阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的晶型的製作方法

2023-10-17 01:59:34

專利名稱：阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的晶型的製作方法
技術領域：
本發明涉及抗病毒化合物阿昔洛韋纈氨酸酯(valacyclovir)鹽酸鹽的新晶型(多晶型物和假多晶型物)和得到它們的方法。
背景技術：
阿昔洛韋纈氨酸酯是阿昔洛韋的L-纈氨酸酯前藥，阿昔洛韋是天然核苷的無環類似物，被發現具有高抗病毒活性。阿昔洛韋被廣泛用於治療和預防人體中的病毒感染，尤其是由病毒的皰疹族引起的感染，參見Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis ofTherapeutics 1193-1198(1996第9版)。
阿昔洛韋是在側鏈上缺少3』-羥基的無環鳥嘌呤核苷類似物，阿昔洛韋具有化學名稱6H-嘌呤-6-酮，2-氨基-1，9-二氟-9-[(2-羥基乙氧基)甲基]。(CAS登記號59277-89-3)。作為鈉鹽的阿昔洛韋目前作為ZOVIRAX銷售。阿昔洛韋的化學結構式如式I所示。
式I阿昔洛韋纈氨酸酯具有化學名稱1-纈氨酸，2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯。(CAS登記號124832-26-4)。阿昔洛韋纈氨酸酯目前作為VALTREX銷售。阿昔洛韋纈氨酸酯的化學結構式如式II所示。
式II對於口服給藥，有利的是給藥阿昔洛韋纈氨酸酯，而不是阿昔洛韋，因為阿昔洛韋在口服給藥後在動物和人體中胃腸道吸收差，與之相反，阿昔洛韋纈氨酸酯在口服給藥後被胃腸道迅速吸收。此外，阿昔洛韋纈氨酸酯在口服給藥後在健康成人中被迅速和事實上完全轉化為阿昔洛韋，阿昔洛韋纈氨酸酯的轉化被認為是通過酶解作用由首次通過腸和肝代謝形成。
阿昔洛韋通過抑制病毒DNA合成抑制病毒，由於阿昔洛韋是在側鏈上缺少3』-羥基的鳥嘌呤類似物，它在病毒DNA複製過程中引起DNA鏈終止。在病毒感染的細胞中，阿昔洛韋通過病毒酶，胸苷激酶轉化為單磷酸鹽衍生物(阿昔洛韋-MP)，阿昔洛韋-MP隨後通過細胞酶磷醯化為二磷酸鹽和三磷酸鹽。在病毒DNA複製過程中在原始株中引入活化的阿昔洛韋導致鏈終止，因為沒有3』羥基，DNA鏈不能延伸。由於未感染的細胞沒有病毒酶胸苷激酶，阿昔洛韋僅選擇性地活化被編碼合適激酶的病毒感染的細胞。
US4199574公開了用阿昔洛韋治療病毒感染。
US4957924(『924專利」)公開了嘌呤核苷阿昔洛韋的胺基酸酯、它們的可藥用的鹽和它們在治療肝病毒感染中的用途。還公開了藥物製劑和製備該化合物的方法。阿昔洛韋纈氨酸酯和其鹽，包括鹽酸鹽，在公開的化合物中。
『924專利還公開了通過在二甲基甲醯胺(DMF)中用催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMPA)和二環已基碳化二亞胺(DCC)作為偶合劑縮合CBZ-纈氨酸和阿昔洛韋製備阿昔洛韋纈氨酸酯的方法。
US6107302，列為本文參考文獻，公開了阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的無水結晶形式和製備方法。
藥物可用的化合物的新晶型的發現提供機會以改善藥物產品的性能特徵，它擴大了物質的性能使得製劑科學家能夠設計，例如具有目標釋放曲線或其它所需特性的藥物劑量形式。這在該性能由發現有用化合物的新晶型時是明顯有利的。對於多晶型物的一般評論和多晶型物的藥物應用參見G.M.Wall，Pharm Manuf.3，33(1986)；J.K.Haleblian和W.McCrone，J.Pharm，Sci.，58，911(1969)；和J.K.Haleblian，J.Pharm，Sci.，64，1269(1975)，均列為本文參考文獻。
藥物有用鹽酸鹽的晶型的固態物理性質可通過控制得到固體形式的鹽酸鹽的條件影響。固態物理性質包括，例如粉碎固體的可流動性。可流動性影響物質在加工成藥物產品時容易操作。當粉末化合物的微粒不彼此容易地流動時，製劑科學家必須考慮開發片劑或膠囊製劑，它將必需使用潤滑劑，例如膠體二氧化矽、滑石、澱粉或三元磷酸鈣。
藥物化合物的另一重要固態性質是其溶解在含水流體中的速率，在患者胃液中活性成分的溶解速率具有治療效果，因為它影響口服給藥的活性成分能夠到達患者血液的速率上限。溶解速率還是配製糖漿、酏劑和其它流體藥物中的考慮因素。化合物的固態形式還影響其壓制和貯存穩定性的性質。
這些實用的物理特性受在單元細胞中分子的構造和方向的影響，它定義了物質的特定晶型。晶型可由無定形或其它晶型產生熱性質差異。熱性質差異在實驗室中通過例如毛細管熔點、熱重分析(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)技術測量，可用於區分某些晶型。特定晶型還形成明顯的光譜性質，這可通過粉末X-射線結晶學、固態13C NMR光譜測定法和紅外光譜測定法檢測。
附圖的簡要說明附

圖1顯示I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型X-射線衍射圖。
附圖2顯示I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型DTG差示熱分析圖。
附圖3顯示II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型X-射線衍射圖。
附圖4顯示II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型DTG差示熱分析圖。
附圖5顯示IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型DTG差示熱分析圖。
附圖6顯示當阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在具有100％相對溼度的控制溼度單元中保溫1周以得到IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽時得到的典型X-射線衍射圖。
附圖7顯示了V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型X-射線衍射圖。
附圖8顯示了V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的差熱分析和熱解重量差示熱分析圖。
附圖9顯示VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型X-射線衍射圖。
附圖10顯示VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型X-射線衍射圖。
發明簡述一方面，本發明涉及結晶I、II、IV、V、VI和VII型的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽以及兩種或多種這些形式的混合物。
另一方面，本發明涉及製備I、II、III、IV、V、VI和VII型及其兩種或多種的混合物的方法。本發明還涉及含有阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽結晶I、II、III、IV、V、VI和VII型及其兩種或多種的混合物的藥物組合物。
一方面，本發明涉及I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其以在約3.7、8.6、10.6、10.9、16.5、24.0和27.2±0.2°2θ的X-射線衍射峰(反射)為特徵。
另一方面，本發明涉及I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其以在約3.7、8.6、10.6、10.9、16.5、24.0和27.2±0.2°2θ的X-射線衍射峰(反射)為特徵，並以在9.5、13.3、20.1、21.4和26.7±0.2°2θ的X-射線衍射峰(反射)為特徵。
一方面，本發明還涉及I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其具有基本上如附圖1中所示的X-射線粉末衍射圖。
另一方面，本發明還涉及I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其特徵在於在約25℃-約140℃之間的溫度範圍由熱解重量分析法測定具有約6％-約9％的失重，水含量相當於在倍半水合物中的水的化學計量，與用Karl-Fisher測定的水含量一致。
本發明還涉及含有I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的藥物組合物。
另一方面，本發明還涉及II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
本發明還涉及II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其以在約6.6、11.5、17.2、19.0、21.5、27.4和28.0±0.2°2θ的X-射線衍射峰(反射)為特徵。
另一方面，本發明涉及II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其以在約6.6、11.5、17.2、19.0、21.5、27.4和28.0±0.2°2θ的X-射線衍射峰(反射)為特徵，並以在9.2、15.6和26.3±0.2°2θ的X-射線衍射峰(反射)為特徵。
本發明還涉及II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，還以通過差熱分析在約211℃的吸熱峰為特徵。
本發明還涉及具有基本上如附圖3所示的X-射線衍射圖的II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
本發明還涉及含有II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的藥物組合物。
另一方面，本發明涉及IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
另一方面，本發明還涉及IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其以在約3.6、10.7、15.1、26.9和28.1±0.2°2θ的X-射線衍射峰為特徵。
另一方面，本發明涉及IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其以在約3.6、10.7、15.1、26.9和28.1±0.2°2θ的X-射線衍射峰為特徵，並以在7.2、8.7、9.5、13.3、16.5、23.5和24.0±0.2°2θ的X-射線衍射峰(反射)為特徵。
另一方面，本發明涉及IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其以在約7.2°、8.6°、9.5°、13.3°、15.2°、27.3°和28.1°±0.2°2θ的附加X-射線衍射反射為特徵。
本發明還涉及具有基本上如附圖6所示的X-射線衍射圖的IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
另一方面，本發明涉及IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其特徵在於在約25℃-約170℃之間的溫度範圍由熱解重量分析法測定具有約9％-約11％的失重，該LOD值相當於用Karl-Fisher法測定的水的化學計量。
本發明還涉及含有IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的藥物組合物。
一方面，本發明涉及V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
另一方面，本發明還涉及具有基本上如附圖12中所示的X-射線粉末衍射圖的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
另一方面，本發明涉及V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其在約6.7°、15.7°、16.2°和22.6°±0.2°2θ的X-射線反射(峰)。
另一方面，本發明還涉及V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其在約3.4°、9.5°、13.5°、21.9°、27.2°和28.6°±0.2°2θ的附加X-射線反射(峰)。
另一方面，本發明涉及V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其進一步特徵在於在約25℃-約130℃之間的溫度範圍由熱解重量分析法測定具有約5％-約7％的失重。
另一方面，本發明涉及V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其還以如差熱重量分析法所示在約95℃的寬吸熱峰和在約180℃的尖吸熱峰為特徵。
本發明不涉及含有V型的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的藥物組合物。
另一方面，本發明還涉及VI型結晶的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
另一方面，本發明涉及VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其以在約6.2°、9.2°、12.1°、20.2°和25.7°±0.2°2θ的附加X-射線衍射峰(反射)為特徵。
另一方面，本發明涉及VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它以基本上如附圖14中所示的X-射線粉末衍射圖為特徵。
本發明還涉及含有VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的藥物組合物。
另一方面，本發明涉及結晶VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
另一方面，本發明涉及VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它以在約3.5°、10.3°、13.6°、26.2°和28.1°±2θ具有峰(反射)的X-射線衍射圖為特徵。
另一方面，本發明涉及VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它以基本上如附圖15所示的X-射線粉末衍射圖為特徵。
本發明還涉及包括VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的藥物組合物。
另一方面，本發明還涉及製備I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽懸浮在成漿溶劑中作為漿狀物的步驟，其中成漿溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二噁烷、二氯甲烷、叔丁基甲基醚和四氫呋喃。
另一方面，本發明還涉及製備I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽懸浮在成漿溶劑中作為漿狀物，其中成漿溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二噁烷、二氯甲烷、叔丁基甲基醚和四氫呋喃；由漿料分離I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽；在約20℃-約70℃的溫度下乾燥I型阿昔洛韋纈氨酸酯的步驟。
另一方面，本發明還涉及製備II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括在室溫下在選自異丙基醇、1-叔丁醇或乙醇的成漿溶劑中阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽成漿的步驟。
另一方面，本發明涉及製備II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，包括在甲苯中成漿阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，和任選由漿料分離II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽和優選在約60℃的溫度下乾燥II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟，任選乾燥在低於約500mmHg和約50℃的溫度下進行。
另一方面，本發明涉及製備II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的回流成漿方法，其包括在選自乙腈、甲乙酮、乙酸乙酯、丙酮和甲苯的成漿溶劑中成漿阿昔洛韋纈氨酸酯、加熱漿料至回流、回流得到的混合物和由混合物分離II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟。
另一方面，本發明涉及製備II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，包括在甲苯中成漿阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽；加熱漿料至回流；向漿料中加入甲醇；回流得到的混合物；和由混合物分離II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟。
另一方面，本發明涉及製備III型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括在用至少一種如下恆溫溶劑的蒸汽飽和的氣氛中恆溫阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟，恆溫溶劑選自異丙醇、乙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、甲醇和水。阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽可以是固體形式或在恆溫溶劑中的溶液。
另一方面，本發明涉及製備IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括在約100％相對溼度的氣氛中恆溫阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟。
另一方面，本發明涉及製備V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括混合阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在水中的溶液和低級脂族醇的步驟。
另一方面，本發明涉及製備V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，包括混合阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在水中的溶液和異丙醇的步驟。
另一方面，本發明涉及製備VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，包括混合阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在包括水和脂族單羧酸的第一溶劑中的溶液和包括水混溶的酮，尤其是丙酮的第二溶劑以形成懸浮液的步驟。
另一方面，本發明涉及製備VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，包括混合阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在包括按體積計約30％-約60％的水，其餘為脂族單羧酸的第一溶劑中的溶液和包括水混溶酮的第二溶劑的步驟，第二溶劑數量為第一溶劑的約2-約5倍體積。
另一方面，本發明涉及製備VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，包括過濾在包括水和脂族單羧酸的第一溶劑中的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的溶液；隨後將溶液與包括水混溶酮，優選丙酮混合形成懸浮液；和任選在低於約-10℃的溫度下攪拌懸浮液和由懸浮液分離VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟。
另一方面，本發明涉及製備VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，包括混合在主要是水的第一溶劑中的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的溶液與包括水混溶酮，優選丙酮的第二溶劑以形成懸浮液的步驟；和任選還包括在低於約10℃的溫度下攪拌懸浮液和由懸浮液分離VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟。製備I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法包括在約110℃-約130℃的溫度下加熱阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽約2小時的步驟。
另一方面，本發明涉及製備I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括在溶劑中溶解阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽和減壓蒸發溶液的步驟。溶劑優選是含有4個或較少碳原子的極性有機溶劑，溶劑更優選是醇，優選甲醇。
另一方面，本發明涉及包括I、II、IV、V、VI或VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的任何之一的藥物組合物。
另一方面，本發明涉及包括兩種或多種I、II、IV、V、VI或VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的任何混合物的藥物組合物。
發明詳述本發明提供新晶型I、II、IV、V、VI和VII及其兩種或多種混合物的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。本發明還提供製備晶型I、II、III、IV、V、VI和VII及其兩種或多種混合物的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法。
本發行還涉及用本發明的任何一種方法以及本領域技術人員已知的其它方法製備的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的這些晶型的固態物理性質。
除非另有說明，用於本文的術語「阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽」包括阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的無水形式、水合物、溶劑化物和所有晶型(多晶型物和假多晶型物)。用於本文時，術語多晶型物廣義地用於包括所有多晶型物和假多晶型物，即所有晶型。
與測量數量結合使用時，術語「約」是指測量數量的變化會被進行測量的熟練技術人員預料，實行與測量目標和所使用的測量裝置的精確度相當的水平。
用於本說明書，室溫為約20℃-約25℃，高溫是指超過約38℃，冷的溫度是指低於約-10℃。
所有X-射線衍射圖用本領域已知的方法，使用配備以3°/min掃描速度熱電冷卻的固態Si(Li)檢測器的Scintag X』TRA X-射線粉末衍射儀得到。掃描範圍為2-40°2θ，使用_＝1.5418°的銅輻射。用於本文的術語X-射線衍射「峰」是指使用X-射線粉末衍射儀測量的X-射線衍射「反射」。按照原樣分析「溼」樣品(即未乾燥樣品)。
本文出現的差熱分析(「DTA」)和熱解重量分析(「TGA」)曲線由本領域已知的方法用DTG Shimadzu型號DTG-50(組合的TGA和DTA)得到，樣品重量為約9-13mg。樣品以10℃/min的速率掃描至約300℃，樣品室用流速20mL/min的氮氣吹掃，使用無蓋標準氧化鋁坩鍋。
熱解重量分析(TGA)是物質失重引起的熱的測量，熱解重量分析(TGA)是本領域已知的熱分析技術，其作為溫度的函數，檢測和測量與質量損失，例如水合水的失去有關的活動。
DTA表示差熱分析，本領域已知的技術，其檢測和測量樣品中的熱活動，例如相變，其中吸收(吸熱)或釋放(放熱)熱量。
Karl Fisher分析，是本領域已知的，也用於測量在樣品中的水量。
術語「水含量」是指如U.S.Pharmacopeia Forum，Vol.24，No.1，5438(Jan-Feb 1998)，用於測定水含量或熱解重量分析(TGA)的theKarl Fisher分析中所述的Loss on Drying方法(「LOD」方法)的水含量。術語「水當量」是指水的摩爾當量，本文引用的所有百分數是按重量計，除非另有說明。
本領域的技術人員還將理解在用於阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽時術語「無水」描述基本上無水的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。對本領域技術人員顯然的是在用於阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽時術語「水合物」描述具有約6-10％w/w水含量的結晶物質。
在用於描述純度時，百分數是指用高壓液相色譜法(HPLC)，一種本領域技術人員已知的方法檢測的面積百分數，根據方程式計算％純度i＝100×(峰i下的面積)/(∑所有峰的面積)在實施方案中，本發明提供I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(「I型」)。
I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽以在約3.7、8.6、10.6、10.9、13.3、16.5、24.0和27.2±0.2°2θ的峰(反射)的X-射線衍射圖為特徵，附圖1顯示了I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的代表性X-射線粉末衍射圖。
I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽還以使用上述DTG-50測量的熱量曲線為特徵，如附圖2所示，其同時提供TGA和DTA差示熱分析圖。DTA差示熱分析圖顯示在低於125℃下的寬吸熱。失重曲線還顯示在該溫度範圍中的失重步驟，按重量計基於幹值測量的失重為約6％-約9％。該LOD數值相當於阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽倍半水合物的水的化學計量，與用Karl-Fisher方法測定的水含量一致。
在另一實施方案中，本發明提供II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(「II型」)。
II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽以在約6.6、11.5、17.2、19.0、21.5、27.4和28.0±0.2°2θ的峰(反射)的X-射線粉末衍射圖為特徵，附圖3顯示了II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型X-射線粉末衍射圖。
II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽還以如附圖4所示的差熱分析(DTA)為特徵，它顯示在約211℃的吸熱峰。
III型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(「III型」)是在現有技術US6107302中公開的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的無水形式。
在實施方案中，本發明提供了製備III型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法。
在另一實施方案中，本發明提供了IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(「IV」)。
IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽以在約3.6、10.7、15.1、26.9和28.1±0.2°2θ的峰(反射)的X-射線衍射圖為特徵。附圖@@顯示IV阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型X-射線衍射圖。
IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽還以使用上述DTG-50測量的熱量曲線為特徵，如附圖5所示，其同時提供TGA和DTA差示熱分析圖。DTA差示熱分析圖顯示在約45℃和100℃下兩個寬吸熱峰。失重曲線還顯示在高達約130℃的溫度範圍中的兩個失重步驟，該溫度範圍中幹基失重(LOD)數值為約9.7％。其相當於阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽二水合物的水的化學計量，與用Karl-Fisher方法測定的水含量一致。
IV型可包括高達約15％的較高溶劑數量。
在另一實施方案中，本發明提供了V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽以在約6.7°、15.7°、16.2°和22.6°±0.2°2θ的X-射線反射(峰)為特徵。
V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽還以在約3.4°、9.5°、13.5°、21.9°、27.2°和28.6°±0.2°2θ的附加X-射線反射(峰)為特徵。附圖12顯示V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型X-射線粉末衍射圖。
V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽還以如附圖13中所示的DTA和TGA測量結果為特徵。本發明的V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽DTA差示熱分析圖顯示在約95℃的寬吸熱峰和在約180℃的尖吸熱峰為特徵。失重曲線(TGA)顯示在約25℃-約130℃之間的溫度範圍約5％-約7％的失重。
在另一實施方案中，本發明還涉及VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(「VI型」)。
VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽以在約6.2°、9.2°、12.1°、20.2°和25.7°±0.2°2θ的X-射線衍射峰(反射)為特徵。附圖14顯示了VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型X-射線粉末衍射圖。
在另一實施方案中，本發明提供VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(「VII型」)。
VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽以在約3.5°、10.3°、13.6°、26.2°和28.1°±0.2°2θ的X-射線反射(峰)為特徵。附圖15顯示了VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的典型X-射線粉末衍射圖。
本發明的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽新晶型(多晶型物和假多晶型物)可通過如下描述的方法的任何一種或多種製備，其每種方法表示本發明和一項實施方案。在特定實施方案中使用的三種方法是(1)成漿方法，還稱為滴定方法；(2)蒸汽恆溫方法；和(3)沉澱方法。還提供了製備I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的熱和蒸發方法。
在特定實施方案中，本發明的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的晶型可通過成漿方法製備，包括在成漿溶劑中懸浮或「成漿」一定數量的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟，優選藉助於機械攪拌。
通過成漿方法形成多晶型物的方法的實施例在實施例1-21中給出，每克阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，成漿溶劑的數量在約5ml-約15ml之間，優選約8ml-約12ml之間變化，最優選約10ml。漿狀物攪拌足夠的時間以獲得所需的轉變。攪拌可通過本領域技術人員已知的任何方法提供，例如使用磁性攪拌器或插入溶液的推進器型攪拌器。我們驚奇地發現，用成漿方法多晶型物的形成在使用磁性攪拌器時比使用推進器促進攪拌更有效。
在攪拌過程中轉變程度可通過例如除去漿料的等分部分，分離固體和通過例如X-射線衍射分析固體的結晶形式監測。
在得到的結晶形式中的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽可通過本領域已知的任何方法由漿料分離。例如，提及可使用的過濾(重力或抽濾)或離心這兩種。
如果需要或如果需要製備特定多晶型物，由成漿方法分離的產品可在常壓下乾燥，或它可減壓乾燥。
在其他實施方案中，本發明的晶型可通過蒸汽恆溫方法製備。在蒸汽恆溫方法中，阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽被暴露於用恆溫溶劑的蒸汽飽和或接近飽和的氣氛。阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽可作為固體微粒，優選以薄層暴露以最大化暴露於恆溫溶劑蒸汽的表面積，或可作為其在恆溫溶劑中的溶液暴露。蒸汽恆溫可通過將一定數量的固體形式的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽旋轉在小開口容器中或在封閉容器中在溶劑氣氛中恆溫阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽完成。
優選樣品恆溫約7-約32天，當恆溫溶劑是水時，室中溼度的程度可如本領域已知的那樣使用鹽或鹽溶液，例如硫酸鉀、硝酸鋅、乙酸鉀、硫酸銨調節。
如果需要或如果需要製備特定多晶型物，恆溫方法的產品可在常壓下乾燥或可在減壓下乾燥。
通過蒸汽恆溫方法製備阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽晶型的方法的實例在實施例22-37中提供。
在另一實施方案中，本發明的晶型可通過沉澱方法製備，其包括在機械攪拌下混合阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在第一溶劑中的溶液與第二溶劑以形成懸浮液的步驟，阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽優選幾乎不溶解於第二溶劑中。
通過沉澱方法製備阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的晶型的方法的實例在實施例28-32中提供。
在第一溶劑中的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的濃度可在約30-約65％之間變化。相對於在第一溶劑中的溶液的體積，第二溶劑與溶液的體積比率可在約3∶1-約15∶1之間變化。
機構攪拌可通過本領域已知的任何方法提供，例如可舉例磁性攪拌器或槳式或推進器或透平型攪拌器。除了別的之外，熟練技術人員將知道根據所使用的容器大小和幾何圖形和溶液和懸浮液的粘度選擇攪拌方法。
在結合了沉澱方法的優選實施方案中，方法包括在低於約-10℃的溫度下攪拌懸浮液約2-約24小時的步驟。
在得到的晶型中的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽可通過本領域已知的任何方法由漿料分離。例如，提及可使用的過濾(重力或抽濾)或離心這兩種。在分離後，得到的晶型中的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽可在常壓或減壓(真空)下乾燥，兩者均是本領域中已知的。
本領域的技術人員將理解其他方法也可用於製備本文公開的晶型。
在一種實施方案中，本發明提供製備I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的熱方法，包括在約30℃-約60℃之間，優選40℃的溫度下加熱阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽約1-約3小時，優選約2小時的步驟。優選真空乾燥物質，根據X-射線衍射分析，所得到的產品是阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
在另一實施方案中，本發明提供了製備I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的蒸發方法。在蒸發方法，阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在40℃下溶解在一定數量的溶劑中(每克阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽約200ml-約300ml，優選約250ml)。蒸發溶劑，優選在減壓條件下，以得到I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。含有4或更少碳原子數的極性有機溶劑，尤其是醇優選用於蒸發方法，甲醇是尤其優選的用於該方法的溶劑。
在另一實施方案中，本發明提供了製備I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的成漿方法，其包括將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽懸浮在成漿溶劑中作為漿狀物的步驟，和任選由漿料分離I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽和在約50℃-約70℃的溫度下乾燥的步驟。用於製備I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的成漿溶劑是非極性有機溶劑，優選選自乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二噁烷、二氯甲烷、叔丁基甲基醚和四氫呋喃。
在另一實施方案中，本發明提供製備II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括在選自異丙基醇、1-叔丁醇、乙腈、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙醇、丙酮和甲苯的成漿溶劑中懸浮阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽作為漿狀物的步驟。
漿狀物可用本領域已知的任何攪拌器攪拌，優選推進器型攪拌器，最優選磁性攪拌器。作為漿狀物懸浮阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟進行約20-約28，優選約24小時。
在另一實施方案中，本發明提供製備II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的成漿方法，包括在回流下在成漿溶劑中懸浮阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽為漿狀物；向漿料中加入甲醇；回流得到的混合物；和由混合物分離II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟。
在另一實施方案中，本發明提供製備II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的成漿方法，包括在回流下在甲苯中懸浮阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽成漿狀物；向漿料中加入甲醇；在混合溶劑中再回流漿狀物；和在混合溶劑中由得到的漿狀物分離II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟。
形成的II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽可以由冷漿至室溫漿狀物和通過一些已知文獻中的含義收集該結晶進行分離。
在具體實施方案中，分離的結晶在真空，即在低於約500mmHg的壓力下在約50℃下乾燥，此外，結晶乾燥的步驟在常壓60℃下進行。
在另一實施方案中，本發明提供製備IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括在用至少一種如下恆溫溶劑的蒸汽飽和的氣氛中恆溫阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟，恆溫溶劑是異丙醇、乙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、甲醇和水。阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽可作為固體或作為溶液恆溫，在使用固體形式的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽時乙腈是優選的恆溫溶劑。
在蒸汽恆溫方法的特定實施方案中，阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽溶解在熱甲醇中，在密閉容器中在用恆溫溶劑的蒸汽飽和的氣氛中恆溫約25-約40天，優選約32天。恆溫溶劑優選選自丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙醇或丁醇。
在另一尤其優選的實施方案中，本發明提供製備IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括在用水飽和的100％溼度的氣氛中恆溫II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟。
在另一實施方案中，本發明提供製備通過沉澱方法製備I和IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法。阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在約20℃-約30℃，優選約25℃下被溶解在第一溶劑中，優選每克阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽約6ml第一溶劑。在第一溶劑中的溶液與第二溶劑以第一溶劑的體積約10-約30，優選約17倍的體積混合。得到的懸浮液攪拌約1小時，過濾回收沉澱物溼濾餅，任選在真空40℃下乾燥沉澱物溼濾餅。
水是優選的第一溶劑，極性有機溶劑，質子的或非質子的，用作第二溶劑。優選的第二溶劑是乙腈、丁醇和丙酮。任選第二溶劑可用於形成最初的溶液，通過加入第一溶劑實現多晶型物的沉澱。
在另一實施方案中，本發明提供通過沉澱方法製備V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，例如通過混合在第一溶劑中的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的溶液與是醇，優選異丙醇的第二溶劑混合。
在第一溶劑中的溶液包括水，和任選水混溶有機溶劑，例如乙酸、水混溶酮，或優選醇。當使用酮時，丙酮是優選的酮。當使用醇時，異丙醇是優選的醇。水優選是溶劑的主要成分，最優選第一溶劑是水。
在第一溶劑中的溶液優選含有按重量計1份阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽和按重量計約2-約6份溶劑。溶液可通過例如在按重量計約2-約6份的溶劑中溶解所需數量的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽可通過本領域任何已知的方法製備，或可由其中其中連接於阿昔洛韋纈氨酸酯部分的纈氨酸殘基帶有叔丁氧基羰基的叔丁氧基羰基阿昔洛韋纈氨酸酯(t-BOC Val)就地產生。
當在優選實施方案中就地產生阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽時，將溶解在合適載體中的約3-約7，優選約5當量鹽酸加入在上述合適溶劑中的保護的阿昔洛韋纈氨酸酯(例如t-BOC Val)懸浮液中，優選緩慢地加入以保持溫度控制，優選載體和溶劑均是水。
在加入鹽酸後，混合物在低於約40℃，優選約20℃-約25℃的溫度下攪拌直到混合物基本上變成溶液，它是混濁或不純的。混合物隨後冷卻到低於約10℃，優選約0℃的溫度，與醇，優選異丙醇混合(基於所使用的溶劑體積20-30體積)以形成懸浮液。懸浮液優選至少在該溫度下攪拌半小時，懸浮液可在低於約4℃的溫度下攪拌例如約8-約18小時。
V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽可用本領域已知的任何方法由懸浮液中分離，例如提及可通過過濾(重力或抽濾)或離心分離。
如上所述製備的V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽通常具有至少約97％的化學純度。
在另一實施方案中，本發明還提供通過沉澱方法製備VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法。將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽溶解在包括脂族單羧酸和水的第一溶劑中，溶液任選過濾，濾液隨後與是水混溶的酮的第二溶劑混合形成懸浮液，隨後被冷卻。脂族單羧酸具有式RCO2H，其中R是直鏈或支鏈含有1-6個碳原子的烷基。優選的脂族單羧酸是乙酸，優選的水混溶酮是丙酮。
優選緩慢混合在第一溶劑中的過濾的溶液(濾液)和第二溶劑。緩慢混合是指在一定時間，優選半小時-3小時內加入少量濾液，優選滴加。尤其優選在約1小時內滴加濾液。
VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽可用本領域已知的任何方法由懸浮液中回收，例如提及可通過過濾(重力或抽濾)或離心分離。
在另一實施方案中，本發明提供了通過沉澱方法製備VI阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法。例如，BOC-阿昔洛韋纈氨酸酯溶解在乙酸中，與鹽酸和水混合，隨後過濾溶液，將濾液滴加到丙酮中形成懸浮液，隨後被冷卻。
優選將按重量計1份BOC-阿昔洛韋纈氨酸酯加入到按重量計約2-5份，優選約3份乙酸中，混合物在高溫(超過38℃)，優選約50℃下攪拌以溶解固體，隨後冷卻到室溫，約25℃。混合物在惰性氣體，優選氬氣氣氛中放置，按重量計約1份鹽酸與約1-4份，優選2份的水的混合物隨後在1小時內滴加入阿昔洛韋纈氨酸酯和乙酸的混合物中。
在室溫下攪拌約1-4小時，優選約3小時後，過濾溶液，得到的濾液在一定時間內，優選約1小時內加入約2-5倍於濾液體積的丙酮中。懸浮液首先在室溫下攪拌約1-4小時，優選2小時，隨後在低於-10℃，優選-15℃的冷卻溫度下攪拌更長時間，12-18小時，優選14小時。
通常如上所述製備的VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽將具有至少約98％純度的化學純度。
在另一實施方案中，本發明還提供通過沉澱方法製備VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，包括將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽溶解在是水的第一溶劑中，過濾溶液，混合過濾的溶液和是水混溶酮的第二溶劑得到懸浮液，隨後冷卻和分離VII阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。丙酮是優選的水混溶酮。
VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽可用本領域已知的任何方法由懸浮液中回收，例如提及可通過過濾(重力或抽濾)或離心分離。
通常將按重量計1份阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽溶解在按重量計約3-5，優選約4份水中，在超過38℃，優選約40℃的高溫下攪拌溶液以溶解固體。隨後過濾固體，得到的濾液加入水混溶酮，優選丙酮中，丙酮數量為濾液體積的約2-6倍以形成懸浮液。隨後首先在約20-25℃之間，優選約20℃的溫度下攪拌約1-約4小時，優選2小時，隨後在低於約-10℃，優選-15℃的冷卻溫度下攪拌更長時間，約10-18小時，優選12小時。
如上所述製備的VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽通常具有約99％的化學純度。
在另一實施方案中，本發明提供製備阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽單水合物的方法，包括將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在水中的溶液與約2-約4倍於其體積的異丙醇接觸形成懸浮液，在低於約-10℃的溫度下攪拌懸浮液一定時間，分離固體，減壓乾燥固體至恆重，接觸優選通過機械攪拌混合。
溶液和IPA優選在約30℃-約50℃的溫度，優選在約40℃下接觸，，在攪拌時的溫度優選為約-15℃。固體可通過本領域任何已知的方法由懸浮液中分離，例如過濾。
使用方法、製劑、劑量阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽可配製成各種藥物組合物和劑量形式，用於治療被病毒感染，尤其是由皰疹病毒引起的感染折磨的患者。
在一個實施方案中，本發明涉及包括至少一種I、II、IV、V、VI或VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的藥物組合物。除了活性成分外，本發明的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽藥物組合物可含有一種或多種賦形劑，賦形劑為各種用作加入組合物中。
稀釋劑增加固體藥物組合物的體積，可製備含有患者和護理者易於操作的組合物的藥物劑量形式。固體組合物的稀釋劑包括，例如微晶纖維素(例如，AVICEL)、微細纖維素、乳糖、澱粉、預膠凝化澱粉、碳酸鈣、硫酸鈣、蔗糖、dextrate、糊精、葡萄糖、二元磷酸鈣二水合物、三元磷酸鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露糖、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、氯化鉀、粉末纖維素、氯化鈉、山梨糖醇和滑石。
被壓製成劑量形式，如片劑的固體藥物組合物可包括賦形劑，其作用是在壓制後幫助將活性成分和其它賦形劑粘結在一起。用於固體藥物組合物的粘合劑包括阿拉伯樹膠、藻酸、carbomer(例如carbopol)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如KLUCEL)、羥丙基甲基纖維素(例如METHOCEL)、液體葡萄糖、矽酸鋁鎂、麥芽糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、povidone(例如KOLLIDON、PLASDONE)、預膠凝化澱粉、藻酸鈉和澱粉。
在患者胃中壓制的固體藥物組合物的溶解速率可通過在組合物中加入崩解劑而增加，崩解劑包括藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(例如Ac-DI-SOL，PRIMELLOSE)、膠狀氧化矽、croscarmellose鈉、crospovidone(例如KOLLIDON，POLYPLASDONE)、瓜耳膠、矽酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、polacrilin鉀、粉末纖維素、預膠凝化澱粉、藻酸鈉、乙醇酸澱粉鈉(例如EXPLOTAB)和澱粉。
潤滑劑可加入以改善非壓制固體組合物的流動性和改善劑量的精度。可用作潤滑劑的賦形劑包括膠體氧化矽、聚三矽酸鎂、粉末纖維素、澱粉、滑石和三元磷酸鈣。
當劑量形式，例如片劑通過粉末組合物的壓制製備時，組合物經受衝壓機和模具的壓力，某些賦形劑和活性成分有粘附於衝壓機和模具表面的趨勢，它會導致產品具有凹陷和其它表面不平整。潤滑劑可加入組合物中以降低粘附和易於由模具脫出產品。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚硬脂酸酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂基famarate、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。
香料劑和香料增強劑使得劑量形式對患者更加美味，可加入本發明組合物的用於藥物產品的常用香料劑和香味增強劑包括麥芽酚、香蘭素、乙基香蘭素、薄荷、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽酚和酒石酸。
組合物還可用任何可藥用的著色劑著色以改善其外觀和/或有利於患者識別產品和單元劑量含量。
賦形劑的選擇和使用數量可容易地由製劑科學家根據本領域的經驗和標準方法和參考工作的考慮確定。
本發明的固體組合物包括粉劑、顆粒、聚集體和壓制組合物。製劑包括適合於口服、頰、腸胃外(包括皮下、肌肉和靜脈內)、吸入和眼給藥的製劑。雖然在任何給定的情況下最合適的途徑將取決於所治療的症狀的性質和嚴重程度，但本發明最優選的途徑是口服。製劑可方便地以單位劑量形式存在，通過製藥領域中任何已知的方法製備。
劑量形式包括固體製劑形式，例如片劑、粉劑、膠囊、栓劑、囊劑、錠劑和糖錠以及液體糖漿、懸浮液和酏劑，本發明的尤其優選的劑量形式是片劑。
片劑、膠囊、糖錠和其它單位劑量形式優選含有劑量水平為約50-約300mg，更優選約100mg-約200mg的modafinil。
阿昔洛韋纈氨酸酯目前的銷售形式(VALTREZ)含有相當於500mg阿昔洛韋纈氨酸酯的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽和非活性巴西棕櫚蠟、膠體氧化矽crospovidone、FDC Blue No.2 Lake、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、微晶纖維素聚乙二醇、吐溫80、povidone和二氧化鈦。
本發明的這些和其它實施方案的功能和優點將由如下實施方案更完全地理解。如下實施例說明通過成漿方法(實施例1-21)、蒸汽恆溫方法(實施例22-27)和沉澱方法(實施例28-32)製備各種晶型的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法。通過加熱和蒸發方法製備I型的方法還分別在實施例33和34中說明。這些實施例用於舉例說明本發明的效果，不是用來限制本發明的範圍。
實施例通過成漿方法製備阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的晶型實施例1在室溫下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在乙酸乙酯(10ml)中24小時，過濾混合物，分離的固體在60℃下乾燥24小時得到I形式阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例2在室溫下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在丙酮(10ml)中24小時，過濾混合物，分離的固體在60℃下乾燥24小時得到I形式阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例3在室溫下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在甲基乙基酮(MEK)(15ml)中24小時，過濾混合物，分離的固體在60℃下乾燥24小時得到I形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例4在室溫下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在二噁烷(15ml)中24小時，過濾混合物，分離的固體在60℃下乾燥24小時得到I形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例5在室溫下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在二氯甲烷(15ml)中24小時，過濾混合物，分離的固體在60℃下乾燥24小時得到I形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例6在室溫下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在叔丁基甲基醚(15ml)中24小時，過濾混合物，分離的固體在60℃下乾燥24小時得到I形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例7在室溫下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在叔丁基甲基醚(20ml)中24小時，過濾混合物，分離的固體在60℃下乾燥24小時得到I形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例8在室溫下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在THF(20ml)中24小時，過濾混合物，分離的固體在60℃下乾燥24小時得到I形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例9在室溫下，在磁性攪拌下將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在異丙醇(10ml)中24小時，過濾混合物，分離的固體在60℃下乾燥24小時得到II形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例10在室溫下，在機械攪拌下將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在異丙醇(15ml)中24小時，過濾混合物，分離的固體在60℃下乾燥24小時得到II形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例11在室溫下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在1-丁醇(10ml)中24小時，過濾混合物，分離的固體在60℃下乾燥24小時得到II形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例12在室溫下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在1-丁醇(20ml)中24小時，過濾混合物，分離的固體在60℃下乾燥24小時得到II形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例13在回流溫度下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在乙腈(25ml)中24小時，過濾混合物，分離的固體在60℃下乾燥24小時得到II形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例14
在回流溫度下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在甲基乙基酮(20ml)中22小時，過濾混合物，分離的固體在60℃下乾燥24小時得到II形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例15在回流溫度下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在乙酸乙酯(20ml)中22小時，過濾混合物，分離的固體在60℃下乾燥24小時得到II形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例16在室溫下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在無水乙醇(15ml)中24小時，過濾混合物，分離的固體在60℃下乾燥24小時得到II形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例17在回流溫度下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在異丙醇(15ml)中24小時，過濾混合物，分離的固體在60℃下乾燥24小時得到II形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例18在室溫下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在乙腈(20ml)中24小時，過濾混合物，分離的固體在60℃下乾燥24小時得到II形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例19在回流溫度下，將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(1g)以漿狀物形式懸浮在丙酮(11ml)中24小時，過濾混合物，分離的固體在60℃下乾燥24小時得到II形阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例20將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(5g)放置在配備Dean-Stark Trap的三頸燒瓶中，隨後加入甲苯(40ml)，漿狀物加熱至回流溫度。在回流溫度下，加入甲苯(160ml)和甲醇(20ml)。蒸餾出30ml溶劑，加入更多的甲醇(30ml)。反應混合物回流45分鐘，漿狀物冷卻到室溫，減壓過濾，按照兩種不同方法乾燥(1)在50℃真空烘箱中24小時；和(2)在60℃常壓烘箱中24小時。兩種樣品均為II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例21一般方法2g阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在所需回流溶劑產(200ml)中攪拌1小時，漿狀物在約1小時內冷卻到室溫(約25℃)。過濾所得到的懸浮液以獲得溼濾餅。一部分溼濾餅用X-射線衍射分析以測定多晶型物。溼濾餅在40℃下真空乾燥，在乾燥步驟後測量產品的水含量和多晶型物(結晶)形式。
用各種溶劑重複一般方法，如下表格列出了用各種溶劑得到的，乾燥(d)和未乾燥(w)的多晶型物和含水量。


用蒸汽恆溫方法製備阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的晶型實施例22無水阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在乙腈的溶劑氣氛下恆溫1小時，溼樣品隨後用粉末X-射線結晶學分析，顯示為II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例23I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在相對溼度100％的控制溼度室中恆溫1周得到IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽二水合物。
實施例24阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽溶解在少量熱甲醇中，甲醇溶液在封閉瓶中在溶劑飽和氣氛下恆溫32天，32天後化合物結晶。用三種不同的恆溫溶劑丙酮、乙酸乙酯和四氫呋喃重複方法。在每種情況下，得到的產品是III型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例25阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽溶解在少量熱甲醇中，甲醇溶液在封閉瓶中在丁醇氣氛下恆溫32天，32天後化合物結晶得到III型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。用兩種不同的恆溫溶劑無水乙醇和丁醇重複方法，得到的產品是III型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例26無水阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在乙醇的溶劑氣氛中恆溫1小時，隨後分析溼樣品，顯示是III型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例27無水阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在甲醇的溶劑氣氛中恆溫1小時，隨後分析溼樣品，顯示是III型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
用沉澱方法製備阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽晶型實施例28一般方法在約25℃下將3g阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽溶解在18ml第一溶劑中，攪拌溶液，向溶液中加入300ml第二溶劑，形成阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的白色固體沉澱物的懸浮液。
懸浮液攪拌1小時，過濾回收溼濾餅沉澱物，一部分溼濾餅沉澱物用X-射線衍射分析以測定多晶型物形式。溼濾餅在40℃下真空乾燥，測量乾燥物質的水含量和多晶型物形式。
表A給出在水是第一溶劑時用若干第二溶劑得到的結果。
A

B

實施例29試劑

在20-25℃下10分鐘內向t-BOC-阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(4.5g)在水(19ml)中的懸浮液滴加37％鹽酸(4ml)，用冰水冷卻下反應混合物在20-25℃下攪拌5小時，隨後向該混合物中加入IPA以得到白色沉澱物。在T＜10℃(冰水浴)下攪拌約1小時，在4℃下保持過夜。過濾出沉澱物，用冷IPA(20ml)洗滌，乾燥得到V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(2.6g，68％)，用HPLC為97.7％純，4.07％D-異構體。
實施例30試劑

將t-BOC-阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(9.0g，21mmol)和水(22ml)的混合物攪拌約20分鐘得到細懸浮液，在20-25℃下向懸浮液中滴加37％鹽酸(8ml)，用冰水冷卻下反應混合物在20-25℃下攪拌3.5小時，隨後加入IPA(500ml)以得到白色沉澱物。在T＜10℃(冰水浴)下攪拌懸浮液約1小時，在4℃下保持過夜。過濾出沉澱物，減壓乾燥得到V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(7.0g，92％)，用HPLC為97.9％純，4.0％D-異構體。
實施例31在250ml雙頸反應器中加入BOC-阿昔洛韋纈氨酸酯(15.0g)和乙酸(45.0g)，充入氬氣。得到的混合物在50℃下攪拌以完全溶解所有的固體，冷卻到25℃。在1小時內滴加37％鹽酸(13.9g)和水(30.0g)，溶液在20-25℃下攪拌3小時。過濾反應混合物，濾液在1小時內在20-25℃下滴加到丙酮(188g)中，懸浮液隨後在25℃下攪拌2小時，再在-15℃下攪拌14小時。過濾出沉澱物，在過濾器中用冷丙酮(28g)洗滌得到19.1g溼產物，將其在25℃下減壓乾燥至恆重得到10.8g(84.9％)VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，由HPLC純度為98.67％。如X-射線粉末衍射表徵，溼和乾產物均含有VI阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
實施例32在50ml反應器中加入粗阿昔洛韋纈氨酸酯(8.8g)和水(35.2g)，得到的混合物在40℃下攪拌以完全溶解所有的固體，過濾溶液。濾液在40℃下加入丙酮(132g)中，懸浮液在20℃下攪拌2小時，再在-15℃下攪拌12小時。過濾出固體沉澱物，在過濾器中用冷丙酮(20g)洗滌得到VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，由X-射線粉末衍射表徵。由HPLC該方法生產的VII阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的純度為99％。
通過熱法製備I型阿昔洛韋纈氨酸酯實施例33IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在40-50℃下減壓乾燥至恆重，樣品分析顯示，它是I型。
通過蒸發方法製備I型阿昔洛韋纈氨酸酯實施例34將2g阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在40℃下溶解在250ml甲醇中，在40℃下減壓蒸發甲醇，得到I型。
通過沉澱法製備阿昔洛韋纈氨酸酯單水合物實施例35在1L反應器中加入粗阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽(180g)和水(720g)，混合物加熱到40℃，並攪拌以溶解固體。過濾溶液，過濾的溶液在40℃下加入在6L雙頸反應器中的2-丙醇(2700g)中形成懸浮液。形成的懸浮液在25℃下攪拌2小時，在-15℃下攪拌4小時。過濾收集沉澱的固體，用冷的2-丙醇(1440g)洗滌，減壓乾燥至恆重得到148.g(82.5％)阿昔洛韋纈氨酸酯單水合物，由HPLC分析為99.52面積％純度，用HClO4滴定試驗測定96.7％，用AgNO3滴定法測定95.0％。產物的水含量(Karl-Fisher)為3.45％，乾燥失重(TGA)為4.5％。
權利要求
1.I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
2.權利要求1的I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它在約3.7°、8.6°、10.6°、10.9°、16.5°、24.0°和27.2°±0.2°2θ的X-射線衍射反射峰為特徵。
3.權利要求2的I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它還以在約9.5°、10.9°、20.1°、21.4°和26.7°±0.2°2θ的X-射線衍射反射峰為特徵。
4.權利要求2的I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其進一步特徵在於在約25℃-約125℃之間的溫度範圍由熱解重量分析法測定具有約6％-約9％的失重。
5.權利要求1的I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其以具有基本上如附圖1中所示的X-射線粉末衍射圖為特徵。
6.阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽半水合物。
7.II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
8.權利要求7的II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其以在約6.6°、19.0°、21.5°、27.4°和28.5°±0.2°2θ的X-射線衍射反射峰為特徵。
9.權利要求8的II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，其還以在9.2°、15.6°和26.3°±0.2°2θ的X-射線衍射反射峰為特徵。
10.權利要求8的II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它還以通過差熱分析在約214℃的吸熱峰為特徵。
11.權利要求7的II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它以基本上如附圖3所示的X-射線衍射圖為特徵。
12.IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
13.權利要求12的IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它以基本上如附圖6所示的X-射線衍射圖為特徵。
14.權利要求12的IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它以在約3.6°、10.7°、15.1°、26.9°和28.1°±0.2°2θ的X-射線衍射反射峰為特徵。
15.權利要求14的IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它還以在約7.2°、8.6°、9.5°、13.3°、15.2°、27.3°和28.1°±0.2°2θ的X-射線衍射反射為特徵。
16.權利要求14的IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它還以在約25℃-約130℃之間的溫度範圍由熱解重量分析法測定具有約8％-約11％的水含量為特徵。
17.V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
18.權利要求17的V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它以基本上如附圖7所示的X-射線衍射圖為特徵。
19.權利要求17的V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它在約6.7°、15.7°、16.2°和22.6°±0.2°2θ的X-射線反射峰為特徵。
20.權利要求19的V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它還以在約3.4°、9.5°、13.5°、21.9°、27.2°和28.6°±0.2°2θ的附加X-射線反射峰為特徵。
21.權利要求19的V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它還以在約25℃-約130℃之間的溫度範圍由熱解重量分析法測定具有約5％-約7％的失重為特徵。
22.權利要求21的V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它還以在差熱重量分析法中在約95℃的寬吸熱峰和在約180℃的尖吸熱峰為特徵。
23.VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
24.權利要求23的VI阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它以基本上如附圖9所示的X-射線衍射圖為特徵。
25.權利要求23的VI阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它以在約6.2°、9.2°、12.1°、20.2°和25.7°±0.2°2θ的X-射線衍射反射峰為特徵。
26.VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
27.權利要求26的VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它以在約3.5°、10.3°、13.6°、26.2°和28.1°±0.2°2θ的X-射線衍射反射峰為特徵。
28.權利要求26的VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽，它以基本上如附圖10所示的X-射線衍射圖為特徵。
29.製備I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括將阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在成漿溶劑中成漿的步驟，其中成漿溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、二噁烷、二氯甲烷、叔丁基甲基醚和四氫呋喃。
30.權利要求29的方法，其還包括如下步驟由漿狀物分離I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽和在約50℃-約70℃的溫度下乾燥I型阿昔洛韋纈氨酸酯。
31.製備II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括在選自異丙基醇、1-叔丁醇或乙醇的成漿溶劑中成漿阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟。
32.權利要求28的方法，其中成漿溶劑是異丙醇。
33.製備II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括如下步驟a.在選自乙腈、甲乙酮、乙酸乙酯、丙酮和甲苯的成漿溶劑中成漿阿昔洛韋纈氨酸酯，b.加熱漿料至回流c.回流得到的混合物，和d.由混合物分離II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
34.權利要求33的方法，其中成漿溶劑是甲苯，還包括向阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽和甲苯的回流混合物中加入甲醇的步驟。
35.權利要求34的方法，還包括在約60℃的溫度下乾燥分離的II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟。
36.權利要求32的方法，還包括在低於約500mmHg和約50℃的溫度下乾燥分離的II型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟。
37.製備III型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括在用至少一種如下恆溫溶劑的蒸汽飽和的氣氛中恆溫阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟，恆溫溶劑選自異丙醇、乙醇、丁醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈和甲醇。
38.權利要求37的方法，其中阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽是在恆溫溶劑中的溶液。
39.權利要求37的方法，其中阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽是固體形成，恆溫溶劑是乙腈。
40.製備IV型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括在水作為恆溫溶劑蒸汽飽和的氣氛中恆溫阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的步驟。
41.權利要求40的方法，其中恆溫溶劑是水，氣氛具有約100％的相對溼度。
42.製備V型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，其包括混合阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在水中的溶液和低級脂族醇的步驟。
43.權利要求42的方法，其中低級脂族醇是異丙醇。
44.製備VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，包括混合阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在包括水和脂族單羧酸的第一溶劑中的溶液和包括水混溶的酮的第二溶劑以形成懸浮液的步驟。
45.權利要求44的方法，其中第一溶劑含有按體積計約30％-約60％的水，其中第二溶劑數量為所述第一溶劑體積的約2-約5倍。
46.權利要求44的方法，其中水混溶酮是丙酮。
47.權利要求44的方法，還包括在混合步驟之前過濾阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽在第一溶劑中的溶液的步驟。
48.權利要求44的方法，還包括如下步驟在低於約-10℃的溫度下攪拌懸浮液和由懸浮液分離VI型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
49.製備VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，包括混合在主要是水組成的第一溶劑中的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的溶液與包括水混溶酮的第二溶劑以形成懸浮液的步驟。
50.權利要求49的方法，其中水混溶酮是丙酮。
51.權利要求49的方法，還包括步驟在低於約-10℃的溫度下攪拌懸浮液和由懸浮液分離VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽。
52.製備I型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的方法，包括在溶劑中溶解阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽和減壓蒸發溶液的步驟。
53.權利要求52的方法，其中溶劑是含有4個或較少碳原子的極性有機溶劑。
54.權利要求53的方法，其中極性有機溶劑是醇。
55.權利要求54的方法，其中溶劑是甲醇。
56.阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽單水合物。
57.製備阿昔洛韋纈氨酸酯單水合物的方法，包括使阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽中水中的溶液與異丙醇接觸形成懸浮液的步驟。
58.權利要求57的方法，其中接觸在約30℃-約50℃的溫度下進行。
59.權利要求58的方法，其中接觸在約40℃的溫度下進行。
60.權利要求57的方法，還包括由懸浮液分離固體和在約25℃的溫度下乾燥分離的固體至恆重的步驟。
61.權利要求60的方法，其中乾燥是減壓乾燥。
62.藥物組合物，含有I、II、IV、V、VI或VII型阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的至少一種。
63.權利要求63的藥物組合物，還含有至少可藥用的賦形劑。
64.阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽二水合物。
全文摘要
本發明提供了新的阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的多晶型物和假多晶型物和含有它們的藥物組合物。還提供了包括阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的單水合物和阿昔洛韋纈氨酸酯鹽酸鹽的二水合物的新多晶型物和假多晶型物的方法。
文檔編號C07D473/00GK1551880SQ02817414
公開日2004年12月1日 申請日期2002年9月6日 優先權日2001年9月7日
發明者S·維策爾, J·阿倫希梅, V·尼達姆-希爾德謝姆, B·-Z·多利茨基, M·Y·埃廷格爾, M·於澤福維赫, G·A·尼斯奈維克, B·佩爾特斯科夫, B·蒂辛, D·布拉斯貝格, S 維策爾, ざ嗬 幕, 廝箍品, 埃廷格爾, 尼斯奈維克, 紫Ｃ, 蟾Ｎ , 貢錘, 錟 希爾德謝姆 申請人:特瓦製藥工業有限公司