作為抗寄生蟲藥的馬可氟汀和對郝青醯胺的製作方法

2023-06-25 06:30:26 4

專利名稱：作為抗寄生蟲藥的馬可氟汀和對郝青醯胺的製作方法
技術領域：
本發明涉及用作抗寄生蟲藥的取代的馬可氟汀(marcfortines)和對郝青醯胺。
馬可氟汀是已知化合物，如馬可氟汀A，見《化學學會化學通訊雜誌》(Journal of the Chemical Society Chemical Communications)，601-602(1980)，及馬可氟汀B和C，見《四面體通訊》(Tetrahadron Letters)，22，1977-1980(1981)。這些化合物屬於婁格法爾特氏青黴真菌代謝物。馬可氟汀的結構與已知化合物對郝青醯胺有關。
對郝青醯胺公開於《四面體通訊》(Tetrahadron Letters)，22，135-136(1981)和《抗生素雜誌》(Journal of Antibiotics)，44，492-497(1991)。美國專利4,866,060和4,923,867公開了馬可氟汀A，B和C及其某些衍生物在治療和預防動物寄生蟲病方面的用途。
WO92/22555(1992年12月23日公布)一般性地描述了馬可氟汀或對郝青醯胺衍生物(即14位被甲基或甲基和羥基取代的部分式(III))，但沒有描述如何製備這種14-甲基-14-羥基馬可氟汀化合物。
《抗生素雜誌)》(Journal of Antibiotics)，43，1380-1386(1990)公開了有如下結構的對郝青醯胺A
馬可氟汀A有如下結構
馬可氟汀B有如下結構
馬可氟汀C有如下結構
馬可氟汀D有如下結構
WO 91/09961(1991年7月11日公布)公開了多種馬可氟汀或對郝青醯胺衍生物及其12a-N-氧化物，以及特別是從Sp.青黴(Penicillium SP.)IMI 332995製備VM 29919(對郝青醯胺)和VM 55596(對郝青醯胺的12a-N-氧化物)。
美國專利4,873,247公開了對郝青醯胺衍生物和用於製備對郝青醯胺的查爾斯氏青黴MF 5123菌株(ATCC 20841)。美國專利4,978,656(以及EP 390532-A和EP 301742-A)公開了對郝青醯胺的多種合成衍生物，以及由查爾斯氏青黴MF 5123(ATCC 20841)製備對郝青醯胺。
國際公開WO92/22555(1992年12約23日公布)一般性地公開了14α-羥基馬可氟汀化合物和用14-羥基-14-甲基馬可氟汀化合物製備抗寄生蟲藥物的方法。但是，該文獻沒有提供任何製備14α-羥基馬可氟汀化合物或14α-羥基-14β-甲基馬可氟汀化合物的方法。
國際公開WO 94/29319公開了多種14-取代的馬可氟汀及其衍生物。
其中n1是0的15-烷基-14-羥基化合物(III)是已知的，見國際公開WO 94/29319。
本發明公開了其中n1為1-3的式(III)15-烷基-14-羥基化合物，N-氧化物及其可藥用鹽。
本發明還公開了其中n2為0-3的式(VIII)氟化合物及其N-氧化物和可藥用鹽。
本發明還公開了其中n1為0-3的式(X)15-烷基-16-羥基化合物及其N-氧化物和可藥用鹽。
本發明還公開了其中n1為0-3的式(XIII)對郝青醯胺B化合物及其N-氧化物和可藥用鹽。
本發明還公開了14，15-二氫-16-氧對郝青醯胺B。
本發明還公開了其中R14是-H或C1-C4烷基且R15是-H或C1-C4烷基的式(XXI)2-脫氧-15-烷基化合物及其N-氧化物和可藥用鹽。
本發明還公開了2-脫氧馬可氟汀A的式(XXIII)2-脫氧化合物及其可藥用鹽。
本發明還公開了式(XXV)14-羥基-2-脫氧對郝青醯胺化合物及其N-氧化物和可藥用鹽。
本發明還公開了下列化合物15α-乙基-14α-羥基-17-氧馬可氟汀A，14α-羥基-15α-乙烯基-17-氧馬可氟汀A，14α-羥基-15α-(1′，2′-二羥乙基)-17-氧馬可氟汀A，14α-羥基-15α-羥甲基-17-氧馬可氟汀A，15α-氟甲基-14α-羥基-17-氧馬可氟汀A，14，15-二氫-15-甲基馬可氟汀A，14α-羥基-16，17-二氧-15α-甲基馬可氟汀A，14α-羥基-16-氧-15α-甲基對郝青醯胺B，16，17-二氧馬可氟汀A，16-氧對郝青醯胺B，14α-羥基-15α-甲基-17-氧馬可氟汀。
本發明還公開了1，2-脫氫化合物(XXIX)。
本發明還公開了2-烷基-2-脫氧化合物(XXXI)。
本申請要求保護的化合物是用本領域技術人員已知的方法由本領域技術人員已知的起始原料製備或很容易從用本領域技術人員已知的方法製備的已知化合物製備。可用已知化學和已知起始原料以新的途徑製備本發明新化合物。
反應路線A公開了製備15-烷基-14-羥基化合物(III)的優選方法。起始原料14-羥基-α，β-不飽和化合物(I)是已知的，見國際公開WO 94/29319。14-羥基-α，β-不飽和化合物(I)可以通過與烷基化劑如格利雅試劑或烷基銅酸鹽反應轉化成相應的15-烷基-17-氧化合物(II)；優選的烷基化劑是其中n1為0-3且X0是滷素的CH3-(CH2)n1-Mg-X0格利雅試劑。優選n1是1和X0是-Br。優選的方法是將14-羥基-α，β-不飽和化合物(I)與乙基溴化鎂和碘化銅(I)在標準1，4-加成條件下反應，製成15-烷基-17-氧化合物(II)。然後，用本領域技術人員已知的方法將，例如，用甲硼烷-二甲基硫化物複合物或其它還原劑如甲硼烷-THF複合物或氫化鋁鋰，將羰基還原成亞烷基部分。用甲硼烷-二甲基硫化物還原是優選的。對於15-烷基-14-羥基化合物(III)，優選n1是1。其中n1是0的15-烷基-14-羥基化合物(III)是已知的，見國際公開WO 94/29319。
反應路線B公開了製備式(VIII)氟化合物的方法。採用類似於反應路線A中烷基化14-羥基-α，β-不飽和化合物(I)格利雅加成反應，但用其中n2為0-3的CH2＝CH-(CH2)n2-Mg-X0/碘化銅代替CH3-(CH2)n1-Mg-X0(反應路線A)，將起始原料14-羥基-α，β-不飽和化合物(I)轉化成相應的不飽和化合物(IV)。然後，通過與氧化劑如四氧化鋨(催化的)和4-甲基嗎啉N-氧化物反應氧化C15側鏈不飽和部分的雙鍵將不飽和化合物(IV)轉化成相應的二羥基化合物(V)；優選的氧化劑是四氧化鋨和4-甲基嗎啉N-氧化物。然後，通過氧化反應及隨後的還原反應將二羥基化合物(V)轉化成相應的羥基烷基化合物(VI)。優選的氧化劑是高碘酸鈉，還原劑是硼氫化鈉。通過與氟化劑如四丁基氟化銨和對甲苯磺醯氟反應將羥基烷基化合物(VI)轉化成相應的氟-氧化合物(VII)。用已知方法，優選用甲硼烷-四氫呋喃複合物將氟-氧化合物(VII)的內環雙鍵還原，得到所要的氟化合物(VIII)。對於氟化合物(VIII)，優選n2是1。
反應路線C公開了製備15-烷基-16-羥基化合物(X)的方法。首先用已知方法除去14-羥基，得到14，15-脫氫功能團，用二乙氨基三氟化硫(PAST)得到Δ14-15-烷基化合物(IX)。通過用羥基化劑，優選二氧化硒，在惰性溶劑如對-二噁烷中回流，羥基化Δ14-15-烷基化合物(IX)，得到所要的15-烷基-16-羥基化合物(X)。對於15-烷基-16-羥基化合物(X)，優選n1是0。
反應路線D公開了製備15-烷基對郝青醯胺B化合物(XIII)的方法。通過在催化劑如鈀炭存在下與氧反應將起始化合物(III)15-烷基-14-羥基氧化成相應的15-烷基-16，16-二氧馬可氟汀A化合物(XI)。然後，通過用過酸，優選間氯過苯甲酸處理，將15-烷基-16，17-二氧馬可氟汀A化合物(XI)的6員二氧環還原成5員環，製成15-烷基-16-氧對郝青醯胺B化合物(XII)。然後，用還原劑，優選氫化鋁鋰/氯化銨，除去15-烷基-16-氧對郝青醯胺B化合物(XII)的16-氧基。對於15-烷基對郝青醯胺B化合物(XIII)，優選n1是0。
反應路線E公開了用實施例13和14的方法製備多種氧代化合物如16，17-二氧馬可氟汀A(XV)，16-氧對郝青醯胺B(XVI)和14，15-脫氫-16-氧對郝青醯胺B(XVII)的方法。
反應路線F公開了由其中R14是-H或C1-C4烷基且R15是-H或C1-C4烷基的14-羥基-α，β-不飽和酮(XVIII)開始製備2-脫氧-14-羥基化合物(XXI)的方法。在溴化鋰存在下通過與適當鋰試劑R15-Li的反應，將14-羥基-α，β-不飽和醯胺(XVIII)的Δ15-雙鍵還原，得到14-羥基-17-氧化合物(XIX)。如果需要，在該反應期間可以烷基化C15-位。接著，用甲硼烷-二甲基硫化物複合物(如前面反應路線A所述)將14-羥基-17-氧化合物(XIX)的17-氧基還原，見實施例15。該還原反應製成14-羥基化合物(XX)以及2-和17-羰基均被還原的化合物，即所要的2-脫氧-14-羥基化合物(XXI)。
反應路線G公開了製備2-脫氧化合物(XXIII)的方法，見實施例16。
反應路線H公開了製備相應的14-羥基-2-脫氧對郝青醯胺B(XXV)的方法。
或者優選用下面反應路線0方法以40-70％產率製備2-脫氧馬可氟汀(XXIII)，14-羥基-2-脫氧對郝青醯胺B和14-羥基馬可氟汀A(XXV)衍生物。反應路線0公開了將醯胺(XXVI)與適當氯甲酸烷基酯或酐衍生物反應，經過氫化鉀或氫化鈉處理，製成相應的醯亞胺(XXVII)，再用硼氫化鈉還原，得到相應的2-羥基化合物(XXVIII)的方法。在醯亞胺(XXVII)中N-1位的氮必須被保護(見式XXVII的R17)，因為直到C-2羰基的還原反應之後，這一點是本領域技術人員已知的。優選的保護基包括苯基，4-硝基苯基和叔丁基芴基甲基。然後，用各種本領域技術人員已知的方法將2-羥基化合物(XXVIII)脫保護，得到相應的1，2-脫氫化合物(XXIX)，可以用硼氫化鈉將其還原，以40-70％的總產率得到相應的2-脫氧馬可氟汀(XXIII)，14-羥基-2-脫氧對郝青醯胺B和14-羥基馬可氟汀A(XXV)。如果R17是叔丁基，得到2-脫氧馬可氟汀(XXIII)，14-羥基-2-脫氧對郝青醯胺B和14-羥基馬可氟汀A(XXV)的捷徑是將醯亞胺(XXVII)與硼氫化鈉在甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚回流進行反應。
通過1，2-脫氫馬可氟汀A(XXIX)與本領域技術人員已知的適當烷基鋰試劑反應可以得到相應的2-烷基-2-脫氧paraquamide A(XXXI)。
抗寄生蟲化合物指並包括15-烷基-14羥基化合物(III)，氟化合物(VIII)，15-烷基-16羥基化合物(X)，15-烷基對郝青醯胺B(XIII)，2-脫氧-14-羥基化合物(XXI)，2-脫氧marcfortine(XXIII)，14-羥基-2-脫氧對郝青醯胺B和14-羥基馬可氟汀A(XXV)，14，15-脫氫-16-氧對郝青醯胺B(XVII)，1，2-脫氫化合物(XXIX)和2-烷基-2脫氧化合物(XXXI)，及其可能存在的N-氧化物和可藥用鹽。
抗寄生蟲化合物是胺和與足夠強的酸反應形成的酸加成鹽。可藥用鹽包括無機酸和有機酸形成的鹽。可藥用鹽優選用相應的游離胺，因為它們能產生水溶性和結晶性更好的化合物。優選的可藥用鹽包括下列酸形成的鹽甲磺酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，富馬酸，馬來酸，CH3-(CH2)n-COOH，其中n是0-4，HOOC-(CH2)n-COOH，其中n定義如上。
抗寄生蟲化合物是胺，而且本領域技術人員都知道，將它們與過酸如間氯過苯甲酸反應可以得到相應的12a-N-氧化物。
本發明抗寄生蟲化合物是具有意想不到的抗內原性和外原性寄生蟲，特別是能夠引起人類，動物和植物多種寄生蟲病的蠕蟲和節肢動物效果的抗寄生蟲藥。
寄生蟲病既可以由內原性寄生蟲也可以由外原性寄生蟲引起。內原性寄生蟲是生活在宿主體內，即生活在器官(如胃，肺，心，腸等)內或僅在皮膚下的寄生蟲。外原性寄生蟲是生活在宿主表面但仍從宿主吸取養分的寄生蟲。
內原性寄生蟲病一般指由於宿主被已知為寄生蟲的蠕蟲感染而引發的蠕蟲病。由於家畜如豬，綿羊，馬，牛，山羊，狗，貓和家禽感染蠕蟲病使蠕蟲病成為流行的和嚴重的世界範圍的經濟問題。這些傳染病中許多是由稱為線蟲的蟲子引起的，線蟲可以引起全世界多種動物疾病。這些疾病常常是嚴重的並且可以導致感染的動物死亡。使動物感染上述疾病的最常見的線蟲屬有血矛線蟲屬，毛圓線蟲屬，胃線蟲屬，細頸線蟲屬，古柏線蟲屬，蛔蟲屬，仰口線蟲屬，結節線蟲屬，夏柏線蟲屬，鞭蟲屬，圓線蟲屬，毛滴蟲屬(Trichonema)，網尾線蟲屬，毛細線蟲屬，(雞)異刺線蟲屬(Heterakis)，弓蛔蟲屬，禽蛔蟲屬，光尾線蟲屬，鉤口線蟲屬，鉤蟲屬，弓蛔線蟲屬和副蛔蟲屬。許多寄生蟲是種類特殊的(只感染一個宿主)，而且大部分在動物體內有一個優選的感染部位。例如，血矛線蟲屬和胃線蟲屬主要感染胃部，而細頸線蟲屬和古柏線蟲屬則主要進攻腸道。其它寄生蟲更喜歡居住在心，眼，肺，血管等部位，還有一些是皮下寄生蟲。蠕蟲病可以導致虛弱，體重減輕，貧血，腸道損壞，營養不良和其它器官的損壞。如果不對這些疾病進行治療將導致動物死亡。
被外原性寄生蟲節肢動物如蜱，蟎，蝨，廄螫蠅，hornflies，麗蠅，蚤等感染也是一個嚴重的問題。被這些寄生蟲感染會導致血液流失，皮膚損傷，並幹擾正常的飲食習慣，進而造成體重減輕。這些傳染病還會導致一些可能致命的嚴重疾病如腦炎，微粒孢子蟲病，豬痘等的傳播。
動物可能同時被幾種寄生蟲感染，因為一種寄生蟲感染會削弱動物使它更容易被第二種寄生蟲感染。因此，在治療這些疾病時特別優選具有廣譜活性的化合物。抗寄生蟲化合物對這些疾病具有意想不到的高活性，而且對狗身上的惡絲蟲屬，齧齒動物身上的Nematospiroides和管狀線蟲屬，叮咬昆蟲和遷移雙翅目的幼蟲如牛身上的皮蠅屬和馬身上的胃蠅屬均有活性。
抗寄生蟲化合物也被用於抗引起人體寄生蟲病的內原性和外原性寄生蟲。感染人的內原性寄生蟲的實例包括胃腸道寄生蟲種屬，如鉤口線蟲屬，板口線蟲屬，蛔蟲屬，類圓線蟲屬，毛線蟲屬，毛細線蟲屬，鞭蟲屬，蟯蟲屬等。其它感染人體的內原性寄生蟲可在血液或其它器官中找到。這些寄生蟲的實例有絲蟲，如吳策線蟲屬(Wucheria)，布魯絲蟲屬，盤尾絲蟲屬等，以及腸外部位的腸蟲，如類圓線蟲屬和毛線蟲屬。寄生於人體的外原性寄生蟲包括節肢動物如蜱，蚤，蟎，蝨等，而且，對於家畜，這些寄生蟲感染會導致嚴重甚至致命疾病的傳播。抗寄生蟲化合物對這些內原性和外原性寄生蟲具有活性，此外，對困擾人類的叮咬昆蟲和其它雙翅目害蟲也有活性。抗寄生蟲化合物口服或非腸道給藥的劑量率為0.05-20mg/kg動物體重。
抗寄生蟲化合物還可用於抗常見的家庭害蟲如蠊屬(蟑螂)，Tineola sp.(織物蛾)，Attagenus sp.(地毯甲蟲)，Musca domestica(家蠅)，和抗Solenopsis Invicta(進口火蟻)。
抗寄生蟲化合物還可用於抗農業害蟲如蚜蟲(Acyrthiosiphon sp.)，蝗蟲和棉鈴象鼻蟲，以及抗危害貯存穀物的昆蟲害蟲如擬谷盜屬(Tribolium sp.)和抗生活在植物組織上的未成熟階段的昆蟲。抗寄生蟲化合物還被用作線蟲殺蟲劑，用於控制對農業起重要作用的土壤線蟲。
對於用作動物抗寄生蟲藥抗寄生蟲化合物既可以內部給藥如口服或注射，也可以製成液體浸液或洗髮液進行表面給藥。
對於口服給藥，抗寄生蟲化合物可以膠囊劑，片劑或浸液塊形式，或將它們混合在動物飼料中給藥。膠囊劑，片劑和浸液塊中含有活性成分，並配合適當的載體如澱粉，滑石，硬脂酸鎂或磷酸二鈣。這些單劑可採用熟悉的方法將活性成分與合適的惰性成分細粉，包括稀釋劑，填充劑，崩解劑，懸浮劑和/或粘結劑混合，製成均勻混合溶液或懸浮液。惰性成分是不會與抗寄生蟲化合物發生反應並且對所要治療的動物無毒的成分。合適的惰性成分包括澱粉，乳糖，滑石，硬脂酸鎂，植物膠和油等。取決於諸多因素，如所要治療動物的身體大小和種類以及傳染病的類型和嚴重程度，這些製劑中活性和非活性成分的用量變化範圍很大。活性成分也可以作為飼料添加劑通過簡單地將抗寄生蟲化合物與飼料混合或將該化合物施於飼料表面進行給藥。或者將活性成分與惰性載體混合，然後將所得組合物與飼料混合或直接餵給動物。合適的惰性載體包括穀類食物，柑橘類食物，發酵的殘渣，粗大豆渣，幹稻穀等。可以採用熟悉的方法通過研磨，攪拌，碾碎或翻滾將活性成分與這些惰性載體混合，使組合物最終含有0.001-5.0wt％活性成分。
也可以通過注射由溶解於惰性液體載體中的活性成分構成的製劑進行非腸道給藥。可以是肌肉內，反芻內(intraruminal)，氣管內或皮下注射。注射劑由與適當惰性液體載體混合的活性成分構成。可接受的液體載體包括植物油如花生油，棉籽油，芝麻油等，以及有機溶劑如solketal，甲醛縮甘油(glycerol formal)等。或者，也可以使用水性非腸道製劑。植物油是優選的液體載體。優選將活性成分溶解於或懸浮於液體載體中製成這種製劑，使製劑最終含有0.005-20wt％活性成分。
抗寄生蟲化合物的表面應用可以通過使用含有抗寄生蟲化合物的水溶液或水性懸浮液的液體浸液或洗髮液實現。這些製劑通常含有懸浮劑如膨潤土，正常情況下還含有防沫劑。可接受的製劑含有0.005-20wt％活性成分。優選的製劑含有0.5-5wt％抗寄生蟲化合物。
抗寄生蟲化合物主要被用作抗寄生蟲藥，用來治療和/或預防家畜如牛，綿羊，馬，狗，貓，山羊，豬和家禽的蠕蟲病。它們還被用於預防和治療這些動物由外原性寄生蟲如蜱，蟎，蝨，蚤等引起的寄生蟲傳染病。它們對治療人類寄生蟲傳染病也有效。在治療這些傳染病時抗寄生蟲化合物可以單獨使用，或者與其它抗寄生蟲化合物或與其它無關抗寄生蟲藥結合使用。獲得最佳效果所要求的抗寄生蟲化合物的劑量取決於幾個因素如動物種類和身體大小，傳染病的類型和嚴重程度，給藥方法和具體所用的抗寄生蟲化合物。口服抗寄生蟲化合物的劑量為每公斤動物體重0.005-50mg，可以是單劑或在幾天內分幾次給藥，一般都可以得到較好的效果。一種抗寄生蟲化合物單劑通常可以極好地控制感染，但重複劑量可以抵禦再感染或具有不尋常耐久性的寄生蟲種類。對動物使用的抗寄生蟲化合物給藥技術是獸醫領域技術人員已知的。
抗寄生蟲化合物還可被用於抵禦在田裡或儲藏室裡危害農作物的農業害蟲。抗寄生蟲化合物可被製成噴霧劑，粉劑，乳液等用於生長的植物或收穫的作物。以這種方式應用抗寄生蟲化合物的技術是農業領域技術人員已知的。
給藥的準確劑量和頻率取決於具體所用的抗寄生蟲化合物，所要治療的具體病症，所要治療病症的嚴重程度，具體患者的年齡，體重，一般身體條件，其它可以用於每個患者的醫療方法是本領域技術人員已知的，並且可以通過測量患者的血液水平或抗寄生蟲化合物在血液中的濃度和/或患者對所要治療的具體病症的反應更精確地確定。
下面對用於整個文件包括說明書和權利要求書的術語作出定義和解釋。
I.結構式的約定和變量的定義在說明書和權利要求書中代表各種化合物或分子片斷的化學結構式除了表示定義的結構性質之外可以含有可變的取代基。這些可變的取代基用一個字母或一個帶數字下標的字母表示，例如，「Zl」或「Ri」，其中「i」是整數。這些可變取代基既可以是一價的也可以是二價的，即它們代表一個被一個或兩個化學鍵連接到該結構式上的基團。例如，如果基團Zl連接在結構式CH3-C(Zl)H中，它將代表一個二價變量。如果基團Ri和Rj連接在結構式CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H中，則Ri和Rj將代表一價取代基變量。如果化學結構式是畫成直線形式，如上所示，則圓括號中的取代基變量鍵連到緊挨著圓括號中取代基變量左邊的原子上。如果有兩個或多個連續的取代基變量包括在圓括號中，則每個連續的取代基變量鍵連到前面緊挨著的沒有包括在圓括號中的原子上。即，在上面結構式中Ri和Rj鍵連到前面的碳原子上。還有，對於任何具有由數個碳原子建立的系統的分子而言，如甾族化合物，這些碳原子用Ci表示，其中「i」為對應於碳原子數的整數。例如，C6代表甾族化合物核的6位和碳原子數，如同本領域技術人員在甾族化合物化學中所用的傳統表示法。同樣，術語「R6」代表在C6位的取代基變量(一價或二價)。
直線形式表示的化學結構式或其片斷代表直鏈中的原子。符號「-」代表鏈中兩個原子之間的鍵。因此，CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3代表2-取代的-1-甲氧基丙烷化合物。用類似的方式符號「＝」代表一個雙鍵，如CH2＝C(Ri)-O-CH3，及符號「≡」代表一個三鍵，如HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3。羰基可用兩種方式表示-CO-或-C(＝O)-，為了簡單起見前者是優選的。
環化合物或分子段的化學結構式也可以表示成直線形式。因此，化合物4-氯-2-甲基吡啶可以表示成直線形式N*＝C(CH3)-CH＝CCl-CH＝C*H，其中約定用星號(*)標記的原子彼此相連從而形成一個環。同樣，環形分子段4-(乙基)-1-哌嗪基可用-N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2代表。
這裡任何化合物的剛性環結構定義為連到剛性環狀化合物的每一個碳原子的取代基相對於環平面是定向的。對於有兩個連到作為環系統一部分的碳原子上的取代基的飽和化合物-C(X1)(X2)-，兩個取代基既可以在環的軸向位置，也可以在赤道位置，而且在軸向/赤道位置之間變換。但是，兩個取代基相對於環的位置和它們之間的位置固定不變。當一個取代基此時躺在環平面(赤道)上而不是在平面之上或之下(軸向)時，另一個取代基總是在它之上。在表示這種化合物的化學結構式中在另一個取代基(X2)「之下」的取代基(X1)將被視為是α構型，並且被用破折線或點劃線，即用符號「——」或「…」連到碳原子上。連到「上」(X2)的對應的取代基(X1)被視為是β構型，並且被用連續線連到碳原子上。
當取代基變量是二價的時，價鍵可以是在一起的或分開的，或以變量定義的形式存在。例如，用-C(＝Ri)-表示的連在碳原子上的變量Ri可以是二價的並被定義為氧代，進而形成羰基-CO-，或是定義為兩個分開連接的一價取代基變量α-Ri-j和β-Ri-k。當二價變量Ri被定義為是兩個一價取代基變量組成的時，約定用「α-Ri-jβ-Ri-k」或其變化形式定義二價變量。在這種情況下α-Ri-j和β-Ri-k連到同一個碳原子上，得到-C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-。例如，當二價變量R6，-C(＝R6)-，被定義為是兩個一價取代基變量組成的時，兩個一價取代基變量為α-R6-1β-R6-2，…α-R6-9β-R6-10等，得到-C(α-R6-1)(β-R6-2)-，…-C(α-R6-9)(β-R6-10)-等。同樣，對於二價變量R11，-C(＝R11)-，兩個一價取代基變量為α-R11-1β-R11-2。對於環形取代基(因為其分開的α和β取向不存在，例如，由於環中存在碳原子雙鍵)，以及對於鍵連到不是環之一部分的碳原子上的取代基，上述約定依然成立，但去掉符號α和β。
正如一個二價變量可以被定義為兩個分開的一價取代基變量，兩個分開的一價取代基變量也可以被定義在一起形成一個二價變量。例如，在結構式-C1(Ri)H-C2(Rj)H-中(其中C1和C2分別任意定義第一和第二碳原子)，Ri和Rj可以被定義為在一起形成(1)C1和C2之間第二個鍵，或(2)一個二價基團如氧雜(-O-)。因此，該結構式描述了一個環氧化物。當Ri和Rj在一起形成一個更複雜的本體如-X-Y-基團時，該本體的取向是上式中的C1鍵連到X，C2鍵連到Y。因此，根據約定，上述「…Ri和Rj一起形成-CH2-CH2-O-CO-…」表示一個其中羰基鍵連到C2上的內酯。但是，如果表述為「…Ri和Rj一起形成-CO-O-CH2-CH2-…」，則表示一個其中羰基鍵連到C1上的內酯。
取代基變量中的碳原子採用兩種表示方式之一。一種方法是在變量全名前加一個前綴，如「C1-C4」，其中「1」和「4」是代表變量中最小和最大碳原子數的整數。前綴和變量之間用一個空格分開。例如，「C1-C4烷基」代表有1-4個碳原子的烷基(除非給出相反的說明，否則，包括它們的異構體)。如果只給出一個前綴，該前綴表示所定義的變量的全部碳原子數量。因此，C2-C4烷氧羰基描述的是其中n為0，1或2的-CH3-(CH2)n-O-CO-基團。若採用第二種方法，表達式中每部分碳原子量用圓括號內的「Ci-Cj」和緊隨其後(沒有空格)的所要定義的表達式部分分開表示。採用這種任選的約定，(C1-C3)烷氧羰基與C2-C4烷氧羰基有相同的涵義，因為「C1-C3」只指烷氧基的碳原子量。類似地，C2-C6烷氧基烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基都是定義含有2-6個碳原子的烷氧基烷基，所不同的是前者允許烷氧基或烷基部分單獨可含有4或5個碳原子，而後者限制這兩種基團最多各含有3個碳原子。
當權利要求中含有相當複雜的(環形)取代基時，在命名/表述短語結尾處具體取代基將加以註明(用圓括號)，它將對應於某一個反應路線中相同的命名/表述，該反應路線將建立該具體取代基的化學結構式。
II.定義抗寄生蟲化合物指並包括
15-烷基-14-羥基化合物(III)，氟化合物(VIII)，15-烷基-16-羥基化合物(X)，15-烷基對郝青醯胺B化合物(XIII)，2-脫氧-14-羥基化合物(XXI)，2-脫氧化合物(XXIII)，14-羥基-2-脫氧對郝青醯胺化合物(XXV)，14，15-脫氫-16-氧對郝青醯胺B化合物(XVII)，1，2-脫氫化合物(XXIX)及2-烷基-2-脫氧化合物(XXXI)及其可能存在的N-氧化物和可藥用鹽。
所有溫度為攝氏度。
THF指四氫呋喃。
鹽水指飽和氯化鈉水溶液。
色譜(柱和快速色譜)指用(載體，洗脫劑)進行化合物純化/分離的方法。可以理解為適當的餾分被沉積和濃縮成所要的化合物。
NMR指核(質子)磁共振譜，化學位移用來報告自四甲基甲矽烷的低磁場中的ppm(δ)。
MS指質譜，表示為m/e，mz或質量/電荷量。[M+H]+指母體的陽離子加上一個氫原子。EI指電子衝擊。CI指化學離子化。FAB指快原子轟擊。
HRMS指高解析度質譜。
藥物上可接受的(可藥用的)指對於組合物，製劑，穩定性，患者可接受性和生物利用度，從藥物學/毒性學觀點來看對患者是可接受的，從物理/化學的觀點來看對藥物化學家也是可接受的性質和/或物質。
可藥用陰離子鹽包括下列酸形成的鹽甲磺酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝醯，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，甲酸，馬來酸，CH3-(CH2)n-COOH，其中n為0-4，HOOC-(CH2)n-COOH，其中n定義如上。
如果使用溶劑對，溶劑的比例用體積/體積(v/v)表示。
如果用到固體在溶劑中的溶解性，固體與溶劑之比用重量/體積(wt/v)表示。
實施例不用進一步詳細描述，相信本領域技術人員都可以用上述方法最大限度地實現本發明。下面實施例將詳細地描述如何製備本發明各種化合物和/或運用本發明方法。這些實施例僅僅應被看作是對本發明的解釋而非以任何方式限制上面所公開內容。本領域技術人員將很快認識到這些方法的適當變化形式，無論是反應物還是反應條件和技術。方法1馬可氟汀A的製備和分離接種發酵方法接種發酵是用儲存在液氮中隔離的青黴屬UC 7780(NRRL 18887)的瓊脂塞培養。融化三個塞子並用作培養液。GS-7由葡萄糖和棉籽粉(以Traders Protein，Procter Gamble Oilseed Products Co.，Memphis，TN，U.S.A.的Pharmamedia商標出售)組成。未不補充的(Unsupplemented)自來水水化培養基，並用氫氧化銨調節培養基至pH 7.2。將培養基分散到無渦流的封閉系統燒瓶中，每個1000mL燒瓶放入300mL，並在121℃高壓滅菌30分鐘。每個裝有300mL GS-7培養基的封閉燒瓶用3個青黴屬UC7780(NRRL 18887)的瓊脂塞培養，並在22℃在旋轉振動器上以250rpm振動36小時。
第二次接種發酵方法將成熟的接種培養物以0.3％接種率作為第二次培養基的培養液。第二次培養基由25g葡萄糖一水合物(以C.P.C.International的Cerelose商標出售)，329.8mg MgCl2·6H2O，11.4mg MnSO4·H2O，3.2mgFeSO4·7H2O，1.8mg Na2MoO4·2H2O，367.6mg CaCl2·2H2O，84.2mgNaCl，5.8mg KCl，0.1mg ZnSO4·7H2O，0.1mg CoCl2·6H2O，3.1mgCuSO4·5H2O和每升反滲透級水含0.5mL矽氧烷的消泡劑(以SAG-471Antifoam商標出售)的混合物組成。將補足到200升的第二次接種培養基的介質組分在反滲透級水中水化，並在250L發酵器中補充到190升體積。配製後用NH4OH調節培養基的pH至7.2，然後將培養基在121℃滅菌30分鐘。將裝在兩個封閉燒瓶中的成熟的第一批發酵培養物以0.3％接種率用作培養液。將第二批接種培養物在22℃，125slm充氣，5psig本底壓力，及250rpm下進行培養36小時。
製備發酵方法要製備的培養基由50g蜂蜜，16g魚食(以Menhaden Select Fish Meal商標出售)，10g酵母提取物(以Fidco商標出售)，329.8mg MgCl2·6H2O，11.4mg MnSO4·H2O，3.29mg FeSO4·7H2O，1.8mg Na2MoO4·2H2O，367.6mgCaCl2·2H2O，84.2mg NaCl，5.8mg KCl，0.1mg ZnSO4·7H2O，0.1mgCoCl2·6H2O，3.1mg CuSO4·5H2O和每升反滲透級水含0.5mL矽氧烷的防沫劑(以SAG-471 Antifoam商標出售)的混合物組成。
將補足到5,000升的培養基在反滲透級水中水化，並在5,000L發酵器中補充到4,700升體積。配製後用KOH調節培養基的pH至7.0，然後將培養基在123℃滅菌30分鐘。將成熟的第二批接種培養物以1.0％接種率用作培養液。將該培養物在22℃，2,500slm充氣，5psig本底壓力，及250rpm下進行培養96小時。
馬可氟汀A的分離將4,900L體積發酵物經過高切割力攪拌器收集到收集容器中。轉移之後加入4％wt./v硅藻土和1/2體積二氯甲烷，然後用壓濾器過濾收集的溶液。濾餅用10％體積二氯甲烷洗滌兩次。
潷析所得濾液除去水相。然後濃縮剩下的富集產物二氯甲烷相至44L體積。濃縮物用20％9L體積濃二氯甲烷和硅藻土在濾器上拋光。
採用矽膠色譜和結晶法進一步純化53L拋光的濃縮物，從其它成分中分離出馬可氟汀A。
在色譜純化之前將拋光的濃縮物分成大致相等的四等份。每份在新裝配的由25kg乾燥矽膠(床體積59L)製成的9″直徑的柱上進行色譜分離。裝好的柱用120L 10％丙酮的二氯甲烷，120L 20％丙酮的二氯甲烷，120L 30％丙酮的二氯甲烷，160L 40％丙酮的二氯甲烷和130L收集30和40％洗脫液作為20L餾分的丙酮洗脫。用TLC監視洗脫過程，例如，用含有6％異丙醇和0.3％氫氧化銨的二氯甲烷溶劑系統展開Whatmaan LK6DF矽膠板。馬可氟汀A的餾分(含有少量馬可氟汀D，它與D共色譜)在丙酮中結晶。減壓濃縮適量餾分(40-100L)至約5L體積。然後將溶液(或清漿液)輸送到旋轉蒸發器，並繼續減壓濃縮。濃縮過程中加入幾份1L丙酮直到二氯甲烷全部被置換(替代)。將所得丙酮漿液(約1L體積)冷藏過夜。收集馬可氟汀A晶體，用少量冷丙酮洗滌幾次，然後真空乾燥。這種晶體可能含有百分之幾的馬可氟汀D雜質。重複從二氯甲烷/丙酮(代替上述二氯甲烷)重結晶，得到純馬可氟汀A。
馬可氟汀D的分離將4,900L體積發酵物經過高切割力攪拌器收集到收集容器中。轉移之後加入4％wt./v硅藻土和1/2體積二氯甲烷，然後用壓濾器過濾收集的溶液。濾餅用10％體積二氯甲烷洗滌兩次。
潷析所得濾液除去水相。然後濃縮剩下的富集產物二氯甲烷相至44L體積。濃縮物用20％9L體積濃二氯甲烷和硅藻土在濾器上拋光。
採用矽膠色譜和結晶法進一步純化53L拋光的濃縮物，從其它成分中分離出馬可氟汀A。
在色譜純化之前將拋光的濃縮物分成大致相等的四等份。每份在新裝配的由25kg乾燥矽膠(床體積59L)製成的9″直徑的柱上進行色譜分離。裝好的柱用120L 10％丙酮的二氯甲烷，120L 20％丙酮的二氯甲烷，120L 30％丙酮的二氯甲烷，160L 40％丙酮的二氯甲烷和130L收集30和40％洗脫液作為20L餾分的丙酮洗脫。用TLC監視洗脫過程，例如，用含有6％異丙醇和0.3％氫氧化銨的二氯甲烷溶劑系統展開Whatmaan LK6DF矽膠板。濃縮含馬可氟汀D的馬可氟汀A餾分。將1克這種物質溶解於甲酸(20mL，93％)，並在20-25℃放置16h。減壓除去揮發性成分後，剩餘物經矽膠色譜純化(1∶20 MeOH∶CH2Cl2)，得到馬可氟汀D(100mg)為白色固體。用NMR譜儀和質譜測定產物的結構。HRMS(FAB)M/Z[M+H]，C28H35N3O3+H計算值462.2756；實測值462.2739。方法1A 馬可氟汀A和C的製備和分離初級接種發酵的方法接種發酵是用儲存在液氮中隔離的青黴屬UC 7780(NRRL 18887)的瓊脂塞培養。融化三個塞子並用作100mL GS-7培養基的培養液。GS-7由葡萄糖和棉籽粉(以Traders Protein，Procter Gamble OilseedProducts Co.，Memphis，TN，U.S.A.的Pharmamedia商標出售)以25g/L濃度加到自來水中形成的。配製後用NH4OH調節GS-7至pH7.2。將培養基以100mL體積在500mL無渦流發酵燒瓶中高壓滅菌30分鐘。將滅菌GS-7按上述方法培養，並在23℃以250rpm振動35-58小時。
製備發酵方法(振動器燒瓶)將成熟的接種培養物以1％接種率作為製備培養基的培養液。製備的培養基由45g葡萄糖，25g酶消化酪蛋白(以Sheffield Products，Norwich，N.Y.，U.S.A.的Peptonized Milk Nutrient商標出售)，每升自來水含2.5g酵母提取物(以Difco Laboratories，Detroit，MI的BACTO YeastExtract Code0127商標出售)的混合物組成。配製後用氫氧化鉀調節製備培養基的pH至7.0，然後將100mL體積培養基在500mL無渦流發酵燒瓶中高壓滅菌30分鐘。將滅菌的製備培養基按上述方法培養，並在21℃以250rpm振動7-14天。
製備發酵方法(Labraferm罐)將成熟的接種培養物以0.5％接種率作為滅菌製備培養基的培養液。製備培養基如上所示。用KOH將pH調至7.0後將10L這種培養基在12LLabraferm中高壓滅菌90分鐘。以0.5％接種率在罐中培養，並在20℃以250rpm攪拌5-9天。空氣流速保持在10-15L/分鐘。
馬可氟汀A和C的分離將整個發酵肉湯(35L)以低速在常用的Waring Blender中浸漬，然後與等體積二氯甲烷摻合。將混合物冷藏過夜，然後進行離心以打破乳液。抽出生成的清澈二氯甲烷相，然後減壓蒸發。將剩餘物(37.4g)的二氯甲烷濃溶液裝到用二氯甲烷裝的矽膠(1kg)漿柱上。該柱用二氯甲烷中遞增丙酮濃度(10％，20％，30％，40％和50％丙酮)的洗脫液洗脫。用TLC監視餾分，蒸發適當的餾分並從丙酮結晶，得到馬可氟汀A和馬可氟汀C。方法1B 馬可氟汀A和C的製備和分離接種發酵的方法接種發酵是用儲存在液氮中隔離的青黴屬UC 7780(NRRL 18887)的瓊脂塞培養。融化三個塞子並用作100mL GS-7培養基的培養液。GS-7由葡萄糖和棉籽粉(以Traders Protein，Procter Gamble OilseedProducts Co.，Memphis，TN，U.S.A.的Pharmamedia商標出售)以25g/L濃度加到自來水中形成的。配製後用NH4OH調節GS-7至pH7.2。將培養基以100mL體積在500mL無渦流發酵燒瓶中高壓滅菌30分鐘。將滅菌GS-7按上述方法培養，並在23℃以250rpm振動35-58小時。
製備發酵方法(振動器燒瓶)將成熟的接種培養物以1％接種率作為製備培養基的培養液。製備培養基由20g葡萄糖，15mL甘油，20g棉籽粉(以Traders Protein，Procter Gamble Oilseed Products Co.，Memphis，TN，U.S.A.的Pharmamedia商標出售)，10g大豆肉和每升自來水含3g K2HPO4的混合物組成。配製後用氫氧化鉀調節製備培養基的pH至6.8，然後將100mL體積培養基在500mL無渦流發酵燒瓶中高壓滅菌30分鐘。將滅菌的製備培養基按上述方法培養，並在21℃以250rpm振動7-14天。
製備發酵方法(Labraferm罐)將成熟的接種培養物以0.5％接種率作為滅菌製備培養基的培養液。製備培養基如上所示。用KOH將pH調至7.0後將10L這種培養基在12LLabraferm(New Brunswick Scientific Co.，Inc.)中高壓滅菌90分鐘。以0.5％接種率在罐中培養，並在20℃以250rpm攪拌5-9天。空氣流速保持在10-15L/分鐘。
馬可氟汀A和C的分離將整個發酵肉湯(35L)以低速在廣泛使用的Waring Blender中浸漬，然後與等體積二氯甲烷摻合。將混合物冷藏過夜，然後進行離心以打破乳液。抽出生成的清澈二氯甲烷相，然後減壓蒸發。將剩餘物(37.4g)的二氯甲烷濃溶液裝到用二氯甲烷裝的矽膠(1kg)漿柱上。該柱用二氯甲烷中遞增丙酮濃度(10％，20％，30％，40％和50％丙酮)的洗脫液洗脫。用TLC監視餾分，蒸發適當的餾分並從丙酮結晶，得到馬可氟汀A和馬可氟汀C。
合成14-取代的馬可氟汀用碘化氰處理馬可氟汀A(反應路線I，式1a)製成16α-碘-17β-氰基馬可氟汀A和16β-碘-17α-氰基馬可氟汀A混合物(式5)，該混合物可用矽膠色譜分離。用氫氧化鉀的甲醇溶液將該混合物脫碘化氫，得到16，17-脫氫-17-氰基馬可氟汀A(式6)，用二氧化硒可將其氧化成17-酮馬可氟汀A(式7)。通過硒化16位(苯基二氯氧化硒和LDA)，接著用過氧化氫氧化硒中間體，在C15和C16之間引入一個雙鍵。隨後除去苯基硒酸，得到15，16-脫氫-17-酮馬可氟汀A(式8)。該化合物是合成14α-羥基馬可氟汀A(式10)的關鍵中間體，可以用兩種不同的合成途徑將其轉化成式10化合物。
在第一種方法中，用雙(三甲基甲矽烷基)氨化鉀和2-苯基磺醯基-3-苯基氧雜氮丙啶(oxaziridine)對原料的14位的烯丙基氧化是通過氧化16位完成的，得到所需的14α-羥基-15，16-脫氫-17-酮馬可氟汀A(式9a)和14，15-脫氫-16-羥基-17-酮馬可氟汀A(式9b)的混合物。兩種產物用矽膠色譜分離。用於THF中的氫化鋁鋰將式9a還原成14α-羥基馬可氟汀A(式10)，即本發明公開的標題化合物。或者，用二氧化硒的二口惡烷氧化式8化合物(反應路線J)，得到14α-羥基-15，16-脫氫-17-酮馬可氟汀A(式9a)和15，16-脫氫-14，17-二酮馬可氟汀A(式11)的2∶1混合物。它們可用矽膠色譜分離。每一種化合物分別被轉化成14α-羥基-17-酮馬可氟汀A(式12a)用三乙基硼氫化鋰還原15，16-雙鍵得到式9a化合物；用硼氫化鋰還原羰基的14位得到式11化合物。對於後一種情況還製成等量14β-羥基-17-酮馬可氟汀A(式12b)，可通過色譜法將其除去。用甲硼烷-四氫呋喃(THF)複合物還原式12a化合物，得到14α-羥基馬可氟汀A(式10)。
用三乙基硼氫化鋰將14α-羥基-15，16-脫氫-17-酮馬可氟汀A(反應路線K，式9a)還原成14α-羥基-17-酮馬可氟汀A(式12a)。經過Swern氧化反應用草醯氯和DMSO將其轉化成14，17-二酮馬可氟汀A(式13)。在Grignard反應中用甲基溴化鎂處理製成14α-羥基-14β-甲基-17-酮馬可氟汀A(式14a)和14β-羥基-14α-甲基-17-酮馬可氟汀A(式14b)的混合物，然後經矽膠色譜分離。產物的比例取決於所用溶劑用二氯甲烷，得到6∶1的比例；用THF，得到＞50∶1的比例。式13a化合物用氫化鋁鋰還原，得到14α-羥基-14β-甲基馬可氟汀A(式15)。
將14α-羥基馬可氟汀A(反應路線L，式10)進行Swern氧化反應，得到14-酮馬可氟汀A(式16)。將其用硼氫化鈉還原成14-β-羥基馬可氟汀A(式17)。在Grignard反應中用乙基溴化鎂處理14-酮馬可氟汀A(式16)，製成14α-羥基-14-乙基馬可氟汀A(式19)。用間-氯過氧基苯甲酸處理14α-羥基馬可氟汀A(式10)，製成14α-羥基馬可氟汀AN-氧化物(式18)。可以採用脫羥基反應由14α-羥基-14β-甲基馬可氟汀A製備14β-甲基馬可氟汀A。即，在鹼存在下用氯硫羰甲酸苯酯處理14α-羥基-14β-甲基馬可氟汀A。該14α-羥基-14β-甲基馬可氟汀A硫羰甲酸酯衍生物用三正丁基氫化錫還原成14β-甲基馬可氟汀A。
或者，可以由馬可氟汀A(反應路線M)合成14α-羥基馬可氟汀A。用碳酸氫鈉和碘的四氫呋喃水溶液處理馬可氟汀A，製成17-酮馬可氟汀A(式7)。可用LDA和二硫二苯將其二亞氧硫基化，得到16-二硫代苯基-17-酮馬可氟汀A(反應路線M，式20)，從馬可氟汀A算起產率為60％。用間-氯過氧苯甲酸將其氧化，製成16-硫代苯基-16-亞硫醯基(sulfoxy)苯基-17-酮馬可氟汀A(式21)，在回流甲苯中除去溶劑，生成15，16-脫氫-16-硫代苯基-17-酮馬可氟汀A(式22)。接著，用間-氯過氧苯甲酸處理，製成15，16-脫氫-16-亞硫醯基苯基-17-酮馬可氟汀A(式23)。用二乙胺的甲醇對其進行重排，製成15，16-脫氫-14α-羥基-17-酮馬可氟汀A(式9a)。
可用15，16-脫氫-14α-羥基-17-酮馬可氟汀A(反應路線N，式9a)合成14α-羥基-15α-甲基馬可氟汀A(反應路線N，式35)。即，可用甲基溴化鎂或二甲基銅鋰處理15，16-脫氫-14α-羥基-17-酮馬可氟汀A(式9a)，製成15α-甲基-14α-羥基-17-酮馬可氟汀A(式34)。用甲硼烷-二甲亞碸複合物將其還原，製成15α-甲基-14α-羥基馬可氟汀A(式35)。經過Swern氧化反應用草醯氯和DMSO將15α-甲基-14α-羥基-17-酮馬可氟汀A(式34)轉化成15α-甲基-14，17-二酮馬可氟汀A(式36)。在Grignard反應中用甲基溴化鎂處理製成15α-甲基-14α-羥基-14β-甲基-17-酮馬可氟汀A(式37)。用甲硼烷-二甲亞碸複合物將其還原，製成15α-甲基-14α-羥基-14β-甲基馬可氟汀A(式38)。
上述方法可用於製備14-取代的馬可氟汀B，C和D衍生物。製備例1非對映體混合物形式的16-碘-17-氰基馬可氟汀A(式5)將固體碘化氰(11.7g，76.5mmol)加到馬可氟汀A(10.5g，22mmol)的CHCl3(150mL)溶液中，並將反應混合物加熱回流直到消耗掉全部馬可氟汀A(約5h)。將所得黑色溶液冷卻到20-25℃，用CH2Cl2(100mL)稀釋，先後用飽和NaHCO3和Na2SO3溶液洗滌。分離有機相，用MgSO4乾燥，濃縮至幹。對所得粗固體進行矽膠色譜分離(3∶2，EtOAc∶己烷)，得到16-碘-17-氰基馬可氟汀A(12.5g，90％)為白色粉末狀固體。產物的結構可用核磁共振譜和質譜測定。製備例2 16，17-脫氫-17-氰基馬可氟汀A(式6)將16-碘-17-氰基馬可氟汀A(9.5g，15mmol)溶解於MeOH(150mL)，並加入KOH水溶液(45％，3mL)。將反應混合物在20-25℃攪拌2h。加水，過濾收集產生的白色沉澱，並用水洗滌，真空乾燥過夜，得到16，17-脫氫-17-氰基馬可氟汀A(6.6g，75％)為白色粉末。產物的結構可用核磁共振譜和質譜測定。MS(FAB)M/Z[M+H]501。製備例3 17-酮馬可氟汀A(式7)將二氧化硒(2.9g，26mmol)加到16，17-脫氫-17-氰基馬可氟汀A(6.0g，10mmol)的95％EtOH(100mL)溶液中，並將反應混合物在20-25℃攪拌2h。加入飽和NaHCO3(100mL)淬滅反應。用CH2Cl2(2×200mL)萃取所得混合物。合併萃取液，乾燥(MgSO4)並濃縮，得到7g粗產物。該產物經矽膠色譜純化(EtOAc)，得到17-酮馬可氟汀A(3.6g，75％)為白色固體。產物的結構可用核磁共振譜和質譜測定。HRMS(FAB)M/Z[M+H]分析C28H33N3O5+H，計算值492.2498；實測值492.2478。
或者，更優選地，標題混合物可用對-甲苯磺酸合成。即，將對-甲苯磺酸一水合物(1g)加到16，17-脫氫-17-氰基馬可氟汀A(10g)的95％MeOH(50mL)溶液中，並將反應混合物在20-25℃攪拌1h。在混合物中加入三乙胺(2mL)，蒸發除去溶劑。剩餘物用10％飽和碳酸鈉水溶液(100mL)研製，濾出固體並乾燥，得到標題化合物為固體(90％產率)。產物的結構可用核磁共振譜和質譜測定。製備例4 15，16-脫氫-17-酮馬可氟汀A(式8)用正丁基鋰(1.6M，9.9mL，15.4mmol)的己烷溶液和二異丙胺(2.2mL，15.7mmol)製成二異丙基氨化鋰溶液。用無水四氫呋喃(THF，20mL)稀釋，並冷卻到-78℃。滴加17-酮馬可氟汀A(2.0g，4.1mmol)的無水THF(20mL)溶液，讓反應混合物經過1h升溫至-40℃。再將混合物冷卻到-78℃，並滴加苯基氯化硒(19mg，5.2mmol)的THF(10mL)。5min後用飽和NaHCO3(100mL)淬滅反應，CH2Cl2萃取，乾燥(MgSO4)並濃縮，得到黃色固體，無需進一步純化即可使用。將該物質溶解於THF(150mL)，並在0℃用H2O2(30％，1.5mL)處理。撤去冷卻浴，將混合物在20-25℃攪拌30分鐘。加入NaOH(1N，100mL)淬滅反應。用CH2Cl2(2×200mL)萃取混合物。合併萃取液，乾燥(MgSO4)並濃縮，得到粗產物。該產物經矽膠色譜純化(EtOAc)，得到15，16-脫氫-17-酮馬可氟汀A(1.3g，65％)為白色固體。產物的結構可用核磁共振譜和質譜測定。HRMS(FAB)M/Z[M+H]，分析C28H31N3O5+H，計算值490.2342；實測值490.2345。製備例5 14α-羥基-15，16-脫氫-17-酮馬可氟汀A(式9a)，用氧氮丙啶化學在-78℃將雙(三甲基甲矽烷基)氨化鉀的甲苯(0.5M，1mL，0.5mmol)溶液滴加到15，16-脫氫-17-酮馬可氟汀A(66mg，0.14mmol)的THF(2mL)溶液中。讓所得淺黃色渾濁溶液經過1小時升溫至-40℃。再將反應混合物冷卻到-78℃，攪拌15分鐘，然後滴加2-苯基磺醯基-3-苯基氧氮丙啶(42mg，0.16mmol)的THF(2mL)溶液。攪拌5分鐘後加入NaHCO3淬滅反應。用CH2Cl2(2×25mL)萃取混合物。合併萃取液，乾燥(MgSO4)並濃縮，得到粗產物。該產物經製備性薄層色譜純化(矽膠，EtOAc)，得到14α-羥基-15，16-脫氫-17-酮馬可氟汀A(8mg，12％)為白色固體。產物的結構可用核磁共振譜和質譜測定。HRMS(FAB)M/Z[M+H]分析C28H31N3O6+H，計算值506.2291；實測值506.2280。還可以從薄層中得到14，15-脫氫-16-羥基-17-酮馬可氟汀A(14mg，20％)，其結構可用核磁共振譜測定。製備例6 14α-羥基-15，16-脫氫-17-酮馬可氟汀A(式9a)，15，16-脫氫-14，17-二酮馬可氟汀A(式11)和14，15-脫氫-16，17-二酮馬可氟汀A(式24)，用二氧化硒將15，16-脫氫-17-酮馬可氟汀A(1.29g，2.6mmol)溶解於對-二口惡烷(30mL)，並用二氧化硒(390mg)處理。將混合物回流1小時，真空蒸發溶劑。剩餘物用二氯甲烷(30mL)研製並過濾。濃縮濾液，剩餘物進行矽膠色譜分離(1∶20，MeOH∶EtOAc)，得到14α-羥基-15，16-脫氫-17-酮馬可氟汀A(430mg，32％)為固體。由該色譜分離還得到15，16-脫氫-14，17-二酮馬可氟汀A(式11，212mg，16％)，並由該色譜分離得到14，15-脫氫-16，17-二酮馬可氟汀A(式24，106mg，8％)。這些產物的結構可用核磁共振譜和質譜測定。製備例7 15，16-脫氫-14，17-二酮馬可氟汀A(式11)將14α-羥基-15，16-脫氫-17-酮馬可氟汀A(60mg，式9a)溶解於二氯甲烷(10mL)，並用二氧化錳(60mg)處理。將混合物在20-25℃攪拌1小時並濃縮。剩餘物在矽膠上進行製備性薄層色譜分離(50％二氯甲烷的EtOAc)，得到15，16-脫氫-14，17-二酮馬可氟汀A(式11，35mg，60％)。這些產物的結構可用核磁共振譜和質譜測定。製備例8 14α-羥基馬可氟汀A(式10)將14α-羥基-15，16-脫氫-17-酮馬可氟汀A(20mg，0.040mmol)溶解於THF(5mL)，並在0℃用氫化鋁鋰(1M，0.11mL，0.11mmol)的THF溶液處理。在0℃攪拌混合物0.5h之後加入NaHCO3(10％)。用CH2Cl2(2×10mL)萃取混合物。合併萃取液，乾燥(MgSO4)並減壓除去溶劑。剩餘物在矽膠上進行製備性薄層色譜純化(10％MeOH的EtOAc)，得到標題化合物。HRMS(FAB，M/Z)[M+H]分析C28H35N3O5+H，計算值494.2655；實測值494.2653。製備例9 14α-羥基-17-酮馬可氟汀A(式12a)將14α-羥基-15，16-脫氫-17-酮馬可氟汀A(式9a，50mg，0.1mmol)溶解於THF(5mL)，並在-78℃用三乙基硼氫化鋰的THF(1M，0.7mL)溶液處理。將混合物在-78℃攪拌0.5小時。加入MeOH(1mL)淬滅反應，並濃縮混合物。將所得固體進行矽膠色譜分離(1∶20，MeOH∶CH2Cl2)，得到14α-羥基-17-酮馬可氟汀A(43mg，86％)為白色固體。該產物的結構可用NMR譜儀和質譜測定。HRMS(FAB)M/Z[M+H]分析C28H33N3O6+H，計算值508.2447；實測值508.2437。製備例10由15，16-脫氫-14，17-二酮馬可氟汀A(式11)製備14α-羥基-17-酮馬可氟汀A(式12a)將15，16-脫氫-14，17-二酮馬可氟汀A(470mg，0.93mmol)溶解於THF，並在室溫用硼氫化鋰的THF(1M，2mL)溶液處理。攪拌混合物2小時後加入NaHCO3(10％)。用CH2Cl2(2×20mL)萃取混合物。合併萃取液，乾燥(MgSO4)，並蒸發溶劑。剩餘物中含有很容易用矽膠色譜分離(1∶20，MeOH∶EtOAc)的兩種差向異構體的混合物14α-羥基-17-酮馬可氟汀A(90mg，19％)和14β-羥基-17-酮馬可氟汀A(94mg，20％)。兩種產物的結構可用NMR譜儀和質譜測定。製備例11由14α-羥基-17-酮馬可氟汀A(式12a)製備14α-羥基馬可氟汀A(式10)將14α-羥基-17-酮馬可氟汀A(413mg，0.81mmol)溶解於THF(20mL)，並在0℃用甲硼烷-THF複合物的THF(1M，2.43mL)溶液處理。將混合物攪拌2.25小時。攪拌混合物0.5小時後加入MeOH(3mL)。蒸發溶劑後剩餘物經矽膠色譜分離(1∶16，MeOH∶EtOAc)，得到14α-羥基馬可氟汀A(250mg，基於回收的起始原料產率為92％)和14α-羥基-17-酮馬可氟汀A(基於起始原料，140mg，34％)。製備例12 14，17-二酮馬可氟汀A(式13)在-78℃用二甲亞碸(45μL)處理草醯氯(40μL)的無水CH2Cl2(5mL)溶液。在-78℃攪拌混合物1小時。滴加14α-羥基-17-酮馬可氟汀A(27mg)的CH2Cl2(2mL)。在-78℃攪拌反應混合物20分鐘。將三乙胺(0.3mL)加到反應混合物中，並在20分鐘內升至室溫。將混合物在10％Na2CO3(10mL)和CH2Cl2(10mL)之間分配。乾燥(MgSO4)有機相併濃縮。剩餘物經矽膠色譜分離(1∶20，MeOH∶CH2Cl2)，得到14，17-二酮馬可氟汀A(22mg，80％)為白色固體。該產物的結構可用NMR譜儀和質譜測定。HRMS(FAB)M/Z[M+H]分析C28H31N3O6+H，計算值506.2291；實測值506.2280。製備例13 14α-羥基-14β-甲基-17-酮馬可氟汀A(式14a)在-78℃用甲基溴化鎂(3M，0.16mL，0.48mmol)的Et2O溶液處理-78℃的14，17-二酮馬可氟汀A(16mg，0.032mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。在-78℃攪拌混合物0.5小時。加入10％Na2CO3(幾滴)淬滅反應。混合物用CH2Cl2(10mL)稀釋，乾燥(MgSO4)和濃縮。剩餘物經矽膠色譜分離(1∶20，MeOH∶CH2Cl2)，得到14α-羥基-14β-甲基-17-酮馬可氟汀A(8mg，50％，Rf＝0.25)為白色固體。該產物的結構可用NMR譜儀和質譜測定。HRMS(FAB)M/Z[M+H]分析C29H35N3O6+H，計算值522.2604；實測值522.2620。經過色譜分離還得到14β-羥基-14α-甲基-17-酮馬可氟汀A(1.2mg，7％，Rf＝0.4)為白色固體。該產物的結構可用NMR譜儀和質譜測定。HRMS(FAB)M/Z[M+H]分析C29H35N3O6+H，計算值522.2604；實測值522.2630。如果反應溶劑用THF代替CH2Cl2，則所得產物的比值將從6∶1增加到大於50∶1，產率增加到80％。製備例14 14α-羥基-14β-甲基馬可氟汀A(式15)在0℃用氫化鋁鋰(1M，0.03mL，0.03mmol)的THF溶液處理14α-羥基-14β-甲基-17-酮馬可氟汀A(5mg，0.01mmol)的THF(5mL)溶液。在0℃攪拌混合物0.5小時後加入NaHCO3(10％)。用CH2Cl2(2×5mL)萃取混合物。合併萃取液，乾燥(MgSO4)並蒸發溶劑。剩餘物經在矽膠上進行製備性薄層色譜分離(1∶20，MeOH∶CH2Cl2)，得到14α-羥基-14β-甲基馬可氟汀A(2mg，40％)。該產物的結構可用NMR譜儀和質譜測定。HRMS(FAB)M/Z[M+H]分析C29H37N3O5+H，計算值508.2811；實測值508.2816。製備例15 14-酮馬可氟汀A(式16)在-78℃用DMSO(170μL)處理草醯氯(150μL)的無水CH2Cl2(20mL)溶液。在-78℃攪拌混合物1小時。滴加14α-羥基馬可氟汀A(110mg)的CH2Cl2(5mL)溶液。在-78℃攪拌反應混合物20分鐘。將三乙胺(1mL)加到反應混合物中，並在20分鐘內升至室溫。將混合物在10％Na2CO3(20mL)和CH2Cl2(20mL)之間分配。乾燥(MgSO4)有機相併濃縮。剩餘物經矽膠色譜分離(1∶25，MeOH∶CH2Cl2)，得到14-酮馬可氟汀A(82mg，75％)為白色固體。該產物的結構可用NMR譜儀和質譜測定。HRMS(FAB)M/Z[M+H]分析C28H33N3O5+H，計算值492.2498；實測值492.2510。製備例16 14β-羥基馬可氟汀A(式17)在0℃用硼氫化鈉(5mg)處理14-酮馬可氟汀A(10mg)的MeOH(2mL)溶液。在0℃攪拌混合物0.5小時後加入NaHCO3(10％)溶液。混合物用CH2Cl2(2×10mL)萃取。合併萃取液，乾燥(MgSO4)並蒸發溶劑。剩餘物在矽膠上進行製備性薄層色譜分離(1∶16 MeOH∶EtOAc)，得到14β-羥基馬可氟汀A(5mg，50％)。該產物的結構可用NMR譜儀和質譜測定。HRMS(FAB)M/Z[M+H]分析C28H35N3O5+H，計算值494.2655；實測值494.2653。製備例17 14α-羥基馬可氟汀A N-氧化物(式18)在0℃用間-氯過氧苯甲酸(15mg)處理14α-羥基馬可氟汀A(15mg)的CH2Cl2(3mL)溶液。在0℃攪拌混合物0.5小時後用三乙胺(30μL)處理並濃縮。剩餘物在矽膠上進行製備性薄層色譜分離(1∶8，MeOH∶CH2Cl2)，得到14α-羥基馬可氟汀A N-氧化物(12mg，80％)。該產物的結構可用NMR譜儀和質譜測定。HRMS(FAB)M/Z[M+H]分析C28H35N3O6+H，計算值510.2604；實測值510.2615。製備例18 14α-羥基-14β-乙基馬可氟汀A(式19)在-78℃用乙基溴化鎂(3M，0.15mL，0.45mmol)的Et2O溶液處理-78℃的14-酮馬可氟汀A(25mg，0.05mmol)的THF(5mL)溶液。在-78℃攪拌所得混合物0.5小時。允許用20分鐘時間讓反應混合物升至室溫。加入10％Na2CO3(幾滴)淬滅反應。混合物用CH2Cl2(10mL)稀釋，乾燥(MgSO4)和濃縮。剩餘物經矽膠色譜分離(1∶20，MeOH∶CH2Cl2)，得到14α-羥基-14β-乙基馬可氟汀A(10mg，45％)為白色固體。該產物的結構可用NMR譜儀和質譜測定。HRMS(FAB)M/Z[M+H]分析C30H39N3O5+H，計算值522.2968；實測值522.2983。製備例19由14α-羥基-14β-甲基馬可氟汀A製備14β-甲基馬可氟汀A在-78℃將雙(三甲基甲矽烷基)氨化鉀的甲苯(0.5M，1mL，0.5mmol)溶液滴加到14α-羥基-14β-甲基馬可氟汀A(66mg，0.14mmol)的THF(2mL)溶液中。讓所得淺黃色渾濁溶液經過1小時升溫至-40℃。再將反應混合物冷卻到-78℃，攪拌15分鐘，然後滴加氯硫羰甲酸苯酯(0.094mL，0.7mmol)的THF(2mL)溶液。10分鐘後撤掉乾冰浴。繼續反應3小時後加入NaHCO3淬滅反應。用CH2Cl2(2×25mL)萃取混合物。合併萃取液，乾燥(MgSO4)並濃縮，得到粗產物。該產物經製備性薄層色譜純化(矽膠，EtOAc)，得到14α-O-苯氧基硫代羰基-14β-甲基馬可氟汀A。
在14α-O-苯氧基硫代羰基-14β-甲基馬可氟汀A(64mg，0.1mmol)的甲苯(5mL)溶液中先後加入AIBN(3.3mg)和三丁基氫化錫(54μL，0.2mmol)。將混合物回流3小時。蒸發溶劑後剩餘物經製備性薄層色譜純化(矽膠，EtOAc)，得到14β-甲基馬可氟汀A。該產物的結構可用核磁共振譜和質譜測定。製備例20 17-酮馬可氟汀A(式7)的另一種合成方法用1小時在回流狀態的馬可氟汀A(65g，0.136mol)和碳酸氫鈉(137g，1.63mol)的四氫呋喃(THF，2L)和水(1.25L)中滴加碘(206g，0.81mol)的THF(1.25L)。(或者，混合物可以在室溫攪拌16小時。)將其緩慢(2.5小時)冷卻至室溫後用飽和硫代硫酸鈉(Na2S2O3，1.5L)淬滅反應。用乙酸乙酯萃取(2×1L)。合併的有機相用飽和硫代硫酸鈉(1L)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發並在真空爐(65℃)中乾燥過夜，得到62g粗17-酮馬可氟汀A(式7)為黃色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，6.80(d，1H)，6.70(d，1H)，6.32(d，1H)，4.90(d，1H)，3.75(q，2H)，3.23(t，1H)，3.09(s，3H)，2.80(d，1H)，2.65(d，1H)，2.49-2.21(m，2H)，2.08(d，1H)，1.98-1.45(m，5H)，1.46(s，3H)，1.44(s，3H)，1.09(s，3H)，0.90(s，3H).
或者，用ICl(氯化碘)代替碘。製備例21 16-二硫代苯基-17-酮馬可氟汀A(式20)將粗17-酮馬可氟汀A(5g，10.2mmol)通過在-78℃的THF(150mL)中的套管加到LDA溶液中，LDA溶液是通過將n-BuLi(1.6M，24.8mL，0.04mol)滴加到0℃的二異丙胺(5.7mL，0.041mol)的THF(100mL)中製成的。允許用1小時時間將反應混合物緩慢升至-50℃，然後用苯基二硫化物(4.4g，0.02mol)處理所得渾濁的紅棕色混合物。立即用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)淬滅反應，並用二氯甲烷(CH2Cl2，300mL)萃取。乾燥(MgSO4)有機相，濃縮(8g)，並在矽膠上進行色譜分離(120g，60％乙酸乙酯/己烷作洗脫劑)，得到標題混合物為米白色固體(4.4g，從馬可氟汀A算起產率為61％)。FAB-MS 708(M++H)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.71(d，2H)，7.64(d，2H)，7.45-7.30(m，6H)，6.81(d，1H)，6.72(d，1H)，6.32(d，1H)，4.91(d，1H)，3.70(q，2H)，3.16(t，1H)，3.01(s，3H)，2.75(d，1H)，2.53(dt，1H)，2.35(dt，1H)，2.15-1.50(m，5H)，1.47(s，3H)，1.45(s，3H)，1.06(s，3H)，0.82(s，3H).製備例22 16-硫代苯基-16-亞硫醯基(sulfoxy)苯基-17-酮馬可氟汀A(式21)在-78℃氮氣中用15分鐘時間向16-二硫代苯基-17-酮馬可氟汀A(10g，14mmol)的CH2Cl2(250mL)中滴加間-氯過氧苯甲酸(m-CPBA，60％，4.2g，15.5mmol)的CH2Cl2(200mL)。立即用飽和硫代硫酸鈉(200mL)淬滅反應，用NaHCO3(200mL)稀釋，並用CH2Cl2(200mL)萃取。乾燥(MgSO4)，接著減壓濃縮，得到11g粗16-硫代苯基-16-亞硫醯基苯基-17-酮馬可氟汀A(式21)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.0-7.29(m，11H)，6.80(d，1H)，6.70(d，1H)，6.31(d，1H)，4.90(d，1H)3.68(d，1H)，3.41(d，1H)，3.14(t，1H)，3.07(s，3H)，2.82(dt，1H)，2.80-2.65(m，2H)，2.16(dt，1H)，2.05-1.1(m，4H)，1.47(s，3H)，1.43(s，3H)，0.96(s，3H)，0.83(s，3H).製備例23 16-硫代苯基-15，16-脫氫-17-酮馬可氟汀A(式22)
將16-硫代苯基-16-亞硫醯基苯基-17-酮馬可氟汀A(式21，11g)在甲苯(250mL)中回流45分鐘。冷卻到室溫，用飽和碳酸氫鈉(300mL)稀釋，並用EtOAc(300mL)萃取。乾燥(MgSO4)有機相併濃縮，得到10.6g粗16-硫代苯基-15，16-脫氫-17-酮馬可氟汀A(式22)。FAB-MS 598(M++H)；HRMS M/Z(M++H，C34H35N3O5S+H1)，calc.598.2376，obsd.598.2387.1HNMR(300 MHz，CDCl3)8.18(s.1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.29-7.45(m，3H)，6.83(d，1H)，6.70(d，1H)，6.34(d，1H)，5.92(dt，1H)，4.91(d，1H)，3.87(q，2H)，3.30(dd，1H)，3.21(t，1H)，3.08(s，3H)，2.80(d，1H)，2.35(dd，1H)，2.10(d，1H)，2.03(dd，1H)，1.78(dd，1H)，1.46(s，3H)，1.44(s，3H)，1.11(s，3H)，0.88(s，3H).製備例24 16-亞硫醯基苯基-15，16-脫氫-17-酮馬可氟汀A(式23)在-78℃的粗16-硫代苯基-15，16-脫氫-17-酮馬可氟汀A(式22，10.6g)的二氯甲烷(300mL)中滴加m-CPBA(64％，2.8g)的CH2Cl2(125mL)。用飽和硫代硫酸鈉(300mL)和飽和碳酸氫鈉(300mL)淬滅反應，然後用二氯甲烷(300mL)萃取。乾燥(MgSO4)有機相，過濾並濃縮，得到13g粗16-亞硫醯基苯基-15，16-脫氫-17-酮馬可氟汀A(式23)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)7.75-7.3(m，5H)，6.81(s，1H)，6.75-6.6(m，2H)，6.31(d，1H)，4.90(d，1H)，3.78-3.58(m，2H)，3.22(t，1H)，2.98(s，3H)，2.88-2.45(m，2H)，2.12-1.55(m，5H)，1.46(s，3H)，1.44(s，3H)，1.12(s，3H)，0.88(s，3H).製備例25 14α-羥基-15，16-脫氫-17-酮馬可氟汀A(式9a)在粗16-亞硫醯基苯基-15，16-脫氫-17-酮馬可氟汀A(式23，13g)的無水MeOH(10/1，300mL)中加入二乙胺(15mL)。回流0.5小時後將反應混合物冷卻到室溫。用水(450mL)稀釋，然後用CH2Cl2(500mL)萃取。乾燥(MgSO4)，然後濃縮，經矽膠色譜純化(130g，30％丙酮/CH2Cl2為洗脫劑)，得到14α-羥基-15，16-脫氫-17-酮馬可氟汀A(式9a，3.6g，從1 6-二硫代苯基-17-酮馬可氟汀A算起產率為50％)為白色固體。製備例26 14α-羥基-14β-乙烯基馬可氟汀A(式30)用-78℃的乙烯基溴化鎂(1M，4.0mL，4mmol)的THF處理-78℃的14-酮馬可氟汀A(200mg，0.4mmol)的THF(5mL)溶液。將所得混合物在-78℃攪拌2小時，然後升至室溫。在室溫攪拌2小時後加入10％Na2CO3(3mL)淬滅反應。混合物用CH2Cl2(30mL)稀釋，用飽和氯化銨溶液洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮。剩餘物經矽膠色譜純化(6∶4，己烷∶丙酮)，得到14α-羥基-14β-乙烯基馬可氟汀A(120mg，60％，Rf＝0.45)為白色固體。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.86(s，NH)，6.78 6.67(d，J＝8.1 Hz，C4-H C5-H)，6.32(d，J＝7.7 Hz，C24-H)，6.58(dd，J＝17.4，10.9 Hz，1H，vinyl)，5.43(d，J＝17.4 Hz，1H，乙烯基)，5.18(d，J＝10.9 Hz，1H，乙烯基)，4.89(d，J＝7.7 Hz，C25-H)，3.7(br，1H)，3.11(s，3H，N-Me)，2.95(t，1H，C20-H)，2.8-1.5(m，12H)，1.44(s，6H，C27-H C28-H)，1.08(s，3H)，0.82(s，3H).MS(FAB)M/Z[M+H]520製備例27 14α-羥基-14β-甲基馬可氟汀A N-氧化物(式32)於0℃用間-氯過氧苯甲酸(20mg)處理14α-羥基馬可氟汀A(30mg)的CH2Cl2(3mL)溶液。攪拌混合物0.5小時後將其在5％碳酸氫鈉水溶液(10mL)和二氯甲烷(20mL)之間分配。分離各相，水相用二氯甲烷(10mL)萃取。合併的萃取液用硫酸鎂乾燥，過濾，並在0℃真空蒸發。用三乙胺處理並濃縮，得到標題化合物為固體(2 0mg)。1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ 6.91 6.70(d，J＝8.1 Hz，C4-H C5-H)，6.36(d，J＝7.7 Hz，C24-H)，4.91(d，J＝7.7 Hz，C25-H)，4.08 3.76(AB q，J＝12.9 Hz，2H，C12-H)，3.5-3.1(m，4H)，3.12(s，3H，N-Me)，2.8-1.6(m，7H)，1.461.44(2s，6H，C27-H
C28-H)，1.50(s，3H，C14-Me)，1.20(s，3H)，0.93(s，3H).製備例28 14α-羥基-15α-甲基馬可氟汀A(式35)將14α-羥基-15α-甲基-17-酮馬可氟汀A(90mg，0.18mmol)溶解於THF(10mL)，並用0℃甲硼烷-二甲亞碸複合物(12M，0.18mL)處理。在0℃攪拌混合物2小時後加入MeOH(0.4mL)，並繼續攪拌1小時。蒸發溶劑後剩餘物進行矽膠色譜分離(30∶70，丙酮∶二氯甲烷)，得到14α-羥基-15α-甲基馬可氟汀A(20mg)為固體。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 8.39(s，NH)，6.79 6.70(d，J＝8.1 Hz，C4-H C5-H)，6.36(d，J＝7.7 Hz，C24-H)，4.91(d，J＝7.7 Hz，C25-H)，3.81(br，1H，C14-H)，3.67(d，1H，J＝11.7 Hz，C12-H)，3.03(t，1H，C20-H)，3.11(s，3H，N-Me)，2.68 1.86(d，2H，J＝15.7 Hz，C10-H)，2.7-1.2(m，8H)，1.44(2s，6H，C27-H C28-H)，1.02(d，3H，J＝6.8 Hz，C15-Me)，1.11(s，3H)，0.85(s，3H).HRMS(FAB)M/Z[M+H]計算值C29H37N3O5+H508.2811；實測值508.2840.製備例29 14，17-二酮-15α-甲基馬可氟汀A(式36)在-78℃用DMSO(45μL)處理草醯氯(40μL)的無水CH2Cl2(5mL)溶液。在-78℃攪拌混合物1小時。滴加14α-羥基-15α-甲基-17-酮馬可氟汀A(27mg)的CH2Cl2(2mL)溶液。在-78℃攪拌反應混合物20分鐘。將三乙胺(0.3mL)加到反應混合物中，並在20分鐘內將其升至室溫。將混合物在10％Na2CO3(10mL)和CH2Cl2(10mL)之間分配。乾燥(MgSO4)有機相併濃縮。剩餘物經矽膠色譜分離(1∶20，MeOH∶CH2Cl2)，得到14，17-二酮馬可氟汀A(22mg，80％)為白色固體。該產物的結構可用NMR譜儀和質譜測定。HRMS(FAB)M/Z[M+H]分析C28H31N3O6+H，計算值506.2291；實測值506.2280。製備例30 14α-羥基-14β-甲基-15α-甲基-17-酮馬可氟汀A(式37)在-78℃用甲基溴化鎂(3M，0.2mL，0.6mmol)的Et2O溶液處理-78℃的14，17-二酮-15α-甲基馬可氟汀A(2 5mg，0.05mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。在-78℃攪拌所得混合物0.5小時。加入10％Na2CO3(幾滴)淬滅反應。混合物用CH2Cl2(10mL)稀釋，乾燥(MgSO4)和濃縮。剩餘物經矽膠色譜分離(1∶25，MeOH∶CH2Cl2)，得到14α-羥基-14β-甲基-15α-甲基-17-酮馬可氟汀A(16mg，62％)為白色固體。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 8.13(s，1H)，6.78(d，1H)，6.70(d，1H)，6.33(d，1H)，4.91(d，1H)，3.75(q，2H)，3.16(t，1H)，3.05(s，3H)，2.78(d，1H)，2.68-2.57(m，1H)，2.42-2.0(m，6H)，1.64(s，3H)，1.45(s，3H)，1.44(s，3H)，1.11(s，3H)，1.04(d，3H)，0.92(d，3H).製備例31 14α-羥基-14β-甲基-15α-甲基馬可氟汀A(式38)將14α-羥基-14β-甲基-15α-甲基-17-酮馬可氟汀A(15mg，0.028mmol)溶解於THF(10mL)，並於0℃用甲硼烷-二甲亞碸複合物(10M，0.02mL)處理。在0℃攪拌混合物2小時後加入MeOH(0.4mL)，並繼續攪拌1小時。蒸發溶劑後剩餘物進行矽膠色譜分離(30∶70，丙酮∶二氯甲烷)，得到14α-羥基-14β-甲基-15α-甲基馬可氟汀A(4mg，29％)為固體。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.82(s，1H)，6.79(d，1H)，6.67(d，1H)，6.33(d，1H)，4.90(d，1H)，3.65(d，1H)，3.09(s，3H)，2.98(t，1H)，2.69(d，1H)，2.60-2..22(m，7H)，2.06(dd，1H)，1.87(d，1H)，1.85-1.75(m，1H)，1.44(s，6H)，1.43(s，3H)，1.10(s，3H)，0.94(d，3H)，0.86(s，3H).實施例1 15α-乙基-14α-羥基-17-氧馬可氟汀A(II)在0℃向碘化銅(I)(0.18g，0.95mmol)的THF(10mL)中滴加乙基溴化鎂(1M於THF，2mL，2mmol)。在0℃攪拌0.25h後滴加0℃的14α-羥基-15，16-脫氫-17-氧馬可氟汀A(I，0.1g，0.2mmol)。1小時後用氯化銨(飽和的，25mL)淬滅反應，然後用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合併的有機萃取液用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮，得到剩餘物。將剩餘物進行色譜純化(矽膠；甲醇/二氯甲烷4/96)，得到標題化合物。NMR(400 MHz，CDCl3)7.75，6.80，6.70，6.32，4.91，4.66，3.75，3.20，3.06，2.79，2.09，2.40-1.50，1.48，1.44，1.11，1.02和0.90 δ；MS(FAB，M/Z)[M+H]＝536.實施例2 15α-乙基-14α-羥基馬可氟汀A(III)將15α-乙基-14α-羥基-17-氧馬可氟汀A(I，實施例1，40mg，0.075mmol)溶解於THF(5mL)，並在0℃用甲硼烷-二甲亞碸複合物(10M，0.08mL，0.8mmol)處理。將混合物在0℃攪拌1小時，然後用甲醇(0.2mL)淬滅反應，並在20-25℃攪拌0.25小時。除去溶劑後得到剩餘物。將剩餘物進行色譜純化(矽膠；甲醇/二氯甲烷4/96)，得到標題化合物。NMR(400 MHz，CDCl3)7.85，6.80，6.67，6.33，4.90，3.92，3.67，3.10，3.01，2.69，1.87，2.65-1.20，1.45，1.44，1.12，0.97和0.88δ；HRMS(FAB，M/Z)[M+H]計算值C30H39N3O5+H＝522.2968，實測值＝522.2958.實施例3 14α-羥基-15α-乙烯基-17-氧馬可氟汀A(IV)基本上沿用實施例1方法，但用乙烯基溴化鎂(1M於THF，39.5mL，0.04mol)代替乙基溴化鎂，得到標題化合物。NMR(400 MHz，CDCl3)7.69，6.80，6.71，6.32，4.91，6.11-5.95，5.32-5.20，4.50，3.21，3 08，3.07-3.0，2.80，2.10，2.66，2.32，2.20-1.80，1.46，1.44，1.11和0.89δ.實施例4 14α-羥基-15α-(1′，2′-二羥基乙基)-17-氧馬可氟汀A(V)將四氧化鋨的2-甲基-2-丙醇(2.5/97.5，1.9mL)溶液，4-甲基嗎啉N-氧化物(1.9g，0.016mol)和14α-羥基-15α-乙烯基-17-氧馬可氟汀A(IV，實施例3，1.9g，0.0035mol)合併，並在20-25℃的丙酮/水(9/1，100mL)中攪拌6小時。將反應混合物在水(200mL)和二氯甲烷(250mL)之間分配。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮，得到剩餘物。將剩餘物進行色譜純化(矽膠；甲醇/二氯甲烷10/90)，得到標題化合物。HRMS(FAB，M/Z)[M+H]分析C30H37N3O8+H，計算值568.2659；實測值568.2670。實施例5 14α-羥基-15α-羥甲基-17-氧馬可氟汀A(VI)向0℃的14α-羥基-15α-(1′，2′-二羥基乙基)-17-氧馬可氟汀A(V，實施例4，1g，1.8mmol)的乙醇(100mL)中滴加過碘酸鈉(0.68g於40mL水中)。在0℃攪拌10分鐘後加入硼氫化鈉，並在0℃繼續攪拌所得混合物10分鐘。用鹽水(150mL)淬滅反應，用二氯甲烷(200mL)萃取。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮，得到剩餘物。將剩餘物進行色譜純化(矽膠；甲醇/二氯甲烷5/95)，得到標題化合物。NMR(400MHz，CDCl3)7.73，6.81，6.71，6.32，4.92，4.72，4.06，3.83，3.76，3.21，3.06，2.90-2.30，2.80，2.10，2.22，2.01，1.46，1.44，1.12和0.89 δ；MS(FAB，M/Z)[M+H]＝538.實施例6 15α-氟甲基-14α-羥基-17-氧馬可氟汀A(VII)將14α-羥基-15α-羥甲基-17-氧馬可氟汀A(VI，實施例5，0.06g，0.1mmol)，四丁基氟化銨(1M於THF，0.66mL，0.66mmol)和對-甲苯磺醯氟(0.075g，0.43mmol)合併，並在THF(10mL)中回流0.5h。將混合物冷卻並濃縮。將濃縮物進行色譜純化(矽膠)，得到標題化合物。NMR(400 MHz，CDCl3)7.93，6.80，6.70，6.32，4.90，4.80-4.50，4.67，3.75，3.21，3.06，2.78，2.15，2.70-1.50，1.46，1.44，1.12和0.89δ.實施例7 15α-氟甲基-14α-羥基馬可氟汀A(VII)將15α-氟甲基-14α-羥基-17-氧馬可氟汀A(VII，實施例6，15mg，0.027mmol)溶解於THF(5mL)，並在0℃用甲硼烷-四氫呋喃複合物(1M於THF，0.15mL，0.15mmol)處理。將混合物在0℃攪拌1.5h，然後用甲醇(0.75mL)淬滅反應，並在20-25℃攪拌0.25h。除去溶劑後得到剩餘物。將剩餘物進行色譜純化(矽膠；甲醇/二氯甲烷5/95)，得到標題化合物。NMR(400 MHz.CDCl3)7.57，6.80，6.68，6.33，4.90，4.75-4.30，4.09，4.80，3.50，3.12，3.05，2.70，1.88，2.80-1.40，1.45，1.44，1.12和0.86δ；HRMS(FAB，M/Z)[M+H]計算值C29H36FN3O5+H＝526.2717，實測值＝526.2727.實施例8 14，15-脫氫-15-甲基馬可氟汀A(IX)在20-25℃將二乙氨基三氟化硫(DAST，0.15mL，1.1mmol)滴加到溶解於二氯甲烷(15mL)的14α-羥基-15α-甲基馬可氟汀A(III，n1＝0，0.2g，0.39mmol)中。攪拌5分鐘後將反應混合物在水(25mL)和二氯甲烷(25mL)之間分配。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾，減壓濃縮，剩餘物經色譜純化(矽膠)，得到標題化合物。NMR(400 MHz，CDCl3)7.67，6.81，6.68，6.33，4.90，5.46，3.66，3.14，3.10，2.70，1.88，2.75-2.54，2.30，1.92，1.78，1.46，1.44，1.12和10.86δ.實施例9 14，15-脫氫-16α-羥基-15-甲基馬可氟汀A(X)將二氧化硒(8mg，0.07mmol)和14，15-脫氫-15-甲基馬可氟汀A(IX，實施例8，30mg，0.06mmol)在對-二口惡烷中回流1.5小時。減壓濃縮之後進行色譜純化(矽膠)，得到標題化合物。NMR(400 MHz，CDCl3)7.60，6.81，6.69，6.32，4.90，5.55，3.75，2.53，3.67，3.14，3.10，2.88-2.70，2.30，1.90，1.95-1.50，1.46，1.45，1.11，和0.87δ；MS(FAB，M/Z)[M+H]＝506.實施例10 14α-羥基-16，17-二氧-15α-甲基馬可氟汀A(XI)將14α-羥基-15α-甲基馬可氟汀A(III，100mg)溶解於二口惡烷/水(3/1，20mL)，並用鈀炭(10％，1g)處理。將所得混合物置於氧氣中(用氣球)，並在20-25℃攪拌16小時。濾除催化劑後將溶液在碳酸氫鈉水溶液(10％)和二氯甲烷之間分配。分離有機相，硫酸鎂乾燥並濃縮。濃縮物進行色譜純化(矽膠；甲醇/二氯甲烷5/95)。收集適當的餾分，得到濃縮的四種化合物(1)14α-羥基-16，17-二氧-15α-甲基馬可氟汀A，NMR(400 MHz，CDCl3)8.35，6.82，6.71，6.32，4.90，4.53，3.90，3.76，3.4-3.3，3.26，3.00，2.80，2.14，2.20，1.98，1.45，1.43，1.31，1.12 and 0.86δ；HRMS(FAB，M/Z)[M+H]計算值C2H3N3O7+H＝536.2397，實測值＝536.2392；(2)14α-羥基-16-氧-15α-甲基對郝青醯胺B，NMR(400 MHz，CDCl3)7.81，6.82，6.72，6.33，4.91，4.94，3.73，3.53，3.4-3.3，3.26，3.06，2.82，2.04，2.9-2.8，1.9-2.1，1.46，1.44，1.27，1.11和0.88δ；HRMS(FAB，M/Z)[M+H]計算值C28H33N3O6+H＝508.2447，實測值＝508.2453，(3)14α-羥基-17-氧-15α-甲基馬可氟汀A，NMR(400 MHz，CDCl3)7.89，6.80，6.71，6.32，4.91，4.35，3.65，3.20，3.06，2.79，2.09，1.9-2.5，1.46，1.44，1.13，1.12和0.88δ；(4)14α-羥基-16-羥基-17-氧-15α-甲基馬可氟汀A，HRMS(FAB，M/Z)[M+H]分析C29H35N3O7+H，計算值538.2553；實測值538.2544。實施例11 14α-羥基-16-氧-15α-甲基對郝青醯胺B(XII)將14α-羥基-16，17-二氧-15α-甲基馬可氟汀A(XI，實施例10)溶解於二氯甲烷(5mL)，並用間-氯過苯甲酸(65％純，30mg)處理。將所得混合物在20-25℃攪拌1.5小時。混合物在二氯甲烷(20mL)和碳酸鉀(10％水溶液，20mL)之間分配。分離有機相，硫酸鎂乾燥並濃縮。濃縮物進行色譜純化(矽膠；甲醇/二氯甲烷5/95)，得到標題化合物。NMR(400 MHz，CDCl3)NMR(400 MHz，CDCl3)7.81，6.82，6.72，6.33，4.91，4.94，3.73，3.53，3.4-3.3，3.26，3.06，2.82，2.04，2.9-2.8，1.9-2.1，1.46，1.44，1.27，1.11和0.88δ.實施例12 14α-羥基-15α-甲基對郝青醯胺B(XIII)在-60℃用氯化鋁(15mg，3批)處理氫化鋁鋰(1M的THF溶液，0.21mL)的THF(10mL)。攪拌混合物使溫度升至-25℃，然後緩慢加入14α-羥基-16-氧-15α-甲基對郝青醯胺B(XII，實施例11，20mg，2mL，在THF中)。將混合物在-25℃攪拌20分鐘。先後在混合物中加入甲醇(0.8mL)和氰基硼氫化鈉(50mg)。將所得混合物升至20-25℃並濃縮。濃縮物在二氯甲烷(20mL)和碳酸鉀(10％水溶液，20mL)之間分配。分離有機相，硫酸鎂乾燥並濃縮。濃縮物進行色譜純化(矽膠；丙酮/己烷40/60)，得到標題化合物。
NMR(400 MHz，CDCl3)7.56，6.82，6.69，6.32，4.90，4.42，3.64，2.62，3.08，3 04，2.9-1.5，1.46，1.45，1.12，1.08and0.86δ；HRMS(FAB，M/Z)[M+H]計算值1C28H35N3O5+H＝494.2662，實測值＝494.2655.實施例13 16，17-二氧馬可氟汀A(XV)，16-氧對郝青醯胺B(XVI)，15-羥基-16-氧對郝青醯胺B，15，16-二氧對郝青醯胺B將馬可氟汀A(XIV，1.1g，2.3mmol)溶解於二口惡烷/水(3/1，150mL)，並用鈀炭(10％，10g)處理。將所得混合物置於氧氣中(用氣球)，並在20-25℃攪拌48小時。濾除催化劑後將所得混合物在二氯甲烷和水之間分配。分離有機相，硫酸鎂乾燥，過濾並減壓蒸發，得到剩餘物。將剩餘物進行色譜純化(矽膠；丙酮/二氯甲烷30/70)，得到(1)16，17-二氧馬可氟汀A，NMR(400 MHz，CDCl3)7.69，6.81，6.74，6.32.4.92，3.95，3.80，3.32，3.15，3.14-2.70，2.19-1.86，1.47，1.45，1.12和0.88δ；(2)16-氧對郝青醯胺B，NMR(400 MHz，CDCl3)7.81，6.80，6.71，6.32.4.91，3.74，3.52，3.29，3.08，3.0-2.85，2.80，2.00，2.55-2.49，2.08-1.75，1.46，1.44，1.10和0.88δ；HRMS(FAB，M/Z[M+H])計算值C27H31N3O5+H＝478.2342，實測值＝478.2384；(3)15-羥基-16-氧對郝青醯胺B，NMR表明是非對映體，HRMS(FAB，M/Z)[M+H]分析C27H31N306+H，計算值494.2291；實測值494.2292。(4)15，16-二氧對郝青醯胺B，NMR(400 MHz，CDCl3)7.60，6.83，6.74，6.32，4.92，4.12，3.84-3.70，3.46，3.14，2.89，2.13，2.50，2.25，1.95，1.47，1.45，1.11和0.90δ；HRMS(FAB M/Z[M+H])計算值C27H29N3O6+H＝492.2134，實測值＝492.2141.實施例14 14，15-脫氫-16-氧對郝青醯胺B(XVII)將用正丁基鋰(1.6M於己烷，1.2mmol，0.78mL)製備的二異丙基氨化鋰和二異丙胺(1.3mmol，0.17mL)的THF(4mL)混合物冷卻到-60℃。滴加16-氧對郝青醯胺B(XVI，實施例13，0.15g，0.3mmol)的THF(1.5mL)混合物，並用0.25小時將反應混合物升至-20℃。滴加苯基二氯氧化硒(0.075g，0.39mmol)的THF(1mL)，5分鐘後用飽和碳酸氫鈉(20mL)淬滅。用二氯甲烷(30mL)萃取反應混合物，硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮，得到固體，它無需進一步純化即可使用。將該物質溶解於THF(8mL)，並在0℃用過氧化氫(30％，0.12mL)處理。撤掉冷卻浴，在20-25℃攪拌反應混合物0.25小時。用氫氧化鈉(1N，10mL)淬滅反應，二氯甲烷(30mL)萃取，硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮，經色譜純化(矽膠；甲醇/二氯甲烷5/95)，得到標題化合物。
NMR(400 MHz，CDCl3)7.78，7.36，6.25，6.81，6.70，6.32，4.91，3.96，3.60，3.36，3.09，2.88，2.09，2.36，1.56，1.46，1.45，1.06和10.88δ；HRMS(FAB，M/Z)[M+H]計算值C27H29N3O5+H＝476.2185，實測值＝476.2195.實施例15 14α-羥基-15α-甲基-2-脫氧馬可氟汀A(XXI)在0℃向14α-羥基-15α-甲基-17-氧馬可氟汀A(XIX，21g，0.04mol)的THF(1.3L)中滴加甲硼烷-二甲亞碸複合物(12M，40mL，0.48mol)。將所得混合物在0℃攪拌2.5小時，然後慢慢滴加甲醇(50mL)淬滅反應。減壓除去溶劑，得到剩餘物。將其進行色譜純化(矽膠；甲醇/二氯甲烷3/97)，得到14α-羥基-15α-甲基馬可氟汀A和14α-羥基-15α-甲基-2-脫氧馬可氟汀A。NMR(400 MHz，CDCl3)δ6.66，6.40，6.29，4.79，3.92，3.41，3.78，3.55，2.92，2.62，2.35，2.25，2.26，2.15，2.10-1.40，1.40，1.04，1.02，0.89，0.91；HRMS(FAB，m/z)[M+H]計算值C29H39N3O4+H＝494.3019，實測值＝494.3208.實施例16 2-脫氧馬可氟汀A(XXIII)在0℃向馬可氟汀A(XXII，0.16g，0.335mmol)的THF(25mL)中滴加鋁烷-N，N-二甲基乙胺複合物(0.5M，2.6mL，13.4mmol)。將所得混合物在0℃攪拌1小時，然後慢慢滴加甲醇(5mL)淬滅反應。減壓除去溶劑，得到剩餘物。將其進行色譜純化(矽膠；丙酮/二氯甲烷30/70)，得到標題化合物。NMR(400 MHz，CDCl3)δ 6.67，6.40，6.29，4.79，3.91，3.40，3.57，2.36，2.95，2.30-2.05，1.95-1.25，1.39，0.88，0.85；CMR(CDCl3，100MHz)δ 175.40，146.26，143.77，139.74，137.06，126.78，120.11，114.88，114.19，79.67，63.66，61.13，61.05，60.74，56.23，54.68，45.77，41.92，32.15，31.94，31.83，30.30，26.28，26.19，23.38，21.13，19.75；HRMS(FAB，m/z)[M+H]計算值C28H37N3O3+H＝464.2913，實測值＝464.2929.實施例17 C-2-脫氧對郝青醯胺A在20-25℃的氮氣下向對郝青醯胺A(0.05g，0.1mmol)的四氫呋喃(THF，6mL)中滴加鋁烷-N，N-二甲胺複合物(0.5M於甲苯，2mL，1mmol)。將所得混合物攪拌0.5小時，然後用甲醇(1mL)淬滅反應。減壓濃縮混合物，得到剩餘物。將其進行色譜純化(矽膠；丙酮/二氯甲烷30/70)，得到標題化合物。NMR(400 MHz，CDCl3)6.69，6.30，4.80，3.94，3.51，3.39，3.19，2.92，2.53，2.38-2.12，2.08，1.95-1.74，1.65，1.43，0.92 0.89δ；HRMS(FAB，M/Z[M+H]計算值C28H37N3O4+H＝480.2862，實測植＝480.2869.實施例18 N(1)-苯氧羰基馬可氟汀A(XXVII)將馬可氟汀A(XXVI，2.4g，5.0mmol)的THF(120mL)和氫化鉀(35wt％，0.7g，6.2mmol)在20-25℃攪拌1小時。加入氯甲酸苯酯(1.2mL，9.6mmol)。將混合物攪拌0.5小時，用碳酸鉀溶液(10％，50mL)淬滅反應，然後用乙酸乙酯(150mL)萃取。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。剩餘物用乙醚/己烷研製，濾出沉澱並收集，乾燥後得到標題化合物為固體。NMR(400 MHz，CDCl3)0.89，1.08，1.2-3.0，1.45，1.49，3.06，3.69，4.83，6.26，6.89和7.2-7.5δ；HRMS(FAB，m/z)[M+H]計算值C35H39N3O6+H+＝598.2917，實測值＝598.2919.實施例19 N(1)-叔丁氧羰基馬可氟汀A(XXVII)將馬可氟汀A(XXVI)的THF/二氯甲烷(50mL/50mL)和氫化鉀(35wt％，0.62g，5.5mmol)在20-25℃攪拌1小時。加入二碳酸二叔丁酯(3.4g，15.6mmol)。將混合物攪拌0.5小時，用碳酸鉀溶液(10％，50mL)淬滅反應，然後用乙酸乙酯(150mL)萃取。分離有機相，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。濃縮物用乙醚/己烷研製，濾出沉澱並收集，乾燥後得到標題化合物。
NMR(400 MHz，CDCl3)0.83，1.05，1.2-3.0，1.46，1.53，1.59，3.12，3.67，4.85，6.28 和6.82δ；HRMS(FAB，m/z)[M+H]cal計算值for C35H43N3O6C+H+＝578.3230，實測值d＝578.3230.實施例20 N(1)-4′-硝基苯氧羰基馬可氟汀A(XXVII)基本上沿用實施例18和19的方法，但使用氯甲酸4-硝基苯酯(423mg，2.1mmol)，得到標題化合物。NMR(400 MHz，CDCl.3)0.89，1.08，1.2-3.0，1.45，1.49，3.06，3.69，4.83，6.26，6.92，7.50和8.33δ；HRMS(FAB，m/z)[M+H]計算值C35H38N4O8+H+＝643.2767，實測值＝643.2766.實施例21 N(1)-9′-芴基甲基氧羰基馬可氟汀A(XXVII)基本上沿用實施例18-20的方法，但使用氯甲酸9′-芴基甲酯(1.6g，6mmol)，得到標題化合物。NMR(400 MHz，CDCl3)7.78，7.66，7.42，6.89，6.20，4.82，4.70-4.60，4.39，3.16，2.85，1.45 and 1.43δ；MS(FAB，m/z)[M+H]＝700.實施例22 N(1)-叔丁氧羰基對郝青醯胺A(XXVII)將對郝青醯胺A(XXV，70mg，0.14mmol)的THF(10mL)和氫化鉀(35wt％，0.062g，0.55mmol)在20-25℃攪拌2小時。加入二碳酸二叔丁酯(86mg，0.42mmol)。將混合物攪拌0.5小時，用10％碳酸鉀溶液(50mL)淬滅反應，然後用乙酸乙酯(150mL)萃取。有機相用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。濃縮物用製備性薄層色譜純化(甲醇/二氯甲烷，5/95)，得到標題化合物。NMR(400 MHz，CDCl3)0.89，1.02，1.42，1.46，1.59，1.63，1.2-3.3，3.06，3.69，4.83，6.26和6.80δ實施例23 N(1)-4′-硝基苯氧羰基對郝青醯胺A(XXVII)基本上沿用實施例22的方法，但使用氯甲酸4-硝基苯酯(814mg，4.2mmol)，得到標題化合物。NMR(400 MHz，CDCl3)0.85，0.94，1.2-3.9，1.40，1.47，3.02，4.79，5.85，6.18，6.88，7.35和8.29δ；HRMS(FAB，m/z)[M+H]計算值C35H38N4O9+H+＝659.2717，實測值＝659.2732.實施例24 N(1)-4′-硝基苯氧羰基-14α-羥基-14β-甲基馬可氟汀A(XXVII)將14α-羥基-14β-甲基馬可氟汀A(XXVI，n＝2，R14＝Me，R15＝H，R16＝OH，0.188g，0.37mmol)的THF(30mL)和氫化鈉(60wt％，0.075g，1.875mmol)在20-25℃攪拌2小時。加入氯甲酸4-硝基苯酯(150mg，0.74mmol)。將混合物攪拌0.5小時，用pH 7的緩衝溶液(15mL)淬滅反應，然後用乙酸乙酯(50mL)萃取。分離有機相，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物。NMR(400 MHz，CDCl3)0.92，1.07，1.2-3.0，1.44，1.47，1.48，3.13，3.67，4.87，6.25，6.92，7.50和8.35δ；HRMS(FAB m/z)[M+H]計算值C36H42N4O9+H+＝673.2873，實測值＝673.2866.實施例25 N(1)-4′-硝基苯氧羰基-14α-羥基-15α-甲基馬可氟汀A(XXVII)
基本上沿用實施例18-24的方法，但使用14α-羥基-15α-甲基馬可氟汀A(XXVI，n＝2，R14＝H，R15＝Me，R16＝OH，1.98g，3.9mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(150mg，0.74mmol)，得到標題化合物。NMR(400 MHz，CDCl3)0.92，1.02，1.09，1.2-3.0，1.44，1.47，3.14，3.68，3.95，4.87，6.24，6.92，7.50和18.34δ；HRMS(FAB，m/z)[M+H]計算值C36H40N4O9+H+＝673.2873，實測值＝實施例26 N(1)-苯氧羰基-2α-羥基-2-脫氧馬可氟汀A將N(1)-苯氧羰基馬可氟汀A(實施例18，2.4g，4.0mmol)溶解於甲醇(100mL)，並在0℃用硼氫化鈉(540mg)處理15min。用碳酸鉀(10％，100mL)淬滅反應。乾燥所得沉澱，得到標題化合物。NMR(400 MHz，CDCl3)0.85，0.92，1.3-2.7，1.37，1.48，3.06，3.18，3.43，3.61，4.75，5.87，6.28，6.84和7.2-7.5δ；HRMS(FAB，m/z)[M+H]計算值C35H41N3O6+H+＝600.3073，實施例27 N(1)-4′-硝基苯氧羰基-2α-羥基-2-脫氧馬可氟汀A基本上沿用實施例26的方法，並使用N(1)-4′-硝基苯氧羰基馬可氟汀A(實施例20，0.5g，0.78mmol)，得到標題化合物。NMR(400 MHz，CDCl3)0.82，0.89，1.3-2.7，1.39，1.47，3.06，3.18，3.59，4.78，5.85，6.20，6.84，7.36和8.28δ；HRMS(FAB，m/z)[M+H]計算值C35H40N4O8+H+＝645.2924，實測值＝649.2925.實施例28 N(1)-9′-芴基甲氧羰基-2α-羥基-2-脫氧馬可氟汀A(XXVIII)基本上沿用實施例26的方法，但使用N(1)-9′-芴基甲氧羰基馬可氟汀A(實施例21，30mg，0.043mmol)，得到標題化合物。CDCl3)7.88-7.20，6.72，6.64，6.38，4.76，4.28，3.01，2.85和2.60δ.實施例29 N(1)-4′-硝基苯氧羰基-2α-羥基-2-脫氧對郝青醯胺A(XXVIII)
基本上沿用實施例26的方法，但使用N(1)-4′-硝基苯氧羰基對郝青醯胺A(實施例23，1.0g，1.52mmol)，得到標題化合物。NMR(400 MHz，CDCl3)0.85，0.93，1.3-2.7，1.40，1.47，1.63，3.02，3.2-3.6，4.79，5.85，6.18，6.88，7.35和8.28δ；HRMS(FAB，m/z)[M+H]計算值C35H40N4O9+H+＝661.2873，實測值＝實施例30 N(1)-4′-硝基苯氧羰基-14α-羥基-14β-甲基-2α-羥基-2-脫氧馬可氟汀A(XXVIII)基本上沿用實施例26的方法，但使用N(1)-4′-硝基苯氧羰基-14α-羥基-14β-甲基馬可氟汀A(實施例24，180mg，0.27mmol)，得到標題化合物。
NMR(400 MHz，CDCl3)0.85，0.91，1.3-2.7，1.40，1.45，1.48，3.09，3.1-3.7，4.79，5.88，6.21，6.87，7.36和8.29δ；HRMS(FAB，m/z)(M+H]計算值C36H42N4O9+H+＝675.3030，實測值＝675.3031.實施例31 N(1)-4′-硝基苯氧羰基-14α-羥基-15α-甲基-2α-羥基-2-脫氧馬可氟汀A(XXVIII)基本上沿用實施例26的方法，但使用N(1)-4′-硝基苯氧羰基-14α-羥基-15α-甲基馬可氟汀A(實施例25，2g，2.97mmol)，得到標題化合物。NMR(400 MHz，CDCl3)0.85，0.92，1.01，1.3-2.7，1.39，1.48，3.05，3.1-3.7，4.79，5.86，6.19，6.87，7.36和8.29δ；HRMS(FAB M/Z)[M+H]計算值+H+＝C36H42N4O9；675.3030實測值＝675.3036.實施例32 1，2-脫氧馬可氟汀A(XXIX)方法A將N(1)-苯氧羰基-2α-羥基-2-脫氧馬可氟汀A(XXVIII，實施例26，1g，1.67mmol)溶解於甘醇二甲醚(15mL)，並用氫氧化鈉(1N，20mL)處理。將混合物回流1-2小時。將混合物冷卻到20-25℃後加入碳酸鉀(10％，60mL)。收集產生的沉澱並乾燥，得到標題化合物。NMR(400 MHz，CDCl3)0.67，1.25，1.3-2.7，1.44，1.47，3.04，3.70，4.91，6.48，6.95和8.18δ；HRMS(FAB M/Z)[M+H]計算值C28H35N3O3+H+＝462.2756，實測值＝462.2762.方法B將N(1)-4′-硝基苯氧羰基-2α-羥基-2-脫氧馬可氟汀A(XXVIII，實施例27，50mg，0.08mmol)溶解於甘醇二甲醚(1mL)，並用氫氧化鈉(1N，1mL)處理。將混合物在20-25℃攪拌1小時。加入碳酸鉀(10％，5mL)後用乙酸乙酯(20mL)萃取。分離有機相，用硫酸鎂乾燥並濃縮，得到標題化合物。方法C在20-25℃向N(1)-9′-芴基甲氧羰基-2α-羥基-2-脫氧馬可氟汀A(XXVIII，實施例28，30mg，0.043mmol)的DMF(3mL)中滴加四甲基氟化銨(1.0M的THF，0.04mL，0.04mmol)。攪拌10分鐘後用碳酸鉀(10％，30mL)淬滅反應，並用乙酸乙酯(30mL)萃取。有機相萃取液用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，所得剩餘物經色譜純化(矽膠；甲醇/二氯甲烷，5/95)，得到標題化合物。實施例33 1，2-脫氧對郝青醯胺A(XXIX)基本上沿用實施例32方法A和B的方法，但使用N(1)-4′-硝基苯氧羰基-2α-羥基-2-脫氧對郝青醯胺A(XXVIII，實施例29，880mg，1.33mmol)，得到標題化合物。NMR(400 MHz.CDCl3)0.69，1.22，1.3-2.7，1.43，1.45，1.66，2.97，3.22，3.62，4.90，6.29，6.94和18.13δ；HRMS(FAB M/Z)[M+H]計算值C28H35N3O4+H+＝478.2705，實測值＝478.2717.實施例34 1，2-脫氫-14α-羥基-14β-甲基馬可氟汀A(XXIX)基本上沿用實施例32方法A和B的方法，但使用N(1)-4′-硝基苯氧羰基-14α-羥基-15α-甲基-2α-羥基-2-脫氧馬可氟汀A(XXVIII)，實施例31，150mg，0.22mmol)，得到標題化合物。NMR(400 MHz，CDCl3)0.68，1.21，1.3-2.7，1.44，1.46，1.47，3.05，3.65，4.91，6.46，6.93，和8.19δ.實施例35 1，2-脫氫-14α-羥基-15α-甲基馬可氟汀A(XXIX)基本上沿用實施例32方法A和B的方法，但使用N(1)-4′-硝基苯氧羰基-14α-羥基-15α-甲基2α-羥基-2-脫氧馬可氟汀A(XXVIII，實施例31，2g，2.96mmol)，得到標題化合物。NMR(400 MHz，CDCl3)0.69，1.04，1.24，1.3-2.7，1.45，1.47，3.02，3.69，3.85，4.92，6.48，6.95和8.19δ.實施例36 2-脫氧馬可氟汀A(XXIV)方法A將1，2-脫氧馬可氟汀A(XXIV，實施例32，220mg，0.48mmol)溶解於甲醇(10mL)，並在0℃用硼氫化鈉(30mg)處理15分鐘。用碳酸鉀(10％，20mL)淬滅反應。乾燥所得沉澱，得到標題化合物。NMR(400MHz)與實施例16相同。方法B將N(1)-叔丁氧羰基馬可氟汀A(XXVII，實施例19，100mg，0.17mmol)溶解於二甘醇二甲醚(5mL)，並在20-25℃用硼氫化鈉(20mg)處理。將混合物加熱回流0.5小時。將混合物冷卻到20-25℃後加入碳酸鉀(10％，10mL)。乾燥所得沉澱，得到標題化合物。實施例37 2-脫氧對郝青醯胺A(XXX)方法A將1，2-脫氫對郝青醯胺A(XXIX，實施例33，1.5g，3.14mmol)溶解於甲醇(30mL)，並在0℃用硼氫化鈉(250mg)處理15分鐘。用碳酸鉀(10％，60mL)淬滅反應，並用乙酸乙酯(100mL)萃取。用硫酸鎂乾燥有機萃取液，過濾並濃縮。所得剩餘物經色譜純化(矽膠；甲醇/二氯甲烷，5/95)，得到標題化合物。NMR(400MHz)與實施例17相同。方法B將N(1)-叔丁氧羰基對郝青醯胺A(XXVII，實施例22，30mg，0.05mmol)溶解於甘醇二甲醚(2mL)，並在20-25℃用硼氫化鈉(20mg)處理。將混合物加熱回流4小時。將混合物冷卻到20-25℃後加入碳酸鉀(10％，5mL)，並用乙酸乙酯(10mL)萃取。用硫酸鎂乾燥有機相，過濾並濃縮。所得剩餘物經色譜純化(矽膠；甲醇/二氯甲烷，5/95)，得到標題化合物。方法C
在氮氣中向對郝青醯胺A(XXVI，1g，2mmol)的THF(從二苯酮和金屬鉀蒸餾得到，40mL)中一次加入氫化鈉(60％的油，0.24g，6mmol)。將所得反應混合物在20-25℃攪拌0.75小時，冷卻到0℃後一次加入氯甲酸9-芴基甲酯(0.8g，3mmol)。5分鐘後用磷酸鹽緩衝液(pH＝7，從EM Science購買，40mL)淬滅反應，用水(40mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合併的有機萃取液用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮，得到粗N(1)-9′-芴基甲氧羰基對郝青醯胺A(XXVII，1.4g，2mmol)。將其溶解於甲醇並冷卻到0℃，一次加入硼氫化鈉(0.3g，7.9mmol)。10分鐘後用碳酸氫鈉(飽和的，100mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合併的有機萃取液用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮，得到粗N(1)-9′-芴基甲氧羰基-2α-羥基-2-脫氧對郝青醯胺A(XXVIII，1.4g，2mmol)。在20-25℃將其溶解於THF(50mL)，用四甲基氟化銨(1.0M的THF，8mL，8mmol)處理。攪拌0.5小時後用水(50mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合併的有機萃取液用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮，得到1，2-脫氧對郝青醯胺A(XXIX，0.96g，2mmol)。在0℃將該化合物溶解於甲醇，一次加入硼氫化鈉(0.5g，13mmol)。10分鐘後用碳酸氫鈉(飽和的，100mL)淬滅反應，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合併的有機萃取液用硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮，色譜純化(矽膠；丙酮/二氯甲烷，30/70)後得到標題化合物。實施例38 2-脫氧-14α-羥基-14β-甲基馬可氟汀A(XXX)基本上沿用實施例36方法A的方法，但使用1，2-脫氫-14α-羥基-14β-甲基馬可氟汀A(XXIX，實施例34，50mg，1mmol)，得到標題化合物。NMR(400MHz，CDCl3)0.86，0.90，1.3-2.7，1.42，1.46，2.94，3.40，3.52，3.93，4.79，6.29，6.39和6.66δ；HRMS(FAB M/Z)[M+H]計算值C29H39N3O4+H+＝494.3018實測值＝494.3018.實施例39 2-脫氧-14α-羥基-15α-甲基-2α-羥基-2-脫氧馬可氟汀A(XXX)基本上沿用實施例37方法A的方法，但使用1，2-脫氫-14α-羥基-15α-甲基馬可氟汀A(XXIX，實施例35，1.0g，2.0mmol)，得到標題化合物。NMR(400MHz)與實施例15相同。實施例40 2β-甲基-2-脫氧馬可氟汀A(XXXI)將1，2-脫氫馬可氟汀A(XXIX，實施例32，42mg，0.09mmol)溶解於THF(10mL)，並在-78℃用甲基鋰(溴化鋰複合物，1.5M的乙醚，0.06mL)處理15分鐘。將混合物升至20-25℃，用碳酸鉀(10％，5mL)淬滅反應，並用乙酸乙酯(20mL)萃取。用硫酸鎂乾燥有機萃取液，過濾並濃縮。所得剩餘物經色譜純化(矽膠；甲醇/二氯甲烷，5/95)，得到標題化合物。NMR(400 MHz，CDCl3)0.81，0.92，1.17，1.3-2.7，1.41，1.43，3.02，3.63，3.95，4.79，6.29，6.38和6.63δ；HRMS(FAB M/Z)[M+H].計算值C29H39N3O3+H+＝478.3069，實測值＝478.3083
反應路線A
反應路線B
反應路線B-續
反應路線C
反應路線D
反應路線E
反應路線F
反應路線G
反應路線H
反應路線I
反應路線J
反應路線K
反應路線L
反應路線M
反應路線N
反應路線O
權利要求
1.式(III)15-烷基-14-羥基化合物及其N-氧化物和可藥用鹽，
其中n1為1-3。
2.權利要求1的式(III)15-烷基-14-羥基化合物，其中其可藥用鹽為與下列酸形成的鹽甲磺酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，富馬酸，馬來酸，CH3-(CH2)n-COOH，其中n是0-4，HOOC-(CH2)n-COOH，其中n定義如上。
3.權利要求1的式(III)15-烷基-14-羥基化合物，其中n1是1。
4.式(VIII)氟化合物及其N-氧化物和可藥用鹽，
其中n2為0-3。
5.權利要求4的式(VIII)氟化合物，其中其可藥用鹽為與下列酸形成的鹽甲磺酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，富馬酸，馬來酸，CH3-(CH2)n-COOH，其中n是0-4，HOOC-(CH2)n-COOH，其中n定義如上。
6.權利要求4的式(VIII)氟化合物，其中n2是0或1。
7.權利要求4的式(VIII)氟化合物，其中n2是1。
8.式(X)15-烷基-16-羥基化合物及其N-氧化物和可藥用鹽，
其中n1為0-3。
9.權利要求8的式(X)15-烷基-16-羥基化合物，其中其可藥用鹽為與下列酸形成的鹽甲磺酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，富馬酸，馬來酸，CH3-(CH2)n-COOH，其中n是0-4，HOOC-(CH2)n-COOH，其中n定義如上。
10.權利要求8的式(X)15-烷基-16-羥基化合物，其中n1是0。
11.式(XIII)對郝青醯胺B化合物及其N-氧化物和可藥用鹽，
其中n1為0-3。
12.權利要求11的式(XIII)對郝青醯胺B化合物，其中其可藥用鹽為與下列酸形成的鹽甲磺酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，苯甲酸，檸檬醯，酒石酸，富馬酸，馬來酸，CH3-(CH2)n-COOH，其中n是0-4，HOOC-(CH2)n-COOH，其中n定義如上。
13.權利要求11的式(XIII)對郝青醯胺B化合物，其中n1是0。
14. 14，15-脫氫-16-氧對郝青醯胺B。
15.式(XXI)2-脫氧-15-烷基化合物及其N-氧化物和可藥用鹽，
其中R14為-H或C1-C4烷基和R15為-H或C1-C4烷基。
16.權利要求15的式(XXI)2-脫氧-15-烷基化合物，其中其可藥用鹽為與下列酸形成的鹽甲磺酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，富馬酸，馬來酸，CH3-(CH2)n-COOH，其中n是0-4，HOOC-(CH2)n-COOH，其中n定義如上。
17.權利要求15的式(XXI)2-脫氧-15-烷基化合物是14α-羥基-15α-甲基-2-脫氧馬可氟汀A。
18.式(XXIII)2-脫氧化合物為2-脫氧馬可氟汀A及其可藥用鹽。
19.式(XXV)14-羥基-2-脫氧對郝青醯胺B化合物和14-羥基-2-脫氧馬可氟汀及其N-氧化物和可藥用鹽，
其中n為1或2；R14為-H或C1-C4烷基；R15為-H或C1-C4烷基。
20.權利要求19的式(XXV)14-羥基-2-脫氧對郝青醯胺化合物，其中其可藥用鹽為與下列酸形成的鹽甲磺酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，富馬酸，馬來酸，CH3-(CH2)n-COOH，其中n是0-4，HOOC-(CH2)n-COOH，其中n定義如上。
21.權利要求19的式(XXV)14-羥基-2-脫氧對郝青醯胺化合物是C-2-脫氧對郝青醯胺B和2-脫氧-14α-羥基-14β-甲基馬可氟汀A。
22.下列化合物15α-乙基-14α-羥基-17-氧馬可氟汀A，14α-羥基-15α-乙烯基-17-氧馬可氟汀A，14α-羥基-15α-(1′，2′-二羥基乙基)-17-氧馬可氟汀A，14α-羥基-15α-羥甲基-17-氧馬可氟汀A，15α-氟甲基-14α-羥基-17-氧馬可氟汀A，14，15-脫氫-15-甲基馬可氟汀A，14α-羥基-16，17-二氧-15α-甲基馬可氟汀A，14α-羥基-16-氧-15α-甲基對郝青醯胺B，16，17-二氧馬可氟汀A，16-氧對郝青醯胺B(XVI)，14α-羥基-15α-甲基-17-氧馬可氟汀A。
23.式(XXIX)1，2-脫氫化合物及其N-氧化物和可藥用鹽，
其中n為1或2；R14為-H或C1-C4烷基；R15為-H或C1-C4烷基；R16為-OH。
24.權利要求23的式(XXIX)1，2-脫氫化合物，其中其可藥用鹽為與下列酸形成的鹽甲磺酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，富馬酸，馬來酸，CH3-(CH2)n-COOH，其中n是0-4，HOOC-(CH2)n-COOH，其中n定義如上。
25.權利要求23的式(XXIX)1，2-脫氫化合物是1，2-脫氫馬可氟汀A，1，2-脫氫對郝青醯胺A，1，2-脫氫-14α-羥基-14β-甲基馬可氟汀A及1，2-脫氫-14α-羥基-15α-甲基馬可氟汀A。
26.式(XXXI)2-烷基-2-脫氧化合物及其N-氧化物和可藥用鹽，
其中n為1或2；R14為-H或C1-C4烷基；R15為-H或C1-C4烷基；R16為-OH；R18為C1-C4烷基。
27.權利要求26的式(XXXI)2-烷基-2-脫氧化合物，其中其可藥用鹽為與下列酸形成的鹽甲磺酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，富馬酸，馬來酸，CH3-(CH2)n-COOH，其中n是0-4，HOOC-(CH2)n-COOH，其中n定義如上。
28.權利要求26的式(XXXI)2-烷基-2-脫氧化合物是2β-甲基-2-脫氧馬可氟汀A。
全文摘要
本發明涉及用作抗寄生蟲藥的各種取代的馬可氟汀和對郝青醯胺。
文檔編號A01N43/90GK1191537SQ96195723
公開日1998年8月26日 申請日期1996年6月26日 優先權日1995年7月21日
發明者B·H·李, M·F·科洛斯爾 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司