.56(s，3H)，3.29(m，1H)，3.55(m，1H)，3.77(m，1H)，3.96(m，1H)，4.27(m，1H)，7.06(m，1H)，7.35(m，2H)，8.34(br，1H)。E-異構體1H NMR(400Mhz，CDCl3)δ0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，1.40(s，9H)，2.08-2.35(m，2H)，2.56(s，3H)，3.55(m，2H)，3.78-4.15(m，2H)，4.58(m，1H)，7.16(m，1H)，7.35(m，2H)，8.45(br，1H)。
肟8為有用的中間體，其能夠通過以上步驟4和5中提出的方法用於製備旋光活性的式(I)化合物。
實施倒2 在氮氣下向3，4-二氯-苯基乙酸(34.4g，0.168mol)在300mL的THF中的溶液加入三乙胺(27.3mL，0.196mol)。然後使該混合物冷至-20℃，加入新戊醯氯(21.6mL，0.175mol)。在-20℃下將該混合物攪拌1小時並冷卻至-78℃。
將4R-苄基-2-噁唑烷酮(25.0g，0.14mol)在200mL的THF中的溶液冷卻至-30℃。加入56.4mL(0.14mol)的n-BuLi。在-30℃下將該混合物攪拌20分鐘，然後把它導入(cannulated)以上的混合酸酐溶液中。在-78℃下將該生成的混合物攪拌30分鐘，使其溫熱至0℃，並傾入到500mL的TBME和500mL的H2O中。分離有機層，以飽和NaHCO3(100mL)洗滌，並經MgSO4乾燥。除去溶劑，隨後通過快速層析法(矽膠，30％TBME/庚烷)純化，得到所要求的化合物(36g，71％收率)。 在-78℃下於氮氣中向起始的噁唑烷酮(36g，0.099mol)在100mL的THF中的溶液加入124mL的NaHMDS(作為在THF(0.124mol)中1.0M溶液)。在78℃下攪拌30分鐘後，加入30mL烯丙基碘(0.3mol)。在-78℃下將該生成的溶液攪拌1小時，然後通過將其傾入到500mL TBME和500mL H2O中猝滅反應。分離有機層，以飽和NaCl(100mL)洗滌，並經MgSO4乾燥。除去溶劑，隨後經快速層析法(矽膠，5％TBME/庚烷)純化，得到所要求的油狀的烯丙基噁唑烷酮(24g，60％收率)。 在0℃下向烯丙基噁唑烷酮(18g，46.6mmol)在600mL的4∶1v/v THF/H2O中的溶液加入41mL的30％ H2O2(356mmol)，隨後加入7.5g的LiOH·H2O(178mmol)。在0℃下將該生成的溶液攪拌30分鐘，然後通過加入20g亞硫酸鈉猝滅反應。並將其傾入到500mL EtOAc和500mL H2O中。分離有機層，並經MgSO4乾燥。除去溶劑，得到所要求的手性酸(9.8g，90％收率)。 在0℃下向酸9(10.9g，44.5mmol)在200mL CH2Cl2中的溶液加入Im2CO(8.7g，53.5mmol)。在0℃下攪拌1小時後，加入MeNHOMe·HCl(10.8g，111.5mmol)。室溫下將該混合物攪拌15小時，然後以100mL的TBME稀釋。以50mL的2N HCl洗滌該有機溶液，隨後以20％的K2CO3水溶液(50mL)洗滌，並經MgSO4乾燥。除去溶劑，得到所要求的具有99∶1的對映體比例的油狀產物10，其不經進一步的純化即可使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.49(m，1H)，2.75(m，1H)，3.17(s，3H)，3.55(s，3H)，4.05(br，1H)，5.03(m，2H)，5.65(m，1H)，7.12-7.48(m，3H)。 向N-Boc-二甲胺(9.8g，67.8mmol)在120mL的TBME中的溶液加入TMEDA(10mL，67.8mmol)。把該溶液冷卻至-78℃並且加入s-BuLi(在環己烷中1.3M，62.5mL，81.3mmol)。在-78℃下將該生成的混合物攪拌1小時。加入醯胺10(7.8g，27.1mmol)在32mL的THF中的溶液。在-78℃下攪拌0.5小時後，通過在-78℃下將其轉移到HOAc(24mL)在7mL的MeOH和200mL的THF中的溶液中猝滅反應。然後以H2O、NaHCO3水溶液洗滌該有機溶液，並經MgSO4乾燥。除去溶劑並經過柱層析法(矽膠，30％TBME/庚烷)純化，得到無色油狀的純的產物11(9.5g，收率94％)，其具有99∶1的對映體比例。
1H NMR(400Mhz，CDCl3)δ1.34(s，9H)，2.35(m，1H)，2.75(m，1H)，2.78(s，3H)，3.72(m，1H)，3.83-4.10(m，2H)，4.97(m，2H)，5.58(m，1H)，7.02-7.41(m，3H)。 向酮11(4.8g，12.9mmol)在20mL吡啶的溶液加入NH2OMe·HCl(2.5g，29.7mmol)。在50-55℃下將該溶液加熱7小時。在冷卻至室溫後，以100mL的TBME稀釋該反應。以H2O、NaHCO3水溶液洗滌該有機溶液，並經MgSO4乾燥。除去溶劑並經過柱層析法(矽膠，10％TBME/庚烷)得到1.9g無色油狀的Z-肟12和3.2g無色油狀的E-肟12(98％合併收率)，該產物具有大於98∶2的對映體比例。Z-異構體1H NMR(400Mhz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，2.35(m，1H)，2.50(s，3H)，2.70(m，1H)，3.49(m，1H)，3.83(m，1H)，3.94(s，3H)，4.25(m，1H)，4.97(m，2H)，5.68(m，1H)，7.08(m，1H)，7.31(m，2H)。E-異構體1H NMR(400Mhz，CDCl3)δ1.35(s，9H)，2.35-2.67(m，5H)，3.69(m，1H)，3.85(s，3H)，4.15(m，1H)，4.42(m，1H)，5.05(m，2H)，5.68(m，1H)，7.11(m，1H)，7.33(m，2H)。
化合物12為有用的中間體，其能夠通過以上步驟4和5中提出的方法用於製備旋光活性的式(I)化合物。
實施例3 在0℃下向Im2CO(9.6g，0.06mol)在100mL的CH2Cl2中的混合物緩慢加入如上實施例1中所述製備的酸5(21.4g，0.059mol)在100mL的CH2Cl2中的溶液。在0℃下將該生成的溶液攪拌1小時。加入吡咯烷酮(5.0g，0.071mol)。在0℃下將該混合物攪拌6小時，加入100mL的2N HCl，隨後加入500mL庚烷。分離有機層，以20％的K2CO3水溶液(100mL)洗滌，並經MgSO4乾燥。除去溶劑，得到油狀的醯胺13，其不經進一步的純化即可用於以下的反應。 向N-Boc-二甲胺(3.9g，26.7mmol)在50mL的TBME中的溶液加入TMEDA(4mL，26.7mmol)。把該溶液冷卻至-78℃並且加入s-BuLi(在環己烷中1.3M，24.7mL，32.1mmol)。在-78℃下將該生成的混合物攪拌1小時。加入醯胺13(4.6g，10.7mmol)在15mL的THF中的溶液並在-78℃下攪拌0.5小時。通過在-78℃下將其轉移到HOAc(15mL)在7mL的MeOH和20mL的THF中的溶液中猝滅反應。以H2O、NaHCO3水溶液洗滌該有機溶液，並經MgSO4乾燥。除去溶劑並經過柱層析法(矽膠，15％TBME/庚烷)得到無色油狀的產物7。
化合物7為有用的中間體，其能夠通過以上步驟3、4和5中提出的方法用於製備旋光活性的式(I)化合物。
權利要求
1.製備具有下式的旋光活性R-對映體化合物的方法 其中B為-CH＝CH2、-CH2OH或-CH2ORP，並且RP為醇保護基團；a為1、2或3；Q為R5-苯基、R5-萘基或R5-雜芳基；R5代表1-3個獨立選自以下的取代基H、滷代、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、C1-6烷基、-CF3、-C2F5、-COR6、-CO2R6、-CON(R6)(R7)、-S(O)eR13、-CN、-OCF3、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、R15-苯基、R15-苄基、NO2、-N(R6)S(O)2R13或-S(O2)N(R6)(R7)；或相鄰的R5取代基能夠形成-O-CH2-O-基團；R6、R7、R8和R13獨立選自H、C1-6烷基、C2-C6羥烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R15-苯基和R15-苄基；或者R6和R7與它們連接的氮一起形成5至6元環，其中0、1或2個環原子選自-O-、-S-和-N(R19)-；R15為1至3個獨立選自以下的取代基H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、滷代、-CF3、-C2F5、-COR10、-CO2R10、-C(O)N(R10)2、-S(O)eR10a、-CN、-N(R10)COR10、-N(R10)CON(R10)2和-NO2；R16為C1-6烷基、R15-苯基或R15-苄基；R10和R10a獨立選自H和C1-6烷基；R19為H、C1-C6烷基、-C(O)N(R10)2、-CO2R10、-(C(R8)(R9))f-CO2R10或-(C(R8)(R9))u-C(O)N(R10)2；R9選自R6和-OR6；e為0、1或2，前提是當e為1或2時，R13和R10a不是H；f為1至6的整數；u為0至6的整數；Ra和Rc是相同的，並且為H或選自烷基、環烷基和芳基基團，所述基團任選由一個或多個選自烷基、環烷基、芳基或-OH的取代基取代；或者Ra和Rc與它們連接的C-N-C鏈一起形成5-7元環；Rb和Rd是相同的，並且為H或選自烷基、環烷基和芳基基團，所述基團任選由一個或多個選自烷基、環烷基、芳基或-OH的取代基取代；和當所述氮化合物與s-丁基鋰反應時，D為能夠對氮化合物的氮原子的α位定向鋰化的定向基團，該氮化合物具有作為連接於氮原子的取代基的D，所述氮化合物具有下式 其中Ra、Rb、Rc和Rd如上定義；所述方法包括使具有下式的化合物 其中Ra、Rb、Rc和Rd如上定義，與具有下式的化合物反應 其中B、a、Ra、Rb和Q如上定義，並且Re和Rf獨立選自烷基、烷氧基、環烷基和芳基基團，所述基團任選由一個或多個選自烷基、烷氧基、環烷基、芳基、NH2或-OH的取代基取代，或者Re和Rf與它們連接的氮原子一起形成5-7元環。
2.權利要求1的方法，其中R5代表1-3個選自H和滷代的取代基。
3.權利要求1的方法，其中RP選自任選由一個或多個烷基、環烷基、芳基、烷氧基烷基、雜環烷基和雜烷基基團取代的甲矽烷基、烷基、環烷基、芳基、烷氧基烷基、雜環烷基和雜烷基。
4.權利要求1的方法，其中D為-C(O)RA、-C(O)-N(RA)(RB)、-C(O)-ORA、-CH＝NRA、-N＝O、-C(＝S)RA或 ，其中RA、RB、RD和RE獨立選自烷基、芳基和環烷基，所述基團任選由一個或多個烷基、芳基和環烷基基團取代。
5.權利要求1的方法，其中RP選自甲矽烷基、苄基、四氫吡喃基和烷氧基甲基並且D為叔丁氧基羰基。
6.用於製備作為神經激肽拮抗劑的具有活性的旋光活性取代的肟類、腙類和烯烴類的方法，所述中間體包括具有下式的化合物 其中B1為-CH2OH或-CH2ORP，並且RP為醇保護基團；a為1、2或3；T1為-OH或 Q1為R5-苯基、R5-萘基或R5-雜芳基；R5代表1-3個獨立選自以下的取代基H、滷代、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、C1-6烷基、-CF3、-C2F5、-COR6、-CO2R6、-CON(R6)(R7)、-S(O)eR13、-CN、-OCF3、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、R15-苯基、R15-苄基、NO2、-N(R6)S(O)2R13或-S(O2)N(R6)(R7)；或相鄰的R5取代基能夠形成-O-CH2-O-基團；R6、R7、R8和R13獨立選自H、C1-6烷基、C2-C6羥烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R15-苯基和R15-苄基；或者R6和R7與它們連接的氮一起形成5至6元環，其中0、1或2個環原子選自-O-、-S-和-N(R19)-；R15為1至3個獨立選自以下的取代基H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、滷代、-CF3、-C2F5、-COR10、-CO2R10、－C(O)N(R10)2、-S(O)eR10a、-CN、-N(R10)COR10、-N(R10)CON(R10)2和-NO2；R16為C1-6烷基、R15-苯基或R15-苄基；R10和R10a獨立選自H和C1-6烷基；R19為H、C1-C6烷基、-C(O)N(R10)2、-CO2R10、-(C(R8)(R9))f-CO2R10或-(C(R8)(R9))u-C(O)N(R10)2；R9選自R6和-OR6；e為0、1或2，前提是當e為1或2時，R13和R10a不是H；f為1至6的整數；和u為0至6的整數；所述中間體具有超過相應的S對映體85％以上的對映體過量的R對映體。
7.權利要求6的中間體，其中Q1為R5-苯基並且R5為1-3個選自H和滷代的取代基。
8.權利要求6的中間體，其中RP選自任選以一個或多個烷基、環烷基、芳基、烷氧基烷基、雜環烷基和雜烷基基團取代的甲矽烷基、烷基、環烷基、芳基、烷氧基烷基、雜環烷基和雜烷基。
9.權利要求6的中間體，其中RP選自甲矽烷基、苄基、四氫吡喃基和烷氧基甲基。
10.用於製備作為神經激肽拮抗劑的具有活性的旋光活性取代的肟類、腙類和烯烴類的中間體，所述中間體包括具有下式的化合物 其中a為1、2或3；Q1為R5-苯基、R5-萘基或R5-雜芳基；R5代表1-3個獨立選自以下的取代基H、滷代、-OR6、－OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、C1-6烷基、-CF3、-C2F5、-COR6、-CO2R6、-CON(R6)(R7)、-S(O)eR13、-CN、-OCF3、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、R15-苯基、R15-苄基、NO2、－N(R6)S(O)2R13或-S(O2)N(R6)(R7)；或相鄰的R5取代基能夠形成-O-CH2-O-基團；R6、R7、R8和R13獨立選自H、C1-6烷基、C2-C6羥烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R15-苯基和R15-苄基；或者R6和R7與它們連接的氮一起形成5至6元環，其中0、1或2個環原子選自-O-、-S-和-N(R19)-；R15為1至3個獨立選自以下的取代基H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、滷代、-CF3、-C2F5、-COR10、-CO2R10、－C(O)N(R10)2、-S(O)eR10a、-CN、-N(R10)COR10、-N(R10)CON(R10)2和-NO2；R16為C1-6烷基、R15-苯基或R15-苄基；R10和R10a獨立選自H和C1-6烷基；R19為H、C1-C6烷基、-C(O)N(R10)2、-CO2R10、-(C(R8)(R9))f-CO2R10或-(C(R8)(R9))u-C(O)N(R10)2；R9選自R6和-OR6；e為0、1或2，前提是當e為1或2時，R13和R10a不是H；f為1至6的整數；和u為0至6的整數；Ra和Rc是相同的，並且為H或選自烷基、環烷基和芳基基團，所述基團任選由一個或多個選自烷基、環烷基、芳基或-OH的取代基取代；或者Ra和Rc與它們連接的C-N-C鏈一起形成5-7元環；Rb和Rd是相同的，並且為H或選自烷基、環烷基和芳基基團，所述基團任選由一個或多個選自烷基、環烷基、芳基或-OH的取代基取代；和當所述氮化合物與s-丁基鋰反應時，D為能夠對氮化合物的氮原子的α位定向鋰化的定向基團，該氮化合物具有作為連接於氮原子的取代基的D，所述氮化合物具有下式 其中Ra、Rb、Rc和Rd如上定義；所述中間體具有超過相應的S對映體85％以上的對映體過量的R對映體。
11.權利要求10的中間體，其中Q1為R5-苯基並且R5為1-3個選自H和滷代的取代基。
12.權利要求10的中間體，其中D為-C(O)RA、-C(O)-N(RA)(R8)、-C(O)-ORA、-CH＝NRA、-N＝O、-C(＝S)RA或 ，其中RA、RB、RD和RE獨立選自烷基、芳基和環烷基，所述基團任選由一個或多個烷基、芳基和環烷基基團取代。
13.權利要求12的中間體，其中D為叔丁氧基羰基。
14.從具有下式的化合物 製備具有下式化合物的方法 其中對於上面的兩個式子，B為-CH＝CH2、-CH2OH或-CH2ORP，並且RP為醇保護基團；A為＝N-OR1、＝N-N(R2)(R3)、＝C(R11)(R12)或＝NR25；a為1、2或3；T為H、R4-芳基、R4-雜環烷基、R4-雜芳基、苯二甲醯亞氨基、R4-環烷基或R10-橋環烷基；Q為R5-苯基、R5-萘基或R5-雜芳基；R1為H、C1-6烷基、-(C(R6)(R7))n-G、-G2、-(C(R6)(R7))P-M-(C(R13)(R14))n-(C(R8)(R9))u-G、-C(O)N(R6)-(C(R13)(R14))n-(C(R8)(R9))u-G或-(C(R6)(R7))P-M-(R4-雜芳基)；R2和R3獨立選自H、C1-6烷基、-CN、-(C(R6)(R7))n-G、-G2、-C(O)-(C(R8)(R9))n-G和-S(O)eR13；或者R2和R3與它們連接的氮一起形成5至6元環，其中0、1或2個環原子選自-O-、-S-和-N(R19)-；R4和R5獨立選自1-3個以下的取代基H、滷代、-OR6、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-N(R6)(R7)、C1-6烷基、-CF3、-C2F5、-COR6、-CO2R6、-CON(R6)(R7)、-S(O)cR13、-CN、-OCF3、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、R15-苯基、R15-苄基、NO2、-N(R6)S(O)2R13或-S(O2)N(R6)(R7)；或者相鄰的R4取代基或相鄰的R5取代基能夠形成-O-CH2-O-基團；並且R4也可為R15-雜芳基；R6、R7、R8、R6a、R7a、R8a、R13和R14獨立選自H、C1-6烷基、C2-C6羥烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、R15-苯基和R15-苄基；或者R6和R7與它們連接的氮一起形成5至6元環，其中0、1或2個環原子選自-O-、-S-和-N(R19)-；R9和R9a獨立選自R6和-OR6；R10和R10a獨立選自H和C1-6烷基；R11和R12獨立選自H、C1-C6烷基、-CO2R6、-OR6、-C(O)N(R6)(R7)、C1-C6羥烷基、-(CH2)r-OC(O)R6、-(CH2)r-OC(O)CH＝CH2、-(CH2)r-O(CH2)s-CO2R6、-(CH2)r-O-(CH2)s-CON(R6)(R7)和-(CH2)r-N(R6)(R7)；R15為1至3個獨立選自以下的取代基H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、滷代、-CF3、-C2F5、-COR10、-CO2R10、-C(O)N(R10)2、-S(O)eR10a、-CN、-N(R10)COR10、-N(R10)CON(R10)2和-NO2；R16為C1-6烷基、R15-苯基和R15-苄基；R19為H、C1-C6烷基、-C(O)N(R10)2、-CO2R10、-(C(R8)(R9))f-CO2R10或-(C(R8)(R9))u-C(O)N(R10)2；f、n、p、r和s獨立為1-6；u為0-6；G選自H、R4-芳基、R4-雜環烷基、R4-雜芳基、R4-環烷基、-OR6、-N(R6)(R7)、-COR6、-CO2R6、-CON(R7)(R9)、-S(O)eR13、-NR6CO2R16、-NR6COR7、-NR8CON(R6)(R7)、-N(R6)S(O)2R13、-S(O)2N(R6)(R7)、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)、-C(＝NOR8)N(R6)(R7)、-C(＝NR25)N(R6)(R7)、-N(R8)C(＝NR25)N(R6)(R7)、-CN、-C(O)N(R6)OR7和-C(O)N(R9)-(R4-雜芳基)，前提是當n為1和u為0時或者當R9為-OR6時，G不為-OH或-N(R6)(R7)；M選自雙鍵、-O-、-N(R6)-、-C(O)-、-C(R6)(OR6)-、-C(R8)(N(R6)(R7))-、-C(＝NOR6)N(R7)-、-C(N(R6)(R7))＝NO-、-C(＝NR25)N(R6)-、-C(O)N(R9)-、-N(R9)C(O)-、-C(＝S)N(R9)-、-N(R9)C(＝S)-和-N(R6)C(O)N(R7)-，前提是當n為1時，G不為OH或-NH(R6)，當P為2-6時，M也為-N(R6)C(＝NR25)N(R7)-或-OC(O)N(R6)-；G2為R4-芳基、R4-雜環烷基、R4-雜芳基、R4-環烷基、-COR6、-CO2R16、-S(O)2N(R6)(R7)或-CON(R6)(R7)；e為0、1或2，前提是當e為1或2時，R13和R10a不為H；R25為H、C1-C6烷基、-CN、R15-苯基或R15-苄基；Z為 或嗎啉基g和j獨立為0-3；h和k獨立為1-4，前提是h和g的總和為1-7；J為兩個氫原子、＝O、＝S、＝NR9或＝NOR1；L和L1獨立選自H、C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、-CH2-環烷基、R15-苄基、R15-雜芳基、-C(O)R6、-(CH2)m-OR6、-(CH2)m-N(R6)(R7)、-(CH2)m-C(O)-OR6和-(CH2)m-C(O)N(R6)(R7)；m為0至4，前提是當j為0時m為1-4；R26和R27獨立選自H、C1-C6烷基、R4-芳基和R4-雜芳基；或者R26為H、C1-C6烷基、R4-芳基和R4-雜芳基，並且R27為-C(O)R6、-C(O)-N(R6)(R7)、-C(O)(R4-芳基)、-C(O)(R4-雜芳基)、-SO2R13或-SO2(R4-芳基)；R28為H、-(C(R6)(R19))t-G、-(C(R6)(R7))v-G2或-NO2；t和v為0、1、2或3，前提是當j為0時，t為1、2或3；R29為H、C1-C6烷基、-C(R10)2-S(O)eR6、R4-苯基或R4-雜芳基；R30為H、C1-C6烷基、R4-環烷基、-(C(R10)2)w-(R4-苯基)、-(C(R10)2)w-(R4-雜芳基)、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)(R7)、 或 w為0、1、2或3；V為＝O、＝S或＝NR6；q為0-4；Ra和Rc是相同的，並且為H或選自烷基、環烷基和芳基基團，所述基團任選由一個或多個選自烷基、環烷基、芳基或-OH的取代基取代；或者Ra和Rc與它們連接的C-N-C鏈一起形成5-7元環；Rb和Rc是相同的，並且為H或選自烷基、環烷基和芳基基團，所述基團任選由一個或多個選自烷基、環烷基、芳基或-OH的取代基取代；所述方法包括(a)將化合物II與NHReRf或NHReRf的鹽反應以形成化合物III 其中B、a和Q如上定義，並且Rc和Rf獨立選自烷基、烷氧基、環烷基和芳基基團，所述基團任選由一個或多個選自烷基、烷氧基、環烷基、芳基、NH2或-OH的取代基取代，或者Rc和Rf與它們連接的氮原子一起形成5-7元環；(b)使化合物III與下式反應 以形成化合物IV 其中Ra、Rb、Rc、Rd、B、a和Q如上定義，並且當所述氮化合物與s-丁基鋰反應時，D為能夠對氮化合物的氮原子的α位定向鋰化的定向基團，該氮化合物具有作為連接於氮原子的取代基的D，所述氮化合物具有下式 其中Ra、Rb、Rc和Rd如上定義；並且以任何順序實施以下步驟(c)(i)使化合物IV或者由實施步驟(d)和/或步驟(e)得到的化合物與選自H2N-OR1、H2N-N(R2)(R3)、H2NR25或它們的鹽的化合物反應以轉化連接於具有Ra和Rb取代基的碳原子的羰基基團成為下式的基團，其中R1、R2、R3和R25如上定義； 或 ；或(ii)將連接於具有Ra和Rb取代基的碳原子的所述羰基基團轉化為 ，其中R1以與R1相同的方式來定義，除了R1不包括H外，這通過使化合物IV或實施步驟(d)和/或步驟(e)得到的化合物與NH2OH反應，將連接於具有Ra和Rb取代基的碳原子的所述羰基基團轉化為 ，使與NH2OH反應後得到的化合物脫去質子，並使該脫去質子的化合物與R1X、R1C(O)Cl或R1N＝C＝O反應來實現，其中R1如上定義並且X為滷代；或(iii)使化合物IV或實施步驟(d)和/或步驟(e)得到的化合物與具有R11和R12取代基的磷葉立德或具有R11和R12取代基的膦酸酯碳負離子反應，將連接於具有Ra和Rb取代基的碳原子的所述羰基基團轉化為 ，其中R11和R12如上定義；(d)通過以下方法，將化合物IV或從實施步驟(c)和/或步驟(e)得到的化合物的B取代基轉化為Z(i)如果B為-CHORP，脫除所述醇保護基團，隨後通過氧化轉化B為H-C(O)-；(ii)如果B為-CH2OH或-CH＝CH2，氧化轉化B為H-C(O)-；(iii)使在(i)或(ii)中形成的化合物與具有式Z-H的化合物反應以轉化(i)或(ii)中形成的H-C(O)-基團為Z-CH2-，其中Z如上定義；和(e)使化合物IV或從實施步驟(c)和/或步驟(d)得到的化合物在酚存在下與有機甲矽烷基滷反應，並且隨後使與所述有機甲矽烷基滷的反應得到的化合物與(i)X1-C(O)-T在鹼存在下反應，或(ii)與HO(O)C-T反應，以有效的用-C(O)-T替代D取代基，其中T如上定義並且X1為滷代。
15.權利要求14的方法，其中T為R4-芳基和A為＝N-OR1。
16.權利要求14的方法，其中Z為 或
17.權利要求14的方法，其中Q為R5-苯基並且R5為1-3個選自H和滷素的取代基。
18.權利要求14的方法，其中D為-C(O)RA、-C(O)-N(RA)(RB)、-C(O)-ORA、-CH＝NRA、-N＝O、-C(＝S)RA或 ，其中RA、RB、RD和RE獨立選自烷基、芳基和環烷基，所述基團任選由一個或多個烷基、芳基或環烷基基團取代。
19.權利要求14的方法，其中Z選自以下基團 和
全文摘要
公開了具有式(A)和(B)中間體,其中B
文檔編號C07C269/06GK1282318SQ98812390
公開日2001年1月31日 申請日期1998年10月23日 優先權日1997年10月27日
發明者A·R·蘇德哈卡, 唐蘇瀚 申請人:先靈公司