利那洛肽的延遲釋放組合物的製作方法

2023-10-11 18:08:24 3

本發明涉及包含利那洛肽(linaclotide)或其可藥用鹽的延遲釋放藥物組合物，以及涉及用於製備和使用所述組合物的各種方法和工藝。優先權聲明本申請按美國法典第35卷第119條第(e)款的規定，要求2013年12月11日提交的美國臨時專利申請No.61/914,951和2013年12月11日提交的美國臨時專利申請No.61/914,952的優先權，這兩份臨時專利申請的全部內容特此以引用方式併入本文。序列表本申請以引用方式合併了名稱為「IW140PCT1_ST25.txt」的序列表的全部內容(578位元組)，該序列表最後修訂於2014年12月11日，且以電子方式與本申請一同提交。
背景技術：
：本領域已使用各種配製技術來開發藥物活性劑的延遲釋放組合物，包括使用腸溶性包衣或pH響應性聚合物。然而，這些組合物的具體組分差別很大，並顯著依賴於特定藥物活性劑和所需的特性。例如，配製技術必須與藥物活性劑相容，還必須提供必要的溶出性能和穩定性特性。美國專利No.7,304,036和No.7,371,727(均以引用方式併入本文)公開了充當鳥苷酸環化酶C(GC-C)受體激動劑的肽，這些肽用於治療胃腸(GI)疾病。所公開的一種特定肽是利那洛肽，其由下列胺基酸序列組成：CysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr。利那洛肽的化學結構為：利那洛肽經口施用，在美國已由FDA批准用於治療伴有便秘的腸易激症候群(IBS-c)和慢性特發性便秘(CIC)。利那洛肽已顯示出能影響人類胃腸的生理機能，包括可減輕內臟痛、減輕腹脹和加快胃腸轉運，這可引起大便次數增加以及大便稠度改善。經口施用的利那洛肽結合至腸腔面的GC-C受體後將該受體激活，由此在局部發揮作用。GC-C受體是哺乳動物腸道功能的關鍵調節因子，存在於整個胃腸道腔面。GC-C受體響應內源激素鳥苷蛋白和尿鳥苷蛋白，還響應來自熱穩定腸毒素家族的腸道細菌肽(ST肽)。當利那洛肽結合至GC-C受體時，第二信使環GMP(c-GMP)升高，氯離子和碳酸氫根分泌增加，引起腸液分泌增多、疼痛減輕。經FDA批准，利那洛肽以口服固體速釋膠囊製劑的形式施用，這種製劑是將層積了藥物的微丸填充到明膠膠囊內而製成的。由於GC-C受體在整個胃腸道內高水平表達，速釋製劑中的利那洛肽從上胃腸道開始激活GC-C受體，從而導致大量腸液流入下胃腸道。為減輕或緩解這種效應，需要能將利那洛肽靶向釋放到胃腸道遠段(即下段)的延遲釋放組合物。利那洛肽在下胃腸道靶向釋放可有助於避免胃腸道分泌過多流體，同時仍保持或改善利那洛肽治療胃腸疾病的腹部症狀和腸道症狀的功效。據估計，美國有1300萬成人患有IBS-c，3500萬成人患有CIC。還估計有1500萬成人罹患IBS-m。目前630萬成人正尋求治療，但他們並不滿意目前IBS-m治療的效果。罹患IBS、CIC和其他胃腸疾病的患者主訴的症狀是腹痛或內臟痛。因此，有必要開發療法，來進一步緩解罹患IBS-c、IBS-m和CIC的成人感受到的內臟痛，並增強這部分人群對疼痛的耐受度。此前已證實利那洛肽能減輕內臟痛，這種內臟痛被認為是由胃腸道內cGMP水平升高介導的。動物研究已表明，經口施用的利那洛肽可治療源於下胃腸道的內臟痛。然而，由於腸道內環境具有還原性，據信大部分的口服利那洛肽劑量在到達遠端結腸之前就已被降解。在接受利那洛肽治療的人類志願者中，發現排洩物內只有約5％的口服劑量。靶向下胃腸道的利那洛肽延遲釋放(「DR」)組合物可促使較高劑量的利那洛肽遞送到結腸，從而改善利那洛肽緩解與各種胃腸疾病相關的疼痛的功效。利那洛肽的這種DR組合物有可能將利那洛肽主要(或完全)釋放到下胃腸道中。因此，例如，DR製劑或組合物治療下胃腸道相關疾病的能力有望增強。另外，DR製劑或組合物相比速釋劑型可能可以降低不良事件(諸如腹瀉)發生率，原因是例如，其不會激活上胃腸道內的GC-C受體，從而引起腸液總分泌量下降。與此同時，DR製劑或組合物還能保持或甚至改善利那洛肽治療胃腸疾病症狀(諸如疼痛)的功效。儘管需要利那洛肽的延遲釋放組合物，但製備此類製劑仍困難重重，原因是利那洛肽的化學性質本身不穩定，例如在水分作用下會發生降解反應，諸如水解、脫醯胺、異構化和多聚化。在生產利那洛肽劑量較低的製劑時，這些困難可能加重。因此，目前一直需要利那洛肽的延遲釋放組合物，用於穩定可靠地將利那洛肽遞送到胃腸道內的目標區域。技術實現要素：本發明涉及表現出利那洛肽在下胃腸道延遲釋放的穩定的利那洛肽固體口服劑型。此外，本發明提供了通過施用這些延遲釋放組合物來治療病症的方法。本發明的延遲釋放組合物可用於治療各種病症，但特別適用於治療胃腸疾病，諸如腸易激症候群(「IBS」)(例如，伴有便秘的IBS(即「IBS-c」)、伴有腹瀉的IBS(即「IBS-d」)、或伴有便秘和腹瀉的混合型IBS(即「IBS-m」))、便秘(例如，慢性特發性便秘)、結腸癌、憩室炎、間質性膀胱炎，以及腹痛或內臟痛。根據一些實施例，提供了用於治療胃腸疾病或疼痛的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本文公開的組合物。附圖說明圖1示出了包含100μg利那洛肽的延遲釋放片劑組合物在各種pH下的釋放曲線。圖2示出了包含25μg利那洛肽的延遲釋放片劑組合物在各種pH下的釋放曲線。圖3示出了不帶包衣和帶包衣的耐酸利那洛肽膠囊的溶出曲線。具體實施方式本文提供了利那洛肽的延遲釋放口服劑型(統稱「DR」)。迄今為止，利那洛肽唯一獲批的製劑是表現出速釋(「IR」)的膠囊。這些IR劑型在上胃腸道內釋放其中所裝的大部分或全部利那洛肽。釋出的利那洛肽不僅在上胃腸道內激活GC-C受體，刺激腸液分泌，也在下胃腸道內發揮這些效應，但程度較輕。IR劑型在上下胃腸道內激活受體、刺激腸液分泌的程度之所以存在差異，部分歸因於下述事實：利那洛肽(一旦從IR劑型釋放)經歷蛋白水解消化，因而部分甚至完全喪失激活GC-C受體的能力，尤其是其到達下胃腸道(諸如迴腸、迴腸末端、回盲瓣或結腸)的時候。本文所述的DR劑型在下胃腸道內諸如靠近回盲瓣或在結腸內(幾乎不在或完全不在胃、十二指腸和/或空腸內)釋放其中所裝的大部分或全部利那洛肽。因此，本發明的劑型能夠實現在上胃腸道內引起的流體總分泌量相比IR劑型減少，同時仍保持或改善治療IBS-c、CIC以及調節胃腸痛覺信號傳導的出色功效。IBS患者主訴的疾病症狀是左下腹疼痛，故據信IBS的疼痛源自結腸。此外，DR劑型被認為非常適合治療下胃腸道相關的疾病和障礙。由於DR劑型完全不會將(或只將很少一部分)利那洛肽釋放到胃和上胃腸道內(利那洛肽在其中可被快速消化)，所以DR劑型的一些優選實施例將摻入低劑量利那洛肽(與獲批IR劑型中的量相比)，儘管如此，仍將保持與用IR治療IBS-c和CIC症狀時相同的功效水平。一般來講，鳥苷酸環化酶C(GC-C)受體是位於胃腸上皮細胞頂端表面上的跨膜受體。這種受體具有細胞外配體結合結構域、單次跨膜區和C端鳥苷酸環化酶結構域。配體結合至GC-C的細胞外結構域後，細胞內催化結構域便催化GTP生成cGMP。在活體內，細胞內cGMP的這種增加引發了一系列級聯事件，導致氯離子和碳酸氫根向腸腔的分泌量增多、腔內pH升高、腔內鈉吸收減少、流體分泌增多以及腸道轉運加快。cGMP從上皮雙向分泌到黏膜和腸腔內。通常，胃腸道的pH從胃(pH1.5-3)到迴腸末端(pH7-8)逐漸升高，之後在結腸內下降到5.5-7.0。利那洛肽結合至腸GC-C受體，這種受體是腸內流體與電解質平衡的調節因子。利那洛肽是由胺基酸序列Cys1Cys2Glu3Tyr4Cys5Cys6Asn7Pro8Ala9Cys10Thr11Gly12Cys13Tyr14組成的肽。利那洛肽的任何合乎需要的形式都可用於組合物中，例如，利那洛肽的任何可藥用的鹽或水合物、任何分離和/或純化形式、或任何二硫化物形式。利那洛肽中的Cys1與Cys6之間、Cys2與Cys10之間、Cys5與Cys13之間具有二硫鍵。包含利那洛肽的DR組合物可用於治療多種疾病。在各種實施例中，患者正罹患胃腸疾病；患者正罹患選自下列的疾病：胃腸動力障礙、慢性假性腸梗阻、結腸假性梗阻、炎性腸病、克羅恩氏病、十二指腸胃反流、消化不良、功能性消化不良、非潰瘍性消化不良、功能性胃腸疾病、功能性燒心、胃食管反流病(GERD)、胃輕癱、腸易激症候群(例如，腹瀉為主型腸易激症候群(IBS-d)、便秘為主型腸易激症候群(IBS-c)和/或交替型(即混合型)腸易激症候群(IBS-m))、術後腸梗阻、潰瘍性結腸炎、慢性便秘、便秘、間質性膀胱炎、前列腺炎、睪丸痛、疼痛膀胱症候群、子宮內膜異位症、外陰痛、直腸疼痛、憩室疾病或疼痛、與胃腸疾病相關的疼痛，以及與便秘相關的疾病和病症(例如，與使用阿片止痛藥相關的便秘、術後便秘、與神經病變相關的便秘，以及本文所述的其他病症和疾病)。患者可依據羅馬標準(例如，羅馬II標準)被診斷患有功能性胃腸疾病(例如IBS-c)。在一些實施例中，DR組合物包括腸溶性包衣微丸，這些微丸的微丸芯上施加有pH敏感性聚合物包衣，其中微丸芯已包被有利那洛肽且可能包被有聚合物底包衣。在另外的實施例中，可將具有腸溶性底包衣和保護性底包衣的微丸進一步填充到膠囊中，以實現所需的單位劑量強度。在一些實施例中，所述聚合物在延遲釋放組合物內充當穩定劑、保護性包衣，或充當成膜劑。在其他實施例中，DR組合物包括腸溶性包衣片劑，這些片劑包含速釋片劑芯並包含單位劑量的利那洛肽，其中的利那洛肽只在腸遠段的pH條件下溶出。在其他實施例中，DR組合物包括腸溶性包衣明膠或HPMC膠囊，從而膠囊在下胃腸道內崩解得以實現。在一些實施例中，腸溶性或功能性包衣選自丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(例如，)、醋酸纖維素琥珀酸酯(CAS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、PVA、PVP、PVP-LP、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、海藻酸鈉和硬脂酸、瓜爾膠以及卡波姆。在另外的實施例中，腸溶性包衣選自FS30D、S100、L100、L100-55、L30D-55、S、RL30D、RS30D、RS、EC或它們的混合物。延遲釋放組合物可包含任何有效量的利那洛肽。在一些實施例中，例如，所述組合物包含0.05μg至6mg利那洛肽。在一些實施例中，例如，所述組合物包含1μg至2mg利那洛肽。在一些實施例中，所述組合物包含25μg至2mg利那洛肽，例如，50μg至1mg利那洛肽。在一些實施例中，例如，所述組合物包含0.1μg至90μg利那洛肽。在一些實施例中，例如，所述組合物包含0.1μg至45μg利那洛肽。在一些實施例中，例如，所述組合物包含0.1μg至25μg利那洛肽。在一些實施例中，例如，所述組合物包含36μg至290μg利那洛肽。在一些實施例中，所述組合物包含0.05μg、0.1μg、0.15μg、0.25μg、0.5μg、0.75μg、1μg、1.5μg、2μg、2.5μg、3μg、3.5μg、4μg、4.5μg、5μg、7.5μg、9μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、36μg、40μg、45μg、50μg、60μg、72μg、75μg、90μg、100μg、145μg、150μg、200μg、250μg、290μg、300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、550μg、579μg、600μg、650μg、700μg、750μg、800μg、850μg、900μg、950μg或1mg利那洛肽。在一些實施例中，所述組合物包含100μg至600μg利那洛肽。在一些實施例中，所述組合物包含25μg、50μg、75μg、100μg、150μg、290μg、300μg、400μg、500μg或600μg利那洛肽。在一些實施例中，所述組合物包含9μg、10μg、15μg、36μg、72μg、75μg、145μg、290μg、579μg或600μg利那洛肽。在一些實施例中，所述組合物包含9μg利那洛肽。在一些實施例中，所述組合物包含10μg利那洛肽。在一些實施例中，所述組合物包含25μg利那洛肽。在一些實施例中，所述組合物包含50μg利那洛肽。在一些實施例中，所述組合物包含75μg利那洛肽。在一些實施例中，所述組合物包含100μg利那洛肽。在一些實施例中，所述組合物包含150μg利那洛肽。在一些實施例中，所述組合物包含145μg利那洛肽。在一些實施例中，所述組合物包含290μg利那洛肽。在一些實施例中已發現，利那洛肽延遲釋放組合物的穩定性可通過在組合物中包含適量空間位阻伯胺(如胺基酸)組分、陽離子(如金屬陽離子)組分和/或聚合物組分來提高或改善。這些組分(例如)通過防止利那洛肽延遲釋放組合物內的利那洛肽降解(例如，水分引起的降解反應，如水解反應、脫醯胺反應和/或多聚化反應)，減輕並/或降低該組合物內利那洛肽降解的程度，來提高或增強這種組合物的穩定性。例如，在一些實施例中已發現，向這種組合物中添加或加入適量陽離子(如Mg2+、Ca2+、Zn2+)提高了組合物在防止利那洛肽氧化降解方面的穩定性。此外，在一些實施例中已發現，向組合物中加入適量空間位阻伯胺(例如胺基酸形式的空間位阻伯胺，如組氨酸)提高了組合物在防止(例如)甲醛或甲醛等同物與利那洛肽N端親核加成方面的穩定性，例如通過充當清除劑並且/或者對組合物進行緩衝。此外，在一些實施例中已發現，向組合物中加入適量的空間位阻伯胺(如組氨酸)和陽離子(如Ca2+)兩者，提高了組合物防止利那洛肽水解及形成甲醛(Cys1-IMD)產物方面的穩定性。在一些實施例中還已發現，向延遲釋放組合物中加入適量聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇)提高了組合物的穩定性，機理例如為：降低組合物內利那洛肽的遷移率和/或反應性(例如，通過與利那洛肽形成複合物或基質(例如，玻璃態基質和/或剛性基質)(如經由玻璃化反應))；防止利那洛肽與水分子之間形成氫鍵或減少兩者間形成的氫鍵的數量；以及/或者增強利那洛肽的三維結構完整性。就這一點而言，在一些實施例中已發現，例如相比不包含陽離子和/或空間位阻伯胺和/或相同濃度的這些組分的類似組合物，將利那洛肽與特定濃度或摩爾比的陽離子和空間位阻伯胺組合於延遲釋放藥物組合物中，可引起組合物內利那洛肽的穩定性協同增強或改善。在一些實施例中，組合物可包含任何起穩定作用的量的空間位阻伯胺組分。在其他實施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介於400:1與1:1之間。在另外的實施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介於200:1與50:1之間。在其他實施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺(如胺基酸)與利那洛肽的摩爾比可介於100:1與1:100之間。在一些實施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介於100:1與1:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介於90:1與2:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介於80:1與5:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介於70:1與10:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介於60:1與20:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介於50:1與30:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介於40:1與20:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介於100:1與20:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介於100:1與25:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介於100:1與30:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介於100:1與40:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介於100:1與50:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介於100:1與60:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比介於100:1與70:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比至少為5:1。在一些實施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比至少為10:1。在一些實施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比至少為20:1。在一些實施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比至少為25:1。在一些實施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比至少為30:1。在一些實施例中，所述組合物包含的空間位阻伯胺與利那洛肽的摩爾比至少為40:1。用於加入延遲釋放組合物中的合適空間位阻伯胺例如為天然存在的胺基酸(如丙氨酸、精氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、半胱氨酸、穀氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、葡甲胺、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸)、合成胺基酸(如羊毛硫氨酸、茶氨酸或1-氨基環己烷)、氨基糖(如殼聚糖或葡萄糖胺)，或者它們的組合或混合物。在一些實施例中，所述組合物包含選自下列的胺基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、半胱氨酸、穀氨酸、穀氨醯胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸，或它們的混合物。在一些實施例中，所述組合物包含選自下列的胺基酸：亮氨酸、異亮氨酸、天冬醯胺、穀氨醯胺、穀氨酸、組氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、脯氨酸、色氨酸，或者它們的組合或混合物。在一些實施例中，所述組合物包含選自下列的胺基酸：亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸，或者它們的組合或混合物。在一些實施例中，所述組合物包含選自下列的胺基酸：亮氨酸、異亮氨酸、丙氨酸，或者它們的組合或混合物。在一些實施例中，所述組合物包含選自下列的胺基酸：亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸，或者它們的組合或混合物。在一些實施例中，所述組合物包含選自下列的胺基酸：亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸，或者它們的組合或混合物。在一些實施例中，所述組合物包含亮氨酸、甲硫氨酸，或它們的混合物。在一些實施例中，所述組合物包含亮氨酸、異亮氨酸，或它們的混合物。在一些實施例中，所述組合物包含亮氨酸、丙氨酸，或它們的混合物。在一些實施例中，所述組合物包含亮氨酸。在一些實施例中，所述組合物包含異亮氨酸。在一些實施例中，所述組合物包含甲硫氨酸。在一些實施例中，所述組合物包含丙氨酸。在一些實施例中，所述組合物包含組氨酸。延遲釋放組合物可包含任何起穩定作用的量的陽離子(如金屬陽離子)。在一些實施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介於300:1與1:1之間。在另外的實施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介於250:1與30:1之間。在其他實施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比可介於100:1與1:100之間。在一些實施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介於100:1與1:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介於90:1與2:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介於80:1與5:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介於70:1與10:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介於60:1與20:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介於50:1與30:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介於40:1與20:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介於100:1與20:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介於100:1與25:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介於100:1與30:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介於100:1與40:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介於100:1與50:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介於100:1與60:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比介於100:1與70:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比至少為5:1。在一些實施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比至少為10:1。在一些實施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比至少為20:1。在一些實施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比至少為25:1。在一些實施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比至少為30:1。在一些實施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比至少為40:1。在一些實施例中，所述組合物包含的陽離子與利那洛肽的摩爾比至少為60:1。可向所述組合物中加入任何合適的陽離子，例如任何合適的金屬陽離子或有機陽離子。在一些實施例中，所述組合物包含選自下列的金屬陽離子：鈣、鉀、鎂、鋅、鋁、鐵、錫、錳、鉻、鈷、鎳、鋇、鈉，或者它們的組合或混合物。在一些實施例中，所述組合物包含選自下列的金屬陽離子：鈣、鉀、鎂、鋅、鋁、錳、鉻、鈷、鎳、鋇、鈉，或者它們的組合或混合物。在一些實施例中，所述組合物包含選自下列的金屬陽離子：鋁、鈣、鉀、鈉、鎂、錳、鋅，或者它們的組合或混合物。在一些實施例中，所述組合物包含選自下列的金屬陽離子：鈣、鎂、錳、鋅，或者它們的組合或混合物。在一些實施例中，所述組合物包含二價金屬陽離子。在一些實施例中，所述組合物包含選自下列的二價金屬陽離子：Al3+、Ca2+、Mg2+、Zn2+、Mn2+，或者它們的組合或混合物。在一些實施例中，所述組合物包含Mg2+。在一些實施例中，所述組合物包含Ca2+。在一些實施例中，所述組合物包含Zn2+。在一些實施例中，所述組合物包含鋁。此外，可將金屬陽離子以任何合適的形式添加到組合物中，例如，作為具有任何適當的抗衡離子的任何可藥用鹽來加入。合適的金屬鹽包括(例如)氯化鈣、碳酸鈣、醋酸鈣、氯化鎂、醋酸鎂、醋酸鋅、氯化鋅，或它們的混合物。在一些實施例中，所述組合物包含氯化鈣、氯化鎂、醋酸鋅，或者它們的任何組合或混合物。在一些實施例中，所述組合物包含氯化鈣。在一些實施例中，所述組合物包含氯化鎂。在一些實施例中，所述組合物包含醋酸鋅。合適的有機陽離子包括(例如)氫氧化銨、D-精氨酸、L-精氨酸、叔丁胺、水合醋酸鈣、碳酸鈣、DL-蘋果酸鈣、氫氧化鈣、膽鹼、乙醇胺、乙二胺、甘氨酸、L-組氨酸、L-賴氨酸、氫氧化鎂、N-甲基-D-葡糖胺、L-鳥氨酸鹽酸鹽、氫氧化鉀、鹽酸普魯卡因、L-脯氨酸、吡哆醇、L-絲氨酸、氫氧化鈉、DL-色氨酸、氨丁三醇、L-酪氨酸、L-纈氨酸、肉毒鹼、牛磺酸、肌酸蘋果酸、精氨酸α酮戊二酸、鳥氨酸α酮戊二酸、醋酸精胺、氯化亞精胺，或者它們的組合或混合物。在一些實施例中，有機陽離子選自N-甲基D-葡糖胺、膽鹼、精氨酸、賴氨酸、普魯卡因、氨丁三醇(TRIS)、精胺、N-甲基-嗎啉、葡萄糖胺、N,N-雙(2-羥乙基)甘氨酸、二氮雜二環十一烯、肌酸、精氨酸乙酯、金剛烷胺、金剛烷乙胺、鳥氨酸、牛磺酸、瓜氨酸，或者它們的組合或混合物。所述組合物可包含任何起穩定作用的量的聚合物。在一些實施例中，所述組合物包含按其總重量計1重量％至25重量％的聚合物。在一些實施例中，所述組合物包含按其總重量計1重量％至10重量％的聚合物。在一些實施例中，所述組合物包含按其總重量計2重量％至4重量％的聚合物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至75重量％的聚合物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至55重量％的聚合物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至35重量％的聚合物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至30重量％的聚合物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至25重量％的聚合物。在一些實施例中，所述組合物包含1重量％至25重量％的聚合物。在一些實施例中，所述組合物包含5重量％至25重量％的聚合物。在一些實施例中，所述組合物包含10重量％至25重量％的聚合物。在一些實施例中，所述組合物包含15重量％至25重量％的聚合物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至22重量％的聚合物。在一些實施例中，所述組合物包含1重量％至22重量％的聚合物。在一些實施例中，所述組合物包含5重量％至22重量％的聚合物。在一些實施例中，所述組合物包含10重量％至22重量％的聚合物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至20重量％的聚合物。在一些實施例中，所述組合物包含1重量％至20重量％的聚合物。在一些實施例中，所述組合物包含5重量％至20重量％的聚合物。在一些實施例中，所述組合物包含10重量％至20重量％的聚合物。在一些實施例中，所述組合物包含0.01重量％至15重量％的聚合物。在一些實施例中，所述組合物包含0.01重量％至10重量％的聚合物。在一些實施例中，所述組合物包含0.01重量％至5重量％的聚合物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至95重量％，例如，5重量％至95重量％、15重量％至95重量％、25重量％至95重量％、35重量％至95重量％、45重量％至95重量％、0.1重量％至85重量％、1重量％至85重量％、5重量％至85重量％、15重量％至85重量％、25重量％至85重量％、35重量％至85重量％、0.1重量％至80重量％、1重量％至80重量％、5重量％至80重量％、15重量％至80重量％、25重量％至80重量％、35重量％至80重量％、0.1重量％至75重量％、1重量％至75重量％、5重量％至75重量％、15重量％至75重量％、25重量％至75重量％、35重量％至75重量％、0.1重量％至65重量％、1重量％至65重量％、5重量％至65重量％、15重量％至65重量％、25重量％至65重量％、35重量％至65重量％、0.1重量％至60重量％、1重量％至60重量％、5重量％至60重量％、15重量％至60重量％、25重量％至60重量％、或35重量％至60重量％的聚合物。在一些實施例中，所述聚合物在延遲釋放組合物內充當穩定劑、保護性包衣，或充當成膜劑。在一些實施例中，延遲釋放組合物包含的聚合物(如PVP或PVA)與利那洛肽的摩爾比介於80:1與300:1之間，例如介於100:1與200:1之間，介於110:1與190:1之間，或甚至介於120:1與180:1之間。在一些實施例中，延遲釋放組合物包含的聚合物(如PVP或PVA)與利那洛肽的摩爾比大於約80:1，例如大於約100:1，或甚至大於約120:1。在一些實施例中，延遲釋放組合物包含的聚合物(如PVP或PVA)與利那洛肽的重量比介於10:1與300:1之間，例如介於80:1與200:1之間，介於100:1與180:1之間，或甚至介於110:1與150:1之間。在一些實施例中，延遲釋放組合物包含的聚合物(如PVP或PVA)與利那洛肽的重量比介於100:1與500:1之間，例如介於200:1與400:1之間，介於250:1與350:1之間，或甚至介於300:1與350:1之間。用於加入延遲釋放組合物中的合適聚合物例如為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇低過氧化物(PVA-LP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、甲基丙烯酸酯聚合物、環糊精、糊精、葡聚糖、聚丙烯酸、殼聚糖、瓜爾膠、黃原膠、聚氧化乙烯(如聚乙烯聚丙烯氧化物)、聚乙烯基磺酸鈉、聚乙二醇、聚精氨酸、聚卡波非、聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物、泊洛沙姆(如，購自巴斯夫公司(BASF)的產品)、藻酸鹽、海藻糖、蔗糖、菊粉，或者它們的組合或混合物。在一些實施例中，所述組合物包含選自下列的聚合物：PVP、PVA、甲基丙烯酸酯聚合物、環糊精、葡聚糖、聚丙烯酸、殼聚糖、瓜爾膠、黃原膠、聚氧化乙烯、聚乙二醇、聚精氨酸、聚卡波非、聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物、泊洛沙姆，或者它們的組合或混合物。在一些實施例中，所述組合物包含PVP、PVA、聚氧化乙烯，或它們的混合物。在一些實施例中，所述組合物包含PVP、PVA，或它們的混合物。在一些實施例中，所述組合物包含PVP。在一些實施例中，所述組合物包含PVA。在一些實施例中，延遲釋放組合物包含兩種或更多種穩定劑。例如，所述組合物可包含起穩定作用的量的聚合物和起穩定作用的量的空間位阻伯胺。此外，所述組合物可包含起穩定作用的量的聚合物和起穩定作用的量的陽離子(如金屬陽離子)。另外，所述組合物可包含起穩定作用的量的空間位阻伯胺和起穩定作用的量的陽離子(如金屬陽離子)。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的聚合物、起穩定作用的量的空間位阻伯胺和起穩定作用的量的陽離子(如金屬陽離子)。在一些實施例中，延遲釋放組合物包含起穩定作用的量的PVP，和起穩定作用的量的選自下列的胺基酸：組氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、半胱氨酸、穀氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸或這些胺基酸的混合物。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的PVP，和起穩定作用的量的選自下列的胺基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、半胱氨酸、穀氨酸、穀氨醯胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸或這些胺基酸的混合物。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的PVP，和起穩定作用的量的亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸或者這些胺基酸的組合或混合物。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的PVP和起穩定作用的量的亮氨酸。在一些實施例中，延遲釋放組合物包含起穩定作用的量的PVA，和起穩定作用的量的選自下列的胺基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、半胱氨酸、穀氨酸、穀氨醯胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸或這些胺基酸的混合物。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的PVA，和起穩定作用的量的選自下列的胺基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬醯胺、天冬氨酸、半胱氨酸、穀氨酸、穀氨醯胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸或這些胺基酸的混合物。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的PVA，和起穩定作用的量的亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸或者這些胺基酸的組合或混合物。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的PVA和起穩定作用的量的亮氨酸。在一些實施例中，延遲釋放組合物包含起穩定作用的量的PVP和起穩定作用的量的陽離子(如金屬陽離子)。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的PVP和起穩定作用的量的二價金屬陽離子。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的PVP，和起穩定作用的量的Mg2+、Ca2+、Zn2+或其鹽，或者這些二價金屬陽離子或其鹽的組合或混合物。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的PVP，和起穩定作用的量的Ca2+或其鹽。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的PVP，和起穩定作用的量的Mg2+或其鹽。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的PVP，和起穩定作用的量的Zn2+或其鹽。在一些實施例中，延遲釋放組合物包含起穩定作用的量的PVA和起穩定作用的量的陽離子(如金屬陽離子)。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的PVA和起穩定作用的量的二價金屬陽離子。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的PVA，和起穩定作用的量的Mg2+、Ca2+、Zn2+或其鹽，或者這些二價金屬陽離子或其鹽的組合或混合物。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的PVA，和起穩定作用的量的Ca2+或其鹽。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的PVA，和起穩定作用的量的Mg2+或其鹽。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的PVA，和起穩定作用的量的Zn2+或其鹽。在一些實施例中，延遲釋放組合物包含起穩定作用的量的選自亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸的胺基酸；以及起穩定作用的量的選自Mg2+、Ca2+、Zn2+的二價金屬陽離子或其鹽，或者這些二價金屬陽離子或其鹽的組合或混合物。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的選自亮氨酸和異亮氨酸的胺基酸；以及起穩定作用的量的選自Mg2+、Ca2+的二價金屬陽離子或其鹽，或者這些二價金屬陽離子或其鹽的組合或混合物。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的選自亮氨酸和甲硫氨酸的胺基酸；以及起穩定作用的量的選自Ca2+、Zn2+的二價金屬陽離子或其鹽，或者這些二價金屬陽離子或其鹽的組合或混合物。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的亮氨酸，和起穩定作用的量的Ca2+或其鹽。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的陽離子和起穩定作用的量的空間位阻伯胺。在一些實施例中，所述組合物包含陽離子和空間位阻伯胺，其中陽離子與空間位阻伯胺的摩爾比(如Ca2+與亮氨酸的摩爾比)至少為1.5:1，例如至少為2:1、至少為2.5:1、至少為3:1、至少為4:1、或甚至至少為5:1(例如，摩爾比介於1.5:1與5:1之間，例如，介於2:1與4:1之間)。在一些實施例中，延遲釋放組合物包含：(i)起穩定作用的量的PVP或PVA，(ii)起穩定作用的量的亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸，以及(iii)起穩定作用的量的Mg2+、Ca2+、Zn2+或其鹽，或者這些二價金屬陽離子或其鹽的組合或混合物。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的PVP、起穩定作用的量的亮氨酸和起穩定作用的量的金屬陽離子。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的PVA、起穩定作用的量的組氨酸，以及起穩定作用的量的Ca2+或其鹽。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的PVP、起穩定作用的量的亮氨酸，以及起穩定作用的量的Mg2+或其鹽。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的PVP、起穩定作用的量的亮氨酸，以及起穩定作用的量的Zn2+或其鹽。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的PVA、起穩定作用的量的亮氨酸，以及起穩定作用的量的Ca2+或其鹽。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的PVA、起穩定作用的量的亮氨酸，以及起穩定作用的量的Mg2+或其鹽。在一些實施例中，所述組合物包含起穩定作用的量的PVA、起穩定作用的量的亮氨酸，以及起穩定作用的量的Zn2+或其鹽。在一些實施例中，所述組合物包含：(i)0.1重量％至30重量％的聚合物；(ii)空間位阻伯胺(如胺基酸)，其中伯胺與利那洛肽的摩爾比介於100:1與10:1之間；(iii)陽離子(如金屬陽離子)，其中陽離子與利那洛肽的摩爾比介於100:1與40:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含：(i)5重量％至25重量％的聚合物；(ii)空間位阻伯胺(如胺基酸)，其中伯胺與利那洛肽的摩爾比介於100:1與30:1之間(例如，介於60:1與30:1之間，或甚至介於50:1與30:1之間)；(iii)陽離子(如金屬陽離子)，其中陽離子與利那洛肽的摩爾比介於100:1與60:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含：(i)0.1重量％至30重量％的選自PVP和PVA的聚合物；(ii)選自亮氨酸、異亮氨酸、丙氨酸和甲硫氨酸的胺基酸，其中胺基酸與利那洛肽的摩爾比介於100:1與10:1之間；(iii)選自Ca2+、Mg2+和Zn2+的金屬陽離子，其中陽離子與利那洛肽的摩爾比介於100:1與40:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含：(i)5重量％至25重量％的選自PVP和PVA的聚合物；(ii)選自亮氨酸、異亮氨酸、丙氨酸和甲硫氨酸的胺基酸，其中胺基酸與利那洛肽的摩爾比介於100:1與30:1之間(例如，介於60:1與30:1之間)；(iii)選自Ca2+、Mg2+和Zn2+的金屬陽離子，其中陽離子與利那洛肽的摩爾比介於100:1與60:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含：(i)0.1重量％至30重量％(如5重量％至25重量％)的PVP或PVA；(ii)亮氨酸，其中亮氨酸與利那洛肽的摩爾比介於100:1與30:1之間(例如，介於60:1與30:1之間，或甚至介於50:1與30:1之間)；(iii)Ca2+，其中Ca2+與利那洛肽的摩爾比介於100:1與60:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含：(i)45重量％至99重量％的聚合物；(ii)空間位阻伯胺(如胺基酸)，其中伯胺與利那洛肽的摩爾比介於100:1與10:1之間；(iii)陽離子(如金屬陽離子)，其中陽離子與利那洛肽的摩爾比介於100:1與40:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含：(i)45重量％至70重量％的聚合物；(ii)空間位阻伯胺(如胺基酸)，其中伯胺與利那洛肽的摩爾比介於100:1與30:1之間(例如，介於60:1與30:1之間，或甚至介於50:1與30:1之間)；(iii)陽離子(如金屬陽離子)，其中陽離子與利那洛肽的摩爾比介於100:1與60:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含：(i)45重量％至99重量％的選自PVP和PVA的聚合物；(ii)選自亮氨酸、異亮氨酸、丙氨酸和甲硫氨酸的胺基酸，其中胺基酸與利那洛肽的摩爾比介於100:1與10:1之間；(iii)選自Ca2+、Mg2+和Zn2+的金屬陽離子，其中陽離子與利那洛肽的摩爾比介於100:1與40:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含：(i)45重量％至70重量％的選自PVP和PVA的聚合物；(ii)選自亮氨酸、異亮氨酸、丙氨酸和甲硫氨酸的胺基酸，其中胺基酸與利那洛肽的摩爾比介於100:1與30:1之間(例如，介於60:1與30:1之間)；(iii)選自Ca2+、Mg2+和Zn2+的金屬陽離子，其中陽離子與利那洛肽的摩爾比介於100:1與60:1之間。在一些實施例中，所述組合物包含：(i)45重量％至99重量％(如45重量％至70重量％)的PVP或PVA；(ii)亮氨酸，其中亮氨酸與利那洛肽的摩爾比介於100:1與30:1之間(例如，介於60:1與30:1之間，或甚至介於50:1與30:1之間)；(iii)Ca2+，其中Ca2+與利那洛肽的摩爾比介於100:1與60:1之間。延遲釋放組合物(如延遲釋放片劑)還可包含任何一種或多種填充劑。合適的填充劑包括但不限於澱粉、碳酸鈣、硫酸鈣、羥丙基甲基纖維素、果糖、甲基纖維素、葡萄糖結合劑(dextrates)、右旋糖、葡聚糖、乳糖醇、麥芽糖、蔗糖、山梨醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、預糊化澱粉、磷酸二鈣、微晶纖維素、甘露醇、明膠、海藻糖、赤蘚醇、麥芽糖醇、乳糖、葡萄糖，或者它們的組合或混合物。在一些實施例中，填充劑為異麥芽酮糖醇。在一些實施例中，填充劑為明膠。在一些實施例中，填充劑為甘露醇。在一些實施例中，填充劑為預糊化澱粉。在一些實施例中，填充劑為微晶纖維素。延遲釋放組合物(如延遲釋放片劑)可包含任何適宜濃度的填充劑。在一些實施例中，例如，所述組合物包含按其總重量計濃度為0.1重量％至99重量％的一種或多種填充劑。在一些實施例中，例如，所述組合物包含按其總重量計濃度為1重量％至95重量％的一種或多種填充劑。在一些實施例中，例如，所述組合物包含按其總重量計濃度為10重量％至90重量％的一種或多種填充劑。在一些實施例中，例如，所述組合物包含按其總重量計濃度為20重量％至90重量％的一種或多種填充劑。在一些實施例中，例如，所述組合物包含按其總重量計濃度為25重量％至85重量％的一種或多種填充劑。在一些實施例中，例如，所述組合物包含按其總重量計濃度為30重量％至80重量％的一種或多種填充劑。在一些實施例中，例如，所述組合物包含按其總重量計濃度為40重量％至70重量％的一種或多種填充劑。在一些實施例中，例如，所述組合物包含按其總重量計濃度為10重量％至60重量％的一種或多種填充劑。在一些實施例中，例如，所述組合物包含按其總重量計濃度為20重量％至50重量％的一種或多種填充劑。在一些實施例中，所述組合物包含按其總重量計濃度為至少20重量％，例如至少40重量％、至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％或至少90重量％的一種或多種填充劑。在一些實施例中，延遲釋放組合物(如延遲釋放膜)包含一種或多種增塑劑。合適的增塑劑包括但不限於聚乙二醇、丙二醇、甘油、丙三醇、甘油一醋酸酯、甘油二醋酸酯、甘油三醋酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三乙酯、蓖麻油、乙醯化單酸甘油酯、山梨醇或它們的組合。在示例性實施例中，製劑中增塑劑的濃度可為約0重量％至約30重量％，例如，約1重量％至約20重量％、約0重量％至約10重量％、約1重量％至約5重量％，或者甚至0重量％至約4重量％。在一些實施例中，延遲釋放組合物包含成膜劑、水溶性聚合物、pH敏感性聚合物、可生物降解的聚合物或它們的組合。可用於本發明的口腔溶出製劑的水溶性聚合物、pH敏感性聚合物或可生物降解的聚合物包括但不限於纖維素衍生物、合成聚合物、聚丙烯酸酯和天然樹膠。例如，用於本發明的口腔溶出製劑的水溶性聚合物可包括但不限於甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸丁酸纖維素、直鏈澱粉、葡聚糖、酪蛋白、普魯蘭、明膠、果膠、瓊脂、卡拉膠、黃原膠、黃芪膠、瓜爾膠、金合歡膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、環糊精、羧基乙烯基聚合物、海藻酸鈉、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯或它們的混合物。在示例性實施例中，製劑中水溶性聚合物的濃度可為約20重量％至約90重量％，優選介於約40重量％至約80重量％之間。在一些實施例中，pH敏感性聚合物是L100，其pH閾值為6.0。在一些實施例中，pH敏感性聚合物是S100，其pH閾值為7.0。在一些實施例中，pH敏感性聚合物是L-30D，其pH閾值為5.6。在一些實施例中，pH敏感性聚合物是FS30D，其pH閾值為6.8。在一些實施例中，pH敏感性聚合物是L00-55，其pH閾值為5.5。在一些實施例中，pH敏感性聚合物為聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯，其pH閾值為5.0。在一些實施例中，pH敏感性聚合物為羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，其pH閾值為4.5-4.8。在一些實施例中，pH敏感性聚合物為羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯50，其pH閾值為5.2。在一些實施例中，pH敏感性聚合物為羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯55，其pH閾值為5.4。在一些實施例中，pH敏感性聚合物為醋酸纖維素偏苯三酸酯，其pH閾值為4.8。在一些實施例中，pH敏感性聚合物為醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯，其pH閾值為5.0。本領域技術人員閱讀本發明後應當理解，可加入其他組分來增強延遲釋放組合物的一種或多種特性。在一些實施例中，例如，延遲釋放組合物可包含一種或多種崩解劑、潤滑劑、防結塊添加劑、抗微生物劑、消泡劑、乳化劑、表面活性劑、緩衝劑和/或著色劑。合適的崩解劑包括(例如)瓊脂、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、聚維酮、波拉克林鉀、羥基乙酸澱粉鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、其他澱粉、預糊化澱粉、粘土、其他褐藻膠、其他纖維素、樹膠，以及它們的混合物。在一些實施例中，崩解劑為交聯聚維酮。在一些實施例中，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。合適的潤滑劑包括(例如)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂、syloid矽膠(200，美國馬裡蘭州巴爾的摩格雷斯公司(W.R.GraceCo.,Baltimore,MDUSA))、合成二氧化矽的凝聚型氣溶膠(美國德克薩斯州普萊諾贏創德固賽公司(EvonikDegussaCo.,Plano,TXUSA))、熱解二氧化矽(CAB-O-SIL，美國麻薩諸塞州波士頓卡博特公司(CabotCo.,Boston,MAUSA))，以及它們的混合物。合適的防結塊添加劑包括(例如)矽酸鈣、矽酸鎂、二氧化矽、膠態二氧化矽、滑石、甘油酯(glyceryl)，以及它們的混合物。可(例如)用作利那洛肽組合物的防腐劑的合適抗微生物添加劑包括(例如)苯扎氯銨、苄索氯銨、苯甲酸、苯甲醇、對羥基苯甲酸丁酯、氯化十六烷基吡啶、甲酚、氯丁醇、脫氫醋酸、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、苯酚、苯乙醇、苯氧乙醇、醋酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉、脫氫醋酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、硫柳汞、百裡酚，以及它們的混合物。所述組合物還可包含任何合適的可藥用的載體或介質。合適的可藥用載體包括(例如)任何溶劑、分散劑、pH緩衝劑、包衣、促吸收劑、控釋劑，以及一種或多種惰性賦形劑(如填充劑、澱粉、多元醇、成粒劑、微晶纖維素、稀釋劑、潤滑劑、粘結劑、崩解劑)等等。另外，所述組合物可包含任何所需的附加組分、添加劑和/或物質，例如，表面活性添加劑、分散添加劑、保溼劑、助懸劑、增溶劑、緩衝劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、調味劑等。在一些實施例中，所述組合物包含一種或多種與利那洛肽相互作用的離子物質。所述組合物還可包含任何合適的pH緩衝劑。在一些實施例中，pH緩衝劑以足以實現利那洛肽等電點的量存在於所述組合物中。就這一點而言，所述組合物可具有任何所需的pH。在一些實施例中，所述組合物的pH為2至5(例如，pH為2至4.5，pH為2至4，pH為2.5至4，pH為2.5至3.5，pH為2.5至3，或者甚至pH為3)。在一些實施例中，所述組合物包含利那洛肽和水解產物，例如，包含或具有以下結構的水解產物：所述組合物可包含任何所需濃度的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含少於10重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含少於7重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含少於6重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含少於5重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含少於4重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含少於3重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含少於2重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含少於1重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.01重量％至10重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至7重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至5重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.5重量％至5重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含1重量％至5重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至4重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.5重量％至4重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含1重量％至4重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至3重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.5重量％至3重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含1重量％至3重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至2.5重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.5重量％至2.5重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含1重量％至2.5重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至2重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.5重量％至2重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含1重量％至2重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至1.5重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.5重量％至1.5重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至1重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.5重量％至1重量％的水解產物。在一些實施例中，所述組合物包含利那洛肽和氧化產物，例如，包含或具有以下結構的氧化產物：另外，或作為替代，所述組合物包含利那洛肽和下述氧化產物：其具有示出的結構，但在示出的六個半胱氨醯硫中的任一個或多個處發生氧化。所述組合物可包含任何所需濃度的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含少於10重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含少於7重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含少於6重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含少於5重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含少於4重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含少於3重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含少於2重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含少於1重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.01重量％至10重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至7重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至5重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.5重量％至5重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含1重量％至5重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至4重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.5重量％至4重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含1重量％至4重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至3重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.5重量％至3重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含1重量％至3重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至2.5重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.5重量％至2.5重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含1重量％至2.5重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至2重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.5重量％至2重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含1重量％至2重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至1.5重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.5重量％至1.5重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至1重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.5重量％至1重量％的氧化產物。在一些實施例中，所述組合物包含利那洛肽和乙醯化產物，例如，包含或具有以下結構的乙醯化產物：所述組合物可包含任何所需濃度的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含少於10重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含少於7重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含少於6重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含少於5重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含少於4重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含少於3重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含少於2重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含少於1重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.01重量％至10重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至7重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至5重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.5重量％至5重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含1重量％至5重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至4重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.5重量％至4重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含1重量％至4重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至3重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.5重量％至3重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含1重量％至3重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至2.5重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.5重量％至2.5重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含1重量％至2.5重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至2重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.5重量％至2重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含1重量％至2重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至1.5重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.5重量％至1.5重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.1重量％至1重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，所述組合物包含0.5重量％至1重量％的乙醯化產物。在一些實施例中，提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含利那洛肽和一種或多種選自下列的肽：i.肽(「Cys1-IMD」)或其可藥用鹽，其中所述肽包含以下胺基酸結構：ii.水解肽(「Asp7」)或其可藥用鹽，其中所述肽包含以下胺基酸結構：iii.乙醯化肽(「Cys1-N-乙醯基」)或其可藥用鹽，其中所述肽包含以下胺基酸結構：iv.利那洛肽三硫化物肽或其可藥用鹽，其中所述肽包含胺基酸序列CysCysGluTyrCysCysAsnProAlaCysThrGlyCysTyr，其中附加的硫原子可連接到六個半胱氨醯硫中的任一個上；v.肽(「Des-Tyr14」)或其可藥用鹽，其中所述肽包含以下胺基酸結構：或者vi.肽(Cys1-α-酮)或其可藥用鹽，其中所述肽包含以下胺基酸結構：在一些實施例中，肽Cys1-α-酮可以以其水合形式或其可藥用鹽形式存在，其中所述肽包含以下胺基酸結構：本領域的技術人員會認識到，肽Cys1-α-酮易於在其水合物與酮形式之間轉化。在一些實施例中，肽Cys1-α-酮佔所述組合物重量不足約15％，佔所述組合物重量不足約10％，佔所述組合物重量不足約7％，佔所述組合物重量不足約5％，佔所述組合物重量不足約4％，佔所述組合物重量不足約3％，佔所述組合物重量不足約2％，佔所述組合物重量不足約1.5％，或佔所述組合物重量不足約1％。在其他示例性實施例中，肽Cys1-α-酮佔所述組合物重量約0.01％至約15％，佔所述組合物重量約0.05％至約10％，佔所述組合物重量約0.05％至約7％，或佔所述組合物重量約0.05％至約5％。在一些實施例中，肽Cys1-IMD佔所述組合物重量不足約15％，佔所述組合物重量不足約10％，佔所述組合物重量不足約7％，佔所述組合物重量不足約5％，佔所述組合物重量不足約4％，佔所述組合物重量不足約3.5％，佔所述組合物重量不足約3％，佔所述組合物重量不足約2％，或佔所述組合物重量不足約1％。在其他示例性實施例中，肽Cys1-IMD佔所述組合物重量約0.01％至約15％，佔所述組合物重量約0.05％至約10％，佔所述組合物重量約0.05％至約7％，或佔所述組合物重量約0.05％至約5％。在一些實施例中，水解肽(「Asp7」)佔所述組合物重量不足約15％，佔所述組合物重量不足約10％，佔所述組合物重量不足約7％，佔所述組合物重量不足約5％，佔所述組合物重量不足約4％，佔所述組合物重量不足約3.5％，佔所述組合物重量不足約3％，佔所述組合物重量不足約2％，或佔所述組合物重量不足約1％。在其他示例性實施例中，水解肽(「Asp7」)佔所述組合物重量約0.01％至約15％，佔所述組合物重量約0.05％至約10％，佔所述組合物重量約0.05％至約7％，或佔所述組合物重量約0.05％至約5％。在一些實施例中，乙醯化肽(「Cys1-N-乙醯基」)佔所述組合物重量不足約15％，佔所述組合物重量不足約10％，佔所述組合物重量不足約7％，佔所述組合物重量不足約5％，佔所述組合物重量不足約4％，佔所述組合物重量不足約3.5％，佔所述組合物重量不足約3％，佔所述組合物重量不足約2％，或佔所述組合物重量不足約1％。在其他示例性實施例中，乙醯化肽(「Cys1-N-乙醯」)佔所述組合物重量約0.01％至約15％，佔所述組合物重量約0.05％至約10％，佔所述組合物重量約0.05％至約7％，或佔所述組合物重量約0.05％至約5％。在一些實施例中，利那洛肽三硫化物肽佔所述組合物重量不足約15％，佔所述組合物重量不足約10％，佔所述組合物重量不足約7％，佔所述組合物重量不足約5％，佔所述組合物重量不足約4％，佔所述組合物重量不足約3.5％，佔所述組合物重量不足約3％，佔所述組合物重量不足約2％，或佔所述組合物重量不足約1％。在其他示例性實施例中，利那洛肽三硫化物肽佔所述組合物重量約0.01％至約15％，佔所述組合物重量約0.05％至約10％，佔所述組合物重量約0.05％至約7％，或佔所述組合物重量約0.05％至約5％。在一些實施例中，肽Des-Tyr14佔所述組合物重量不足約15％，佔所述組合物重量不足約10％，佔所述組合物重量不足約7％，佔所述組合物重量不足約5％，佔所述組合物重量不足約4％，佔所述組合物重量不足約3.5％，佔所述組合物重量不足約3％，佔所述組合物重量不足約2％，或佔所述組合物重量不足約1％。在其他示例性實施例中，肽Des-Tyr14佔所述組合物重量約0.01％至約15％，佔所述組合物重量約0.05％至約10％，佔所述組合物重量約0.05％至約7％，或佔所述組合物重量約0.05％至約5％。在一些實施例中，所述組合物包含利那洛肽和任何所需濃度的多聚體。在一些實施例中，所述組合物包含少於10重量％的多聚體。在一些實施例中，所述組合物包含0.5重量％至1重量％的多聚體。在一些實施例中，所述組合物包含有效量的利那洛肽和任何所需量的還原形式利那洛肽。如本文所用，術語「還原形式利那洛肽」是指在半胱氨酸胺基酸之間沒有二硫鍵的利那洛肽。在一些實施例中，所述組合物包含少於10重量％的還原形式利那洛肽。在一些實施例中，所述組合物包含0.5重量％至1重量％的還原形式利那洛肽。在一些實施例中，所述組合物包含有效量的利那洛肽和任何所需量的湊集形式(scrambledform)利那洛肽。如本文所用，術語「湊集形式利那洛肽」是指在Cys1與Cys10之間、Cys1與Cys13之間、Cys1與Cys5之間、Cys1與Cys2之間、Cys2與Cys6之間、Cys2與Cys13之間、Cys2與Cys5之間、Cys5與Cys6之間和/或Cys5與Cys10之間有二硫鍵的利那洛肽。在一些實施例中，所述組合物包含0.5重量％至1重量％的湊集形式利那洛肽。在一些實施例中，所述組合物包含少於10重量％的湊集形式利那洛肽。在一些實施例中，所述組合物的總降解物濃度小於約10重量％。在一些實施例中，所述組合物的總降解物濃度小於約8重量％。在一些實施例中，所述組合物的總降解物濃度小於約7重量％。在一些實施例中，所述組合物的總降解物濃度小於約6.5重量％。在一些實施例中，所述組合物的總降解物濃度小於約6重量％。在一些實施例中，所述組合物的總降解物濃度小於約5.5重量％。在一些實施例中，所述組合物的總降解物濃度小於約5重量％。在一些實施例中，所述組合物的總降解物濃度小於約4重量％。在一些實施例中，所述組合物的總降解物濃度小於約3重量％。在一些實施例中，所述組合物的總降解物濃度小於約2.5重量％。在一些實施例中，所述組合物的總降解物濃度小於約2重量％。在一些實施例中，所述組合物的總降解物濃度小於約1重量％。在一些實施例中，所述組合物可通過噴霧乾燥製備，其中噴霧乾燥是用於製備藥物微粒(如微膠囊或微球)的技術。經噴霧乾燥的肽在溶出時通常保留其生物活性，而且可具有有用的物理特徵(包括均勻粒度和球體形狀)。另外，由噴霧乾燥製備的微粒通常是自由流動的，這有助於藥物製造工藝(諸如形成片劑和填充膠囊)。噴霧乾燥工藝還因為可易於按比例放大以便臨床製造與商業製造而具有實用性。在一個實施例中，噴霧緩衝劑包含HCl、組氨酸、1.5％PVA和0.6％滑石。該配方可用於生產36μg至290μg之間的較低劑量範圍。所述組合物在施用時會溶出，從而在胃腸道內的目標區域中釋放利那洛肽。所述製劑可在由多種不同因素決定的時間段內釋放利那洛肽。這些因素包括製劑的尺寸、利那洛肽的濃度，以及利那洛肽分散於整個製劑的方式。例如，通過改變製劑的厚度與表面積，可調節溶出速率。厚製劑的溶出速率將小於其他方面類似的薄製劑，因而可能需要施用高劑量利那洛肽。在一些實施例中，延遲釋放組合物在目標pH條件下的崩解時間短於約60分鐘。在一些實施例中，延遲釋放組合物在目標pH條件下的崩解時間短於約30分鐘。在一些實施例中，延遲釋放組合物的崩解時間短於約25分鐘。在一些實施例中，延遲釋放組合物的崩解時間短於約20分鐘。在一些實施例中，延遲釋放組合物的崩解時間短於約15分鐘。在一些實施例中，延遲釋放組合物的崩解時間短於約10分鐘。在一些實施例中，延遲釋放組合物在進入目標環境後，在不到約30分鐘內崩解。在一些實施例中，延遲釋放組合物在進入目標環境後，在不到約25分鐘內崩解。在一些實施例中，延遲釋放組合物在進入目標環境後，在不到約20分鐘內崩解。在一些實施例中，延遲釋放組合物在進入目標環境後，在不到約15分鐘內崩解。在一些實施例中，延遲釋放組合物在進入目標環境後60分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約75％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在進入目標環境後30分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約75％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在進入目標環境後30分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約80％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在進入目標環境後30分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約85％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在進入目標環境後30分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約90％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在進入目標環境後30分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約95％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在進入目標環境後30分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約99％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在進入目標環境後15分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約40％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在進入目標環境後15分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約50％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在進入目標環境後15分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約60％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在進入目標環境後15分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約70％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在進入目標環境後15分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約80％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在進入目標環境後15分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約85％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在進入目標環境後15分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約90％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在進入目標環境後15分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約95％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在進入目標環境後約2至約2小時之間，釋放其中所含的利那洛肽的至少約80％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在接觸大於5的pH後30分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約75％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在接觸大於5的pH後30分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約80％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在接觸大於5的pH後30分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約85％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在接觸大於5的pH後30分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約90％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在接觸大於5的pH後30分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約95％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在接觸大於5的pH後30分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約99％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在接觸大於7的pH後30分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約75％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在接觸大於7的pH後30分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約80％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在接觸大於7的pH後30分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約85％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在接觸大於7的pH後30分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約90％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在接觸大於7的pH後30分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約95％。在一些實施例中，延遲釋放組合物在接觸大於7的pH後30分鐘內釋放其中所含的利那洛肽的至少約99％。在一些實施例中，可通過將利那洛肽的IR組合物和DR組合物合併在一種劑型中，來配製利那洛肽組合物。例如，可通過將IR微丸與DR微丸填充到一個膠囊內，來製備利那洛肽DR膠囊。視藥物釋放曲線的要求而定，這種膠囊內的IR微丸和DR微丸的量可從1重量％至99重量％變化。在一些實施例中，例如，DR膠囊包含至少約50％DR微丸，其餘的是IR微丸。在一些實施例中，膠囊包含至少約55％DR微丸，其餘的是IR微丸。在一些實施例中，膠囊包含至少約60％DR微丸，其餘的是IR微丸。在一些實施例中，膠囊包含至少約65％DR微丸，其餘的是IR微丸。在一些實施例中，膠囊包含至少約70％DR微丸，其餘的是IR微丸。在一些實施例中，膠囊包含至少約75％DR微丸，其餘的是IR微丸。在一些實施例中，膠囊包含至少約80％DR微丸，其餘的是IR微丸。在一些實施例中，膠囊包含至少約85％DR微丸，其餘的是IR微丸。在一些實施例中，膠囊包含至少約90％DR微丸，其餘的是IR微丸。在一些實施例中，膠囊包含至少約92％DR微丸，其餘的是IR微丸。在一些實施例中，膠囊包含至少約94％DR微丸，其餘的是IR微丸。在一些實施例中，膠囊包含至少約96％DR微丸，其餘的是IR微丸。在一些實施例中，膠囊包含至少約98％DR微丸，其餘的是IR微丸。在一些實施例中，利那洛肽DR組合物被配製用於將利那洛肽遞送到迴腸、迴腸末端或結腸。在一些實施例中，利那洛肽DR組合物被配製用於將利那洛肽遞送到結腸。所述組合物可用於治療響應於GC-C受體激動劑治療的其他疾病、障礙或病症。所述組合物可用於治療患者(如哺乳動物或人類)的任何胃腸疾病和/或病症，或者與此相關的炎症或疼痛。本發明的延遲釋放組合物可用於治療各種病症，但特別適用於治療胃腸疾病，諸如腸易激症候群(「IBS」)(例如，伴有便秘的IBS(即「IBS-c」)、伴有腹瀉的IBS(即「IBS-d」)、或伴有便秘和腹瀉的混合型IBS(即「IBS-m」))、便秘(例如，慢性特發性便秘)、結腸癌、憩室炎、間質性膀胱炎，以及腹痛或內臟痛。適當的此類胃腸疾病和病症還包括但不限於腸易激症候群、伴有便秘的腸易激症候群、結腸癌、消化不良(包括功能性消化不良或非潰瘍性消化不良)、胃腸動力障礙、功能性胃腸疾病、胃食管反流病(GERD)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、炎性腸病、功能性燒心、胃輕癱、慢性假性腸梗阻(或結腸假性梗阻)，與便秘相關的疾病和病症例如慢性便秘、阿片類藥物所致便秘、術後便秘(術後腸梗阻)，以及與神經病變相關的便秘，或這些胃腸疾病和病症的症狀的組合(諸如腸易激症候群與慢性便秘的組合)、與神經病變相關的便秘(例如，與帕金森氏病相關的便秘)、與囊性纖維化或甲狀腺疾病相關的便秘。在一些實施例中，提供了用於治療被診斷患有一種或多種胃腸疾病或病症的患者(如哺乳動物或人類)的胃腸疾病的方法，其中該方法包括向該患者施用有效量的所述組合物。在一些實施例中，治療胃腸疾病的方法包括向有需要的患者施用治療有效量的本文所述組合物。所述胃腸疾病選自：腸易激症候群(IBS)、便秘、功能性胃腸疾病、胃食管反流病、功能性燒心、炎性腸病、消化不良、憩室炎疼痛、內臟痛或腹痛、前列腺炎、睪丸痛、腹腔炎症或內臟炎症、膀胱疼痛症候群、子宮內膜異位症、外陰痛或直腸疼痛。在一些實施例中，便秘為慢性便秘、特發性便秘、慢性特發性便秘、術後腸梗阻所致便秘、或使用阿片類藥物引起的便秘。在其他實施例中，腸易激症候群為伴有便秘的腸易激症候群(IBS-c)、伴有腹瀉的腸易激症候群(IBS-d)或混合型腸易激症候群(IBS-m)。在一些實施例中，提供了治療疾病的方法，該方法包括向有需要的患者施用治療有效量的本文所述組合物。在一些實施例中，所述疾病是選自下列的癌症：結腸直腸/局部轉移結腸直腸癌、腸息肉、巴雷特食道症、胃腸道癌、肺癌、上皮細胞癌或癌前期生長或轉移性生長、息肉、乳腺癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、食道癌、睪丸癌。在一些實施例中，提供了用於在有需要的患者中預防胃腸道癌或增生或者預防胃腸道癌或增生復發的方法，該方法包括向該患者施用有效量的所述組合物或口服劑型。在一些實施例中，癌或增生為結腸直腸癌、腸息肉或胃腸上皮細胞的癌前期生長或轉移性生長。在一些實施例中，所述組合物或口服劑型與有效量的COX-2抑制劑同時施用或循序施用。高度選擇性COX-2抑制劑和選擇性COX-2抑制劑的例子包括依託考昔、羅非考昔、魯米考昔、伐地考昔、塞來考昔舒林酸、雙氯芬酸、美洛昔康和依託度酸。抑制COX-2的非選擇性NSAID包括萘普生、布洛芬、水楊酸鈉和二氟尼柳。如本文所用，術語「預防」或「防止」意指相比未用本文所述組合物治療過的患者，阻止、延緩癌或增生的發作(即，延長疾病有臨床表現之前的時間)或復發，並且/或者降低患上癌或增生的風險。在一些實施例中，提供了用本文所述的組合物和口服劑型治療小兒患者的胃腸疾病的方法。在一些實施例中，提供了用於治療被診斷患有一種或多種胃腸疾病或病症的小兒患者的胃腸疾病的方法，其中該方法包括向該患者施用有效量的所述組合物或口服劑型。在一些實施例中，提供了使用所述組合物和口服劑型治療胃腸疾病的方法，所述胃腸疾病包括但不限於胃腸動力障礙、腸易激症候群、便秘為主型腸易激症候群(IBS-c)、混合型腸易激症候群(IBS-m)、慢性便秘、慢性特發性便秘、阿片類藥物所致便秘、術後便秘(術後腸梗阻)、與神經病變相關的便秘、與囊性纖維化或甲狀腺疾病相關的便秘、消化不良(包括功能性消化不良或非潰瘍性消化不良)、胃輕癱、胃腸動力障礙、功能性胃腸疾病、胃食管反流病(GERD)、炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、功能性燒心、慢性假性腸梗阻(或結腸假性梗阻)、內臟痛、腹痛、骨盆痛、肛裂疼痛、與外陰痛相關的疼痛、與子宮內膜異位症相關的疼痛、與纖維肌痛相關的疼痛、功能性腹痛、間質性膀胱炎疼痛、憩室炎、與憩室炎相關的疼痛，以及與腹型口炎性腹瀉相關的疼痛。在一些實施例中，提供了用本文所述的組合物和口服劑型治療小兒患者的IBS-c、IBS-m或慢性便秘(如慢性特發性便秘)的方法。在一些實施例中，提供了在有需要的小兒患者中治療IBS-c的方法。在一些實施例中，提供了在有需要的小兒患者中治療慢性特發性便秘的方法。在一些實施例中，用於治療或緩解疼痛的方法包括向有需要的患者施用治療有效量的本文所述組合物。在一些實施例中，所述疼痛選自內臟痛；腹痛；骨盆痛；或與下列相關的疼痛：胃腸疾病、性病、膀胱疼痛症候群、憩室炎疼痛、前列腺炎、睪丸痛、子宮內膜異位症、外陰痛、直腸疼痛或間質性膀胱炎。在一些實施例中，所述疼痛選自骨盆痛、與直腸炎相關的疼痛、肛裂疼痛、與外陰痛相關的疼痛、與子宮內膜異位症相關的疼痛、與纖維肌痛相關的疼痛、功能性腹痛、間質性膀胱炎疼痛、與性病相關的疼痛、憩室炎、與憩室炎相關的疼痛，以及與腹型口炎性腹瀉相關的疼痛。在另一個實施例中，所述方法用於在有需要的患者中提高腸動力，包括向該患者施用有效量的所述組合物。腸動力涉及胃、小腸、結腸和直腸的自發協調舒張(dissention)和收縮，作用是在消化過程中運送食物通過胃腸道。在一些實施例中，所述疾病為術後腸梗阻或使用阿片類藥物引起的便秘。在示例性實施例中，所述方法可包括向有需要的患者施用治療有效量的所述藥物組合物。為實現受試對象的期望結果(諸如期望的治療和/或症狀緩解)所需的包含利那洛肽或其可藥用鹽的組合物的有效量取決於若干公知的因素，諸如待治療疾病的類別和嚴重程度，以及待治療患者的年齡、體重，等等。在一些實施例中，所述組合物或口服劑型作為片劑、膠囊或小藥囊施用給有需要的小兒患者。在一些實施例中，打開裝有所述組合物的小藥囊，將內容物撒在食物(諸如蘋果醬)上或攪拌進食物(諸如蘋果醬)中，或者攪拌進飲料(諸如水)中。在一些實施例中，用流體(諸如水)送服整粒膠囊，或打開膠囊將內容物撒在食物上、或攪拌進食物或飲料中。片劑可被整個吞下，可被壓碎並攪拌進食物或飲料中，或者可被配製成咀嚼片。所述藥物組合物的施用是其疾病或障礙的有效治療方案的受試對象或患者優選地是人類，但也可為任何動物，包括臨床試驗、篩選實驗或活性實驗背景下的試驗動物。因此，本領域普通技術人員容易理解，本文所述的方法、化合物和組合物特別適用於施用給任何動物(尤其是哺乳動物)，包括但決不限於人類、齧齒動物和非齧齒動物(諸如貓科或犬科受試對象)、農畜(諸如但不限於牛科、馬科、山羊、綿羊和豬科受試對象)、野生動物(不論是生活在野外、還是在動物園裡)、研究動物(諸如小鼠、大鼠、兔、山羊、綿羊、豬、狗、貓等)、禽類物種(諸如雞、火雞、鳴禽等)例如用於獸醫醫療應用的禽類物種。在一些實施例中，利那洛肽組合物可被配製為經直腸施用的直腸劑型。直腸劑型包括但不限於直腸栓劑、直腸泡沫劑或氣霧劑、灌腸劑、直腸凝膠劑和直腸軟膏劑。在一些實施例中，直腸劑型可施用給有需要的患者。在一些實施例中，直腸劑型可施用給患者以治療腹痛或直腸疼痛，源自肛裂、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病或炎性腸病的疼痛。在一些實施例中，直腸劑型可施用給小兒患者或老年患者。在一些實施例中，利那洛肽的成人有效劑量範圍為每天口服25μg至6mg。在一些實施例中，劑量範圍為每天口服15μg至2mg。在一些實施例中，成人劑量範圍為每天口服50μg至1mg(例如，15μg、36μg、50μg、72μg、100μg、145μg、150μg、200μg、250μg、290μg、300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、550μg、579μg、600μg、650μg、700μg、750μg、800μg、850μg、900μg、950μg或1mg)。在一些實施例中，成人劑量範圍為每天口服36μg至290μg。在一些實施例中，劑量範圍為每天口服100μg至600μg。在一些實施例中，劑量為每天口服50μg、100μg、150μg、200μg、300μg、400μg、500μg或600μg利那洛肽。在一些實施例中，劑量為每天口服50μg利那洛肽。在一些實施例中，劑量為每天口服100μg利那洛肽。在一些實施例中，劑量為每天口服145μg利那洛肽。在一些實施例中，劑量為每天口服200μg利那洛肽。在一些實施例中，劑量為每天口服290μg利那洛肽。在一些實施例中，劑量為每天口服400μg利那洛肽。在一些實施例中，劑量為每天口服500μg利那洛肽。在一些實施例中，劑量為每天口服600μg利那洛肽。在一些實施例中，利那洛肽的小兒有效劑量範圍為每天口服0.05μg至2mg。在一些實施例中，利那洛肽的小兒有效劑量範圍為每天口服0.05μg至100μg。在一些實施例中，利那洛肽的小兒有效劑量範圍為每天口服0.1μg至90μg。在一些實施例中，利那洛肽的小兒有效劑量範圍為每天口服0.1μg至50μg。在一些實施例中，利那洛肽的小兒有效劑量範圍為每天口服0.1μg至25μg。在一些實施例中，利那洛肽的小兒有效劑量範圍為每天口服0.1μg至10μg。在一些實施例中，利那洛肽的小兒有效劑量範圍為每天口服0.1μg至5μg。在一些實施例中，利那洛肽的小兒有效劑量範圍為每天口服0.1μg至1μg。在一些實施例中，利那洛肽的小兒有效劑量範圍為每天口服0.1μg至0.5μg。在一些實施例中，利那洛肽的小兒有效劑量範圍為每天口服0.1μg。在一些實施例中，利那洛肽的小兒有效劑量範圍為每天口服0.15μg。在一些實施例中，利那洛肽的小兒有效劑量範圍為每天口服0.25μg。在一些實施例中，利那洛肽的小兒有效劑量範圍為每天口服0.5μg。在一些實施例中，利那洛肽的小兒有效劑量範圍為每天口服3.5μg。在一些實施例中，利那洛肽的小兒有效劑量範圍為每天口服15μg。在一些實施例中，利那洛肽的小兒有效劑量範圍為每天口服36μg。在一些實施例中，利那洛肽的小兒有效劑量範圍為每天口服45μg。在一些實施例中，利那洛肽的小兒有效劑量範圍為每天口服60μg。在一些實施例中，利那洛肽的小兒有效劑量範圍為每天口服90μg。在一些實施例中，單位劑型等於日劑量。在一些實施例中，單位劑型在當天任何時間隨食物一同施用、在當天任何時間不隨食物一同施用，或在整夜禁食後隨食物一同施用(例如，隨早餐一同施用)。在一些實施例中，單位劑型一天施用一次、一天施用兩次或一天施用三次。在一些實施例中，一份、兩份或三份單位劑型將包含口服日劑量的利那洛肽。判斷施用給患者的化合物的精確量將是主治醫師的責任。然而，所用劑量將取決於多種因素，包括患者的年齡和性別、待治療的確切疾病及其嚴重程度。在一些實施例中，所述組合物作為單一療法施用。在一些實施例中，所述組合物基本上由有效量的利那洛肽組成。在一些實施例中，所述組合物由有效量的利那洛肽組成。在一些實施例中，所述組合物直接施用給患者，例如以延遲釋放片劑或延遲釋放膠囊的形式施用。在一些實施例中，所述組合物先溶出、崩解並且/或者混合於食物或飲料之上或之內，再施用給患者(如老年患者或小兒患者)。在一些實施例中，所述組合物先溶出或崩解於任選包含穩定劑、防腐劑、甜味劑等物質的液體、溶液或流體中，再施用給患者(如老年患者或小兒患者)。在一些實施例中，所述組合物為多劑量組合物，也就是說，包含兩份、三份、五份、七份、十份、十五份、二十份、二十五份、三十份、四十份、五十份、六十份、七十份、八十份、九十份或更多份日劑量的利那洛肽。在其他實施例中，所述組合物作為聯合療法的一部分施用。例如，組合物可與其他藥物或療法聯合使用，所述其他藥物或療法用於治療、預防、抑制和/或緩解本發明化合物可對其起作用的疾病或病症。利那洛肽可與其他藥物共同施用或共同配製。在一個實施例中，利那洛肽組合物可與用於治療胃腸疾病的其他藥物共同施用，所述其他藥物包括但不限於抑酸劑，諸如組胺-2受體激動劑(H2A)和/或質子泵抑制劑(PPI)。在一個實施例中，利那洛肽組合物可與用於治療胃腸疾病的其他藥物共同施用，所述其他藥物包括5-ASA(諸如美沙拉嗪)。此類其他藥物可按此前常用的途徑和量，與本發明化合物同時施用或循序施用。在同時使用本發明化合物與一種或多種其他藥物時，可採用除該本發明化合物之外還包含此類其他藥物的藥物單位劑型。因此，本發明的藥物組合物包括除了包含本發明化合物之外還包含一種或多種其他活性組分的那些組合物。可使用若干方法來評價利那洛肽組合物的生物活性，包括但不限於免疫測定法(如酶聯免疫吸附測定法)、放射免疫測定法、免疫放射測定法、凝膠電泳法(如SDS-PAGE)、高效液相色譜法(HPLC)和/或高效毛細管電泳法(HPCE)。在一些實施例中，採用包括下列步驟的方法來評估所述組合物的生物活性：固定利那洛肽，將利那洛肽與鳥苷酸環化酶C(GCC)一起溫育，將GCC結合的利那洛肽與抗GCC的抗體一起溫育，將GCC抗體結合的利那洛肽與抗GCC抗體的螢光標記抗體一起溫育，然後通過使用讀板機測量螢光強度來檢測結合於GCC抗體的利那洛肽。隨後可根據溶液的螢光讀數來計算藥物濃度。例如，可使用以下方法(但也可使用其他方法)評估和定量利那洛肽組合物的生物活性。將所述組合物加入裝有60ml磷酸鹽緩衝劑(pH為4.5)的容量瓶中，振搖容量瓶60分鐘。然後取出0.2ml上清液，加入塗有GC-C受體的96孔板的一個或多個孔中。將板密封，37℃下溫育2小時。溫育結束後，取出樣品，用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)對板進行洗滌。然後將結合的利那洛肽與標記有異氰酸螢光素(FITC)的GC-C(諸如購自西格瑪奧德裡奇股份有限公司(Sigma-AldrichInc.))一同置於封閉緩衝液中，室溫下溫育1小時。溫育後，用PBS洗滌各孔。例如使用讀板機，檢測最終產物的螢光強度。然後根據溶液的螢光讀數來計算利那洛肽濃度。定義如本文所用，術語「延遲釋放」除非另外指明，否則是指所述組合物在胃腸道的目標區域內溶出、融化、崩解、液化等，使得基本上所有利那洛肽不再留存於製劑、組合物或劑型中。延遲釋放組合物包括持續釋放組合物、胃內滯留組合物、靶向釋放組合物(例如，結腸釋放組合物或靶向回盲瓣的組合物等)、延長釋放組合物和/或這些組合物的組合。如本文所用，術語「延遲釋放組合物」(「DR」)除非另外指明，否則是指所述組合物是在口服施用後不立即釋放利那洛肽而在之後的其他時間釋放利那洛肽的劑型。如本文所用，術語「延長釋放組合物」除非另外指明，否則是指所述組合物是在施用後的一段延長時間內釋放利那洛肽的劑型。這使得給藥頻率比速釋組合物低。如本文所用，「崩解」和「釋放」除非另外指明，否則在本文中是指包含利那洛肽的膠囊、膜、微丸或片劑在口腔環境中溶出、融化、崩解、液化等，使得基本上所有利那洛肽不再留存於製劑形式中(例如，pH高於5或7)或磷酸鹽緩衝溶液中，並保持在37±1℃。術語「從……釋放」在涉及利那洛肽從所述組合物釋放時，除非另外指明，否則在本文中是指利那洛肽不再留存於組合物形式中。如本文所用，術語「進入目標環境」除非另外指明，否則是指所述組合物接觸患者體內的目標器官或其區段，或患者體內打算讓利那洛肽在其中釋放的一段胃腸道(例如pH高於5或7)。如本文所用，術語「下胃腸道(GI)」除非另外指明，否則是指胃腸道的遠段，例如迴腸、迴腸末端、回盲瓣或結腸。如本文所用，術語「上胃腸道(GI)」除非另外指明，否則是指胃腸道的近段，例如胃、十二指腸和/或空腸。如本文所用，術語「穩定劑」除非另外指明，否則是指以起穩定作用的量加入所述組合物中的聚合物、空間位阻伯胺(如胺基酸)或陽離子(如金屬陽離子)組分。例如，聚合物穩定劑是以起穩定作用的量加入所述組合物中的聚合物。相似地，空間位阻伯胺穩定劑是以起穩定作用的量加入所述組合物中的空間位阻伯胺。此外，陽離子穩定劑是以起穩定作用的量加入所述組合物中的陽離子。如本文所用，「起穩定作用的量」除非另外指明，否則是指所述組合物內聚合物、空間位阻伯胺(如胺基酸)或金屬陽離子組分的這樣的濃度，在該濃度下，該組分使組合物中利那洛肽的穩定性相比不含起穩定作用的量的同一組分的類似組合物提高。如本文所用，術語「基本上所有」除非另外指明，否則是指至少約90％，例如至少約95％，或者甚至至少約99％。如本文所用，術語「分離和純化的」除非另外指明，否則是指純度至少為95％(例如，純度至少為96％、至少為97％、至少為98％，或者甚至至少為99％)，其中純度例如由使用HPLC測得的色譜純度衡量。如本文所用，「治療有效量」除非另外指明，否則是指在將利那洛肽或其可藥用鹽施用於哺乳動物以便治療病況、疾病或病症時，利那洛肽或其可藥用鹽的足以實現治療(如下文所定義)的量。「治療有效量」將視化合物、疾病及其嚴重程度以及待治療的哺乳動物的年齡、性別、體重、身體狀況和響應性而變化。例如，利那洛肽或其可藥用鹽或水合物的治療有效量可為能有效治療胃腸疾病的量，所述胃腸疾病包括腸易激症候群、便秘為主型腸易激症候群、慢性便秘、阿片類藥物所致便秘和/或消化不良。如本文所用，「可藥用」除非另外指明，否則是指對於動物或人類活體內的應用來說，在生物學或藥理學上是相容的，優選地是指已獲得聯邦政府或州政府的管理機構批准或已載入美國藥典或其他公認的藥典，可用於動物，更具體而言可用於人體。如本文所用，術語「治療」除非另外指明，否則在本文中用來指緩解、減輕、預防和/或管理受試對象所患疾病的至少一種症狀，所述疾病包括例如胃腸疾病，諸如腸易激症候群、便秘為主型腸易激症候群、慢性便秘、阿片類藥物所致便秘、消化不良或這些疾病的症狀的組合。在本發明的含義內，術語「治療」也表示阻止、延緩疾病發作(即，延長疾病有臨床表現之前的時間)，並且/或者降低患上疾病或疾病惡化的風險。術語「治療」還用來指與如上所定義的術語「治療」對應的行為。如本文所用，術語「添加劑」除非另外指明，否則是指可藥用的添加劑。可藥用的添加劑包括但不限於粘結劑、崩解劑、分散添加劑、潤滑劑、助流劑、抗氧化劑、包衣添加劑、稀釋劑、表面活性劑、調味添加劑、保溼劑、促吸收添加劑、控釋添加劑、防結塊添加劑、抗微生物劑(如防腐劑)、著色劑、乾燥劑、增塑劑和染料。如本文所用，「賦形劑」除非另外指明，否則是指任何可藥用的添加劑、填充劑、粘結劑或物質。如本文所用，「應激條件」除非另外指明，否則是指40℃和75％相對溼度(RH)。如本文所用，術語「約」和「大約」除非另外指明，否則是指本領域普通技術人員所確定的特定值的可接受誤差範圍，該可接受誤差範圍將部分取決於該特定值的測量或測定方式，也就是測量系統的局限性。例如，根據本領域的實踐，「約」可意指在1個標準偏差或超過1個標準偏差的範圍內。作為另一種選擇，與所述組合物有關的「約」可意指加上或減去最多20％、優選最多10％的範圍。作為另一種選擇，尤其是與生物體系或生物過程有關的術語「約」，可意指處於數值的數量級內，優選處於數值的5倍範圍內，更優選處於數值的2倍範圍內。本申請和權利要求書中描述的具體數值，除非另有說明，否則術語「約」意指在該具體數值的可接受誤差範圍內。除非另外指明，否則本文中引用的所有重量百分比(即，「重量％」和w/w)都是相對於藥物組合物的總重量測得的。術語「基本上由……組成」及其變型形式在用於指涉組合物時，在本文中用來指所述組合物包含利那洛肽和其他所需的不具藥物活性的添加劑、賦形劑和/或組分(例如，聚合物、空間位阻伯胺、陽離子、填充劑、粘結劑、載體、賦形劑、稀釋劑、崩解添加劑、潤滑劑、溶劑、分散劑、包衣添加劑、促吸收添加劑、水解產物、甲醛亞胺產物、氧化產物、乙醯化產物、脫醯胺產物、多聚體、控釋添加劑、防結塊添加劑、抗微生物添加劑、防腐劑、增甜添加劑、著色劑、調味劑、乾燥劑、增塑劑、染料等)，而且不包含其他活性藥物成分。實例以下實例僅僅是舉例說明本發明，不應理解為以任何方式限制本發明的範圍，因為在閱讀本公開內容後，被本發明所涵蓋的許多變型形式和等同形式對於本領域技術人員將變得顯而易見。使用幾種配製方法來將利那洛肽靶向下胃腸道。(i)可將包含pH敏感性聚合物包衣的腸溶性包衣微丸施加於微丸芯，所述微丸芯已包被有利那洛肽並可能包被有底包衣。可將這些微丸進一步填充到膠囊中，以實現所需的單位劑量強度。(ii)具有含單位劑量利那洛肽的速釋片劑芯的腸溶性包衣片劑可用僅在腸遠段的pH條件下才溶出的包衣進行包被，使得利那洛肽將在下胃腸道中釋放。(iii)可將腸溶性包衣施加於明膠或HPMC膠囊，使得膠囊僅在下胃腸道中崩解和溶出。可將載有利那洛肽的微丸或片劑填充到膠囊中，以實現延遲釋放。(iv)另外，將速釋微丸填充到適當的劑量強度，其中膠囊殼由腸溶性聚合物材料製成。該腸溶性膠囊殼可原樣使用，或可用pH敏感性聚合物進一步包被，以實現所需的pH釋放曲線和釋放部位。利那洛肽或其可藥用鹽可使用本領域已知的標準技術製備和純化，例如，使用標準技術進行化學合成或重組表達，然後進行純化。用於微丸的利那洛肽包衣溶液的製備：將大約32g至42g純化水與鹽酸混合，以形成pH介於1.5與2.0之間的溶液。將陽離子(如果使用的話)以一定量加入溶液中以提供所需的濃度，並且將溶液混合足夠的時間以產生澄清的溶液。將空間位阻伯胺(如果使用的話)以一定量加入溶液中以提供所需的濃度，並且將溶液混合足夠的時間以產生澄清的溶液。然後根據需要加入其他添加劑，諸如抗氧化劑。測試溶液的pH，並視需要加入鹽酸以產生pH介於1.5與2.0之間的溶液。然後將粘結劑加入溶液中，接著將混合物攪拌足夠的時間以獲得澄清的溶液。將所需量的利那洛肽加入溶液中，並混合30至100分鐘以提供包衣溶液。在一個實施例中，包衣溶液包含利那洛肽、組氨酸、1.5％PVA和0.6％滑石。該配方可用於產生36至290μg之間的劑量範圍。活性微丸的製備：將大約30至36g乾燥微晶纖維素微丸加入微型柱流化床包衣機(MiniColumnFluidBedCoater)中。在微晶纖維素微丸進行層積之前，對微晶纖維素微丸進行流化和加熱。接下來，將包衣溶液層積到微丸上。通過控制入口溫度、噴霧速率、霧化壓力和空氣體積，將噴霧溫度控制在24℃至55℃之間。將全部包衣溶液層積到微丸上後，乾燥微丸。該過程的產物被稱為活性微丸。具有保護性包衣的活性微丸的製備：將大約35g活性微丸加入微型柱流化床包衣機中。先對活性微丸進行流化和加熱，然在用(例如，乙基纖維素水分散體，15％w/w，FMC生物聚合物公司(FMCBiopolymer)，ECD-30)、(例如，EPOPE-EL，Roehm藥用聚合物公司(RoehmPharmaPolymers))或(例如，AMB分散體，20％w/w，卡樂康公司(Colorcon))進行包被。接下來，將包衣溶液層積到微丸上。通過控制入口溫度、噴霧速率、霧化壓力和空氣體積，將噴霧溫度控制在24℃至55℃之間。將全部包衣溶液層積到微丸上後，乾燥微丸。實例1延遲釋放利那洛肽微丸延遲釋放微丸可以幾種方式製造：A.腸溶性包衣微丸延遲釋放微丸包含可被設計成耐受胃中的低pH，而僅在下胃腸道的pH(pH>5)下快速分解並釋放活性利那洛肽的包衣。該類別的功能性聚合物包括：丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(例如，)、醋酸纖維素琥珀酸酯(CAS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、海藻酸鈉和硬脂酸、瓜爾膠以及卡波姆。腸溶性包衣溶液/懸浮液可包含腸溶聚合物，或者增塑劑、潤溼材料、抗結塊劑和(水性的或有機的)稀釋劑的組合。通常將增塑劑加入聚合物包衣中以促進膜包衣形成。可先將底包衣施加於利那洛肽層積微丸上，然後施加腸溶性包衣，以將利那洛肽與腸溶性聚合物分隔開，從而改善穩定性。實例2包被FS30D的DR利那洛肽微丸表1利那洛肽微丸芯組合物編號名稱重量百分比％重量/批次(克)1利那洛肽*0.0616.12PVA1.002503氯化鈣0.32804組氨酸0.681705MCC微丸97.4824,3706滑石，Imperial0.51257純化水*95.5613,0008鹽酸適量--總乾重100.0425,011.1表2包被FS30D的利那洛肽延遲釋放微丸組合物*在包被過程中去除水製造工藝：A.包衣溶液的製備微丸包被從包衣溶液的製備開始。稱取PlasACRYLTM放入容器中，並用立式混合器對其進行攪拌。稱取FS30D，並一邊攪拌一邊將其緩慢加入PlasACRYLTM容器中。稱取純化水，並一邊攪拌一邊將其緩慢加入PlasACRYLTM/懸浮液中。將懸浮液混合10分鐘，然後使其通過0.5mm篩子。由此製得的聚合物懸浮液就可用於微丸包被。B.微丸包被將Wurster流化床升溫至40℃。稱取利那洛肽微丸芯，並加入Wurster中。將微丸升溫至35℃。在保持溫度為28℃至32℃、霧化空氣壓力為3巴的同時，用FS30D懸浮液進行微丸包被。包被結束時，將排出的微丸放入空氣循環的烘箱中，在40℃下乾燥2小時。實例3具有PVP底包衣且包被FS30D的延遲釋放利那洛肽微丸表3具有PVP底包衣且包被FS30D的利那洛肽延遲釋放微丸組合物製造工藝：A.底包衣溶液的製備在容器中，稱取1000g純化水，並一邊攪拌一邊將其加入預先稱取的PVP中。混合該溶液直至澄清。B.使微丸包被底包衣將Wurster流化床升溫至60℃。稱取利那洛肽微丸芯，並加入Wurster中。先將微丸升溫至50℃，然後開始微丸包被。在包被期間，將產品溫度控制在45℃至50℃。完成包被後，將微丸在45℃至50℃的產品溫度下乾燥30分鐘。C.FS30D包被實例1提供了包被FS30D的利那洛肽微丸的製造步驟。可用作底包衣的材料包括聚合物(諸如聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙甲纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素)、澱粉、明膠、糊精、麥芽糖糊精、泊洛沙姆、聚右旋糖、蟲膠、殼聚糖、藻酸鹽、果膠、聚乙二醇、瓜爾膠、白蛋白，以及糖類(諸如甘露醇、乳糖、異麥芽酮糖醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、蔗糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、右旋糖、赤蘚醇、三氯蔗糖等)，或它們的組合。底包衣在微丸配方中的含量在1重量％至60重量％範圍內變化。實例4包被(L100-55)的利那洛肽微丸表4包被的利那洛肽延遲釋放(DR)微丸組合物*在包被過程中去除水製造工藝：A.PVP溶液的製備在不鏽鋼廣口瓶中，稱取2000g水。一邊攪拌一邊加入PVP。混合該溶液直至澄清。稱取亮氨酸和氯化鈣，並一邊攪拌一邊將其加入PVP溶液中。混合該溶液直至澄清。將該溶液調節至pH2，然後加入利那洛肽，並混合直至再次獲得澄清溶液。B.懸浮液的製備在不鏽鋼廣口瓶中，稱取8000g蒸餾水。稱取並加入水中。用立式混合器將懸浮液混合20分鐘。使懸浮液通過#60目篩網。C.包被稱取異麥芽酮糖醇微丸並加入升溫至50℃的Wurster流化床中。開始噴射藥物溶液，產品溫度在40℃左右。完成噴射藥物溶液後，乾燥微丸30分鐘，產品溫度在40℃左右。開始噴射包衣，保持產品溫度為約30℃。包被結束時，乾燥微丸30分鐘，產品溫度為約30℃。包被的利那洛肽DR微丸的溶出為了在不同腸道pH中實現藥物溶出，可將(L100-55，在高於5.5的pH下溶出)替換為其他甲基丙烯酸酯聚合物，諸如L(在pH6下溶出)、S和FS30D(在pH7下溶出)或它們的組合。例如，(i)形式1：使用包被的微丸，在pH>5.5下實現藥物溶出；(ii)形式2：使用具有L/S(50:50)的包衣，在pH>6.5下實現藥物釋放；(iii)形式4：用FS30D包被微丸，在pH7下實現藥物釋放。另外，可將這些類型的微丸中的兩種或更多种放入膠囊中，以在胃腸道的不同區域提供脈衝給藥。例如，在一個膠囊中，將DR微丸與形式1的微丸組合，或使用形式1和形式2的微丸的組合，或形式2和形式3的微丸的組合，或形式1、形式2和形式3的微丸的組合等。實例5包被HPMCAS的利那洛肽DR微丸表5包被HPMCAS的利那洛肽延遲釋放(DR)微丸組合物實例6包被乙基纖維素的利那洛肽DR微丸表6包被乙基纖維素的利那洛肽延遲釋放(DR)微丸組合物編號名稱重量百分比％量/批(g)1利那洛肽層積微丸75.310002乙基纖維素15.062003檸檬酸三乙酯4.4358.84滑石4.74635月桂基硫酸鈉0.476.36純化水*-3000總乾重1001328.1同樣，可用其他腸溶性聚合物(諸如，醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、醋酸纖維素偏苯三酸酯(CAT)、醋酸纖維素琥珀酸酯(CAS)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP))和其他共聚物包被利那洛肽微丸。為了促進聚合物膜形成，將增塑劑(諸如，檸檬酸三乙酯(TEC)、聚乙二醇(PEG)、乙醯化單酸甘油酯(AMG)或它們的組合)加入聚合物包衣溶液中。另外，將表面活性劑(諸如，月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯)加入包衣溶液中作為潤溼劑。為了確保腸溶性藥物釋放，以5％至80％的重量百分比施加聚合物包衣，具體取決於微丸的尺寸和組成以及底包衣的特性。實例7延遲釋放利那洛肽片劑可將利那洛肽配製成用於延遲藥物釋放的片劑。與等體積的微丸相比，片劑具有小得多的比表面積，這使得它們可能較不易發生環境因素(諸如，溼度、氧化、脫醯胺等)引起的降解。另外，當需要腸溶性包衣時，較小表面積的片劑可變得有利，因為覆蓋該劑型的表面需要少得多的包衣材料。腸溶性包衣片劑可將腸溶性包衣施加於片劑包衣鍋中，並且用於延遲釋放微丸的包衣可用於片劑，以形成延遲釋放片劑。片劑上的包衣聚合物量可在5％至60％(增重率)範圍內變化，具體取決於片劑的尺寸、形狀和表面特性。可將底包衣施加於片劑上，以將利那洛肽與腸溶性或功能性包衣分隔開。實例8表7包被FS30D的利那洛肽延遲釋放(DR)片劑組合物製造工藝：A.片劑可通過如下方式製備制粒溶液：將PVP、組氨酸和氯化鈣溶於水中，調節溶液pH至2，然後溶解利那洛肽。通過將制粒溶液噴射到填充劑異麥芽酮糖醇上，在流化床中進行制粒。制粒結束時，乾燥顆粒30分鐘。然後將顆粒與片劑組分(包括異麥芽酮糖醇、交聯聚維酮、硬脂酸鎂和滑石)共混直至均勻，並壓製成片劑。B.腸溶性包衣FS30D懸浮液可按照實例1所述那樣製備。為進行片劑包被，將利那洛肽片劑芯放入包衣鍋中並升溫至35℃。開始用FS30D懸浮液進行片劑包被，保持產品溫度為28℃至32℃、霧化空氣壓力為3巴。包被結束時，排出片劑並將其放入空氣循環的烘箱中，在40℃下乾燥2小時。同樣，還可施加其他腸溶性包衣(諸如，L、S、乙基纖維素、HPMCAS、PVAP、CAP、CAS等)，以形成各種增重率的延遲釋放片劑。腸溶性包衣顆粒還可將腸溶性包衣施加於藥物顆粒上，並且可通過將腸溶性包衣顆粒壓製成片劑來製造延遲釋放片劑。顆粒具有增大的表面積，需要更大量的包衣才能完全覆蓋顆粒表面。片劑崩解後，腸溶性包衣顆粒以比片劑更一致的方式釋放利那洛肽。如果單個或幾個顆粒的包被失效，這將對利那洛肽劑型的總體性能具有較小影響。實例9表8包被FS30D的利那洛肽延遲釋放(DR)顆粒組合物DR基質片劑還可配製基質片劑以實現延遲藥物釋放。用於腸溶性包衣的聚合物可用作利那洛肽顆粒的填充劑，或用作片劑的基質(填充劑)。實例10表9用DR顆粒製成的利那洛肽DR基質片劑實例11表10利那洛肽DR基質片劑在上述兩個實例中，可將L100替換為在片劑中的重量百分比或增重率為5％至90％的其他腸溶聚合物(S、FS30D、HPMCAS、HPMCP、CAP、CAS、PVAP等)。實例12用於延遲釋放利那洛肽的腸溶性包衣膠囊除了將腸溶性包衣直接施加於微丸、顆粒或片劑上，還可將其施加於膠囊上。可在填充的膠囊上進行膠囊包被。首先要對膠囊進行除塵，以形成乾淨光滑的表面。為了避免在膠囊帽與膠囊體之間的連接部周圍形成包衣缺陷，在包被之前對經清潔的膠囊進行鑲邊。在包衣鍋中用腸溶性包衣包被經鑲邊的膠囊。可將腸溶性包衣施加於明膠或HPMC膠囊上，並且可根據膠囊的尺寸和特性，以5％至60％的增重率施加該腸溶性包衣。實例13包含利那洛肽的延遲釋放組合物可將包含利那洛肽的延遲釋放膠囊配製成靶向迴腸或結腸。將所述組合物配製成包括基於腸溶性包衣的pH觸發釋放，所述腸溶性包衣屬於硬明膠膠囊中所含的利那洛肽片劑、膠囊或者包被利那洛肽的微丸。可將所述組合物配製成還包含穩定添加劑，諸如二價陽離子和胺基酸。PVA可用作利那洛肽與腸溶性包衣之間的粘結劑和保護層。利那洛肽或具有PVA外包衣的利那洛肽(作為微丸、膠囊或片劑)可包被有額外的腸溶性包衣(例如，FS30D、S100、L100、L100-55、L30D-55)，這些腸溶性包衣以pH依賴的方式溶解，以在適當的pH7下釋放到胃腸道的迴腸中。腸溶性包衣可由共混物組成，所述共混物將不同類型的S100/L100以不同比率組合、將S100/L100-55以各種比率組合、將FS30D/L30D-55、S/RS或EC以各種比率組合。所述組合物還可包含其他賦形劑，包括增塑劑，諸如檸檬酸三乙酯。所述包衣還可包含作為懸浮固體的崩解劑，以加快相關pH觸發釋放，從而得到作為交聯羧甲基纖維素鈉/S的混合體系。為便於加工，可使用抗粘劑(例如，滑石、200或PlasAcrylTM)防止微丸粘結。另外，可施加兩種包衣(包括部分中和的包衣體系)，以確保到達胃腸道中的所需pH區域後，就能迅速釋放。可將緩衝劑(諸如，磷酸氫鉀)包含在兩種膜中的一種中。另外的非pH依賴性膜包衣包括醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS，例如，AS-HF)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP，例如，)或蟲膠。實例14具有DR顆粒/微丸和IR顆粒/微丸的利那洛肽組合物可通過將IR顆粒和DR顆粒壓製成一個片劑來配製DR片劑。或者，可將IR和DR製劑整合成一種製劑，以實現所需的溶出動力學。例如，可將速釋藥物層作為外層或下層施加於包含DR部分的微丸/顆粒上，如下文所示。表11具有IR外層的利那洛肽DR微丸組合物*在製造過程中去除產品中的水實例15利那洛肽持續釋放(SR)製劑在持續釋放製劑中，利那洛肽以緩慢而穩定的模式在數小時至數天時間內釋放，從而長時間保持血流中的有效藥物含量，並通過降低給藥頻率來提高患者的依從性。使藥物持續釋放的最常用方法是通過形成基質體系，在基質體系中埋植活性藥物。基質體系通常涉及使用以下類別的釋放控制材料：1)具有高膠凝能力的親水聚合物，諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、carbopol、瓜爾膠、瓊脂、藻酸鹽、甘露糖、半乳糖、黃原膠、殼聚糖、改性澱粉、聚丙烯醯胺、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸羥乙酯(PHEMA)等；2)疏水材料，諸如聚乙烯、聚氯乙烯、乙基纖維素、丙烯酸酯聚合物以及它們的共聚物；3)可生物降解的聚合物，諸如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(乳酸-乙醇酸)(PLGA)、聚己內酯(PCL)、聚酸酐、聚原酸酯等。實例16包含利那洛肽的pH和定時釋放組合物可將組合了腸溶性包衣(pH依賴性釋放)和定時釋放包衣的延遲釋放組合物施加於硬明膠膠囊中所含的利那洛肽片劑、膠囊或包被利那洛肽的微丸上。所述組合物可用穩定添加劑(諸如，二價陽離子和胺基酸)配製。PVA可用作利那洛肽與腸溶性包衣之間的粘結劑和保護層。羥丙基纖維素可用作定時釋放聚合物，或用作利那洛肽或包被有額外保護性PVA層的利那洛肽上方的外包衣。所述組合物可包被有pH依賴性釋放腸溶性包衣(例如，)。可在兩種不同包衣上施加在pH6.8下溶解的FS外包衣(以便釋放到迴腸和回盲瓣區域中)。具有FS的內包衣的包衣配方可包含：FS30D、L30D-55、單硬脂酸甘油酯、80和水。可施加RL-RS內層，以允許藥物持續釋放到結腸中。如此前所述那樣將兩層施加於包被有利那洛肽或包被有具有保護性PVA包衣的利那洛肽的微丸上。具有RL–RS的內包衣的包衣配方可包含RL30D、RS30D、單硬脂酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、80和水。實例17包含利那洛肽的pH和微生物觸發釋放組合物可用pH依賴性釋放腸溶性包衣與微生物觸發釋放層(例如，可生物降解的聚合物)的組合來配製利那洛肽的延遲釋放組合物，所述組合可施加於硬明膠膠囊中所含的利那洛肽片劑、膠囊或包被利那洛肽的微丸上。所述組合物還可包含穩定添加劑，諸如二價陽離子或胺基酸。PVA可用作利那洛肽與腸溶性包衣之間的粘結劑和保護層。可生物降解的聚合物可用作利那洛肽或包被有額外保護性PVA層的利那洛肽上方的外包衣，起到釋放功能。可生物降解的聚合物可為基於植物、動物或微生物來源的天然多糖(諸如，果膠、殼聚糖、硫酸軟骨素、半乳甘露聚糖和直鏈澱粉)的膜包衣。這些組合物可包含混合包衣或包衣組合，例如這些包衣具有HPMC/果膠、乙基纖維素/果膠、醋酸纖維素/果膠、殼聚糖/果膠或果膠/(例如，RS30D)。所述組合物可包含額外的賦形劑，諸如增塑劑。PVA可例如與殼聚糖組合用作成膜聚合物。這些組合物還可包含額外的pH依賴性腸溶性包衣(例如，)，以更有效地將利那洛肽釋放到迴腸。實例18示例性肽的含量和純度的測量可使用配有ChemstationRevA.09.03軟體或等同物的Agilent1100系列LC系統，通過反相梯度液相色譜法測定利那洛肽的含量和純度。使用YMCProTMC18柱(尺寸：3.0×150mm，3.5μm，麻薩諸塞州米爾福德的沃特世公司(WatersCorp.,Milford,MA))或等同物，並將其保持在40℃。流動相A(MPA)由含0.1％三氟乙酸的水組成，而流動相B(MPB)由95％乙腈：5％水(含0.1％三氟乙酸)組成。使用如下梯度完成利那洛肽的洗脫：在28分鐘內0％至47％MPB，然後在4分鐘內升至100％MPB，在100％MPB下保持5分鐘以洗滌柱子。通過如下方式進行柱的再平衡：在1分鐘內返回至0％MPB，然後在100％MPA下保持10分鐘。流速為0.6mL/min，並在220nm處完成紫外檢測。實例19體外藥物釋放測試使用USPXXIVII型槳式溶出度儀(型號PTWS，德國海恩堡的PharmaTest公司(PharmaTest,Hainburg,Germany))，通過溶出度測試評估包被片劑的利那洛肽釋放。將900ml溶出介質保持在37.0±0.5℃下，以100rpm的槳速一式三份地進行測試。首先將片劑在0.1N鹽酸(pH1.2)中測試30分鐘或2小時，模擬胃內滯留，然後在與小腸pH條件類似的不同pH和離子組成的緩衝介質中測試6小時。可在如下兩種藥典級緩衝介質中並在pH6.8至7.4下評估利那洛肽釋放：0.067M混合磷酸鈉與磷酸鉀(索倫森氏)緩衝液和0.05M磷酸鉀緩衝液，以及離子組成與腸液相似的pH7.4多元電解質鹽溶液(漢克斯)緩衝液。所有緩衝液均用去離子水新鮮製備，並在使用之前鼓入氦氣，以除去空氣。從該劑型釋放的利那洛肽量可通過如實例16中所述的反相梯度液相色譜法測定。實例20使用包被有果膠和乙基纖維素的微丸進行溶出度研究可製備包含不同量的果膠和的三種包衣製劑，並將其在利那洛肽微丸上包被至不同的膜厚度。通過如下方式製備包衣製劑1(F1)：將蒸餾水中2％(w/v)的果膠USP溶液與和蒸餾水混合，得到按重量計1:12的果膠(P)與(S)比率。以類似方式製備包衣製劑2(F2)，但使用蒸餾水中3％(w/v)的果膠USP溶液與和蒸餾水，得到按重量計1:6的果膠(P)與(S)比率。通過如下方式製備包衣製劑3(F3)：將蒸餾水中5％(w/v)的果膠USP溶液與和蒸餾水混合，得到按重量計1:3的果膠(P)與(S)比率。使用實驗室AeromaticStrea-1流化床包衣機(馬裡蘭州哥倫比亞的Niro-Aeromatic公司(Niro-Aeromatic,Columbia,MD))進行包被。在50℃的入口溫度下進行包被，並且使用兔式蠕動泵(麻薩諸塞州沃本的瑞寧儀器公司(RaininInstrumentCo.Inc.,Woburn,MA))和25psi霧化空氣壓力，以2ml/min噴射速率通過1.0mm噴嘴施加包衣溶液。將包衣溶液包被到利那洛肽微丸上，得到不同的包衣厚度。膜厚度表示為相對於未包被微丸的重量所使用的理論增重百分比(TWG)。就包衣製劑F1而言，以9％、14％、16％和18％的增重率對微丸進行包被；就包衣製劑F2而言，以12％、25％、30％和35％的增重率對微丸進行包被；就包衣製劑F3而言，以25％、35％、45％和55％的增重率對微丸進行包被。將包被的微丸在50℃下固化30分鐘。可按照USP轉籃法，在溶出度測試儀(VK7000溶出度測試臺，新澤西州的Vankel工業公司(VankelIndustries,Inc.,NJ))中評估包被的微丸的利那洛肽釋放。所有測試均在保持於37±0.5℃下的900ml溶出介質中以50rpm的槳轉速進行。溶出度研究在模擬胃腸道中轉運期間可能遇到的pH和時間的條件下進行。在添加或不添加3ml酶的情況下，使用模擬胃液(SGF)在pH1.4下測試2小時，之後使用模擬小腸液(SSIF)在pH7.4下測試4小時，然後使用模擬盲腸液(SCF)在pH6下測試至少6小時(或直到100％藥物釋放)。使用pH6的緩衝劑在盲腸的平均pH與酶活性的最適pH之間進行折中。從該劑型釋放的利那洛肽量通過如實例16中所述的反相梯度液相色譜法測定。就每個溶出度實驗而言，均在相同條件下同時運行兩次平行實驗。在SSIF中測試4小時後，將果膠分解酶加入其中一個溶出容器，但不加入另一個溶出容器中。因此，一者是含酶的釋放研究，另一者是不含酶的釋放研究。每個溶出度實驗重複3次(n＝3)。實例21利那洛肽片劑釋放曲線在不同pH下測試了三種延遲釋放製劑的利那洛肽片劑釋放曲線。樣品181-64B包含100μg劑量的利那洛肽、II的底包衣以及FS30D和滑石的功能性包衣。樣品181-64C包含100μg劑量的利那洛肽、OpadryII的底包衣以及FS30D和PlasAcrylTM的功能性包衣。圖1提供了批次181-64B和批次181-64C的釋放曲線。圖2提供了25μg劑量的利那洛肽釋放曲線。實例22利那洛肽片劑的製備可通過首先製備以下片劑芯組分來製備延遲釋放片劑：安慰劑基料、利那洛肽750μg/225mg基料以及預先粒化的填充劑。顆粒製造工藝：可將片劑組分製備成單獨顆粒，以便在片劑壓制之前進行共混。單獨片劑組分(諸如，安慰劑基料和預先粒化的填充劑基料)的使用提供了有利的片劑穩定性特性和釋放曲線等優點。例如，表12中所列的所有片劑組分可通過溼法制粒單獨地製備並在壓制之前進行共混，或共混在一起並加工成用於溼法制粒的混合物。在另一種工藝中，表12中所列的片劑組分可通過幹法制粒單獨地製備並在壓制之前進行共混，或共混在一起並加工成用於幹法制粒的混合物。在另一種工藝中，直接共混片劑組分，以用於壓制。在一種優選的工藝中，預先粒化的填充劑基料和/或安慰劑基料通過溼法制粒製備，並在與750μg/225mg利那洛肽基料混合之前進行乾燥。利那洛肽基料可通過溼法制粒工藝或通過Wurster包衣工藝製備。該優選的工藝通過降低加工期間利那洛肽的水分暴露並最大程度減少片劑芯中的殘餘水分，而表現出片劑穩定性進一步增加。表12：用於各種片劑強度的組分然後在合適的壓片機上將上述共混物壓製成重量為225mg的目標片劑芯。在有孔包衣鍋中，以4％w/w的增重率加入底包衣(II)。應設定並監測包衣條件，使得包被期間的水分吸收保持在最小限度。當通過乾燥失重(LOD)進行測量時，包被底包衣的片劑的LOD應不超過1.5％。在有孔包衣鍋中，將功能性包衣加到包被底包衣的片劑上。該功能性包衣為FS30D或S100。以5mg聚合物重量/cm2片劑表面施加功能性包衣。這在功能性包被期間得到大約4.5％的總聚合物增重率。應設定並監測包衣條件，使得包被期間的水分吸收保持在最小限度。當通過乾燥失重進行測量時，功能性包被的片劑的LOD應不超過2.0％。安慰劑基料的製備：表13表示安慰劑基料顆粒的配方：表13：安慰劑基料顆粒的配方組分％w/w量(g)L-組氨酸2.26112.9二水氯化鈣1.0753.5聚乙烯醇1.5075.0微晶纖維素95.174758.6鹽酸(高純、發煙、37％水溶液)經處理的水總計1005000可通過首先分配表14的原料來製備安慰劑基料製劑。表14：用於製備安慰劑基料的原料組分量(g)L-組氨酸242.2二水氯化鈣114.8聚乙烯醇160.9微晶纖維素4758.6將混合容器去皮重，並將2682.1±5.0g經處理的水加入該容器中。設置混合器並開始攪拌水。一邊攪拌一邊將加入水中，並開始計時。蓋上溶液，一邊攪拌一邊將溶液加熱到70℃，並保持該溫度直到肉眼觀察到材料溶解。用鹽酸將溶液的pH調節至1.5。一邊攪拌一邊將二水氯化鈣加入溶液中。混合直到溶解。一邊攪拌一邊將L-組氨酸加入溶液中。攪拌大約15分鐘。記錄初始pH。用鹽酸將溶液的pH調節至5.0。記錄溶液的最終pH和鹽酸的加入量。混合直到所有材料都溶解。一邊混合一邊用鹽酸將溶液的pH調節至2.5。記錄溶液的最終pH和鹽酸的加入量。確保正確設定高剪切制粒機，以便用25L缸、混合葉片和切碎機進行制粒。使微晶纖維素通過16目篩網進入制粒機缸中。計算要加入的制粒溶液的淨重。將制粒溶液以大約300g/min的速率泵送到制粒機中，同時在以下參數下進行混合：葉輪速度1(290rpm，5.5m/s端速)，切碎機速度1(1760rpm)。關閉制粒機並刮下缸側面和底部的材料。根據以下參數再混合3分鐘：葉輪速度1(290rpm，5.5m/s端速)，切碎機速度1(1760rpm)。將塑膠袋(polybag)去皮重，並將完成的溼制顆粒排入到塑膠袋中。對顆粒進行稱重。將溼制顆粒轉移到FLM-3流化床中進行乾燥。使用以下近似設置乾燥顆粒。乾燥直到顆粒LOD不超過1.2％水分。將乾燥的顆粒排入到去皮重的塑膠袋中。參數目標範圍產品溫度40℃工藝(乾燥)空氣30至60CFM入口溫度60℃這些設置僅為建議的設置，可對其進行調節以達到最佳乾燥效果。通過#30目篩子篩選經乾燥的顆粒。將塑膠袋去皮重，並將經乾燥的顆粒排入到塑膠袋中。對顆粒進行稱重。將經乾燥的顆粒包裝到加有乾燥劑的箔密封袋中。利那洛肽基料的製備(即，750μg/225mg)：表15表示750μg/225mg基料顆粒的配方：表15：750μg/225mg基料顆粒的配方組分％w/w量(g)利那洛肽0.3919.3L-組氨酸2.26112.9二水氯化鈣1.0753.5聚乙烯醇1.5075.0微晶纖維素94.794,739.3鹽酸(高純、發煙、37％水溶液)----------經處理的水----------總計100.005,000.0可通過首先分配表16的原料來製備750μg/225mg基料顆粒。表16：利那洛肽基料顆粒的原料原料所需的量(g)利那洛肽19.3微晶纖維素4,739.3制粒溶液一邊混合一邊將利那洛肽加入制粒溶液中。混合直到溶解。確保正確設定高剪切制粒機，以便用25L缸、混合葉片和切碎機進行制粒。使微晶纖維素通過16目篩網進入制粒機缸中。將制粒溶液以大約300g/min的速率泵送到制粒機中，同時在以下參數下進行混合：葉輪速度1(290rpm，5.5m/s端速)，切碎機速度1(1760rpm)。將塑膠袋去皮重，並將完成的溼制顆粒排入到塑膠袋中。對顆粒進行稱重。將溼制顆粒轉移到FLM-3流化床中進行乾燥。使用以下近似設置乾燥顆粒。乾燥直到顆粒LOD不超過1.2％水分。將乾燥的顆粒排入到去皮重的塑膠袋中。注意：這些設置僅為建議的設置，可對其進行調節以達到最佳乾燥效果。通過#30目篩子篩選經乾燥的顆粒。將塑膠袋去皮重，並將經乾燥的顆粒排入到塑膠袋中。對顆粒進行稱重。將經乾燥的顆粒包裝到加有乾燥劑的箔密封袋中。預先粒化的填充劑的製備：表17表示預先粒化的填充劑的配方。表17：填充劑顆粒的配方組分％w/w總量(g)量/子批(g)微晶纖維素19.44,0741,358交聯羧甲基纖維素鈉5.11,071357甘露醇71.715,0575,019聚乙烯醇3.8798266經處理的水---------------總計100.021,0007,000可通過首先分配表18的原料來製備填充劑製劑。表18：用於製備填充劑顆粒的原料然後記錄不鏽鋼容器的皮重。將容器去皮重，並將所需量的經處理的水稱取到該容器中。將水轉移到夾層釜中。設置混合器並開始攪拌釜中的水。一邊攪拌一邊將(聚乙烯醇)加入水中，並開始計時。蓋上溶液，一邊攪拌一邊將溶液加熱到70℃，並保持該溫度直到肉眼觀察到材料溶解。計算加熱過程中因蒸發而損失的水的重量。將這個量的經處理的水加入溶液中。將各一袋的微晶纖維素、Ac-Di-Sol(即，交聯羧甲基纖維素鈉)和Pearlitol100SD(即，甘露醇)加入高剪切制粒機缸中。根據以下參數混合大約2分鐘：葉輪速度1(290rpm，5.5m/s端速)，切碎機速度1(1760rpm)。將2217±5g制粒溶液以大約300g/min的速率泵送到制粒機中，同時在以下參數下進行混合：葉輪速度1(290rpm，5.5m/s端速)，切碎機速度1(1760rpm)。關閉制粒機並刮下缸側面和底部的材料。根據以下參數再混合30秒至1分鐘：葉輪速度1(290rpm，5.5m/s端速)，切碎機速度1(1760rpm)。將塑膠袋去皮重，並將完成的溼制顆粒排入到塑膠袋中。對顆粒進行稱重。以5-10％功率使溼制顆粒通過配有2A375Q03763篩網的Comil。將溼制顆粒轉移到FLM-3流化床中進行乾燥。使用以下近似設置乾燥顆粒。乾燥直到顆粒LOD不超過1.0％水分。將乾燥的顆粒排入到去皮重的塑膠袋中。參數目標範圍產品溫度40℃工藝(乾燥)空氣30至60CFM入口溫度60℃這些設置僅為建議的設置，可對其進行調節以達到最佳乾燥效果。用Comil、圓形葉輪、2A045R03137篩網研磨顆粒。利用具有以下篩網尺寸(單位為微米)的聲波篩進行粒度分析：38、75、106、150、180、250。將塑膠袋去皮重，並將經乾燥且研磨的顆粒排入到塑膠袋中。對顆粒進行稱重。將經乾燥的顆粒包裝到加有乾燥劑的箔密封袋中。實例2325μg片劑共混和壓制可根據實例22的工序，用表19的配方製備利那洛肽的25μg劑量片劑。表19：25μg利那洛肽片劑的配方：組分％w/w量(g)預先粒化的填充劑78.7505118.8利那洛肽基料3.333216.7安慰劑基料16.6671083.4硬脂酸鎂1.25081.3總計1006500首先，分配表20的原料。表20：用於製備25μg利那洛肽片劑的原料原料所需的量(g)預先粒化的填充劑次級共混物A2559.4預先粒化的填充劑次級共混物B2559.4利那洛肽基料227.5安慰劑基料1137.5硬脂酸鎂次級共混物A40.6硬脂酸鎂次級共混物B40.6總計6565.0預混物：設置8夸脫混合器，並加入750μg/225mg基料和安慰劑基料。蓋上蓋子並共混10分鐘。將塑膠袋去皮重，並將預混物排入到塑膠袋中。次級共混物A：將650g的預混物加入到16夸脫V形混合器中。將用於次級共混物A的預先粒化的填充劑加入到16夸脫V形混合器中。蓋上蓋子並共混10分鐘。使用於次級共混物A的硬脂酸鎂通過40目篩網。再將其加入到16夸脫V形混合器中。蓋上蓋子並共混3分鐘。將塑膠袋去皮重，並將共混物排入到塑膠袋中。次級共混物B：將650g的預混物加入到16夸脫V形混合器中。將用於次級共混物B的預先粒化的填充劑加入到16夸脫V形混合器中。蓋上蓋子並共混10分鐘。使用於次級共混物B的硬脂酸鎂通過40目篩網。再將其加入到16夸脫V形混合器中。蓋上蓋子並共混3分鐘。將塑膠袋去皮重，並將共混物排入到塑膠袋中。壓制：確保按照SOPE-59為具有0.32"sc模具的KorschXL100壓片機設置0.32"圓形凹面模具(所需的10個工位)、槳葉式加料器，並且所有其他部件均恰當固定。將衝模臺手動旋轉至少完整一周，以確保正確安裝。目視確認所有衝模和衝頭均在，並且衝模與衝模臺齊平。核實片劑規格是否滿足表21的過程中片劑規格。表21：過程中片劑規格參數目標值平均片劑重量225mg單片厚度4.0-4.5mm(僅供參考)單片硬度10kP脆碎度(100次下落)不超過0.6％單片崩解不超過15min將共混物加入到料鬥中。將轉臺速度設定為20RPM。調節衝模填充量和壓制參數，以得到目標重量為225mg且目標硬度為8-12kP的片劑。所有廢棄材料應收集在壓片廢料塑膠袋中。啟動計時器，並壓製片劑。實例24100μg片劑共混和壓制可根據實例22的工序，用表22的配方製備利那洛肽的100μg劑量片劑。表22：100μg利那洛肽片劑的配方：首先，分配表23的原料。表23：用於製備100μg利那洛肽片劑的原料原料所需的量(g)預先粒化的填充劑9843.8利那洛肽基料1750.0安慰劑基料875.0硬脂酸鎂156.3總計12,625.0預混物：設置16夸脫混合器，並加入750μg/225mg基料和安慰劑基料。蓋上蓋子並共混10分鐘。將塑膠袋去皮重，並將預混物排入到塑膠袋中。將2500g的預混物加入到1立方英尺V形混合器中。將預先粒化的填充劑加入到1立方英尺V形混合器中。蓋上蓋子並共混10分鐘。使硬脂酸鎂通過40目篩網。加入到1立方英尺V形混合器中。蓋上蓋子並共混3分鐘。將塑膠袋去皮重，並將共混物排入到塑膠袋中。壓制：確保按照SOPE-59為具有0.32"sc模具的KorschXL100壓片機設置0.32"圓形凹面模具(所需的10個工位)、槳葉式加料器，並且所有其他部件均恰當固定。將衝模臺手動旋轉至少完整一周，以確保正確安裝。目視確認所有衝模和衝頭均在，並且衝模與衝模臺齊平。核實片劑規格是否滿足表24的過程中片劑規格。表24：過程中片劑規格參數目標值平均片劑重量225mg單片厚度4.0-4.5mm(僅供參考)單片硬度10kP脆碎度(100次下落)不超過0.6％單片崩解不超過15min將共混物加入到料鬥中。將轉臺速度設定為20RPM。調節衝模填充量和壓制參數，以得到目標重量為225mg且目標硬度為8-12kP的片劑。所有廢棄材料應收集在壓片廢料塑膠袋中。啟動計時器，並壓製片劑。實例25290μg片劑共混和壓制可根據實例22的工序，用表25的配方製備利那洛肽的290μg劑量片劑。表25：290μg利那洛肽片劑的配方：組分％w/w量(g)預先粒化的填充劑60.103906.5利那洛肽基料38.652512.3硬脂酸鎂1.2581.3總計1006500首先，分配表26的原料。表26：用於製備290μg利那洛肽片劑的原料次級共混物A：將用於次級共混物A的預先粒化的填充劑和利那洛肽基料加入到16夸脫V形混合器中。蓋上蓋子並共混10分鐘。使用於次級共混物A的硬脂酸鎂通過40目篩網。再將其加入到16夸脫V形混合器中。蓋上蓋子並共混3分鐘。將塑膠袋去皮重，並將共混物排入到塑膠袋中。次級共混物B：將用於次級共混物B的預先粒化的填充劑和利那洛肽基料加入到16夸脫V形混合器中。蓋上蓋子並共混10分鐘。使用於次級共混物B的硬脂酸鎂通過40目篩網。再將其加入到16夸脫V形混合器中。蓋上蓋子並共混3分鐘。將塑膠袋去皮重，並將共混物排入到塑膠袋中。壓制：確保按照SOPE-59為具有0.32"sc模具的KorschXL100壓片機設置0.32"圓形凹面模具(所需的10個工位)、槳葉式加料器，並且所有其他部件均恰當固定。將衝模臺手動旋轉至少完整一周，以確保正確安裝。目視確認所有衝模和衝頭均在，並且衝模與衝模臺齊平。核實片劑規格是否滿足表27的過程中片劑規格。表27：過程中片劑規格參數目標值平均片劑重量225mg單片厚度4.0-4.5mm(僅供參考)單片硬度10kP脆碎度(100次下落)不超過0.6％單片崩解不超過15min將共混物加入到料鬥中。將轉臺速度設定為20RPM。調節衝模填充量和壓制參數，以得到目標重量為225mg且目標硬度為8-12kP的片劑。所有廢棄材料應收集在壓片廢料塑膠袋中。啟動計時器，並壓製片劑。實例26利那洛肽25μg片劑的底包衣可用II底包衣對實例23的25μg片劑進行底包被。表28的配方示出製備包衣材料所需的量，所述包衣材料被過量地製備，以彌補包被過程中的損失。表28：25μg片劑的底包衣配方組分％w/wg/批次OpadryII白色20400純化水801600總計1002000將1600g的純化水分配到適當尺寸的容器中。將400g的II分配到適當尺寸的容器中。將加入到水中。計算以85％理論效率施加4.0％增重率所需的理論溶液量。準備塑膠袋，以在包被過程中收集廢片劑。確保已為Compu-Lab設置19英寸鍋與增壓組件。核實液體進料管線為Tygon17管。核實槍組件安裝在鍋中。噴槍組件應由安裝有40100AB液體噴嘴和相配氣帽的1×1/4JAU噴槍組成。槍組件應儘可能遠離片劑床安裝，且噴射角垂直於片劑床的上三分之一。通過稱量100個不帶包衣的片劑，核實初始片劑重量。通過將片劑的重量除以100，來計算單個片劑的平均重量。通過如下方式測試初始片劑水分：將大約1克的片劑碾碎並在105℃下運行LOD10分鐘。調節泵，以使得液體流量為大約10g/min。將液體注入管線，使之超過槍，並核實管線或槍中沒有滲漏。將片劑加入到包衣鍋中，並以50℃的入口溫度和350CFM的氣流開始溫熱20分鐘。在升溫期間偶爾輕搖。一旦達到目標床溫，就開始根據下表29中概述的目標工藝參數噴射包衣懸浮液。視需要定期測試並報告片劑水分含量。一旦已施加理論量的溶液，就檢查片劑的增重率。當已達到4％增重率時，停止噴射，然後以50℃的入口溫度使片劑乾燥30分鐘，降低鍋轉速至最低限度或輕搖。排出片劑並測定包衣片劑的新重量。表29：目標工藝參數參數目標值噴射速率10g/min入口溫度65℃氣流350CFM霧化空氣40PSI鍋轉速11RPM排氣溫度47℃床溫50℃實例27100μg利那洛肽片劑的底包衣可對實例24的100μg片劑底包被上II包衣。表30的配方示出製備包衣材料所需的量，所述包衣材料被過量地製備，以彌補包被過程中的損失。表30：100μg片劑的底包衣配方組分％w/wg/批次OpadryII白色201000純化水804000總計1005000將4000g的純化水分配到適當尺寸的容器中。將1000g的II分配到適當尺寸的容器中。將加入到水中。計算以85％理論效率施加4.0％增重率所需的理論溶液量。確保已為Compu-Lab設置24英寸鍋與增壓組件。核實液體進料管線為Tygon17管。核實槍組件安裝在鍋中。噴槍組件應由安裝有40100AB液體噴嘴和相配氣帽的2×1/4JAU噴槍組成。槍組件應儘可能遠離片劑床安裝，且噴射角垂直於片劑床的上三分之一。通過稱量100個不帶包衣的片劑，核實初始片劑重量。通過將片劑的重量除以100，來計算單個片劑的平均重量。通過如下方式測試初始片劑水分：將大約1克的片劑碾碎並在105℃下運行LOD10分鐘。調節泵，以使得液體流量為大約20g/min。將液體注入管線，使之超過槍，並核實管線或槍中沒有滲漏。將片劑加入到包衣鍋中，並以50℃的入口溫度和400CFM的氣流開始溫熱20分鐘。在升溫期間偶爾輕搖。一旦達到目標床溫，就開始根據下表31中概述的目標工藝參數噴射包衣懸浮液。視需要定期測試並報告片劑水分含量。一旦已施加理論量的溶液，就檢查片劑的增重率。當已達到4％增重率時，停止噴射，然後以50℃的入口溫度使片劑乾燥30分鐘，降低鍋轉速至最低限度或輕搖。排出片劑並測定包衣片劑的新重量。表31：目標工藝參數參數目標值噴射速率20g/min入口溫度65℃氣流400CFM霧化空氣40PSI鍋轉速10RPM排氣溫度47℃床溫50℃實例28290μg利那洛肽片劑的底包衣可對實例25的290μg片劑底包被上II包衣。表32的配方示出製備包衣材料所需的量，所述包衣材料被過量地製備，以彌補包被過程中的損失。表32：100μg片劑的底包衣配方組分％w/wg/批次OpadryII白色20400純化水801600總計1002000將1600g的純化水分配到適當尺寸的容器中。將400g的II分配到適當尺寸的容器中。將加入到水中。計算以85％理論效率施加4.0％增重率所需的理論溶液量。確保已為Compu-Lab設置19英寸鍋與增壓組件。核實液體進料管線為Tygon17管。核實槍組件安裝在鍋中。噴槍組件應由安裝有40100AB液體噴嘴和相配氣帽的1×1/4JAU噴槍組成。槍組件應儘可能遠離片劑床安裝，且噴射角垂直於片劑床的上三分之一。通過稱量100個不帶包衣的片劑，核實初始片劑重量。通過將片劑的重量除以100，來計算單個片劑的平均重量。通過如下方式測試初始片劑水分：將大約1克的片劑碾碎並在105℃下運行LOD10分鐘。調節泵，以使得液體流量為大約10g/min。將液體注入管線，使之超過槍，並核實管線或槍中沒有滲漏。將片劑加入到包衣鍋中，並以50℃的入口溫度和350CFM的氣流開始溫熱20分鐘。在升溫期間偶爾輕搖。一旦達到目標床溫，就開始根據下表33中概述的目標工藝參數噴射包衣懸浮液。視需要定期測試並報告片劑水分含量。一旦已施加理論量的溶液，就檢查片劑的增重率。當已達到4％增重率時，停止噴射，然後以50℃的入口溫度使片劑乾燥30分鐘，降低鍋轉速至最低限度或輕搖。排出片劑並測定包衣片劑的新重量。表33：目標工藝參數參數目標值噴射速率10g/min入口溫度65℃氣流350CFM霧化空氣40PSI鍋轉速1RPM排氣溫度47℃床溫50℃實例29利那洛肽片劑的功能性或腸溶性包衣前述實例的片劑可被製備成具有功能性包衣。表34的配方示出製備包衣材料所需的量，所述包衣材料被過量地製備，以彌補包被過程中的損失：表34：功能性包衣工藝的配方為了製備功能性包衣，將所需量的S100分配到適當尺寸的容器中。將2/3所需量的純化水分配到適當尺寸的容器中。開始攪拌水直到獲得渦流。將S100緩慢加入水中，並混合直到粉末被徹底潤溼並且所形成的團塊或泡沫已消散(約5分鐘)。將所需量的1NNH3分配到適當尺寸的容器中。將1NNH3緩慢加入到懸浮液中，並且混合最少60分鐘。將所需量的檸檬酸三乙酯分配到適當尺寸的容器中。將檸檬酸三乙酯加入到懸浮液中，並且混合最少60分鐘。將所需量的滑石分配到適當尺寸的容器中。使用Silverson均質器使滑石在剩餘1/3的純化水中均質化10分鐘(或直到均勻)。在混合的同時，將滑石懸浮液倒入懸浮液中。混合不長於5分鐘。使包衣懸浮液過#30目篩網。計算以90％理論效率施加9.0％增重率所需的理論溶液量。確保已為Compu-Lab設置19英寸鍋與增壓組件。核實液體進料管線為Tygon17管。核實槍組件安裝在鍋中。噴槍組件應由安裝有40100AB液體噴嘴和相配氣帽的1×1/4JAU噴槍組成。槍組件應儘可能遠離片劑床安裝，且噴射角垂直於片劑床的上三分之一。將片劑加入到包衣鍋中。以30度的入口溫度溫熱片劑。確保床溫達到大約30度後再進行下一步。調節泵，以使得液體流量為大約12g/min。將液體注入管線，使之超過槍，並核實管線或槍中沒有滲漏。通過如下方式測試初始片劑水分：將大約2克的片劑碾碎並在105℃下運行LOD10分鐘。一旦達到目標床溫，就開始根據下表35中概述的目標工藝參數噴射包衣懸浮液。視需要定期測試並報告片劑水分含量。一旦已施加理論量的溶液，就檢查片劑的增重率。當已達到9％增重率時，停止噴射，然後以40℃的入口溫度使片劑乾燥5-10分鐘，降低鍋轉速至最低限度或輕搖。表35：噴霧包衣工藝的目標工藝參數參數目標值噴射速率12–20g/min1入口溫度43℃1氣流300CFM霧化空氣35PSI鍋轉速12RPM排氣溫度33℃床溫35℃1視需要進行調節以保持床溫。通過如下方式測試最終片劑水分：將大約2克的片劑碾碎並在105℃下運行LOD10分鐘。水分應≤初始片劑水分。排出片劑並測定包衣片劑的新重量。在溫度設定為40℃的機械對流烘箱中使片劑乾燥至少2小時。在成批包裝之前，使片劑達到25-30℃。將片劑成批包裝在加有乾燥劑的金屬箔袋中，並保存於5℃下。實例30耐酸利那洛肽膠囊和帶包衣的耐酸膠囊製劑可製備用於靶向釋放的耐酸利那洛肽膠囊和包衣膠囊。耐酸利那洛肽膠囊的配方提供於表36中。表36：耐酸利那洛肽膠囊的配方耐酸膠囊還可包含包衣。耐酸利那洛肽膠囊配方提供於表35中。圖3示出了不帶包衣和帶包衣的耐酸膠囊在酸性介質中的溶出曲線。其他實施例本發明的範圍不受本文所述的特定實施例限制。實際上，除本文所述的那些之外，通過前面的描述和附圖，本發明的各種修改形式對於本領域技術人員而言將變得顯而易見。這些修改形式旨在落入所附權利要求書的範圍之內。還應當理解，所有值是近似的，並且是為說明而提供的。本申請通篇引用了所有專利、專利申請、出版物、產品說明和方案，它們的公開內容全文以引用方式併入本文中以用於所有目的。當前第1頁1&nbsp2&nbsp3&nbsp