γ－分泌酶抑制劑的製作方法

2023-10-16 23:13:24 1

專利名稱：γ－分泌酶抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類新化合物，它們的鹽，含有它們的藥物組合物，其製備方法及其在人體治療中的應用。特別是，本發明涉及新的磺醯胺、氨基磺酸酯和硫醯胺衍生物，它們抑制γ-分泌酶對APP的加工，因此可用於治療或預防阿爾茨海默病。
阿爾茨海默病(AD)是痴呆的最流行的形式。雖然AD主要是老年性疾病，影響到65歲以上人口的10％，但它也影響到相當數目的具有遺傳素因的年輕患者。它是一種神經變性疾病，其臨床特徵是進行性喪失記憶和認知功能，病理特徵是患者腦皮質及相聯區域中胞外蛋白質斑塊的沉積。這些斑塊主要含有β-澱粉樣肽(Aβ)的纖維聚集體。分泌酶，包括推定的γ-分泌酶，在澱粉樣前體蛋白(APP)加工形成Aβ中的作用文獻中已有充分報導和評述，例如見WO 01/70677。
文獻中報導了根據細胞試驗的測定對γ-分泌酶具有抑制活性的各式各樣化合物。WO 01/70677對此作了評述。很多有關的化合物是肽或肽衍生物。
WO 01/70677和WO 02/36555分別公開了據信可用於治療阿爾茨海默病的磺醯氨基和硫醯氨基取代的橋接雙環烷基衍生物，但沒有公開或暗示根據本發明的化合物。
本發明提供了一類新的橋接的雙環烷基磺醯胺、氨基磺酸酯和硫醯胺衍生物，它們對於推定的γ-分泌酶對APP的加工顯示出特別強的抑制作用，因此可用於治療或預防AD。
根據本發明，提供了式I化合物或其可藥用的鹽 其中Z代表CH或N，並且所形成的咪唑或三唑基團是連接在星號所示的位置之一，X則連接在與其相鄰的位置；
X代表H，OH，C1-4烷氧基，Cl或F；Y代表一個鍵，O或NR3；Ar代表苯基或6元雜芳基，它們均帶有獨立選自滷素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的0-3個取代基；R1代表；或者當Y代表NR3時，R1和R3可以合起來代表-CH2-；R2代表H或是可任選地被CN、C1-4烷氧基或最高達3個滷原子取代的1-10個碳原子的烴基；或者R2代表5或6個環原子的雜芳基，它可任選地帶有獨立選自滷素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的最多3個取代基；或者當Y代表NR3時，R2和R3合起來可以構成一個最高達6元的雜環，它可任選地帶有獨立選自滷素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的最多3個取代基；和R3代表H或C1-4烷基，或者與R2一起構成一個如上定義的雜環；或者與R1合起來代表-CH2-；條件是，當X是H，且Y代表NR3及R1和R2合起來代表-CH2-時，R2不代表2，2，2-三氟乙基；並且R1和R2不都是H。
對於本領域技術人員顯而易見的是，式I的任何化合物都可以存在兩種對映異構形式，這取決於與咪唑或三唑環鍵合的是星號所示的哪一個環位置。因此，式I包括式IIa和Hb對映異構體 其中X、Y、Z、Ar、R1和R2的定義同前；
還包括式IIIa和IIIb對映異構體 其中X、Y、Z、Ar、R1和R2的定義同前。
顯然，當X代表H時，式Ha與式IHa相同，式Hb與式IIIb相同。
應該強調，本發明對於每種式I化合物均包括其兩種對映異構形式，無論是作為純手性化合物，還是作為對映異構體的任何比例的混合物。
在本發明的一項優選的實施方案中，式I化合物是純手性的式IIa或式IIIa化合物，或其可藥用的鹽，或含有式IIa或IIIa化合物的外消旋混合物，或其可藥用的鹽。
當某一變量在式I或在其取代基中出現一次以上時，除非另外說明，該變量的各次出現是彼此無關的。
這裡所用的「烴基」一詞是指只含碳和氫原子的基團。這些基團可以含有與所示最大碳原子數一致的、單獨的或組合的直鏈、支鏈或環形結構，並且可以是飽和的或不飽和的，包括在所示最大碳原子數允許時為芳族結構。
這裡所用的「C1-X烷基」一詞中，X是一個大於1的整數，該詞指的是直鏈和支鏈烷基，其中組成碳原子的數目是1至X。具體的烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。派生詞，例如「C2-6烯基」、「羥基C1-6烷基」、「雜芳基C1-6烷基」、「C2-6炔基」和「C1-6烷氧基」，也按類似方式理解。最合適的是，此類基團中的碳原子數不超過6。
這裡所用的「C3-6環烷基」一詞是指含有3-6個環原子的非芳族單環烴基環系。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環己烯基。
「環烷基烷基」包括諸如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基和環己基甲基等基團。
這裡所用的「滷素」一詞包括氟、氯、溴和碘，其中優選氟和氯。
為了用於醫藥，式I化合物可以是其可藥用鹽的形式。然而，其它的鹽可用於製備式I化合物或其可藥用的鹽。本發明化合物的合適的可藥用鹽包括酸加成鹽，它可以通過將本發明化合物的溶液與可藥用的酸的溶液混合來形成，這些酸的實例有鹽酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。或者是，在本發明化合物帶有酸性部分的情形，可藥用鹽可以通過用合適的鹼中和該酸性部分來形成。這樣形成的可藥用鹽的實例包括鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；銨鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；以及與合適的有機鹼形成的鹽，例如胺鹽(包括吡啶鹽)和季銨鹽。
在本發明化合物有至少一個不對稱中心的情形，它們可因此而存在對映異構體。當本發明化合物有兩個或多個不對稱中心時，它們還可以存在非對映異構體。應該清楚，所有這些異構體及其任何比例的混合物均包括在本發明的範圍之內。
在式I化合物中，X優選代表H、OH或F，更優選為H或F。在一項具體的實施方案中，X是H。在另一項具體的實施方案中，X是F。最優選的是X為H。
在一項實施方案中，Z代表CH，因此構成了一個1-芳基咪唑-4-基環。在另一實施方案中，Z代表N，因此構成了一個1-芳基-1，2，4-三唑-3-基環。
Ar代表苯基或6元雜芳基，它們均帶有獨立選自滷素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的0-3個取代基。Ar代表的合適的6元雜芳基的實例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和三嗪基，其中吡啶基是優選的實例。優選該苯基或雜芳基環帶有0-2個取代基。優選的取代基包括滷素(尤其是氯和氟)，CN，C1-6烷基(尤其是甲基)，C1-6烷氧基(尤其是甲氧基)，OCF3和CF3。如果存在兩個或多個取代基，優選它們中不是滷素或烷基的不超過一個。Ar代表的基團的實例包括苯基，一滷代苯基，二滷代苯基，三滷代苯基，氰基苯基，甲基苯基，甲氧基苯基，三氟甲基苯基，三氟甲氧基苯基，吡啶基，一滷吡啶基和三氟甲基吡啶基，其中「滷」是指氟或氯。Ar的合適的具體實例包括2-氟苯基，2-氯苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，2，4-二氟苯基，2，4-二氯苯基，3，4-二氟苯基，3，4-二氯苯基，3-氯-4-氟苯基，3，4，5-三氟苯基，4-氰基苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，2-(三氟甲基)苯基，4-(三氟甲基)苯基，4-(三氟甲氧基)苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡嗪-2-基，5-甲基吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基，5-氯吡啶-2-基，5-(三氟甲基)吡啶-2-基和6-(三氟甲基)吡啶-3-基。優選的實例包括2-氟苯基，2-氯苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，4-氯苯苯，2，4-二氟苯基，2，4-二氯苯基，3，4-二氟苯基，3，4-二氯苯基，3-氯-4-氟苯基，4-(三氟甲基)苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基。
在一項特別優選的實施方案中，Ar代表4-氟苯基。
在式I化合物的第一小類中，R1代表H，該化合物因此符合式IV 其中X、Y、Z、Ar和R2具有與上述相同的定義和優選的實例。
在該小類中，R2代表的烴基包括烷基，環烷基，環烷基烷基，烯基，苯基和苄基，它們可任選地帶有最多3個滷素取代基，優選的滷素取代基是氟或氯，尤其是氟。該烷基，環烷基，環烷基烷基和烯基通常含最多6個碳原子。R2代表的烴基和氟化烴基的實例包括4-氟苯基，苄基，正丙基，2，2-二甲基丙基，正丁基，異丙基，叔丁基，2，2，2-三氟乙基，3，3，3-三氟丙基，烯丙基，環丁基和環丙基甲基。
R2代表的雜芳基是5元或6元環，並可像以上定義地任選地被取代。優選的5-元雜芳基包括含硫原子的雜芳基，例如噻吩基、唑基和異噻唑基。優選的6元雜芳基包括吡啶基，特別是3-吡啶基。優選的取代基包括滷素(尤其是氯或氟)，CF3和烷基(例如甲基)。如果存在兩個或多個取代基，則其中不是滷素或烷基的最好不超過1個。優選的雜芳基是未被取代的或者被滷素單取代。
當R2代表任選被取代的苯基或雜芳基時，Y優選是一個鍵。
當Y代表NR3時，R2可以與R3結合形成一個最多6元的雜環，它可像前面定義地任選地被取代。該環優選在R2和R3共同連接的氮之外還含有最多一個選自O、N和S的雜原子。合適的環包括氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基。優選的取代基包括CF3、滷素(尤其是氯或氟)和烷基，例如甲基。如果存在兩個或多個取代基，則其中不是滷素或烷基的最好不超過一個。
R3也可以代表H或C1-4烷基，例如甲基。優選R3代表H或者與R2構成一個環。
在式IV化合物的一個小類中，Y是一個鍵，R2是任選帶有最多3個氟或氯取代基的含最多6個碳原子的烴基，或是可如上所述被任選取代的5或6元雜芳基。在該實施方案中，R2的合適實例包括正丁基、4-氟苯基、2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、5-異噻唑基和6-氯-3-吡啶基。
在第二小類式IV化合物中，Y是O，R2代表最多6個碳原子的烷基、烯基、環烷基或環烷基烷基，它可任選地被最多3個氟原子取代。
在第三小類式IV化合物中，Y是NH或NMe，R2代表最多6個碳原子的烷基、烯基、環烷基或環烷基烷基，它可任選地被最多3個氟原子取代。
在第四小類式IV化合物中，Y代表NR3，R2和R3如上所述地構成一個雜環。
在第二小類式I化合物中，Y代表NR3，R1和R3合起來代表-CH2-，該化合物因此符合式V 其中X、Z、Ar和R2具有上述的相同定義和優選的實例，條件是，當X是H時，R2不是2，2，2-三氟乙基。
在此小類中，R2優選代表H或是1-10個碳原子的烴基，該烴基可任選地被最多3個滷原子或被CN或C1-4烷氧基取代，條件是，當X是H時，R2不代表2，2，2-三氟乙基。R2代表的合適的烴基包括如上定義的可被任選取代的烷基、環烷基、環烷基烷基、烯基、炔基和苄基，優選的取代基是氟或氯，尤其是氟，以及CN。該烴基通常含最多達6個碳原子，並且是非芳族的。R2代表的基團的實例包括H、苄基、正丙基、2，2-二甲基丙基、正丁基、異丙基、叔丁基、3，3，3-三氟丙基、烯丙基、環丁基、環丙基甲基、1-甲基＝2，2，2-三氟乙基、2-氟丙-2-烯基、丙-2-炔基、2-甲基丙-2-烯基、氰甲基和2-甲氧基乙基。
本發明化合物的具體實例包括式IIa或式IIIa化合物，其中R1是H，X是H，Ar是4-氟苯基，Y、Z、R2和(相關的)R3列在下表中
本發明化合物的其它實例包括式IIa化合物，其中Y是NR3，R1和R3合起來代表-CH2-，Ar是4-氟苯基，X是H，Z和R2如下表所示
本發明化合物具有作為γ-分泌醇的抑制劑的活性。
本發明還提供了含有一種或多種本發明化合物和一種可藥用載體的藥物組合物。這些組合物優選是單位劑量形式，例如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、粒劑、無菌的腸外用溶液劑或混懸劑、定量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、透皮貼劑、自動注射器裝置或栓劑；用於口服、腸道外、鼻內、舌下或直腸給藥，或用於吸入或吹入給藥。主要的活性成分通常與一種藥物載體，例如常規的壓片成分(如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂和磷酸氫二鈣)或膠類、分散劑、懸浮劑或表面活性劑(如失水山梨醇單油酸酯和聚乙二醇)，及其它的藥物稀釋劑(如水)混合，形成含有本發明化合物或其可藥用鹽的均勻的預配製組合物。當認為這些預配製組合物是均勻的時候，意味著活性成分在整個組合物中均勻分散，從而該組合物可以容易地再分成同等有效的單位劑型，例如藥片、藥丸和膠囊。於是這種預配製組合物被再分成上述這類單位劑型，其中含有0.1mg至約500mg的本發明的活性成分。典型的單位劑型含有1-100mg，例如1、2、5、10、25、50或100mg的活性成分。這種新穎組合物片劑或丸劑可以被包衣或者複合，以形成具有長效作用的優點的劑型。例如，藥片或藥丸可以含有一個內劑量組分和一個外劑量組分，後者採取前者外封皮的形式。該二組分可以用一個腸溶層分開，該層的作用是阻止在胃中崩解和使得內組分能夠完整地進入十二指腸，或者被延緩釋放。許多物質可以用於這種腸溶層或包衣，這些物質包括多種聚合的酸類及其與諸如蟲膠、十六醇和乙酸纖維素等物質的混合物。
其中可以摻入本發明的新組合物以便口服或注射給藥的液體形式包括水溶液，填充液體或凝膠的膠囊，適當增香的糖漿劑，水基或油基混懸劑，和使用食用油例如棉籽油、芝麻油或椰子油的增香乳劑，以及酏劑和類似的藥物賦形劑。用於水基混懸劑的合適的分散或懸浮劑包括合成的和天然的膠類，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚(乙二醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)或明膠。
本發明還提供了在一種治療人體的方法中使用的一種本發明化合物或其可藥用的鹽。優選該治療是用於與β-澱粉樣蛋白的沉積有關的病症。優選該病症是發生相關的β-澱粉樣蛋白沉積的神經變性疾病，例如阿爾茨海默病。
本發明還提供了本發明化合物或其可藥用鹽在製造用於治療或預防阿爾茨海默病的藥物中的應用。
還公開了一種治療患有或易患阿爾茨海默病的治療對象的方法，該方法包括對治療對象施用有效數量的本發明化合物或其可藥用鹽。
為治療或預防阿爾茨海默病，合適的劑量水平為每天每Kg約0.01-250mg，優選約0.01-100mg，更優選約0.05-50mg。對於最優選的化合物，為每天每Kg體重約0.1-10mg。化合物可以按照每天1至4次的方案施用。但在某些情形，可以採用此範圍之外的劑量。
式IV化合物可以通過胺(I)與R2-Y-SO2Cl反應來製備
其中X、Y、Z、Ar和R2具有與前相同的含義。該反應在非質子溶劑如二氯甲烷中，於鹼例如三乙胺或吡啶存在下進行。
胺(I)可通過用酸處理亞磺醯胺(2)來製備 其中X、Ar和Z具有與前相同的含義。該反應可以在0℃下於甲醇溶液中用無水的HCl/二烷進行。
亞磺醯胺(2)可由亞胺(3a)還原得到，亞胺(3a)本身可以通過酮(3b)與t-Bu-SO-NH2縮合得到 其中X、Ar和Z具有與前相同的含義。縮合反應在回流的THF中於乙氧基鈦(IV)存在下進行，而還原反應可以用硼氫化鈉在甲醇中於0℃進行。
酮(3b)可以通過硼酸酯(4)與咪唑或三唑衍生物(5)的偶合反應製備
其中R4代表H或C1-6烷基，或者兩個OR4基團構成一個環形的硼酸酯，例如新戊二醇化物或頻哪醇化物，L代表一個離去基團如三氟甲磺酸根、溴或碘，X、Ar和Z具有先前的相同含義。該偶合反應在Pd催化劑如四(三苯膦)合鈀(O)存在下進行，通常有一種無機鹼例如碳酸銫、乙酸鉀或碳酸鉀存在，在溶劑如二甲氧基乙烷或DMF中於約100℃下進行。
硼酸酯(4)可以通過三氟甲磺酸酯(6)與合適的硼試劑，例如二(頻哪醇)化二硼或二(新戊二醇)化二硼反應來製備 其中Tf代表三氟甲磺醯基，X具有先前的相同含義。該反應在與(4)和(5)的偶合反應相同的條件下進行，但是優選的催化劑是[1，1』-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)。
三氟甲磺酸酯(6)由酚(7)與三氟甲磺酸酐反應製備 其中X具有先前的相同含義。該反應在二氯甲烷溶液中於0℃和鹼(例如吡啶)存在下進行。
其中X是H的酚(7)是文獻中已知的(J.Org.Chem.1982，47，4329)，其它的式(7)化合物可以類似地製備，或者通過適當地處理(例如滷化)式(7)化合物(X＝H)來製備。
其中Y代表NR3的式IV化合物也可以通過酮(3b)與R2R3NSO2NH2縮合後將形成的氨磺醯亞胺還原來製備。該縮合反應可以通過將試劑在THF中於乙氧基鈦(IV)存在下回流16小時進行，而還原反應可以在甲醇中用硼氫化鈉在0℃進行。
製備其中Y代表O或NR3的式IV化合物的另一途徑包括胺(I)與鄰苯二酚硫酸酯反應和適當時用R2OH或R2R3NH處理所形成的(2-羥基苯基)氨基磺酸酯。或者是，鄰苯二酚硫酸酯可以與R2R3NH反應，形成的氨基磺酸酯與式(I)的胺反應。
其中R2不是H的式V化合物可通過氮雜環丙烷(8a)與R2aNH2反應來製備 其中Ar、X和Z具有先前的相同含義，咪唑或三唑基連接在用星號指示的位置之一，X則連接在與其相鄰的位置，R2a是除H之外的R2。
該反應可以通過將試劑在DMSO中於封管內在100℃加熱16小時來進行。
或者是，其中R2不是H的式V化合物可以通過依次用胺R2aNH2和NH2SO2NH2處理式(8b)的氮雜環丙烷來得到。(8b)與胺的反應可以在回流的1，2-二氯乙烷中於碘化鋅存在下進行，所形成的二胺與硫醯胺的反應可以在回流的吡啶中進行。
其中R2是H的相應化合物可按照上述步驟之一來製備，使用對甲氧基苄胺作為胺R2aNH2，並在室溫下用三氟乙酸處理產物以除掉對甲氧基苄基。
式(8a)和(8b)的氮雜環丙烷可以分別通過胺(9a)和(9b)與碘化三甲基氧化鋶在氫化鈉存在下反應製備 其中X、Ar和Z具有先前的相同含義。反應在室溫下於DMSO中進行。
亞胺(9a)和(9b)可分別通過酮(3b)與Me2NSO2NH2或tBuSONH2縮合來製備。該反應可以通過將試劑在THF中於乙氧基鈦(IV)存在下回流16小時來進行。
在製備式V化合物的另一途徑中，式(5)的咪唑或三唑衍生物與硼酸酯衍生物(10)反應
其中R2、R4和X具有先前的相同含義。該反應在與前述的化合物(4)和(5)的偶合反應相同的條件下進行。
硼酸酯(10)可以由酮(7)製備，首先用以上對於將化合物(3b)轉化成式V化合物所述的方法，將式(7)的酮基轉化成螺接的環形硫醯胺基團，然後按照以上對化合物(7)轉化成化合物(4)所述的方法，將酚基轉化成B(OR4)2。
其中X是H的式(10)的硼酸酯的酚前體可經過化學處理(例如氟化)形成其中X不是H的相應化合物。或者是，可以將該酚碘化，形成相應的鄰碘苯酚，它可以轉化成硼酸酯(4)(X＝OH)並與咪唑或三唑(5)偶合，形成其中X是OH的式I化合物。
還應理解，在反應可得到一個以上異構體的情形，所形成的異構體混合物可以用常規方法分離。
當上述製備本發明化合物的方法生成立體異構體的混合物時，這些異構體可以用常規技術例如製備型色譜法分離。這些新化合物可以製備成外消旋形式，或者可以通過對映特異性合成或拆解法製備個別的對映體。例如，這些新化合物可以用標準方法拆解成其組成對映體，例如用製備型HPLC，或者通過與旋光性的酸例如(-)二對甲苯醯-d-酒石酸和/或(+)-d-對甲苯醯-1-酒石酸形成鹽，得到非對映異構體對，隨後分級結晶並使游離鹼再生。新化合物也可以通過形成非對映異構的酯或醯胺，隨後進行色譜分離並除去手性輔劑來拆解。或者是，這些技術可以用所研究的化合物的外消旋合成前體進行。
在一項獲得對映純的式(I)化合物的優選方法中，外消旋的中間體(7)經過製備型手性HPLC形成相應的純手性中間體，它隨後按照上述途徑轉化成純手性的式I化合物。
在沒有市售商品的情形，上述合成方案中使用的起始物和試劑可以用常規方法製備。
在任何上述合成序列中，可能必須和/或最好是將任何有關的分子上的敏感或活性基團加以保護。這可以利用常規的保護基團實現，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum press，1973；和T.W.Greene P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley Sons，1991中所述的那些。保護基團可以在合適的後繼步驟中用本領域已知的方法除掉。
WO 01/70677描述了一種可以用來確定本發明化合物的活性水平的試驗方法。在WO 2004/039800中描述了測定這種活性的一種優選的試驗方法。
在Biochemistry，2000，39(30)，8698-8704中描述了另一些試驗方法。
還可參見J.Neuroscience Methods，2000，102，61-68。
正如以上試驗所測定的，本發明化合物顯示出意想不到的高親合性。例如以下實施例在至少一種上述試驗中的ED50都小於50nM，一般都小於10nM，常常是小於1nM。一般來說，本發明化合物還顯示出良好的口服生物利用度和/或腦穿透性。
以下實施例示例說明了本發明實施例1N-{(6S，9R，11R)-2[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]-5，6，7，8，9，10-六氫-6，9-橋亞甲基苯並[a][8]輪烯-11-基}-N』-(2，2，2-三氟乙基)硫醯胺 步驟1 利用一臺Berger SFC半製備型儀器(chiralpak AS(25×2cm，20μm)；15％ MeOH/CO2，50mL/分；35℃；100巴；第二份洗脫的對映體)，將2-羥基-5，6，7，8，9，10-六氫-6，9-橋亞甲基苯並[a][8]輪烯-11-酮(J.Org.chem.1982，47，4329)拆解。
步驟2 在氮氣和攪拌下，向步驟1的產物(6.83g，34mmol)在無水DCM(40ml)中的0℃溶液加入吡啶(3.8ml，47mmol)，隨後加三氟甲磺酸酐(8.0ml，47mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時。加水(40ml)，分離各層。水層用DCM萃取2次。合併的萃取液用鹽水洗1次，然後乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發。殘餘物在矽膠上色譜法純化，用10-15％EtOAc/己烷洗脫，得到三氟乙酸酯(9.64g，85％)。
(400MHz1H，δ-CDCl3)1.28(2H，m)，1.92(2H，m)，2.64(2H，m)，2.85-3.05(4H，m)，7.13(2H，m)，7.29(1H，m)步驟3 向步驟2的三氟甲磺酸酯(2.546g，7.6mmol)、二(新戊二醇)化二硼(2.064g，9.1mmol)和KOAc(1.495g，15.2mmol)在二烷(27ml)和DMSO(3ml)中的溶液鼓入氮氣20分鐘脫氧。加入[1，1』-二(二苯膦)二茂鐵]氯化鈀(II)(0.622g，0.76mmol)，繼續脫氧10分鐘。將反應混合物在90℃加熱16小時，然後冷卻並用水(40ml)稀釋。反應混合物用乙酸乙酯萃取3次。合併的萃取液依次用水和鹽水洗，乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發。殘餘物在矽膠上用色譜法純化，用20％EtOAc/己烷洗脫，得到產物(1.881g，83％)。
(360MHz1H，δ-CDCl3)1.04(6H，s)，1.30(2H，m)，1.83(2H，m)，2.59(2H，m)，2.85-3.00(4H，m)，3.78(4H，s)，7.19(1H，m)，7.62(2H，m)。
步驟4 向步驟3的硼酸酯(1.787g，6.0mmol)、4-溴-1-(4-氟苯基)-1H咪唑(1.589g，6.6mmol)和碳酸銫(4.296g，13.2mmol)在DME(20ml)和水(10ml)中的溶液鼓入氮氣30分鐘進行脫氧。加入四(三苯膦)合鈀(0)(0.693g，0.6mmol)，繼續脫氧10分鐘。將反應混合物在90℃加熱16小時，然後冷卻，用水(40ml)稀釋。經Hyflo(一種硅藻土過濾材料)過濾，濾液用EtOAc萃取3次。合併的萃取液依次用水和鹽水洗，乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發。殘餘物在矽膠上用色譜法純化，用40％ EtOAc/己烷洗脫。形成的固體用乙醚洗以得到產物(1.818g，88％)。
(360MHz1H，δ-CDCl3)1.36(2H，m)，1.87(2H，m)，2.61(2H，m)，2.89-3.09(4H，m)，7.23(3H，m)，7.42(2H，m)，7.51(1H，s)，7·62(1H，m)，7.73(1H，s)，7.83(1H，s)。
步驟5 在氮氣氛下向步驟4得到的酮(1.0g，2.8mmol)在THF(20ml)中的溶液依次加入1，1-二甲基乙基亞磺醯胺(814mg，6.4mmol)和四乙氧基鈦(工業品，1.2ml，5.8mmol)，將該混合物加熱回流20小時。然後冷卻至室溫，倒在快速攪拌的鹽水上。30分鐘後加入乙酸乙酯(100ml)，將混合物經Hyflo過濾，分離各相，水層用乙酸乙酯(100ml)萃取。有機相用鹽水洗，乾燥(MgSO4)，減壓蒸發，得到所要的亞胺，為淺黃色泡沫體(1.3g，99％)。
M/Z ES+(450)(MH)+。
步驟6 在氮氣氛和0℃下，用硼氫化鈉(220mg，5.8mmol)處理步驟5得到的亞胺(1.3g，2.8mmol)在甲醇(40ml)中的溶液，將混合物在0℃攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，殘餘物用水(40ml)稀釋，用乙酸乙酯萃取(2×40ml)。有機相用鹽水洗，乾燥(MgSO4)，減壓蒸發，得到所要的亞磺醯胺，為棕色泡沫體(1.4g，99％)。M/Z ES+(452)(MH)+。
步驟7 將步驟6得到的亞磺醯胺(1.4g，2.9mmol)在無水甲醇(20ml)中的溶液於0℃下用氯化氫(4N二烷溶液，8ml，32mmol)處理，將反應混合物於0℃攪拌2小時。減壓蒸發後，殘餘物用碳酸氫鈉(40ml飽和溶液)稀釋，用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。有機相用鹽水洗，乾燥(MgSO4)，減壓蒸發成棕色膠狀物，將其用離子交換色譜法(SCX，用甲醇洗，用2M的氨/甲醇洗脫)純化，得到所要的胺，為無色的泡沫體(925mg，93％)。M/Z ES+(348)(MH)+。
步聚8 向步驟7得到的胺(50mg，0.14mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液加入2，2，2-三氟乙基氨磺醯氯(138mg，0.7mmol)，然後加入三乙胺(195μl，1.4mmol)，將混合物在室溫下攪拌16小時。加入NaHCO3(1.5ml飽和溶液)猝滅反應，通過Bond EluteTM相分離柱分離各相。水相用二氯甲烷(3×1ml)萃取，合併的有機相減壓蒸發，在矽膠上用色譜法純化[乙酸乙酯∶異己烷1∶2]，得到所要的硫醯胺，為無色泡沫體(41mg，58％)。
NMR(CDCl3)δ1.21-1.32(2H，m)，1.70-1.74(2H，m)，2.50-2.59(2H，m)，2.65-2.77(2H，m)，3.08(2H，dd，J＝16.1 5.6Hz)，3.71-3.84(3H，m)，4.76(1H，t，J＝7.0Hz，NH)，4.82(1H，d，J＝7.9Hz，NH)，7.12(1H，d，J＝7.8Hz)，7.17-7.23(2H，m)，7.39-7.44(2H，m)，7.48(1h，d，J＝1.4Hz)，7.52(1H，dd，J＝7.7 1.4Hz)，7.61(1H，s)and 7.83(1H，d，J＝1.2Hz).M/Z ES+(509)(MH)+。
實施例2-9 以下實施例用實施例1中所述方法製備，在最後步驟中使用合適的氨磺醯氯*或磺醯氯 *在氨磺醯氯沒有市售商品的情形，典型的製備方法如下
將吡咯烷(13.4ml，160mmol)在無水甲苯(40ml)中的溶液逐滴加到磺醯氯在甲苯(30ml)中的冷(-10℃)溶液中，加入的速度應使內溫不超過-5℃。一旦加完之後，即將該混合物在-5℃攪拌30分鐘，然後加50ml水。分離兩層，有機層用HCl(2N，50ml)洗，乾燥(MgSO4)，減壓蒸發成透明的油狀物(9.6g)。該油是所要的氨磺醯氯和二吡咯烷硫醯胺的2∶1混合物。
NMR(CDCl3)δ1.89-1.93(4H，m，硫醯胺)，1.99-2.05(4H，m，氨磺醯氯)，3.29-3.33(4H，m，硫醯胺)and 3.48-3.52(4H，m，氨磺醯氯)。
實施例10N-環丁基-N』-{(6S，9R，11R)-2-[1-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-5，6，7，8，9，10-六氫-6，9-橋亞甲基苯並[8]輪烯-11-基}硫醯胺 步驟1 在室溫和氮氣氛下向攪拌著的環丁胺(8.6g，120mmol)在無水THF(60ml)中的溶液加入鄰苯二酚硫酸酯(25g，144mmol)(輕微放熱，用水浴冷卻)。16小時後將反應混合物用NH4Cl飽和水溶液(300ml)稀釋，然後用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。合併的萃取液用鹽水洗，乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發。殘餘物在矽膠上用色譜法純化，用5％EtOAc/DCM洗脫，得到氨基磺酸酯，為灰白色固體(17g，58％)。
(400MHz1H，δ-CDCl3)1.65-1.78(2H，m)，1.94-2.04(2H，m)，2.32-2.40(1H，m)，4.90(1H，br d，J＝8.1)，6.16(1H，s)，6.89-6.94(1H，m)，7.04-7.07(1H，m)，7.16-7.21(2H，m)。
步驟2 向實施例1步驟3中的硼酸酯(3.904g，13mmol)，3-溴-1-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑(2.881g，12mmol)和碳酸銫(7.756g，24mmol)在DME(40ml)和水(20ml)中的溶液鼓入氮氣10分鐘進行脫氧。加入四(三苯膦)合鈀(0)(1.375g，1.2mmol)，繼續脫氧10分鐘。將反應混合物在90℃加熱16小時，然後冷卻並用水(40ml)稀釋。經Hyflo過濾除去催化劑，濾液用EtOAc萃取3次。合併的萃取液依次用水和鹽水洗，乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發。殘餘物在矽膠上用色譜法純化，用20-50％的EtOAc/己烷洗脫，得到產物(2.906g，70％)。
(360MHz1H，δ-CDCl3)1.36(2H，m)，1.88(2H，m)，2.63(2H，m)，2.93-3.10(4H，m)，7.22(2H，m)，7.31(1H，m)，7.73(2H，m)，8.01(1H，m)，8.05(1H，s)，8.52(1H，s).MS(ES+)348，MH+。
步驟3 該胺由步驟2的酮用實施例1步驟5-7的方法製得，MS(ES+)349，MH+。
步驟4 將步驟3得到的胺(86mg，0.25mmol)、三乙胺(37mg，0.37mmol)和步驟1的氨基磺酸酯(90mg，0.37mmol)在二烷(2ml)中的溶液於80℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫並減壓濃縮。殘餘物置於EtOAc(20ml)中，用2N·NaOH(10ml)洗，然後用鹽水(10ml)洗，乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發。殘餘物在矽膠上用色譜法純化，用15％的EtOAc/己烷洗脫，得到標題化合物(113mg，95％)。
(360MHz1H，δ-CDCl3)1.23(2H，m)，1.72(3H，m)，1.97(3H，m)，2.39(2H，m)，2.51(2H，m)，2.66-2.81(2H，m)，3.14(2H，m)，3.76(1H，m)，3.90(1H，m)，4.45(1H，m)，4.67(1H，m)，7.23(3H，m)，7.73(2H，m)，7.90(2H，m)，8.57(1H，s).MS(ES+)482，MH+。
實施例11N-{(6S，9R，11R)-2-[1-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]-5，6，7，8，9，10-六氫-6，9-橋亞甲基苯並[8]輪烯-11-基)-N』-丙基硫醯胺 標題化合物按照實施例10的方法，用正丙胺代替步驟1中的環丁胺製得，MS(ES+)470，MH+。
實施例12 步驟1 將實施例1步驟4中的得到酮(0.936g，2.7mmol)，N，N-二甲基硫醯胺(1.677g，13.5mmol)和乙氧基鈦(IV)(工業品，1.7ml，8.1mmol)在無水THF(15ml)中的溶液攪拌並在氮氣下加熱回流16小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入快速攪拌的鹽水(50ml)中。將混合物攪拌30分鐘，然後經Hyflo過濾，用DCM洗。將濾液轉移至一隻分液漏鬥中，分離各層，水層用DCM萃取。合併的有機萃取液依次用2NNaOH和鹽水洗，乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發。殘餘物在矽膠上用色譜法純化，用10-20％ EtOAc/DCM洗脫，得到亞胺(0.960g，78％)。
(360MHz1H，δ-CDCl3)1.26-1.50(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.90(6H，s)，2.94(2H，m)，3.09(3H，m)，3.89(1H，m)，7.22(3H，m)，7.42(2H，m)，7.51(1H，s)，7.65(1H，m)，7.73(1H，s)，7.83(1H，m)。
步驟2 在室溫和氮氣下，將氫化鈉(60％油分散體，0.127g，3.2mmol)分批加入到碘化三甲基氧化鋶(0.700g，3.2mmol)於DMSO(5ml)中的攪動懸浮液中。室溫下1小時後，加入步驟1得到的亞胺(0.960g，2.1mmol)在無水DMSO(10ml)中的溶液。將該混合物在室溫下攪拌2小時，然後用水(20ml)猝滅反應。反應混合物用EtOAc萃取。合併的有機萃取液依次用水和鹽水洗，乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發。殘餘物在矽膠上用色譜法純化，用50-60％ EtOAc/己烷洗脫，得到氮雜環丙烷(0.847g，86％)。
(360MHz1H，δ-CDCl3)1.31(2H，m)，1.74(2H，m)，2.24(2H，m)，2.45(2H，m)，2.73-2.86(2H，m)，2.97(6H，s)，3.59(2H，m)，7.13(1H，m)，7.20(2H，m)，7.42(2H，m)，7.48(1H，s)，7.54(1H，m)，7.60(1H，s)，7.83(1H，s)。
步驟3 將步驟2中得到的氮雜環丙烷(60mg，0.13mmol)和環丁胺(46mg，0.65mmol)在DMSO(2ml)中的溶液在封管中於100℃攪拌加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後用EtOAc(20ml)稀釋，用水(2×10ml)洗，然後用鹽水(10ml)洗，乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發。殘餘物在矽膠上用色譜法純化，用60％EtOAc/己烷洗脫，得到標題化合物(52mg，82％)。
(360MHz1H，δ-CDCl3)1.34(2H，m)，1.70(2H，m)，1.83(2H，m)，2.23(4H，m)，2.44(2H，m)，2.67-2.80(2H，m)，3.19(4H，m)，3.81(1H，quintet，J＝8.0)，4.68(1H，s)，7.12(1H，m)，7.20(2H，m)，7.41(2H，m)，7.48(1H，s)，7.53(1H，m)，7.61(1H，s)，7.82(1H，s).MS(ES+)493，MH+。
表1中的化合物按照與實施例12相同的方法，用合適的胺代替步驟3中的環丁胺製備。
表1 實施例22
將實施例12步驟2中得到的氮雜環丙烷(120mg，0.26mmol)和4-甲氧基苄胺(176mg，1.28mmol)在DMSO(4ml)中的溶液於封管中在100℃攪拌加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，然後用EtOAc(40ml)稀釋，依次用水(2×20ml)和鹽水(20ml)洗，乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發。殘餘物在矽膠上用色譜法純化，用50％EtOAc/己烷洗脫，得到該硫醯胺(134mg)。將該硫醯胺和TFA(5ml)在DCM(5ml)中的溶液於室溫下攪拌6小時。將反應混合物減壓濃縮，加入飽和的碳酸氫鈉溶液(10ml)。用DCM萃取反應混合物，合併的有機萃取液用鹽水洗，乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發。殘餘物在矽膠上用色譜法純化，用50-70％的EtOAc/己烷洗脫，得到標題化合物(86mg，76％)。
(360MHz1H，δ-CDCl3)1.35(2H，m)，1.69(2H，m)，2.41(2H，m)，2.70-2.83(2H，m)，3.24(2H，m)，3.37(2H，d，J＝7.4)，4.62(1H，t，J＝.3)，4.79(1H，s)，7.12(1H，m)，7.20(2H，m)，7.41(2H，m)，7.４8(1H，s)，7.53(1H，m)，7.60(1H，s)，7.82(1H，s).MS(ES+)439，MH+。
實施例23 在最後步驟中用甘氨醯胺代替環丁胺，重複實施例12的步驟。
將所形成的硫醯胺(50mg，0.1mmol)在磷醯氯(3ml)中的溶液於攪拌下加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。加入飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)。用DCM萃取反應混合物，合併的有機萃取液用鹽水洗，乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發。殘餘物在矽膠上用色譜法純化，用EtOAc洗脫，得到標題化合物(46mg，96％)。
(360MHz1H，δ-CDCl3)1.40(2H，m)，1.74(2H，m)，2.50(2H，m)，2.69-2.83(2H，m)，3.20(2H，m)，3.42(2H，s)，4.04(2H，s)，4.90(1H，s)，7.12(1H，m)，7.21(2H，m)，7.42(2H，m)，7.48(1H，m)，7.54(1H，m)，7.61(1H，s)，7.83(1H，s)·MS(ES+)478，MH+。
實施例24-28 步驟1 向實施例1步驟3中得到的硼酸酯(3.904g，13mmol)、3-溴-1-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑(2.881g，12mmol)和碳酸銫(7.756g，24mmol)在DME(40ml)和水(20ml)中的溶液鼓入氮氣10分鐘進行脫氧。加入四(三苯膦)合鈀(0)(1.375g，1.2mmol)，繼續脫氧10分鐘。將反應混合物在90℃加熱16小時，然後冷卻，用水(40ml)稀釋。經Hyfol過濾除去催化劑，濾液用EtOAc萃取3次。合併的萃取液用水洗，然後用鹽水洗，乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發。殘餘物在矽膠上用色譜法純化，用20-50％ EtOAc/己烷洗脫，得到產物(2.906g，70％)。
(360MHz1H，δ-CDCl3)1.36(2H，m)，1.88(2H，m)，2.63(2H，m)，2.93-3.10(4H，m)，7.22(2H，m)，7.31(1H，m)，7.73(2H，m)，8.01(1H，m)，8.05(1H，s)，8.52(1H，s)·MS(ES+)348，MH+。
步驟2 將步驟1得到的酮(2.000g，5.8mmol)，N，N-二甲基硫醯胺(2.859g，23mmol)和乙氧基鈦(IV)(工業品，2.4ml，11mmol)在無水THF(20ml)中的溶液在氮氣下攪拌並加熱回流16小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入快速攪拌的鹽水(50ml)中。攪拌10分鐘後，經Hyflo過濾，用EtOAc洗。將濾液轉移至分液漏鬥中，分離各層，水層用EtOAc萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發。殘餘物在矽膠上用色譜法純化，用10％ EtOAc/DCM洗脫，得到該亞胺(3.571g，含N，N-二甲基硫醯胺)。
在室溫和氮氣下，向碘化三甲基氧化鋶(1.900g，8.6mmol)在無水DMSO(20ml)中的懸浮液於攪拌下分批加入氫化鈉(60％油分散體，0.345g，8.6mmol)。室溫下一小時後，加入上述亞胺(3.571g)在無水DMSO(30ml)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時，然後用水(60ml)猝滅反應。反應混合物用EtOAc萃取。合併的有機萃取液依次用水和鹽水洗，乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發。殘餘物在矽膠上用色譜法純化，用50％ EtOAc/己烷洗脫，得到氮雜環丙烷(2.424g，90％)。
(360MHz1H，δ-CDCl3)1.27(2H，m)，1.74(2H，m)，2.24(2H，m)，2.45(2H，m)，2.85(2H，m)，2.97(6H，s)，3.62(2H，m)，7.22(3H，m)，7.72(2H，m)，7.91(2H，m)，8.50(1H，s)。
表2中的化合物按照實施例12步驟3的同樣方法，使用適當的胺，由步驟2中的氮雜環丙烷製備。
表2
實施例29 步驟1 將純手性的2-羥基-5，6，7，8，9，10-六氫-6，9-橋亞甲基苯並[a][8]輪烯-11-酮(15g，實施例1步驟1)、K2CO3(20.5g)和苄基溴(10.6ml)在DMF(100ml)中的混合物於室溫下攪拌48小時。用水(500ml)稀釋反應混合物，用EtOAc(3×150ml)萃取。合併的有機相用水(2×300ml)、鹽水(150ml)洗，乾燥並濃縮，得到膠質油狀物，將其放置結晶，經用乙醚研製後得到標題苄基醚(19.5g，90％)，為白色晶體。
步驟2 將步驟1的產物(20g，68mmol)，(±)叔丁基亞磺醯胺(9.2g，76mmol)和乙氧基鈦(IV)(工業品，29.2ml，140mmol)在無水THF(140ml)中的溶液於氮氣下攪拌並加熱回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入快速攪拌的鹽水(160ml)中。將該混合物攪拌20分鐘後，經Hyflo過濾，用乙酸乙酯洗。將濾液轉移到分液漏鬥中，分離各層，水層用乙酸乙酯萃取1次。合併的有機萃取液用鹽水洗，然後乾燥(Na2SO4)，過濾和蒸發。殘餘物在矽膠上用色譜法純化，用20→30％的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到亞胺(24.9g，93％)，為無色固體。MS(ES+)396([MH]+)。
步驟3 在室溫和氮氣下向碘化三甲基氧化鋶(21g，95mmol)在無水DMSO(150ml)中的懸浮液於攪拌下分批加入氫化鈉(60％油分散體，3.8g，95mmol)。室溫下90分鐘後，加入步驟2的產物(24.9g，95mmol)在無水DMSO(250ml)中的溶液，使得內溫保持低於30℃。將該混合物在室溫下攪拌4小時，用水(1L)猝滅反應。過濾收集沉澱。將固體置於二氯甲烷中，用鹽水洗。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾和蒸發。殘餘物在矽膠上用色譜法純化，用5→10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到氮雜環丙烷(23.2g，90％)，為無色固體。MS(ES+)410([MH]+)。
步驟4 在室溫和氮氣下，向該氮雜環丙烷(1.000g，2.4mmol)和無水碘化鋅(0.779g，2.4mmol)在無水1，2-二氯乙烷(5ml)中的懸浮液於攪拌下加入1-(三氟甲基)乙胺(2ml)。將所形成的溶液於80℃避光加熱24小時。加入碳酸氫鈉飽和溶液(10ml)。反應混合物用DCM萃取，合併的有機萃取液用鹽水洗，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發。殘餘物在矽膠上用色譜法純化，用5％甲醇/DCM洗脫，得到二胺(0.707g，69％)。MS(ES+)419，MH+。
步驟5 將步驟4的產物(0.701g，1.68mmol)和硫醯胺(0.209g，2.17mmol)在無水吡啶(20ml)中的溶液於攪拌下加熱回流16小時。將反應混合物冷卻，減壓除去吡啶。加入2N HCl，反應混合物用EtOAc萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗，乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發。殘餘物在矽膠上用色譜法純化，用20％ EtOAc/己烷洗脫，得到環形硫醯胺(0.674g，84％)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δH1.34(2H，d，J＝9.3)，1.45(3H，d，7.0)，1.69(2H，m)，2.45(2H，m)，2.62(2H，m)，3.04-3.34(2H，m)，3.34(2H，s)，4.18(1H，m)，4.62(1H，m)，5.03(2H，s)，6.73(2H，m)，6.99(1H，m)，7.35(5H，m)。
步驟6 將步驟5的產物(0.652g，1.4mmol)在EtOAc(40ml)中的溶液在室溫下於10％鈀/碳上在50psi下氫化16小時。經Hyflo過濾除去催化劑。濾液蒸發後得到苯酚(0.521g，98％)。在0℃下向該酚(0.521g，1.33mmol)和吡啶(0.22ml，2.72mmol)在DCM(15ml)中的溶液逐滴加入三氟甲磺酸酐(0.3ml，1.78mmol)。將該混合物在室溫下攪拌4小時。反應混合物用水(20ml)稀釋，用DCM萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗，乾燥(MgSO4)，過濾和蒸發。殘餘物在矽膠上用色譜法純化，用10-20％EtOAc/己烷洗脫，得到三氟甲磺酸酯的兩種比例為1∶1的非對映異構體(0.621g，89％)。
非對映異構體1，1H NMR(360MRz，CDCl3)δH1.29(2H，m)，1.45(3H，d，J＝7.0)，1.75(2H，m)，2.48(2H，m)，2.71(2H，m)，3.17(1H，d，J＝15.9)，3.32(1H，m)，3.35(2H，s)，4.20(1H，m)，4.74(1H，s)，7.03(2H，m)，7.17(1H，m)。
非對映異構體2，1H MR(360MHz，CDCl3)δH1.27(2H，m)，1.46(3H，d，J＝7.0)，1.76(2H，m)，2.46(2H，m)，2.72(2H，m)，3.21(1H，d，J＝15.g)，3.30(1H，d，J＝15.8)，3.35(2H，s)，4.20(1H，m)，4.62(1H，s)，7.04(2H，m)，7.17(1H，m)。
步驟7 步驟6中得到的非對映異構體1經過實施例1中的步驟3和4，得到標題化合物(63mg)。
(500MHz1H，δ-CDCl3)1.38(2H，m)，1.46(3H，d，J＝7.O)，1.70(2H，m)，2.46(2H，m)，2.73(2H，m)，3.17(1H，d，J＝16.0)，3.31(1H，d，J＝15.9)，3.36(2H，s)，4.20(1H，m)，4.77(1H，s)，7.12(1H，m)，7.21(2H，m)，7.43(2H，m)，7.49(1H，s)，7.54(1H，m)，7.63(1H，s)，7.89(1H，s).MS(ES+)535，MH+。
步驟6中得到的非對映異構體2經過實施例1中的步驟3和4，得到標題化合物(69mg)。MS(ES+)535，MH+。
權利要求
1.式I化合物或其可藥用的鹽 其中Z代表CH或N，並且所形成的咪唑或三唑基團是連接在星號所示的位置之一，X則連接在與其相鄰的位置；X代表H，OH，C1-4烷氧基，Cl或F；Y代表一個鍵，0或NR3；Ar代表苯基或6元雜芳基，它們均帶有獨立選自滷素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的0-3個取代基；R1代表；或者當Y代表NR3時，R1和R3可以合起來代表-CH2-；R2代表H或是可任選地被CN、C1-4烷氧基或最高達3個滷原子取代的1-10個碳原子的烴基；或者R2代表5或6個環原子的雜芳基，它可任選地帶有獨立選自滷素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的最多3個取代基；或者當Y代表NR3時，R2和R3合起來可以構成一個最高達6元的雜環，它可任選地帶有獨立選自滷素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的最多3個取代基；和R3代表H或C1-4烷基，或者與R2一起構成一個如上定義的雜環；或者與R1合起來代表-CH2-；條件是，當X是H，且Y代表NR3及R1和R2合起來代表-CH2-時，R2不代表2，2，2-三氟乙基；並且R1和R2不都是H。
2.權利要求1的式IV化合物或其可藥用的鹽 其中X、Y、Z、Ar和R2同權利要求1中的定義。
3.權利要求2的化合物，其中Y是一個鍵，R2是可任選地帶有最多3個氟或氯取代基的最多6個碳原子的烴基，或是一個可任選被取代的5或6元雜芳基。
4.權利要求2的化合物，其中Y是O，R2代表最多有6個碳原子並可任選地被最多3個氟原子取代的烷基、烯基、環烷基或環烷基烷基。
5.權利要求2的化合物，其中Y是NH或NMe，R2代表可任選地被最多3個氟原子取代的最多6個碳原子的烷基、烯基、環烷基或環烷基烷基。
6.權利要求2的化合物，其中Y代表NR3，R2和R3構成一個雜環基。
7.權利要求1的式V化合物或其可藥用的鹽 其中X、Z、Ar和R2同權利要求1的定義，條件是，當X是H時，R2不是2，2，2-三氟乙基。
8.權利要求7的化合物，其中R2代表H或1-10個碳原子的烴基，它可任選地被最多3個滷原子或用CN或C1-4烷氧基取代。
9.前述任何權利要求的化合物，其中X是H。
10.前述任何權利要求的化合物，其中Ar選自苯基、一滷代苯基、二滷代苯基、三滷代苯基、氰基苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、吡啶基、一滷吡啶基和三氟甲基吡啶基，其中「滷」是指氟或氯。
11.一種藥物組合物，其中含有前述任何權利要求的一種化合物和一種可藥用的載體。
12.權利要求1-10中任一項的化合物用於人體的治療方法。
13.權利要求1-10中任一項的化合物在製造用於治療或預防阿爾茨海默病的藥物中的應用。
14.一種治療患有或易患阿爾茨海默病的治療對象的方法，該方法包括對治療對象施用有效數量的權利要求1-10中任一項的化合物。
全文摘要
式I化合物是有效的γ－分泌酶抑制劑，因此可用於治療或預防與β－澱粉樣蛋白沉積有關的疾病。
文檔編號C07D417/12GK1856479SQ200480027820
公開日2006年11月1日 申請日期2004年9月16日 優先權日2003年9月24日
發明者I·J·科林斯, J·C·翰南, A·馬丁, M·P·裡德基爾 申請人:默沙東有限公司