藥物化合物的製作方法

2023-09-16 17:07:20

專利名稱：：藥物化合物的製作方法專利說明藥物化合物本發明涉及抑制或調節細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和/或糖原合酶激酶(GSK，例如GSK-3)的活性的吡唑化合物與細胞毒化合物或信號抑制劑的組合，以及涉及此類組合的治療用途。
背景技術：
：在申請人早期的國際專利申請號PCT/GB2004/003179(公開號WO2005/012256)中公開了作為細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK激酶)和糖原合酶激酶(GSK-3)的抑制劑的式I化合物及其亞組和化合物4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺及其鹽酸加成鹽。在申請人早期的申請USSN60/645，973和GB0501475.8中公開了化合物4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺的甲磺酸加成鹽和乙酸加成鹽及其晶體以及製備它們的方法。蛋白激酶構成了在結構上相關的酶的大家族，此類酶與細胞內多種信號轉導過程的控制有關(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)TheProteinKinaseFactsBook.I和II，AcademicPress，SanDiego，CA)。可以通過將底物磷酸化(例如蛋白質-酪氨酸、蛋白質-絲氨酸/蘇氨酸、脂質等)而將激酶分類到家族中。已經鑑定了通常相應於每個激酶家族的序列模體(例如Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEBJ.，9576-596(1995)；Knighton等人，Science，253407-414(1991)；Hiles等人，Cell，70419-429(1992)；Kunz等人，Cellll，73585-596(1993)；Garcia-Bustos等人，EMBOJ.，132352-2361(1994))。蛋白激酶的特徵在於它們的調節機制。這些機制包括例如自磷酸化、通過其它激酶的轉磷酸作用、蛋白質-蛋白質相互作用、蛋白質-脂類相互作用以及蛋白質-多核苷酸相互作用。單一的蛋白激酶可以由多於一種機制調節。激酶通過在靶蛋白上添加磷酸基團而調節很多不同的細胞過程，所述的細胞過程包括但不限於增殖、分化、凋亡、運動、轉錄、翻譯和其它信號過程。這些磷酸化事件用作分子(開/關)開關，可以調節或調控靶蛋白生物學功能。靶蛋白的磷酸化因響應於多種細胞外信號(激素、神經遞質、生長和分化因子等)、細胞周期事件、環境或營養應激等而發生。適合的蛋白激酶在(直接或間接)活化或鈍化例如代謝酶、調節蛋白、受體、細胞骨架蛋白、離子通道或泵或者轉錄因子的信號傳導途徑中發揮作用。由於蛋白磷酸化控制缺陷造成的信號傳導失控與多種疾病有關，所述的疾病包括例如炎症、癌症、變態反應/哮喘、免疫系統的疾病和病症、中樞神經系統的疾病和病症以及血管生成。細胞周期蛋白依賴性激酶真核細胞分裂的過程可以廣義地分成被稱為G1、S、G2和M的一系列的順序期。已經顯示正確進行細胞周期的各期必須取決於稱為細胞周期蛋白依賴性激酶(cdk)的蛋白質家族和多種它們的被稱為細胞周期蛋白的關聯蛋白對的空間和時間調節。cdk是cdc2(也稱為cdk1)同源性絲氨酸-蘇氨酸激酶蛋白，在序列依賴性環境中其在多種多肽的磷酸化中能夠利用ATP作為底物。細胞周期蛋白是以同源區域為特徵的蛋白家族，所述同源區域含有約100個胺基酸，稱為「細胞周期蛋白盒(cyclinbox)」，其用於與特定cdk對蛋白結合併且確定對其的選擇性。在整個細胞周期中，多種cdk和細胞周期蛋白的表達水平、降解速率和活化水平的調節導致一系列cdk/細胞周期蛋白複合體的周期性形成，其中cdk是具有酶活性的。這些複合體的形成控制了通過離散的細胞周期關卡並且因此使得細胞分裂過程得以繼續。在給定的細胞周期關卡不能滿足必要的生物化學標準、即不能形成需要的cdk/細胞周期複合體可以導致細胞周期停止和/或細胞凋亡。異常的細胞增殖(在癌症中出現)常常可能是由於正確的細胞周期控制的喪失。因此，抑制cdk酶活性提供了能夠停止異常分裂的細胞分裂和/或將其殺死的方法。基於確定的生物化學基本原理，多種cdk和cdk複合體以及它們在調節細胞周期中的重要作用提供了廣譜的潛在治療靶標。從細胞周期的G1期到S期的進程主要是由cdk2、cdk3、cdk4和cdk6通過與D及E型細胞周期蛋白聯合而調節的。D型細胞周期蛋白在使通道遠離G1限制點中是有幫助的，而cdk2/細胞周期蛋白E複合體對於從G1到S期的過渡是很關鍵的。接下來通過G2並且進入S期的進程被認為是需要cdk2/細胞周期蛋白A複合體的。有絲分裂以及觸發其G2到M期的過渡是由cdk1以及A和B型細胞周期蛋白的複合體調節的。在G1期期間，視網膜母細胞瘤蛋白(Rb)和相關的口袋蛋白、例如p130是cdk(2、4和6)/細胞周期蛋白複合體的底物。通過G1的進程部分是由過度磷酸化推動的，並且因此通過cdk(4/6)/細胞周期蛋白-D複合體鈍化了Rb和p130。Rb和p130的過度磷酸化引起了轉錄因子、例如E2F的釋放，並且因此通過G1並且進入S期的進程中需要的基因(例如細胞周期蛋白E的基因)表達。細胞周期蛋白E的表達推動了cdk2/細胞周期蛋白E複合體的形成，該複合物通過Rb的進一步磷酸化增加或保持E2F的水平。cdk2/細胞周期蛋白E複合體也磷酸化在DNA複製中需要的其它蛋白，例如在組蛋白的生物合成中涉及的NPAT。G1進程和G1/S過渡也通過促細胞分裂原刺激的Myc途徑調節，該途徑通向cdk2/細胞周期蛋白E途徑。cdk2也通過p21水平的p53調節與p53介導的DNA損傷響應途徑連接。p21是cdk2/細胞周期蛋白E的蛋白抑制劑並且因此能夠阻斷或延緩G1/S過渡。因此cdk2/細胞周期蛋白E複合體可以表示來自Rb、Myc和p53途徑的生物化學刺激在一定程度上結合的點。因此在異常分裂細胞中，cdk2和/或cdk2/細胞周期蛋白E複合體代表在細胞周期的停止或恢復控制中設計的很好的治療靶標。cdk3在細胞周期中的確切作用是不清楚的。雖然還沒有鑑定出相關的細胞周期蛋白對，但是cdk3的顯性負調控形式延緩了細胞的G1，因此提示cdk3在調節G1/S過渡中起作用。雖然在細胞周期的調節中涉及了大多數cdk，但是有證據表明cdk家族的某些成員參與了其它生物化學過程。這可以由cdk5舉例說明，cdk5在正確的神經元發展中是必需的並且其也涉及數種神經元蛋白(例如Tau、NUDE-1、突觸蛋白1、DARPP32和Munc18/突觸融合蛋白1A複合體)的磷酸化。神經元cdk5通常是通過與p35/p39蛋白結合而活化的。但是，cdk5的活性可以通過與p25(p35的截短形式)的結合而失調。p35至p25的轉化以及接下來cdk5活性的失調可以由局部缺血、興奮性中毒和β-澱粉樣肽誘導。因此，p25已經涉及神經變性疾病(例如阿爾茨海默病)的發病機制，並且因此其被關注作為直接治療這些疾病的靶標。cdk7是具有cdc2CAK活性並且與細胞周期蛋白H結合的核蛋白。已經表明cdk7是具有RNA聚合酶IIC-末端結構域(CTD)活性的TFIIH轉錄複合體的組分。其通過Tat-介導的生物化學途徑而與HIV-1轉錄的調節有關。Cdk8與細胞周期蛋白C結合併且涉及RNA聚合酶II的CTD的磷酸化。類似地，cdk9/細胞周期蛋白-T1複合體(P-TEFb複合體)涉及RNA聚合酶II的延長控制。PTEF-b也需要HIV-1基因組通過與細胞周期蛋白T1相互作用而被病毒反式激活蛋白Tat轉錄活化。因此，cdk7、cdk8、cdk9和P-TEFb複合體是抗病毒治療的潛在靶標。在分子水平調節cdk/細胞周期蛋白複合體的活性需要一系列刺激的和抑制的磷酸化或去磷酸化事件。cdk磷酸化是通過一組cdk活化激酶(CAK)和/或激酶例如wee1、Myt1和Mik1而進行的。去磷酸化是通過磷酸酶例如cdc25(a和c)、pp2a或KAP進行的。可以通過兩個家族的內源性細胞蛋白抑制劑Kip/Cip家族或INK家族進一步調節cdk/細胞周期蛋白複合體的活性。INK蛋白特異性結合cdk4和cdk6。p16ink4(也稱為MTS1)是潛在的腫瘤抑制基因，該基因在很多原發性癌症中突變或缺失。Kip/Cip家族包含蛋白例如p21Cip1，Waf1、p27Kip1和p57kip2。如前所述，p21被p53誘導並且能夠鈍化cdk2/細胞周期蛋白(E/A)和cdk4/細胞周期蛋白(D1/D2/D3)複合體。在乳腺癌、結腸癌和前列腺癌中已經觀察到異常的低水平的p27表達。而相反已經表明實體瘤中細胞周期蛋白E的過度表達與患者預後不良有關。細胞周期蛋白D1的過度表達與食管癌、乳腺癌、鱗狀癌和非小細胞肺癌有關。上文已經概括了cdk及其相關蛋白在增殖細胞中協調和推動細胞周期中的關鍵性作用。也描述了cdk發揮重要作用的某些生物化學途徑。因此，用於增殖性障礙例如癌症治療(應用通常靶向cdk或特異性cdk的療法)的單一療法的發展是很有潛在希望的。相信cdk抑制劑可以用於治療其它病症例如病毒感染、自身免疫疾病和神經變性疾病等。當與存在的或新的治療劑組合用於治療時，cdk靶向治療也可以在前面描述的疾病的治療中提供臨床益處。與許多目前的抗腫瘤劑相比，cdk靶向抗癌治療具有潛在的優勢，因為它們不直接與DNA相互作用並且因此可以降低繼發性腫瘤發生的危險。糖原合酶激酶糖原合酶激酶-3(GSK-3)是絲氨酸-蘇氨酸激酶，該酶在人體中以兩種普遍存在的表達的同種型(GSK3α和βGSK3β)存在。GSK3涉及在胚胎發育、蛋白質合成、細胞增殖、細胞分化、微管動力學、細胞運動和細胞凋亡中起作用。同樣GSK3涉及疾病狀態的進程，所述的疾病狀態例如糖尿病、癌症、阿爾茨海默病、中風、癲癇、運動神經元疾病和/或頭部創傷。在系統發育方面，GSK3與細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)是最相關的。GSK3識別的共有肽底物序列是(Ser/Thr)-X-X-X-(pSer/pThr)，其中X是任何胺基酸(在(n+1)、(n+2)、(n+3)位)並且pSer和pThr分別是磷酸絲氨酸和磷酸蘇氨酸，在(n+4)位。GSK3在n位磷酸化第一個絲氨酸或蘇氨酸。在(n+4)位的磷酸絲氨酸或磷酸蘇氨酸對於引發GSK3以產生最大的底物轉換是必須的。在Ser21的GSK3α或在Ser9的GSK3β的磷酸化引起了GSK3的抑制。誘變和肽競爭研究已經得到了GSK3的磷酸化N-末端能夠通過自身抑制機制與磷酸肽底物(S/TXXXpS/pT)競爭的模型。也有數據表明GSK3α和GSK3β可能通過酪氨酸279和216的磷酸化分別精細調節。這些殘基突變為Phe引起了體內激酶活性的降低。GSK3β的X-射線晶體學結構已經幫助清楚顯示了GSK3活化或調節的所有方面。GSK3形成了哺乳動物胰島素響應途徑的一部分並且能夠磷酸化，並且因此鈍化糖原合酶。通過GSK3的抑制，糖原合酶活性增量調節並且因此糖原合成已經因此被認為是對抗II型或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)(其中機體組織對胰島素刺激變得有抗性的病症)的潛在的方法。在肝、脂肪或肌肉組織中的細胞胰島素的響應是通過胰島素與細胞外的胰島素受體結合而被引發的。這引起了胰島素受體底物(IRS)蛋白的磷酸化和接下來向質膜的募集。IRS蛋白的進一步磷酸化引發磷酸肌醇-3(PI3K)激酶向質膜的募集，在那裡它能釋放第二信使磷脂醯肌醇3，4，5-三磷酸(PIP3)。這就促進了3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶(PDK1)和蛋白激酶B(PKB或Akt)到膜的共定位，在那裡PDK1活化PKB。PKB能夠磷酸化並且因此通過Ser9或Ser21分別抑制GSK3α和/或GSK3β。然後GSK3的抑制引發了糖原合酶活性的增量調節。因此，能夠抑制GSK3的治療劑可以誘導類似於在胰島素刺激中觀察到的細胞響應。GSK3進一步的體內底物是真核蛋白合成起始因子2B(eIF2B)。eIF2B通過磷酸化被鈍化並且因此能夠抑制蛋白生物合成。因此，抑制GSK3(例如通過「哺乳動物雷帕黴素靶標」蛋白(mTOR)的鈍化)可以增量調節蛋白的生物合成。最後，通過促細胞分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)途徑通過激酶(例如促細胞分裂原活化的蛋白激酶活化的蛋白激酶1(MAPKAP-K1或RSK))磷酸化GSK3來調節GSK3活性已經有一些證據。這些數據表明GSK3的活性可以由促細胞分裂的、胰島素/或胺基酸刺激來調節。也已經表明GSK3β在脊椎動物Wnt信號傳導途徑中是關鍵組分。已經表明該生物化學途徑對於正常的胚胎發育是關鍵的並且調節正常組織中的細胞增殖。在對Wnt刺激響應中GSK3變為抑制的。這可以引起GSK3底物(例如Axin、腺瘤性結腸息肉(APC)基因產物和β-聯蛋白)的去磷酸化。Wnt途徑的異常調節與許多癌症有關。APC和/或β-聯蛋白中的突變在結腸直腸癌和其它腫瘤中是很普遍的。也表明β-聯蛋白在細胞粘附中很重要。因此，GSK3也可以在某種程度上調節細胞粘附過程。除了已經描述的生物化學途徑，也有涉及GSK3在通過細胞周期蛋白-D1的磷酸化來調節細胞分裂中的數據、GSK3在轉錄因子(例如c-Jun、CCAAT/增強子結合蛋白α(C/EBPα)、c-Myc和/或其它底物，例如活化的T-細胞的核因子(NFATc)、熱休g因子(HSF-1)和c-AMP響應元件結合蛋白(CREB))的磷酸化的數據。雖然具有組織特異性，但是GSK3也在調節細胞凋亡中發揮作用。GSK3在通過前凋亡機制調節細胞凋亡中的作用可能與可以發生神經元凋亡的醫學病症特別有關。這些病症的實例是頭部創傷、中風、癲癇、阿爾茨海默病和運動神經元疾病、進行性核上麻痺、皮質基底節變性(corticobasaldegeneration)和皮g病。體外已經表明GSK3能夠過度磷酸化與蛋白Tau有關的微管。Tau的過度磷酸化破壞了其與微管的正常結合併且也可以引起細胞內Tau纖絲的形成。相信這些纖絲的逐步富集引起了最終的神經元功能障礙和變性。因此，通過抑制GSK3而抑制Tau磷酸化可以提供限制和/或預防神經變性作用的方法。瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)細胞周期進程是通過細胞周期蛋白、細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和負細胞周期調節劑CDK抑制劑(CDKi)的組合作用調節的。在細胞周期調節中，p27KIP1是CDKi的關鍵，它的降解需要G1/S轉換。雖然在增殖性淋巴細胞中沒有p27KIP1表達，但是已經報導了某些侵略性B細胞淋巴瘤顯示出異常的p27KIP1染色。在此類淋巴瘤中發現了p27KIP1的異常高表達。與這些發現相關的臨床分析表明在此類腫瘤中高水平的p27KIP1表達在單變量和多變量分析中均是不利的預後標誌。這些結果表明在瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)中存在具有不利的臨床意義的異常的p27KIP1表達，表明這種異常的p27KIP1蛋白可以通過與其它細胞周期調節蛋白相互作用而導致無功能(Br.J.Cancer.1999Jul；80(9)1427-34.p27KIP1isabnormallyexpressedinDiffuseLargeB-cellLymphomasandisassociatedwithanadverseclinicaloutcome(p27KIP1在瀰漫性大B細胞淋巴瘤中異常表達並且與不利的臨床結果有關).SaezA，SanchezE，Sanchez-BeatoM，CruzMA，ChaconI，MunozE，CamachoFIMartinez-MonteroJC，MollejoM，GarciaJF，PirisMA.DepartmentofPathology，VirgendelaSaludHospital，Toledo，Spain.)。慢性淋巴細胞白血病在西半球，B-細胞慢性淋巴細胞白血病(CLL)是最普遍的白血病，每年診斷出約10,000個新病例(ParkerSL，TongT，BoldenS，WingoPACancerstatistics，1997.Ca.Cancer.J.Clin.475，(1997))。相對於其它形式的白血病，CLL的總的預後是好的，甚至最晚期的患者也有3年的生存中值。對於症狀性的CLL患者，加入氟達拉濱作為初始治療與以前使用的基於烷化劑的治療相比達到了更高速率的完全響應(27％對3％)以及自由存活進程的持續時間(33對17月)。雖然在治療後獲得完全的臨床響應是改善CLL存活的第一步，但是大部分患者或者沒有獲得完全好轉或者對氟達拉濱沒有響應。另外，所有用氟達拉濱治療的CLL患者最後會復發，使得它作為單一藥物的作用被純粹減輕了(RaiKR，PetersonB，EliasL，ShepherdL，HinesJ，NelsonD，ChesonB，KolitzJ，SchifferCAArandomizedcomparisonoffludarabineandchlorambucilforpatientswithpreviouslyuntreatedchroniclymphocyticleukemia(在從前沒有治療過慢性淋巴細胞白血病的患者中進行的氟達拉濱和苯丁酸氮芥的隨機比較.ACALGBSWOG，CTG/NCI-CandECOGInter-GroupStudy.Blood88141a，1996(abstr552，suppl1)。因此，如果認識到此類疾病治療的進一步改善，那麼將需要確定具有新作用機制的新藥物以補充氟達拉濱的細胞毒性並且消除由內在的CLL藥物抗性因子誘導的抗性。對於CLL患者對治療的低響應和低生存最廣泛、統一的預言因素是異常p53功能，其特徵在於點突變或染色體17p13缺失。的確，對於那些具有異常p53功能的CLL患者，實際上已經在多重單個機構病例組中證明了對烷化劑或嘌呤類似物治療都沒有響應。在CLL中，引進具有g服與p53突變有關的藥物抗性的能力的治療劑將潛在地是治療此類疾病的主要改善。黃素匹多(Flavopiridol)和細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑CYC202體外誘導來自B細胞慢性淋巴細胞白血病的惡性細胞的凋亡。黃素匹多在胱天蛋白酶3活性的刺激和p27(kip1)(在B-CLL中過表達的細胞周期的負調節劑)的胱天蛋白酶依賴性剪切中顯示出結果(Blood.1998Nov15；92(10)3804-16Flavopiridolinducesapoptosisinchroniclymphocyticleukemiacellsviaactivationofcaspase-3withoutevidenceofbcl-2modulationordependenceonfunctionalp53(黃素匹多通過活化胱天蛋白酶來誘導慢性淋巴細胞白血病細胞凋亡而沒有bcl-2調節或依賴功能性p53的跡象).ByrdJC，ShinnC，WaselenkoJK，FuchsEJ，LehmanTA，NguyenPL，FlinnIW，DiehlLF，SausvilleE，GreverMR)。細胞毒化合物和信號抑制劑如下文詳細描述的，在本發明的組合中發現多種細胞毒化合物和信號抑制劑的應用。本發明的目的是提供抑制或調節(特別是抑制)細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和糖原合酶激酶(例如GSK-3)的吡唑化合物和細胞毒化合物或信號抑制劑的治療組合。與組合中單一組分表現出的各自的作用比較，該組合在對抗腫瘤細胞生長中可能具有有利的有效作用。現有技術DuPont的WO02/34721公開了作為細胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑的一類茚並[1，2-c]吡唑-4-酮。BristolMyersSquibb的WO01/81348描述了5-硫代-、亞磺醯基-和磺醯基吡唑並[3，4-b]吡啶作為細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的用途。BristolMyersSquibb的WO00/62778公開了一類蛋白酪氨酸激酶抑制劑。Cyclacel的WO01/72745A1描述了2-取代的4-雜芳基-嘧啶及其製備、包含它們的藥物組合物和它們作為細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑的用途以及因此它們在治療增殖性障礙(例如癌症、白血病、銀屑病等)中的用途。Agouron的WO99/21845描述了用於抑制細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)(例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6)的4-氨基噻唑衍生物。該發明也涉及包含此類化合物的藥物組合物的治療或預防用途以及通過施用有效劑量的此類化合物治療惡性和其它障礙的方法。Agouron的WO01/53274公開了作為CDK激酶抑制劑的一類化合物，該類化合物可以包含與含N雜環基相連的醯胺取代的苯環。WO01/98290(Pharmacia&Upjohn)公開了作為蛋白激酶抑制劑的一類3-氨基羰基-2-醯胺基噻吩衍生物。Agouron的WO01/53268和WO01/02369公開了通過抑制蛋白激酶(例如細胞周期蛋白依賴性激酶或酪氨酸激酶)而介導或抑制細胞增殖的化合物。Agouron的化合物具有直接或通過CH＝CH或CH＝N基團與吲唑環的3-位相連的芳基或雜芳基環。WO00/39108和WO02/00651(均是DuPontPharmaceuticals)描述了作為胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶抑制劑(特別是因子Xa和凝血酶)的雜環化合物。該化合物被證明可以用作抗凝劑或用於預防血栓栓塞障礙。US2002/0091116(Zhu等人)、WO01/19798和WO01/64642各自公開了作為因子Xa的抑制劑的不同雜環化合物組。某些1-取代的吡唑甲醯胺被公開並且被例證。US6,127,382、WO01/70668、WO00/68191、WO97/48672、WO97/19052和WO97/19062(均是Allergan)各自描述了具有類視色素樣(retinoid-like)活性用於治療多種過渡增殖疾病(包括癌症)的化合物。WO02/070510(Bayer)描述了用於治療心血管疾病的一類氨基-二羧酸化合物。儘管吡唑通常被提及，但是在該專利中沒有吡唑的特別實例。WO97/03071(KnollAG)公開了用於治療中樞神經系統障礙的一類雜環基-甲醯胺衍生物。吡唑通常作為雜環基的實例被提及，但是沒有特別的吡唑化合物被公開或被例證。WO97/40017(NoVoNordisk)描述了作為蛋白酪氨酸磷酸酶調節劑的化合物。WO03/020217(Univ.Connecticut)公開了作為大麻素受體調節劑治療神經病學病症的一類吡唑3-甲醯胺。文中(第15頁)表明此類化合物可以用於癌症的化療，但是沒有清楚此類化合物是否用作抗癌藥物或者它們是否為了其它目的施用。WO01/58869(BristolMyersSquibb)公開了可以特別用於治療多種疾病的大麻素受體調節劑。構想的主要用途是治療呼吸疾病，雖然參考用於治療癌症。WO01/02385(AventisCropScience)公開了作為殺真菌劑的1-(喹啉-4-基)-1H-吡唑衍生物。1-未取代的吡唑被公開作為合成中間體。WO2004/039795(Fujisawa)公開了作為脫脂載脂蛋白B分泌抑制劑的包含1-取代的吡唑基的醯胺。表明該化合物可以用於治療例如高脂血症的病症。WO2004/000318(CellularGenomics)公開了作為激酶調節劑的多種氨基-取代的單環。沒有實例的化合物是吡唑。發明概述本發明提供了具有細胞周期蛋白依賴性激酶抑制或調節活性的細胞毒化合物或信號抑制劑和吡唑化合物的組合，其中該組合具有對抗異常細胞生長的作用。本發明進一步提供了上文描述的組合進一步與可以如下文中詳細描述的一起(同時或在不同的時間間隔)施用的其它種類的治療劑或治療組合的上述組合。因此，例如構想本發明的組合將用於減輕或降低癌症的發生。因此，一方面，本發明提供了細胞毒化合物或信號抑制劑和式(0)化合物或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物的組合其中X是基團R1-A-NR4-或者5或6元碳環或雜環；A是鍵、SO2、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或長度為1、2或3個碳原子的亞烷基鏈；R1是氫；具有3至12個環原子的碳環或雜環基團；或任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基滷素(例如氟)、羥基、C1-4烴基氧基、氨基、單或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團，並且其中烴基的1或2個碳原子可以任選被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基；R3選自氫和具有3至12個環原子的碳環和雜環基團；並且R4是氫或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基。在一個實施方案中，本發明提供了細胞毒化合物或信號抑制劑和式(I0)化合物或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物的組合其中X是基團R1-A-NR4-或者5或6元碳環或雜環；A是鍵、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或長度為1、2或3個碳原子的亞烷基鏈；R1是氫；具有3至12個環原子的碳環或雜環基團；或任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基滷素(例如氟)、羥基、C1-4烴基氧基、氨基、單或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團，並且其中烴基的1或2個碳原子可以任選被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基；R3選自氫和具有3至12個環原子的碳環和雜環基團；並且R4是氫或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基。在另外的實施方案中，本發明提供了細胞毒化合物或信號抑制劑和式(I)化合物或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物的組合其中X是基團R1-A-NR4-；A是鍵、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或長度為1、2或3個碳原子的亞烷基鏈；R1是氫；具有3至12個環原子的碳環或雜環基團；或任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基滷素(例如氟)、羥基、C1-4烴基氧基、氨基、單或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團，並且其中烴基的1或2個碳原子可以任選被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基；R3選自氫和具有3至12個環原子的碳環和雜環基團；並且R4是氫或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基。任何一個或多個以下任選條件、在任何組合中，可以應用於式(0)、(I0)、(I)化合物及其亞組中(a-i)當A是鍵並且Y-R3是烷基、環烷基、任選取代的苯基或任選取代的苯基烷基時，那麼R1不是取代的或未取代的二氫萘、二氫苯並二氫吡喃、二氫二氫苯並噻喃、四氫喹啉或四氫苯並呋喃基。(a-ii)X和R3都不是包含馬來醯亞胺的基團，其中馬來醯亞胺具有與其3或4位連接的氮原子。(a-iii)R1不是包含嘌呤核苷的基團。(a-iv)X和R3都不是包含環丁烯-1，2-二酮的基團，其中環丁烯-1，2-二酮具有與其3或4位連接的氮原子。(a-v)R3不是包含4-單取代的或4，5-二取代的2-吡啶基或2-嘧啶基或5-單取代的或5，6-二取代的1，2，4-三嗪-3-基或3-噠嗪基的基團。(a-vi)X和R3都不是與取代或未取代的吡啶、二嗪或三嗪連接的取代或未取代的吡唑-3-基胺。(a-vii)當A是C＝O並且Y-R3是烷基、環烷基、任選取代的苯基或任選取代的苯基烷基時，那麼R1不是取代或未取代的四氫萘、四氫喹啉基、四氫苯並二氫吡喃基、四氫二氫苯並噻喃基。(a-viii)當R3是H並且A是鍵時，R1不是包含聯芳基、聯雜芳基或芳基雜芳基的基團。(a-ix)R3不是包含1，2，8，8a-四氫-7-甲基-環丙烷並[c]吡咯並[3，2，e]吲哚-4-(5H)-酮的基團。(a-x)當Y是鍵，R3是氫，A是CO並且R1是取代的苯基時，在苯基上的每一個取代基都不是CH2-P(O)RxRy，其中Rx和Ry各自選自烷氧基和苯基。(a-xi)X不是4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基咪唑-2-基羰基氨基。在另一個實施方案中，本發明提供了細胞毒化合物或信號抑制劑和式(Ia)化合物或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物的組合其中X是基團R1-A-NR4-；A是鍵、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或長度為1、2或3個碳原子的亞烷基鏈；R1是具有3至12個環原子的碳環或雜環基團；或任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基氟、羥基、C1-4烴基氧基、氨基、單或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團，並且其中烴基的1或2個碳原子可以任選被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基；R3選自氫和具有3至12個環原子的碳環和雜環基團；並且R4是氫或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基；任何一個或多個以下任選條件、在任何組合中，可以應用於式(Ia)化合物及其亞組中以上條件(a-i)至(a-xi)。(b-i)R3不是橋連的氮雜二環基。(b-ii)當A是鍵時，那麼R3不是包含未取代或取代的苯基(與其鄰位連接)的基團，取代或未取代的氨基甲醯基或硫代氨基甲醯基。(b-iii)當A是鍵時，那麼R3不是包含異喹啉或喹喔啉(各自與取代或未取代的哌啶或哌嗪環連接)的基團。(b-iv)當A是鍵並且R1是烷基時，那麼R3不是包含噻三嗪的基團。(b-v)當R1或R3包含其中具有S(＝O)2環原子的雜環基與碳環稠合的基團，所述的碳環不是取代或未取代的苯環。(b-vi)當A是鍵時，R1不是芳基烷基、雜芳基烷基或哌啶基烷基(各自與選自氰基和取代或未取代的氨基、氨基烷基、脒基、胍基及氨基甲醯基的取代基連接)。(b-vii)當X是基團R1-A-NR4-，A是鍵並且R1是非芳族基團時，那麼R3不是6元單環芳基或雜芳基(直接與5，6-稠合的二環雜芳基連接)。在另一個實施方案中，本發明提供了細胞毒化合物或信號抑制劑和式(Ib)化合物或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物的組合其中X是基團R1-A-NR4-；A是鍵、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或長度為1、2或3個碳原子的亞烷基鏈；R1是具有3至12個環原子的碳環或雜環基團；或任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基氟、羥基、C1-4烴基氧基、氨基、單或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團，並且其中烴基的1或2個碳原子可以任選被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基；R3選自具有3至12個環原子的碳環和雜環基團；並且R4是氫或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基；任何一個或多個以下任選條件、在任何組合中，可以應用於式(Ib)化合物及其亞組中條件(a-i)至(a-vii)、(a-ix)和(a-xi)。條件(b-i)至(b-vii)。(c-i)當A是鍵時，R1不是取代的芳基烷基、雜芳基烷基或哌啶基烷基。(c-ii)當X是氨基或烷基氨基並且Y是鍵時，R3不是二取代的噻唑基，其中取代基之一選自氰基和氟烷基。在條件(a-iii)中涉及的嘌呤核苷基團指的是取代或未取代的嘌呤基團(與單糖基團例如戊糖或己糖連接，或與單糖基團衍生物例如脫氧單糖基團或取代的單糖基團連接)。在條件(b-i)中涉及的橋連的氮雜二環基團指的是二環烷橋連的環系，其中二環烷的碳原子之一被氮原子代替。在橋連的環系中，兩個環共有多於兩個的原子，參見例如AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，4thEdition，WileyInterscience，131-133頁，1992。以上式(I)、(Ia)和(Ib)中的條件(a-i)至(a-x)、(b-i)至(b-vii)、(c-i)和(c-ii)指的是在以下現有技術文獻中公開的內容。(a-i)US2003/0166932、US6,127,382、US6,093,838(a-ii)WO03/031440(a-iii)WO03/014137(a-iV)WO02/083624(a-V)WO02/064586(a-vi)WO02/22608、WO02/22605、WO02/22603和WO02/22601(a-vii)WO97/48672、WO97/19052(a-viii)WO00/06169(a-ix)US5,502,068(a-x)JP07188269(b-i)WO03/040147(b-ii)WO01/70671(b-iii)WO01/32626(b-iv)WO98/08845(b-v)WO00/59902(b-vi)US6,020,357、WO99/32454和WO98/28269(b-vii)WO2004/012736(c-i)US6，020,357、WO99/32454和WO98/28269(c-ii)US2004/0082629任何一個或多個前述任選條件(a-i)至(a-xi)、(b-i)至(b-vii)、(c-i)和(c-ii)、在任何組合中，也可以應用於式(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組或本文定義的其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物中。在本發明的以下方面和實施方案中，涉及的「根據本發明的組合」指的是細胞毒化合物或信號抑制劑和式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物的組合。在本部分，如在本申請的其它部分一樣，除非上下文中另外指出，涉及的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物包括本文定義的所有其它亞組。術語「亞組」包括本文定義的所有優選、實例和特別的化合物。另外，涉及的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組包括下文所述的其離子、鹽、溶劑化物、異構體、互變異構體、N-氧化物、酯、前藥、同位素和保護的形式。優選其鹽或互變異構體或異構體或N-氧化物或溶劑化物。更優選其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物。本發明還提供·本發明的組合，其用於減輕或降低疾病或病症的發生，所述的疾病或病症包括或源於哺乳動物的異常細胞生長。·本發明的組合，其用於預防或治療疾病狀態或病症，所述的疾病狀態或病症是由細胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合酶激酶-3介導的。·預防或治療疾病狀態或病症的方法，所述的疾病狀態或病症是由細胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合酶激酶-3介導的，該方法包括給需要的個體施用本發明的組合。·減輕或降低疾病狀態或病症發生的方法，所述的疾病狀態或病症是由細胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合酶激酶-3介導的，該方法包括給需要的個體施用本發明的組合。·減輕或降低疾病或病症發生的方法，所述的疾病或病症包括或源於哺乳動物的異常細胞生長，該方法包括以有效抑制異常細胞生長的量給哺乳動物施用本發明的組合。·治療疾病或病症的方法，所述的疾病或病症包括或源於哺乳動物的異常細胞生長，該方法包括以有效抑制異常細胞生長的量給哺乳動物施用本發明的組合。·本發明的組合，其用於抑制哺乳動物的腫瘤生長。·抑制哺乳動物腫瘤生長的方法，該方法包括給哺乳動物施用有效抑制腫瘤生長的量的本發明的組合。·本發明的組合，其用於抑制腫瘤細胞生長。·抑制腫瘤細胞生長的方法，該方法包括將腫瘤細胞與給哺乳動物施用有效抑制腫瘤細胞生長的量的本發明的組合相關聯。·藥物組合物，該藥物組合物包含本發明的組合和可藥用載體。·本發明的組合，其用於藥物。·本發明的組合在製備用於預防或治療本文公開的任意一種疾病狀態或病症的藥物中的用途。·治療或預防本文公開的任意一種疾病狀態或病症的方法，該方法包括給患者(例如需要的患者)施用本發明的組合。·減輕或降低本文公開的疾病狀態或病症的發生的方法，該方法包括給患者(例如需要的患者)施用本發明的組合。·診斷和治療哺乳動物患者的癌症的方法，該方法包括(i)篩選患者以確定該患者所患或可能患有的癌症是否是將對用具有對抗細胞周期蛋白依賴性激酶活性的化合物和細胞毒化合物或信號抑制劑治療敏感的癌症；和(ii)如果表明患者的疾病或病症對此是敏感的，那麼給該患者施用本發明的組合。·本發明的組合在製備藥物中的用途，所述的藥物用於治療或預防已經被篩選並且已經確定患有或有患有危險的患者的癌症，該癌症將會對用細胞毒化合物或信號抑制劑和具有對抗細胞周期蛋白依賴性激酶的活性的化合物的組合治療敏感。·治療患者的癌症的方法，該方法包括以在所述癌症的治療中是治療有效的量和施用方案給所述患者施用本發明的組合。·預防、治療或處理需要的患者的癌症的方法，所述的方法包括給所述患者施用預防或治療有效量的本發明的組合。·本發明的組合在製備用於在溫血動物(例如人類)中產生抗癌作用的藥物中的用途。·藥盒，該藥盒包含本發明的組合。·治療溫血動物(例如人類)的癌症的方法，該方法包括給所述動物順序(例如前或後)或同時施用有效量的細胞毒化合物或信號抑制劑以及有效量的上文定義式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組。·藥盒，該藥盒用於抗癌治療，該藥盒包含劑型的細胞毒化合物或信號抑制劑和也為劑型的上文定義的有效量的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組(例如其中劑型被一起包裝在共同的外包裝中)。·哺乳動物中組合癌症治療的方法，該方法包括施用治療有效量的細胞毒化合物或信號抑制劑和上文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組。·上文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組，其用於與細胞毒化合物或信號抑制劑組合治療以減輕或降低疾病或病症的發生，所述的疾病或病症包括或源於哺乳動物的異常細胞生長。·上文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組，其用於與細胞毒化合物或信號抑制劑組合治療以抑制哺乳動物的腫瘤生長。·上文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組，其用於與細胞毒化合物或信號抑制劑組合治療以預防、治療或處理需要的患者的癌症。·上文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組，其用於增加或提高患有癌症的患者的響應率，其中患者是正在用細胞毒化合物或信號抑制劑治療的。·增加或提高患有癌症的患者的響應率的方法，其中患者是正在用細胞毒化合物或信號抑制劑治療的，該方法包括給患者施用上文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組以及細胞毒化合物或信號抑制劑。·本發明的組合在製備用於本文定義的任何治療用途的藥物中的用途。在前述本發明的每個用途、方法和其它方面以及下面列出的本發明的任何方面和實施方案中，涉及的本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組包括在它們範圍內的該化合物的鹽或溶劑化物或互變異構體或N-氧化物。本發明也提供了在下文的權利要求中列出的進一步的組合、用途、方法、化合物和過程。通用優選和定義本文所用的術語「調節」，如用於細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和糖原合酶激酶(GSK，例如GSK-3)的活性，旨在定義激酶的生物學活性水平的變化。因此，調節包括影響相關激酶活性增加或降低的生理學變化。在後面的情況中，調節可以描述為「抑制」。調節可以直接或間接進行並且可以由任何機制和在任何生理學水平上介導，生理學水平包括例如基因表達水平(包括例如轉錄、翻譯和/或翻譯後修飾)、直接或間接作用於細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和/或糖原合酶激酶-3(GSK-3)活性的基因編碼調節元件的表達水平，或酶(例如細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和/或糖原合酶激酶-3(GSK-3))活性水平(例如通過變構機制、競爭抑制、活性位點鈍化、反饋抑制途徑混亂等)。因此，調節可以表示細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和/或糖原合酶激酶-3(GSK-3)升高/抑制的表達或者過渡或低表達，包括基因擴增(例如多基因複製)和/或通過轉錄作用增加或降低表達，以及高(或低)活性以及通過突變活化(鈍化)細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和/或糖原合酶激酶-3(GSK-3)(包括活化(鈍化))。術語「調節的」和「調節」也被相應的解釋。本文所用的術語「介導」，如例如與本文描述的細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和/或糖原合酶激酶-3(GSK-3)結合使用(並且用於例如多種生理學過程、疾病、狀態、病症、處理或介入)旨在限制性的操作以使該應用術語的多種生理學過程、疾病、狀態、病症、處理、治療和介入是其中細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和/或糖原合酶激酶-3(GSK-3)起生物學作用的那些。在將該術語應用於疾病、狀態或病症的情況中，細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和/或糖原合酶激酶-3(GSK-3)所起的生物學作用可以是直接的或間接的並且對於表現疾病、狀態或病症(或其病因學或進程)可以是所需的和/或充分的。因此，細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和/或糖原合酶激酶-3(GSK-3)活性(並且特別是細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和/或糖原合酶激酶-3(GSK-3)活性的異常水平，例如細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和/或糖原合酶激酶-3(GSK-3)過表達)不需要是疾病、狀態或病症最接近的起因，更確切的是，關注的是CDK和/或GSK(例如GSK-3)介導的疾病、狀態或病症包括具有多因素病因學和複雜進程的那些疾病、狀態或病症，其中CDK和/或GSK僅是部分涉及。在將術語應用於治療、預防或介入(例如在本發明的「CDK介導的治療」和「GSK-3介導的預防」中)的情況中，CDK和/或GSK所起的作用可以是直接的或間接的並且對於治療、預防或介入結果的操作是必須的和/或充分的。術語「介入」是本文使用的領域術語以定義在任何水平影響生理學變化的任何手段。因此，介入可以包括任何生理學過程、事件、生物化學途徑或細胞/生物化學事件的誘導或抑制。本發明的介入典型地影響(或促成)疾病或病症的治療、處理或預防。本發明的組合是細胞毒化合物或信號抑制劑和產生治療有效作用的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組。術語「有效」包括有利作用，例如相加作用、協同作用、減小副作用、減小毒性、增加至疾病進程的時間、增加存活的時間、一種藥物對另一種的敏化作用或再敏化作用或者提高響應率。有利的是，有效作用可以使給患者施用更低劑量的每種或任一種組分，因此減小了化療的毒性，同時產生和/或保持了相同的治療作用。在本發明的上下文中的「協同」作用指的是由組合產生的治療作用，該作用大於當組合中的組分單獨存在時的治療作用的和。在本發明的上下文中的「相加」作用指的是由組合產生的治療作用，該作用大於當組合中的任何組分單獨存在時的治療作用。本文所用的術語「響應率」在實體瘤的情況中指的是在給定的時間點(例如12周)腫瘤大小的減小程度。因此，例如50％響應率表示腫瘤大小減小50％。本文涉及的「臨床響應」指的是響應率為50％或更大。本文定義的「部分響應」為響應率小於50％。本文所用的術語「組合」，如應用於兩種或多種化合物，可以定義其中兩種或多種化合物是關聯的材料。在上下文中，術語「組合的」和「組合」相應地被解釋。組合中兩種或多種化合物的關聯可以是物理的或非物理的。物理關聯組合的化合物的實例包括·包含兩種或多種混合(例如在相同的單位劑量內)化合物的組合物(例如單位製劑)；·包含其中兩種或多種化合物是化學或物理化學連接(例如通過交聯、分子凝聚或與通用載體部分結合)的材料的組合物；·包含其中兩種或多種化合物是化學或物理化學共包裝(例如置於脂質囊、顆粒(例如微粒或納米粒)或乳滴上或在脂質囊、顆粒(例如微粒或納米粒)或乳滴中)的材料的組合物；·其中兩種或多種化合物是共包裝或共存(例如作為單位劑量排列的一部分)的藥盒、藥包或患者包；非物理關聯組合的化合物的實例包括·包含兩種或多種化合物中至少一種(例如非單位製劑)以及用於臨時關聯至少一種化合物以形成兩種或多種化合物的物理關聯的說明書的材料；·包含兩種或多種化合物中至少一種化合物(例如非單位製劑)以及用於用兩種或多種化合物組合治療的說明書的材料；·包含兩種或多種化合物中至少一種化合物(例如非單位製劑)以及用於給患者群體施用的說明書的材料，其中兩種或多種化合物中另外的化合物已經被(或正被)施用；·包含兩種或多種化合物中至少一種化合物的材料，所述的化合物的量或形式是特別適用於與兩種或多種化合物中另外的化合物組合應用的。本文所用的術語「組合治療」旨在定義包含應用兩種或多種化合物(上文定義的)的組合的治療。因此，在本申請中涉及的「組合治療」、「組合」和化合物在「組合」中的用途可以指作為相同的全部治療方案的一部分施用的化合物。因此，兩種或多種化合物中每一種的劑量學可以不同各自可以在相同的時間或不同的時間施用。因此，可以理解的是組合的化合物可以順序施用(例如前或後)或同時施用，在相同的藥物製劑中(即一起)或不同的藥物製劑中(即分開)。在相同的製劑中同時施用是作為單位製劑，而在不同的藥物製劑中同時施用是非單位製劑。在施用途徑方面，組合治療中的兩種或多種化合物中的每一種的劑量學也可以不同。本文所用的術語「藥盒」定義一種或多種單位劑量的藥物組合物以及劑量方式(例如測量裝置)和/或傳遞方式(例如吸入或注射)，任選所有包含在普通外包裝裡的排列。在包含兩種或多種化合物的組合的藥盒中，單個化合物可以是單位或非單位製劑。單位劑量可以包含在泡眼包裝中。藥盒可以任選進一步包括使用說明書。本文所用的術語「藥包」定義一種或多種單位劑量的藥物組合物，任選包含在普通外包裝裡的排列。在包含兩種或多種化合物的藥包中，單個化合物可以是單位或非單位製劑。單位劑量可以包含在泡眼包裝中。藥包可以任選進一步包含使用說明書。本文所用的術語「患者包」定義給患者開出的包裝，該包裝包含用於整個治療過程的藥物組合物。患者包通常包含一種或多種泡眼包裝。患者包與傳統的處方相比具有優勢，其中藥劑師從大量供應中分出患者的藥物供應，這樣患者總是有權使用患者包中包含的物質，通常不用患者處方。包裝物的包含物已經表明改善了患者對醫師說明的順應性。相對於單獨施用單一化合物的治療作用而言，本發明的組合可以產生治療有效的作用。除非上下文特別指出，以下的通用優選和定義可以應用於X、Y、Rg、R1至R4的每個基團及其任何亞定義、亞組或實施方案中。在本說明書中，除非上下文特別指出，涉及的式(I)包括式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和亞組、式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的實例或實施方案。因此，例如涉及特別是治療用途、藥物製劑和製備化合物的方法，其中涉及的式(I)，也指式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和亞組、式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的實例或實施方案。除非上下文需要，類似地，式(I)化合物的優選、實施方案和實例也應用於式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和亞組、式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的實例或實施方案。除非上下文特別指出，涉及的本文所用的「碳環」和「雜環」基團包括芳族和非芳族環系。因此，例如術語「碳環和雜環基團」包括其範圍內的芳族、非芳族、不飽和、部分飽和以及完全飽和的碳環和雜環環系。通常，該基團可以是單環或二環的並且可以包含例如3至12個環原子，更通常包含5至10個環原子。單環基團的實例是包含3、4、5、6、7和8個環原子的基團，更通常包含3至7個並且優選包含5或6個環原子的基團。二環基團的實例是那些包含8、9、10、11和12個環原子的基團並且更通常包含9或10個環原子的基團。碳環或雜環基團可以是具有5至12個環原子、更通常具有5至10個環原子的芳基或雜芳基。本文所用的術語「芳基」指的是具有芳族特徵的碳環基團並且本文所用的術語「雜芳基」表示具有芳族特徵的雜環基團。術語「芳基」和「雜芳基」包括其中一個或多個環是非芳族的多環(例如二環)環系，條件是至少一個環是芳族的。在該多環系中，基團可以通過芳族環或非芳族環連接。芳基或雜芳基可以是單環或二環基團並且可以是未取代的或被一個或多個取代基(例如一個或多個本文定義的基團R10)取代。術語「非芳族基團」包括不具有芳族特徵的不飽和環系、部分飽和和完全飽和的碳環和雜環環系。術語「不飽和」和「部分飽和」指的是其中環結構包含共有多於一個價鍵的原子的環(即環包含至少一個重鍵，例如C＝C、C≡C或N＝C鍵)。術語「完全飽和」指的是其中環原子之間沒有重鍵的環。飽和的碳環基團包括下文定義的環烷基。部分飽和的碳環基團包括下文定義的環烯基，例如環戊烯基、環庚烯基和環辛烯基。環烯基的另外的實例是環己烯基。雜芳基的實例是包含5至12個環原子並且更通常包含5至10個環原子的單環和二環基團。雜芳基可以是例如由稠合的5和6元環或兩個稠合的6元環或通過進一步的實例兩個稠合的5元環形成的5元或6元單環或二環結構。每個環可以包含至多約4個典型地選自氮、硫和氧的雜原子。典型地，雜芳基環包含至多4個雜原子，更典型地包含至多3個雜原子，更通常包含至多2個，例如1個雜原子。在一個實施方案中，雜芳基環包含至少一個環氮原子。雜芳基環中的氮原子可以是鹼性的(如在咪唑或吡啶的情況中)或主要是非鹼性的(例如在吲哚或吡咯氮的情況中)。通常雜芳基中存在的鹼性氮原子(包括環的任何氨基取代基)少於5個。5元雜芳基的實例包括但不限於吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、三唑和四唑基團。6元雜芳基的實例包括但不限於吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶和三嗪。二環雜芳基可以是例如選自以下的基團a)與包含1、2或3個環雜原子的5或6元環稠合的苯環；b)與包含1、2或3個環雜原子的5或6元環稠合的吡啶環；c)與包含1或2個環雜原子的5或6元環稠合的嘧啶環；d)與包含1、2或3個環雜原子的5或6元環稠合的吡咯環；e)與包含1或2個環雜原子的5或6元環稠合的吡唑環；f)與包含1或2個環雜原子的5或6元環稠合的咪唑環；g)與包含1或2個環雜原子的5或6元環稠合的噁唑環；h)與包含1或2個環雜原子的5或6元環稠合的異噁唑環；i)與包含1或2個環雜原子的5或6元環稠合的噻唑環；j)與包含1或2個環雜原子的5或6元環稠合的異噻唑環；k)與包含1、2或3個環雜原子的5或6元環稠合的噻吩環；l)與包含1、2或3個環雜原子的5或6元環稠合的呋喃環；m)與包含1或2個環雜原子的5或6元環稠合的噁唑環；n)與包含1或2個環雜原子的5或6元環稠合的異噁唑環；o)與包含1、2或3個環雜原子的5或6元環稠合的環己基環；以及p)與包含1、2或3個環雜原子的5或6元環稠合的環戊基環。包含與另外的5元環稠合的5元環的二環雜芳基的特別實例包括但不限於咪唑並噻唑(例如咪唑並[2，1-b]噻唑)和咪唑並咪唑(例如咪唑並[1，2-a]咪唑)。包含與5元環稠合的6元環的二環雜芳基的特別實例包括但不限於苯並呋喃、苯並噻吩、苯並咪唑、苯並噁唑、異苯並噁唑、苯並異噁唑、苯並噻唑、苯並異噻唑、異苯並呋喃、吲哚、異吲哚、中氮茚、二氫吲哚、異二氫吲哚、嘌呤(例如腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑、吡唑並嘧啶(例如吡唑並[1，5-a]嘧啶)、三唑並嘧啶(例如[1，2，4]三唑並[1，5-a]嘧啶)、苯並間二氧雜環戊烯和吡唑並嘧啶(例如吡唑並[1，5-a]嘧啶)基團。包含兩個稠合的6元環的二環雜芳基的特別實例包含但不限於喹啉、異喹啉、苯並二氫吡喃、二氫苯並噻喃、苯並吡喃、異苯並吡喃、苯並二氫吡喃、異苯並二氫吡喃、苯並二噁烷、喹嗪、苯並噁嗪、苯並二嗪、吡啶並吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、2，3-二氮雜萘、1，5-二氮雜萘和蝶啶基團。雜芳基的亞組包括吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、四唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並二氫吡喃基、二氫苯並噻喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻唑基和苯並異噻唑、異苯並呋喃基、吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、嘌呤基(例如腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑基、苯並間二氧雜環戊烯基、苯並吡喃基、異苯並吡喃基、異苯並二氫吡喃基、苯並二噁烷基、喹嗪基、苯並噁嗪基、苯並二嗪基、吡啶並吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基和蝶啶基。包含芳環和非芳環的多環芳基和雜芳基的實例包括四氫萘、四氫異喹啉、四氫喹啉、二氫苯並噻吩、二氫苯並呋喃、2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯、苯並[1，3]間二氧雜環戊烯、4，5，6，7-四氫苯並呋喃、二氫吲哚和1，2-二氫化茚基團。碳環芳基的實例包括苯基、萘基、茚基和四氫萘基。非芳族雜環基團的實例包括具有3至12個環原子，典型地具有4至12個環原子並且更通常具有5至10個環原子的未取代或取代的(被一個或多個基團R10取代的)雜環基團。例如，該基團可以是單環或二環的並且典型地具有1至5個典型地選自氮、氧和硫的雜原子環原子(更通常具有1、2、3或4個雜原子環原子)。當存在硫時，其可以在相鄰原子和基團的性質允許時以-S-、-S(O)-或-S(O)2-存在。雜環基可以包括例如環醚基團(例如在四氫呋喃和二噁烷中)、環硫醚基團(例如在四氫噻吩和二噻烷中)、環胺基團(例如在吡咯烷中)、環醯胺基團(例如在吡咯烷酮中)、環硫代醯胺、環硫代酸酯、環酯基團(例如在丁內酯中)、環碸(例如在環丁碸和環丁烯碸中)、環亞碸、環磺醯胺以及它們的組合(例如嗎啉和硫代嗎啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物)。雜環基團的進一步的實例是那些包含環脲基團的基團(例如在咪唑啉-2-酮中)。在雜環基的亞組中，雜環基包括環醚基團(例如在四氫呋喃和二噁烷中)、環硫醚基團(例如在四氫噻吩和二噻烷中)、環胺基團(例如在吡咯烷中)、環碸(例如在環丁碸和環丁烯碸中)、環亞碸、環磺醯胺已經它們的組合(例如硫代嗎啉)。單環非芳族雜環基的實例包括5、6和7元單環雜環基。特別的實例包括嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫吡喃(例如4-四氫吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)。進一步的實例包括硫代嗎啉及其S-氧化物及S，S-二氧化物(特別是硫代嗎啉)。再進一步的實例包括氮雜環丁烷、哌啶酮、哌嗪酮和N-烷基哌啶(例如N-甲基哌啶)。非芳族雜環基的一個優選亞組包括飽和的基團例如氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌嗪、N-烷基哌嗪和N-烷基哌啶。非芳族雜環基的另一個亞組包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)。雜環基的一個特別的亞組包括吡咯烷、哌啶、嗎啉和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)和任選的硫代嗎啉。非芳族碳環基團的實例包括環烷基(例如環己基和環戊基)、環烯基(例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基和環辛烯基以及環己二烯基、環辛四烯、四氫萘次甲基和萘烷基)。優選的非芳族碳環基團是單環並且最優選飽和的單環。典型的實例是3、4、5或6元飽和的碳環，例如任選取代的環戊基和環己基環。非芳族碳環基團的一個亞組包括未取代或取代的(被一個或多個基團R10取代的)單環基團並且特別是飽和的單環基團，例如環烷基。該環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基；更典型地是環丙基、環丁基、環戊基和環己基，特別是環己基。非芳族環基團的進一步實例包括橋連的環系(例如二環烷和氮雜二環烷)，儘管該橋連的環系通常是很少優選的。「橋連的環系」是表示其中兩個環共有多於兩個原子的環系，參見例如AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，4thEdition，WileyInterscience，131-133頁，1992。橋連的環系的實例包括二環[2.2.1]庚烷、氮雜-二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷、氮雜-二環[2.2.2]辛烷、二環[3.2.1]辛烷和氮雜-二環[3.2.1]辛烷。橋連的環系的特別實例是1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基。除非上下文另外指出，本文中涉及的碳環和雜環基團，碳環或雜環可以是未取代的或被一個或多個取代基基團R10取代，R10選自滷素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3至12個環原子的碳環和雜環基團；基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；並且Rb選自氫、具有3至12個環原子的碳環和雜環基團以及任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基羥基、氧代、滷素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3至12個環原子的碳環和雜環基團並且，其中C1-8烴基的一個或多個碳原子可以任選被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替；Rc選自氫和C1-4烴基；並且X1是O、S或NRc並且X2是＝O、＝S或＝NRc。其中取代基基團R10包含或包括碳環或雜環基團，所述碳環或雜環基團可以是未取代的或可以自身被一個或多個另外的取代基基團R10取代。在式(I)化合物的一個亞組中，此類另外的取代基基團R10可以包括碳環或雜環基團，典型地它們自身不被進一步取代。在式(I)化合物的另一個亞組中，所述的另外的取代基不包括碳環或雜環基團，而是另外選自在上文R10的定義中列出的基團。取代基R10可以選自包含不多於20個非氫原子，例如不多於15個非氫原子，例如不多於12或11或10或9或8或7或6或5個非氫原子的基團。其中碳環和雜環基團在相鄰的環原子上具有一對取代基，這兩個取代基可以相連以形成環基團。因此，兩個相鄰的基團R10和它們所連接的碳原子或雜原子一起形成5元雜芳基環或者5或6元非芳族碳環或雜環，其中所述的雜芳基和雜環基包含至多3個選自N、O和S的雜原子環原子。例如，在環的相鄰碳原子上的相鄰的取代基對可以通過一個或多個雜原子和任選取代的亞烷基連接以形成稠合的氧雜-、二氧雜-、氮雜-、二氮雜-或氧雜-氮雜-環烷基。此類相連的取代基的實例包括滷素取代基的實例包括氟、氯、溴和碘。特別優選氟和氯。除非另外指出，在上文和下文中應用的式(I)化合物的定義中，術語「烴基」是通用術語，其包括具有全碳骨架並且含有碳和氫原子的脂族、脂環族和芳族基團。在某些情況中，如本文定義的，組成碳骨架的一個或多個碳原子可以被特別的原子或原子組代替。烴基的實例包括烷基、環烷基、環烯基、碳環芳基、鏈烯基、炔基、環烷基烷基、環烯基烷基和碳環芳烷基、芳烯基和芳炔基。此類基團可以是未取代的或(指出的)被一個或多個本文定義的取代基取代。除非上下文特別指出，在式(I)化合物的取代基的多種定義中，下文所述的實例和優選應用於涉及的每一個烴基取代基或包含烴基的取代基。優選的非芳族烴基是飽和的基團，例如烷基和環烷基。除非上下文另有需要，通常通過實例的方式，烴基可以具有至多8個碳原子。在具有1至8個碳原子的烴基的亞組中，特別的實例是C1-6烴基，例如C1-4烴基(例如C1-3烴基或C1-2烴基)，任何單個值或組合值的特殊的實例選自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8烴基。術語「烷基」包括直鏈和支鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基和正己基及其異構體。在具有1至8個碳原子的烷基的亞組中，特別的實例是C1-6烷基，例如C1-4烷基(例如C1-3烷基或C1-2烷基)。環烷基的實例是那些衍生自環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷和環庚烷的基團。在環烷基的亞組中，環烷基具有3至8個碳原子，特別的實例是C3-6環烷基。鏈烯基的實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、丁烯基、丁-1，4-二烯基、戊烯基和己烯基。在鏈烯基的亞組中，鏈烯基具有2至8個碳原子，特別的實例是C2-6鏈烯基，例如C2-4鏈烯基。環烯基的實例包括但不限於環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基和環己烯基。在環烯基的亞組中，環烯基具有3至8個碳原子，並且特別的實例是C3-6環烯基。炔基的實例包括但不限於乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。在具有2至8個碳原子的炔基的亞組中，特別的實例是C2-6炔基，例如C2-4炔基。碳環芳基的實例包括取代的和未取代的苯基。環烷基烷基、環烯基烷基、碳環芳烷基、芳烯基和環炔基的實例包括苯乙基、苄基、苯乙烯基、苯基乙炔基、環己基甲基、環戊基甲基、環丁基甲基、環丙基甲基和環戊烯基甲基。當存在並且指出的話，烴基可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氧代、烷氧基、羧基、滷素、氰基、硝基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個(典型地具有3至10個並且更通常具有5至10個)環原子的單環或二環碳環和雜環基團。優選的取代基包含滷素，例如氟。因此，例如取代的烴基可以是部分氟化或全氟化的基團，例如二氟甲基或三氟甲基。在一個實施方案中，優選的取代基包括具有3至7個環原子(更通常具有3、4、5或6個環原子)的單環碳環和雜環基團。當指出時，烴基的一個或多個碳原子可以被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1(或其亞組)代替，其中X1和X2如上文定義的，條件是烴基的至少一個碳原子保留。例如，烴基的1、2、3或4個碳原子可以被列出的原子或基團之一代替並且代替的原子或基團可以是相同的或不同的。通常，被代替的直鏈或骨架碳原子數與代替它們的基團中的直鏈或骨架碳原子數是相對應的。其中烴基的一個或多個碳原子被上文定義的代替原子或基團所代替的基團的實例包括醚和硫醚(C被O或S代替)、醯胺、酯、硫代醯胺和硫代酸酯(C-C被X1C(X2)或C(X2)X1代替)、碸和亞碸(C被SO或SO2代替)、胺(C被NRc代替)。進一步的實例包括脲、碳酸酯和氨基甲酸酯(C-C-C被X1(X2)X1代替)。其中氨基具有兩個烴基取代基，它們可以和與它們所連接的氮原子，並且任選與雜原子(例如氮、硫或氧)一起形成4至7個環原子(更通常是5或6個環原子)的環結構。本文所用的術語「氮雜-環烷基」指的是其中碳環原子之一被氮原子代替的環烷基。因此，氮雜-環烷基的實例包括哌啶和吡咯烷。本文所用的術語「氧雜-環烷基」指的是其中碳環原子之一被氧原子代替的環烷基。因此，氧雜-環烷基的實例包括四氫呋喃和四氫吡喃。類似的是，術語「二氮雜-環烷基」、「二氧雜-環烷基」和「氮雜-氧雜-環烷基」分別指的是其中兩個碳環原子被兩個氮原子或被兩個氧原子或被一個氮原子和一個氧原子代替的環烷基。本文所用的定義「Ra-Rb」，既考慮到碳環或雜環基團上存在的取代基也考慮到在式(I)化合物中的其它位置上存在的取代基，特別包括其中Ra選自下列的化合物鍵、O、CO、OC(O)、SC(O)、NRcC(O)、OC(S)、SC(S)、NRcC(S)、OC(NRc)、SC(NRc)、NRcC(NRc)、C(O)O、C(O)S、C(O)NRc、C(S)O、C(S)S、C(S)NRc、C(NRc)O、C(NRc)S、C(NRc)NRc、OC(O)O、SC(O)O、NRcC(O)O、OC(S)O、SC(S)O、NRcC(S)O、OC(NRc)O、SC(NRc)O、NRcC(NRc)O、OC(O)S、SC(O)S、NRcC(O)S、OC(S)S、SC(S)S、NRcC(S)S、OC(NRc)S、SC(NRc)S、NRcC(NRc)S、OC(O)NRc、SC(O)NRc、NRcC(O)NRc、OC(S)NRc、SC(S)NRc、NRcC(S)NRc、OC(NRc)NRc、SC(NRc)NRc、NRcC(NRcNRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc和NRcSO2，其中Rc如上文定義的。基團Rb可以是氫或它可以是選自具有3至12個(典型地是3至10個並且更通常是5至10個)環原子的碳環和雜環基團以及上文定義的任選被取代的C1-8烴基的基團。烴基、碳環和雜環基的實例如上文列出的。當Ra是O並且Rb是C1-8烴基時，Ra和Rb一起形成烴基氧基。優選的烴基氧基包括飽和的烴基氧基，例如烷氧基(例如C1-6烷氧基，更通常是C1-4烷氧基，例如乙氧基和甲氧基，特別是甲氧基)、環烷氧基(例如C3-6環烷氧基，例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基和環己氧基)和環烷基烷氧基(例如C3-6環烷基-C1-2烷氧基，例如環丙基甲氧基)。烴基氧基可以被本文定義的多種取代基取代。例如，烷氧基可以被滷素(例如在二氟甲氧基和三氟甲氧基中)、羥基(例如在羥基乙氧基中)、C1-2烷氧基(例如在甲氧基乙氧基中)、羥基-C1-2烷基(例如在羥基乙氧基乙氧基中)或環基團(例如在上文定義的環烷基或非芳族雜環基中)取代。具有非芳族雜環基團作為取代基的烷氧基的實例是其中雜環基是飽和的環胺(例如嗎啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪、C3-7-環烷基-哌嗪、四氫吡喃或四氫呋喃)並且烷氧基是C1-4烷氧基，更典型地是C1-3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或正丙氧基。烷氧基被單環基團(例如吡咯烷、吡啶、嗎啉和哌嗪)及其N-取代的衍生物(例如N-苄基、N-C1-4醯基和N-C1-4烷氧基羰基)取代。特別的實例包括吡咯烷子基乙氧基、哌啶子基乙氧基和哌嗪子基乙氧基。當Ra是鍵並且Rb是C1-8烴基時，烴基Ra-Rb的實例如上文定義的。烴基可以是飽和的基團例如環烷基和烷基並且該基團的特別實例包括甲基、乙基和環丙基。烴基(例如烷基)可以被本文定義的多種基團和原子取代。取代的烷基的實例包括被下列基團取代的烷基一個或多個滷原子例如氟和氯(特別的實例包括溴乙基、氯乙基和三氟甲基)或羥基(例如羥基甲基和羥基乙基)、C1-8醯氧基(例如乙醯氧基甲基和苄氧基甲基)、氨基和單-和二烷基氨基(例如氨基乙基、甲基氨基乙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基和叔丁基氨基甲基)、烷氧基(例如C1-2烷氧基，例如甲氧基-如在甲氧基乙基中)和環基團(例如上文定義的環烷基、芳基、雜芳基和非芳族雜環基)。被環基團取代的烷基的特別實例是其中環基團是飽和的環胺(例如嗎啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪、C3-7-環烷基-哌嗪、四氫吡喃或四氫呋喃)並且烷基是C1-4烷基(更典型地是C1-3烷基，例如甲基、乙基或正丙基)的基團。被環基團取代的烷基的特別實例包括吡咯烷子基甲基、吡咯烷子基丙基、嗎啉代甲基、嗎啉代乙基、嗎啉代丙基、哌啶基甲基、哌嗪子基甲基及其如本文定義的N-取代的形式。被芳基和雜芳基取代的烷基的特別實例包括苄基和吡啶基甲基。當Ra是SO2NRc時，Rb可以是例如氫或任選取代的C1-8烴基或碳環或雜環基團。其中Ra是SO2NRc的Ra-Rb的實例包括氨基磺醯基、C1-4烷基氨基磺醯基和二-C1-4烷基氨基磺醯基和由環氨基(例如哌啶、嗎啉、吡咯烷或任選N-取代的哌嗪，例如N-甲基哌嗪)形成的磺醯胺。其中Ra是SO2的基團Ra-Rb的實例包括烷基磺醯基、雜芳基磺醯基和芳基磺醯基，特別是單環芳基和雜芳基磺醯基。特別的實例包含甲基磺醯基、苯基磺醯基和甲苯磺醯基。當Ra是NRc時，Rb可以是例如氫或任選取代的C1-8烴基或碳環或雜環基團。其中Ra是NRc的Ra-Rb的實例包括氨基、C1-4烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、叔丁基氨基)、二-C1-4烷基氨基(例如二甲基氨基和二乙基氨基)和環烷基氨基(例如環丙基氨基、環戊基氨基和環己基氨基)。基團X、Y、A、Rg、R1至R4和R10的特別的實施方案和優選X在式(I)中，X是基團R1-A-NR4-或者5或6元碳環或雜環。在一個實施方案中，X是基團R1-A-NR4-。在另一個實施方案中，X是5或6元碳環或雜環。A在式(I)中，A是鍵、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)。因此，應該理解的是與吡唑環的4-位連接的基團R1-A-NR4可以是胺R1-NR4、醯胺R1-C(＝O)-NR4、脲R1-NRgC(＝O)-NR4或氨基甲酸酯R1-OC(＝O)NR4的形式。在本發明化合物的一個優選的組中，A是C＝O並且因此基團R1-A-NR4是醯胺R1-C(＝O)-NR4的形式。在本發明化合物的另一個組中，A是鍵並且因此基團R1-A-NR4是胺R1-NR4的形式。R4R4是氫或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基。烴基上的任選取代基的數目典型地將根據取代基的性質而不同。例如，取代基是滷素時，可以有1至3個(優選2個或3個)滷原子存在。取代基是羥基或烷氧基時，典型地將僅有單一的該取代基存在。R4優選氫或C1-3烷基，更優選氫或甲基並且最優選氫。RgRg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基。當Rg是被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基時，典型地僅僅有一個該取代基存在。Rg優選氫或C1-3烷基，更優選氫或甲基並且Rg最優選氫。R2R2是氫、滷素、C1-4烷氧基或任選被滷素、羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基。當R2是滷素時，其優選選自氯和氟並且更優選氟。當R2是C1-4烷氧基時，其可以是例如C1-3烷氧基，更優選C1-2烷氧基並且最優選甲氧基。當R2是任選取代的C1-4烴基時，烴基優選C1-3烴基，更優選C1-2烴基，例如任選取代的甲基。任選取代的烴基的任選取代基優選選自氟、羥基和甲氧基。烴基上的任選取代基的數目典型地將根據取代基的性質而不同。例如，取代基是滷素時，可以有1至3個(優選2個或3個)滷原子存在。取代基是羥基或甲氧基時，典型地將僅有單一的該取代基存在。包含R2的烴基優選是飽和的烴基。飽和的烴基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和環丙基。在一個實施方案中，R2是氫、滷素、C1-4烷氧基或任選被滷素、羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基。在另一個實施方案中，R2是氫、氟、氯、甲氧基或任選被氟、羥基或甲氧基取代的C1-3烴基。在優選的實施方案中，R2是氫或甲基，最優選氫。R1R1是氫、具有3至12個環原子的碳環或雜環基團，或任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基滷素(例如氟)、羥基、C1-4烴基氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團並且其中烴基的1或2個碳原子可以任選被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團代替。碳環或雜環基團和烴基的實例以及此類基團的通用優選如上文在通用優選和定義部分列出的以及在下文中列出的。在一個實施方案中，R1是芳基或雜芳基。當R1是雜芳基時，特別的雜芳基包括包含至多3個選自O、S和N的雜原子環原子的單環雜芳基，以及包含至多2個選自O、S和N的雜原子環原子的二環雜芳基並且其中兩個環都是芳族的。此類基團的實例包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基(例如3-吲哚基、6-吲哚基)、2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯基(例如2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯-5-基)、吡唑基(例如吡唑-5-基)、吡唑並[1，5-a]吡啶基(例如吡唑並[1，5-a]吡啶-3-基)、噁唑基(例如)、異噁唑基(例如異噁唑-4-基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、喹啉基(例如2-喹啉基)、吡咯基(例如3-吡咯基)、咪唑基和噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)。雜芳基R1的一個亞組包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、喹啉基、吡咯基、咪唑基和噻吩基。R1雜芳基的優選亞組包括2-呋喃基、3-呋喃基、吡咯基、咪唑基和噻吩基。優選的芳基R1是苯基。基團R1可以是未取代或取代的碳環或雜環基團，其中一個或多個取代基可以選自上文定義的基團R10。在一個實施方案中，R1上的取代基可以選自基團R10a，包括滷素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO或SO2，並且Rb選自氫和任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基羥基、氧代、滷素、氰基、硝基、羧基和具有3至6個環原子的單環非芳族碳環或雜環基團；並且其中C1-8烴基的一個或多個碳原子可以任選被O、S、SO、SO2、X3C(X4)、C(X4)X3或X3C(X4)X3代替；X3是O或S；並且X4是＝O或＝S。碳環或雜環基團在相鄰環原子上具有取代基對時，這兩個取代基可以相連以形成環基團。因此，兩個相鄰的基團R10和它們所連接的碳原子或雜原子一起可以形成5元雜芳基環或者5或6元非芳族碳環或雜環，其中所述的雜芳基和雜環基包含至多3個選自N、O和S的雜原子環原子。特別是這兩個相鄰的基團R10和它們所連接的碳原子或雜原子一起可以形成包含至多3個(特別是2個)選自N、O和S的雜原子環原子的6元非芳族雜環。更特別的是，這兩個相鄰的基團R10可以形成包含2個選自N或O的雜原子環原子的6元非芳族雜環，例如二噁烷(例如[1，4-二噁烷])。在一個實施方案中，R1是在相鄰的環原子上具有取代基對以形成環基團(例如，形成2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯)的碳環基團(例如苯基)。更特別的是，R1上的取代基可以選自滷素、羥基、三氟甲基、基團Ra-Rb，其中Ra是鍵或O，並且Rb選自氫和任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-4烴基羥基、滷素(優選氟)和5和6元飽和的碳環和雜環基團(例如包含至多2個選自O、S和N的雜原子的基團，例如未取代的哌啶、吡咯烷子基、嗎啉代、哌嗪子基和N-甲基哌嗪子基)。基團R1可以被多於一個的取代基取代。因此，例如可以有1或2或3或4個取代基。在一個實施方案中，R1是6元環(例如碳環，例如苯環)時，可以有1、2或3個取代基並且這些取代基可以位於環的2、3、4或6位。通過實例的方式，苯基R1可以是2-單取代的、3-單取代的、2，6-二取代的、2，3-二取代的、2，4-二取代的、2，5-二取代的、2，3，6-三取代的或2，4，6-三取代的。更特別的是，苯基R1可以是在2位單取代的或在2和6位二取代的，其中取代基選自氟、氯和Ra-Rb，其中Ra是O並且Rb是C1-4烷基(例如甲基或乙基)。在一個實施方案中，氟是優選的取代基。在另一個實施方案中，優選的取代基選自氟、氯和甲氧基。非芳族基團R1的特別的實例包括未取代或取代(例如被一個或多個基團R10取代)的單環環烷基。此類環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基；更典型地包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基，特別是環己基。非芳族基團R1的進一步實例包括具有3至12個環原子(典型地具有4至12個環原子並且更通常是5至10個環原子)的未取代或取代(例如被一個或多個基團R10取代)的雜環基。此類基團可以是單環或二環的，例如並且典型地具有1至5個典型地選自氮、氧和硫的雜原子環原子(更通常是1、2、3或4個雜原子環原子)。當存在硫時，其可以在相鄰原子和基團的性質允許時以-S-、-S(O)-或-S(O)2-存在。雜環基可以包括例如環醚基團(例如在四氫呋喃和二噁烷中)、環硫醚基團(例如在四氫噻吩和二噻烷中)、環胺基團(例如在吡咯烷中)、環醯胺(例如在吡咯烷酮中)、環酯(例如在丁內酯中)、環硫代醯胺和硫代酸酯、環碸(例如在環丁碸和環丁烯碸中)、環亞碸、環磺醯胺和它們的組合(例如嗎啉和硫代嗎啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物)。在雜環基R1的一個亞組中，雜環基包括環醚基團(例如在四氫呋喃和二噁烷中)、環硫醚基團(例如在四氫噻吩和二噻烷中)、環胺基團(例如在吡咯烷中)、環碸(例如在環丁碸和環丁烯碸中)、環亞碸、環磺醯胺和它們的組合(例如硫代嗎啉)。單環非芳族雜環基團R1的實例包括5、6和7元單環雜環基，例如嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫吡喃(例如4-四氫吡喃基)、咪唑啉、咪唑啉酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)。進一步的實例包括硫代嗎啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物(特別是硫代嗎啉)。再進一步的實例包括N-烷基哌啶(例如N-甲基哌啶)。非芳族雜環基團R1的一個亞組包括未取代的或取代的(被一個或多個基團R10取代的)5、6和7元單環雜環基團，例如嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)，其中特別的亞組包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉和N-甲基哌嗪。通常，優選的非芳族雜環基包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌嗪、N-烷基哌嗪和N-烷基哌啶。雜環基團另一個特別的亞組包括吡咯烷、哌啶、嗎啉和N-烷基哌嗪以及任選的N-甲基哌嗪和硫代嗎啉。當R1是被碳環或雜環基團取代的C1-8烴基時，碳環和雜環基團可以是芳族的或非芳族的並且可以選自上文中列出的此類基團的實例。取代的烴基典型地是飽和的C1-4烴基，例如烷基，優選CH2或CH2CH2基團。取代的烴基是C2-4烴基時，碳原子之一以及與其相關聯的氫原子可以被磺醯基代替，例如在基團SO2CH2中。當與C1-8烴基連接的碳環或雜環基團是芳族的時，此類基團的實例包括包含至多4個選自O、S和N的雜原子環原子的單環芳基和單環雜芳基以及包含至多2個選自O、S和N的雜原子環原子的二環雜芳基並且其中的兩個環都是芳族的。在以上「通用優選和定義」部分列出了此類基團的實例。此類基團的特別實例包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、喹啉基、吡咯基、咪唑基和噻吩基。作為C1-8烴基的取代基的芳基和雜芳基的特別的實例包括苯基、咪唑基、四唑基、三唑基、吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、吡咯基和噻吩基。此類基團可以被一個或多個本文定義的取代基R10或R10a取代。當R1是被非芳族的碳環或雜環基團取代的C1-8烴基時，該非芳族或雜環基團可以選自上文列出的此類基團。例如，該非芳族基團可以是具有4至7個環原子(例如5至7個環原子)的單環基團，並且典型地包含0至3個，更通常是0、1或2個選自O、S和N的雜原子。當環基團是碳環基團時，其另外可以選自具有3個環原子的單環基團。特別的實例包括單環環烷基例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基，以及5、6和7元單環雜環基團例如嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)。通常，優選的非芳族雜環基團包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉和N-甲基哌嗪。當R1是任選取代的C1-8烴基時，烴基可以如上文定義的，並且優選長度為至多4個碳原子，更通常為至多3個碳原子，例如1或2個碳原子。在一個實施方案中，烴基是飽和的並且可以是無環的或環的，例如無環的。無環的飽和的烴基(即烷基)可以是直鏈或支鏈的烷基。直鏈烷基R1的實例包括甲基、乙基、丙基和丁基。支鏈烷基R1的實例包括異丙基、異丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。在一個實施方案中，烴基是具有1-6個碳原子(更通常具有1-4個碳原子，例如1-3個碳原子，例如1、2或3個碳原子)的直鏈飽和的基團。當烴基被取代時，此類基團的特別實例是取代的(例如被碳環或雜環基團取代的)甲基和乙基。C1-8烴基R1可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代滷素(例如氟)、羥基、C1-4烴基氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團並且其中烴基的1或2個碳原子可以任選被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團代替。烴基的特別取代基包括羥基、氯、氟(例如在三氟甲基中)、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基，優選的取代基是羥基和氟。當A是C＝O時，特別的基團R1-CO是下面的表1中列出的基團。在表1中，基團與吡唑-4-氨基中的氮原子的連接點是通過從羰基中伸出的末端單鍵表示的。因此，通過說明的方式，表中的基團B是三氟乙醯基，表中的基團D是苯基乙醯基並且表中的基團I是3-(4-氯苯基)丙醯基。R1-CO的一個亞組包括以上表1中的基團A至BF。R1-CO的另一個亞組包括以上表1中的基團A至BS。一組優選的基團R1-CO包括基團J、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQ、BS和BAI。另一組優選的基團R1-CO包括基團J、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQ和BS。更優選的基團R1-CO-是AJ、AX、BQ、BS和BAI。基團R1-CO-的一個特別優選的亞組包括AJ、BQ和BS。基團R1-CO-的另一個特別優選的亞組包括AJ和BQ。當X是R1-A-NR4並且A是C＝O，並且R1是在4位上具有取代基的苯基時，4位的取代基優選不是在鄰位具有基團SO2NH2或SO2Me的苯基。在一個通用實施方案中，R1可以不是取代或未取代的四氫喹啉、苯並二氫吡喃、苯並吡喃、二氫苯並噻喃、苯並噻喃、二氫-萘或四氫萘基團。更特別的是，R1可以不是通過其芳環與基團A-NR4-連接的取代或未取代的四氫喹啉、苯並二氫吡喃、苯並吡喃、二氫苯並噻喃、苯並噻喃、二氫-萘或四氫萘。在另一個通用實施方案中，當R1是取代或未取代苯基時，基團Y-R3可以不是氫、未取代的C1-10烷基、未取代的C5-10環烷基、未取代的苯基、未取代C1-10烷基苯基或未取代的苯基-C1-10烷基。在上下文的基團R1-A-NR4-中，當R1是任選取代的烴基並且烴基包含或包括取代的或未取代的烯基，烯基中的碳-碳雙鍵優選不是直接與基團A連接的。也在上下文的基團R1-A-NR4-中，當R1是任選取代的烴基時，烴基可以不是烯基。在另一個通用實施方案中，當Y是鍵，R3是氫，A是CO並且R1是取代的苯基時，苯基上的每一個取代基可以不是基團CH2-P(O)RxRy，其中Rx和Ry各自選自烷氧基和苯基。Y在式(I)化合物中，Y是鍵或長度為1、2或3個碳原子的亞烷基鏈。術語「亞烷基」具有其通用含義並且指的是二價飽和的無環烴鏈。烴鏈可以是支鏈或直鏈的。亞烷基鏈是支鏈時，其可以具有一個或多個甲基側鏈。亞烷基的實例包括-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-和-CH(CH3)-CH(CH3)-。在一個實施方案中，Y是鍵。在另一個實施方案中，Y是亞烷基鏈。當Y是亞烷基鏈時，其優選是直鏈的並且更特別包含1或2個碳原子，優選1個碳原子。因此，優選的基團Y是-CH2-和-CH2-CH2-，最優選的基團是(CH2)-。Y是支鏈時，其優選具有不多於兩個的甲基側鏈。例如，其可以具有單個甲基側鏈。在一個實施方案中，Y是基團-CH(Me)-。在化合物的一個亞組中，Y是鍵、CH2、CH2CH2或CH2CH(CH3)。R3基團R3選自氫和具有3至12個環原子的碳環和雜環基團。在化合物的一個亞組中，Y是鍵並且R3是氫。在化合物的另一個亞組中，Y是如上文定義的亞烷基鏈並且R3是氫。在化合物的另一個亞組中，Y是鍵或亞烷基鏈(例如基團-(CH2)-)並且R3是碳環或雜環基團。在化合物的進一步的亞組中，Y是鍵並且R3是碳環或雜環基團。在化合物的進一步的亞組中，Y是亞烷基鏈(例如基團-(CH2)-)並且R3是碳環或雜環基團。碳環和雜環基團R3可以是芳基、雜芳基、非芳族碳環或非芳族雜環並且此類基團的實例如在上文的通用優選和定義部分詳細列出的以及下文列出的。優選的芳基基團R3是未取代和取代的苯基。雜芳基R3的實例包括包含至多3個(並且更優選最多2個)選自O、S和N的雜原子環原子的單環雜芳基。優選的雜芳基包括包含1或2個雜原子環原子的5元環和包含一個雜原子環原子(最優選氮)的6元環。雜芳基的特別的實例包括未取代或取代的吡啶基、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、異噁唑、噁唑、呋喃基和噻吩基團。特別的雜芳基是未取代和取代的吡啶基，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，特別是3-和4-吡啶基。當吡啶基是取代的時，它們可以具有一個或多個取代基，典型地具有不多於2個，並且最通常具有1個取代基，該取代基選自例如C1-4烷基(例如甲基)、滷素(例如氟或氯，優選氯)和C1-4烷氧基(例如甲氧基)。吡啶基上的取代基可以進一步選自氨基、單-C1-4烷基氨基和二-C1-4烷基氨基，特別是氨基。在一個實施方案中，當R3是芳基(例如苯基)或雜芳基時，碳環或雜環基團上的取代基可以選自基團R10a，所述的基團R10a包括滷素、羥基、三氟甲基、氰基、具有3至7個(典型地是5或6個)環原子的單環碳環和雜環基團以及基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；並且Rb選自氫、具有3至7個環原子的碳環或雜環基團和任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基羥基、氧代、滷素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3至7個環原子的碳環或雜環基團並且其中C1-8烴基的一個或多個碳原子可以任選被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替；並且Rc、X1和X2如上文定義的。非芳族基團R3的實例包括任選取代的(被R10或R10a取代)環烷基、氧雜-環烷基、氮雜-環烷基、二氮雜-環烷基、二氧雜-環烷基和氮雜-氧雜環烷基。進一步的實例包括C7-10氮雜-二環烷基，例如1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基。此類基團的特別的實例包括未取代或取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫吡喃、嗎啉、四氫呋喃、哌啶和吡咯烷基團。非芳族基團R3的一個亞組包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫吡喃、四氫呋喃、哌啶和吡咯烷基團。優選的非芳族基團R3包括未取代或取代的環戊基、環己基、四氫吡喃、四氫呋喃、哌啶和吡咯烷基團。非芳族基團可以是未取代的或被上文定義的一個或多個基團R10或R10a取代。R3(例如(i)當R3是芳基或雜芳基時或(ii)當R3是非芳族基團時)的特別的取代基選自基團R10a，所述的基團R10a包括滷素；羥基；具有3至6個環原子並且包含至多2個選自O、N和S的雜原子環原子的單環碳環和雜環基團；以及基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、CO2、SO2、NH、SO2NH或NHSO2；並且Rb選自氫、具有3至6個環原子並且包含至多2個選自O、N和S的雜原子環原子的碳環或雜環基團以及任選被一個或兩個選自下列的取代基取代的C1-6烴基羥基、氧代、滷素、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3至6個環原子並且包含至多2個選自O、N和S的雜原子環原子的碳環或雜環基團並且其中C1-6烴基的1或2個碳原子可以任選被O、S、SO、SO2或NH代替。在一個實施方案中，R3上優選的R10a取代基(例如(i)當R3是芳基或雜芳基時或(ii)當R3是非芳族基團時)包括滷素、基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、C(X2)X1，並且Rb選自氫、具有3至7個環原子雜環基團和任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-4烴基羥基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3-7個環原子的雜環基團。R3上特別優選的取代基R10a(例如(i)當R3是芳基或雜芳基時或(ii)當R3是非芳族基團時)包括滷素(特別是氟)、C1-3烷氧基(例如甲氧基)和任選被氟、羥基(例如羥基甲基)、C1-2烷氧基或5或6元飽和的雜環(例如哌啶子基、嗎啉代、哌嗪子基和N-甲基哌嗪子基)取代的C1-3烴基。在另一個實施方案中，R3(芳族或非芳族的)的取代基選自·滷素(例如氟和氯)；·任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-4烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)滷素、羥基、C1-2烷氧基以及包含1或2個選自O、N和S的雜原子的5和6元飽和的雜環，其中雜環進一步任選被一個或多個C1-4基團(例如甲氧基)取代並且其中當存在S時，S可以是以S、SO或SO2存在；·任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-4烷基滷素、羥基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基磺醯基氨基、3至6元環烷基(例如環丙基)、苯基(任選被一個或多個選自滷素、甲基、甲氧基和氨基的取代基取代)以及包含1或2個選自O、N和S的雜原子的5和6元飽和的雜環，其中雜環進一步任選被一個或多個C1-4基團(例如甲氧基)取代並且其中當存在S時，S可以是以S、SO或SO2存在；·羥基；·氨基、單-C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、苄氧基羰基氨基和C1-4烷氧基羰基氨基；·羧基和C1-4烷氧基羰基；·C1-4烷基氨基磺醯基和C1-4烷基磺醯基氨基；·C1-4烷基磺醯基；·基團O-Hets或NH-Hets，其中Hets是包含1或2個選自O、N或S的雜原子的5或6元飽和的雜環，該雜環進一步任選被一個或多個C1-4基團(例如甲基)取代並且其中當存在S時，S可以是以S、SO或SO2存在；·包含1或2個選自O、N或S的雜原子的5和6元飽和的雜環，該雜環進一步任選被一個或多個C1-4基團(例如甲基)取代並且其中當存在S時，S可以是以S、SO或SO2存在；·氧代；和·包含至多2個氮原子環原子並且任選被一個或多個選自下列的取代基取代的6元芳基和雜芳基環滷素、甲基和甲氧基。在化合物的一個優選的亞組中，R3是碳環或雜環基團R3a，其選自苯基；C3-6環烷基；包含至多2個選自N、O、S和SO2的雜原子環原子的5和6元飽和的非芳組雜環；包含1、2或3個氮環原子的6元雜芳基環；以及具有至多3個選自N、O和S的雜原子環原子的5元雜芳基環；其中每個碳環或雜環基團R3a任選被至多4個、優選至多3個並且更優選至多2個(例如1個)取代基取代，所述的取代基選自氨基；羥基；氧代；氟；氯；C1-4烷基-(O)q-，其中q是0或1並且C1-4烷基任選被氟、羥基或C1-2烷氧基取代；單-C1-4烷基氨基；二-C1-4烷基氨基；C1-4烷氧基羰基；羧基；基團Re-R16，其中Re是鍵或C1-3亞烷基鏈並且R16選自C1-4烷基磺醯基；C1-4烷基氨基磺醯基；C1-4烷基磺醯基氨基-；氨基；單-C1-4烷基氨基；二-C1-4烷基氨基；C1-7烴基氧基羰基氨基；包含至多3個氮環原子的6元芳族基團；C3-6環烷基；包含1或2個選自N、O、S和SO2的雜原子環原子的5和6元飽和的非芳族雜環基團，當基團R16是飽和的非芳族基團時，其任選被一個或多個甲基取代，並且當基團R16是芳族基團時，其任選被一個或多個選自下列的基團取代氟、氯、羥基、C1-2烷氧基和C1-2烷基。在進一步的實施方案中，R3選自·任選被1-4個(例如1-2個，例如1個)取代基R10或R10a取代的單環芳基；·任選被1-4個(例如1-2個，例如1個)取代基R10或R10a取代的C3-C7環烷基；·包含1個選自O、N和S的環雜原子並且任選被氧代基團和/或被1-4個(例如1-2個，例如1個)取代基R10或R10a取代的飽和的5元雜環；·包含1或2個選自O、N和S的環雜原子並且任選被氧代基團和/或被1-4個(例如1-2個，例如1個)取代基R10或R10a取代的飽和的6元雜環；·包含1或2個選自O、N和S的環雜原子並且任選被1-4個(例如1-2個，例如1個)取代基R10或R10a取代的5元雜芳基環；·包含1或2個氮環原子(優選是1個氮環原子)並且任選被1-4個(例如1-2個，例如1個)取代基R10或R10a取代的6元雜芳基環；·各自具有7至9個環原子並且任選被1-4個(例如1-2個，例如1個)取代基R10或R10a取代的單-氮雜二環烷基和二氮雜二環烷基。表2中列出了基團Y-R3的特別的實例。在表2中，基團與吡唑-3-甲醯胺基團中的氮原子的連接點是通過從基團中伸出的末端單鍵表示的。因此，通過說明的方式，表中的基團CA是4-氟苯基，表中的基團CB是4-甲氧基苄基並且表中的基團CC是4-(4-甲基哌嗪子基)-苯基甲基。選自表2的基團的一個亞組包括基團CA至EU。選自表2的基團的另一個亞組包括基團CA至CV。選自表2的優選的基團包括基團CL、CM、ES、ET、FC、FG和FH。選自表2的特別優選的基團包括基團CL、CM和ES，並且最優選CL和CM。在另一個通用實施方案中，當R3是氮雜-環烷基時，式(I)化合物中的基團X優選R1-A-NR4，其中A是CO、NRg(C＝O)或O(C＝O)。另外，或可選擇地，當R3是氮雜-環烷基時，該氮雜-環烷基的氮原子優選沒有被與2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯或四氫萘基團連接的亞烷基鏈取代。在另一個通用實施方案中，當Y是長度為1個碳原子的亞烷基鏈時，R3不是具有取代或未取代的環己基氧基或環己基硫代基團的任選取代的苯基。在另一個通用實施方案中，R3不是包含通過單鍵直接與單環或二環芳基連接的5元雜芳基環的基團或R3不是包含二雜芳基(包含通過單鍵連接在一起的兩個5元雜芳基環)的基團。在進一步的通用實施方案中，R1不是包含通過單鍵直接與單環或二環芳基連接的5元雜芳基環的基團或R1不是包含二雜芳基(包含通過單鍵連接在一起的兩個5元雜芳基環)的基團。在另一個通用實施方案中，當Y-R3是烷基、環烷基、任選取代的苯基或任選取代的苯基烷基時，R1-A-NR4不是任選取代的菸鹼基-氨基或苯甲醯基-氨基。當A是鍵(和任選當A是CO、NRg(C＝O)或O(C＝O))時，Y-R3可以不是在1位被烴鏈取代同時具有氧代取代基(例如羥基)、芳基取代基和二唑或三唑取代基的環烷基。優選R1或R3各自不是包含取代的苯基(在苯環的3和4位都具有硫代和/或氧代的取代基，例如羥基、烷氧基和烷硫基)的基團。在進一步的通用實施方案中，當Y-R3是未取代的或取代的苄基或苯乙基或萘基甲基時，X可以不是C1-5烷基氨基或C1-7醯基氨基。基團Y-R3優選不包括苯並稠合的內醯胺基團，該苯並稠合的內醯胺基團具有與其連接的未取代的或取代的咪唑基團。基團Y-R3優選不包括其中Rq是氫或烷基的-CH＝C(CO2Rq)-S-基團。在另一個通用實施方案中，R1和R3都不包括以下基團其中5元含氮雜芳基直接或通過亞烷基、氧雜-亞烷基、硫雜-亞烷基或氮雜-亞烷基與未取代的吡啶基或取代的芳基、雜芳基或哌啶環連接，每個所述的環具有與其連接的選自氰基和取代或未取代的氨基、氨基烷基、脒基、胍基和氨基甲醯基的取代基。在進一步的通用實施方案中，R1和R3各自不是不飽和的含氮雜環基或含氮雜芳基，或苯並呋喃或苯並噻吩基團，其中所述的含氮雜環基、含氮雜芳基、二環苯並呋喃或苯並噻吩通過單鍵直接與取代的吡啶基或苯基連接。在另一個通用實施方案中，R1和R3都不包括以下基團其中5元含氮雜芳基直接或通過亞烷基、氧雜-亞烷基、硫雜-亞烷基或氮雜-亞烷基與取代的芳基、雜芳基或哌啶基團或未取代的吡啶基團連接。通常，優選本發明化合物，其中包含羧酸基團，包含不多於一個該基團。式(I)、(Ia)和(Ib)的特別的和優選的亞組本發明化合物的一個特別的組是通過式(II)或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物表示的其中R1、R2、R3和Y彼此獨立地選自本文定義的R1、R2、R3和Y。在式(II)中，R2優選是氫或C1-4烷基(例如C1-3烷基)並且R2更優選是氫。在式(II)化合物的一個亞組中，R1是(i)任選被一個或多個(例如1、2或3個)選自下列的取代基取代的苯基氟；氯；羥基；包含1或2個選自O、N和S的雜原子的5和6元飽和的雜環基團，該雜環基團任選被一個或多個C1-4烷基取代；C1-4烴基氧基和C1-4烴基；其中C1-4烴基和C1-4烴基氧基任選被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氟、C1-2烷氧基、氨基、單或二-C1-4烷基氨基、苯基、滷苯基、具有3至7個環原子(更優選具有4、5或6個環原子，例如5或6個環原子)的飽和的碳環基團或者具有5或6個環原子並且包含至多2個選自O、S和N的雜原子的飽和的雜環基團；或2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯；或(ii)包含1或2個選自O、S和N的雜原子的單環雜芳基；或包含1個選自O、S和N的雜原子的二環雜芳基；各自任選被一個或多個選自下列的取代基取代的單環和二環雜芳基氟；氯；C1-3烴基氧基；和C1-3烴基，該C1-3烴基任選被羥基、氟、甲氧基或包含至多2個選自O、S和N的雜原子的5或6元飽和的碳環或雜環基團取代；或(iii)具有3至6個環原子的取代或未取代的環烷基；或(iv)任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-4烴基氟；羥基；C1-4烴基氧基；氨基；單-或二-C1-4烴基氨基；和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團，並且其中烴基的碳原子之一可以任選被選自O、NH、SO和SO2的原子或基團代替。在基團(i)中，基團R1的亞組包含任選被一個或多個選自下列的取代基取代的苯基氟；氯；羥基；C1-3烴基氧基；和C1-3烴基，其中C1-3烴基任選被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氟、C1-2烷氧基、氨基、單或二-C1-4烷基氨基、具有3至7個環原子(更優選具有4、5或6個環原子，例如5或6個環原子)的飽和的碳環基團或者具有5或6個環原子並且包含至多2個選自O、S和N的雜原子的飽和的雜環基團。在式(II)化合物的另一個亞組中，R1選自以上的(i)和(iii)並且另外選自亞組(aii)，其中亞組(aii)包括2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、2-吡啶基、吲哚基、2-噻吩基和3-噻吩基，各自任選被一個或多個選自氟、氯、C1-3烴基氧基和C1-3烴基(被任選羥基、氟或甲氧基取代)的取代基取代。在用式(II)化合物定義的化合物的組中，其中R1是(i)任選取代的苯基，其可以是例如未取代的苯基或2-單取代的、3-單取代的、2，3-二取代的、2，5-二取代的或2，6-二取代的苯基或2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯，其中取代基選自滷素；羥基；C1-3烷氧基；和C1-3烷基，其中C1-3烷基任選被羥基、氟、C1-2烷氧基、氨基、單和二-C1-4烷基氨基或具有3至6個環原子的飽和的碳環和/或包含具有5或6個環原子並且包含1或2個選自N和O的雜原子的飽和的雜環基團。在一個實施方案中，R1選自未取代的苯基、2-氟苯基、2-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、2-氟-6-羥基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2，6-二氯苯基和2-氯-6-氟苯基，並且任選進一步選自5-氟-2-甲氧基苯基。在另一個實施方案中，R1選自未取代的苯基、2-氟苯基、2-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、2-氟-6-羥基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基和2-氟-5-甲氧基苯基。特別的基團R1是2，6-二氟苯基、2-氟-6-甲氧基苯基和2，6-二氯苯基。一個特別優選的基團R1是2，6-二氟苯基。另一個特別優選的基團R1是2，6-二氯苯基。當R1是(ii)包含1或2個選自O、S和N的雜原子的單環雜芳基或包含1個雜原子的二環雜芳基時，單環和二環雜芳基的實例包括呋喃基(例如2-呋喃基和3-呋喃基)、咪唑基、吡啶基(例如2-吡啶基)、吲哚基、噻吩基(例如2-噻吩基和3-噻吩基)。該基團的任選取代基可以包括氯、氟、甲基、甲氧基、羥基甲基、甲氧基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪子基甲基、N-甲基哌嗪子基甲基和哌啶基甲基。基團(ii)的特別實例包括未取代的2-呋喃基、3-甲基-2-呋喃基、未取代的4-(1H)-咪唑基、未取代的5-(1H)-咪唑基、未取代的3-呋喃基、未取代的3-噻吩基、2-甲基-3-噻吩基和未取代的3-吡咯基，並且進一步的實例包括4-甲氧基-3-噻吩基、5-(1-吡咯烷基)甲基-2-呋喃基和5-(4-嗎啉代)甲基-2-呋喃基。當R1是(iii)任選取代的環烷基時，其可以是例如取代或未取代的環丙基、環丁基、環戊基或環己基。當環烷基是取代的時，優選的取代基包括甲基、氟和羥基。環烷基的特別實例包括1-甲基環丙基、1-羥基環丙基，和未取代的環己基、環戊基和環丁基。在上下文的式(II)和基團R1中，任選取代的烴基的實例是任選取代的甲基、乙基和丙基，其中烴基的碳原子之一任選被O、NH、SO或SO2代替。此類基團的特別實例包括甲基、乙基、三氟甲基、被具有3至12個環原子的碳環或雜環基團取代的甲基和乙基、被具有3至12個環原子的碳環或雜環基團取代的磺醯基甲基、羥基甲基、羥基乙基、3-羥基-2-丙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基。烴基以及碳環和雜環的實例如上文在此類基團的通用定義中列出的。特別的碳環和雜環基團包括未取代的或取代的苯基、吲哚基、四唑基、三唑基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、咪唑基，其中任選的取代基可以選自本文定義的基團R10及其亞組。在式(II)化合物的另一個亞組中，R1是任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-4烴基氟、羥基、C1-4烴基氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團並且其中烴基的1個碳原子可以任選被選自O、NH、SO或SO2的原子或基團代替。在一個實施方案中，R1是基團R1a-(V)n-，其中n是0或1；V選自CH2、CH2CH2和SO2CH2；並且R1a是碳環或雜環基團，其選自苯基；具有至多4個選自O、N和S的雜原子環原子的5元雜芳基環；包含1或2個氮環原子的6元雜芳基環；包含1或2個選自N、O、S和SO2的雜環子環原子的5或6元飽和的非芳族雜環。C3-6環烷基；吲哚；和喹啉；其中碳環或雜環基團R1a各自可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代包含至多2個選自N、O、S和SO2的雜原子環原子的5或6元飽和的非芳族碳環和雜環基團；羥基；氨基；氧代；單-C1-4烷基氨基；二-C1-4烷基氨基；氟；氯；硝基；C1-4烷基-(O)q-，其中q是0或1並且C1-4烷基任選被氟、羥基、C1-2烷氧基或包含至多2個選自N、O、S和SO2的雜原子環原子的5或6元飽和的非芳族碳環或雜環基團取代；苯基和C1-2-亞烷基二氧基。在以上的表1中列出了式(II)中基團R1-CO-的特別實例。優選的基團R1-CO的一個亞組包括基團J、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQ和BS。基團R1-CO的另一個亞組包括基團A至BF。基團R1-CO的進一步的亞組包括基團A至BS。特別優選的基團是表1中的基團AJ、BQ和BS，例如包含AJ和BQ的亞組。另一組本發明的化合物是通過式(III)或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物表示其中R1、R2、R3及Y如本文中定義的。除非上下文另外指出，基團R1、R2、R3和Y的實例和優選如上文在式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)和(II)化合物中列出的。式(III)化合物的特別的亞組包括(i)其中R1是包含1、2或3個選自N、O和S的雜原子環原子的雜芳基的化合物；(ii)其中R1是任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-6烴基氟、羥基、C1-4烴基氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團並且其中烴基的1個碳原子可以任選被選自O、NH、SO或SO2的原子或基團代替的化合物；和(iii)其中R1是具有3至12個環原子的非芳族碳環或雜環基團的化合物。其中R1是(i)雜芳基的式(III)化合物的實例包括5和6元單環雜芳基，例如，包含1或2個選自O、N和S的雜原子環原子的5和6元單環雜芳基。在一個實施方案中，雜芳基是包含1或2個氮環原子的單環基團。在另一個實施方案中，雜芳基選自包含1或2個氮環原子6元環，例如吡啶、嘧啶、吡嗪和噠嗪基團，一個特別的亞組包括吡嗪基和吡啶基。雜芳基可以是未取代的或被本文定義的一個或多個基團R10取代。其中R1是(ii)任選取代的C1-6烴基的式(III)化合物的實例包括其中烴基是未取代的烴基(例如未取代的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基和3-戊基)的化合物。其中R1是非芳族碳環或雜環基團的式(III)化合物的實例包括其中碳環或雜環是單環並且包含至多2個選自氧和氮的雜原子的化合物。此類基團的特別實例是環己基和哌啶子基。式(I)化合物的另一個亞組可以通過式(IV)或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物表示其中R1和R2如本文中定義的；在碳原子1和2之間可以存在任選的第二個鍵；U和T中的一個選自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t；並且U和T中的另一個選自NR14、O、CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O；r是0、1、2、3或4；t是0、1或2；R11選自氫、滷素(特別是氟)、C1-3烷基(例如甲基)和C1-3烷氧基(例如甲氧基)；R13選自氫、NHR14、NOH、NOR14和Ra-Rb；R14選自氫和Rd-Rb；Rd選自鍵、CO、C(X2)X1、SO2和SO2NRc；Ra、Rb和Rc如上文中定義的；並且R15選自任選被羥基、C1-2烷氧基、滷素或單環5或6元碳環或雜環基團取代的C1-4飽和的烴基，條件是U和T不能同時是O。除非上下文中另外指出，基團R1和R2的實例和優選如上文在式(I)、(Ia)、(Ib)和(II)化合物中列出的。式(IV)中，r可以是0、1、2、3或4。在一個實施方案中，r是0。在另一個實施方案中，r是2，並且在進一步的實施方案中，r是4。式(IV)中，優選化合物的一個亞組是其中在碳原子1和2之間僅有一個單鍵的化合物組。但是，在化合物的另一個亞組中，在碳原子1和2之間有一個雙鍵。化合物的另一個亞組的特徵在於在2-碳(當在碳原子1和2之間具有一個單鍵)和/或6碳上是偕二取代的。優選的偕二取代基包括二氟和二甲基。化合物的進一步的亞組的特徵在於烷氧基的存在，例如在碳原子3上的甲氧基，即在基團T的α位。式(IV)是其中例如R3選自下列任何環系的化合物優選的環系包括G1和G3。式(IV)化合物的優選的亞組可以通過式(IVa)或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物表示其中R1和R2如上文中定義的；U和T中的一個選自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t；並且U和T中的另一個選自CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O；r是0、1或2；t是0、1或2；R11選自氫和C1-3烷基；R13選自氫和Ra-Rb；R14選自氫和Rd-Rb；Rd選自鍵、CO、C(X2)X1、SO2和SO2NRc；Ra、Rb和Rc如上文中定義的；並且R15選自任選被羥基、C1-2烷氧基、滷素或單環5或6元碳環或雜環基團取代的C1-4飽和的烴基。除非上下文中另外指出，基團R1和R2的實例和優選如上文中式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)和(II)化合物中列出的。式(IVa)中，T優選選自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t；並且U優選選自CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O。在取代基R11和R14的定義中，Rb優選選自氫；具有3至7個環原子的單環碳環和雜環基團；和任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-4烴基(更優選是無環飽和的C1-4基團)羥基、氧代、滷素、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至7個環原子(更優選具有3至6個環原子)的單環碳環和雜環基團並且其中C1-4烴基的一個或多個碳原子可以任選被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1代替；Rc選自氫和C1-4烴基；並且X1是O、S或NRc並且X2是＝O、＝S或＝NRc。R11優選選自氫和甲基並且最優選氫。R13優選選自氫；羥基；滷素；氰基；氨基；單-C1-4飽和的烴基氨基；二-C1-4飽和的烴基氨基；單環5-或6-原子的碳環和雜環基團；任選被下列取代的C1-4飽和的烴基羥基、C1-2烷氧基、滷素或單環5或6元碳環或雜環基團。R13的特別的實例是氫、羥基、氨基、C1-2烷基氨基(例如甲基氨基)、C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基和丁基)、C1-2烷氧基(例如甲氧基)、C1-2烷基磺醯氨基(sulphonamido)(例如甲磺醯氨基)、羥基-C1-2烷基(例如羥基甲基)、C1-2-烷氧基-C1-2烷基(例如甲氧基甲基和甲氧基乙基)、羧基、C1-4烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)和氨基-C1-2-烷基(例如氨基甲基)。R14的特別的實例是氫；任選被下列基團取代的C1-4烷基氟或5或6元飽和的雜環基團(例如選自(i)甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、2，2，2-三氟乙基和四氫呋喃基甲基；和/或(ii)2-氟乙基和2，2-二氟乙基的基團)；環丙基甲基；取代或未取代的吡啶基-C1-2烷基(例如2-吡啶基甲基)；取代或未取代的苯基-C1-2烷基(例如苄基)；C1-4烷氧基羰基(例如乙氧基羰基和叔丁氧基羰基)；取代和未取代的苯基-C1-2烷氧基羰基(例如苄氧基羰基)；取代和未取代的5和6元雜芳基，例如吡啶基(例如2-吡啶基和6-氯-2-吡啶基)和嘧啶基(例如2-嘧啶基)；C1-2烷氧基-C1-2烷基(例如甲氧基甲基和甲氧基乙基)；C1-4烷基磺醯基(例如甲磺醯基)。優選的化合物包括其中(i)U是CHR13(更優選是CH2)並且T是NR14，和(ii)T是CHR13(更優選是CH2)並且U是NR14的化合物。式(IV)化合物的一個特別優選的亞組可以通過式(Va)或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物表示其中R14選自氫、任選被氟取代的C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基和2，2，2-三氟乙基)、環丙基甲基、苯基-C1-2烷基(例如苄基)、C1-4烷氧基羰基(例如乙氧基羰基和叔丁氧基羰基)、苯基-C1-2烷氧基羰基(例如苄氧基羰基)、C1-2烷氧基-C1-2烷基(例如甲氧基甲基和甲氧基乙基)和C1-4烷基磺醯基(例如甲磺醯基)，其中當苯基存在時，其任選被1至3個選自下列的取代基取代氟、氯、任選被氟或C1-2烷氧基取代的C1-4烷氧基和任選被氟或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基；w是0、1、2或3；R2是氫或甲基，最優選氫；R11和r如上文中定義的；並且R19選自氟；氯；任選被氟或C1-2烷氧基取代的C1-4烷氧基和任選被氟或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基。式(IV)化合物的另一個特別優選的亞組可以通過式(Vb)或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物表示其中R14a選自氫、任選被氟(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基和2，2，2-三氟乙基)取代的C1-4烷基、環丙基甲基、苯基-C1-2烷基(例如苄基)、C1-4烷氧基羰基(例如乙氧基羰基和叔丁氧基羰基)、苯基-C1-2烷氧基羰基(例如苄氧基羰基)、C1-2烷氧基-C1-2烷基(例如甲氧基甲基和甲氧基乙基)和C1-4烷基磺醯基(例如甲磺醯基)，其中當苯基存在時，其任選被1至3個選自下列的取代基取代氟、氯、任選被氟或C1-2烷氧基取代的C1-4烷氧基和任選被氟或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基；w是0、1、2或3；R2是氫或甲基，最優選氫；R11和r如上文中定義的；並且R19是選自氟；氯；任選被氟或C1-2烷氧基取代的C1-4烷氧基和任選被氟或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基。在式(Va)和(Vb)中，當w是1、2或3時，苯基環優選是2-單取代的、3-單取代的、2，6-二取代的、2，3-二取代的、2，4-二取代的、2，5-二取代的、2，3，6-三取代的或2，4，6-三取代的。最優選的苯基環是被選自氟、氯和甲氧基的取代基在2和6位二取代。R11優選氫(或r是0)。R14a最優選氫或甲基。式(Va)化合物的一個優選的亞組可以通過式(VIa)或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物表示其中R20選自氫和甲基；R21選自氟和氯；並且R22選自氟、氯和甲基；或R21和R22中的一個是氫並且另一個選自氯、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和苄氧基。式(Va)化合物的另一個優選的亞組可以通過式(VIb)或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物表示其中R20選自氫和甲基；R21a選自氟和氯；並且R22a選自氟、氯和甲氧基。式(VIb)的特別的化合物包括4-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺；4-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)-醯胺；4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺；和4-(2-氟-6-甲氧基-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺；或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物。本發明化合物的進一步的組通過式(VII)或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物表示其中R2、R3和Y如上文中定義的並且G是5或6元碳環或雜環。基團G可以是未取代的碳環或雜環或其可以是具有一個或多個選自上文定義的基團R10和R10a的取代基的取代的碳環或雜環。碳環或雜環可以是芳族的或非芳族的並且在上文中列出了此類雜環的實例。在上下文的基團G中，優選的雜環是包含氮原子並且基團G通過該氮原子與吡唑環連接的基團。特別的雜環是包含至多3個氮原子(更通常包含至多2個，例如1個)和任選的氧原子的飽和的雜環。此類環的特別的實例是6元環，例如哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪和嗎啉。當基團G是碳環基團時，其可以是例如6元芳基環。例如，基團G可以是未取代的苯基或可以是具有一個或多個選自上文定義的基團R10和R10a的取代基的取代的苯基。當取代基存在時，該取代基更典型地是小取代基，例如羥基、滷素(例如氟和氯)和任選被氟(例如三氟甲基)或羥基(例如羥基甲基)取代的C1-4烴基(甲基、乙基和環丙基)。在一個通用的實施方案中，當X是非芳族雜環基團時，那麼R3可以不是直接與5，6-稠合的二環雜芳基連接的6元單環芳基或雜芳基。本發明化合物進一步的組通過式(VIII)或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物表示其中R1、R2、R3和Y如本文中定義的。優選的基團R1、R2、Y和R3如上文在標題為「通用優選和定義」部分列出的並且與上文定義的式(I)和式(II)化合物及其亞組相關。為了避免疑問，應該理解的是基團R1的每一個通用的和特別的優選、實施方案和實例可以與本文定義的基團R2和/或R3和/或R4和/或R10和/或Y和/或Rg和/或其亞組的每一個通用的和特別的優選、實施方案和實例組合併且所有這些組合包含在本申請中。典型地選擇組成式(I)化合物的多種官能團和取代基以使式(I)化合物的分子量不超過1000。更通常是，化合物的分子量小於750，例如小於700，或小於650，或小於600，或小於550。更優選的是，分子量小於525並且例如是500或更小。特別的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組如下文在實例中說明的。一個特別優選的化合物是4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺及其鹽，特別是酸加成鹽，例如甲磺酸鹽、乙酸鹽和鹽酸鹽。鹽、溶劑化物、互變異構體、異構體、N-氧化物、酯、前藥和同位素涉及的特別的細胞毒化合物或信號抑制劑或式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組時也包括它們的離子、鹽、溶劑化物、異構體、互變異構體、N-氧化物、酯、前藥、同位素和保護形式，例如如前所述。優選它們的鹽或互變異構體或異構體或N-氧化物或溶劑化物。更優選它們的鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物。很多式(I)化合物可以以鹽形成存在，例如酸加成鹽或在某些情況中的有機和無機鹼的鹽，例如羧酸鹽、磺酸鹽和磷酸鹽。所有此類鹽是在本發明的範圍內，並且涉及的式(I)化合物包括化合物的鹽形式。如在本申請的前部分中，所有涉及的式(I)化合物也指式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)或其亞組，除非上下文中另外指出。可以根據PharmaceuticalSaltProperties，Selection，andUse，P.HeinrichStahl(編者)，CamilleG.Wermuth(編者)，ISBN3-90639-026-8，Hardcover，388頁，August2002中描述的方法選擇和製備鹽形式。可以與多種酸(無機的和有機的)形成酸加成鹽。酸加成鹽的實例包括與酸形成的鹽，所述的酸選自乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸(例如L-抗壞血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、2，5-二羥基苯甲酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、穀氨酸(例如L-穀氨酸)、α-氧代戊二酸、羥基乙酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙磺酸、(+)-L-乳酸、(+)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸(pamoicacid)、磷酸、丙酸、L-焦穀氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一烯酸和戊酸，以及醯化的胺基酸和陽離子交換樹脂。一組特別的鹽包括與酸形成的鹽，所述的酸選自乙酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸(例如L-抗壞血酸)、天冬氨酸(例如L-天冬氨酸)、苯磺酸、苯甲酸、樟腦酸(例如(+)樟腦酸)、癸酸、辛酸、碳酸、檸檬酸、環己烷氨基磺酸、十二烷酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、富馬酸、粘酸、2，5-二羥基苯甲酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、穀氨酸(例如L-穀氨酸)、α-氧代戊二酸、羥基乙酸、馬尿酸、鹽酸、羥乙磺酸、異丁酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(+)-DL-乳酸)、乳糖酸、十二烷基磺酸、馬來酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1，5-二磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、丙酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、甲苯磺酸(例如對甲苯磺酸)、戊酸和xinafoicacid。另一組特別的鹽包括從下列酸形成的鹽鹽酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、羥乙磺酸、富馬酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。一組優選的鹽包括從下列酸形成的鹽甲磺酸、鹽酸、乙酸、己二酸、L-天冬氨酸和DL-乳酸。特別的鹽是與鹽酸、甲磺酸和乙酸形成的鹽。一個優選的鹽是與甲磺酸形成的鹽。另一個優選的鹽是與乙酸形成的鹽。進一步優選的鹽是與鹽酸形成的鹽。例如，如果化合物是陰離子的，或具有可以是陰離子的官能團(例如-COOH可以是-COO-)，那麼可以與適合的陽離子形成鹽。適合的無機陽離子的實例包括但不限於鹼金屬離子(例如Na+和K+)、鹼土金屬陽離子(例如Ca2+和Mg2+)和其它陽離子(例如Al3+)。適合的有機陽離子的實例包括但不限於銨離子(即NH4+)和取代的銨離子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。某些適合的取代的銨離子的實例是衍生自下列的取代的銨離子乙基胺、二乙基胺、二環己基胺、三乙基胺、丁基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、膽鹼、葡甲胺(meglumine)和氨丁三醇(tromethamine)，以及胺基酸(例如賴氨酸和精氨酸)。通用的季銨離子的實例是N(CH3)4+。本發明的化合物包含胺官能團時，其可以形成季銨鹽，例如根據本領域技術人員眾所周知的方法通過與烷化劑反應而形成。此類季銨化合物在上文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亞組的範圍內。本發明化合物的鹽形式典型地是可藥用鹽，並且在Berge等人，1977，「PharmaceuticallyAcceptableSalts」，J.Pharm.Sci.，Vol.66，pp.1-19中討論了可藥用鹽的實例。但是，不可藥用的鹽也可以作為中間體性質製備，然後該中間體形式可以轉化為可藥用鹽。此類不可藥用鹽形式可以用於例如本發明化合物的純化或分離，也形成了本發明的部分。用於製備本文描述的式(I)化合物及其亞組和實例的液體(例如水)組合物的特別的鹽是在給定的液體載體(例如水)中溶解度大於25mg/mL液體載體(例如水)的鹽，更典型地大於50mg/mL並且優選大於100mg/mL。在本發明的一個實施方案中，本文定義的式(I)化合物是以藥物組合物的形式提供的，該藥物組合物包含水溶液，該水溶液包含濃度大於25mg/mL，典型地大於50mg/mL並且優選大於100mg/mL的鹽形式的所述化合物。包含胺官能團的式(I)化合物也可以形成N-氧化物。本文涉及的包含胺官能團的式(I)化合物也包括N-氧化物。當化合物包含多個胺官能團時，一個或多於一個的氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的特別的實例是叔胺或含氮雜環的氮原子的N-氧化物。通過用氧化劑(例如過氧化氫或過酸，例如過氧甲酸)處理相應的胺可以形成N-氧化物，參見例如AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，4thEdition，WileyInterscience，頁。更特別的是，可以通過L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的方法製備N-氧化物，其中胺化合物例如在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中與間氯過苯甲酸(MCPBA)反應。式(I)化合物可以以多種不同的幾何異構體和互變異構體形式存在並且涉及的式(I)化合物包括所有的此類形式。為了避免疑問，化合物可以以多種幾何異構體或互變異構體形式之一存在並且僅有一種是特別描述或展示的，但是所有其它的也包含在式(I)中。例如，在式(I)化合物中，吡唑基團可以是下列兩種互變異構體形式A和B中的任何一種。簡而言之，通用的式(I)說明了形式A，但是該式包含兩種互變異構體形式。互變異構體形式的其它實例包括例如酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，如例如在下列互變異構體對中酮/醇(以下說明的)、亞胺/烯胺、醯胺/亞胺醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇以及硝基/酸式-硝基中。除非上下文另外需要，式(I)化合物包含一個或多個手性中心並且可以以兩種或多種旋光異構體形式存在，涉及的式(I)化合物包括其所有的旋光異構體形式(例如對映異構體、差向異構體和非對映異構體)，作為單一旋光異構體或兩種或多種旋光異構體的混合物(例如外消旋混合物)。旋光異構體可以通過它們的光學活性(即+和-異構體，或d和l異構體)表徵和鑑定或者它們可以根據它們的絕對立體化學應用「R和S」命名法表徵，該命名法是Cahn，lngold和Prelog發展的，參見AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，4thEdition，JohnWiley&Sons，NewYork，1992，第109-114頁以及參見Cahn，lngold&Prelog，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1966，5,385-415。旋光異構體可以通過包括手性色譜法(在手性支持物上的色譜)的多種技術進行分離並且這些技術是本領域技術人員眾所周知的。作為手性色譜法的選擇，旋光異構體可以通過以下方法分離與手性酸(例如(+)-酒石酸、(-)-焦穀氨酸、(-)-二-甲苯醯-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-蘋果酸和(-)-樟腦磺酸)形成非對映異構體鹽，通過優選的結晶分離非對映異構體，然後除去鹽以得到游離鹼的單一對映異構體。當式(I)化合物以兩種或多種旋光異構體形式存在時，一對對映異構體中的一個對映異構體與另一個對映異構體相比具有優勢，例如，在生物學活性方面。因此，在某種環境中，僅一對對映異構體中的一個或者僅多個非對映異構體中的一個可以預期用作治療劑。因此，本發明提供了包含具有一個或多個手性中心的式(I)化合物的組合物，其中式(I)化合物的至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)以單一的旋光異構體(例如對映異構體或非對映異構體)存在。在一個通用實施方案中，式(I)化合物總量的99％或更多(例如幾乎全部)可以作為單一的旋光異構體存在(例如對映異構體或非對映異構體)。本發明化合物包括具有一個或多個同位素取代基的化合物，並且涉及的特別的元素包括其範圍內的元素的所用同位素。例如，涉及的氫包括其範圍內的1H、2H(D)和3H(T)。類似地，涉及的碳和氧包括其範圍內的12C、13C和14C和16O和18O。同位素可以是放射性的或非放射性的。在本發明的一個實施方案中，化合物不包含放射性的同位素。此類化合物優選用於治療用途。但是，在另一個實施方案中，化合物可以包含一種或多种放射性同位素。包含此類放射性同位素的化合物可以用於診斷。酯例如具有甲酸基團或羥基的上文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)或其亞組的羧酸酯和醯氧基酯也包含在式(I)中。酯的實例是包含基團-C(＝O)OR的化合物，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基。酯基團的特別的實例包括但不限於-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。醯氧基(逆酯)的實例是通過-OC(＝O)R表示的，其中R是醯氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基。醯氧基的特別的實例包括但是不限於-OC(＝O)CH3(乙醯氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。式(I)還包括任何多晶型形式的化合物、溶劑化物(例如水合物)、化合物的複合物(例如包括與化合物例如環糊精的絡合物或包合物，或與金屬的絡合物)和化合物的前藥。「前藥」表示例如在體內轉化為生物學活性的式(I)化合物的任何化合物。例如，一些前藥是活性化合物的酯(例如生理學可接受的代謝不穩定酯)。在代謝過程中，將酯基團(-C(＝O)OR)裂解以產生活性藥物。此類酯可以通過酯化形成，例如將母體化合物中的任何羧酸基團(-C(＝O)OH)進行醯化，適當的時將母體化合物中存在的任何其它反應基團優先保護，然後如果需要進行脫保護。此類代謝不穩定酯的實例包括式-C(＝O)OR，其中R是C1-7烷基(例如-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-正丁基、-仲丁基、-異丁基、-叔丁基)；C1-7氨基烷基(例如氨基乙基；2-(N，N-二乙基氨基)乙基；2-(4-嗎啉代)乙基)；和醯氧基-C1-7烷基(例如醯氧基甲基；醯氧基乙基；新戊醯氧基甲基；乙醯氧基甲基；1-乙醯氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；1-(苯甲醯基氧基)乙基；異丙氧基-羰基氧基甲基；1-異丙氧基-羰基氧基乙基；環己基-羰基氧基甲基；1-環己基-羰基氧基乙基；環己基氧基-羰基氧基甲基；1-環己基氧基-羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基氧基)羰基氧基甲基；1-(4-四氫吡喃基氧基)羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基)羰基氧基甲基；1-(4-四氫吡喃基)羰基氧基乙基)。一些前藥也是酶活化的以產生活性化合物，或化合物通過進一步化學反應產生活性化合物(例如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前藥可以是糖衍生物或其它的糖苷軛合物或可以是胺基酸酯衍生物。化合物4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺的甲磺酸和乙酸加成鹽本發明的組合可以包括下文描述的任何化合物、鹽、溶劑化物、互變異構體和同位素以及(如果上下文允許)N-氧化物、其它的離子形式和前藥。涉及的化合物4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺及其酸加成鹽包括其範圍內的它們的所有溶劑化物、互變異構體和同位素以及(如果上下文允許)N-氧化物、其它的離子形式和前藥。酸加成鹽可以選自與酸形成的鹽，所述的酸選自乙酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸(例如L-抗壞血酸)、天冬氨酸(例如L-天冬氨酸)、苯磺酸、苯甲酸、樟腦酸(例如(+)樟腦酸)、癸酸、辛酸、碳酸、檸檬酸、環己烷氨基磺酸、十二烷酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、富馬酸、粘酸、2，5-二羥基苯甲酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、穀氨酸(例如L-穀氨酸)、α-氧代戊二酸、羥基乙酸、馬尿酸、羥乙磺酸、異丁酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸、(+)-DL-乳酸)、乳糖酸、十二烷基磺酸、馬來酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1，5-二磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、丙酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、甲苯磺酸(例如對甲苯磺酸)、戊酸和xinafoicacid。酸加成鹽的一個亞組包括與酸形成的鹽，所述的酸選自乙酸、己二酸、抗壞血酸(例如L-抗壞血酸)、天冬氨酸(例如L-天冬氨酸)、己酸、碳酸、檸檬酸、十二烷酸、富馬酸、粘酸、葡庚糖酸、葡糖酸(例如D-葡糖酸)、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、穀氨酸(例如L-穀氨酸)、羥基乙酸、馬尿酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(+)-DL-乳酸)、馬來酸、棕櫚酸、磷酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)和硫氰酸。鹽更特別是與選自甲磺酸和乙酸及其混合物的酸形成的酸加成鹽。在一個實施方案中，鹽是與甲磺酸形成的酸加成鹽。在另一個實施方案中，鹽是與乙酸形成的酸加成鹽。為方便起見，從甲磺酸和乙酸形成的鹽在本文可以分別指的是甲磺酸鹽和乙酸鹽。在固體狀態，鹽可以是結晶的或無定形的或它們的混合物。在一個實施方案中，鹽是無定形的。在無定形的固體中不存在晶體形式中通常存在的三維結構並且在無定形形式中分子相對於彼此的位置基本上是隨機的，參見例如Hancock等人，J.Pharm.Sci.(1997)，86，1)。在另一個實施方案中，鹽基本上是結晶的；即，它們50％至100％是結晶的，並且更特別的是它們可以至少50％是結晶的，或至少60％是結晶的，或至少70％是結晶的，或至少80％是結晶的，或至少90％是結晶的，或至少95％是結晶的，或至少98％是結晶的，或至少99％是結晶的，或至少99.5％是結晶的或至少99.9％是結晶的，例如100％是結晶的。在進一步實施方案中，鹽選自50％至100％是結晶的鹽、至少50％是結晶的鹽、至少60％是結晶的鹽、至少70％是結晶的鹽、至少80％是結晶的鹽、至少90％是結晶的鹽、至少95％是結晶的鹽、至少98％是結晶的鹽、至少99％是結晶的鹽、至少99.5％是結晶的鹽和至少99.9％是結晶的鹽，例如100％是結晶的鹽。更優選的鹽可以是(或可以選自)95％至100％是結晶的鹽，例如至少98％是結晶的鹽或至少99％是結晶的鹽或至少99.5％是結晶的鹽或至少99.6％是結晶的鹽或至少99.7％是結晶的鹽或至少99.8％是結晶的鹽或至少99.9％是結晶的鹽，例如100％是結晶的鹽。基本結晶的鹽的一個實例是與甲磺酸形成的結晶的鹽。基本結晶的鹽的另一個實例是與乙酸形成的結晶的鹽。固體形式的鹽可以是溶劑化的(例如水合的)或非溶劑化的(例如無水的)。在一個實施方案中，鹽是非溶劑化的(例如無水的)。非溶劑化的鹽的實例是本文定義的與甲磺酸形成的結晶的鹽。本文所用的術語「無水的」不排除鹽(例如鹽的晶體)上或其中存在某些水的可能性。例如，在鹽(例如鹽的晶體)的表面可能存在某些水或在鹽(例如晶體)內存在較少量的水。典型地，無水形式每分子化合物包含少於0.4分子的水，並且更優選每分子化合物包含少於0.1分子水，例如0分子水。在另一個實施方案中，鹽是溶劑化的。當鹽是水合的時，其可以包含例如至多3分子的結晶水，更通常包含至多2分子的結晶水，例如1分子水或2分子水。也可以形成其中存在的水分子的數目小於1或是非整數的非化學當量的水合物。例如，當少於1分子的水存在時，可以是每分子化合物中存在例如0.4或0.5或0.6或0.7或0.8或0.9分子水。其它的溶劑化物包括醇化物，例如乙醇化物和異丙醇物。可以通過常規的化學方法從母體化合物4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺合成鹽，所述的方法例如在PharmaceuticalSaltsProperties，Selection，andUse，P.HeinrichStahl(編者)，CamilleG.Wermuth(編者)，ISBN3-90639-026-8，Hardcover，388頁，August2002中描述的方法。通常，可以通過將母體化合物4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺與適合的酸在水中或在有機溶劑中或在兩者的混合物中反應而製備此類鹽；通常，應用非水介質例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。製備4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺的酸加成鹽的一個方法包括形成4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺游離鹼在溶劑(典型地是有機溶劑)或溶劑混合物中的溶液，並且用酸處理該溶液以形成酸加成鹽的沉澱。酸可以作為溶液加入至溶劑中，該溶劑與溶解游離鹼的溶劑可混溶。最初溶解游離鹼的溶劑可以是不溶解酸加成鹽的溶劑。另外，最初溶解游離鹼的溶劑可以是至少部分溶解酸加成鹽的溶劑，隨後加入酸加成鹽溶解更少的不同的溶劑以便鹽從溶液中沉澱出來。在形成酸加成鹽的另外的方法中，將4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺溶於包含揮發酸和任選的共溶劑的溶劑中，因此形成酸加成鹽和揮發酸的溶液，然後將產生的溶液濃縮或蒸發以分離鹽。可以在該方法中製備的酸加成鹽的實例是乙酸鹽。另一方面，本發明的組合包括本文定義的4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺的酸加成鹽，該鹽通過以下方法獲得(或可得到)用本文定義的有機或無機酸(鹽酸除外)在有機溶劑中處理式(X)化合物以除去叔丁氧基羰基並且與有機或無機酸形成4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺的酸加成鹽，並且任選將因而形成的酸加成鹽分離。鹽典型地從形成該鹽的有機溶劑中沉澱並且因此可以通過例如過濾從溶液中分離固體而分離。通過本領域技術人員眾所周知的方法可以將一種鹽形式轉化為游離鹼並且任選轉化為另一種鹽形式。例如，通過將鹽溶液通過包含胺固定相的柱子(例如Strata-NH2柱)可以形成游離鹼。另外，可以用碳酸氫鈉處理鹽的水溶液以分解鹽並且沉澱出遊離鹼。然後通過上文或本文的其它地方描述的方法之一將游離鹼和另外的酸組合。甲磺酸鹽形式由於在高溫和高相對溼度中穩定性好、非吸溼性(如本文定義的)、沒有多晶型物和水合物形成並且在水環境中穩定，因此特別具有優勢。另外，相對於其它的鹽來說，它的水溶性非常好並且具有更好的物物理化學性質(例如高熔點)。本文所用的術語「穩定的」和「穩定性」包括化學穩定性和固態(物理)穩定性。術語「化學穩定性」表示在正常的貯存條件下，化合物可以以分離的形式或以製劑(以例如與本文描述的可藥用載體、稀釋劑或輔料混合形式提供)的形式貯存而有少量或沒有化學降解和分解。「固態穩定性」表示在正常的貯存條件下，化合物可以以分離的固體形式或以固體製劑(以例如與本文描述的可藥用載體、稀釋劑或輔料混合形式提供)的形式貯存而有少量或沒有固態轉化(例如水合、脫水、溶劑化、脫溶劑化、結晶、重結晶或固態相變)。術語「非吸溼的」和「非吸溼性」以及本文所用的相關術語指的是當暴露於高相對溼度的環境中、例如90％的相對溼度時，吸收少於5％重量(相對於它們的自身重量)的水，和/或在高相對溼度環境中晶體形式不改變和/或在高相對溼度環境中不會將水吸收至晶體中(內水)的物質。在本發明的組合中應用的優選的鹽是酸加成鹽例如本文定義的甲磺酸鹽和乙酸鹽及其混合物)，該酸加成鹽在給定的液體載體(例如水)中具有大於15mg/mL液體載體(例如水)，更典型地大於20mg/mL，優選大於25mg/mL並且更優選大於30mg/mL的溶解度。另一方面，本文提供了包括水溶液的組合，水溶液中包含濃度大於15mg/mL，典型地大於20mg/mL，優選大於25mg/mL並且更優選大於30mg/mL的4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺的酸加成鹽(例如本文定義的甲磺酸鹽和乙酸鹽及其混合物並且優選甲磺酸鹽)。在優選的實施方案中，組合包括水溶液，該水溶液中包含濃度大於15mg/mL，典型地大於20mg/mL，優選大於25mg/mL並且更優選大於30mg/mL的4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺的酸加成鹽，該酸加成鹽選自乙酸鹽或甲磺酸鹽或它們的混合物。另一個方面，本發明的組合包括4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺的酸加成鹽(例如本文定義的甲磺酸鹽和乙酸鹽以及它們的混合物)的水溶液，其中水溶液的pH為2至12，例如2至9並且更特別是4至7。在上文定義的水溶液中，酸加成鹽可以是本文描述的任何鹽，但是在一個優選的實施方案中，酸加成鹽是本文定義的甲磺酸鹽和乙酸鹽並且特別是甲磺酸鹽。本發明的組合可以包括質子化形式的4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-IH-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺與一種或多種相反離子以及任選的一種或多種進一步的相反離子的水溶液。在一個實施方案中，一種相反離子選自甲磺酸鹽和乙酸鹽。在另一個實施方案中，一種相反離子選自本文描述的製劑緩衝液(例如乙酸鹽)。在進一步的實施方案中，可以有一種或多種進一步的相反離子，例如氯離子(例如來自鹽水)。本發明的組合可以包括質子形式的4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺和選自甲磺酸鹽和乙酸鹽的一種或多種相反離子以及任選的一種或多種進一步的相反離子(例如氯離子)的水溶液。在具有多於一種的相反離子的情況中，質子形式的4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺的水溶液將潛在地包含相反離子混合物，例如甲磺酸鹽和乙酸鹽相反離子以及任選一種或多種進一步的相反離子(例如氯離子)的混合物。本發明的組合可以包括質子形式的4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺和選自甲磺酸鹽和乙酸鹽的一種或多種相反離子以及任選的一種或多種進一步的相反離子(例如氯離子)以及它們的混合物的水溶液。特別可以通過將甲磺酸鹽溶於乙酸鹽離子(例如乙酸緩衝液)的溶液中或通過將乙酸鹽溶於甲磺酸鹽離子的溶液中形成水溶液。甲磺酸鹽和乙酸鹽離子在溶液中可以以10∶1或更小，例如10∶1至1∶10，更優選小於8∶1，或小於7∶1，或小於6∶1，或小於5∶1或小於4∶1或小於3∶1或小於2∶1或小於1∶1，更特別是1∶1至1∶10的甲磺酸鹽/乙酸鹽比例存在。在一個實施方案中，甲磺酸和乙酸離子在溶液中以1∶1至1∶10，例如1∶1至1∶8，或1∶1至1∶7，或1∶1至l∶6，或1∶1至1∶5，例如約1∶4.8的甲磺酸/乙酸比例存在。鹽的水溶液可以是緩衝的或非緩衝的，但是在一個實施方案中是緩衝的。在上下文的與甲磺酸形成的酸加成鹽中，優選的緩衝液是乙酸和乙酸鈉形成的緩衝液，例如pH約為4.6的溶液。在該pH和乙酸緩衝液中，甲磺酸鹽的溶解度約為35mg/mL。本發明的組合中應用的鹽典型地是可藥用鹽，並且可藥用鹽的實例在Berge等人，1977，「PharmaceuticallyAcceptableSalts」J.Pharm.Sci.，Vol.66，pp.1-19中討論。但是，也可以將不可藥用鹽製備成中間體形式，然後將該中間體形式轉化為可藥用鹽。因此，此類不可藥用鹽形式也形成了本發明的部分。生物學活性如上文所述，本發明組合的細胞毒化合物和信號抑制劑幹擾對於癌症細胞的生理學和增殖極其重要的代謝過程並且具有對抗多種癌症的活性。式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組是一種或多種細胞周期蛋白依賴性激酶和/或糖原合酶激酶的抑制劑或調節劑(特別是抑制劑)，並且特別是選自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9，並且更優選選自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5和CDK9的一種或多種細胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑或調節劑(特別是抑制劑)。優選的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組是抑制一種或多種選自CDK1、CDK2、CDK4和CDK9、例如CDK1和/或CDK2的CDK激酶的化合物。式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組可以調節或抑制GSK，例如糖原合酶激酶-3(GSK3)。由於它們在調節或抑制CDK激酶和/或糖原合酶激酶中的活性以及本文描述的細胞毒化合物及信號抑制劑的活性，在異常分裂的細胞中，預期本發明的組合可以用於提供細胞周期停止或恢復控制的方法。因此，預期該化合物將用於治療或預防增殖障礙(例如癌症)。CDK在細胞周期、凋亡、轉錄、分化和CNS功能調節中發揮作用。因此，CDK抑制劑可以用於治療具有增殖、凋亡或分化障礙的疾病(例如癌症)。特別是RB+ve腫瘤可能對CDK抑制劑特別敏感。RB-ve腫瘤也可能對CDK抑制劑敏感。可以被抑制的癌症的實例包括但是不限於癌症，例如膀胱癌、乳腺癌、結腸癌(例如結腸直腸癌，例如結腸腺癌和結腸腺瘤)、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌)、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌或皮膚癌(例如鱗狀細胞癌)；淋巴譜系的造血腫瘤(例如白血病、急性淋巴性白血病、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多毛細胞淋巴瘤或伯基特淋巴瘤)；骨髓譜系的造血腫瘤(例如急性或慢性髓性白血病、骨髓發育不良綜合症或早幼粒細胞白血病)；甲狀腺濾泡癌；間充質起源的腫瘤(例如纖維肉瘤或橫紋肌肉瘤)，中樞或外周神經系統的腫瘤(例如星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤或神經鞘瘤)；黑素瘤；精原細胞瘤；惡性畸胎瘤；骨肉瘤；著色性幹皮病；keratoctanthoma；甲狀腺濾泡癌；卡波西肉瘤，B-細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病。癌症可以是對任何一種或多種細胞周期蛋白依賴性激酶的抑制敏感的癌症，所述的細胞周期蛋白依賴性激酶選自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5和CDK6，例如一種或多種CDK激酶選自CDK1、CDK2、CDK4和CDK5，例如CDK1和/或CDK2。可以通過在以下實例中列出的細胞生長試驗的方法或通過在標題「診斷方法」中列出的方法確定特別的癌症是不是對細胞周期蛋白蛋白激酶的抑制敏感的癌症。因此，在治療包括異常細胞生長的疾病或病症的本發明的藥物組合物、用途或方法中，在一個實施方案中的包含異常細胞生長的疾病或病症是癌症。一組癌症包括人乳腺癌(例如原發性乳腺腫瘤、結陰性乳腺癌、胸腺的侵入性導管腺癌、非子宮內膜樣乳腺癌)；和套細胞淋巴瘤。另外，其它癌症是結腸直腸癌和子宮內膜癌。癌症的另外的亞組包括乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌、食道癌、鱗狀癌和非小細胞肺癌。癌症的進一步的亞組包括非小細胞肺癌、結腸癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤和慢性淋巴細胞白血病。癌症的進一步的亞組包括乳腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌和非小細胞肺癌。癌症的進一步的亞組包括結腸直腸癌、卵巢癌和非小細胞肺癌。癌症的另外的亞組包括淋巴譜系的造血腫瘤，例如白血病、慢性淋巴細胞白血病、套細胞淋巴瘤和B-細胞淋巴瘤(例如彌散性大B細胞淋巴瘤)。一種特別的癌症是慢性淋巴細胞白血病。另一種特別的癌症是套細胞淋巴瘤。另一種特別的癌症是彌散性大B細胞淋巴瘤。可以應用在以下實例中列出的試驗測定本發明化合物作為細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶和/或糖原合酶激酶(例如GSK-3)抑制劑或調節劑的活性並且給定化合物的活性水平可以以IC50值的方式定義。優選的本發明化合物是IC50值小於1μmol的化合物，更優選小於0.1μmol的化合物。製備本發明的式(I)化合物的方法可以根據本領域技術人員眾所周知的合成方法製備式(I)化合物及其多種亞組。除非另外指出，R1、R2、R3、Y、X和A如上文定義的。除非上下文中另外指出，在本部分，如在本申請的所有其它部分，涉及的式(I)應該也指式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物或其亞組。可以通過將式R1-CO2H的羧酸或其活性衍生物與適合的取代的4-氨基-吡唑反應而製備式(I)化合物，其中R1-A-形成醯基R1-CO-，如流程圖1所示。流程圖1流程圖1中所示的合成路線的原料是4-硝基-吡唑-3-甲酸(X)，該原料可商購獲得或者可以通過將相應的4-未取代的吡唑羧基化合物硝化而製備。4-硝基甲酸(X)或其活性衍生物與胺H2N-Y-R3反應得到4-硝基-醯胺(XI)。羧酸(X)和胺之間的偶聯反應優選在肽鍵形成中經常應用的試劑類型的存在下進行。此類試劑的實例包括1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)(Sheehan等人，J.Amer.ChemSoc.1955，77，1067)、1-乙基-3-(3』-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(本文指的是EDC或EDAC，但是在本領域中也稱為EDCI和WSCDI)(Sheehan等人，J.Org.Chem.，1961，26，2525)、基於脲鎓的偶聯劑例如O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU)以及基於磷鎓的偶聯劑例如1-苯並-三唑基三-(吡咯烷子基)磷鎓六氟磷酸酯(PyBOP)(Castro等人，TetrahedronLetters，1990，31，205)。基於碳二亞胺的偶聯劑有利地用於與1-羥基-7-氮雜苯並三唑(HOAt)(L.A.Carpino，J.Amer.Chem.Soc，1993，115，4397)或1-羥基苯並三唑(HOBt)(Konig等人，Chem.Ber.，103，708，2024-2034)組合應用。優選的偶聯試劑包括EDC(EDAC)和與HOAt或HOBt組合的DCC。偶聯反應典型地是在非水、非質子溶劑(例如乙腈、二噁烷、二甲亞碸、二氯甲烷、二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷)或在水溶劑中(任選與一種或多種可混溶的共溶劑一起)進行的。反應可以在室溫下進行或者對於反應物活性較小的反應(例如在具有吸電子基團例如磺醯胺基團的缺電子的苯胺中)在適合的高溫下進行。反應可以在非幹擾鹼(例如叔胺，例如三乙胺或N，N-二異丙基乙基胺)的存在下進行。另外，可以應用羧酸的反應衍生物，例如酸酐或醯氯。與反應衍生物(例如酸酐)的反應典型地是通過在室溫下、在鹼(例如吡啶)的存在下將胺和酸酐攪拌而完成的。式H2N-Y-R3的胺是可商購獲得的或可以通過本領域技術人員眾所周知的大量標準合成方法中的任何一種製備獲得，參見例如AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，4thEdition，JohnWiley&Sons，1992和OrganicSyntheses，Volumes1-8，JohnWiley，JeremiahP.Freeman編(ISBN0-471-31192-8)，1995，並且也可以參見在下面的實驗部分中描述的方法。將硝基-吡唑醯胺(XI)還原得到相應的式(XII)的4-氨基化合物。該還原可以通過標準方法進行，所述的標準方法例如催化氫化，例如在鈀炭的存在下、在極性溶劑(例如乙醇或二甲基甲醯胺)中、在室溫下進行。另外，可以應用還原劑(例如在乙醇中的氯化錫(II))，典型地在加熱下，例如加熱至溶劑的回流溫度而起作用。然後，應用上文在醯胺(XI)的形成中描述的方法和條件將4-氨基-吡唑化合物(XII)與式R1-CO2H的羧酸或其反應衍生物反應以得到式(I)化合物。式R1-CO2H的羧酸是可商購獲得的或可以根據本領域技術人員眾所周知的方法合成獲得，參見例如AdvancedOrganicChemistryandOrganicSyntheses，該文獻的詳細內容在上文給出。其中X是基團R1-A-NR4並且A是鍵的式(I)化合物可以從式(XII)的4-氨基化合物通過多種方法製備。用適合的取代的醛或酮的還原性胺化可以在多種還原劑的存在下進行(參見AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，4thEdition，JohnWiley&Sons，1992，pp898-900)。例如，還原性胺化可以在三乙醯氧基硼氫化鈉和質子惰性溶劑(例如二氯甲烷)的存在下、在或接近環境溫度下進行。其中X是基團R1-A-NR4並且A是鍵的化合物可以通過將4-氨基吡唑化合物(XII)與式R1-L化合物在親核取代反應中反應而製備，其中L是離去基團，例如滷素。在可選擇的合成路線中，式(I)化合物可以通過將式(XIII)化合物與式R3-Y-NH2反應而製備。反應可以應用上文描述的醯胺偶聯反應條件進行。其中A是NH(C＝O)的式(I)化合物可以應用合成脲的標準方法製備。例如，該化合物可以通過將式(XII)的氨基吡唑化合物與適合的取代的異氰酸苯酯在極性溶劑(例如DMF)中反應而製備。反應最佳在室溫下進行。其中A是O(C＝O)的式(I)化合物可以應用合成氨基甲酸酯的標準方法製備。例如，通過將式(XII)的氨基吡唑化合物與式R1-O-C(O)-Cl的氯甲酸酯衍生物在技術人員眾所周知的條件下反應而製備。其中A是SO2的式(I)化合物可以通過形成磺醯胺的標準方法從式(XII)的氨基化合物製備。例如，式(XII)化合物可以與式R1SO2Cl的磺醯氯或式(R1SO2)2O的酸酐反應。該反應典型地在質子惰性溶劑例如乙腈或氯化烴(例如二氯甲烷)中、在非幹擾鹼例如叔胺(例如三乙胺)或吡啶或二異丙基乙基胺(Hunigs鹼)的存在下進行。另外，其中鹼是液體，如在吡啶的情況中，鹼本身可以用作反應溶劑。其中X是包含與吡唑基團連接的碳原子環原子的5或6元環的化合物可以通過流程圖2中列出的反應順序製備。如流程圖2所示，將醛(XIV)(其中X是C-連接的芳基或雜芳基，例如苯基)與丙二腈縮合得到炔(XVI)。該反應典型地在極性溶劑(例如乙醇)中、在鹼(例如吡啶)的存在下、通常在加熱下進行。然後，將炔(XVI)與三甲基甲矽烷基二氮雜甲烷在烷基鋰(例如丁基鋰)的存在下反應得到5-三甲基甲矽烷基吡唑-3-腈(XVII)。反應在在乾燥的質子惰性溶劑(例如THF)中、在保護氣氛(例如氮氣)下、在低溫(例如-78℃)下進行。用鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鉀)水解腈(XVII)得到酸(XIX)和/或醯胺(XVII)。其中形成了酸和醯胺的混合物，它們可以根據標準方法(例如色譜法)進行分離。然後，在此類型的典型的醯胺哦偶聯條件下可以將酸(XIX)與式R3-Y-NH2的胺偶聯以得到式(I)化合物。流程圖2另外，其中X是C-連接的芳基或雜芳基(例如苯基)的式(I)化合物可以從式(XX)化合物製備其中「Hal」是滷素(例如氯、溴或碘)，通過與適合的芳基或雜芳基硼酸酯發生Suzuki偶聯反應而得到。該反應可以在典型的Suzuki偶聯的條件下、在鈀催化劑(例如二(三-叔丁基膦)鈀)和鹼(例如碳酸鹽，例如碳酸鉀)的存在下進行。該反應可以在水溶劑體系(例如水乙醇)中並且反應混合物典型地加熱，例如加熱至超過100℃的溫度而進行。式(XX)化合物可以通過Sandmeyer反應(參見AdvancedOrganicChemistry，4thedition，JerryMarch，JohnWiley&Sons，1992，第723頁)從式(XII)的氨基吡唑化合物製備，其中通過與亞硝酸反應將氨基轉化為重氮基團，然後將該重氮化合物與滷化銅(I)(例如Cu(I)Cl或Cu(I)I)反應。一旦形成，可以應用本領域眾所周知的標準化學方法將一個式(I)化合物轉化為另一個式(I)化合物。以官能團互變為例，參見例如Fiesers』ReagentsforOrganicSynthesis，Volumes1-17，JohnWiley，MaryFieser編(ISBN0-471-58283-2)和OrganicSyntheses，Volumes1-8，JohnWiley，JeremiahP.Freeman編(ISBN0-471-31192-8)，1995。在以上流程圖所示的合成路線的原料(例如式(X)的吡唑)可以商購獲得或可以通過本領域技術人員已知的方法製備。可以應用已知的方法，例如從酮，例如在EP308020(Merck)中描述的方法或Schmidt在Helv.Chim.Acta.，1956，39,986-991和HeIv.Chim.Acta.，1958，4l,306-309中討論的方法得到。另外，它們可以應用本領域技術人員已知的標準方法通過將可商購的吡唑(例如包含滷素、硝基、酯或醯胺官能團的吡唑)轉化為包含所需官能團的吡唑而獲得。例如，在3-羧基-4-硝基吡唑中，通過標準方法可以將硝基還原為胺。4-硝基-吡唑-3-甲酸(XII)可以商購獲得或可以通過將相應的4-未取代的吡唑羧基化合物硝化得到，並且含有滷素的吡唑可以應用於與錫或鈀的偶聯反應化學中。保護基在以上描述的很多反應中，需要保護一個或多個基團以防止在分子中不期望的位置上發生反應。在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(T.Green和P.Wuts；3rdEdition；JohnWileyandSons，1999)中有保護基的實例以及官能團的保護和脫保護的方法。可以將羥基保護為例如醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如叔丁基醚；四氫吡喃基(THP)醚；苄基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲矽烷基或叔丁基二甲基甲矽烷基醚；或乙醯基酯(-OC(＝O)CH3，-OAc)。可以將醛或酮基分別保護為例如縮醛(R-CH(OR)2)或縮酮(R2C(OR)2)，其中羰基(>C＝O)通過與例如伯醇反應而被轉化為二醚(>C(OR)2)。在酸的存在下，通過應用大過量的水水解可以很容易地將醛或酮基團再生。可以將氨基保護為例如醯胺(-NRCO-R)或氨基甲酸乙酯(-NRCO-OR)，例如甲基醯胺(-NHCO-CH3)；苄氧基醯胺(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz或NH-Z)；叔丁氧基醯胺(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)；2-聯苯基-2-丙氧基醯胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)；9-芴基甲氧基醯胺(-NH-Fmoc)；6-硝基藜蘆基氧基醯胺(-NH-Nvoc)；2-三甲基甲矽烷基乙氧基醯胺(-NH-Teoc)；2，2，2-三氯乙氧基醯胺(-NH-Troc)；烯丙基氧基醯胺(-NH-Alloc)或2-(苯基磺醯基)乙氧基醯胺(-NH-Psec)。例如，在以上流程圖1中，當在胺H2N-Y-R3中的基團R3包含第二個氨基時，例如環氨基(例如哌啶或吡咯烷基團)，那麼可以通過上文定義的保護基的方法將第二個氨基保護，優選的基團是叔丁氧基羰基(Boc)。第二個氨基不需要後面的修飾時，保護基可以在反應順序中帶著以得到N保護形式的式(I)化合物，該N保護形式的式(I)化合物可以通過標準的方法(例如在Boc的情況中用酸處理)脫保護以得到本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(111)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組。胺(例如環胺和雜環N-H基團)的其它的保護基團包括甲苯磺醯基和甲磺醯基、苄基(例如對甲氧基苄基(PMB))和四氫吡喃基(THP)。可以將羧酸基團保護為酯，例如C1-7烷基酯(例如甲基酯；叔丁基酯)；C1-7滷烷基酯(例如C1-7三滷烷基酯)；三C1-7烷基甲矽烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如苄基酯；硝基苄基酯)；或醯胺(例如甲基醯胺)。可以將硫醇保護為例如硫醚(-SR)(例如苄基硫醚)；乙醯氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。本發明化合物的分離和純化本發明化合物可以根據本領域技術人員眾所周知的標準技術分離和純化。在化合物的純化中，特別有用的技術是製備液相色譜，應用質譜作為檢測從色譜柱中流出的純化的化合物的方法。製備LC-MS在小有機分子的純化(例如本文描述的化合物)中是標準並且有效的方法。液相色譜(LC)和質譜(MS)的方法可以不同以提供粗材料的更好分離並且改善樣品被MS的檢測。製備梯度LC方法的優化包括不同的柱子、揮發性洗脫劑和改性劑以及梯度。優選製備LC-MS的方法是本領域眾所周知的方法，然後應用該方法純化化合物。在RosentreterU，HuberU.；OptimalfractioncollectinginpreparativeLC/MS；JCombChem.；2004；6(2)，159-64和LeisterW，StraussK，WisnoskiD，ZhaoZ，LindsleyC，Developmentofacustomhigh-throughputpreparativeliquidchromatography/massspectrometerplatformforthepreparativepurificationandanalyticalanalysisofcompoundlibraries；JCombChem.；2003；5(3)；322-9中描述了該方法。通過製備LC-MS純化化合物的該系統的實例在下文中本申請的實施例部分(標題為「大量直接純化LC-MS系統」)中進行描述。但是，應該理解的是可以應用描述的另外的系統和方法。特別的是，可以應用基於正相製備LC方法代替本文描述的反相方法。大多數製備LC-MS系統應用反相LC和揮發性酸改性劑，因為該方法對於小分子的純化是很有效的並且因為洗脫劑和正離子電噴霧質譜相容。另外，可以應用在下文描述的分析方法中列出的其它的色譜溶液(例如正相LC)、另外的緩衝流動相、鹼性改性劑等純化化合物。根據本發明應用細胞毒化合物和信號抑制劑多種細胞毒化合物和信號抑制劑中的任何一種可以用於本發明的組合。可以應用本領域技術人員眾所周知的多種技術中的任何一種試驗或確定細胞毒性。本發明的組合的細胞毒化合物或信號抑制劑具有對抗多種癌症的活性。用於本文描述的本發明的組合中的細胞毒化合物優選選自下列組1.喜樹鹼化合物；2.抗代謝物；3.長春花生物鹼；4.紫杉烷類；5.鉑化合物；6.DNA結合劑和TopoII抑制劑(包括蒽環黴素衍生物)；7.兩種或多種前述種類的組合。適合的信號抑制劑在下文的部分7討論。本文中涉及的特別的細胞毒化合物或信號抑制劑(例如涉及的喜樹鹼化合物、抗代謝物、長春花生物鹼、紫杉烷類、鉑化合物、DNA結合劑、TopoII抑制劑(包含蒽環黴素衍生物))旨在包括它們的離子、鹽、溶劑化物、異構體、互變異構體、N-氧化物、酯、前藥、同位素和保護形式(優選它們的鹽或互變異構體或異構體或N-氧化物或溶劑化物，並且更優選它們的鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物)。1.喜樹鹼化合物在本發明的一個實施方案中，細胞毒化合物是喜樹鹼化合物。定義本文所用的術語「喜樹鹼化合物」指的是喜樹鹼本身或本文描述的喜樹鹼類似物，包括上文描述的它們的離子、鹽、溶劑化物、異構體、互變異構體、N-氧化物、酯、前藥、同位素和保護形式(優選它們的鹽或互變異構體或異構體或N-氧化物或溶劑化物，並且更優選它們的鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物)。技術背景喜樹鹼化合物是涉及或衍生自母體化合物喜樹鹼的化合物，該化合物是衍生自中國樹Camptothecinacuminata和印度樹Nothapodytesfoetida的水不溶性生物鹼。在多種實驗系統中，喜樹鹼對DNA的生物合成具有潛在的抑制活性並且表現出很高的對抗腫瘤細胞生長的活性。但是，它的臨床用途被它的高毒性顯著限制，因此發展了多種類似物以試圖減小喜樹鹼的毒性而同時保持它的抗腫瘤作用的潛能。此類類似物的實例包括伊立替康和託泊替康。已經發現這些化合物是DNA拓撲異構酶I的特異性抑制劑。拓撲異構酶是在真核細胞中能夠改變DNA拓撲結構的酶。它們對重要的細胞功能和細胞增殖至關重要。真核細胞中有兩種拓撲異構酶，命名為I型和II型。拓撲異構酶I是分子量約100,000的單體酶。該酶與DNA結合併且導致短暫的單鏈斷裂，解開雙螺旋(或允許它解開)並且隨後在從DNA鏈解離前再重連接斷裂。已經發現伊立替康(命名為7-乙基-10-(4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基)-羰基氧基-(20S)-喜樹鹼)及其鹽酸鹽(也稱為CPT11)具有改善的潛能和減小的毒性以及較高的水溶性。已經發現伊立替康在多種癌症(特別是結腸直腸癌)的治療中具有臨床功效。另一種重要的喜樹鹼化合物是託泊替康，命名為(S)-9-二甲基氨基甲基-10-羥基-喜樹鹼，該化合物在臨床試驗中已經表現出對抗多種實體瘤(特別是卵巢癌和非小細胞肺癌)的功效。典型製劑通過注射施用並且包含喜樹鹼化合物的非腸道藥物製劑可以通過將100mg喜樹鹼化合物的水溶性鹽(例如在EP0321122中描述的化合物並且特別是在其中的實施例中描述的化合物)溶於10mL無菌的0.9％生理鹽水中，然後將溶液滅菌並且將溶液裝入適合的容器而製備。生物學活性如上文描述的，本發明組合的喜樹鹼化合物是DNA拓撲異構酶I的特異性抑制劑並且具有對抗多種癌症的活性。現有的技術參考WO01/64194(Janssen)公開了法呢基轉移酶抑制劑和喜樹鹼化合物的組合。EP137145(RhonePoulencRorer)公開了包括伊立替康的喜樹鹼化合物。EP321122(SmithKlineBeecham)公開了包括託泊替康的喜樹鹼化合物。問題儘管喜樹鹼化合物在人類中已經被廣泛用作化療劑，但是它們不是對所有患者或對抗所有類型的腫瘤都是治療有效的。因此，需要提高喜樹鹼化合物對抗腫瘤生長的抑制作用並且也需要提供使用更低劑量的喜樹鹼化合物以減小對患者潛在的不利的毒性副作用的方法。優選根據本發明選優應用的喜樹鹼化合物包括上文涉及的伊立替康和託泊替康。伊立替康是可商購的，例如以商品名「Campto」從Rhone-PoulencRorer獲得並且可以製備得到，例如通過在歐洲專利說明書No.137145中描述的或與其類似的方法製備。託泊替康是可商購的，例如以商品名「Hycamtin」從SmithKlineBeecham獲得並且可以製備得到，例如通過在歐洲專利號321122中描述的或與其類似的方法製備。其它的喜樹鹼化合物可以通過常規方法製備，例如通過類似於上文在伊立替康和託泊替康中描述的方法製備。特別的實施方案在一個實施方案中，喜樹鹼化合物是伊立替康。在另一個實施方案中，喜樹鹼化合物是非伊立替康的喜樹鹼化合物，例如喜樹鹼化合物例如託泊替康。劑量學在每個療程中，喜樹鹼化合物有利地以0.1至400mg/平方米(mg/m2)身體表面積、例如1至300mg/m2的劑量施用，特別是對於伊立替康以約100至350mg/m2的劑量施用並且對於託泊替康以約1至2mg/m2的劑量施用。在每個療程治療中這些劑量可以施用例如一次、兩次或多次，可以重複，例如每7、14、21或28天。2.抗代謝物在本發明的另一個實施方案中，細胞毒化合物是抗代謝物。定義術語「抗代謝化合物」和「抗代謝物」是作為同義詞使用的並且定義了本文描述的抗代謝化合物或抗代謝化合物的類似物，包括如上所述的它們的離子、鹽、溶劑化物、異構體、互變異構體、N-氧化物、酯、前藥、同位素和保護形式(優選它們的鹽或互變異構體或異構體或N-氧化物或溶劑化物，並且更優選它們的鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物)。因此，本文涉及的抗代謝化合物(另外稱為抗代謝物)組成了一大組幹擾對癌症細胞的生理學和增殖都很重要的代謝過程的抗癌藥物。此類化合物包括抑制DNA合成的核苷衍生物(嘧啶或嘌呤核苷類似物)和胸苷酸合成酶和/或二氫葉酸還原酶的抑制劑。技術背景抗代謝物(或抗代謝化合物)組成了一大組幹擾對癌症細胞的生理學和增殖至關重要的代謝過程的抗癌藥物。此類化合物包括抑制DNA合成的核苷衍生物(嘧啶或嘌呤核苷類似物)和胸苷酸合成酶和/或二氫葉酸還原酶的抑制劑。抗腫瘤核苷衍生物已經使用多年用於多種癌症的治療。在這些衍生物中使用最久並且最廣泛的是已經用於治療多種癌症(例如結腸直腸癌、乳腺癌、肝癌和頭頸腫瘤)的5-氟尿嘧啶(5-FU)。為了提高5-FU的細胞毒性作用，已經將亞葉酸與此類藥物一起使用以調節胸苷酸合成酶的水平，胸苷酸合成酶的水平對確保惡性細胞對5-FU作用的敏感是至關重要的。但是，多種因素限制了5-FU的應用，例如腫瘤抗性、毒性、包括胃腸和血液作用，並且需要靜脈施用。已經採取了多種方法g服這些缺點，所述的方法包括g服5-FU的低生物利用度和提高5-FU的治療指數(通過減小全身毒性或通過提高到達腫瘤的活性藥物的量)的建議。與5-FU相比提供了改善的治療優勢的化合物是卡培他濱，其化學名為[1-(5-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-5-氟-1，2-二氫-2-氧代-4-嘧啶基]-氨基甲酸戊酯。卡培他濱是5-FU的前藥，該化合物口服施用後吸收很好並且將藥理學活性濃度的5-FU遞送至腫瘤，具有很少活性藥物的全身暴露。與5-FU相比，也提供了潛在的優勢活性，它也可以用於具有延長施用的口服治療。另一種抗腫瘤核苷衍生物是吉西他濱，其化學名為2』-脫氧-2』，2，-二氟-胞苷，其用於多種癌症(包括非小細胞肺癌和胰腺癌)的治療。進一步的抗腫瘤核苷包括阿糖胞苷和氟達拉濱。已經發現阿糖胞苷(也稱為ara-C，化學名為1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶)用於急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病(胚細胞期)、急性淋巴細胞白血病和紅白血病的治療。氟達拉濱是DNA合成酶抑制劑，它的化合物名為9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟-腺嘌呤，並且用於頑固性B細胞慢性淋巴細胞白血病的治療。在抗癌化療中應用的其它抗代謝藥物包括酶抑制劑雷替曲塞、培美曲塞和甲氨蝶呤。雷替曲塞是基於葉酸酯的胸苷合成酶抑制劑，其化學名為N-[5-[N-[(3，4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)-甲基-N-甲基氨基]-2-噻吩甲醯基]-L-穀氨酸，並且用於晚期結腸直腸癌的治療。培美曲塞是胸苷合成酶和轉移酶抑制劑，其化學名為N-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-1H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲醯基]-L-穀氨酸二鈉鹽，並且用於以前治療過的患者中的間皮瘤和局部的晚期或轉移的非小細胞肺癌(SCLC)的治療。甲氨蝶呤是通過二氫葉酸還原酶的抑制而抑制DNA的複製進而阻斷細胞分裂，導致細胞死亡的抗代謝物，並且其化學名為N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]-乙基氨基]苯甲醯基]-L-穀氨酸，並且可以用於急性淋巴細胞白血病的治療，也用於乳腺癌、頭頸的表皮樣癌和肺癌(特別是鱗狀細胞和小細胞型肺癌)和晚期非霍奇金淋巴瘤的治療。生物學活性如上文描述，本發明組合的抗代謝物幹擾對癌細胞的生理學和增殖至關重要的代謝過程並且具有對抗多種癌症的活性。問題這些抗癌劑具有很多副作用，特別是骨髓抑制和在某些情況中的惡性和腹瀉。因此，需要提供應用更少的劑量以減小對患者的潛在的不利的副作用的方法。優選根據本發明優選應用的抗代謝化合物包括本文指出的抗腫瘤核苷(例如5-氟尿嘧啶、吉西他濱、卡培他濱、阿糖胞苷和氟達拉濱)和酶抑制劑(例如雷替曲塞、培美曲塞和甲氨蝶呤)。因此，根據本發明優選應用的抗代謝化合物是包括本文指出的5-氟尿嘧啶、吉西他濱、卡培他濱、阿糖胞苷和氟達拉濱的抗腫瘤核苷衍生物。本發明其它優選應用的抗代謝化合物是包括雷替曲塞、培美曲塞和甲氨蝶呤的酶抑制劑。5-氟尿嘧啶可以很容易商購的，或可以製備得到，例如通過在美國專利說明書No.2802005中描述的製備。吉西他濱是可商購的，例如從EIiLilly和商標為Gemzar的公司獲得，或可以製備得到，例如通過在歐洲專利說明書No.122707中描述的或與其類似的方法製備。卡培他濱是可商購的，例如以商標名Xeloda從Hoffman-LaRoche公司獲得，或可以製備得到，例如通過在歐洲專利說明書No.698611中描述的或與其類似的方法製備。阿糖胞苷是可商購的，例如以商標名Cytosar從PharmaciaandUpjohn公司獲得，或可以製備得到，例如通過在美國專利說明書No.3116282中描述的或與其類似的方法製備。氟達拉濱是可商購的，例如以商標名Fludara從ScheringAG獲得，或可以製備得到，例如通過在美國專利說明書No.4357324中描述的或與其類似的方法製備。雷替曲塞是可商購的，例如以商標名Tomudex從AstraZenecapic獲得，或可以製備得到，例如在通過歐洲專利說明書No.239632中描述的或與其類似的方法製備。培美曲塞是可商購的，例如從EIiLilly和商標為Alimta的公司獲得，或可以製備得到，例如通過在歐洲專利說明書No.432677中描述的或與其類似的方法製備。甲氨蝶呤是可商購的，例如以商標名Methotrexate-Lederle從Lederle實驗室獲得，或可以製備得到，例如通過在美國專利說明書No.2512572中描述的或與其類似的方法製備。在本發明的組合中應用的其它抗代謝物包括6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、g拉屈濱、2，-脫氧考福黴素和羥基脲。特別的實施方案在一個實施方案中，抗代謝化合物是吉西他濱。在另一個實施方案中，抗代謝化合物是非5-氟尿嘧啶或氟達拉濱的抗代謝化合物，例如抗代謝化合物例如吉西他濱、卡培他濱、阿糖胞苷、雷替曲塞、培美曲塞或甲氨蝶呤。劑量學抗代謝化合物將以一定劑量施用，該劑量取決於以上指出的因素。下文通過實例的方式給出了特別優選的抗代謝物的劑量實例。關於抗腫瘤核苷，有利地以10至2500mg/平方米(mg/m2)身體表面積、例如700至1500mg/m2的日劑量施用，特別是對於5-FU，以200至500mg/m2的劑量施用，對于吉西他濱，以800至1200mg/m2的劑量施用，對於卡培他濱，以1000至1200mg/m2的劑量施用，對於阿糖胞苷，以100至200mg/m2的劑量施用，並且對於氟達拉濱，以10至50mg/m2的劑量施用。對於下面的酶抑制劑，給出了可能劑量的實例。因此，雷替曲塞可以以約3mg/m2的劑量施用，培美曲塞以500mg/m2的劑量施用並且甲氨蝶呤是以30-40mg/m2的劑量施用。上文給出的劑量通常可以每個療程施用例如一次、兩次或多次，可以重複，例如每7、14、21或28天。3.長春花生物鹼在本發明的另一個實施方案中，細胞毒化合物是長春花生物鹼。定義本文所用的術語「長春花生物鹼」指的是本文描述的長春花生物鹼化合物或長春花生物鹼化合物類似物，包括如上所述的它們的離子、鹽、溶劑化物、異構體、互變異構體、N-氧化物、酯、前藥、同位素和保護形式(優選它們的鹽或互變異構體或異構體或N-氧化物或溶劑化物，並且更優選它們的鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物)。技術背景在本發明的組合中應用的長春花生物鹼是類似於或衍生自長春花屬植物(長春花)提取液的抗腫瘤長春花生物鹼。在這些化合物中，長春鹼和長春新鹼是治療白血病、淋巴瘤和睪丸癌的重要的臨床藥物，並且長春瑞濱具有對抗肺癌和乳腺癌的活性。生物學活性本發明組合的長春花生物鹼是微管蛋白靶向劑並且具有對抗多種癌症(特別是包括白血病、淋巴瘤、睪丸癌、肺癌和乳腺癌的癌症的亞組)的活性。問題長春花生物鹼具有毒理學作用。例如，長春鹼引起白細胞減少，該疾病在施用藥物後的7至10天達到最低點，然後緊跟著在7天內恢復，同時長春新鹼具有某些神經毒性，例如四肢的麻木和震顫、深的腱反射的喪失和遠肢肌肉組織的衰弱。長春瑞濱具有某些粒細胞減少形式的毒性，但是與其它長春花生物鹼相比具有適度的血小板減少和更小的神經毒性。因此，需要提高抗腫瘤長春花生物鹼對抗腫瘤生長的抑制作用並且也需要提供應用更低劑量的抗腫瘤長春花生物鹼以減小對患者的潛在的不利的副作用的方法。優選根據本發明優選應用的抗腫瘤長春花生物鹼化合物包括長春地辛、vinvesir、長春鹼、長春新鹼和長春瑞濱。根據本發明特別優選應用的抗腫瘤長春花生物鹼化合物包括以上涉及的長春鹼、長春新鹼和長春瑞濱。長春鹼是可商購的，例如以注射用的硫酸鹽形式從EIiLilly和以商標名為Velban的公司獲得，並且可以製備得到，例如通過在德國專利說明書No.2124023中描述的或與其類似的方法製備。長春新鹼是可商購的，例如以注射用的硫酸鹽形式從EIiLilly和以商標名為Oncovin的公司獲得，並且可以製備得到，例如通過在上文的德國專利說明書No.2124023中描述的或與其類似的方法製備。長春新鹼也可以以脂質體製劑以Onco-TCSTM獲得。長春瑞濱是可商購的，例如以注射用的酒石酸鹽形式從GlaxoWellcome以商標名為Navelbine獲得，並且可以製備得到，例如通過在美國專利說明書No.4307100中描述的或與其類似的方法製備。其它的抗腫瘤長春花生物鹼可以通過常規方法製備，例如通過類似於上文在長春鹼、長春新鹼和長春瑞濱中描述的方法製備。另一種優選的長春花生物鹼是長春地辛。長春地辛是二聚的長春花屬生物鹼長春鹼的合成衍生物，可以從Lilly以商標名Eldisine和從Shionogi以商標名Fildesin得到。在Lilly專利DE2415980(1974)和C.J.Burnett等人，J.Med.Chem.21，88(1978)中描述了長春地辛的詳細合成。特別的實施方案在一個實施方案中，長春花生物鹼選自長春鹼、長春新鹼和長春瑞濱。在另一個實施方案中，長春花生物鹼是長春鹼。劑量學在每個療程中，抗腫瘤長春花生物鹼有利地以2至30mg/平方米(mg/m2)身體表面積的劑量施用，特別是對於長春鹼以約3至12mg/m2的劑量施用，對於長春鹼以約1至2mg/m2的劑量施用，並且對於長春瑞濱以約10至30mg/m2的劑量施用。這些劑量可以每個療程施用例如一次、兩次或多次，可以重複，例如每1、14、21或28天。4.紫杉烷類在本發明的另一個實施方案中，細胞毒化合物是紫杉烷。定義本文所用的術語「紫杉烷類」指的是本文描述的紫杉烷類化合物或紫杉烷類化合物的類似物，包括如上所述的它們的離子、鹽、溶劑化物、異構體、互變異構體、N-氧化物、酯、前藥、同位素和保護形式(優選它們的鹽或互變異構體或異構體或N-氧化物或溶劑化物，並且更優選它們的鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物)。技術背景紫杉烷類是一類具有紫杉環環系並且涉及或衍生自某些紫杉(紫杉屬)屬樹的提取液的化合物。已經發現這些化合物具有抗腫瘤細胞生長的活性並且在此種情況中的某些化合物已經在臨床上用於多種癌症的治療。因此，例如紫杉醇是從紫杉樹、短葉紫杉樹的樹皮中分離的二萜，並且可以通過從10-乙醯基巴卡丁(bacctin)(從紫杉樹的針葉和小樹枝得到的前體)開始的半合成製備，或者通過全合成製備，參見Holton等人，J.Am.Chem.Soc.116；1597-1601(1994)和Nicholau等人，Nature367630(1994)。紫杉醇具有抗腫瘤活性並且最近已經確定了它的抗腫瘤活性是由於微管聚合作用的增強，KumarN.J.，Biol.Chem.2561035-1041(1981)；Rowinsky等人，J.Natl.CancerInst.821247-1259(1990)和Schiff等人，Nature277655-667(1979)。紫杉醇現在臨床試驗的數種人類腫瘤中已經表現出了作用，McGuire等人，Ann.Int.Med.，111273-279(1989)；Holmes等人，J.Natl.CancerInst.831797-1805(1991)；Kohn等人，J.Natl.CancerInst.8618-24(1994)和Kohn等人，AmericanSocietyforClinicalOncology，12(1993)。紫杉醇已經例如用於卵巢癌和乳腺癌的治療。在臨床中已經被應用的另一種紫杉烷類化合物是多西他賽，該化合物在晚期乳腺癌的治療中表現出了特別的作用。多西他賽在賦形劑系統中表現出比紫杉醇更好的溶解性，因此提高了其可以在藥物組合中處理或使用容易性。生物學活性本發明組合的紫杉烷類化合物是微管蛋白靶向劑並且具有對抗多種癌症的活性。問題紫杉烷類的臨床應用已經表現出了窄的治療指數，很多患者不能耐受與其應用相關的副作用。因此，需要提高紫杉烷類化合物對抗腫瘤生長的抑制作用並且也需要提供應用更低劑量的紫杉烷化合物以減小對患者的潛在的不利的副作用的方法。優選根據本發明優選應用的紫杉烷類化合物包括本文涉及的紫杉醇或多西他賽。紫杉醇是可商購的，例如以商品名Taxol從BristolMyersSquibb得到，並且多西他賽是可商購的，例如以商品名Taxotere從Rhone-PoulencRorer得到。兩種化合物和其它的紫杉烷類化合物可以用常規的方法製備，例如通過在EP253738、EP253739和WO92/09589中描述的方法或與其類似的方法製備。特別的實施方案在一個實施方案中，紫杉烷類化合物是紫杉醇。在另一個實施方案中，紫杉烷類化合物是多西他賽。劑量學在每個療程中，紫杉烷類化合物有利地以50至400mg/平方米(mg/m2)身體表面積的劑量、例如以75至250mg/m2的劑量施用，特別是對於紫杉醇以約175至250mg/m2的劑量施用並且對於多西他賽以約75至150mg/m2的劑量施用。這些劑量可以每個療程施用例如一次、兩次或多次，可以重複，例如每7、14、21或28天。5.鉑化合物在另一個實施方案中，細胞毒化合物是鉑化合物。定義本文所用的術語「鉑化合物」指的是任何抑制腫瘤生長的鉑化合物，該化合物包括鉑配位化合物、以離子形式提供鉑的化合物、本文描述的鉑化合物的類似物，包括如上所述的它們的離子、鹽、溶劑化物、異構體、互變異構體、N-氧化物、酯、前藥、同位素和保護形式(優選它們的鹽或互變異構體或異構體或N-氧化物或溶劑化物，並且更優選它們的鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物)。技術背景在癌症的化療中，順鉑(順-二氨基二氯鉑(II))在多種人類實體惡性腫瘤(例如睪丸癌、卵巢癌和頭頸癌、膀胱癌、食道癌和肺癌)的治療中已經被成功使用多年。最近，其它的二氨基-鉑絡合物，例如卡鉑(二氨基(1，1-環丁烷-二羧酸根)合鉑(II))，在多種人類實體惡性腫瘤的治療中也已經表現出了作為化療劑的作用，卡鉑已經被批准用於卵巢癌的治療。進一步的抗腫瘤鉑化合物是奧沙利鉑(L-OHP)，該化合物是第三代基於二氨基-環己烷鉑的細胞毒藥物，該化合物的名稱為(1，2-二氨基環己烷)草酸根合鉑(II)。基於它沒有腎毒性並且與順鉑相比在癌症的臨床前模型中具有更高的功效，奧沙利鉑用於例如轉移性結腸直腸癌的治療。生物學活性本發明組合的鉑化合物具有對抗多種癌症的活性，特別是對抗包括實體惡性腫瘤(例如睪丸癌)、卵巢癌、轉移性結腸直腸癌和頭頸癌、膀胱癌、食道癌和肺癌的癌症亞組。問題儘管順鉑和其它的鉑化合物在人類中已經被廣泛用作化療劑，但是它們不是在所有的患者中或對抗所有類型的腫瘤中都是治療有效的。另外，此類化合物需要在相對高劑量水平施用，這樣可以導致毒性問題，例如腎損傷。並且特別是順鉑，該化合物引起患者不同程度的噁心和嘔吐，以及白細胞減少、貧血和血小板減少。因此，需要提高作用並且也需要提供使用更低劑量以減小對患者的潛在的不利的副作用的方法。優選根據本發明優選應用的鉑化合物包括順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。其它的鉑化合物包括氯(二亞乙基二氨基)-合鉑(II)氯化物；二氯(亞乙基二氨基)-合鉑(II)、螺鉑；異丙鉑；二氨基(2-乙基丙二酸根)合鉑(II)；(1，2-二氨基環己烷)丙二酸根合鉑(II)；(4-羧基鄰苯二甲酸根)-(1，2-二氨基環己烷)合鉑(II)；(1，2-二氨基環己烷)-(異檸檬酸根)合鉑(II)；(1，2-二氨基環己烷)-順-(丙酮酸根)合鉑(II)；onnaplatin和四鉑。順鉑是可商購的，例如以商標名Platinol從Bristol-MyersSquibb公司獲得，其是用於與水、無菌生理鹽水或其它適合的載體組合的粉末。順鉑也可以製備得到，例如通過G.B.Kauffman和D.O.Cowan，Inorg.Synth.7，239(1963)中描述的或與其類似的方法製備。卡鉑是可商購的，例如以商標名Paraplatin從Bristol-MyersSquibb公司獲得，或可以製備得到，例如通過美國專利說明書No.4140707中描述的或與其類似的方法製備。奧沙利鉑是可商購的，例如以商標名Eloxatin從Sanofi-Synthelabo公司獲得，或可以製備得到，例如通過美國專利說明書No.4169846中描述的或與其類似的方法製備。其它的鉑化合物和他們的藥物組合物可商購的和/或可以通過常規技術製備。特別的實施方案在一個實施方案中，鉑化合物選自氯(二亞乙基二氨基)-合鉑(II)氯化物；二氯(亞乙基二氨基)-合鉑(II)；螺鉑；異丙鉑；二氨基(2-乙基丙二酸根)合鉑(II)；(1，2-二氨基環己烷)丙二酸根合鉑(II)；(4-羧基鄰苯二甲酸根)-(1，2-二氨基環己烷)合鉑(II)；(1，2-二氨基環己烷)-(異檸檬酸根)合鉑(II)；(1，2--二氨基環己烷)-順-(丙酮酸根)合鉑(II)；onnaplatin；四鉑；順鉑；卡鉑和奧沙利鉑。在另一個實施方案中，鉑化合物是非順鉑的鉑化合物，例如鉑化合物例如氯(二亞乙基二氨基)-合鉑(II)氯化物；二氯(亞乙基二氨基)-合鉑(II)；螺鉑；異丙鉑；二氨基(2-乙基丙二酸根)合鉑(II)；(1，2-二氨基環己烷)丙二酸根合鉑(II)；(4-羧基鄰苯二甲酸根)-(1，2-二氨基環己烷)合鉑(II)；(1，2-二氨基環己烷)-(異檸檬酸根)合鉑(II)；(1，2-二氨基環己烷)-順-(丙酮酸根)合鉑(II)；onnaplatin；四鉑；卡鉑或奧沙利鉑，優選選自卡鉑和奧沙利鉑。劑量學鉑配位化合物有利地以1至500mg/平方米(mg/m2)身體表面積、例如以50至400mg/m2的劑量施用，特別是對於順鉑以約75mg/m2的劑量施用，對於卡鉑以約300mg/m2的劑量施用並且對於奧沙利鉑以約50-100mg/m2的劑量施用。這些劑量可以每個療程施用例如一次、兩次或多次，可以重複，例如每7、14、21或28天。6.拓撲異構酶2抑制劑在本發明的另一個實施方案中，細胞毒化合物是拓撲異構酶2抑制劑。定義本文所用的術語「拓撲異構酶2抑制劑」指的是上文描述的拓撲異構酶2抑制劑或拓撲異構酶2抑制劑類似物，包括如上所述的它們的離子、鹽、溶劑化物、異構體、互變異構體、N-氧化物、酯、前藥、同位素和保護形式(優選它們的鹽或互變異構體或異構體或N-氧化物或溶劑化物，並且更優選它們的鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物)。技術背景一類重要的抗癌藥物是酶拓撲異構酶2抑制劑，其在DNA轉錄和翻譯中引起雙鏈斷裂以釋放壓力積累(stressbuild-up)。因此，抑制該酶功能的化合物是細胞毒化合物並且用作抗癌藥物。在癌症的化療中已經被發展和應用的拓撲異構酶2抑制劑是鬼臼毒素。這些藥物通過下述作用機制起作用，該機制涉及通過與DNA拓撲異構酶2作用或形成自由基誘導DNA鏈斷裂。從歐傷牛草根植物中提取出的鬼臼毒素是兩種苷類發展的母體化合物，這兩種苷類在多種人類腫瘤(包含兒科白血病、小細胞肺癌、睪丸腫瘤、霍奇金病和大細胞淋巴瘤)中表現了顯著的治療活性。這些衍生物是依託泊苷(VP-16)，其化學名為4，-去甲基表鬼臼毒素9-[4，6-O-(R)-亞乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，和替尼泊苷，其化學名為4』-去甲基表鬼臼毒素9-[4，6-O-(R)-2-噻吩亞甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷]。但是，依託泊苷和替尼泊苷都具有某些毒副作用，特別是骨髓抑制。另一類重要的拓撲異構酶2抑制劑是蒽環黴素衍生物，其是重要的抗腫瘤藥物並且包括從真菌Streptomycespeuticusvar.caesius及其衍生物中得到的抗生素，其特徵在於具有四環結構和通過糖苷鍵連接的不普通的糖六碳氨糖。在這些化合物中，應用最廣的包括柔紅黴素(化學名為7-(3-氨基-2，3，6-三脫氧-L-來蘇己糖基氧基(lyxohexosyloxy))-9-乙醯基-7，8，9，10-四氫-6，9，11-三羥基-4-甲氧基-5，12-並四苯醌)、多柔比星(化學名為10-[(3-氨基-2，3，6-三脫氧-α-L-來蘇己糖(lyxohexo)吡喃糖基)氧基]-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-8-(羥基乙醯基)-1-甲氧基-5，12-並四苯二酮)和伊達比星(化學名為9-乙醯基-[(3-氨基-2，3，6-三脫氧-α-L-來蘇己糖吡喃糖基)氧基]-7，8，9，10-四氫-6，9，11-三羥基-5，12-並四苯二酮)。柔紅黴素和伊達比星已經被主要用於急性白血病的治療，而多柔比星在對抗人類腫瘤(包括多種實體瘤，特別是乳腺癌)中顯示了更大的活性。在癌症化療中應用的另一種蒽環黴素衍生物是表柔比星。表柔比星的化學名為(8S-順)-10-[(3-氨基-2，3，6-三脫氧-α-L-阿拉伯糖基-己糖吡喃糖基)氧基]-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-8-(羥基乙醯基)-1-甲氧基-5，12-並四苯二酮，其為多柔比星類似物，具有涉及通過肝中尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉移酶進行葡糖醛酸化的分解代謝途徑(與多柔比星不同)，認為這是由於該化合物具有更短的半衰期和更小的心臟毒性。該化合物已經被用於多種癌症(包括宮頸癌、子宮內膜癌、晚期乳腺癌和膀胱癌)的治療，但是具有骨髓抑制和心臟毒性的副作用。後一種副作用是典型的蒽環黴素衍生物的副作用，在較高劑量下蒽環黴素衍生物通常表現出嚴重的心肌病，這就限制了這些化合物可以施用的劑量。拓撲異構酶2抑制劑的進一步的類型是以米託蒽醌為代表，其化學名為1，4-二羥基-5，8-二[[2-[(2-羥基乙基)氨基]乙基]氨基]-9，10-蒽二酮，並且其用於多發性硬化、非霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病和乳腺腫瘤、前列腺腫瘤和肝腫瘤的治療。其它包括洛索蒽醌和放線菌素D。施用鹽酸米託蒽醌的副作用包括骨髓抑制、噁心、嘔吐、口炎、脫髮，但是心臟毒性小於蒽環類。生物學活性本發明組合中的拓撲異構酶2抑制劑具有對抗上述多種癌症的活性。特別是，它們具有對抗包括白血病(例如急性白血病)、小細胞肺癌、睪丸癌、霍奇金病、大細胞淋巴瘤、乳腺癌、宮頸癌、子宮內膜癌、晚期乳腺癌和膀胱癌的癌症亞組的活性。問題如以上提及的，此類細胞毒化合物與副作用相關。因此，需要提供應用更低劑量以減小對患者的潛在的不利的副作用的方法。優選根據本發明優選施用的拓撲異構酶2抑制劑包括本文定義的蒽環黴素衍生物、米託蒽醌和鬼臼毒素衍生物。根據本發明優選應用的抗腫瘤蒽環黴素衍生物包括上文涉及的柔紅黴素、多柔比星、伊達比星和表柔比星。柔紅黴素是可商購的，例如以商標名Cerubidine從Bedford實驗室以鹽酸鹽形式獲得，或可以製備得到，例如通過美國專利說明書No.4020270中描述的或與其類似的方法製備。多柔比星是可商購的，例如以商標名Adriamycin從PharmaciaandUpjohn公司獲得，或可以製備得到，例如通過美國專利說明書No.3803124中描述的或與其類似的方法製備。多柔比星衍生物包括聚乙二醇化(pegylated)的多柔比星鹽酸鹽和脂質體包囊的多柔比星檸檬酸鹽。聚乙二醇化的多柔比星鹽酸鹽是可商購獲得的，以商標名Caeylx從Schering-PloughPharmaceuticals獲得；脂質體包囊的多柔比星檸檬酸鹽是可商購的，例如以商品名Myocet從Elan公司獲得。伊達比星是可商購的，例如以商標名Idamycin從Pharmacia&Upjohn以鹽酸鹽獲得，或可以製備得到，例如通過美國專利說明書No.4046878中描述的或與類似的方法製備。表柔比星是可商購的，例如以商標名Pharmorubicin從PharmaciaandUpjohn公司獲得，或可以製備得到，例如通過美國專利說明書No4058519中描述的或與其類似的方法製備。米託蒽醌是可商購的，例如以商標名Novantrone從OSIPharmaceuticals獲得，或可以製備得到，例如通過美國專利說明書No.4197249中描述的或與其類似的方法製備。可以通過常規方法製備其它的抗腫瘤蒽環黴素衍生物，例如通過類似於上文在特別的蒽環黴素衍生物中描述的方法製備。根據本發明優選應用的抗腫瘤鬼臼毒素衍生物包括上文涉及的依託泊苷和替尼泊苷。依託泊苷是可商購的，例如以商標名VePesid從Bristol-MyersSquibb公司獲得，或可以製備得到，例如通過歐洲專利說明書No.111058中描述的或與其類似的方法製備。替尼泊苷是可商購的，例如以商標名Vumon從Bristol-MyersSquibb公司獲得，或可以製備得到，例如通過PCT專利說明書No.WO93/02094中描述的或與其類似的方法製備。可以通過常規方法製備其它的抗腫瘤鬼臼毒素衍生物，例如通過類似於上文在依託泊苷和替尼泊苷中描述的方法製備。特別的實施方案在一個實施方案中，拓撲異構酶2抑制劑是蒽環黴素衍生物、米託蒽醌或鬼臼毒素衍生物。在另一個實施方案中，拓撲異構酶2抑制劑選自柔紅黴素、多柔比星、伊達比星和表柔比星。在進一步的實施方案中，拓撲異構酶2抑制劑選自依託泊苷和替尼泊苷。因此，在優選的實施方案中，拓撲異構酶2抑制劑是依託泊苷。在另一個實施方案中，拓撲異構酶2抑制劑是非多柔比星的蒽環黴素衍生物，例如拓撲異構酶2抑制劑例如柔紅黴素、伊達比星和表柔比星。劑量學抗腫瘤蒽環黴素衍生物有利地以10至150mg/平方米(mg/m2)身體表面積、例如15至60mg/m2的劑量施用，特別的是對於多柔比星以約40到75mg/m2的劑量施用，對於柔紅黴素以約25至45mg/m2的劑量施用，對於伊達比星以約10至15mg/m2的劑量施用並且對於表柔比星以約100至120mg/m2的劑量施用。米託蒽醌有利地以約12至14mg/m2的劑量作為約每2l天短的靜脈輸注施用。抗腫瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30至300mg/平方米(mg/m2)身體表面積、例如50至250mg/m2的劑量施用，特別的是對於依託泊苷以約35至100mg/m2的劑量施用並且對於替尼泊苷以約50至250mg/m2的劑量施用。上文指出的劑量通常可以每個療程施用例如一次、兩次或多次，可以重複，例如每7、14、21或28天。根據本發明，抗生素博來黴素也可以作為輔助化合物用作細胞毒藥物。7.信號抑制劑在本發明的另一個實施方案中，組合包含信號抑制劑。定義本文所用的術語「信號抑制劑」指的是本文描述的信號抑制劑或信號抑制劑類似物，包括如上所述的它們的離子、鹽、溶劑化物、異構體、互變異構體、N-氧化物、酯、前藥、同位素和保護形式(優選它們的鹽或互變異構體或異構體或N-氧化物或溶劑化物，並且更優選它們的鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物)。技術背景惡性腫瘤是細胞增殖失控的產物。通過生長促進和生長抑制因子之間微妙的平衡控制細胞生長。在正常的組織中，這些因子的產生和活性引起受控和調節方式的分化細胞生長，這樣就保持了器官正常的完整性和功能性。惡性細胞失去了這種控制；自然平衡被擾亂(通過多種機制)並且失去調節，異常細胞生長發生。表皮生長因子(EGF)是生長的動力之一，並且EGF的受體(EGFR)已經涉及多種人類實體瘤(包括肺、乳腺、前列腺、結腸、卵巢、頭和頸的實體瘤)的發展和進程。EGFR是稱為EGFR(HER1或ErbB1)、ErbB2(HER2/neu)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)的四種受體家族的成員。這些受體是存在於細胞膜上的大蛋白，各自具有特別的外部配體結合域、跨膜區和內部域並且具有酪氨酸激酶酶活性。當EGF和EGFR接觸時，其活化了酪氨酸激酶，觸發了導致細胞生長和增殖反應。在多種類型癌細胞的表面發現了異常高水平的EGFR，在EGF的存在下其可以過度分化。因此，在癌症治療中EGFR活性的抑制成為化療研究的靶標。通過在細胞表面直接幹擾靶標EGFR而影響這種抑制，例如通過應用抗體，或通過抑制酪氨酸激酶的活性以及活化的受體。靶標EGFR的抗體的實例是單克隆抗體曲妥單抗和西妥昔單抗。對於某些患者，已經表明原發性乳腺癌中人類表皮生長因子受體2蛋白(HER2)的擴增與臨床預後差有關。曲妥單抗是高度純化的重組DNA衍生化的人源化單克隆IgGIκ抗體，該抗體高親和並且高特異地與HER2受體的細胞外區域結合。體外和體內臨床前研究表明單獨或與紫杉醇或卡鉑組合施用曲妥單抗顯著抑制了乳腺腫瘤的生長，乳腺腫瘤衍生自HER2基因產物過表達的細胞系。在臨床研究中表明曲妥單抗在乳腺癌的治療中具有臨床活性。曲妥單抗最普通的副作用是發熱和寒戰、疼痛、無力、噁心、嘔吐、腹瀉、頭痛、呼吸困難、鼻炎和失眠。曲妥單抗已經被批准用於轉移性乳腺癌的治療，該乳腺癌涉及在已經接受一種或多種化療方案的患者中HER2蛋白的過表達。西妥昔單抗已經被用於irotecan-頑固性結腸直腸癌的治療。它作為單一藥物和與其它藥物組合用於多種其它癌症(例如頭頸癌、轉移性胰腺癌和非小細胞肺癌)的治療也正在評估。西妥昔單抗的施用可以引起嚴重的副作用，包括呼吸困難和低血壓。靶標是EGFR酪氨酸激酶活性的藥物的實例包括酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(gefitinib)和埃羅替尼(erlotinib)。吉非替尼的化學名為4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，該藥物用於治療非小細胞肺癌，並且也正發展用於EGF受體過表達的其它實體瘤(例如乳腺癌和結腸直腸癌)的治療。已經發現接受吉非替尼的患者可能發生引起肺部炎症的間質性肺病。在接受吉非替尼的患者中也觀察到了眼刺激。埃羅替尼的化學名為N-(3-乙炔基-苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉，該藥物已經用於治療非小細胞肺癌，並且也正發展用於多種其它的實體瘤(例如胰腺癌)的治療，最普通的副作用是疹、食欲不振和疲勞；已經被報導的更嚴重的副作用是間質性肺病。作為抗癌研究的靶標引起注意的另一種生長因子是血管內皮生長因子(VEGF)。VEGF通過與細胞表面受體家族相關聯而起作用並且在血管生成過程中(包括創傷癒合、視網膜病變、銀屑病、炎性障礙、腫瘤生長和轉移)是重要的血管發生調節劑。研究已經表明在人類惡性疾病中VEGF的過表達與侵入和轉移是非常相關的。靶標是VEGF/VEGF受體系統的抗體的實例是單克隆抗體貝伐單抗，其是重組的人源化單克隆IgG1抗體，該抗體與生長因子VEGF結合併且抑制生長因子VEGF。貝伐單抗已經被用於治療結腸直腸癌，例如與5-氟尿嘧啶組合。貝伐單抗作為潛在的其它實體瘤(例如轉移性乳腺癌、轉移性非小細胞肺癌和腎細胞癌)的治療也被發展。與貝伐單抗相關的最嚴重的副作用包括胃腸穿孔、高血壓危象、腎病症候群和充血性心力衰竭。發展中的其它治療劑(該治療劑由該生長因子起始的信號轉導級聯中在不同點靶向VEGF的作用)包括舒尼替尼(sunitinib)，該藥物由Sugen/Pflzer以商標名Sutent銷售並且抑制VEGF受體激酶活性。在胃腸腫瘤的III期試驗中已經表明了Sutent的功效。在腫瘤發展中另一種重要的生長因子是血小板衍生的生長因子(PDGF)，該生長因子包括通過細胞表面酪氨酸激酶受體(PDGFR)發信號並且刺激多種細胞功能(包括生長、增殖和分化)的肽生長因子家族。已經在多種不同的實體瘤(包括成膠質細胞瘤和前列腺癌)中表明了PDGF的表達。酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼的化學名為4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-基吡啶基]氨基]-苯基]苯甲醯胺甲磺酸鹽，其阻斷Bcr-Abl癌蛋白質和細胞表面酪氨酸激酶受體c-Kit的活性，並且其被批准用於治療慢性髓樣白血病和胃腸基質瘤。甲磺酸伊馬替尼也是潛在的PDGFR激酶抑制劑並且基於在這些疾病中在PDGFR中活化突變的證據，正在被評估用於慢性粒-單核細胞白血病和多形性成膠質細胞瘤的治療。最常被報導的藥物相關的副作用是水腫、噁心、嘔吐、痛性痙攣和肌與骨骼痛。靶向癌症化療的進一步的生長因子是Raf的抑制，Raf在觸發細胞生長的信號轉導途徑中是關鍵的酶。在大多數癌症(包含三分之二的黑素瘤)的發生中該途徑的異常活化是共同的因素。通過阻斷Raf激酶的作用可能逆轉這些腫瘤的進程。此類抑制劑之一是索拉非尼(sorafenib)，其化學名為4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-甲醯胺。索拉非尼靶向Raf信號傳導途徑以抑制細胞增殖並且靶向VEGFR/PDGFR信號級聯以抑制腫瘤血管發生。在Ras途徑中Raf激酶是特別的酶。在所有人類癌症中約20％(包括90％胰腺癌，50％結腸癌和30％非小細胞肺癌)發生Ras基因的突變。索拉非尼正被研究用於包括肝和腎癌的多種癌症的治療。索拉非尼最共同的副作用是疼痛、腫脹、手和/或腳發紅和疹、疲勞和腹瀉。生物學活性本發明組合的信號抑制劑是上文描述的細胞信號蛋白的特異的抑制劑並且具有對抗多種癌症的活性。式I化合物與信號抑制劑的組合在治療和診斷多種類型的癌症中可能是有益的。與分子靶向藥物(例如信號抑制劑，例如易瑞沙(Iressa)、阿瓦斯丁(Avastin)、曲妥單抗或GleevecTM)的組合將會發現與癌症有關的特別的應用，此類癌症表達或活化相關的分子靶標，例如EGF受體、VEGF受體、ErbB2、BCRabl、c-kit和PDGF。應用本領域技術人員已知的和本文描述例如RTPCR和FISH的技術診斷此類腫瘤。問題需要提高信號抑制劑對抗腫瘤生長的抑制作用並且也需要提供應用更低劑量的信號抑制劑以減小對患者的潛在的不利的副作用的方法。優選根據本發明優選應用的信號抑制劑包括本文涉及的靶向EGFR的抗體(例如單克隆抗體曲妥單抗和西妥昔單抗)、EGFR酪氨酸激酶抑制劑(例如吉非替尼和埃羅替尼)、VEGF靶向抗體貝伐單抗、PDGFR抑制劑(例如甲磺酸伊馬替尼)和Raf抑制劑(例如索拉非尼)。優選的靶向EGFR的抗體包括單克隆抗體曲妥單抗和西妥昔單抗。曲妥單抗是可商購的，以商標名Herceptin從Genentech公司獲得，或可以通過美國專利說明書No.5821337中描述的方法獲得。西妥昔單抗是可商購的，以商標名Erbitux從Bristol-MyersSquibb公司獲得，或可以通過PCT專利說明書No.WO96/40210中描述的方法獲得。優選的EGFR酪氨酸激酶抑制劑包括吉非替尼和埃羅替尼。吉非替尼是可商購的，以商標名Iressa從AstraZenecapic獲得，或可以通過PCT專利說明書No.WO96/33980中描述的方法獲得。埃羅替尼是可商購的，以商標名Tarceva從Pfizer公司獲得，或可以通過PCT專利說明書No.WO96/30347中描述的方法獲得。優選的靶向VEGF的抗體是貝伐單抗，其是可商購的，以商品名Avastin從Genentech公司獲得，或可以通過PCT專利說明書No.WO94/10202中描述的方法獲得。優選的PDGFR抑制劑是甲磺酸伊馬替尼，其是可商購的，以商品名GleevecTM(a.k.a.Glivec)從NovartisAG獲得，或可以通過歐洲專利說明書No.564409中描述的方法獲得。優選的Raf抑制劑是索拉非尼，其是可商購的，從BayerAG獲得，或可以通過PCT專利說明書No.WO00/42012中描述的方法獲得。特別的實施方案在一個實施方案中，信號抑制劑是吉非替尼(易瑞沙)。在另一個實施方案中，信號抑制劑選自曲妥單抗、西妥昔單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、甲磺酸伊馬替尼和索拉非尼。劑量學關於EGFR抗體，它們通常以1至500mg/平方米(mg/m2)身體表面積的劑量施用，曲妥單抗有利地以1至5mg/m2身體表面積、特別是2至4mg/m2的劑量施用；西妥昔單抗有利地以約200至400mg/m2、優選約250mg/m2的劑量施用。關於EGFR酪氨酸激酶抑制劑，它們通常以100至500mg的日口服劑量施用，例如吉非替尼以約250mg的劑量施用並且埃羅替尼以約150mg的劑量施用。關於VEGF單克隆抗體貝伐單抗，它通常以約1至10mg/kg、例如約5mg/kg的劑量施用。關於PDGF抑制劑伊馬替尼，它通常以每天約400至800mg/kg、優選每天約400mg的劑量施用。關於Raf抑制劑索拉非尼，它仍在評價中，但是可能的劑量是每天約800mg。這些劑量通常可以每個療程施用例如一次、兩次或多次，可以重複，例如每7、14、21或28天。PKB途徑抑制劑在本發明組合中應用的另一類優選的信號抑制劑是PKB途徑抑制劑。PKB途徑抑制劑是抑制PKB活化、激酶自身的活性或調節下遊靶標、阻斷途徑的增殖性和細胞存活作用的那些化合物。途徑中的靶向酶包括磷脂醯肌醇-3激酶(PI3K)、PKB自身、雷帕黴素的哺乳動物靶標(MTOR)、PDK-1和p70S6激酶和forkhead易位。PI3-激酶/PKB/PTEN途徑的多種組分涉及瘤形成。除生長因子受體酪氨酸激酶外，整合蛋白-依賴性細胞粘附和G-蛋白偶聯受體通過銜接分子直接或間接活化PI3-激酶。在很多惡性中都表現出了PTEN(在癌症中p53後最普遍的突變的腫瘤抑制基因)功能喪失、PI3激酶中的致瘤性突變、PI3激酶的擴增和PKB的過表達。另外，通過刺激胰島素樣生長因子受體而通過PI3-激酶/PKB途徑持續發信號是對抗表皮細胞生長因子抑制劑的機制。在多種人類腫瘤中編碼p110α的基因中發現非隨機的、體細胞突變，表明突變的PI3-激酶的致瘤作用(Samuels等人，Science，304554，April2004)。在下列人類腫瘤中已經檢測到了p110α的突變結腸癌(32％)、肝細胞癌(36％)和子宮內膜癌和明細胞癌(20％)。現在p110α在乳腺腫瘤中是最常見的突變基因(25-40％)。Forkhead家族易位通常發生在急性白血病中。由於在癌細胞中預計此類藥物將會抑制增殖並且超越對細胞毒藥物的抗性，因此PI3-激酶/PKB/PTEN途徑在癌症藥物的發展中是關注的靶標。PKB途徑抑制劑的實例包括PI3K抑制劑(例如Semaphore)、SF1126和MTOR抑制劑(例如雷帕黴素類似物)。來自Novartis的RAD001(依維莫司)是口服有效的化合物雷帕黴素的衍生物。該化合物是新的大環內酯。其正在被發展為作為免疫抑制劑和抗癌劑應用的抗增殖藥物。RAD001通過它對細胞內受體蛋白FKBP-12的高親和力在生長因子依賴性細胞增殖中發揮它的活性。然後產生的FKBP-12/RAD001複合體與mTOR結合以抑制下遊信號事件。目前該化合物在多種腫瘤學適應症的臨床發展中。來自WyethPharmaceuticals的CCI779(temsirolemus)和來自AriadPharmaceuticals的AP23573也是雷帕黴素類似物。來自AriadPharmaceutical的AP23841和AP23573也靶向mTOR。來自Harvard的鈣調蛋白抑制劑是forkhead易位抑制劑(NatureReviewsdrugdiscovery，ExploitingthePI3K/AKTPathwayforCancerDrugDiscovery；BryanT.Hennessy，DebraL.Smith，PrahladT.Ram，YilingLu和GordonB.Mills；December2005，Volume4；pages988-1004)。本發明組合中優選應用的PKB途徑抑制劑包括下文更詳細描述的PKB抑制劑。定義本文所用的術語「PKB抑制劑」定義了抑制或調節蛋白激酶B(PKB)的化合物，包括如上所述的它們的離子、鹽、溶劑化物、異構體、互變異構體、N-氧化物、酯、前藥、同位素和保護形式(優選它們的鹽或互變異構體或異構體或N-氧化物或溶劑化物，並且更優選它們的鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物)。技術背景KRX-0401(哌立福辛/NSC639966)是合成的取代的雜環烷基膽鹼磷酸，其主要在靶向信號轉導途徑(包括PKA磷酸化的抑制)的細胞膜中起作用。在1期研究中已經將KRX-0401評價為潛在的口服抗癌藥物。劑量限制的毒性包括惡性、嘔吐和疲勞。更高的劑量增大了胃腸毒性。已經計劃了頑固性肉瘤的II期試驗。API-2/TCN是腫瘤細胞中PKB信號傳導途徑的小分子抑制劑。已經在晚期腫瘤中進行了API-2/TCN的I和II期臨床試驗，API-2/TCN表現出了某些副作用，包括肝毒性、高甘油三酯血症、血小板減小和高血糖症。由於在高劑量時的嚴重的副作用，已經在臨床中限制了API-2/TCN。在實體瘤的治療中，RX-0201正被發展為AKT蛋白激酶抑制劑。在2004年7月，I期試驗已經在患有晚期或轉移性癌症的患者中開始了。來自該試驗的數據表明RX-0201抑制了Akt的過表達並且抑制了腦、乳腺、宮頸、肝、肺、卵巢、前列腺和胃腫瘤中的癌症生長並且具有很好的耐受性。2005年3月，USOrphanDrugstatus通過了RX-0201用於某些實體瘤的治療。enzastaurinHCI(LY317615)抑制血管發生並且基於抗血管發生活性提前用於臨床研究。它被描述為選擇性的PKCβ抑制劑。它也具有直接的抗腫瘤作用並且抑制GSK3β磷酸化。SR-13668要求是口服有效的特異的AKT抑制劑，其在體外和體內的乳腺癌細胞中顯著抑制磷酸-AKT。小鼠的體內評估表明比抗腫瘤活性所需劑量多10倍劑量時沒有副作用。PX-316是D-3-脫氧-磷脂醯基-肌-肌醇，其與PKB的PH域結合，在細胞質中誘捕它，並且因此阻止了PKA的活化。在早期的異種移植物中觀察到抗腫瘤活性並且具有很好的耐受性。基於2，3-二苯基喹喔啉母核或5，6-二苯基吡嗪-2(1H)-酮母核的PKB的變構選擇性抑制劑已經被發展了(Merck)。KRX-0401在歐洲進行的I期周劑量研究中，推薦的II期劑量是600/mg/周。隨後在美國進行的研究表明當劑量被分開並且在4至6小時間隔施用時更高劑量是很好耐受的。另外，已經表明KRX-0401的半衰期長達100小時。這就使得相對無毒、間歇的施用方案的可能性看似可能。API-2的I期試驗是應用5天的連續輸注方案進行的。劑量水平在10mg/sqm/天×5天至40mg/sqm/天×5天的範圍內。開始，每3至4周重複一次療程。當出現累計毒性時，將療程之間的間隔變為每6周。II期研究中推薦的方案是20mg/sqm/天達5天，每6周一次。TCN-P的II期試驗是在宮頸的轉移性或復發性鱗狀細胞癌中應用5天連續輸注方案進行的。起始劑量是35mg/m2×5天並且每6周重複一次療程。進一步的PKB抑制劑包括來自KeryxBiopharmaceuticals的哌立福辛。哌立福辛是口服Akt抑制劑，其在人類腫瘤細胞系中產生了顯著的胞毒作用，並且目前正在多種主要人類癌症治療的II期試驗中對其進行試驗。KRX-0401(哌立福辛/NSC639966)的結構為可以根據AsteMedica專利公開DE4222910或Xenoport專利公開US2003171303製備該化合物。API-2/TCN(曲西立濱)的結構為可以根據Bodor專利公開WO9200988或Ribapharm專利公開WO2003061385製備該化合物。鹽酸enzastaurin的結構為可以根據EIiLilly專利公開WO2004006928製備該化合物。SR13668的結構為可以根據SRI國際專利公開US2004043965製備該化合物。NL-71-101的結構為可以根據Biochemistry(2002)，41(32)，10304-10314或Peptor專利公開WO2001091754製備該化合物。DeveloGen(從前的Peptor)正在研究NL-71-101，該化合物是蛋白激酶B(PKB)抑制劑，用於癌症潛在的治療[466579]、[539004]。在2003年初，該化合物經歷了先導物優選[495463]。在2004年2月，該公司尋求為它的蛋白激酶B計劃列出某些發展權利[523638]。2002年，出版的數據表明NL-71-101抑制PKB的活性超過PKA、PKG和PKC，它們的IC50值分別為3.7、9、36和104μM。在OVCAR-3腫瘤細胞中，NL-71-101誘導細胞凋亡，其中PKB的濃度被擴增至50和100μM[466579]。該化合物的結構為特別的實施方案預期的實施方案包括其中抗癌劑是PKB抑制劑的組合，所述的PKB抑制劑選自一種或多種上文描述的特別的化合物。藥物製劑對於本發明組合中的活性化合物可能沒有任何附加的藥物賦形劑或載體而被施用的，它們優選以藥物組合物(例如製劑)的形式存在。因此，它們可以配製為用於同時或順序施用。當它們旨在順序施用時，它們將典型地被配製為分開的組合物，這些組合可以是相同類型或不同類型。因此，例如，本發明的組合的組分可以配製為用於通過相同的途徑(例如通過口服途徑和注射)傳遞或者它們可以配製為用於不同途徑(例如一種通過口服途徑並且另一種通過非腸道途徑，例如通過靜脈內注射或輸注)施用。在優選的實施方案中，化合物4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺及其鹽、特別是酸加成鹽，例如甲磺酸鹽、乙酸鹽和鹽酸鹽與輔助化合物順序(前或後)或同時施用。優選的化合物4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺及其鹽、特別是酸加成鹽，例如甲磺酸鹽、乙酸鹽和鹽酸鹽是應用本文定義的靜脈內注射劑施用的。當它們旨在同時施用時，它們可以一起配製或分開配製並且如以上可以配製為用於相同途徑或不同途徑施用。組合物典型地包含至少一種組合的活性化合物以及一種或多種可藥用載體、附加劑、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩衝劑、穩定劑、防腐劑、潤滑劑或本領域技術人員眾所周知的其它物質。組合物也可以包含其它的治療或預防藥物，例如減少或減輕與化療有關的某些副作用藥物。此類藥物的特別的實例包括止吐藥和預防或減少化療過程中相關的中性白細胞減少症並且預防由於紅細胞或白細胞水平降低的併發症的藥物，例如促紅細胞生成素(EPO)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒細胞集落刺激因子(G-CSF)。也包括抑制骨再吸收的藥物，例如二膦酸鹽藥物(例如唑來膦酸鹽、帕米膦酸鹽和伊班膦酸鹽)，以及抑制炎性反應的藥物(例如地塞米松、潑尼松和潑尼松龍)。也包括用於降低肢端肥大患者的血中生長激素和IGF-I水平的藥物，例如腦激素生長抑素的合成形式，包括醋酸奧曲肽，其為長效的八肽，具有與天然激素生長抑素類似的藥理學性質。進一步包括的藥物例如甲醯四氫葉酸，其用作降低葉酸或亞葉酸本身水平的藥物的解毒藥。在一個特別的實施方案中是5FU和甲醯四氫葉酸或5FU和亞葉酸的組合。另外，醋酸甲地孕酮可以用於副作用(包括水腫和血栓栓塞(thromoembolic)發作)的治療。因此，在一個實施方案中，組合進一步包括另外的藥物，該藥物選自促紅細胞生成素(EPO)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、唑來膦酸鹽、帕米膦酸鹽、伊班膦酸鹽、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲醯四氫葉酸、亞葉酸和醋酸甲地孕酮。特別是組合進一步包括另外的藥物，該藥物選自促紅細胞生成素(EPO)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、唑來膦酸、帕米膦酸、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲醯四氫葉酸和亞葉酸，例如促紅細胞生成素(EPO)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒細胞集落刺激因子(G-CSF)。唑來膦酸可以以商標名Zometa從Novartis得到。它用於多種腫瘤類型中骨轉移的治療並且用於血鈣過多的治療。帕米膦酸二鈉(APD)可以以商標名Aredia從Novartis得到。其是骨再吸收抑制劑並且已經用於中度或重度的血鈣過多的治療。帕米膦酸二鈉用於靜脈內注射。醋酸奧曲肽可以以SandostatinLAR(用於注射混懸劑的醋酸奧曲肽)和Sandostatin(用於注射安瓿或小瓶的醋酸奧曲肽)從Novartis得到。已知奧曲肽的化學名為L-半胱氨醯-D-苯丙氨醯-l-L-半胱氨醯-L-苯基氨醯-D-色氨醯-L-賴氨醯-L-蘇氨醯-N-[2-羥基-1-(羥基-甲基)丙基]-環(2，7)-二硫化物；[R-(R＊，R＊)]。腦激素生長抑素的合成形式(例如奧曲肽)在腫瘤位點作用。它們與sst-2/sst-5受體結合以調節胃腸激素分泌並且影響腫瘤生長。因此，本發明進一步提供了上文定義的藥物組合物和製備藥物組合物的方法，該方法包括將上文定義的至少一種活性化合物與本文定義的一種或多種可藥用載體、賦形劑、緩衝劑、輔料、穩定劑或其它物質混合。本文所用的術語「可藥用的」指的是在醫學判斷範圍內形成的，適合與個體(例如人類)的組織接觸，沒有過度毒性、刺激、過敏反應或其它問題或併發症，具有合理的益處/危險比例的化合物、物質、組合物和/或劑型。與製劑中的其它成分相容的各種載體、輔料等也一定是「可接受的」。因此，另一方面，本發明提供了細胞毒化合物或信號抑制劑和本文定義的式(0)化合物或其亞組例如式(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)及其亞組的組合(藥物組合物形式)。藥物組合物可以是適合口服、非腸道、局部、鼻內、眼、耳、直腸、陰道內或經皮施用的任何形式。當組合物旨在用於非腸道施用時，它們可以被配製為用於靜脈內、肌內、腹膜內、皮下施用或通過注射、輸注或其它的傳遞方式直接傳遞至靶器官的組合物。可以通過靜快速濃注、短期注射或長期輸注並且可以通過被動傳遞或通過使用適合的輸注泵進行傳遞。適於非腸道施用的藥物製劑包括水和非水無菌注射溶液，所述的溶液中可以包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、共溶劑、有機溶劑混合物、環糊精絡合劑、乳化劑(用於形成和穩定乳劑)、用於形成脂質體的脂質體組分、用於形成聚合凝膠的凝膠聚合物、凍幹保護劑和特別是用於穩定溶液形式的活性成分並且調節製劑與目標受試者血液等滲的試劑的組合。用於非腸道施用的藥物製劑也可以是非水無菌混懸液的形式，其可以包括混懸劑和增稠劑(R.G.Strickly，SolubilizingExcipientsinoralandinjectableformulations，PharmaceuticalResearch，Vol21(2)2004，p201-230)。如果藥物的pKa與製劑的pH值相差足夠遠，那麼可以通過調節pH將可電離的藥物分子溶解至所需的濃度。對於靜脈內和肌內施用可以接受的範圍是pH2-12，但是皮下施用的範圍是pH2.7-9.0。通過藥物的鹽形式、強酸/鹼(例如鹽酸和氫氧化鈉)或通過緩衝溶液(包括但不限於從甘氨酸、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、組氨酸鹽、磷酸鹽、三(羥基甲基)氨基甲烷(TRIS)或碳酸鹽形成的緩衝溶液)控制溶液的pH。在注射劑中經常使用水溶液和水溶性有機溶劑/表面活性劑(即共溶劑)的組合。在注射劑中使用的水溶性有機溶劑和表面活性劑包括但不限於丙二醇、乙醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP；Pharmasolve)、二甲亞碸(DMSO)、SolutolHS15、CremophorEL、CremophorRH60和聚山梨酯80。此類製劑可以通常，但不是總是在注射前稀釋。丙二醇、PEG300、乙醇、CremophorEL、CremophorRH60和聚山梨酯80是用於可商購注射劑的完全的有機水可混溶溶劑和表面活性劑並且可以互相組合使用。靜脈內快速濃注和靜脈內輸注前通常將產生的有機製劑至少稀釋兩倍。另外，可以通過與環糊精的分子絡合提高水溶性。脂質體是包含外類脂雙分子層膜和內部水核心並且直徑<100μm的密閉球狀的囊泡。取決於疏水性的水平，如果藥物被包裹或插入脂質體內，通過脂質體可以使適度的疏水藥物增溶。如果藥物分子變成類脂雙分子層膜完整部分，疏水性藥物也可以通過脂質體增溶，並且在此種情況中，疏水性藥物溶於類脂雙分子層的類脂部分。典型的脂質體製劑包含水以及5-20mg/mL磷脂、等滲劑、pH5-8緩衝液和任選的膽固醇。製劑可以存在於單位劑量或多劑量容器中，例如密封的安剖和小瓶，並且可以貯存在冷凍乾燥(凍幹)條件下，在使用前僅需要立即加入無菌液體載體，例如注射用水。可以通過將本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組或酸它們的酸加成鹽凍幹來製備藥物製劑。凍幹指的是冷凍-乾燥組合物的方法。本文所用的冷凍-乾燥和凍幹是同義詞。典型的方法是溶解化合物並且將產生的製劑澄清、無菌過濾並且無菌轉移至適合凍幹的容器中(例如小瓶)。在小瓶的情況中，它們部分用凍幹塞塞住。可以將製劑冷卻至冷凍並且使其在標準條件下凍幹，然後將其密封蓋好形成穩定、乾燥的凍幹製劑。組合物將典型地具有低的殘留水含量，例如佔凍乾物重量的少於50％，例如少於1％(重量)。凍幹製劑可以包含其它賦形劑，例如增稠劑、分散劑、緩衝劑、抗氧化劑、防腐劑和張力調節劑。典型的緩衝劑包括磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽和甘氨酸。抗氧化劑的實例包括抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、一硫代甘油、硫脲、丁基化的羥基甲苯、丁基化的羥基苯甲醚和乙二胺四乙酸鹽。防腐劑可以包括苯甲酸及其鹽、山梨酸及其鹽、對羥基苯甲酸的烷基酯、苯酚、氯丁醇、苄醇、硫柳汞、苯扎氯銨和西吡氯銨。如果需要的話，上文提及的緩衝劑以及葡萄糖和氯化鈉可以用於張力調節。通常在凍幹技術中使用填充劑以方便該方法和/或向凍幹餅提供體積和/或機械完整性。當與化合物或其鹽共凍幹時填充劑表示自由水溶性的固體顆粒稀釋劑，提供了物理穩定的凍幹餅，更優選的冷凍-乾燥方法和快速並且完全的重構。填充劑也可以用於使溶液等滲。水溶性填充劑可以是典型地用於凍幹的任何可藥用惰性固體物質。此類填充劑包括例如糖(例如葡萄糖、麥芽糖、蔗糖和乳糖)；多元醇(例如山梨醇和甘露醇)；胺基酸(例如甘氨酸)；聚合物(例如聚乙烯吡咯烷)；和多糖(例如右旋糖酐)。填充劑重量與活性化合物重量的比例典型地是在約1至約5的範圍內，例如約1至約3，例如在約1至2的範圍內。另外，它們可以以溶液形式提供，該溶液形式可以是濃的並且密封在適合的小瓶中。劑型的滅菌可以通過過濾或通過將小瓶及其內容物在製劑製備的適合時期高壓滅菌進行。提供的製劑在傳遞前可能需要進一步稀釋或製備，例如稀釋至適合的無菌輸注袋中。可以從無菌粉末、顆粒和片劑製備臨時的注射溶液劑和混懸液。在本發明的一個優選的實施方案中，藥物組合物是適合靜脈內施用、例如通過注射或輸注的靜脈內施用的形式。用於非腸道注射的本發明藥物組合物也可以包括可藥用無菌水或非水溶液劑、分散劑、混懸液或乳劑以及僅在使用前重構至無菌注射溶液劑或分散劑的無菌粉末。適合的水或非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纖維素和它們適合的混合物、植物油(例如橄欖油)和可注射有機酯(例如油酸乙酯)。例如，可以通過使用包衣材料(例如卵磷脂)、在分散劑的情況中通過保持所需顆粒大小以及通過使用表面活性劑可以保持適合的流動性。本發明的組合物也可以包含輔料，例如防腐劑、潤溼劑、乳化劑和分散劑。也可以通過加入多種抗菌劑和抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等)確保防止微生物的作用。也需要包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等。可以通過加入延緩吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁和明膠)可以得到可注射的藥物形式的延長吸收。如果化合物在水性介質中不穩定或在水性介質中的溶解度低，可以將其配製為在有機溶劑中的濃縮液。然後，可以將該濃縮液在水體系中稀釋至更低的濃度，並且在施用的短期內可以足夠穩定。因此，另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含非水溶液(完全包含一種或多種有機溶劑)，其可以以其本身直接施用或更通常是在施用前用適合的靜脈內賦形劑(生理鹽水、葡萄糖；緩衝或非緩衝的)稀釋(Solubilizingexcipientsinoralandinjectableformulations，PharmaceuticalResearch，21(2)，2004，p201-230)。溶劑和表面活性劑的實例是丙二醇、PEG300、PEG400、乙醇、二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，Pharmasolve)、甘油、CremophorEL、CremophorRH60和聚山梨酯。特別的非水溶液包含70-80％丙二醇和20-30％乙醇。一種特別的非水溶液包含70％丙二醇和30％乙醇。另一個是80％丙二醇和20％乙醇。正常地，這些溶劑用於組合中並且通常在靜脈內靜脈內快速濃注或靜脈內輸注之前至少稀釋2倍。靜脈內快速濃注製劑的典型的量為～50％甘油、丙二醇、PEG300、PEG400和～20％乙醇。靜脈內輸注製劑的典型的量為～15％甘油、3％DMA和～10％丙二醇、PEG300、PEG400和乙醇。在本發明的一個優選的實施方案中，藥物組合物是適於靜脈內施用例如通過注射或輸注靜脈內施用的形式。對於靜脈內施用，可以將溶液以其本身的形式施用或者可以在施用前注入輸注袋(含有可藥用賦形劑，例如0.9％鹽水或5％葡萄糖)內。在另一個優選的實施方案中，藥物組合物是適於皮下(s.c.)施用的形式。適於口服施用的藥物劑型包括片劑、膠囊劑、小膠囊劑、丸劑、錠劑、糖漿劑、溶液劑、散劑、顆粒劑、酏劑和混懸劑、舌下片、糯米紙囊劑或貼劑和口腔貼劑。含有式(I)化合物的藥物組合物可以根據已知技術配製，參見例如Remington’sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany，Easton，PA，USA。因此，片劑組合物可以含有單位劑量的活性化合物以及惰性稀釋劑或載體例如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇；和/或非糖衍生的稀釋劑如碳酸鈉、磷酸鈣、碳酸鈣或纖維素或其衍生物例如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和澱粉例如玉米澱粉。片劑也可以含有此類標準成分例如粘合劑和制粒劑例如聚乙烯吡咯烷酮、崩解劑(例如可膨脹的交聯聚合物如交聯羧甲基纖維素)、潤滑劑(例如硬脂酸鹽)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯)、抗氧化劑(例如BHT)、緩衝劑(例如磷酸鹽或檸檬酸鹽緩衝劑)和泡騰劑例如檸檬酸鹽/碳酸氫鹽混合物。此類賦形劑是已知的並且無需在此詳細討論。膠囊劑可以是各種硬明膠或軟明膠形式並且可含有固體、半固體或液體形式的活性組分。明膠膠囊可由動物明膠或其合成的或植物衍生的等價物形成。固體劑型(例如片劑、膠囊劑等)可以被包衣或不包衣，但是典型地具有包衣，例如保護性薄膜包衣(例如蠟或漆膜)或控制釋放的包衣。包衣(例如EudragitTM型聚合物)可以被設計用於在胃腸道內的所需位置釋放活性組分。因此，可以對包衣進行選擇以便在胃腸道內某pH條件下降解，從而選擇性地在胃中或在迴腸或十二指腸中釋放化合物。代替包衣或除了包衣之外，藥物可以存在於固體基質中，該固體基質包含控制釋放的物質，例如適合在胃腸道內於不同的酸性或鹼性條件下選擇性地釋放化合物的延遲釋放的物質。另外，基質材料或阻滯釋放的包衣可以採用溶蝕性聚合物(例如馬來酸酐聚合物)的形式，當劑型通過胃腸道時其基本上被連續溶蝕。作為另一種替代選擇，可以將活性化合物配製在提供化合物釋放滲透控制的傳遞系統中。滲透釋放和其它延遲釋放或緩釋製劑可以根據本領域技術人員眾所周知的方法製備。局部應用的組合物包括軟膏劑、乳膏劑、噴霧劑、貼劑、凝膠劑、液體滴劑或植入劑(insert)(例如眼內植入劑)。此類組合物可以根據已知的方法製備。用於非腸道施用的組合物典型地以無菌水或油溶液或細粒混懸液的形式提供，或者可以以研細的無菌粉末形式(臨時用無菌注射用水處理)提供。用於直腸或陰道內施用的製劑的實例包括陰道栓和栓劑，其可以例如由含有活性化合物的成形的可塑性或蠟狀物質形成。用於吸入施用的組合物可以採用可吸入粉末組合物或液體或粉末噴霧劑的形式，並且可以應用粉末吸入裝置或氣霧劑分散裝置以標準形式施用。此類裝置是眾所周知的。為了通過吸入施用，粉末製劑典型地包含活性化合物以及惰性固體粉末狀稀釋劑例如乳糖。式(I)化合物通常以單位劑型存在，這樣以來，其典型地含有足夠的化合物以提供所需水平的生物學活性。例如，製劑可以含有1ng至2g的活性成分，例如1ng至2mg的活性成分。在此範圍內，化合物特別的亞範圍是0.1mg至2g的活性成分(更通常是10mg至1g，例如50mg至500mg)，或1μg至20mg(例如1μg至10mg，例如0.1mg至2mg的活性成分)。活性化合物將以足夠達到所需治療作用的量施用於需要的患者(例如人或動物患者)。當本發明組合的化合物一起存在時，可以將它們一起配製為片劑、膠囊劑、輸注或注射用溶液劑或上文描述的任何其它的固體或液體劑型。例如，當將它們一起配製時，在相同製劑中它們可以被緊密混合或物理分開，例如由於在片劑中存在於不同的層或顆粒中，或在膠囊劑中存在於分開的珠或顆粒中。但，更典型的是它們被分別製備以用於分開或同時施用。在一個實施方案中，組合單個組分可以分別製備或以藥盒(任選有普通的外包裝並且任選具有它們的使用說明書)的形式一起存在。現在更通常以「患者包」的形式將藥物製劑給患者開出，所述的「患者包」含有在單一包裝(通常為泡罩包裝)中的整個療程。與其中藥劑師從大批量供應中分出患者的藥物供應的傳統處方相比，患者包具有優點，因為患者總能使用包含在患者包中的藥品說明書，而在患者處方中通常沒有該說明書。已經證明藥品說明書可改善患者對醫師指示的依從性。因此，在進一步的實施方案中，本發明提供了包含分開劑量單位的包裝，其中包含一種或多種上文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組以及一種或多種細胞毒化合物或信號抑制劑。包含上文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組和細胞毒化合物或信號抑制劑的劑量單位具有上文定義的適量的活性成分。包裝中包含在前確定期(例如2周、1個月或3個月)治療患者的足夠的片劑、膠囊劑等。治療方法預計包含細胞毒化合物或信號抑制劑和式(0)化合物及其亞組例如本文定義的式(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組的組合將用於預防或治療由細胞周期蛋白依賴性激酶和/或GSK(例如GSK-3)介導的一定範圍的疾病狀態或病症。在本文列出了此類疾病狀態或病症的實例。通常將組合施用於需要該施用的患者，例如人或動物患者，優選人。通常以治療或預防有效的並且通常無毒的量施用化合物。但是，在某些情況(例如在威脅生命的疾病的情況)中，施用式(I)化合物的益處可能比任何毒性作用或副作用的缺點更重要，在該情況中，可以認為需要以與毒性程度有關的量施用化合物。可以長期施用化合物以維持有益的治療作用或者可以僅短期施用。另外，可以以脈衝方式或連續方式施用它們。組合的化合物可以同時或順序施用。當順序施用時，它們可以以近距離的時間間隔(例如歷經5-10分鐘的時間)或以更長的時間間隔(例如間隔1、2、3、4或更多小時，或者如果需要間隔更長時間，例如1、2、3、4、5、6或7天)施用，精確的劑量方案與治療劑的性質相稱。在順序施用中，在施用第二種(或另外的)活性成分中的延遲不應該例如失去組合中活性成分的有效作用的有利益處。另外，在施用第二種(或另外的)活性成分中的延遲典型地具有一定時間以允許第一種化合物的任何副作用在施用第二種化合物前減退至可接受水平，而沒有喪失活性成分的組合的有效作用的有利益處。兩種或多種治療可以以單獨不同的劑量方案並且通過相同或不同的途徑給出。例如，一種化合物可以通過口服途徑施用並且另一種化合物通過非腸道施用，例如通過注射(例如靜脈內注射)或輸注施用。另外，兩種化合物都可以通過注射或輸注施用。進一步可選的是，兩種化合物都可以口服施用。在一個特別的實施方案中，式(I)化合物是通過注射或輸注施用的並且細胞毒化合物或信號抑制劑是口服施用的。當在不同的時間施用時，組合一種組分的施用可以與組合其它組分的施用交替或插入，可以在治療的順序阻斷中施用。如上所述，組合的組分的施用可以在時間上隔開，例如一個或多個小時或天或甚至周，條件是它們形成了相同的全部治療的一部分。在本發明的一個實施方案中，本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組與細胞毒化合物或信號抑制劑順序或同時施用。在本發明的另一個實施方案中，本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組與細胞毒化合物或信號抑制劑以任何順序順序施用。在進一步的實施方案中，細胞毒化合物或信號抑制劑在本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組之前施用。在進一步的實施方案中，紫杉烷化合物(例如紫杉醇)本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組之前施用。在另一個實施方案中，細胞毒化合物或信號抑制劑在本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組之後施用。在另一個實施方案中，本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組與細胞毒化合物或信號抑制劑同時施用。在另一個實施方案中，本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組與信號抑制劑同時施用。在另一個實施方案中本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組與細胞毒化合物或信號抑制劑是同時施用的。在另一個實施方案中，本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組和細胞毒化合物或信號抑制劑各自以單一組分的治療有效量施用；換言之，如果組分沒有組合施用，本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組和細胞毒化合物或信號抑制劑以治療有效量施用。在另一個實施方案中，本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組和細胞毒化合物或信號抑制劑各自以單一組分的亞治療量施用；換言之，如果組分沒有組合施用，本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組和細胞毒化合物或信號抑制劑以治療無效的量施用。優選的是，細胞毒化合物或信號抑制或和本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組以協同或相加方式相互作用。優選的是，細胞毒化合物或信號抑制劑(例如吉西他濱)和本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組以協同或相加方式相互作用。優選的是，紫杉烷化合物(例如紫杉醇)和本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組以協同或相加方式相互作用，並且特別是以協同方式相互作用。優選的是，信號抑制劑(例如易瑞沙)和本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組以協同或相加方式相互作用，並且特別是以協同方式相互作用。本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組的典型的日劑量可以在100pg至100mg每kg體重的範圍內，更典型的是5ng至25mg每kg體重，並且更通常是10ng至15mg每kg(例如10ng至10mg，並且更典型的是1μg每kg至20mg每kg，例如1μg至10mg每kg)體重，儘管如果需要的話可以施用更高或更低劑量。式(I)化合物可以基於日或基於重複施用，例如每2或3或4或5或6或7或10或14或21或28天。對於60kg的人的劑量實例包括以起始劑量4.5-10.8mg/60kg/天(等同於75-180μg/kg/天)施用本文定義的式(I)化合物，例如化合物4-(2，6-二氯-苯甲醯劑氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺的游離鹼並且隨後以有效劑量44-97mg/60kg/天(等同於0.7-1.6mg/kg/天)或有效劑量72-274mg/60kg/天(等同於1.2-4.6mg/kg/天)施用該化合物。對於任何給定的體重，mg/kg劑量是按比例劃定的。甲磺酸鹽的劑量的實例是起始劑量為5.6-13.5mg/60kg/天(等同於93-225μg/kg/天/人)並且隨後的有效劑量為55-122mg/60kg/天(等同於0.9-2.0mg/kg/天/人)或有效劑量為90-345mg/60kg/天(等同於1.5-5.8mg/kg/天/人)。在一個特別的劑量方案中，將給患者每天輸注1小時式(I)化合物，持續至多10天，特別是至多每周5天，並且在需要的間隔(例如2至4周，特別是每3周)重複治療。更特別的是，可以給患者每天輸注1小時式(I)化合物，持續5天並且每三周重複治療。在另一個特別的施用方案中，歷經30分鐘至1小時給患者輸注，然後保持多種時間間隔例如1至5小時、例如3小時的輸注。在進一步特別的施用方案中，給患者連續輸注12小時至5天，特別是連續輸注24小時至72小時。但是，最終施用化合物的數量、所用化合物的類型和兩種組分施用的時間和頻率將與被治療的疾病或生理條件的性質是相當的並且將會是藥師的慎重考慮的。因此，本領域技術人員將通過他們的普通通用知識而知道應用的施用方案和組合治療。應該理解的是，對於組合的各組分，優選的施用方法和順序和各自的劑量以及各自的劑量和方案將取決於被施用的特別的細胞毒化合物或信號抑制劑和本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組、它們的施用途徑、被治療的特別的腫瘤和被治療的特別的宿主。本領域技術人員應用常規的方法並且考慮本文列出的信息可以很容易地確定優選的施用方法和順序以及劑量和方案。如下文描述的，在組合治療中式(I)化合物與一種或多種其它細胞毒化合物一起施用，例如在治療特別的疾病狀態(例如腫瘤疾病，例如上文定義的癌症)中。上文詳細描述了可以在本發明組合中應用的適合的細胞毒化合物的實例。但是，本發明的組合也可以進一步與其它類的可以與本發明的組合一起(同時或在不同的時間間隔)施用的治療劑或治療組合，包括但不限於1.激素、激素激動劑、激素拮抗劑和激素調節劑(包括抗雄激素、抗雌激素和GNRAs)；2.單克隆抗體(例如細胞表面抗原的單克隆抗體)；3.烷化劑(包括吖丙啶、氮芥和亞硝基脲烷化劑)；4.CDK抑制劑；5.COX-2抑制劑；6.HDAC抑制劑；7.DNA甲基化酶抑制劑；8.蛋白酶體抑制劑；9.其它的治療或預防藥物，例如減輕或降低與化療有關的某些副作用的藥物。此類藥物的特別的實例包括止吐劑和預防或降低與化療相關的中性白細胞減少症的持續時間並且預防血紅細胞或白細胞水平降低引起的併發症的藥物，例如促紅細胞生成素(EPO)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)。在其它的實施方案中，其它的治療或預防藥物可以是如下描述的。另外，本發明的組合也可以進一步與與其它類的可以與本發明的組合一起(同時或在不同的時間間隔)施用的治療劑或治療組合，包括(但不限於)1.激素、激素激動劑、激素拮抗劑和激素調節劑(包括抗雄激素、抗此激素和GNRAs)；2.單克隆抗體(例如細胞表面抗原的單克隆抗體)；3.喜樹鹼化合物；4.抗代謝物；5.長春花生物鹼；6.紫杉烷；7.鉑化合物；8.DNA結合劑和TopoII抑制劑(包括蒽環黴素衍生物)；9.烷化劑(包括吖丙啶、氮芥和亞硝基脲烷化劑)；10.前面(1)-(9)類中兩種或多種的組合；11.信號抑制劑(包括PKB信號傳導途徑抑制劑)；12.CDK抑制劑；13.COX-2抑制劑；14.HDAC抑制劑；15.DNA甲基化酶抑制劑；16.蛋白酶體抑制劑；17.前面(11)-(16)類中兩種或多種的組合；18.前面(1)-(17)類中兩種或多種的組合；19.其它的治療或預防藥物，例如減輕或降低與化療有關的某些副作用的藥物。此類藥物的特別的實例包括止吐劑和預防或降低與化療相關的中性白細胞減少症的持續時間並且預防血紅細胞或白細胞水平降低引起的併發症的藥物，例如促紅細胞生成素(EPO)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)。在其它的實施方案中，其它的治療或預防藥物可以是如下描述的。其它的治療或預防藥物組合物也可以包含其它的治療或預防藥物，例如減輕或降低與化療有關的某些副作用的藥物。此類藥物的特別的實例包括止吐劑和預防或降低與化療相關的中性白細胞減少症的持續時間並且預防血紅細胞或白細胞水平降低引起的併發症的藥物，例如促紅細胞生成素(EPO)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)。也包括抑制骨再吸收的藥物，例如二膦酸鹽藥物(例如唑來膦酸鹽、帕米膦酸鹽和伊班膦酸鹽)，以及抑制炎性反應的藥物(例如地塞米松、潑尼松和潑尼松龍)。也包括用於降低肢端肥大患者的血中生長激素和IGF-I水平的藥物，例如腦激素生長抑素的合成形式，包括醋酸奧曲肽，其為長效的八肽，具有與天然激素生長抑素類似的藥理學性質。進一步包括的藥物例如甲醯四氫葉酸，其用作降低葉酸或亞葉酸本身水平的藥物的解毒藥。在一個特別的實施方案中是5FU和甲醯四氫葉酸或5FU和亞葉酸的組合。另外，醋酸甲地孕酮可以用於副作用(包括水腫和血栓栓塞(thromoembolic)發作)的治療。因此，在一個實施方案中，組合進一步包括另外的藥物，該藥物選自促紅細胞生成素(EPO)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、唑來膦酸鹽、帕米膦酸鹽、伊班膦酸鹽、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲醯四氫葉酸、亞葉酸和醋酸甲地孕酮。特別是組合進一步包括另外的藥物，該藥物選自促紅細胞生成素(EPO)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、唑來膦酸、帕米膦酸、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲醯四氫葉酸和亞葉酸，例如促紅細胞生成素(EPO)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒細胞集落刺激因子(G-CSF)。唑來膦酸可以以商標名Zometa從Novartis得到。它用於多種腫瘤類型中骨轉移的治療並且用於血鈣過多的治療。帕米膦酸二鈉(APD)可以以商標名Aredia從Novartis得到。其是骨再吸收抑制劑並且已經用於中度或重度的血鈣過多的治療。帕米膦酸二鈉用於靜脈內注射。醋酸奧曲肽可以以SandostatinLAR(用於注射混懸劑的醋酸奧曲肽)和Sandostatin(用於注射安瓿或小瓶的醋酸奧曲肽)從Novartis得到。已知奧曲肽的化學名為L-半胱氨醯-D-苯丙氨醯-l-L-半胱氨醯-L-苯基氨醯-D-色氨醯-L-賴氨醯-L-蘇氨醯-N-[2-羥基-1-(羥基-甲基)丙基]-環(2，7)-二硫化物；[R-(R＊，R＊)]。腦激素生長抑素的合成形式(例如奧曲肽)在腫瘤位點作用。它們與sst-2/sst-5受體結合以調節胃腸激素分泌並且影響腫瘤生長。本發明組合中存在的各化合物可以以單獨的不同的施用方案並且以不同的途徑給出。因此，在與一種或多種細胞毒化合物組合治療中，式(I)化合物的施用可以包括同時或順序施用。當順序施用時，它們可以以近距離的時間間隔(例如歷經5-10分鐘的時間)或以更長的時間間隔(例如間隔1、2、3、4或更多小時，或者如果需要間隔更長時間)施用，精確的劑量方案與治療劑的性質相稱。本發明的組合也可以與非化療治療聯合施用，所述的非化療治療例如放療、光動力學治療、基因治療、外科手術和控制飲食。因此，組合治療可以涉及式(I)化合物與1、2、3、4或多種其它治療劑(包括至少一種細胞毒化合物或信號抑制劑)的製劑。此類製劑可以是例如包含2、3、4或多種治療劑的劑型。另外，單個治療劑可以分別製備並且以藥盒的形式一起存在，任選與它們的使用說明書一起存在。本領域技術人員通過它們的普通通用知識將知道應用的施用方案和組合治療。診斷方法在施用式(I)化合物之前，篩選患者以確定該患者正在患有或可能患有的疾病或病症是否是對使用具有抗細胞周期蛋白依賴性激酶和/或GSK(例如GSK-3)活性化合物的治療或使用細胞毒化合物或信號抑制劑的治療敏感的疾病或病症。例如，可分析取自患者的生物樣本以確定該患者正在患有或可能患有的病症或疾病如癌症是否是以導致CDK過度活化或導致正常CDK活性途徑增敏的基因異常或蛋白質表達異常為特徵的病症或疾病。導致CDK2信號的活化或增敏的此類異常的實例包括細胞周期蛋白E的上調(HarwellRM，MullBB，PorterDC，KeyomarsiK.；JBiolChem.2004年3月26日；279(13)12695-705)或者p21或p27缺失，或者存在CDC4變體(RajagopalanH，JallepalliPV，RagoC，VelculescuVE，KinzlerKW，VogelsteinB，LengauerC.；Nature.2004年3月4日；428(6978)77-81)。術語上調包括表達升高或過度表達，包括基因擴增(即多個基因拷貝)和轉錄效應以及高活性和活化(包括突變導致的活化)導致的表達增加。因此，可對患者進行診斷試驗以檢測細胞周期蛋白E上調或者p21或p27缺失或者存在CDC4變體的標記性特點。術語診斷包括篩選。申請人用標記一詞包括基因標記，包括例如測定DNA組成以鑑定CDC4的突變。術語標記還包括特徵為細胞周期蛋白E上調的標記，包括酶活性、酶水平、酶狀態(例如是否磷酸化)和前述蛋白質的mRNA水平。具有細胞周期蛋白E上調或者p21或p27缺失的腫瘤可能對CDK抑制劑特別敏感。可在治療之前優先對腫瘤針對細胞周期蛋白E的上調或者p21或p27的缺失進行篩選。因此，可對患者進行診斷性試驗以檢測細胞周期蛋白E上調或者p21或p27缺失的標記性特點。診斷試驗典型地用選自腫瘤活組織檢查樣品、血液樣品(脫落的腫瘤細胞的分離和富集)、糞便活組織檢查、痰、染色體分析、胸膜液、腹膜液或尿的生物樣本上進行。Rajagopalan等人(Nature.2004年3月4日；428(6978)77-81)已經發現在人結腸直腸癌和子宮內膜癌中CDC4(也稱為Fbw7或Archipelago)存在突變(Spruck等人，CancerRes.2002年8月15日；62(16)4535-9)。攜帶CDC4突變的個體的鑑定可以意味著該患者特別適於用CDK抑制劑進行治療。可在治療之前優先針對CDC4變體的存在對腫瘤進行篩選。篩選方法典型地涉及直接測序、寡核苷酸微陣列分析或突變體特異性抗體。鑑定和分析蛋白質的突變和上調的方法是本領域技術人員已知的。篩選方法將包括但不限於標準方法例如逆轉錄酶聚合酶鏈反應(RT-PCR)或原位雜交。在通過RT-PCR進行的篩選中，腫瘤中的mRNA水平是通過產生mRNA的cDNA拷貝隨後通過PCR擴增cDNA來評價的。PCR擴增的方法、引物的選擇和擴增條件是本領域技術人員已知的。核酸操作和PCR根據標準方法進行，如例如Ausubel，F.M.等人，CurrentProtocolsinMolecularBiology，2004，JohnWiley&SonsInc.，或Innis，M.A.等人，PCRProtocolsaguidetomethodsandapplications，1990，AcademicPress，SanDiego中所述。涉及核酸技術的反應和操作在Sambrook等人，2001，第3版，MolecularCloningALaboratoryManual，ColdSpringHarborLaboratoryPress中也有描述。另外，可以應用RT-PCR的可商購試劑盒(例如RocheMolecularBiochemicals)，或美國專利4,666,828；4,683,202；4,801,531；5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529中所述的方法，將它們併入本文作為參考。評價mRNA表達的原位雜交技術的實例是螢光原位雜交(FISH)(參見Angerer，1987Meth.Enzymol，152649)。通常，原位雜交包括下列主要步驟(1)固定待分析的組織；(2)對樣品進行預雜交處理以增加靶核酸的可接近性並且減少非特異性結合；(3)將核酸混合物與生物結構或組織中的核酸雜交；(4)進行雜交後洗滌以除去雜交中未結合的核酸片段，和(5)檢測雜交的核酸片段。在此類應用中使用的探針是典型標記的，例如用放射性同位素或螢光報導分子進行標記。優選的探針應足夠長，例如，約50、100或200個核苷酸至約1000或更多個核苷酸，以使得能在嚴格條件下與靶核酸進行特異性雜交。進行FISH的標準方法在Ausubel，F.M.等人，CurrentProtocolsinMolecularBiology，2004，JohnWiley&SonsInc和FluorescenceInSituHybridizationTechnicalOverviewbyJohnM.S.BartlettinMolecularDiagnosisofCancer，MethodsandProtocols，第2版；ISBN1-59259-760-2；2004年3月，第077-088頁；SeriesMethodsinMolecularMedicine中描述。另外，可通過腫瘤樣品的免疫組織化學、使用微量滴定板的固相免疫分析、蛋白質印跡法、二維SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳、ELISA、流式細胞術和本領域用於檢測特異性蛋白質的其它已知方法分析由mRNA表達的蛋白質產物。檢測方法將包括使用位點特異性抗體。本領域技術人員應了解所有此類眾所周知的用於檢測細胞周期蛋白E的上調或者p21或p27的缺失或者檢測CDC4變體的技術均可適用於本情況。因此，所有這些技術也可用於鑑定特別適合用CDK抑制劑和細胞毒化合物活信號抑制劑的組合治療的腫瘤。可以用本文概述的診斷試驗選擇患有套細胞淋巴瘤(MCL)的患者以用CDK抑制劑進行治療。MCL是非霍奇金淋巴瘤的特殊的臨床病理學實體，其特徵在於具有CD5和CD20共表達的小至中等大小的淋巴細胞增殖、侵襲性的和不可治癒的臨床病程和頻繁的t(1l；14)(q13；q32)易位。在套細胞淋巴瘤(MCL)中發現的細胞周期蛋白D1mRNA的過度表達是重要的診斷標記。Yatabe等人(Blood.2000年4月1日；95(7)2253-61)提議應包括細胞周期蛋白D1-陽性作為MCL的標準之一，並提議應以該新標準為基礎探究這種不能治癒的疾病的創新療法。Jones等人(JMolDiagn.2004年5月；6(2)84-9)開發了用於細胞周期蛋白D1(CCND1)表達的實時定量逆轉錄PCR分析以幫助診斷套細胞淋巴瘤(MCL)。Howe等人(ClinChem.2004年1月；50(1)80-7)使用實時定量RT-PCR評估細胞周期蛋白D1mRNA的表達並且發現標準化至CD19mRNA的細胞周期蛋白D1mRNA的定量RT-PCR可用於在血液、骨髓和組織中診斷MCL。另外，可以應用上文概述的診斷試驗選擇患有乳腺癌的患者以用CDK抑制劑進行治療。腫瘤細胞通常過度表達細胞周期蛋白E並且已經顯示細胞周期蛋白E在乳腺癌中過度表達(Harwell等人，CancerRes，2000，60，481-489)。因此，特別是乳腺癌可以用CDK抑制劑進行治療。實施例現參照在下列實施例中所描述的特別實施方案闡述本發明，但不限制本發明。在實施例中，應用下文所述的系統和操作條件藉助液相色譜法與質譜法(LC-MS)表徵所製備的化合物。如果存在氯並且給出了單一質量，所給出化合物的質量為35Cl。將兩個系統安裝上相同的色譜柱並且設定以便在相同的操作條件下運行。所用的操作條件也在下面描述。在實施例中，保留時間以分鐘計。平臺系統系統Waters2790/PlatformLC質譜檢測器MicromassPlatformLCPDA檢測器Waters996PDA分析條件洗脫液A5％在95％H2O(0.1％甲酸)中的CH3CN洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度10-95％洗脫液B流速1.2mL/min柱子Synergi4μmMax-RPC12，80A，50×4.6mm(Phenomenex)MS條件毛細管電壓3.5kV錐孔電壓30V源溫度120℃FractionLynx系統系統WatersFractionLynx(二元分析/製備)質譜檢測器Waters-MicromassZQPDA檢測器Waters2996PDA分析條件洗脫液AH2O(0.1％甲酸)洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度5-95％洗脫液B流速1.5mL/min柱子Synergi4μmMax-RPC12，80A，50×4.6mm(Phenomenex)MS條件毛細管電壓3.5kV錐孔電壓30V源溫度120℃脫溶劑溫度300℃分析的LC-MS系統應用下文描述的多種系統，並且它們被安裝並且在非常類似的操作條件下運行。下面列出了應用的操作條件。HPLC系統Waters2795質譜檢測器MicromassPlatformLCPDA檢測器Waters2996PDA酸性分析條件洗脫液AH2O(0.1％甲酸)洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度5-95％洗脫液B歷經3.5分鐘流速0.8mL/min柱子PhenomenexSynergi4μMax-RP80A，2.0×50mm鹼性分析條件洗脫液AH2O(用NH4OH將pH調至9.5的10mMNH4HCO3緩衝液)洗脫液BCH3CN梯度05-95％洗脫液B歷經3.5分鐘流速0.8mL/min柱子ThermoHypersil-KeystoneBetaBasic-185μm2.1×50mm或柱子PhenomenexLunaC18(2)5μm2.0×50mm極性分析條件洗脫液AH2O(0.1％甲酸)洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度00-50％洗脫液B歷經3分鐘流速0.8mL/min柱子ThermoHypersil-KeystoneHyPurityAquastar，5μ，2.1×50mm或柱子PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，2.0×50mm或更長的分析條件洗脫液AH2O(0.1％甲酸)洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度05-95％洗脫液B歷經15分鐘流速0.4mL/min柱子PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，2.0×150mm質譜條件毛細管電壓3.6kV錐孔電壓30V源溫度120℃掃描範圍165-700amu離子化模式電噴霧正或電噴霧負或電噴霧正&負質量直接純化LC-MS系統可以使用下面的製備色譜系統純化本發明化合物。·硬體WatersFractionlynx系統2767二元自動進樣/級分收集器2525製備泵用於柱選擇的CFO(柱流體組織器)作為補充泵的RMA(Waters試劑管理器)WatersZQ質譜儀Waters2996二極體陣列檢測器·軟體Masslynx4.0·柱子1.低pH色譜PhenomenexSynergyMAX-RP，10μ150×15mm(可選擇地使用100×21.2mm直徑的相同的柱子類型)。2.高pH色譜PhenomenexLunaC18(2)，10μ，100×21.2mm(可選擇地使用ThermoHypersilKeystoneBetaBasicC18，5μ，100×21.2mm)。·洗脫液1.低pH色譜洗脫液AH2O+0.1％甲酸，pH1.5洗脫液BCH3CN+0.1％甲酸2.高pH色譜洗脫液AH2O+10mMNH4HCO3+NH4OH，pH9.5洗脫液BCH3CN3.補充溶劑MeOH+0.1％甲酸(用於兩個色譜類型)·方法使用製備色譜法分離和純化產物化合物前，首先可以用分析LC-MS(參見上文)確定製備色譜法最適合的條件。典型的程序是用最適合化合物結構的色譜類型(低或高pH)運行分析LC-MS。一旦分析痕量物表現出好的色譜，可以選擇相同類型的製備方法。低和高pH色譜法的典型的運行條件是流速24mL/min梯度通常所有的梯度是用95％A+5％B進行0.4min步驟。然後，為了得到好的分離根據，分析痕量選擇3.6min的梯度(例如對於早保留的化合物從5％至50％B；對於中間保留的化合物從35％至80％等)洗滌梯度結束後進行1分鐘的洗滌步驟再平衡進行2.1分鐘的再平衡步驟以使系統為下一步運行準備補充流速1mL/min·溶劑通常將所有的化合物溶於100％MeOH或100％DMSO中·MS運行條件毛細管電壓3.2kV錐孔電壓25V源溫度120℃倍增器500V掃描範圍125-800amu離子化模式電噴霧正除非另外說明，每個實施例中的原料是可商購的。實施例14-氨基-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺1A.4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺將4-硝基吡唑-3-甲酸(2.5g；15.9mmol)加入至苯胺(1.6mL；17.5mmol)、EDC(3.7g；19.1mmol)和HOBt(2.6g；19.1mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(DMF)(25mL)的攪拌的溶液中，然後在室溫下攪拌過夜。減壓蒸發去除溶劑並且將殘留物用乙酸乙酯/飽和NaHCO3溶液研磨。過濾收集產生的固體，用水和乙醚洗滌，然後真空乾燥，得到2.85g黃色/棕色固體標題化合物(鈉鹽)。(LC/MSRt2.78，[M+H]+232.95)。1R4-氨基-]H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺將4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺(100mg；0.43mmol)溶於乙醇(5mL)中，用二水合氯化錫(II)(500mg；2.15mmol)處理，然後在回流下加熱過夜。將反應混合物冷卻並且蒸發。將殘留物在乙酸乙酯和鹽水之間分配，並且將乙酸乙酯層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並且蒸發。將粗產物通過快速柱色譜法純化，用1∶1乙酸乙酯/石油醚洗脫，然後用5％甲醇/二氯甲烷洗脫。蒸發包含餾分的產物，然後通過製備LC/MS得到15mg類白色固體產物。(LC/MSRt1.40，[M+H]+202.95)。實施例24-乙醯基氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺2A4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺將4-硝基吡唑-3-甲酸(10g；63.66mmol)加入至4-氟苯胺(6.7mL；70mmol)、EDC(14.6g；76.4mmol)和HOBt(10.3g；76.4mmol)的DMF(25mL)攪拌的溶液中，然後在室溫下攪拌過夜。減壓蒸發去除溶劑並且將殘留物用乙酸乙酯/飽和鹽水溶液研磨。過濾收集產生的黃色固體，用2M鹽酸洗滌，然後真空乾燥，得到15.5g標題化合物。(LC/MSRt2.92，[M+H]+250.89)。2B4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺將4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺(15g)溶於200mL乙醇中，在氮氣氣氛下，用1.5g10％鈀炭處理，然後在室溫和壓力下氫化過夜。通過硅藻土過濾去除催化劑並且蒸發濾液。將粗產物溶於丙酮/水(100mL100mL)中並且緩慢蒸發丙酮後過濾收集棕色結晶固體產物(8.1g)。(LC/MSRt1.58，[M+H]+220.95)。2C4-乙醯基氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺將4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-醯胺(500mg；2.27mmol)溶於5mL吡啶中，用乙酸酐(240μL，2.5mmol)處理，然後在室溫下攪拌過夜。蒸發去除溶劑，然後加入二氯甲烷(20mL)和2M鹽酸(20mL)。過濾收集不溶解的固體，用更多的二氯甲烷和水洗滌，然後真空乾燥。分離得到類白色固體產物(275mg)。(LC/MSRt2.96，[M+H]+262.91)。實施例34-(2，2，2-三氟-乙醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺將4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-醯胺(實施例2B)(500mg；2.27mmol)溶於5mL的吡啶中，用三氟乙酸酐(320μL，2.5mmol)處理，然後在室溫下攪拌過夜。蒸發去除溶劑，將殘留物在乙酸乙酯(50mL)和2M鹽酸(50mL)之間分配，並且將乙酸乙酯層分離，用鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並且蒸發，得到560mg棕色固體產物。(LC/MS[M+H]+317)。實施例44-[(5-氧代-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺將2-氧代脯氨酸(33mg；0.25mmol)加入至4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-醯胺(實施例2B)(50mg；0.23mmol)、EDAC(52mg；0.27mmol)和HOBt(37mg；0.27mmol)的5mLDMF攪拌的溶液中，然後將混合物在室溫下放置過夜。蒸發反應混合物並且將殘留物通過製備LC/MS純化，得到24mg白色固體產物。(LC/MSRt2.27，[M+H]+332)。實施例54-苯基乙醯基氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺通過與實施例4類似的方法進行反應，但是應用苯基乙酸(34mg；0.23mmol)作為原料。分離得到白色固體標題化合物(14mg)。(LC/MSRt3.24，[M+H]+339)。實施例64-(2-1H-吲哚-3-基-乙醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺通過與實施例4類似的方法進行反應，但是應用吲哚-3-乙酸(44mg；0.23mmol)作為原料。分離得到白色固體標題產物(14mg)。(LC/MSRt3.05，[M+H]+378)。實施例74-(2-苯磺醯基-乙醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺通過與實施例4類似的方法進行反應，但是應用2-(苯基磺醯基)乙酸(50mg；0.23mmol)作為原料。分離得到白色固體標題化合物(29mg)。(LC/MSRt3.00，[M+H]+403)。實施例84-[2-(5-氨基-四唑-1-基)-乙醯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺通過與實施例4類似的方法進行反應，但是應用5-氨基四唑-1-乙酸(36mg；0.23mmol)作為原料。分離得到白色固體標題化合物(23mg)。(LC/MSRt2.37，[M+H]+346)。實施例9N-[3-(4-氟-苯基氨基甲醯基)-1H-吡唑-4-基]-6-羥基-煙醯胺通過與實施例4類似的方法進行反應，但是應用6-羥基煙酸(38mg；0.23mmol)作為原料。分離得到白色固體標題化合物(17mg)。(LC/MSRt2.32，[M+H]+342)。實施例104-[3-(4-氯-苯基)-丙醯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺通過與實施例4類似的方法進行反應，但是應用3-(4-氯苯基)丙酸(46mg；0.23mmol)作為原料。分離得到白色固體標題化合物(40mg)。(LC/MSRt3.60，[M+H]+388)。實施例114-(3-4H-[1，2，4]三唑-3-基-丙醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺通過與實施例4類似的方法進行反應，但是應用3-三唑-3-基丙酸(36mg；0.23mmol)作為原料。分離得到白色固體標題化合物(18mg)。(LC/MSRt2.39，[M+H]+344)。實施例124-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙醯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺通過與實施例4類似的方法進行反應，但是應用N-甲基吲哚-3-乙酸(48mg；0.23mmol)作為原料。分離得到白色固體標題化合物(20mg)。(LC/MSRt3.34，[M+H]+392)。實施例134-[(1-羥基-環丙烷羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺通過與實施例4類似的方法進行反應，但是應用1-羥基環丙烷甲酸(26mg；0.23mmol)作為原料。分離得到白色固體標題化合物(24mg)。(LC/MSRt2.55，[M+H]+305)。實施例141-乙醯基-哌啶-4-甲酸[3-(4-氟-苯基氨基甲醯基)-1H-吡唑-4-基]-醯胺通過與實施例4類似的方法進行反應，但是應用N-乙醯基哌啶乙酸(43mg；0.23mmol)作為原料。分離得到白色固體標題化合物(19mg)。(LC/MSRt2.49，[M+H]+374)。實施例154-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙醯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺通過與實施例4類似的方法進行反應，但是應用4-N-甲基哌嗪-1-N-丙酸(31mg；0.23mmol)作為原料。分離得到白色固體標題化合物(19mg)。(LC/MSRt1.77，[M+H]+375)。實施例164-(2-1H-咪唑-4-基-乙醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-醯胺通過與實施例4類似的方法進行反應，但是應用咪唑-4-乙酸(32mg；0.23mmol)作為原料。分離得到白色固體標題化合物(35mg)。(LC/MSRt1.82，[M+H]+329)。實施例174-(3-嗎啉-4-基-丙醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺通過與實施例4類似的方法進行反應，但是應用3-嗎啉-4-基-丙酸(40mg；0.23mmol)作為原料。分離得到白色固體標題化合物(15mg)。(LC/MSRt1.84，[M+H]+362)。實施例184-(3-哌啶-1-基-丙醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺通過與實施例4類似的方法進行反應，但是應用3-哌啶-4-基-丙酸(39mg；0.23mmol)作為原料。分離得到白色固體標題化合物(19mg)。(LC/MSRt1.92，[M+H]+360)。實施例194-環己基氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺將3分子篩(1g)和三乙醯氧基硼氫化鈉(315mg；1.5mmol)加入至4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺(200mg；1mmol)和環己酮(107mg；1.1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，然後將混合物在室溫下攪拌過周末。將反應混合物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並且蒸發，得到48mg灰色膠狀產物。(LC/MSRt2.95，[M+H]+285)。實施例204-異丙基氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺通過與實施例19類似的方法製備標題化合物，但是應用丙酮代替環己烷。(LC/MSRt2.08，[M+H]+245)。實施例214-(2-羥基-1-甲基-乙基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟苯基)-醯胺通過與實施例19類似的方法製備化合物，但是應用羥基丙酮代替環己烷。1HNMR(400MHz，D6-DMSO)9.9(1H，brs)，7.8(2H，dd)，7.3(1H，s)，7.15(2H，t)，5.15(1H，d)，4.7(1H，brs)，3.4(2H，m)，3.2(1H，m)，1.1(3H，d)。實施例224-(1-乙基-丙基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺通過與實施例19類似的方法製備化合物，但是應用3-戊酮代替環己烷。1HNMR(400MHz，D6-DMSO)12.85(1h，brs)，9.9(1H，brs)，7.8(2H，brt)，7.3(1H，s)，7.15(2H，t)，5.0(1H，d)，2.9(1H，brm)，1.5(4H，m)，3.2(1H，m)，0.9(6H，t)。實施例234-(3-氯-吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺在150℃(50W)下，將4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺(50mg；0.23mmol)和2，3-二氯吡嗪(140mg；0.92mmol)的混合物在CEMDiscoverTM微波合成儀中加熱20分鐘。粗反應混合物通過快速柱色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶3然後1∶2)洗脫。合併包含產物的級分並且蒸發得到15mg白色固體標題化合物。(LC/MSRt4.06，[M+H]+332)。實施例244-(吡嗪-2-基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺通過與實施例23類似的方法製備化合物，但是應用2-氯吡嗪代替2，3-二氯吡嗪。(LC/MSRt3.28，[M+H]+299)。實施例254-(2-甲氧基-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成將2-甲氧基-苯甲酸(38mg，0.25mmol)加入至4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺(50mg，0.23mmol)、EDC(53mg，0.27mmol)和HOBt(37mg，0.27mmol)的DMF(5mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。減壓除去溶劑。將殘留物通過製備LC/MS純化並且蒸發包含產物的級分後產生略帶粉紅色固體產物(12mg，15％)。(LC/MSRt4.00，[M+H]+354.67)。實施例264-苯甲醯基氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成通過與實施例25類似的方法進行實驗，應用苯甲酸(31mg，0.25mmol)作為起始酸。分離得到粉紅色固體產物(26mg，35％)。(LC/MSRt3.96，[M+H]+324.65)。實施例274-(環己烷羰基-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成通過與實施例25類似的方法進行實驗，應用環己烷甲酸(32mg，0.25mmol)作為起始酸。分離得到粉紅色固體產物(28mg，35％)。(LC/MSRt4.16，[M+H]+330.70)。實施例284-[(1-甲基-環丙烷羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成通過與實施例25類似的方法進行實驗，應用1-甲基-環丙烷甲酸(25mg，0.25mmol)作為起始酸。分離得到粉紅色固體產物(24mg，35％)。(LC/MSRt3.72，[M+H]+302.68)。實施例294-(2-羥基-乙醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成通過與實施例25類似的方法進行實驗，應用羥基乙酸(19mg，0.25mmol)作為起始酸。分離得到白色固體產物(26mg，41％)。(LC/MSRt2.65，[M+H]+278.61)。實施例304-(2，2-二甲基-丙醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成通過與實施例25類似的方法進行實驗，應用2，2-二甲基-丙酸(26mg，0.25mmol)作為起始酸。分離得到粉紅色固體產物(21mg，30％)。(LC/MSRt3.83，[M+H]+304.68)。實施例3l4-(3-羥基-丙醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成通過與實施例25類似的方法進行實驗，應用3-羥基-丙酸(75.1mg，0.25mmol)作為起始酸。分離得到米色固體產物(5mg，8％)。(LC/MSRt2.58，[M+H]+292.65)。實施例324-(2-氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成將2-氟苯甲酸(36mg，0.25mmol)加入至4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺(50mg，0.23mmol)、EDC(53mg，0.27mmol)和HOBt(37mg，0.27mmol)的DMSO(1mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌24小時並且通過製備LC/MS純化。蒸發包含產物的級分得到白色固體產物(15mg，19％)。(LC/MSRt3.91，[M+H]+342.66)。實施例334-(3-氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成通過與實施例32類似的方法進行實驗，應用3-氟苯甲酸(36mg，0.25mmol)作為起始酸。分離得到白色固體產物(19mg，24％)。(LC/MSRt4.03，[M+H]+342.67)。實施例344-(3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成通過與實施例32類似的方法進行實驗，應用3-甲氧基-苯甲酸(39mg，0.25mmol)作為起始酸。分離得到白色固體產物(20mg，25％)。(LC/MSRt3.97，[M+H]+354.68)。實施例354-(2-硝基-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成通過與實施例32類似的方法進行實驗，應用2-硝基苯甲酸(43mg，0.25mmol)作為起始酸。分離得到白色固體產物(17mg，20％)。(LC/MSRt3.67，[M+H]+369.66)。實施例364-(4-硝基-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成通過與實施例32類似的方法進行實驗，應用4-硝基苯甲酸(43mg，0.25mmol)作為起始酸。分離得到白色固體產物(15mg，18％)。(LC/MSRt3.98，[M+H]+369.63)。實施例374-[(3-甲基-呋喃-2-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成通過與實施例32類似的方法進行實驗，應用3-甲基-2-糠酸(32mg，0.25mmol)作為起始酸。分離得到白色固體產物(15mg，20％)。(LC/MSRt3.86，[M+H]+328.68)。實施例384-[(呋喃-2-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成通過與實施例32類似的方法進行實驗，應用2-糠酸(29mg，0.25mmol)作為起始酸。分離得到白色固體產物(18mg，25％)。(LC/MSRt3.56，[M+H]+314.64)。實施例394-[(3H-咪唑-4-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成通過與實施例32類似的方法進行實驗，應用1H-咪唑-4-甲酸(29mg，0.25mmol)作為起始酸。分離得到白色固體產物(16mg，22％)。(LC/MSRt2.59，[M+H]+314.65)。實施例404-(4-氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成通過與實施例32類似的方法進行實驗，應用4-氟苯甲酸(36mg，0.25mmol)作為起始酸。分離得到乳白色固體產物(23mg，29％)。(LC/MSRt4.00，[M+H]+342.67)。實施例414-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成通過與實施例32類似的方法進行實驗，應用2，6-二氟苯甲酸(40mg，0.25mmol)作為起始酸。分離得到乳白色固體產物(25mg，30％)。(LC/MSRt3.76，[M+H]+360.66)。實施例424-(3-硝基-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成通過與實施例32類似的方法進行實驗，應用3-硝基苯甲酸(43mg，0.25mmol)作為起始酸。分離得到乳白色固體產物(15mg，18％)。(LC/MSRt3.94，[M+H]+369.65)。實施例431H-吲哚-3-甲酸[3-(4-氟-苯基氨基甲醯基)-1H-吡唑-4-基]-醯胺的合成通過與實施例32類似的方法進行實驗，應用吲哚-3-甲酸(41mg，0.25mmol)作為起始酸。分離得到鐵鏽色固體產物(14mg，17％)。(LC/MSRt3.60，[M+H]+363.66)。實施例444-(4-羥基甲基-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成通過與實施例32類似的方法進行實驗，應用4-羥基甲基苯甲酸(39mg，0.25mmol)作為起始酸。分離得到白色固體產物(19mg，23％)。(LC/MSRt3.12，[M+H]+354.68)。實施例454-(3-甲基-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成通過與實施例32類似的方法進行實驗，應用3-甲基苯甲酸(35mg，0.25mmol)作為起始酸。分離得到類白色固體產物(21mg，27％)。(LC/MSRt4.13，[M+H]+338.71)。實施例464-(2-甲基-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成通過與實施例32類似的方法進行實驗，應用2-甲基苯甲酸(35mg，0.25mmol)作為起始酸。分離得到類白色固體產物(20mg，26％)。(LC/MSRt4.05，[M+H]+338.69)。實施例474-(4-甲基-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成通過與實施例32類似的方法進行實驗，應用4-甲基苯甲酸(35mg，0.25mmol)作為起始酸。分離得到類白色固體產物(19mg，24％)。(LC/MSRt4.16，[M+H]+338.70)。實施例484-[(2-甲基-噻吩-3-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成將2-甲基-3-噻吩甲酸(36mg，0.25mmol)加入至4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺(實施例2B)(50mg，0.23mmol)、EDC(53mg，0.27mmol)和HOBt(37mg，0.27mmol)的DMSO(1mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。將反應混合物滴加至水(30mL)中並且將產生的固體過濾收集、用水洗滌並且吸乾。得到米色固體標題化合物(15mg，19％)。(LC/MSRt4.08，[M+H]+344.67)。實施例49喹啉-2-甲酸[3-(4-氟-苯基氨基甲醯基)-1H-吡唑-4-基]-醯胺的合成通過與實施例48類似的方法進行實驗，應用喹哪啶酸(44mg，0.25mmol)作為起始酸。分離得到棕色固體產物(16mg，19％)。(LC/MSRt4.29，[M+H]+375.66)。實施例504-[(噻吩-3-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成通過與實施例48類似的方法進行實驗，應用噻吩-3-甲酸(33mg，0.25mmol)作為起始酸。分離得到米色固體產物(15mg，20％)。(LC/MSRt3.77，[M+H]+330.61)。實施例514-(2-氟-3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺在室溫下，將2-氟-3-甲氧基苯甲酸(0.047g，0.28mmol)、4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺(實施例2B)(0.055g，0.25mmol)、EDC(0.58g，0.30mmol)和HOBt(0.041g，0.30mmol)在DMSO(1.25mL)中攪拌5小時。將反應混合物傾倒入水(30mL)中並且過濾收集產生的固體並且將其在真空箱內乾燥，得到灰色固體標題化合物(0.058g，63％)。(LC/MSRt3.99，[M+H]+372.98)。實施例524-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸4-氟苯基醯胺的合成52A2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯將二異丙基偶氮二甲酸酯(0.404g，2mmol)滴加至三苯膦(0.524g，2mmol)的THF溶液(10mL)中。滴加水楊酸甲酯(0.304g，2mnol)並且將產生的混合物在室溫下攪拌1小時。滴加1，2-羥基乙基吡咯烷(0.230g，2mmol)並且將反應混合物在室溫下再攪拌1.5小時。將產生的溶液減壓濃縮並且進行快速柱色譜法，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1，1∶1)洗脫，然後用乙酸乙酯∶甲醇(4∶1)洗脫，得到澄清黃色油狀產物(0.104g，21％)。(LC/MSRt0.69，1.62，[MH]+250.02)。52B.4-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸4-氟苯基醯胺將2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(0.104g，0.42mmol)用2MNaOH水溶液(20mL)和水(20mL)處理。將反應混合物在室溫下攪拌20小時，然後真空濃縮並且和甲苯(3×5mL)共沸。加入水(50mL)並且用lMHCl水溶液將混合物的pH調至5。將產生的溶液真空濃縮並且和甲苯(3×5mL)共沸得到白色固體，將其與4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺(實施例2B)(0.055g，0.25mmol)、EDC(0.058g，0.3mmol)和HOBt(0.041g，0.3mmol)合併並且在DMSO(3mL)中在室溫下攪拌20小時。將反應混合物傾倒入水(30mL)中並且過濾收集產生的固體並且在真空箱內乾燥得到灰色固體標題化合物(0.015g，14％)。(LC/MSRt2.18，[MH]+438.06)。實施例534-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)醯胺的合成將4-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(134mg，0.50mmol)、4-氨基-N-甲基哌啶(50.0μL，0.45mmol)、EDAC(104mg，0.54mmol)和HOBt(73.0mg，0.54mmol)在DMF(3mL)中的混合物在環境溫度下攪拌16小時。將混合物真空濃縮，將殘留物溶於EtOAc中並且依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。將有機部分乾燥(MgSO4)並且真空濃縮得到白色固體4-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)醯胺(113mg，69％)。(LC/MSRt2.52，[M+H]+364.19)。實施例544-(環己基-甲基-氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成通過與實施例19化合物類似的方法，通過先用環己酮、然後用甲醛依次還原烷基化製備該化合物。(LC/MSRt2.77，[MH]+316.71)。實施例554-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺的合成通過與實施例23化合物類似的方法製備標題化合物。(LC/MSRt2.07，[M+H]+298.03)。實施例56-81通過在以上實施例中描述的方法或與其類似的方法，或通過應用在以上實施例中描述的化合物和本領域技術人員眾所周知的合成方法進行化學轉化，製備表3中列出的化合物。表3實施例824-[(4-氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺將三氟乙酸(200μL)加入至攪拌的{2-[3-(4-氟-苯基氨基甲醯基)-1H-吡唑-4-基氨基甲醯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(30mg)的二氯甲烷(5mL)混懸液中，然後在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑，然後用甲苯(2×10mL)再蒸發。將殘留物用乙醚研磨並且過濾收集產生的固體。將固體用乙醚洗滌，然後真空乾燥，得到15mg類白色固體4-[(4-氨基-1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺。(LC/MS[M+H]+343.72)。實施例834-{[4-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-環己烷甲酸的合成83A.4-{[4-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]氨基}-環己烷甲酸乙酯將亞硫醯氯(0.32mL，4.40mmol)緩慢加入至4-氨基環己烷甲酸(572mg，4.00mmol)在EtOH(10mL)中的混合物中並且在環境溫度下攪拌16小時。將混合物真空濃縮，和甲苯共沸，得到蒼白色固體相應的乙酯(650mg)。將乙酯(103mg，0.60mmol)、4-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(134mg，0.50mmol)、EDC(115mg，0.60mmol)和HOBt(81mg，0.60mmol)在DMF(5mL)中的混合物在環境溫度下攪拌16小時。將混合物真空濃縮，將殘留物溶於EtOAc中並且依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。將有機部分乾燥(MgSO4)並且真空濃縮，得到4-{[4-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基)-環己烷甲酸乙酯(112mg)。83B.4-{[4-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-環己烷甲酸將酯(45mg)(來自83A)在MeOH(2.5mL)和2MNaOH水溶液(2.5mL)中的混合物在環境溫度下攪拌16小時。真空除去揮發物，加入水(10mL)並且應用1M的HCl水溶液將混合物的pH調至5。過濾收集形成的沉澱並且通過柱色譜純化，應用EtOAc/MeOH(1∶0至9∶1)得到白色固體4-{[4-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基)-環己烷甲酸(11mg)和順/反異構體混合物。(LC/MSRt2.78和2.96，[M+H]+393.09)。實施例84-152通用方法A從吡唑羧酸製備醯胺將適合的苯甲醯基氨基-1H-吡唑-3-甲酸(0.50mmol)、EDAC(104mg，0.54mmol)、HOBt(73.0mg，0.54mmol)和相應的胺(0.45mmol)在DMF(3mL)中混合物在環境溫度下攪拌16小時。將混合物真空濃縮，將殘留物溶於EtOAc中並且依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。將有機部分乾燥(MgSO4)並且真空濃縮，得到目標產物。通用方法B從氨基吡唑製備醯胺將相應的羧酸(0.25mmol)加入至適合的4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺(0.23mmol)、EDAC(52mg；0.27mmol)和HOBt(37mg；0.27mmol)的5mLN，N-二甲基甲醯胺的攪拌的溶液中，然後將混合物在室溫下放置過夜。蒸發反應混合物並且將殘留物通過製備LC/MS純化得到產物。通用方法C通過除去叔丁氧基羰基將哌啶環氮脫保護將包含具有N-叔丁氧基羰基(t-Boc)保護基的吡啶基團的方法A或方法B的產物(40mg)用飽和乙酸乙酯/HCl處理，並且在室溫下攪拌1小時。將從反應混合物中沉澱出的固體過濾，用醚洗滌，然後乾燥，得到25mg產物。(LC/MS[M+H]+364)。方法L胺原料的製備應用以下方法製備下面的胺4-硫代嗎啉-4-基-環己基胺；4-(1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基)-環己基胺；N-(四氫-吡喃-4-基)-環己烷-1，4-二胺；4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-環己基胺；1』-甲基-[1，4』]聯哌啶-4-基胺；和4-嗎啉-4-基-環己基胺。用適合的胺(例如硫代嗎啉(0.236g，2.3mmol))和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.715g，2.76mmol)和乙酸(0.182mL)處理N-4-Boc-氨基環己酮(0.5g，2.3mmol)的THF(10mL)溶液。將反應液在室溫下攪拌過夜，然後用CH2Cl2稀釋並且用飽和碳酸鈉洗滌。將有機層經MgSO4乾燥並且蒸發，得到白色固體，該固體無需進一步純化而用於下步。將白色固體用飽和HCl/EtOAc處理，在室溫下攪拌1小時，蒸乾，然後用甲苯再蒸發。將產生的胺分離得到鹽酸鹽。(LC/MSRt1.75，[M+H]+201)。按照通用方法A、B、C和L(說明的地方進行了修改)製備表4中列出的化合物。表4實施例153-165通用方法D保護的4-氨基-吡唑-3-基甲酸4-羥基-環己基醯胺的製備pg＝保護基步驟D(i)將4-硝基-3-吡唑甲酸(4.98g，31.7mmol)、反式4-氨基環己醇(3.65g，31.7mmol)、EDAC(6.68g，34.8mmol)和HOBt(4.7g，34.8mmol)在DMF(120mL)中的混合物在環境溫度下攪拌16小時。將混合物真空濃縮，將殘留物溶於CH2Cl2中並且依次用5％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。發現產物主要在檸檬酸洗滌液中，將其鹼化並且用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4乾燥、過濾並且蒸發，得到白色固體，將其用CHCl3研磨，得到1.95g4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸4-羥基-環己基醯胺。(LC/MSRt1.62，[M+H]+255)。步驟D(ii)四氫-吡喃-2-基保護基的引入將4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸4-羥基-環己基醯胺(1.95g；7.67mmol)在THF(50mL)和氯仿(100mL)混合液中的溶液用3，4-二氫-2H-吡喃(1.54mL，15.34mmol)和對甲苯磺酸一水合物(100mg)處理。將反應液在室溫下攪拌過夜，然後加入總量過量的吡喃(0.9mL)使反應完全。將反應混合物用CH2Cl2稀釋並且依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。將產生的溶液真空濃縮並且進行Biotage柱色譜，用己烷(2柱長)洗脫，然後用30％乙酸乙酯己烷(10柱長)，70％乙酸乙酯∶己烷(10柱長)洗脫，得到1.25g4-硝基-1-(四氫-吡喃-2-基-1H-吡唑-3-甲酸[4-(四氫-吡喃-2-烷氧基)-環己基]醯胺。(LC/MSRt2.97，[M+H]+423)。步驟D(iii)用10％鈀炭(30mg)處理4-硝基-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環己基]醯胺(0.3g；0.71mmol)的甲醇溶液(25mL)，然後在室溫和壓力下氫化過夜。過濾去除催化劑並且用甲醇洗滌三次。蒸發濾液得到0.264g所需的產物。(LC/MSRt2.39，[M+H]+393)。通用方法E除去四氫吡喃-2基保護基的方法將對甲苯磺酸水合物(90mg，0.46mmol)加入至4-(2-甲氧基-苯甲醯基氨基)-1-(四氫-吡喃-2-基-1H-吡唑-3-甲酸[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環己基]醯胺(0.125g，0.23mmol)的EtOH(10mL)混懸液中。將反應混合物在70℃下加熱30分鐘。將反應液用EtOAc稀釋並且依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。將產生的溶液真空濃縮得到白色固體，該固體中包含痕量的對甲苯磺酸水合物。然後將固體溶於EtOAc中並且用1MNaOH洗滌，然後用鹽水洗滌。將產生的溶液真空濃縮，然後用醚/己烷研磨，得到10mg所需的產物。(LC/MSRt2.29，[M+H]+359)。通用方法F從4-氨基-吡唑-3-甲酸醯胺製備脲將異氰酸苯酯(929mg，0.24mmol)加入至4-氨基-1-(四氫-吡喃-2-基-1H-吡唑-3-甲酸[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環己基]-醯胺(80mg，0.2mmol)的甲苯(2mL)溶液中。將反應混合物在70℃下加熱1小時。將反應液用EtOAc稀釋並且依次用水和鹽水洗滌。將產生的溶液真空濃縮，得到黃色油狀物。該產物無需進一步純化而使用。(LC/MSRt2.28，[M+H]+344)。通用方法G4-氨基-吡唑基團向4-(嗎啉-4-羰基氨基)-吡唑基團的轉化在-10℃下，將20％光氣的甲苯溶液滴加至4-氨基-1-(四氫-吡喃-2-基-1H-吡唑-3-甲酸[4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環己基]-醯胺(0.1g，0.255mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中。將反應混合物在-10℃下攪拌15分鐘，然後加入嗎啉(0.765mmol)。歷經1小時將反應混合物溫至室溫，然後在室溫下攪拌過夜。將反應液用CH2Cl2稀釋並且依次用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將產生的溶液真空濃縮得到黃色油狀物，該產物無需進一步純化而使用。(LC/MSRt1.68，[M+H]+338)。通用方法HN-氧化物的製備將間氯過苯甲酸(MCPBA)(3.6mg，0.02mmol)加入至實施例53化合物(7.7mg，0.02mmol)的CH2Cl2(o.5mL)混懸液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後蒸發。將殘留物通過製備LC/MS純化，得到3mg所需的產物。(LC/MSRt1.83，[M+H]+380)。通用方法I苄基氧基羰基保護基的除去將實施例130化合物(0.2g；0.39mmol)的EtOAc(40mL)溶液用10％的鈀炭(20mg)處理，然後在室溫和壓力下氫化3小時。過濾去除催化劑並且用EtOAc洗滌三次。蒸發濾液並且將殘留物進行色譜，應用10％MeOH-CH2Cl2，然後應用20％MeOH-CH2Cl2，得到80mg所需的產物。(LC/MSRt1.88，[M+H]+378)。通用方法J胺的甲磺醯化將甲磺醯氯(0.0045mL，0.058mmol)加入至實施例163化合物(20mg，0.05mmol)的CH3CN(3mL)溶液中，然後加入Hunig鹼(0.018mL，0.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後蒸發。將殘留物通過製備LC/MS純化，得到8mg所需的產物。(LC/MSRt2.54，[M+H]+456)。按照方法A至L，製備表5中列出的化合物。表5通用方法M吡唑4-醯胺基團的形成將4-硝基吡唑-3-甲酸(7.3g，15.9mmol)加入至攪拌的4-氨基-1-Boc-哌啶(10.2mg，51mmol)、EDC(10.7g，55.8mmol)和HOAt(55.8g，19.1mmol)的DMF(100mL)溶液中，然後在室溫下攪拌過夜。減壓蒸發除去溶劑並且將殘留物用水(250mL)研磨。過濾收集產生的乳白色固體，用水洗滌，然後真空乾燥，得到13.05g4-[(4-硝基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。(LC/MSRt2.50，[M+H]+340)。將4-[(4-硝基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(13.05g)溶於乙醇/DMF(300mL/75mL)中，用10％鈀炭(500mg)處理，然後在室溫和壓力下氫化過夜。通過硅藻土過濾除去催化劑並且蒸發濾液並且用甲苯再蒸發。粗產物通過快速柱色譜純化，用EtOAc洗脫，然後用2％MeOH/EtOAc洗脫，然後用5％MeOH/EtOAc洗脫。合併包含產物的級分並且蒸發，得到8.78g棕色泡沫狀4-[(4-氨基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。(LC/MSRt1.91，[M+H]+310)。將相應的羧酸(0.25mmol)加入至攪拌的4-[(4-氨基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg；0.65mmol)、EDAC(150mg；0.78mmol)和HOBt(105mg；0.78mmol)的5mL的N，N-二甲基甲醯胺溶液中，然後將混合物在室溫下放置過夜。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並且通過過濾收集產物並且真空乾燥。將Boc保護的化合物溶於飽和HCl/EtOAc中並且在室溫下攪拌3小時。過濾收集產物，用乙醚洗滌並且真空乾燥。通用方法N1-叔丁基-哌啶-4-基胺的製備步驟N(i)在室溫水浴下，將碘甲烷(15.5mL，0.25mol)以保持溫度低於30℃的速率加入至1-乙基-4氧代哌啶(25g，0.197mol)的丙酮溶液(250mL)中。將混合物過濾並且將沉澱用丙酮洗滌並且乾燥，得到1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(45g)。(LC/MSRt0.38，[M+H]+143)。步驟N(ii)將1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶鎓碘化物(40g，0.148mol)和碳酸氫鈉(1.245g，0.014mol)的水(60mL)溶液加入至叔丁基胺(78.2mL，0.74mol)的甲苯(400mL)溶液中。將反應混合物在78℃下加熱6小時，然後冷卻至環境溫度。分離層並且將水層用EtOAc洗滌。將有機層合併並且用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並且真空濃縮，得到1-叔丁基-4-氧代哌啶(14g)。(LC/MSRt0.39，[M+H]+156)。步驟N(iii)將1-叔丁基-4-氧代哌啶(3.6g，23.1)、苄基胺(5.1mL，46.8mmol)、乙酸(1.5mL)和三乙醯氧基硼氫化鈉(7.38g，34.8mmol)的溶液在環境溫度下攪拌2天。將反應混合物真空濃縮，將殘留物在K2CO3水溶液和EtOAc之間分配。將有機部分乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空濃縮。殘留物進行色譜，應用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(87/12/1)作為洗脫劑，得到N-苄基-1-叔丁基哌啶-4-胺(1.5g)。(LC/MSRt0.45，[M+H]+247)。步驟N(iv)在50psi下，將N-苄基-1-叔丁基哌啶-4-胺(1.56g)和10％鈀炭(2g)的MeOH(250mL)溶液在Parr振蕩器中氫化16小時。將溶液過濾並且將反應混合物真空濃縮，得到1-叔丁基哌啶-4-胺(0.64g)。(LC/MSRt2.31，沒有[M+H]+)。實施例1654-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[5-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-醯胺的合成165A.4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成在環境溫度下，將亞硫醯氯(2.90mL，39.8mmol)緩慢加入至4-硝基-3-吡唑甲酸(5.68g，36.2mmol)在EtOH(100mL)中的混合物中並且將混合物攪拌48小時。將混合物真空濃縮並且通過與甲苯共沸乾燥，得到白色固體4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.42g，96％)。(1HNMR(400MHz，DMSO-d6)14.4(s，1H)，9.0(s，1H)，4.4(q，2H)，1.3(t，3H))。165B.4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成將4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.40g，34.6mmol)和10％Pd/C(650mg)在EtOH(150mL)中的混合物在氫氣氣氛下攪拌20小時。將混合物通過硅藻土填料過濾、真空濃縮並且通過與甲苯共沸乾燥，得到粉色固體4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.28g，98％)。(1HNMR(400MHz，DMSO-d6)12.7(s，1H)，7.1(s，1H)，4.8(s，2H)，4.3(q，2H)，1.3(t，3H))。165C.4-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成將2，6-二氟苯甲酸(6.32g，40.0mmol)、4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.96g，38.4mmol)、EDC(8.83g，46.1mmol)和HOBt(6.23g，46.1mmol)在DMF(100mL)中的混合物在環境溫度下攪拌6小時。將混合物真空濃縮，加入水並且過濾收集形成的固體並且空氣乾燥，得到4-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，為混合物(15.3g)的主要組分。(LC/MSRt3.11，[M+H]+295.99)。165D.4-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸的合成將4-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(10.2g)在2M的NaOH/MeOH(1∶1，250mL)水溶液中的混合物在環境溫度下攪拌14小時。真空去除揮發物質，加入水(300mL)並且用1M的HCI水溶液將混合物的pH調至5。過濾收集產生的沉澱並且通過與甲苯共沸乾燥，得到粉色固體4-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(5.70g)。(LC/MSRt2.33，[M+H]+267.96)。165E.5-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基胺的合成將3，4-二硝基氟苯(1.86g，10mmol)和4-羥基-1-甲基哌啶(1.38g，12mmol)溶於THF(20mL)中並且在環境溫度下攪拌，同時將氫化鈉(60％分散於礦物油中，0.40g，10mmol)分數個小部分加入。將反應混合物攪拌1小時，然後真空濃縮，在乙酸乙酯和水之間分配並且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並且真空濃縮。將產生的殘留物進行柱色譜，用5％MeOH/DCM洗脫，得到黃色固體(1.76g，4-(3，4-二硝基-苯氧基)-1-甲基-哌啶和4-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-1-甲基-哌啶2∶1)。在氮氣氣氛下，將獲得產物的混合物樣品(0.562g)溶於DMF(10mL)中。加入鈀炭(10％，0.056g)並且將反應混合物在氫氣氣氛下振搖40小時。過濾除去固體並且將濾液真空濃縮，溶於乙酸乙酯中，洗滌(飽和氯化銨水溶液，然後飽和鹽水水溶液)並且真空濃縮，得到棕色油狀5-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基胺。(1HNMR(400MHz，MeOD-d4)6.6(m，2H)，6.4(m，1H)，4.3(m，1H)，2.7(m，2H)，2.3(m，2H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H))。165F.4-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[5-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-醯胺的合成將5-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基胺(0.049g，0.22mmol)與4-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.053g，0.20mmol)、EDC(0.048g，0.25mmol)、HOBt(0.034g，0.25mmol)和DMF(1mL)合併並且將產生的反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。將反應混合物真空濃縮並且通過製備LC/MS純化，得到淺黃色固體4-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[5-氟-2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-醯胺(0.010g，11％)。(LC/MSRt2.19，[M+H]+474.27)。實施例1664-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[5-氟-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-醯胺的合成將3，4-二硝基氟苯(0.93g，5mmol)和1-(2-羥基乙基吡咯烷)(0.69g，6mmol)溶於THF(10mL)中並且在環境溫度下攪拌，同時將氫化鈉(60％分散於礦物油中，0.24g，6mmol)分數個小部分加入。將反應混合物攪拌5小時，用乙酸乙酯稀釋並且將合併的有機層用水和鹽水洗滌、乾燥(MgSO4)並且真空濃縮。將產生的殘留物進行柱色譜，用5％MeOH/DCM洗脫，得到橙色油狀物(0.94g，1-[2-(3，4-二硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷和1-[2-(4-氟-2-硝基-苯氧基)-乙基]-吡咯烷1∶1)。在氮氣氣氛下，將獲得的混合物樣品(0.281g)溶於DMF(5mL)中。加入鈀炭(10％，0.028g)並且將反應混合物在氫氣氣氛下振搖20小時。過濾除去固體並且將濾液真空濃縮並且將其與4-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.134g，0.50mmol)、EDC(0.116g，0.60mmol)、HOBt(0.081g，0.60mmol)和DMF(2.5mL)合併並且將產生的反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。將反應混合物真空濃縮並且將殘留物在乙酸乙酯(50mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並且真空濃縮，得到中間體醯胺。將乙酸(50mL)加入至粗醯胺中並且將混合物在回流下加熱3小時，然後真空濃縮。通過製備LC/MS從殘留物中分離類白色固體4-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[5-氟-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]醯胺(0.040g，5.6％)。(LC/MSRt2.38，[M+H]+474.33)。實施例167-223通過上文描述的方法，製備表6中列出的化合物。表6實施例2244-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺將二(2-氯乙基)甲基胺鹽酸鹽(97mg；0.5mmol)加入至4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)胺(100mg；0.45mmol)、四丁基碘化銨(20mg；0.045mmol)和二異丙基乙基胺(200μL，1.13mmol)的攪拌的DMF(5mL)溶液中，並且將產生的混合物在200℃下在CEMDiscoverTM微波合成儀中加熱30分鐘。將DMF真空除去，然後通過快速柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(90∶18∶3∶2)洗脫。將包含產物的級分合併並且蒸發，用在乙酸乙酯中的HCl處理，然後用甲苯(2×20mL)再蒸發，得到類白色固體(27mg)。(LC/MSRt1.64，[M+H]+378)。實施例2254-嗎啉-4-基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺通過與實施例224類似的方法製備化合物，但是應用二(2-氯乙基)醚代替二(2-氯乙基)甲基胺鹽酸鹽。(LC/MSRt2.48，[M+H]+291)。實施例2264-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基醯胺226A.4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸的製備將4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(205mg；0.72mmol)和一水合氫氧化鋰(125mg；2.9mmol)的1∶1的THF/水(10mL)溶液在60℃下加熱過夜。將THF蒸發除去，將水相用1M鹽酸酸化，然後用乙酸乙酯(20mL)萃取。將乙酸乙酯層乾燥(MgSO4)，過濾並且蒸發，得到200mg4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸。(LC/MS[M+H]+256.85)。226B.4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基醯胺的製備將4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(70mg；0.27mmol)、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基胺(62mg；0.3mmol)、EDAC(63mg；0.33mmol)和HOBt(45mg；0.33mmol)的5mL的DMF溶液在室溫下攪拌48小時。蒸發反應液並且將殘留物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將乙酸乙酯層分離，乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發，然後進一步真空乾燥，得到34mg4-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基醯胺。(LC/MSRt2.42，[M+H]+444)。實施例2274-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-甲基氨磺醯基甲基-苄基醯胺通過與實施例226類似的方法製備標題化合物，但是應用(4-氨基甲基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺作為原料。分離得到6mg白色固體產物。(LC/MSRt3.56，[M+H]+440)。實施例2284-苯基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺228A.2-亞苄基-丁-3-炔腈將5滴哌啶滴加至苯甲醛(2g；18.9mmol)和丙二腈(1.37g；20.7mmol)的乙醇(40mL)溶液中並且將混合物在回流下加熱過夜。將反應液冷卻，蒸發，然後通過快速柱色譜純化，用1∶9乙酸乙酯/己烷洗脫並且將含有產物的級分合併並且蒸發，得到930mg2-亞苄基-丁-3-炔腈228B.4-苯基-5-三甲基矽烷基-1H-吡唑-3-腈在-78℃和氮氣氣氛下，將正丁基鋰(2.7M的庚烷溶液)(3.3mL，9mmol)滴加至三甲基甲矽烷基重氮甲烷(2M的乙醚溶液)(4.5mL，9mmol)的攪拌的無水THF(10mL)溶液中，然後再攪拌30分鐘。向其中滴加2-亞苄基-丁-3-炔腈(920mg；6mmol)的無水THF(5mL)溶液，將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然後使其逐漸溫至室溫過夜。將反應混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，然後用飽和氯化銨溶液洗滌，然後用鹽水洗滌。將乙酸乙酯層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並且蒸發。將粗產物通過快速柱色譜純化，用1∶8乙酸乙酯/己烷洗脫，然後用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脫並且將包含產物的級分合併並且蒸發，得到1.0g4-苯基-5-三甲基矽烷基-1H-吡唑-3-腈。228C.4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺將4-苯基-5-三甲基矽烷基-1H-吡唑-3-腈(500mg；2.1mmol)溶於1mL的乙醇中，用在水(3mL)中的氫氧化鉀(600mg)處理，然後在CEMDiscoverTM微波合成儀中在150℃(100W)下加熱30分鐘，然後在170℃(100W)下加熱20分鐘。用濃鹽酸將反應混合物酸化至pH1，用水(40mL)稀釋，然後用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。將合併的乙酸乙酯層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並且蒸發，得到3∶1的4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸和4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺的混合物。將一批50mg的粗物質通過快速柱色譜純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，並且合併包含產物的級分並且蒸發，得到15mg白色固體4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸醯胺。(LC/MSRt2.15，[M+H]+188)。實施例2294-苯基-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺將4-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(75mg；0.4mmol)(根據實施例228C製備)、苯胺(45μL；0.48mmol)、EDAC(92mg；0.48mmol)和HOBt(65mg；0.48mmol)的5mLDMF溶液在室溫下攪拌過夜。將反應液蒸發，然後通過快速柱色譜純化，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脫，然後用1∶2乙酸乙酯/己烷洗脫。合併包含產物的級分並且蒸發，得到30mg白色固體4-苯基-1H-唑-3-甲酸苯基醯胺。(LC/MSRt3.12，[M+H]+264)。實施例2304-苯基-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基醯胺通過與實施例229類似的方法製備化合物，但是應用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基醯胺作為原料。分離得到6mg白色固體產物。(LC/MSRt2.05，[M+H]+376)。實施例2314-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)醯胺通過與實施例230類似的方法製備化合物，但是應用3-氨基-6-甲氧基吡啶作為胺部分。分離得到100mg淡棕色固體產物。(LC/MSRt3.17，[M+H]+295)。實施例2324-(3-苄基氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基)醯胺通過與實施例226類似的方法製備化合物。分離得到白色固體產物。(LC/MSRt2.65，[M+H]+482)。實施例2334-(3-羥基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基醯胺將4-(3-苄基氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基醯胺(25mg；0.05mmol)的甲醇(5mL)溶液用10％鈀炭(10mg)處理，然後在室溫和壓力下氫化過夜。通過硅藻土過濾除去催化劑並且將濾液蒸發。通過製備LC/MS純化，得到8mg乳白色固體所需產物。(LC/MSRt1.67，[M+H]+392)。實施例2344-(5-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺通過與實施例226類似的方法製備化合物，但是在縮合步驟中應用4-甲基-5-甲醯基咪唑作為原料。分離得到白色固體產物(6mg)。(LC/MSRt2.00，[M+H]+286)。實施例2354-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺在120℃(50W)下，將4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺(100mg)和蒙脫石KSF粘土(100mg)在丙酮基丙酮(1mL)中的混合物在CEMdiscover微波合成儀中加熱15分鐘。將反應混合物用5％甲醇/二氯甲烷稀釋，過濾並且蒸發。將粗產物通過快速柱色譜純化，用1∶2乙酸乙酯/己烷洗脫，並且將包含產物的級分合併並且蒸發，得到65mg淡棕色固體目標分子。(LC/MSRt3.75，[M+H]+299)。實施例2364-(3-羥基甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺236A.4-碘-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺在0℃下，將亞硝酸鈉(760mg)的2mL水溶液滴加至攪拌的4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺(2g；10mmol)的濃鹽酸(20mL)混懸液中，然後在0℃下再攪拌60分鐘。將反應混合物用丙酮(10mL)稀釋，然後用碘化鉀(1.8g)和碘化銅(i)(2.1g)處理並且在室溫下攪拌90分鐘。將反應混合物用鹽水和乙酸乙酯稀釋，然後用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌。將乙酸乙酯層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並且蒸發，得到680mg4-碘-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺。236B.4-碘-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺將4-碘-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺(670mg；2.14mmol)的乙腈(10mL)溶液用碳酸鉀(360mg；2.57mmol)處理，然後用4-甲氧基苄基氯(320μL；2.35mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後減壓蒸發。將殘留物在乙酸乙酯和鹽水之間分配；將乙酸乙酯層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並且蒸發。將粗物質通過快速柱色譜純化，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脫並且合併包含產物的級分並且蒸發，得到660mg4-碘-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺。236C.4-(3-羥基甲基-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺在120℃(50W)下，將4-碘-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺(50mg；0.11mmol)、二(三-叔丁基膦)鈀(12mg)、碳酸鉀(100mg；0.66mmol)和3-(羥基甲基)-苯硼酸(21mg；0.14mmol)在乙醇/甲苯/水(4mL∶1mL∶1mL)中的混合物在CEMDiscover微波合成儀中加熱15分鐘。將反應液蒸發並且將殘留物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。將乙酸乙酯層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並且蒸發，並且將粗產物通過快速柱色譜純化，用1∶2乙酸乙酯/己烷洗脫，然後用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脫。將包含產物的級分合併並且蒸發，得到60mg4-(3-羥基甲基-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺。236D.4-(3-羥基甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺在120℃(50W)下，將4-(3-羥基甲基-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-甲酸苯基醯胺(20mg)和茴香醚(20μL)在三氟乙酸(1mL)中的混合物在CEMDiscover微波合成儀中加熱15分鐘。將反應液蒸發，然後通過快速柱色譜純化，用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脫。將包含產物的級分合併並且蒸發，得到5mg產物。(LC/MSRt2.55，[M+H]+294)。實施例2374-(2，6-二氨-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺鹽酸鹽的製備237A.4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸將2，6-二氯苯甲醯基氯(8.2g；39.05mmol)小心加入至4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(通過與165B類似的方法製備)(5g；35.5mmol)和三乙胺(5.95mL；42.6mmol)的二噁烷溶液(50mL)中，然後在室溫下攪拌5小時。將反應混合物過濾並且將濾液用甲醇(50mL)和2M氫氧化鈉溶液(100mL)處理，在50℃下加熱4小時，然後蒸發。將100mL水加入至殘留物中，然後用濃鹽酸酸化。過濾收集固體，用水(100mL)洗滌並且吸乾，得到10.05g淡紫色固體4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸。237B.4-{[4-(2，6-二氨-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯將4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(6.5g，21.6mmol)、4-氨基-1-BOC-哌啶(4.76g，23.8mmol)、EDC(5.0g，25.9mmol)和HOBt(3.5g，25.9mmol)在DMF(75mL)中的混合物在室溫下攪拌20小時。將反應混合物真空濃縮並且將殘留物在乙酸乙酯(100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)之間分配。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並且真空濃縮。將殘留物溶於5％MeOH-DCM(～30mL)中。過濾除去不溶物並且用DCM洗滌並且真空乾燥，得到白色固體4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.38g)。將濾液真空濃縮並且將殘留物通過柱色譜純化，應用1∶2EtOAc/己烷至EtOAc梯度洗脫，進一步得到白色固體4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.54g)。237C.4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺將4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.9g)的MeOH(50mL)和EtOAc(50mL)溶液用飽和HCl-EtOAc(40mL)處理，然後在室溫下攪拌過夜。由於甲醇存在產物沒有結晶，因此將反應混合物蒸發並且將殘留物用EtOAc研磨。過濾收集產生的類白色的固體，用EtOAc洗滌並且在多孔狀澱土上吸乾，得到6.3g4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺鹽酸鹽。(LC/MSRt5.89，[M+H]+382/384)。實施例2384-甲磺醯基氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺將4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸(4-氟-苯基)-醯胺(50mg)(實施例2B)和甲磺酸酐(45mg)的吡啶(1mL)溶液在室溫下攪拌過夜，然後蒸發並且通過快速柱色譜純化，用2∶1EtOAc/己烷洗脫。蒸發包含產物的級分得到20mg標題化合物。(LC/MSRt2.87，[M+H]+299)。實施例239至245應用上文描述的方法或與其類似的方法製備實施例239至245的化合物。實施例2394-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-醯胺實施例2404-(26-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(6-氯-吡啶-3-基)-醯胺實施例2414-(2，6-二氨-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(6-氨基-吡啶-3-基)-醯胺實施例2424-(2，6-二氨-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-醯胺實施例2434-[3-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸環己基醯胺實施例2444-(26-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸[1-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-4-基)-醯胺實施例2454-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醯基氨基]-1H-吡唑-3-甲酸環己基醯胺實施例2464-(2，6-二氨-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺乙酸鹽的製備將碳酸氫鈉(4.5g，53.5mmol)加入至4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺鹽酸鹽(實施例(237C)20.6g，50mmol)的在環境溫度下攪拌的水(500mL)溶液中。將混合物攪拌1小時並且過濾收集形成的固體並且通過與甲苯(×3)共沸真空乾燥，得到4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺的相應的游離鹼。1HNMR(400MHz，DMSO-ds)10.20(s，1H)，8.30(s，1H)，8.25(d，1H)，7.60-7.50(m，3H)，3.70(m，1H)，3.00(d，2H)，2.50(m，2H)，1.70(d，2H)，1.50(m，2H)。在環境溫度下，將冰乙酸(15mL，262mmol)加入至攪拌的4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺(10.0g，26.2mmol)的甲醇(150mL)混懸液中。1小時後，得到澄清溶液，將該溶液通過與甲苯(×2)共沸真空濃縮。然後將殘留用乙腈(2×100mL)研磨並且將固體真空乾燥，得到白色固體4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺乙酸鹽(10.3g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，10.20(s，1H)，8.40(d，1H)，8.35(s，1H)，7.60-7.50(m，3H)，3.85(m，1H)，3.00(d，2H)，2.60(t，2H)，1.85(s，3H)，1.70(d，2H)，1.55(m，2H)。實施例2474-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺甲磺酸鹽的合成可以通過以下流程圖中的合成路線製備4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺的甲磺酸鹽。步驟14-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的製備將4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(1.117kg，7.11mol，1wt)和甲醇(8.950L，8體積)加入至裝有數字溫度計和攪拌器的20L反應器中。將反應混合物在氮氣下攪拌，冷卻至0至5℃，歷經180分鐘加入亞硫醯氯(0.581L，8.0mol，0.52體積)並且將產生的混合物溫至18至22℃並且在該溫度下攪拌過夜，攪拌後1HNMR分析(d6-DMSO)表明反應完成。將反應混合物在40至50℃下減壓濃縮，將殘留物用甲苯處理並且在40至50℃下減壓再濃縮(3×2.250L，3×2體積)，得到類白色固體4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.210kg，99.5％)。步驟24-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的製備在氮氣下，將鈀炭(10％溼糊，0.170kg，0.14wt)加入至裝有數字溫度計和攪拌器的20L反應器中。將4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1.210kg，7.07mol，1wt)的乙醇(12.10L，10體積)漿液在另外的容器中溫至30至35℃以影響溶解度並且在氮氣下將溶液加入至催化劑中。氮氣-氫氣吹掃順序後引入氫氣氣氛並且將反應混合物保持在28至30℃直至1HNMR分析(d6-DMSO)表明反應完成(5至10小時)。吹掃循環後，將反應混合物在氮氣下過濾並且將溶液減壓濃縮，得到4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.987kg，98.9％)。步驟34-(2，6-二氯苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的製備在氮氣下，將4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.634kg，4.49mol，1wt)的1，4-二噁烷(8.90L，9體積)溶液用三乙胺(0.761L，5.46mol，1.2體積)處理，然後用2，6-二氯苯甲醯基氯化物(0.710L，4.96mol，0.72體積)處理，保持內部溫度在20至25℃。用一系列的1，4-二噁烷(0.990L，1體積)將殘留的2，6-二氯苯甲醯基氯化物洗滌並且將反應混合物在18至25℃下攪拌直至通過TLC分析(洗脫∶乙酸乙酯∶庚烷3∶1；Rf胺0.25，Rf產物0.65)反應完全(16小時)。將反應混合物過濾，將濾餅用1，4-二噁烷溶液(2×0.990L，2×1體積)洗滌並且合併的濾液(紅色)無需進一步分離用於步驟4。步驟44-(2，6-二氯苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸的製備將一部分步驟3中的酯(1.099kg，3.50mol在6.00L中)加入至氫氧化鈉(0.484kg，12.1mol)的水(6.05L)溶液中。在20至25℃下攪拌反應混合物直至通過TLC分析(洗脫∶乙酸乙酯∶庚烷3∶1；Rf酯0.65，Rf步驟4基線)反應完全。將反應混合物在45至50℃下減壓濃縮，將油狀殘留物用水(9.90L)稀釋並且用濃鹽酸酸化至pH1，保持溫度低於30℃。過濾收集產生的沉澱，用水(5.00L)洗滌，在過濾器上乾燥並且隨後用庚烷(5.00L)洗滌。將濾餅放置於20L旋轉蒸發瓶中並且通過與甲苯(2×4.50L)共沸使其完全乾燥，得到黃色固體4-(2，6-二氯苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(1.044kg，約99.5％)。步驟54-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯的製備將步驟4的產物(1.0wt)和甲苯(10.0體積)加入至裝有機械攪拌器、滴液漏鬥和溫度計的適合大小的法蘭燒瓶中。在氮氣和16至25℃下攪拌內容物並且緩慢加入亞硫醯氯(0.3體積)。然後，將內容物加熱至80至100℃並且在該溫度下攪拌直至通過1HNMR判斷反應完全。如果內容物太稠而難以攪拌可以在該步驟中進一步加入甲苯(至多10體積)。一旦完全，將混合物冷卻至40至50℃，然後在45至50℃下真空濃縮乾燥。然後將殘留物與甲苯(3×2.0體積)共沸乾燥。將分離的固體轉移至適合大小的燒瓶中並且加入四氫呋喃(5.0體積)。在氮氣和16至25℃下攪拌內容物並且加入三乙胺(0.512體積)。將4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.704wt)和四氫呋喃(5.0體積)加入至另外的燒瓶中。攪拌內容物直至完全溶解，然後將溶液加入至反應燒瓶中，保持溫度為16至30℃。然後將反應混合物加熱至45到50℃並且攪拌內容物直至通過1HNMR判斷反應完全。然後將內容物冷卻至16至25℃並且加入水(5.0體積)。加入混合的庚烷(0.5體積)，將內容物攪拌至多10分鐘並且分層。然後將水相用四氫呋喃混合庚烷[(9∶1)，3×5.0體積]萃取。將有機相合併，用水(2.5體積)洗滌，然後在40至45℃下真空濃縮。將殘留物與甲苯(3×5.0體積)共沸並且濃縮乾燥，得到粗的步驟5產物。將固體轉移至適合大小的燒瓶中，加入甲醇∶甲苯[(2.5∶97.5)，5.0體積]並且將漿液在氮氣下攪拌3至18小時。過濾內容物，將濾餅用甲苯(2×0.7體積)洗滌，然後將固體在40至50℃下真空乾燥，得到類白色固體4-{[4-(2，6-二氯苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。通過該方法將兩批步驟4產物(每批0.831kg)處理，得到2.366kg(88.6％產率)的4-{[4-(2，6-二氯苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。步驟64-(2，6-二氯苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺甲磺酸鹽的製備將步驟5的產物(1.0wt)和1，4-二噁烷(30.0體積)加入至裝有機械攪拌器、滴液漏鬥和溫度計的適合大小的法蘭燒瓶中。在氮氣下攪拌內容物並且加熱至80至90℃。歷經30至60分鐘加入甲磺酸(0.54體積)，然後將內容物加熱至95至105℃並且在該溫度範圍內攪拌直至通過1HNMR判斷反應完全。一旦完全，將內容物冷卻至20至30℃並且過濾收集產生的沉澱。將濾餅用2-丙醇(2×2.0體積)洗滌並且在過濾器上乾燥3至24小時，得到粗的自由流動的類白色固體4-(2，6-二氯苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺甲磺酸鹽(80.0至120.0％w/w，沒有校正雜質和溶劑)。通過該方法將數批步驟5產物處理並且在下表1中詳細列出了每批原料和產物的量。表1-從脫保護步驟-步驟6得到的產率步驟6a4-(2，6-二氨苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺甲磺酸鹽的重結晶將步驟6中的產物重結晶以保證Boc保護的步驟5的產物的任何殘留物的水平不高於0.25％。用以下方法將四批步驟6的產物重結晶。將粗步驟6的產物和2-丙醇(10.0體積)加入至裝有機械攪拌器、滴液漏鬥和溫度計的適合大小的燒瓶中。在氮氣下攪拌內容物並且加熱至75至85℃。在內容物中加入水(至多2.5體積)直至獲得澄清溶液。然後將內容物冷卻至40至60℃並且在40至50℃下真空濃縮直至反應體積減少至約50％。將2-丙醇(3.0體積)加入至燒瓶中並且將內容物在40至50℃下濃縮直至除去約3.0體積的溶劑。然後，將該過程用2-丙醇(2×3.0體積)重複兩次並且檢查水內容物。然後將產生的漿液冷卻至0至5℃並且在該溫度下攪拌1至2小時。將內容物過濾，將濾餅用2-丙醇(2×1.0體積)洗滌並且在過濾器上乾燥24小時。將固體轉移至乾燥盤中並且在45至50℃下真空乾燥至恆重，得到類白色固體4-(2，6-二氯苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺甲磺酸鹽(60.0至100.0％w/w)。四批的重結晶產率的範圍為85.6％至90.4％並且重結晶產物的純度範圍為99.29％至99.39％。第二次重結晶進一步提高了純度。通過該路線製備的4-(2，6-二氯苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺甲磺酸鹽的熔點(通過DSC)為379.8℃。除去步驟5的殘留Boc保護的產物在某些情況中，將甲磺酸鹽溶於乙酸鹽緩衝液中，觀察到了包含殘留的痕量Boc保護的游離鹼的細沉澱。可以應用數種技術除去或防止沉澱的形成，例如下面列出的技術。(a)過濾將甲磺酸鹽在200mM乙酸鹽緩衝液中的混合物用無菌針頭從小瓶中轉移至20mL一次性注射器中，然後將臨床級的0.2μm過濾器(SartoriusMinisart無菌一次性過濾單位)連接到注射器上。緩慢下壓注射器的活塞並且用乾淨、澄清的玻璃小瓶收集濾液。小瓶中的內容物是沒有特別物質的甲磺酸鹽的澄清、無色溶液。(b)在含水酸中加熱將甲磺酸鹽和甲磺酸(0.4當量)在水(10體積)中的混合物在100℃下加熱4小時，然後冷卻至60℃。TLC分析表明甲磺酸鹽是以單組分存在的。加入2-丙醇(10體積)並且將混合物冷卻至40℃。將混合物真空濃縮至約10體積，然後加入另一部分2-丙醇(10體積)並且再次將混合物濃縮至10體積。將此循環再重複3次。將混合物在冰浴中冷卻並且過濾收集形成的固體，用2-丙醇(5體積)洗滌並且真空乾燥，得到白色至類白色固體甲磺酸鹽。(c)有機-水萃取將甲磺酸鹽和甲磺酸(0.4當量)在水(10體積)中的混合物在100℃下加熱3小時，然後冷卻到環境溫度。將THF-庚烷(9∶1，10體積)加入至混合物中並且劇烈攪拌產生的混合物以得到溶液。分層並且將水相用THF-庚烷(9∶1，2×10體積)洗滌，然後用乙酸乙酯(2×10體積)洗滌。將2-丙醇(10體積)加入至水相中並且將溶液真空濃縮至約5體積，然後加入另一部分2-丙醇(10體積)並且將混合物再次濃縮至5體積。將此循環再重複3次。將形成的固體過濾收集，用2-丙醇(5體積)洗滌並且真空乾燥，得到白色至類白色固體甲磺酸鹽。(d)色譜法色譜法的應用可以提供從甲磺酸鹽中除去非極性雜質的方法。表明應用反相方法將會特別有用。生物學活性通過以下列出的實施例說明本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組作為CDK激酶、GSK-3激酶抑制劑和作為細胞生長抑制劑的生物學活性。實施例248CDK2激酶抑制活性的測定(IC50)應用下面的方法或在實施例250中描述的活化的CDK2/細胞周期蛋白A激酶的方法測定本發明化合物的激酶抑制活性。用試驗緩衝液(250μL的10×濃試驗緩衝液(200mMMOPSpH7.2、250mMβ-甘油磷酸、50mMEDTA、150mMMgCl2)、11.27μL10mMATP、2.5μL1MDTT、25μL100mM原釩酸鈉、708.53μLH2O)稀釋1.7μL活性CDK2/細胞周期蛋白(UpstateBiotechnology，10U/μL)，並且將10μL與10μL組蛋白底物混合物(60μL牛組蛋白H1(UpstateBiotechnology，5mg/mL)，940μLH2O、35μCiγ33p-ATP)混合併且將其與5μL多種稀釋的在DMSO(至多2.5％)中的試驗化合物一起加入至96孔板上。使反應進行5小時，然後用正磷酸(30μL，2％)將其停止。在MilliporeMAPH過濾板上將沒有參入組蛋白H1的γ33p-ATP從磷酸化的組蛋白中分離出來。將MAPH板的孔用0.5％正磷酸潤溼，然後將得到的反應物用Millipore真空過濾單元過濾通過孔。過濾後，將殘留物用200μL0.5％正磷酸洗滌兩次。一旦過濾器乾燥，加入25μLMicroscint20閃爍液，然後在PackardTopcount上計數30秒。計算並且畫出CDK2活性的％抑制以確定抑制50％的CDK2活性所需的試驗化合物的濃度(IC50)。通過以上列出的方法，發現實施例2C至87、89-92、94、96-101、104-105、165、166、224、225、227、229、231、233、234和236的化合物各自的IC50值都小於20μM或在濃度為10μM時提供了至少50％的CDK2活性抑制。實施例88、93、226、228、230和235的化合物各自的IC50值都小於750μM。實施例249CDK選擇性試驗應用實施例247中描述的通用方法測定本發明的化合物對抗多種不同激酶的激酶抑制活性，但是如以下列出的進行了修改。將激酶在20mMMOPSpH7.0、1mMEDTA、0.1％γ-巰基乙醇、0.01％Brii-35、5％甘油、1mg/mLBSA中稀釋至10×工作儲備液。一個單位等於在30℃和ATP的終濃度為100μM時，每分鐘將1nmol磷酸酯參入至0.1mg/ml組蛋白H1或CDK7底物肽中的激酶的量。所有CDK試驗(CDK7除外)的底物都是組蛋白H1，使用前稀釋至10×工作儲備液(在20mMMOPSpH7.4中)。CDK7的底物是從Upstate得到的特別的肽，稀釋至10x工作儲備液(在去離子水中)。CDK1/細胞周期蛋白B、CDK2/細胞周期蛋白A、CDK2/細胞周期蛋白E、CDK3/細胞周期蛋白E、CDK5/p35、CDK6/細胞周期蛋白D3的試驗方法在25μL的終反應體積中，將酶(5-10mU)和8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、0.1mg/mL組蛋白H1、10mM乙酸鎂和[γ-33p-ATP](特異活性約500cpm/pmol，所需濃度)培養。通過加入Mg2+[γ-33p-ATP]使反應開始。在室溫下培養40分鐘後，通過加入5μL的3％的磷酸溶液使反應停止。將10mL的反應液置於P30過濾墊上並且在乾燥和計數前在75mM磷酸中洗滌3次(達5分鐘)並且在甲醇中洗滌一次。在CDK3/細胞周期蛋白E試驗中，實施例150化合物的IC50小於20μM。在CDK5/p35試驗中，實施例41和150化合物的IC50小於20μM。在CDK3/細胞周期蛋白D3試驗中，實施例150化合物的IC50小於20μM。CDK7/細胞周期蛋白H/MAT1的試驗方法在25μL的終反應體積中，將酶(5-10mU)和8mMMOPSpH7.0、0.2mMEDTA、500μM肽、10mM乙酸鎂和[γ-33p-ATP](特異活性約500cpm/pmol，所需濃度)培養。通過加入Mg2+[γ-33p-ATP]使反應開始，在室溫下培養40分鐘後，通過加入5μL3％的磷酸溶液使反應停止。將10mL的反應液置於P30過濾墊上並且在乾燥和計數前在75mM磷酸中洗滌3次(達5分鐘)並且在甲醇中洗滌一次。實施例250A.活化的CDK2/細胞周期蛋白A激酶抑制活性試驗(IC50)方法應用以下方法測定本發明化合物的激酶抑制活性。將活化的CDK2/細胞周期蛋白A(Brown等人，Nat.CellBiol.，1，438-443頁，1999；Lowe，E.D等人，Biochemistry，41，15625-15634頁，2002)在2.5×濃試驗緩衝液(50mMMOPSpH7.2、62.5mMβ-甘油磷酸、12.5mMEDTA、37.5mMMgCl2、112.5mMATP、2.5mMDTT、2.5mM原釩酸鈉、0.25mg/mL牛血清白蛋白)中稀釋至125pM，並且將10μL與10μL組蛋白底物混合物(60μL牛組蛋白H1(UpstateBiotechnology，5mg/mL)，940μLH2O、35μCiγ33p-ATP)混合併且將其和5μL多種稀釋的在DMSO(至多2.5％)中的試驗化合物一起加入至96孔板上。使反應進行2到4小時，然後用過量的正磷酸(5μL，2％)使其停止。在MilliporeMAPH過濾板上將沒有參入至組蛋白H1中的γ33p-ATP從磷酸化的組蛋白H1中分離出來。將MAPH的孔用0.5％正磷酸潤溼，然後將得到的反應物用Millipore真空過濾單元過濾通過孔。過濾後，將殘留物用200μL0.5％正磷酸洗滌兩次。一旦過濾器乾燥，加入20μLMicroscint20閃爍液，然後在PackardTopcount上計數30秒。計算並且畫出CDK2活性的％抑制以確定抑制50％的CDK2活性所需的試驗化合物的濃度(IC50)。通過以上方法，發現實施例95、96、99-104、106-121、123-125、130-137、139、142-145、147-150、152-156、158-160、162-164、167-173、177-179、181-182、184-190、194、196-204、208-213和215化合物的IC50值小於20μM。實施例122、126-129、140、141、146、157和161化合物各自的IC50值小於750μM並且大多數IC50值小於100μM。B.CDK1/細胞周期蛋白B試驗除了應用CDK1/細胞周期蛋白B並且將酶稀釋值6.25nM外，CDK1/細胞周期蛋白B試驗與以上的CDK2/細胞周期蛋白A試驗相同。在如以上描述的或通過在實施例240中列出的方法進行的CDK1試驗中，發現實施例2C、41、48、53、64、65、66、73、76、77、91、95、102、106、117、123、125、133、137、142、150、152、154、167、186、187、189、190、193、194、196、199、202-204、207、208-213、215和218-223的化合物的IC50值小於20μM，並且發現實施例188和206的化合物的IC50值小於100μM。實施例251CDK4的試驗方法通過ProqinaseGmbH、Freiburg、Germany應用他們所有的33PanQinase活性試驗對CDK4抑制活性進行試驗。該試驗在96孔FlashPlatesTM(PerkinElmer)上進行。在各種情況中，反應混合物(終體積50μL)包含20μL試驗緩衝液(最終包含60mMHEPES-NaOH，pH7.5、3mMMgCl2、3μM原釩酸鈉、1.2mMDTT、50μg/mLPEG2000、50μLATP溶液(終濃度1μM[γ-33p]-ATP(約5×105cpm/孔))、5μL試驗化合物(在10％DMSO中)、10μL底物/10μL酶溶液(預混合)。在下表中列出了酶和底物的最終量。將反應混合物在30℃下培養80分鐘。用50μL2％H3PO4使反應停止，將板抽吸並且用200μL0.9％NaCl洗滌兩次。用微量板閃爍計數器測定參入的33p。計算每個孔的殘留活性前從數據中減去背景值。用Prism3.03計算IC50。在該試驗中，實施例150的化合物的IC50小於5μM。實施例252對抗糖原合酶激酶-3(GSK-3)抑制活性的測定應用以下方法A或方法B測定本發明化合物作為GSK-3抑制劑的活性。方法A將GSK3-β(UpstateDiscovery)在25mMMOPS，pH7.00、25mg/mLBSA、0.0025％Brii-35RTM、1.25％甘油、0.5mMEDTA、25mMMgCl2、0.025％β-巰基乙醇、37.5mMATP中稀釋至7.5nM，並且將10μL與10μL底物混合物混合。底物混合物是12.5μM在1mL水中的磷酸-糖原合酶肽-2(UpstateDiscovery)，其中含有35μCiγ33p-ATP。將酶、底物與5μL多種稀釋的在DMSO(至多2.5％)中的試驗化合物加入至96孔板中。使反應進行3小時，然後用過量的正磷酸(5μL，2％)使其停止。過濾方法如以上活化的CDK2/細胞周期蛋白A試驗。方法B將GSK3β(人類)在50mMTris，pH7.5、0.1mMEGTA、0.1mM釩酸鈉、0.1％β-巰基乙醇、1mg/mLBSA中稀釋至10×工作儲備液。一個單位等於每分鐘將1nmol磷酸酯參入至磷酸-糖原合酶肽2中的激酶的量。在25μL的終反應體積中，將GSK3β(5-10mU)與8mMMOPS7.0、0.2mMEDTA、20μMYRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(p)EDEEE(磷酸GS2肽)、10mM乙酸鎂和[γ-33p-ATP](特異活性約500cpm/pmol，所需濃度)培養。通過加入Mg2+[γ-33p-ATP]使反應開始，在室溫下培養40分鐘後，通過加入5μL3％的磷酸溶液使反應停止。將10μL的反應液置於P30過濾墊上並且並且在乾燥和計數前在50mM磷酸中洗滌3次(達5分鐘)並且在甲醇中洗滌一次。從應用上文列出的兩種方法進行的GSK3-β試驗結果中發現實施例2C、26、48、53、65、76、77、84、86、95、102、106、119、122、123、126、127、128、129、131、134、135、138、140、141、142、143、144、145、146、147、149、150和151的化合物各自的IC50值小於10μM。實施例253抗增殖活性通過測定化合物在多種細胞系中抑制細胞生長的能力測定本發明組合以及組合中每個組分的抗增殖活性。應用AlamarBlue試驗(Nociari，M.M，Shalev，A.，Benias，P.，Russo，C.JournalofImmunologicalMethods1998，213，157-167)測定細胞生長的抑制。該方法基於活細胞可以將刃天青還原為它的螢光產物試滷靈。對於每個增殖試驗，將細胞接種於96孔板上並且使其恢復16小時，然後加入抑制化合物再進行72小時。在培養周期結束時，加入10％(v/v)AlamarBlue並且再培養6小時，然後在535nM激發/590發射下測定螢光產物。在非增殖性細胞的試驗中，將細胞保持匯合96小時然後加入抑制化合物再進行72小時。如上通過AlamarBlue試驗確定活細胞的數量。所有的細胞系從ECACC(EuropeanCollectionofcellCultures)得到。HCT-116細胞系在對抗人類結腸癌細胞系HCT-116(ECACCNo.91091005)的試驗中，實施例10、25-27、41、44、46、48、50、52、53、60、62、64-67、69、73-77、79、80、83A、86、90-93、95-98、100-104、106、107、109-121、123-125、131-134、136-143、147-155、158、159、162-164、166、167、178、179、185-190、192-205、207-215和218-223的化合物的IC50值小於20μM並且實施例2C、3、29、38、39、49、51、85、89、99、108、135、160、182、183、206和216的化合物的IC50值小於100μM。實施例254化合物4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺(「化合物I」)與5FU、吉西他濱、紫杉醇和易瑞沙(化合物II)組合的作用應用以下技術評價IC50變化試驗將人類結腸癌細胞系HT29(ECACCNo.91072201)細胞以5×103個細胞/孔的濃度接種於96孔組織培養板上。將細胞恢復過夜，然後如下加入化合物或載體對照(0.2％DMSO)；根據以下順序加入化合物；a)同時72小時。b)化合物I24小時，然後化合物II48小時。c)化合物II24小時，然後化合物I48小時。將化合物培養共72小時後，加入AlamarBlueTM使其終濃度為10％(v/v)並且在37℃下培養6小時。在FusionReader(PerkinElmer)上通過在d535/25x(激發)和d590/20m(發射)處讀數定量螢光產物。在多種劑量的化合物I存在下確定化合物II的IC50。在亞有效劑量的化合物I存在下當IC50向下變化時確定協同作用。當對化合物II和化合物I一起的響應引起了與兩種化合物單獨的總和相等的作用時確定相加作用。拮抗作用定義為引起IC50向上變化的作用，即對兩種化合物的響應小於兩種化合物單獨的作用總和。1.吉西他濱化合物I和吉西他濱的組合在用A2780細胞進行的IC50變化試驗中表現出相加作用。當將化合物同時加入72小時時或當將吉西他濱加入24小時然後將化合物I再加入48小時時觀察到此作用。在下面的圖1和2中應用同時加入的0.3μM的化合物I存在和不存在下對吉西他濱的IC50響應曲線的實例總結了獲得的數據。2.紫杉醇化合物I和紫杉醇的組合在上述順序的IC50變化試驗中表現出相加作用或協同作用。該研究在A2780細胞中進行。當將化合物同時加入72小時時觀察到相加作用並且當將紫杉醇加入24小時然後將化合物I再加入48小時時觀察到協同作用。在下面的圖3、4、5和6中應用0.3μM的化合物I存在或不存在下對紫杉醇的IC50響應曲線的實例總結了獲得的數據。3.5FU化合物I和5FU的組合在用A2780細胞進行的IC50變化試驗中表現出輕度的協同作用。當將化合物同時加入72小時時觀察到此作用。在下面的圖7和8中應用同時加入的0.15μM的化合物I存在或不存在下對5-FU的IC50響應曲線的實例總結了獲得的數據。4.易瑞沙化合物I和易瑞沙的組合在用A2780細胞進行的IC50變化試驗中表現出協同作用。當將化合物同時加入72小時時觀察到此作用。在下面應用0.2μM的化合物I存在或不存在下對易瑞沙的IC50響應曲線的實例總結了得到的數據。在HCT116和SkBR3細胞系中證實了這些數據。實施例255化合物4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺(「化合物I」)與喜樹鹼組合的作用應用以下技術評價1.IC50變化試驗將人類結腸癌細胞系HT29(ECACCNo.91072201)細胞以5×103個細胞/孔的濃度接種於96孔組織培養板上。將細胞恢復過夜，然後如下加入化合物或載體對照(0.2％DMSO)；根據以下順序加入化合物；a)同時72小時。b)化合物I24小時，然後喜樹鹼48小時。c)喜樹鹼24小時，然後化合物I48小時。將化合物培養共72小時後，加入AlamarBlueTM使其終濃度為10％(v/v)並且在37℃下培養6小時。在FusionReader(PerkinElmer)上通過在d535/25x(激發)和d590/20m(發射)處讀數定量螢光產物。在多種劑量的化合物I存在下確定喜樹鹼的IC50。在亞有效劑量的化合物I存在下當IC50向下變化時確定協同作用。當對喜樹鹼和化合物I一起的響應引起了與兩種化合物單獨的總和相等的作用時確定相加作用。拮抗作用定義為引起IC50向上變化的作用，即對兩種化合物的響應小於兩種化合物單獨的作用總和。化合物I和喜樹鹼的組合在用HT29細胞進行的IC50變化試驗中表現出相加作用。當將化合物同時加入72小時時或當將喜樹鹼加入24小時然後將化合物I再加入48小時時觀察到此作用。當化合物I先於喜樹鹼加入時觀察到類似的相加作用。在下面的圖11和12中應用順序(b)(加入化合物I後加入喜樹鹼)的0.1μM的化合物I存在或不存在下對喜樹鹼的IC50響應曲線的實例總結了獲得的數據。實施例256化合物4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺(「化合物I」)與長春鹼組合的作用應有以下技術評價1.IC50變化試驗將人類結腸癌細胞系HT29(ECACCNo.91072201)細胞以5×103個細胞/孔的濃度接種於96孔組織培養板上。將細胞恢復過夜，然後如下加入化合物或載體對照(0.2％DMSO)；根據以下順序加入化合物；d)同時72小時。e)化合物I24小時，然後長春鹼48小時。f)長春鹼24小時，然後化合物I48小時。將化合物培養共72小時後，加入AlamarBlueTM使其終濃度為10％(v/v)並且在37℃下培養6小時。在FusionReader(PerkinElmer)上通過在d535/25x(激發)和d590/20m(發射)處讀數定量螢光產物。在多種劑量的化合物I存在下確定長春鹼的IC50。在亞有效劑量的化合物I存在下當IC50向下變化時確定協同作用。當對長春鹼和化合物I一起的響應引起了與兩種化合物單獨的總和相等的作用時確定相加作用。拮抗作用定義為引起IC50向上變化的作用，即對兩種化合物的響應小於兩種化合物單獨的作用總和。化合物I和長春鹼的組合在用A2780細胞進行的IC50變化試驗中表現出相加作用。當將化合物同時加入72小時時或當將長春鹼加入24小時然後將化合物I再加入48小時時觀察到此作用。在下面的圖13和14中應用同時加入的0.3μM的化合物I存在或不存在下對長春鹼的IC50響應曲線的實例總結了獲得的數據。實施例257化合物4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺(「化合物I」)與順鉑組合的作用應有以下技術評價1.IC50變化試驗將人類結腸癌細胞系HT29(ECACCNo.91072201)細胞以5×103個細胞/孔的濃度接種於96孔組織培養板上。將細胞恢復過夜，然後如下加入化合物或載體對照(0.2％DMSO)；根據以下順序加入化合物；g)同時72小時。h)化合物I24小時，然後順鉑48小時。i)順鉑24小時，然後化合物I48小時。將化合物培養共72小時後，加入AlamarBlueTM使其終濃度為10％(v/v)並且在37℃下培養6小時。在FusionReader(PerkinElmer)上通過在d535/25x(激發)和d590/20m(發射)處讀數定量螢光產物。在多種劑量的化合物I存在下確定順鉑的IC50。在亞有效劑量的化合物I存在下當IC50向下變化時確定協同作用。當對順鉑和化合物I一起的響應引起了與兩種化合物單獨的總和相等的作用時確定相加作用。拮抗作用定義為引起IC50向上變化的作用，即對兩種化合物的響應小於兩種化合物單獨的作用總和。化合物I和順鉑的組合在用A2780細胞進行的IC50變化試驗中表現出相加作用。當將化合物同時加入72小時時或當將順鉑加入24小時然後將化合物I再加入48小時時觀察到此作用。在下面的圖15和16中應用同時加入的0.3μM的化合物I存在或不存在下對順鉑的IC50響應曲線的實例總結了獲得的數據。實施例258化合物4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺(「化合物I」)與依託泊苷組合的作用應有以下技術評價1.IC50變化試驗將人類結腸癌細胞系HT29(ECACCNo.91072201)細胞以5×103個細胞/孔的濃度接種於96孔組織培養板上。將細胞恢復過夜，然後如下加入化合物或載體對照(0.2％DMSO)；根據以下順序加入化合物；j)同時72小時。k)化合物I24小時，然後依託泊苷48小時。l)依託泊苷24小時，然後化合物I48小時。將化合物培養共72小時後，加入AlamarBlueTM使其終濃度為10％(v/v)並且在37℃下培養6小時。在FusionReader(PerkinElmer)上通過在d535/25x(激發)和d590/20m(發射)處讀數定量螢光產物。在多種劑量的化合物I存在下確定依託泊苷的IC50。在亞有效劑量的化合物I存在下當IC50向下變化時確定協同作用。當對依託泊苷和化合物I一起的響應引起了與兩種化合物單獨的總和相等的作用時確定相加作用。拮抗作用定義為引起IC50向上變化的作用，即對兩種化合物的響應小於兩種化合物單獨的作用總和。化合物I和依託泊苷的組合在用A2780細胞進行的IC50變化試驗中表現出相加作用。當將化合物同時加入72小時時或當將依託泊苷加入24小時然後將化合物I再加入48小時時觀察到此作用。在下面的圖17和18中應用同時加入的0.075μM的化合物I存在或不存在下對依託泊苷的IC50響應曲線的實例總結了獲得的數據。藥物製劑實施例259i)凍幹製劑I將等量配製的本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物及其亞組放入50mL小瓶中並且凍幹。在凍幹期間，在-45℃下應用一步冷凍方法冷凍組合物。將溫度升至-10℃退火，然後降低至-45℃冷凍，隨後在25℃進行第一步乾燥約3400分鐘，隨後升溫至50℃進行第二步乾燥。第一步乾燥和第二步乾燥過程中的壓力設為80毫託。ii)注射劑II通過將本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組(例如以鹽形式)以20mg/mL溶於水中來製備通過注射和輸注而靜脈內注射傳遞的製劑。然後將小瓶密封並且通過高壓滅菌器滅菌。iii)注射劑III通過將本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組(例如以鹽形式)以20mg/mL溶於包含緩衝液(例如0.2M乙酸鹽pH4.6)的水中來製備通過注射和輸注而靜脈內注射傳遞的製劑。然後將小瓶密封並且通過高壓滅菌器滅菌。iv)注射劑IV通過將式(I)化合物(例如以鹽形式)溶於包含10％丙二醇的水中使活性化合物的濃度為1.5％(重量)製備通過注射施用的非腸道組合物。然後將溶液通過過濾滅菌，裝入安瓿中並且密封。v)注射劑V通過將式(I)化合物(例如以鹽形式)(2mg/mL)和甘露醇(50mg/mL)溶於水中，無菌過濾溶液並且裝入密封的1mL小瓶或安瓿中製備用於注射的非腸道組合物。(vi)皮下注射劑VI通過將式(I)化合物與藥用級玉米油混合使其濃度為5mg/mL製備皮下施用的組合物。將組合物滅菌並且裝入適合的容器中。(vii)片劑通過將50mg化合物或其鹽與197mg稀釋劑乳糖(BP)和3mg潤滑劑硬脂酸鎂混合併且用已知的方法壓製成片劑而製備包含本文定義的式(I0)或(I)化合物或其酸加成鹽的片劑組合物。(viii)膠囊劑通過將100mg本文定義的式(I0)或(I)化合物或其酸加成鹽與100mg乳糖混合併且將產生的混合物裝入標準的不透明的硬明膠囊中製備膠囊劑。(ix)凍幹劑將等量配製的本文定義的式(I0)或(0)化合物或其酸加成鹽置於50mL小瓶中並且凍幹。在凍幹期間，在-45℃下應用一步冷凍方法冷凍組合物。將溫度升至-10℃退火，然後降低至-45℃冷凍，隨後在25℃進行第一步乾燥約3400分鐘，隨後升溫至50℃進行第二步乾燥。第一步乾燥和第二步乾燥過程中的壓力設為80毫託。(x)用於靜脈內施用的濃縮物通過將4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺甲磺酸鹽以20mg/mL的濃度溶於pH為4.6的0.2M乙酸鈉/乙酸緩衝液中而製備緩衝水溶液。過濾除去顆粒後，將緩衝溶液裝入容器(例如1類的玻璃小瓶)中，然後將其密封(例如通過Florotecstopper方法)並且保證安全(例如用鋁帶)。如果化合物和製劑足夠穩定，那麼通過在121℃下高壓滅菌適合的一段時間將製劑滅菌。如果製劑對高壓滅菌不穩定，可以用適合的過濾器滅菌並且在無菌條件下裝入無菌小瓶中。用於靜脈內施用，溶液可以以其本身施用或可以在施用前將其注射至輸注袋(包含可藥用賦形劑，例如0.9％生理鹽水或5％葡萄糖)中。(xi)喜樹鹼化合物的注射劑可以通過將100mg喜樹鹼化合物(例如EP0321122並且特別是其中的實施例中描述的化合物)的水溶性鹽溶於10mL無菌0.9％生理鹽水中，然後將溶液滅菌並且將溶液裝入適合的容器中而製備通過注射施用並且包含喜樹鹼化合物的非腸道藥物製劑。實施例256通過X-射線衍射確定4-(2，6-二氯苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺甲磺酸鹽的晶體結構如實施例1中的描述製備4-(2，6-二氯苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺甲磺酸鹽。用於衍射實驗的晶體是通過2-丙醇從水溶液中沉澱出來而獲得的尺寸為0.05×0.08×0.14mm3的無色片狀物。應用CuKα放射(λ＝1.5418)，從Rigaku旋轉陽極RU3HR、鋨藍共焦光學鏡(Osmicblueconfocaloptics)和RigakuJupiterCCD檢測器在93K下收集結晶學數據。在20＝15和90°並且檢測器至晶體距離67mm的兩ω掃描中採集圖像。通過CrystalClear軟體控制數據採集並且通過Dtrek處理並且按比例繪製圖像。由於吸收係數高(μ＝4.01mm-1)必須用4級傅立葉吸收校正校正數據。發現晶體屬於斜方晶系空間群Pbca(#61)，在93K的晶格參數為a＝8.90(10)、b＝12.44(10)、c＝38.49(4)，α＝β＝γ＝90°。括號內的數表示偏差(s.u.，標準不確定度)。上文描述的晶體和晶體結構形成本發明的另一方面。應用在SHELXS-97中實現的直接方法解析晶體結構。在通過SHELXL-97精修271個結晶學參數時使用了總計2710個單一反射的強度數據，解析度範圍為20-0.9(2.3<θ2σ(I)的數據)和擬合優度S＝1.264。在不對稱單元中發現了一分子質子化的游離鹼和一分子甲磺酸根陰離子。不對稱單元的元素組成是C17H21Cl2N5O5S並且計算的晶體密度是1.49mg/m3。在幾何學基礎上產生氫原子，但與氫原子連接的雜原子的位置通過檢查Fo-Fc差值圖來確定。氫原子的位置和熱參數僅根據相應的非氫原子而定。藉助各向異性的熱學因素建立非氫原子的熱運動模型(參見圖19)。晶體結構包括一個分子內(N15H...O72.690)和五個分子間氫鍵(參見堆積20)。它們中的三個將質子化的哌啶氮與兩個甲磺酸根陰離子相連。第一個甲磺酸根陰離子是通過單個H-鍵N12H12A...O2M2.771相連的，而第二個涉及具有N12H12B...O1M2.864和N12H12B...O2M3.057相互作用的分叉H-鍵。剩餘的甲磺酸氧O3M涉及氫鍵N8H8...O3M2.928。臨近的質子化的游離鹼分子是通過H-鍵N15H15...O72.876以及通過相對長的接觸N15H15...N23.562和苯基和吡唑環的堆積連接到一起的。這些相互作用沿著b軸無限傳播。晶體堆積包含夾在帶電H-鍵與兩層質子化游離鹼陽離子的廣泛網絡之間的甲磺酸根陰離子的2D層(在ab平面中)。緊密的2D夾心層沿c軸通過苯基環的堆積和參與具有Cl2...C183.341的氯...苯基相互作用連接在一起。圖20中提供了X-射線衍射研究產生的結構的代表圖。在表2中列出了組成4-(2，6-二氯苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺甲磺酸鹽結構的原子的坐標。表2spacegroupPbcaunitcellat93Kwitha，b&chaving5％s.u.a＝8.9b＝12.4c＝38.5alpha＝beta＝gamma＝90Coordinatesincifformatloop__atom_site_label_atom_site_type_symbol_atom_site_fract_x_atom_site_fract_y_atom_site_ftact_z_atom_site_U_iso_or_equiv_atcm_site_adp_type_atom_site_occupancy_atom_sitesymmetry_multiplicity_atom_site_calc_flag_atom_site_refinement_flags_atom_site_disorder_assembly_atom_site_disorder_groupS1MS0,13517(t7)0.19539(13)0.03193(5)0.0286(5)Uani11d...O1MO0.1193(5)0.2208(3)-0.00409(14)0.0326(13)Uani11d...O2MO0.1551(5)0.0681(3)0.03330(13)0.0331(13)Uani11d...O3MO0.0151(5)0.2217(4)0.05453(14)0,0368(13)Uani11d...C4MC0.3036(8)0.2420(6)0.0475(2)0.0355(19)Uani11d...H4M1H0.38550.21970.03290.053Uiso11calcR...H4M2H0.32120.21810.07080.053Uiso11calcR...H4M3H0.29590.31890.04710.053Uiso11calcR...Cl1C10.26158(17)0.18137(12)0,34133(5)0.0325(5)Uani11d...C12C10.75698(19)0.16766(13)0.26161(5)0.0366(6)Uani11d...N1N0.6277(6)-0.2419(4)0.34903(16)0,0276(14)Uani11d...H1H0.5932-0.30640.34840.033Uiso11calcR...N2N0.7505(5)-0.2150(4)0.36663(16)0.g286(15)Uani11d...C3C0.7635(7)-0.1082(5)0.36163(19)0.0265(17)Uani11d...C4C0.6453(7)-0.0708(5)0.34039(18)0.0211(16)Uani11d...C5C0.5616(7)-0.1594(5)0.3322(2)0.0277(18)Uani11d...H5H0.4770-0.16230.31810.033Uiso11calcR...C6C0.8S78(7)-0.0454(5)0.3760(2)0.0269(17)Uani11d...O7O0.9037(5)0,0506(3)0.36722(14)0.0368(13)Uani11d...N8N0.9821(6)-0.0939(4)0.39821(15)0.0267(14)Uani11d...H8H0.9626-0.15840.40480.032Uiso11calcR...C9C1.1147(7)-0.0417(5)0.41139(19)0.0253(17)Uani11d...H9H1.12720.02610.39870.030Uiso11calcR...C10C1.1019(8)-0.0148(5)0.4502(2)0.0330(18)Uani11d...H10AH1.01560.03150.45400.040Uiso11calcR...H10BH1.0866-0.08040.46330.040Uiso11calcR...C11C1.2429(7)0.0412(5)0.4630(2)0.0349(19)Uani11d..H11AH1.25330.11020.45150.042Uiso11calcR...H11BH1.23550.05380.48780.042Uiso11calcR...N12N1.3784(6)-0.0279(4)0.45532(16)0.0258(14)Uani11d...R12AH1.46180.00690.46230.031Uiso11calcR...H12BH1.3716-0.08920.46760.031Ulso11calCR...C13C1.3929(7)-0.0546(6)0.4181(2)0.0314(18)Uani11d...H13AH1.4790-0.10130.41470.038Uiso11calcR...H138H1.40980.01070.40490.038Uiso11calcR...C14C1.2538(7)-0.1097(6)0.4C49(2)0.0355(19)Uani11d...H14AH1.2425-0.17850.41650.043Uiso11calcR...H14BH1.2639-0.12310.38020.043Uiso11talcR...N15N0.6215(5)0.0371(4)0.33108(16)0.0256(14)Uani11d...H15H0.67680.08520.34080.031Uiso11calcR...C16C0.5183(7)0.0697(5)0.30805(18)0.0213(15)Uani11d...O17O0.4336(5)0.0082(3)0.29260(13)0.0309(12)Uani11d...C18C0.5120(6)0.1890(5)0.30170(17)0.O195(i5)Uani11d...C19C0.3923(7)0.2486(5)0.31620(19)0.0252(16)Uani11d...C20C0.3785(7)0.3569(5)0.30904(19)0.0267(17)Uani11d...H20H0.29910.39570.31850.032Uiso11calcR...C21C0.4814(7)0.4078(5)0.28805(19)0.0270(17)Uani11d...H21H0.47080.48080.28340.032Uiso11calcR...C22C0.6005(7)0.3518(5)0.27375(19)0.0294(18)Uani11d...H22H0.67020.38650.25970.035Uiso11calcR...C23C0.6142(7)0.2425(5)0.2807(2)0.0286(17)Uani11d...實施例2574-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺乙酸鹽的製備將碳酸氫鈉(4.5g，53.5mmol)加入至在環境溫度下攪拌的4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺鹽酸鹽(20.6g，50mmol)的水(500mL)溶液中。將混合物攪拌1小時並且過濾收集形成的固體，並且與甲苯(×3)共沸真空乾燥，得到4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺的相應的游離鹼。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，8.30(s，1H)，8.25(d，1H)，7.60-7.50(m，3H)，3.70(m，1H)，3.00(d，2H)，2.50(m，2H)，1.70(d，2H)，1.50(m，2H)。在環境溫度下，將冰乙酸(15mL，262mmol)加入至4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺(10.0g，26.2mmol)的攪拌的乙醇混懸液中。1小時後，得到了澄清溶液，將其與甲苯(×2)共沸真空濃縮。然後將殘留物用乙腈(2×100mL)研磨並且將固體真空乾燥，得到白色固體4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺乙酸鹽(10.3g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，8.40(d，1H)，8.35(s，1H)，7.60-7.50(m，3H)，3.85(m，1H)，3.00(d，2H)，2.60(t，2H)，1.85(s，3H)，1.70(d，2H)，1.55(m，2H)。等價方式前述實施例的目的是用於說明本發明並且不應該解釋為在本發明的範圍上加入任何限制。顯而易見的是可以對上文描述的和在實施例中說明的本發明的特別實施方案進行多種修改和改變而沒有背離本發明的原則。所用的這些修改和改變也包含在本申請內。權利要求1.細胞毒化合物或信號抑制劑和式(0)化合物或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物的組合其中X是基團R1-A-NR4-或者5或6元碳環或雜環；A是鍵、SO2、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或長度為1、2或3個碳原子的亞烷基鏈；R1是氫；具有3至12個環原子的碳環或雜環基團；或任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基滷素(例如氟)、羥基、C1-4烴基氧基、氨基、單或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團，並且其中烴基的1或2個碳原子可以任選被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基；R3選自氫和具有3至12個環原子的碳環和雜環基團；並且R4是氫或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基。2.權利要求1的組合，其包含細胞毒化合物或信號抑制劑和式(I0)化合物或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物其中X是基團R1-A-NR4-或者5或6元碳環或雜環；A是鍵、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或長度為1、2或3個碳原子的亞烷基鏈；R1是氫；具有3至12個環原子的碳環或雜環基團；或任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基滷素(例如氟)、羥基、C1-4烴基氧基、氨基、單或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團，並且其中烴基的1或2個碳原子可以任選被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基；R3選自氫和具有3至12個環原子的碳環和雜環基團；並且R4是氫或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基。3.權利要求1的組合，其包含細胞毒化合物或信號抑制劑和式(I)化合物或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物其中X是基團R1-A-NR4-；A是鍵、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或長度為1、2或3個碳原子的亞烷基鏈；R1是氫；具有3至12個環原子的碳環或雜環基團；或任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基滷素(例如氟)、羥基、C1-4烴基氧基、氨基、單或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團，並且其中烴基的1或2個碳原子可以任選被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基；R3選自氫和具有3至12個環原子的碳環和雜環基團；並且R4是氫或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基。4.權利要求1的組合，其包含細胞毒化合物或信號抑制劑和式(Ia)化合物或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物其中X是基團R1-A-NR4-；A是鍵、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或長度為1、2或3個碳原子的亞烷基鏈；R1是具有3至12個環原子的碳環或雜環基團；或任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基氟、羥基、C1-4烴基氧基、氨基、單或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團，並且其中烴基的1或2個碳原子可以任選被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基；R3選自氫和具有3至12個環原子的碳環和雜環基團；並且R4是氫或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基。5.權利要求1的組合，其包含細胞毒化合物或信號抑制劑和式(Ib)化合物或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物其中X是基團R1-A-NR4-；A是鍵、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或長度為1、2或3個碳原子的亞烷基鏈；R1是具有3至12個環原子的碳環或雜環基團；或任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基氟、羥基、C1-4烴基氧基、氨基、單或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團，並且其中烴基的1或2個碳原子可以任選被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基；R3選自具有3至12個環原子的碳環和雜環基團；並且R4是氫或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基。6.權利要求5的組合，其中A是C＝O。7.前述權利要求中任意一項的組合，其中R4是氫。8.前述權利要求中任意一項的組合，其中R2是氫或甲基，優選氫。9.前述權利要求中任意一項的組合，其中Y是鍵。10.前述權利要求中任意一項的組合，其中R1是具有3至12個環原子(例如5至10個環原子)的碳環或雜環基團。11.權利要求10的組合，其中碳環和雜環基團是單環。12.權利要求11的組合，其中單環是芳基。13.權利要求12的組合，其中芳基是取代或未取代的苯基。14.權利要求10至13中任意一項的組合，其中碳環或雜環基團被一個或多個(例如1或2或3或4個)取代基R10取代，R10選自滷素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3至12個環原子的碳環和雜環基團；基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；並且Rb選自氫、具有3至12個環原子的碳環和雜環基團以及任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基羥基、氧代、滷素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3至12個環原子的碳環和雜環基團，並且其中C1-8烴基的一個或多個碳原子可以任選被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替；Rc選自氫和C1-4烴基；並且X1是O、S或NRc並且X2是＝O、＝S或＝NRc。15.權利要求14的組合，其中取代基R10選自基團R10a，包括滷素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO或SO2，並且Rb選自氫和任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基羥基、氧代、滷素、氰基、硝基、羧基和具有3至6個環原子的單環非芳族碳環或雜環基團；並且其中C1-8烴基的一個或多個碳原子可以任選被O、S、SO、SO2、X3C(X4)、C(X4)X3或X3C(X4)X3代替；X3是O或S；並且X4是＝O或＝S。16.權利要求15的組合，其中取代基選自滷素、羥基、三氟甲基、基團Ra-Rb，其中Ra是鍵或O，並且Rb選自氫和任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-4烴基羥基、滷素(優選氟)和5和6元飽和的碳環和雜環基團。17.權利要求13至16中任意一項的組合，其中R1是在環的2、3、4、5或6位具有1、2或3個取代基的苯環。18.權利要求17的組合，其中苯基是2-單取代的、3-單取代的、2，6-二取代的、2，3-二取代的、2，4-二取代的、2，5-二取代的、2，3，6-三取代的或2，4，6-三取代的。19.權利要求18的組合，其中苯基是(i)被選自氟、氯和其中Ra是O並且Rb是C1-4烷基的Ra-Rb的取代基在2位單取代的，或在2和3位二取代的，或在2和6位二取代的；或(ii)被選自氟、氯和任選被一個或多個氟原子取代的C1-4烷氧基的取代基在2位單取代的；或被選自氟、氯和甲氧基的取代基在2和5位二取代的。20.前述權利要求中任意一項的組合，其中A是CO並且R1-CO-選自本文表1中列出的基團，特別是基團J、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQ和BS，並且更特別是基團AJ、AX、BQ、BS和BAI，並且優選基團AJ和BQ。21.權利要求1的組合，其包含細胞毒化合物或信號抑制劑和式(II)化合物其中R1、R2、R3和Y如在前述權利要求中任意一項定義的。22.權利要求34的組合，其中R1選自(i)任選被一個或多個(例如1、2或3個)選自下列的取代基取代的苯基氟；氯；羥基；包含1或2個選自O、N和S的雜原子的5和6元飽和的雜環基團，該雜環基團任選被一個或多個C1-4烷基取代；C1-4烴基氧基和C1-4烴基；其中C1-4烴基和C1-4烴基氧基任選被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氟、C1-2烷氧基、氨基、單或二-C1-4烷基氨基、苯基、滷苯基、具有3至7個環原子(更優選具有4、5或6個環原子，例如5或6個環原子)的飽和的碳環基團或者具有5或6個環原子並且包含至多2個選自O、S和N的雜原子的飽和的雜環基團；或2，3-二氫-苯並[1，4]二烯；或(ii)包含1或2個選自O、S和N的雜原子的單環雜芳基；或包含1個選自O、S和N的雜原子的二環雜芳基；各自任選被一個或多個選自下列的取代基取代的單環和二環雜芳基氟；氯；C1-3烴基氧基；和C1-3烴基，該C1-3烴基任選被羥基、氟、甲氧基或包含至多2個選自O、S和N的雜原子的5或6元飽和的碳環或雜環基團取代；(iii)具有3至6個環原子的取代或未取代的環烷基；以及(iv)任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-4烴基氟；羥基；C1-4烴基氧基；氨基；單-或二-C1-4烴基氨基；和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團，並且其中烴基的碳原子之一可以任選被選自O、NH、SO和SO2的原子或基團代替。23.權利要求22的組合，R1選自未取代的苯基、2-氟苯基、2-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、2-氟-6-羥基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2，6-二氯苯基和2-氯-6-氟苯基；並且任選進一步選自5-氟-2-甲氧基苯基。24.權利要求23的組合，其中R1選自2，6-二氟苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2，6-二氯苯基和2-氯-6-氟苯基。25.權利要求1的組合，其包含細胞毒化合物或信號抑制劑和式(IV)化合物或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物其中R1和R2如在前述權利要求中任意一項定義的；在碳原子1和2之間可以存在任選的第二個鍵；U和T中的一個選自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t；並且U和T中的另一個選自NR14、O、CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O；r是0、1、2、3或4；t是0、1或2；R11選自氫、滷素(特別是氟)、C1-3烷基(例如甲基)和C1-3烷氧基(例如甲氧基)；R13選自氫、NHR14、NOH、NOR14和Ra-Rb；R14選自氫和Rd-Rb；Rd選自鍵、CO、C(X2)X1、SO2和SO2NRc；Ra、Rb和Rc如上文中定義的；並且R15選自任選被羥基、C1-2烷氧基、滷素或單環5或6元碳環或雜環基團取代的C1-4飽和的烴基，條件是U和T不能同時是O。26.權利要求25的組合，其包含細胞毒化合物或信號抑制劑和式(IVa)化合物或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物其中U和T中的一個選自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t；並且U和T中的另一個選自CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O；r是0、1或2；t是0、1或2；R11選自氫和C1-3烷基；R13選自氫和Ra-Rb；R14選自氫和Rd-Rb；Rd選自鍵、CO、C(X2)X1、SO2和SO2NRc；R15選自任選被羥基、C1-2烷氧基、滷素或單環5或6元碳環或雜環基團取代的C1-4飽和的烴基；並且R1、R2、Ra、Rb和Rc如在前述權利要求中任意一項定義的。27.權利要求26的組合，其包含細胞毒化合物或信號抑制劑和式(Va)化合物或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物其中R14選自氫、任選被氟取代的C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基和2，2，2-三氟乙基)、環丙基甲基、苯基-C1-2烷基(例如苄基)、C1-4烷氧基羰基(例如乙氧基羰基和叔丁氧基羰基)、苯基-C1-2烷氧基羰基(例如苄氧基羰基)、C1-2烷氧基-C1-2烷基(例如甲氧基甲基和甲氧基乙基)和C1-4烷基磺醯基(例如甲磺醯基)，其中當苯基存在時，其任選被1至3個選自下列的取代基取代氟、氯、任選被氟或C1-2烷氧基取代的C1-4烷氧基和任選被氟或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基；w是0、1、2或3；R2是氫或甲基，最優選氫；R11和r如權利要求82至90中任意一項定義的；並且R19選自氟；氯；任選被氟或C1-2烷氧基取代的C1-4烷氧基和任選被氟或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基。28.權利要求27的組合物，其中苯環是被選自氟、氯和甲氧基的取代基在2位和6位二取代的。29.權利要求25至28中任意一項的組合，其中R11是氫。30.權利要求25至29中任意一項的組合，其中R14a是氫或甲基。31.權利要求30的組合，其包含細胞毒化合物或信號抑制劑和式(VIa)化合物或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物其中R20選自氫和甲基；R21選自氟和氯；並且R22選自氟、氯和甲基；或R21和R22中的一個是氫並且另一個選自氯、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和苄氧基。32.權利要求31的組合，其包含細胞毒化合物或信號抑制劑和式(VIb)化合物或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物其中R20選自氫和甲基；R21a選自氟和氯；並且R22a選自氟、氯和甲氧基。33.權利要求32的組合，其中式(VIb)化合物選自4-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺；4-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)-醯胺；4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺；和4-(2-氟-6-甲氧基-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺。34.權利要求33的組合，其中式(VIb)化合物是4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺。35.前述權利要求中任意一項的組合，其中式(0)化合物是鹽形式。36.權利要求34的組合，其中4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺是鹽形式，優選酸加成鹽。37.權利要求36的組合，其中4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺是選自與鹽酸、甲磺酸和乙酸形成的酸加成鹽的鹽形式。38.權利要求37的組合，其中4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺的鹽是與鹽酸形成的鹽。39.權利要求37的組合，其中4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺的鹽是與甲磺酸形成的鹽。40.權利要求36的組合，其中4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺的鹽是與乙酸形成的鹽。41.前述權利要求中任意一項的組合，其中細胞毒化合物或信號抑制劑和式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物是物理關聯的。42.權利要求41的組合，其中細胞毒化合物或信號抑制劑和式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物是(a)混合的(例如在相同的單位劑量內)；(b)化學/物理化學連接的(例如通過交聯、分子凝聚或與通用載體部分結合)；(c)化學/物理化學共包裝的(例如置於脂質囊、顆粒(例如微粒或納米粒)或乳滴上或者在脂質囊、顆粒(例如微粒或納米粒)或乳滴中)；(d)未混合但共包裝或共存的(例如作為單位劑量排列的一部分)。43.權利要求1至40中任意一項的組合，其中細胞毒化合物或信號抑制劑和式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物是非物理關聯的。44.權利要求43的組合，其中組合包含(a)兩種或多種化合物中至少一種化合物以及用於臨時關聯至少一種化合物以形成兩種或多種化合物的物理關聯的說明書；或(b)兩種或多種化合物中至少一種化合物以及用於用兩種或多種化合物組合治療的說明書；(c)兩種或多種化合物中至少一種化合物以及用於給患者群體施用的說明書，其中兩種或多種化合物中另外的化合物已經被(或正被)施用；(d)兩種或多種化合物中至少一種化合物，所述的化合物的量或形式是特別適用於與兩種或多種化合物中另外的化合物組合應用的。45.前述權利要求中任意一項定義的組合，其是藥包、藥盒或患者包形式。46.前述權利要求中任意一項的組合，其用於減輕或降低疾病或病症的發生，所述的疾病或病症包括或源於哺乳動物的異常細胞生長。47.減輕或降低疾病或病症的發生的方法，所述的疾病或病症包括或源於哺乳動物的異常細胞生長，該方法包括以有效抑制異常細胞生長的量給哺乳動物施用權利要求1至44中任意一項的組合。48.治療疾病或病症的方法，所述的疾病或病症包括或源於哺乳動物的異常細胞生長，該方法包括以有效抑制異常細胞生長的量給哺乳動物施用權利要求1至44中任意一項的組合。49.權利要求1至44中任意一項的組合，其用於抑制哺乳動物的腫瘤生長。50.抑制哺乳動物的腫瘤生長方法，該方法包括給哺乳動物施用有效抑制腫瘤生長的量的權利要求1至44中任意一項的組合。51.權利要求1至44中任意一項的組合，其用於抑制腫瘤細胞生長。52.抑制腫瘤細胞生長的方法，該方法包括將腫瘤細胞與給哺乳動物施用有效抑制腫瘤細胞生長的量的權利要求1至44中任意一項的組合相關聯。53.藥物組合物，該藥物組合物包含權利要求1至46中任意一項的組合和可藥用載體。54.權利要求1至44中任意一項的組合，其用於醫藥。55.權利要求1至44中任意一項的組合在製備用於預防或治療本文公開的任意一種疾病狀態或病症的藥物中的用途。56.治療或預防本文公開的任意一種疾病狀態或病症的方法，該方法包括給患者(例如需要的患者)施用權利要求1至44中任意一項的組合。57.減輕或降低本文公開的疾病狀態或病症發生的方法，該方法包括給患者(例如需要的患者)施用權利要求1至44中任意一項的組合。58.診斷和治療哺乳動物患者的癌症的方法，該方法包括(i)篩選患者以確定該患者所患或可能患有的癌症是否是將對用具有對抗細胞周期蛋白依賴性激酶活性的化合物和細胞毒化合物或信號抑制劑治療敏感的癌症；和(ii)如果表明患者的疾病或病症對此是敏感的，那麼給該患者施用權利要求1至44中任意一項的組合。59.權利要求1至44中任意一項的組合在製備藥物中的用途，所述的藥物用於治療或預防已經被篩選並且已經確定患有或有患有危險的患者的癌症，所述的癌症將對用具有對抗細胞周期蛋白依賴性激酶的活性的權利要求1至44中任意一項定義的組合的治療敏感。60.治療患者的癌症的方法，該方法包括以在所述癌症的治療中是治療有效的量和施用方案給所述患者施用權利要求1至44中任意一項的組合。61.預防、治療或處理需要的患者的癌症的方法，所述的方法包括給所述患者施用預防或治療有效量的權利要求1至44中任意一項的組合。62.權利要求1至44中任意一項的組合在製備用於在溫血動物、例如人類中產生抗癌作用的藥物中的用途。63.藥包、藥盒或患者包，所述的藥包、藥盒或患者包包含權利要求1至46中任意一項的組合。64.用於抗癌治療的藥包、藥盒或患者包，所述的藥包、藥盒或患者包包含劑型的細胞毒化合物或信號抑制劑和也為劑型的權利要求1至44中任意一項的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物(例如其中劑型被一起包裝在共同的外包裝中)。65.治療溫血動物、例如人類的癌症的方法，該方法包括給所述動物順序、例如前或後或同時施用有效量的細胞毒化合物或信號抑制劑以及有效量的權利要求1至44中任意一項定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物。66.在哺乳動物中組合癌症治療的方法，該方法包括施用治療有效量的細胞毒化合物或信號抑制劑和治療有效量的權利要求1至44中任意一項定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物。67.權利要求1至44中任意一項定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物，其用於與細胞毒化合物或信號抑制劑組合治療。68.權利要求1至44中任意一項定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物，其用於與細胞毒化合物或信號抑制劑組合治療以減輕或降低疾病或病症的發生，所述的疾病或病症包括或源於哺乳動物的異常細胞生長。69.權利要求1至44中任意一項定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物，其用於與細胞毒化合物或信號抑制劑組合治療以抑制哺乳動物的腫瘤生長。70.權利要求1至44中任意一項定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物，其用於與細胞毒化合物或信號抑制劑組合治療以預防、治療或處理需要的患者的癌症。71.權利要求1至44中任意一項定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物，其用於增加或提高患有癌症的患者的響應率，其中患者是正在用細胞毒化合物或信號抑制劑治療的。72.增加或提高患有癌症的患者的響應率的方法，其中患者是正在用細胞毒化合物或信號抑制劑治療的，該方法包括與細胞毒化合物或信號抑制劑組合給患者施用權利要求1至44中任意一項定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物。73.權利要求1至44中任意一項的組合在製備用於本文定義的任何醫藥用途的藥物中的用途。74.細胞毒化合物或信號抑制劑，其用於與權利要求1至44中任意一項定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物組合治療。75.權利要求74的化合物，其中組合治療包括治療、預防或本文定義的任何治療用途。76.細胞毒化合物或信號抑制劑在製備藥物中的用途，該藥物用於治療或預防正在接受權利要求1至44中任意一項定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物治療的患者。77.權利要求1至44中任意一項定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物在製備藥物中的用途，該藥物用於治療或預防正在接受細胞毒化合物或信號抑制劑治療的患者。78.前述權利要求中任意一項的本發明，其中抗代謝化合物、紫杉烷化合物或信號抑制劑選自吉西他濱、卡培他濱、阿糖胞苷、雷替曲塞、培美曲塞、甲氨蝶呤、紫杉醇、多西他賽、曲妥單抗、西妥昔單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、甲磺酸伊馬替尼和索拉非尼。79.權利要求78的本發明，其中抗代謝化合物選自吉西他濱、卡培他濱、阿糖胞苷、雷替曲塞、培美曲塞、甲氨蝶呤。80.權利要求78的本發明，其中信號抑制劑選自曲妥單抗、西妥昔單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、甲磺酸伊馬替尼和索拉非尼。81.權利要求78的本發明，其中抗代謝化合物、紫杉烷化合物或信號抑制劑是紫杉醇、吉西他濱或吉非替尼(易瑞沙)。82.權利要求1至77中任意一項的本發明，其中喜樹鹼化合物是喜樹鹼。83.權利要求1至77中任意一項的本發明，其中喜樹鹼化合物選自伊立替康和託泊替康。84.權利要求83的本發明，其中喜樹鹼化合物是託泊替康。85.權利要求83的本發明，其中喜樹鹼化合物是伊立替康。86.權利要求1至77中任意一項的本發明，其中長春花生物鹼化合物選自長春瑞濱、長春鹼和長春新鹼。87.權利要求86的本發明，其中長春花生物鹼化合物是長春瑞濱。88.權利要求86的本發明，其中長春花生物鹼化合物是長春鹼。89.權利要求86的本發明，其中長春花生物鹼化合物是長春新鹼。90.權利要求1至77中任意一項的本發明，其中鉑化合物選自氯(二亞乙基二氨基)-合鉑(II)氯化物；二氯(亞乙基二氨基)-合鉑(II)；螺鉑；異丙鉑；二氨基(2-乙基丙二酸根)合鉑(II)；(1，2-二氨基環己烷)丙二酸根合鉑(II)；(4-羧基鄰苯二甲酸根)-(1，2-二氨基環己烷)合鉑(II)；(1，2-二氨基環己烷)-(異檸檬酸根)合鉑(II)；(1，2-二氨基環己烷)-順-(丙酮酸根)合鉑(II)；onnaplatin；四鉑；順鉑；卡鉑和奧沙利鉑。91.權利要求1至77中任意一項的本發明，其中鉑化合物選自氯(二亞乙基二氨基)-合鉑(II)氯化物；二氯(亞乙基二氨基)-合鉑(II)；螺鉑；異丙鉑；二氨基(2-乙基丙二酸根)合鉑(II)；(1，2-二氨基環己烷)丙二酸根合鉑(II)；(4-羧基鄰苯二甲酸根)-(1，2-二氨基環己烷)合鉑(II)；(1，2-二氨基環己烷)-(異檸檬酸根)合鉑(II)；(1，2-二氨基環己烷)-順-(丙酮酸根)合鉑(II)；onnaplatin；四鉑；卡鉑或奧沙利鉑。92.權利要求91的本發明，其中鉑化合物是卡鉑或奧沙利鉑。93.權利要求92的本發明，其中鉑化合物是卡鉑。94.權利要求1至77中任意一項的本發明，其中拓撲異構酶2抑制劑選自蒽環黴素衍生物、米託蒽醌和鬼臼毒素衍生物。95.權利要求1至77中任意一項的本發明，其中拓撲異構酶2抑制劑選自柔紅黴素、伊達比星和表柔比星。96.權利要求1至77中任意一項的本發明，其中拓撲異構酶2抑制劑選自依託泊苷、替尼泊苷。97.權利要求96的本發明，其中拓撲異構酶2抑制劑是依託泊苷。98.前述權利要求中的任意一項的本發明，其中權利要求1至44中任意一項定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IV)、(IVa)、(Va)、(VIa)或(VIb)化合物是4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺的甲磺酸鹽。99.權利要求98的本發明，其中4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺的甲磺酸鹽是結晶形式。全文摘要本發明提供了細胞毒化合物或信號抑制劑和式(0)化合物或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物的組合；其中X是基團R1-A-NR4-或者5或6元碳環或雜環；A是鍵、SO2、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或長度為1、2或3個碳原子的亞烷基鏈；R1是氫；具有3至12個環原子的碳環或雜環基團；或任選被一個或多個選自滷素(例如氟)、羥基、C1-4烴基氧基、氨基、單或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環的取代基取代的C1-8烴基，並且其中烴基的1或2個碳原子可以任選被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基；R3選自氫和具有3至12個環原子的碳環和雜環基團；並且R4是氫或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基。文檔編號A61K31/415GK101146532SQ200680009180公開日2008年3月19日申請日期2006年1月20日優先權日2005年1月21日發明者J·E·庫裡,J·F·萊昂斯,M·S·斯奎雷斯,N·T·湯普森,K·M·湯普森,P·G·懷亞特申請人:阿斯泰克斯治療有限公司