藥物化合物的製作方法

2023-09-16 17:07:20 4

專利名稱：：藥物化合物的製作方法專利說明藥物化合物本發明涉及抑制或調節細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和/或糖原合酶激酶(GSK，例如GSK-3)的活性的吡唑化合物與細胞毒化合物或信號抑制劑的組合，以及涉及此類組合的治療用途。
背景技術：
：在申請人早期的國際專利申請號PCT/GB2004/003179(公開號WO2005/012256)中公開了作為細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK激酶)和糖原合酶激酶(GSK-3)的抑制劑的式I化合物及其亞組和化合物4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺及其鹽酸加成鹽。在申請人早期的申請USSN60/645，973和GB0501475.8中公開了化合物4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺的甲磺酸加成鹽和乙酸加成鹽及其晶體以及製備它們的方法。蛋白激酶構成了在結構上相關的酶的大家族，此類酶與細胞內多種信號轉導過程的控制有關(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)TheProteinKinaseFactsBook.I和II，AcademicPress，SanDiego，CA)。可以通過將底物磷酸化(例如蛋白質-酪氨酸、蛋白質-絲氨酸/蘇氨酸、脂質等)而將激酶分類到家族中。已經鑑定了通常相應於每個激酶家族的序列模體(例如Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEBJ.，9576-596(1995)；Knighton等人，Science，253407-414(1991)；Hiles等人，Cell，70419-429(1992)；Kunz等人，Cellll，73585-596(1993)；Garcia-Bustos等人，EMBOJ.，132352-2361(1994))。蛋白激酶的特徵在於它們的調節機制。這些機制包括例如自磷酸化、通過其它激酶的轉磷酸作用、蛋白質-蛋白質相互作用、蛋白質-脂類相互作用以及蛋白質-多核苷酸相互作用。單一的蛋白激酶可以由多於一種機制調節。激酶通過在靶蛋白上添加磷酸基團而調節很多不同的細胞過程，所述的細胞過程包括但不限於增殖、分化、凋亡、運動、轉錄、翻譯和其它信號過程。這些磷酸化事件用作分子(開/關)開關，可以調節或調控靶蛋白生物學功能。靶蛋白的磷酸化因響應於多種細胞外信號(激素、神經遞質、生長和分化因子等)、細胞周期事件、環境或營養應激等而發生。適合的蛋白激酶在(直接或間接)活化或鈍化例如代謝酶、調節蛋白、受體、細胞骨架蛋白、離子通道或泵或者轉錄因子的信號傳導途徑中發揮作用。由於蛋白磷酸化控制缺陷造成的信號傳導失控與多種疾病有關，所述的疾病包括例如炎症、癌症、變態反應/哮喘、免疫系統的疾病和病症、中樞神經系統的疾病和病症以及血管生成。細胞周期蛋白依賴性激酶真核細胞分裂的過程可以廣義地分成被稱為G1、S、G2和M的一系列的順序期。已經顯示正確進行細胞周期的各期必須取決於稱為細胞周期蛋白依賴性激酶(cdk)的蛋白質家族和多種它們的被稱為細胞周期蛋白的關聯蛋白對的空間和時間調節。cdk是cdc2(也稱為cdk1)同源性絲氨酸-蘇氨酸激酶蛋白，在序列依賴性環境中其在多種多肽的磷酸化中能夠利用ATP作為底物。細胞周期蛋白是以同源區域為特徵的蛋白家族，所述同源區域含有約100個胺基酸，稱為「細胞周期蛋白盒(cyclinbox)」，其用於與特定cdk對蛋白結合併且確定對其的選擇性。在整個細胞周期中，多種cdk和細胞周期蛋白的表達水平、降解速率和活化水平的調節導致一系列cdk/細胞周期蛋白複合體的周期性形成，其中cdk是具有酶活性的。這些複合體的形成控制了通過離散的細胞周期關卡並且因此使得細胞分裂過程得以繼續。在給定的細胞周期關卡不能滿足必要的生物化學標準、即不能形成需要的cdk/細胞周期複合體可以導致細胞周期停止和/或細胞凋亡。異常的細胞增殖(在癌症中出現)常常可能是由於正確的細胞周期控制的喪失。因此，抑制cdk酶活性提供了能夠停止異常分裂的細胞分裂和/或將其殺死的方法。基於確定的生物化學基本原理，多種cdk和cdk複合體以及它們在調節細胞周期中的重要作用提供了廣譜的潛在治療靶標。從細胞周期的G1期到S期的進程主要是由cdk2、cdk3、cdk4和cdk6通過與D及E型細胞周期蛋白聯合而調節的。D型細胞周期蛋白在使通道遠離G1限制點中是有幫助的，而cdk2/細胞周期蛋白E複合體對於從G1到S期的過渡是很關鍵的。接下來通過G2並且進入S期的進程被認為是需要cdk2/細胞周期蛋白A複合體的。有絲分裂以及觸發其G2到M期的過渡是由cdk1以及A和B型細胞周期蛋白的複合體調節的。在G1期期間，視網膜母細胞瘤蛋白(Rb)和相關的口袋蛋白、例如p130是cdk(2、4和6)/細胞周期蛋白複合體的底物。通過G1的進程部分是由過度磷酸化推動的，並且因此通過cdk(4/6)/細胞周期蛋白-D複合體鈍化了Rb和p130。Rb和p130的過度磷酸化引起了轉錄因子、例如E2F的釋放，並且因此通過G1並且進入S期的進程中需要的基因(例如細胞周期蛋白E的基因)表達。細胞周期蛋白E的表達推動了cdk2/細胞周期蛋白E複合體的形成，該複合物通過Rb的進一步磷酸化增加或保持E2F的水平。cdk2/細胞周期蛋白E複合體也磷酸化在DNA複製中需要的其它蛋白，例如在組蛋白的生物合成中涉及的NPAT。G1進程和G1/S過渡也通過促細胞分裂原刺激的Myc途徑調節，該途徑通向cdk2/細胞周期蛋白E途徑。cdk2也通過p21水平的p53調節與p53介導的DNA損傷響應途徑連接。p21是cdk2/細胞周期蛋白E的蛋白抑制劑並且因此能夠阻斷或延緩G1/S過渡。因此cdk2/細胞周期蛋白E複合體可以表示來自Rb、Myc和p53途徑的生物化學刺激在一定程度上結合的點。因此在異常分裂細胞中，cdk2和/或cdk2/細胞周期蛋白E複合體代表在細胞周期的停止或恢復控制中設計的很好的治療靶標。cdk3在細胞周期中的確切作用是不清楚的。雖然還沒有鑑定出相關的細胞周期蛋白對，但是cdk3的顯性負調控形式延緩了細胞的G1，因此提示cdk3在調節G1/S過渡中起作用。雖然在細胞周期的調節中涉及了大多數cdk，但是有證據表明cdk家族的某些成員參與了其它生物化學過程。這可以由cdk5舉例說明，cdk5在正確的神經元發展中是必需的並且其也涉及數種神經元蛋白(例如Tau、NUDE-1、突觸蛋白1、DARPP32和Munc18/突觸融合蛋白1A複合體)的磷酸化。神經元cdk5通常是通過與p35/p39蛋白結合而活化的。但是，cdk5的活性可以通過與p25(p35的截短形式)的結合而失調。p35至p25的轉化以及接下來cdk5活性的失調可以由局部缺血、興奮性中毒和β-澱粉樣肽誘導。因此，p25已經涉及神經變性疾病(例如阿爾茨海默病)的發病機制，並且因此其被關注作為直接治療這些疾病的靶標。cdk7是具有cdc2CAK活性並且與細胞周期蛋白H結合的核蛋白。已經表明cdk7是具有RNA聚合酶IIC-末端結構域(CTD)活性的TFIIH轉錄複合體的組分。其通過Tat-介導的生物化學途徑而與HIV-1轉錄的調節有關。Cdk8與細胞周期蛋白C結合併且涉及RNA聚合酶II的CTD的磷酸化。類似地，cdk9/細胞周期蛋白-T1複合體(P-TEFb複合體)涉及RNA聚合酶II的延長控制。PTEF-b也需要HIV-1基因組通過與細胞周期蛋白T1相互作用而被病毒反式激活蛋白Tat轉錄活化。因此，cdk7、cdk8、cdk9和P-TEFb複合體是抗病毒治療的潛在靶標。在分子水平調節cdk/細胞周期蛋白複合體的活性需要一系列刺激的和抑制的磷酸化或去磷酸化事件。cdk磷酸化是通過一組cdk活化激酶(CAK)和/或激酶例如wee1、Myt1和Mik1而進行的。去磷酸化是通過磷酸酶例如cdc25(a和c)、pp2a或KAP進行的。可以通過兩個家族的內源性細胞蛋白抑制劑Kip/Cip家族或INK家族進一步調節cdk/細胞周期蛋白複合體的活性。INK蛋白特異性結合cdk4和cdk6。p16ink4(也稱為MTS1)是潛在的腫瘤抑制基因，該基因在很多原發性癌症中突變或缺失。Kip/Cip家族包含蛋白例如p21Cip1，Waf1、p27Kip1和p57kip2。如前所述，p21被p53誘導並且能夠鈍化cdk2/細胞周期蛋白(E/A)和cdk4/細胞周期蛋白(D1/D2/D3)複合體。在乳腺癌、結腸癌和前列腺癌中已經觀察到異常的低水平的p27表達。而相反已經表明實體瘤中細胞周期蛋白E的過度表達與患者預後不良有關。細胞周期蛋白D1的過度表達與食管癌、乳腺癌、鱗狀癌和非小細胞肺癌有關。上文已經概括了cdk及其相關蛋白在增殖細胞中協調和推動細胞周期中的關鍵性作用。也描述了cdk發揮重要作用的某些生物化學途徑。因此，用於增殖性障礙例如癌症治療(應用通常靶向cdk或特異性cdk的療法)的單一療法的發展是很有潛在希望的。相信cdk抑制劑可以用於治療其它病症例如病毒感染、自身免疫疾病和神經變性疾病等。當與存在的或新的治療劑組合用於治療時，cdk靶向治療也可以在前面描述的疾病的治療中提供臨床益處。與許多目前的抗腫瘤劑相比，cdk靶向抗癌治療具有潛在的優勢，因為它們不直接與DNA相互作用並且因此可以降低繼發性腫瘤發生的危險。糖原合酶激酶糖原合酶激酶-3(GSK-3)是絲氨酸-蘇氨酸激酶，該酶在人體中以兩種普遍存在的表達的同種型(GSK3α和βGSK3β)存在。GSK3涉及在胚胎發育、蛋白質合成、細胞增殖、細胞分化、微管動力學、細胞運動和細胞凋亡中起作用。同樣GSK3涉及疾病狀態的進程，所述的疾病狀態例如糖尿病、癌症、阿爾茨海默病、中風、癲癇、運動神經元疾病和/或頭部創傷。在系統發育方面，GSK3與細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)是最相關的。GSK3識別的共有肽底物序列是(Ser/Thr)-X-X-X-(pSer/pThr)，其中X是任何胺基酸(在(n+1)、(n+2)、(n+3)位)並且pSer和pThr分別是磷酸絲氨酸和磷酸蘇氨酸，在(n+4)位。GSK3在n位磷酸化第一個絲氨酸或蘇氨酸。在(n+4)位的磷酸絲氨酸或磷酸蘇氨酸對於引發GSK3以產生最大的底物轉換是必須的。在Ser21的GSK3α或在Ser9的GSK3β的磷酸化引起了GSK3的抑制。誘變和肽競爭研究已經得到了GSK3的磷酸化N-末端能夠通過自身抑制機制與磷酸肽底物(S/TXXXpS/pT)競爭的模型。也有數據表明GSK3α和GSK3β可能通過酪氨酸279和216的磷酸化分別精細調節。這些殘基突變為Phe引起了體內激酶活性的降低。GSK3β的X-射線晶體學結構已經幫助清楚顯示了GSK3活化或調節的所有方面。GSK3形成了哺乳動物胰島素響應途徑的一部分並且能夠磷酸化，並且因此鈍化糖原合酶。通過GSK3的抑制，糖原合酶活性增量調節並且因此糖原合成已經因此被認為是對抗II型或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)(其中機體組織對胰島素刺激變得有抗性的病症)的潛在的方法。在肝、脂肪或肌肉組織中的細胞胰島素的響應是通過胰島素與細胞外的胰島素受體結合而被引發的。這引起了胰島素受體底物(IRS)蛋白的磷酸化和接下來向質膜的募集。IRS蛋白的進一步磷酸化引發磷酸肌醇-3(PI3K)激酶向質膜的募集，在那裡它能釋放第二信使磷脂醯肌醇3，4，5-三磷酸(PIP3)。這就促進了3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶(PDK1)和蛋白激酶B(PKB或Akt)到膜的共定位，在那裡PDK1活化PKB。PKB能夠磷酸化並且因此通過Ser9或Ser21分別抑制GSK3α和/或GSK3β。然後GSK3的抑制引發了糖原合酶活性的增量調節。因此，能夠抑制GSK3的治療劑可以誘導類似於在胰島素刺激中觀察到的細胞響應。GSK3進一步的體內底物是真核蛋白合成起始因子2B(eIF2B)。eIF2B通過磷酸化被鈍化並且因此能夠抑制蛋白生物合成。因此，抑制GSK3(例如通過「哺乳動物雷帕黴素靶標」蛋白(mTOR)的鈍化)可以增量調節蛋白的生物合成。最後，通過促細胞分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)途徑通過激酶(例如促細胞分裂原活化的蛋白激酶活化的蛋白激酶1(MAPKAP-K1或RSK))磷酸化GSK3來調節GSK3活性已經有一些證據。這些數據表明GSK3的活性可以由促細胞分裂的、胰島素/或胺基酸刺激來調節。也已經表明GSK3β在脊椎動物Wnt信號傳導途徑中是關鍵組分。已經表明該生物化學途徑對於正常的胚胎發育是關鍵的並且調節正常組織中的細胞增殖。在對Wnt刺激響應中GSK3變為抑制的。這可以引起GSK3底物(例如Axin、腺瘤性結腸息肉(APC)基因產物和β-聯蛋白)的去磷酸化。Wnt途徑的異常調節與許多癌症有關。APC和/或β-聯蛋白中的突變在結腸直腸癌和其它腫瘤中是很普遍的。也表明β-聯蛋白在細胞粘附中很重要。因此，GSK3也可以在某種程度上調節細胞粘附過程。除了已經描述的生物化學途徑，也有涉及GSK3在通過細胞周期蛋白-D1的磷酸化來調節細胞分裂中的數據、GSK3在轉錄因子(例如c-Jun、CCAAT/增強子結合蛋白α(C/EBPα)、c-Myc和/或其它底物，例如活化的T-細胞的核因子(NFATc)、熱休g因子(HSF-1)和c-AMP響應元件結合蛋白(CREB))的磷酸化的數據。雖然具有組織特異性，但是GSK3也在調節細胞凋亡中發揮作用。GSK3在通過前凋亡機制調節細胞凋亡中的作用可能與可以發生神經元凋亡的醫學病症特別有關。這些病症的實例是頭部創傷、中風、癲癇、阿爾茨海默病和運動神經元疾病、進行性核上麻痺、皮質基底節變性(corticobasaldegeneration)和皮g病。體外已經表明GSK3能夠過度磷酸化與蛋白Tau有關的微管。Tau的過度磷酸化破壞了其與微管的正常結合併且也可以引起細胞內Tau纖絲的形成。相信這些纖絲的逐步富集引起了最終的神經元功能障礙和變性。因此，通過抑制GSK3而抑制Tau磷酸化可以提供限制和/或預防神經變性作用的方法。瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)細胞周期進程是通過細胞周期蛋白、細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和負細胞周期調節劑CDK抑制劑(CDKi)的組合作用調節的。在細胞周期調節中，p27KIP1是CDKi的關鍵，它的降解需要G1/S轉換。雖然在增殖性淋巴細胞中沒有p27KIP1表達，但是已經報導了某些侵略性B細胞淋巴瘤顯示出異常的p27KIP1染色。在此類淋巴瘤中發現了p27KIP1的異常高表達。與這些發現相關的臨床分析表明在此類腫瘤中高水平的p27KIP1表達在單變量和多變量分析中均是不利的預後標誌。這些結果表明在瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)中存在具有不利的臨床意義的異常的p27KIP1表達，表明這種異常的p27KIP1蛋白可以通過與其它細胞周期調節蛋白相互作用而導致無功能(Br.J.Cancer.1999Jul；80(9)1427-34.p27KIP1isabnormallyexpressedinDiffuseLargeB-cellLymphomasandisassociatedwithanadverseclinicaloutcome(p27KIP1在瀰漫性大B細胞淋巴瘤中異常表達並且與不利的臨床結果有關).SaezA，SanchezE，Sanchez-BeatoM，CruzMA，ChaconI，MunozE，CamachoFIMartinez-MonteroJC，MollejoM，GarciaJF，PirisMA.DepartmentofPathology，VirgendelaSaludHospital，Toledo，Spain.)。慢性淋巴細胞白血病在西半球，B-細胞慢性淋巴細胞白血病(CLL)是最普遍的白血病，每年診斷出約10,000個新病例(ParkerSL，TongT，BoldenS，WingoPACancerstatistics，1997.Ca.Cancer.J.Clin.475，(1997))。相對於其它形式的白血病，CLL的總的預後是好的，甚至最晚期的患者也有3年的生存中值。對於症狀性的CLL患者，加入氟達拉濱作為初始治療與以前使用的基於烷化劑的治療相比達到了更高速率的完全響應(27％對3％)以及自由存活進程的持續時間(33對17月)。雖然在治療後獲得完全的臨床響應是改善CLL存活的第一步，但是大部分患者或者沒有獲得完全好轉或者對氟達拉濱沒有響應。另外，所有用氟達拉濱治療的CLL患者最後會復發，使得它作為單一藥物的作用被純粹減輕了(RaiKR，PetersonB，EliasL，ShepherdL，HinesJ，NelsonD，ChesonB，KolitzJ，SchifferCAArandomizedcomparisonoffludarabineandchlorambucilforpatientswithpreviouslyuntreatedchroniclymphocyticleukemia(在從前沒有治療過慢性淋巴細胞白血病的患者中進行的氟達拉濱和苯丁酸氮芥的隨機比較.ACALGBSWOG，CTG/NCI-CandECOGInter-GroupStudy.Blood88141a，1996(abstr552，suppl1)。因此，如果認識到此類疾病治療的進一步改善，那麼將需要確定具有新作用機制的新藥物以補充氟達拉濱的細胞毒性並且消除由內在的CLL藥物抗性因子誘導的抗性。對於CLL患者對治療的低響應和低生存最廣泛、統一的預言因素是異常p53功能，其特徵在於點突變或染色體17p13缺失。的確，對於那些具有異常p53功能的CLL患者，實際上已經在多重單個機構病例組中證明了對烷化劑或嘌呤類似物治療都沒有響應。在CLL中，引進具有g服與p53突變有關的藥物抗性的能力的治療劑將潛在地是治療此類疾病的主要改善。黃素匹多(Flavopiridol)和細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑CYC202體外誘導來自B細胞慢性淋巴細胞白血病的惡性細胞的凋亡。黃素匹多在胱天蛋白酶3活性的刺激和p27(kip1)(在B-CLL中過表達的細胞周期的負調節劑)的胱天蛋白酶依賴性剪切中顯示出結果(Blood.1998Nov15；92(10)3804-16Flavopiridolinducesapoptosisinchroniclymphocyticleukemiacellsviaactivationofcaspase-3withoutevidenceofbcl-2modulationordependenceonfunctionalp53(黃素匹多通過活化胱天蛋白酶來誘導慢性淋巴細胞白血病細胞凋亡而沒有bcl-2調節或依賴功能性p53的跡象).ByrdJC，ShinnC，WaselenkoJK，FuchsEJ，LehmanTA，NguyenPL，FlinnIW，DiehlLF，SausvilleE，GreverMR)。細胞毒化合物和信號抑制劑如下文詳細描述的，在本發明的組合中發現多種細胞毒化合物和信號抑制劑的應用。本發明的目的是提供抑制或調節(特別是抑制)細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和糖原合酶激酶(例如GSK-3)的吡唑化合物和細胞毒化合物或信號抑制劑的治療組合。與組合中單一組分表現出的各自的作用比較，該組合在對抗腫瘤細胞生長中可能具有有利的有效作用。現有技術DuPont的WO02/34721公開了作為細胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑的一類茚並[1，2-c]吡唑-4-酮。BristolMyersSquibb的WO01/81348描述了5-硫代-、亞磺醯基-和磺醯基吡唑並[3，4-b]吡啶作為細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的用途。BristolMyersSquibb的WO00/62778公開了一類蛋白酪氨酸激酶抑制劑。Cyclacel的WO01/72745A1描述了2-取代的4-雜芳基-嘧啶及其製備、包含它們的藥物組合物和它們作為細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑的用途以及因此它們在治療增殖性障礙(例如癌症、白血病、銀屑病等)中的用途。Agouron的WO99/21845描述了用於抑制細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)(例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6)的4-氨基噻唑衍生物。該發明也涉及包含此類化合物的藥物組合物的治療或預防用途以及通過施用有效劑量的此類化合物治療惡性和其它障礙的方法。Agouron的WO01/53274公開了作為CDK激酶抑制劑的一類化合物，該類化合物可以包含與含N雜環基相連的醯胺取代的苯環。WO01/98290(Pharmacia&Upjohn)公開了作為蛋白激酶抑制劑的一類3-氨基羰基-2-醯胺基噻吩衍生物。Agouron的WO01/53268和WO01/02369公開了通過抑制蛋白激酶(例如細胞周期蛋白依賴性激酶或酪氨酸激酶)而介導或抑制細胞增殖的化合物。Agouron的化合物具有直接或通過CH＝CH或CH＝N基團與吲唑環的3-位相連的芳基或雜芳基環。WO00/39108和WO02/00651(均是DuPontPharmaceuticals)描述了作為胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶抑制劑(特別是因子Xa和凝血酶)的雜環化合物。該化合物被證明可以用作抗凝劑或用於預防血栓栓塞障礙。US2002/0091116(Zhu等人)、WO01/19798和WO01/64642各自公開了作為因子Xa的抑制劑的不同雜環化合物組。某些1-取代的吡唑甲醯胺被公開並且被例證。US6,127,382、WO01/70668、WO00/68191、WO97/48672、WO97/19052和WO97/19062(均是Allergan)各自描述了具有類視色素樣(retinoid-like)活性用於治療多種過渡增殖疾病(包括癌症)的化合物。WO02/070510(Bayer)描述了用於治療心血管疾病的一類氨基-二羧酸化合物。儘管吡唑通常被提及，但是在該專利中沒有吡唑的特別實例。WO97/03071(KnollAG)公開了用於治療中樞神經系統障礙的一類雜環基-甲醯胺衍生物。吡唑通常作為雜環基的實例被提及，但是沒有特別的吡唑化合物被公開或被例證。WO97/40017(NoVoNordisk)描述了作為蛋白酪氨酸磷酸酶調節劑的化合物。WO03/020217(Univ.Connecticut)公開了作為大麻素受體調節劑治療神經病學病症的一類吡唑3-甲醯胺。文中(第15頁)表明此類化合物可以用於癌症的化療，但是沒有清楚此類化合物是否用作抗癌藥物或者它們是否為了其它目的施用。WO01/58869(BristolMyersSquibb)公開了可以特別用於治療多種疾病的大麻素受體調節劑。構想的主要用途是治療呼吸疾病，雖然參考用於治療癌症。WO01/02385(AventisCropScience)公開了作為殺真菌劑的1-(喹啉-4-基)-1H-吡唑衍生物。1-未取代的吡唑被公開作為合成中間體。WO2004/039795(Fujisawa)公開了作為脫脂載脂蛋白B分泌抑制劑的包含1-取代的吡唑基的醯胺。表明該化合物可以用於治療例如高脂血症的病症。WO2004/000318(CellularGenomics)公開了作為激酶調節劑的多種氨基-取代的單環。沒有實例的化合物是吡唑。發明概述本發明提供了具有細胞周期蛋白依賴性激酶抑制或調節活性的細胞毒化合物或信號抑制劑和吡唑化合物的組合，其中該組合具有對抗異常細胞生長的作用。本發明進一步提供了上文描述的組合進一步與可以如下文中詳細描述的一起(同時或在不同的時間間隔)施用的其它種類的治療劑或治療組合的上述組合。因此，例如構想本發明的組合將用於減輕或降低癌症的發生。因此，一方面，本發明提供了細胞毒化合物或信號抑制劑和式(0)化合物或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物的組合其中X是基團R1-A-NR4-或者5或6元碳環或雜環；A是鍵、SO2、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或長度為1、2或3個碳原子的亞烷基鏈；R1是氫；具有3至12個環原子的碳環或雜環基團；或任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基滷素(例如氟)、羥基、C1-4烴基氧基、氨基、單或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團，並且其中烴基的1或2個碳原子可以任選被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基；R3選自氫和具有3至12個環原子的碳環和雜環基團；並且R4是氫或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基。在一個實施方案中，本發明提供了細胞毒化合物或信號抑制劑和式(I0)化合物或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物的組合其中X是基團R1-A-NR4-或者5或6元碳環或雜環；A是鍵、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或長度為1、2或3個碳原子的亞烷基鏈；R1是氫；具有3至12個環原子的碳環或雜環基團；或任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基滷素(例如氟)、羥基、C1-4烴基氧基、氨基、單或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團，並且其中烴基的1或2個碳原子可以任選被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基；R3選自氫和具有3至12個環原子的碳環和雜環基團；並且R4是氫或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基。在另外的實施方案中，本發明提供了細胞毒化合物或信號抑制劑和式(I)化合物或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物的組合其中X是基團R1-A-NR4-；A是鍵、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或長度為1、2或3個碳原子的亞烷基鏈；R1是氫；具有3至12個環原子的碳環或雜環基團；或任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基滷素(例如氟)、羥基、C1-4烴基氧基、氨基、單或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團，並且其中烴基的1或2個碳原子可以任選被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基；R3選自氫和具有3至12個環原子的碳環和雜環基團；並且R4是氫或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基。任何一個或多個以下任選條件、在任何組合中，可以應用於式(0)、(I0)、(I)化合物及其亞組中(a-i)當A是鍵並且Y-R3是烷基、環烷基、任選取代的苯基或任選取代的苯基烷基時，那麼R1不是取代的或未取代的二氫萘、二氫苯並二氫吡喃、二氫二氫苯並噻喃、四氫喹啉或四氫苯並呋喃基。(a-ii)X和R3都不是包含馬來醯亞胺的基團，其中馬來醯亞胺具有與其3或4位連接的氮原子。(a-iii)R1不是包含嘌呤核苷的基團。(a-iv)X和R3都不是包含環丁烯-1，2-二酮的基團，其中環丁烯-1，2-二酮具有與其3或4位連接的氮原子。(a-v)R3不是包含4-單取代的或4，5-二取代的2-吡啶基或2-嘧啶基或5-單取代的或5，6-二取代的1，2，4-三嗪-3-基或3-噠嗪基的基團。(a-vi)X和R3都不是與取代或未取代的吡啶、二嗪或三嗪連接的取代或未取代的吡唑-3-基胺。(a-vii)當A是C＝O並且Y-R3是烷基、環烷基、任選取代的苯基或任選取代的苯基烷基時，那麼R1不是取代或未取代的四氫萘、四氫喹啉基、四氫苯並二氫吡喃基、四氫二氫苯並噻喃基。(a-viii)當R3是H並且A是鍵時，R1不是包含聯芳基、聯雜芳基或芳基雜芳基的基團。(a-ix)R3不是包含1，2，8，8a-四氫-7-甲基-環丙烷並[c]吡咯並[3，2，e]吲哚-4-(5H)-酮的基團。(a-x)當Y是鍵，R3是氫，A是CO並且R1是取代的苯基時，在苯基上的每一個取代基都不是CH2-P(O)RxRy，其中Rx和Ry各自選自烷氧基和苯基。(a-xi)X不是4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基咪唑-2-基羰基氨基。在另一個實施方案中，本發明提供了細胞毒化合物或信號抑制劑和式(Ia)化合物或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物的組合其中X是基團R1-A-NR4-；A是鍵、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或長度為1、2或3個碳原子的亞烷基鏈；R1是具有3至12個環原子的碳環或雜環基團；或任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基氟、羥基、C1-4烴基氧基、氨基、單或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團，並且其中烴基的1或2個碳原子可以任選被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基；R3選自氫和具有3至12個環原子的碳環和雜環基團；並且R4是氫或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基；任何一個或多個以下任選條件、在任何組合中，可以應用於式(Ia)化合物及其亞組中以上條件(a-i)至(a-xi)。(b-i)R3不是橋連的氮雜二環基。(b-ii)當A是鍵時，那麼R3不是包含未取代或取代的苯基(與其鄰位連接)的基團，取代或未取代的氨基甲醯基或硫代氨基甲醯基。(b-iii)當A是鍵時，那麼R3不是包含異喹啉或喹喔啉(各自與取代或未取代的哌啶或哌嗪環連接)的基團。(b-iv)當A是鍵並且R1是烷基時，那麼R3不是包含噻三嗪的基團。(b-v)當R1或R3包含其中具有S(＝O)2環原子的雜環基與碳環稠合的基團，所述的碳環不是取代或未取代的苯環。(b-vi)當A是鍵時，R1不是芳基烷基、雜芳基烷基或哌啶基烷基(各自與選自氰基和取代或未取代的氨基、氨基烷基、脒基、胍基及氨基甲醯基的取代基連接)。(b-vii)當X是基團R1-A-NR4-，A是鍵並且R1是非芳族基團時，那麼R3不是6元單環芳基或雜芳基(直接與5，6-稠合的二環雜芳基連接)。在另一個實施方案中，本發明提供了細胞毒化合物或信號抑制劑和式(Ib)化合物或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物的組合其中X是基團R1-A-NR4-；A是鍵、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)，其中Rg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基；Y是鍵或長度為1、2或3個碳原子的亞烷基鏈；R1是具有3至12個環原子的碳環或雜環基團；或任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基氟、羥基、C1-4烴基氧基、氨基、單或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團，並且其中烴基的1或2個碳原子可以任選被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團代替；R2是氫；滷素；C1-4烷氧基(例如甲氧基)；或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基；R3選自具有3至12個環原子的碳環和雜環基團；並且R4是氫或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基；任何一個或多個以下任選條件、在任何組合中，可以應用於式(Ib)化合物及其亞組中條件(a-i)至(a-vii)、(a-ix)和(a-xi)。條件(b-i)至(b-vii)。(c-i)當A是鍵時，R1不是取代的芳基烷基、雜芳基烷基或哌啶基烷基。(c-ii)當X是氨基或烷基氨基並且Y是鍵時，R3不是二取代的噻唑基，其中取代基之一選自氰基和氟烷基。在條件(a-iii)中涉及的嘌呤核苷基團指的是取代或未取代的嘌呤基團(與單糖基團例如戊糖或己糖連接，或與單糖基團衍生物例如脫氧單糖基團或取代的單糖基團連接)。在條件(b-i)中涉及的橋連的氮雜二環基團指的是二環烷橋連的環系，其中二環烷的碳原子之一被氮原子代替。在橋連的環系中，兩個環共有多於兩個的原子，參見例如AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，4thEdition，WileyInterscience，131-133頁，1992。以上式(I)、(Ia)和(Ib)中的條件(a-i)至(a-x)、(b-i)至(b-vii)、(c-i)和(c-ii)指的是在以下現有技術文獻中公開的內容。(a-i)US2003/0166932、US6,127,382、US6,093,838(a-ii)WO03/031440(a-iii)WO03/014137(a-iV)WO02/083624(a-V)WO02/064586(a-vi)WO02/22608、WO02/22605、WO02/22603和WO02/22601(a-vii)WO97/48672、WO97/19052(a-viii)WO00/06169(a-ix)US5,502,068(a-x)JP07188269(b-i)WO03/040147(b-ii)WO01/70671(b-iii)WO01/32626(b-iv)WO98/08845(b-v)WO00/59902(b-vi)US6,020,357、WO99/32454和WO98/28269(b-vii)WO2004/012736(c-i)US6，020,357、WO99/32454和WO98/28269(c-ii)US2004/0082629任何一個或多個前述任選條件(a-i)至(a-xi)、(b-i)至(b-vii)、(c-i)和(c-ii)、在任何組合中，也可以應用於式(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組或本文定義的其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物中。在本發明的以下方面和實施方案中，涉及的「根據本發明的組合」指的是細胞毒化合物或信號抑制劑和式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物的組合。在本部分，如在本申請的其它部分一樣，除非上下文中另外指出，涉及的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物包括本文定義的所有其它亞組。術語「亞組」包括本文定義的所有優選、實例和特別的化合物。另外，涉及的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組包括下文所述的其離子、鹽、溶劑化物、異構體、互變異構體、N-氧化物、酯、前藥、同位素和保護的形式。優選其鹽或互變異構體或異構體或N-氧化物或溶劑化物。更優選其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物。本發明還提供·本發明的組合，其用於減輕或降低疾病或病症的發生，所述的疾病或病症包括或源於哺乳動物的異常細胞生長。·本發明的組合，其用於預防或治療疾病狀態或病症，所述的疾病狀態或病症是由細胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合酶激酶-3介導的。·預防或治療疾病狀態或病症的方法，所述的疾病狀態或病症是由細胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合酶激酶-3介導的，該方法包括給需要的個體施用本發明的組合。·減輕或降低疾病狀態或病症發生的方法，所述的疾病狀態或病症是由細胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合酶激酶-3介導的，該方法包括給需要的個體施用本發明的組合。·減輕或降低疾病或病症發生的方法，所述的疾病或病症包括或源於哺乳動物的異常細胞生長，該方法包括以有效抑制異常細胞生長的量給哺乳動物施用本發明的組合。·治療疾病或病症的方法，所述的疾病或病症包括或源於哺乳動物的異常細胞生長，該方法包括以有效抑制異常細胞生長的量給哺乳動物施用本發明的組合。·本發明的組合，其用於抑制哺乳動物的腫瘤生長。·抑制哺乳動物腫瘤生長的方法，該方法包括給哺乳動物施用有效抑制腫瘤生長的量的本發明的組合。·本發明的組合，其用於抑制腫瘤細胞生長。·抑制腫瘤細胞生長的方法，該方法包括將腫瘤細胞與給哺乳動物施用有效抑制腫瘤細胞生長的量的本發明的組合相關聯。·藥物組合物，該藥物組合物包含本發明的組合和可藥用載體。·本發明的組合，其用於藥物。·本發明的組合在製備用於預防或治療本文公開的任意一種疾病狀態或病症的藥物中的用途。·治療或預防本文公開的任意一種疾病狀態或病症的方法，該方法包括給患者(例如需要的患者)施用本發明的組合。·減輕或降低本文公開的疾病狀態或病症的發生的方法，該方法包括給患者(例如需要的患者)施用本發明的組合。·診斷和治療哺乳動物患者的癌症的方法，該方法包括(i)篩選患者以確定該患者所患或可能患有的癌症是否是將對用具有對抗細胞周期蛋白依賴性激酶活性的化合物和細胞毒化合物或信號抑制劑治療敏感的癌症；和(ii)如果表明患者的疾病或病症對此是敏感的，那麼給該患者施用本發明的組合。·本發明的組合在製備藥物中的用途，所述的藥物用於治療或預防已經被篩選並且已經確定患有或有患有危險的患者的癌症，該癌症將會對用細胞毒化合物或信號抑制劑和具有對抗細胞周期蛋白依賴性激酶的活性的化合物的組合治療敏感。·治療患者的癌症的方法，該方法包括以在所述癌症的治療中是治療有效的量和施用方案給所述患者施用本發明的組合。·預防、治療或處理需要的患者的癌症的方法，所述的方法包括給所述患者施用預防或治療有效量的本發明的組合。·本發明的組合在製備用於在溫血動物(例如人類)中產生抗癌作用的藥物中的用途。·藥盒，該藥盒包含本發明的組合。·治療溫血動物(例如人類)的癌症的方法，該方法包括給所述動物順序(例如前或後)或同時施用有效量的細胞毒化合物或信號抑制劑以及有效量的上文定義式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組。·藥盒，該藥盒用於抗癌治療，該藥盒包含劑型的細胞毒化合物或信號抑制劑和也為劑型的上文定義的有效量的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組(例如其中劑型被一起包裝在共同的外包裝中)。·哺乳動物中組合癌症治療的方法，該方法包括施用治療有效量的細胞毒化合物或信號抑制劑和上文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組。·上文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組，其用於與細胞毒化合物或信號抑制劑組合治療以減輕或降低疾病或病症的發生，所述的疾病或病症包括或源於哺乳動物的異常細胞生長。·上文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組，其用於與細胞毒化合物或信號抑制劑組合治療以抑制哺乳動物的腫瘤生長。·上文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組，其用於與細胞毒化合物或信號抑制劑組合治療以預防、治療或處理需要的患者的癌症。·上文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組，其用於增加或提高患有癌症的患者的響應率，其中患者是正在用細胞毒化合物或信號抑制劑治療的。·增加或提高患有癌症的患者的響應率的方法，其中患者是正在用細胞毒化合物或信號抑制劑治療的，該方法包括給患者施用上文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組以及細胞毒化合物或信號抑制劑。·本發明的組合在製備用於本文定義的任何治療用途的藥物中的用途。在前述本發明的每個用途、方法和其它方面以及下面列出的本發明的任何方面和實施方案中，涉及的本文定義的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組包括在它們範圍內的該化合物的鹽或溶劑化物或互變異構體或N-氧化物。本發明也提供了在下文的權利要求中列出的進一步的組合、用途、方法、化合物和過程。通用優選和定義本文所用的術語「調節」，如用於細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和糖原合酶激酶(GSK，例如GSK-3)的活性，旨在定義激酶的生物學活性水平的變化。因此，調節包括影響相關激酶活性增加或降低的生理學變化。在後面的情況中，調節可以描述為「抑制」。調節可以直接或間接進行並且可以由任何機制和在任何生理學水平上介導，生理學水平包括例如基因表達水平(包括例如轉錄、翻譯和/或翻譯後修飾)、直接或間接作用於細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和/或糖原合酶激酶-3(GSK-3)活性的基因編碼調節元件的表達水平，或酶(例如細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和/或糖原合酶激酶-3(GSK-3))活性水平(例如通過變構機制、競爭抑制、活性位點鈍化、反饋抑制途徑混亂等)。因此，調節可以表示細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和/或糖原合酶激酶-3(GSK-3)升高/抑制的表達或者過渡或低表達，包括基因擴增(例如多基因複製)和/或通過轉錄作用增加或降低表達，以及高(或低)活性以及通過突變活化(鈍化)細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和/或糖原合酶激酶-3(GSK-3)(包括活化(鈍化))。術語「調節的」和「調節」也被相應的解釋。本文所用的術語「介導」，如例如與本文描述的細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和/或糖原合酶激酶-3(GSK-3)結合使用(並且用於例如多種生理學過程、疾病、狀態、病症、處理或介入)旨在限制性的操作以使該應用術語的多種生理學過程、疾病、狀態、病症、處理、治療和介入是其中細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和/或糖原合酶激酶-3(GSK-3)起生物學作用的那些。在將該術語應用於疾病、狀態或病症的情況中，細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和/或糖原合酶激酶-3(GSK-3)所起的生物學作用可以是直接的或間接的並且對於表現疾病、狀態或病症(或其病因學或進程)可以是所需的和/或充分的。因此，細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和/或糖原合酶激酶-3(GSK-3)活性(並且特別是細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和/或糖原合酶激酶-3(GSK-3)活性的異常水平，例如細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和/或糖原合酶激酶-3(GSK-3)過表達)不需要是疾病、狀態或病症最接近的起因，更確切的是，關注的是CDK和/或GSK(例如GSK-3)介導的疾病、狀態或病症包括具有多因素病因學和複雜進程的那些疾病、狀態或病症，其中CDK和/或GSK僅是部分涉及。在將術語應用於治療、預防或介入(例如在本發明的「CDK介導的治療」和「GSK-3介導的預防」中)的情況中，CDK和/或GSK所起的作用可以是直接的或間接的並且對於治療、預防或介入結果的操作是必須的和/或充分的。術語「介入」是本文使用的領域術語以定義在任何水平影響生理學變化的任何手段。因此，介入可以包括任何生理學過程、事件、生物化學途徑或細胞/生物化學事件的誘導或抑制。本發明的介入典型地影響(或促成)疾病或病症的治療、處理或預防。本發明的組合是細胞毒化合物或信號抑制劑和產生治療有效作用的式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)化合物及其亞組。術語「有效」包括有利作用，例如相加作用、協同作用、減小副作用、減小毒性、增加至疾病進程的時間、增加存活的時間、一種藥物對另一種的敏化作用或再敏化作用或者提高響應率。有利的是，有效作用可以使給患者施用更低劑量的每種或任一種組分，因此減小了化療的毒性，同時產生和/或保持了相同的治療作用。在本發明的上下文中的「協同」作用指的是由組合產生的治療作用，該作用大於當組合中的組分單獨存在時的治療作用的和。在本發明的上下文中的「相加」作用指的是由組合產生的治療作用，該作用大於當組合中的任何組分單獨存在時的治療作用。本文所用的術語「響應率」在實體瘤的情況中指的是在給定的時間點(例如12周)腫瘤大小的減小程度。因此，例如50％響應率表示腫瘤大小減小50％。本文涉及的「臨床響應」指的是響應率為50％或更大。本文定義的「部分響應」為響應率小於50％。本文所用的術語「組合」，如應用於兩種或多種化合物，可以定義其中兩種或多種化合物是關聯的材料。在上下文中，術語「組合的」和「組合」相應地被解釋。組合中兩種或多種化合物的關聯可以是物理的或非物理的。物理關聯組合的化合物的實例包括·包含兩種或多種混合(例如在相同的單位劑量內)化合物的組合物(例如單位製劑)；·包含其中兩種或多種化合物是化學或物理化學連接(例如通過交聯、分子凝聚或與通用載體部分結合)的材料的組合物；·包含其中兩種或多種化合物是化學或物理化學共包裝(例如置於脂質囊、顆粒(例如微粒或納米粒)或乳滴上或在脂質囊、顆粒(例如微粒或納米粒)或乳滴中)的材料的組合物；·其中兩種或多種化合物是共包裝或共存(例如作為單位劑量排列的一部分)的藥盒、藥包或患者包；非物理關聯組合的化合物的實例包括·包含兩種或多種化合物中至少一種(例如非單位製劑)以及用於臨時關聯至少一種化合物以形成兩種或多種化合物的物理關聯的說明書的材料；·包含兩種或多種化合物中至少一種化合物(例如非單位製劑)以及用於用兩種或多種化合物組合治療的說明書的材料；·包含兩種或多種化合物中至少一種化合物(例如非單位製劑)以及用於給患者群體施用的說明書的材料，其中兩種或多種化合物中另外的化合物已經被(或正被)施用；·包含兩種或多種化合物中至少一種化合物的材料，所述的化合物的量或形式是特別適用於與兩種或多種化合物中另外的化合物組合應用的。本文所用的術語「組合治療」旨在定義包含應用兩種或多種化合物(上文定義的)的組合的治療。因此，在本申請中涉及的「組合治療」、「組合」和化合物在「組合」中的用途可以指作為相同的全部治療方案的一部分施用的化合物。因此，兩種或多種化合物中每一種的劑量學可以不同各自可以在相同的時間或不同的時間施用。因此，可以理解的是組合的化合物可以順序施用(例如前或後)或同時施用，在相同的藥物製劑中(即一起)或不同的藥物製劑中(即分開)。在相同的製劑中同時施用是作為單位製劑，而在不同的藥物製劑中同時施用是非單位製劑。在施用途徑方面，組合治療中的兩種或多種化合物中的每一種的劑量學也可以不同。本文所用的術語「藥盒」定義一種或多種單位劑量的藥物組合物以及劑量方式(例如測量裝置)和/或傳遞方式(例如吸入或注射)，任選所有包含在普通外包裝裡的排列。在包含兩種或多種化合物的組合的藥盒中，單個化合物可以是單位或非單位製劑。單位劑量可以包含在泡眼包裝中。藥盒可以任選進一步包括使用說明書。本文所用的術語「藥包」定義一種或多種單位劑量的藥物組合物，任選包含在普通外包裝裡的排列。在包含兩種或多種化合物的藥包中，單個化合物可以是單位或非單位製劑。單位劑量可以包含在泡眼包裝中。藥包可以任選進一步包含使用說明書。本文所用的術語「患者包」定義給患者開出的包裝，該包裝包含用於整個治療過程的藥物組合物。患者包通常包含一種或多種泡眼包裝。患者包與傳統的處方相比具有優勢，其中藥劑師從大量供應中分出患者的藥物供應，這樣患者總是有權使用患者包中包含的物質，通常不用患者處方。包裝物的包含物已經表明改善了患者對醫師說明的順應性。相對於單獨施用單一化合物的治療作用而言，本發明的組合可以產生治療有效的作用。除非上下文特別指出，以下的通用優選和定義可以應用於X、Y、Rg、R1至R4的每個基團及其任何亞定義、亞組或實施方案中。在本說明書中，除非上下文特別指出，涉及的式(I)包括式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和亞組、式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的實例或實施方案。因此，例如涉及特別是治療用途、藥物製劑和製備化合物的方法，其中涉及的式(I)，也指式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和亞組、式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的實例或實施方案。除非上下文需要，類似地，式(I)化合物的優選、實施方案和實例也應用於式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)和亞組、式(0)、(I0)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的實例或實施方案。除非上下文特別指出，涉及的本文所用的「碳環」和「雜環」基團包括芳族和非芳族環系。因此，例如術語「碳環和雜環基團」包括其範圍內的芳族、非芳族、不飽和、部分飽和以及完全飽和的碳環和雜環環系。通常，該基團可以是單環或二環的並且可以包含例如3至12個環原子，更通常包含5至10個環原子。單環基團的實例是包含3、4、5、6、7和8個環原子的基團，更通常包含3至7個並且優選包含5或6個環原子的基團。二環基團的實例是那些包含8、9、10、11和12個環原子的基團並且更通常包含9或10個環原子的基團。碳環或雜環基團可以是具有5至12個環原子、更通常具有5至10個環原子的芳基或雜芳基。本文所用的術語「芳基」指的是具有芳族特徵的碳環基團並且本文所用的術語「雜芳基」表示具有芳族特徵的雜環基團。術語「芳基」和「雜芳基」包括其中一個或多個環是非芳族的多環(例如二環)環系，條件是至少一個環是芳族的。在該多環系中，基團可以通過芳族環或非芳族環連接。芳基或雜芳基可以是單環或二環基團並且可以是未取代的或被一個或多個取代基(例如一個或多個本文定義的基團R10)取代。術語「非芳族基團」包括不具有芳族特徵的不飽和環系、部分飽和和完全飽和的碳環和雜環環系。術語「不飽和」和「部分飽和」指的是其中環結構包含共有多於一個價鍵的原子的環(即環包含至少一個重鍵，例如C＝C、C≡C或N＝C鍵)。術語「完全飽和」指的是其中環原子之間沒有重鍵的環。飽和的碳環基團包括下文定義的環烷基。部分飽和的碳環基團包括下文定義的環烯基，例如環戊烯基、環庚烯基和環辛烯基。環烯基的另外的實例是環己烯基。雜芳基的實例是包含5至12個環原子並且更通常包含5至10個環原子的單環和二環基團。雜芳基可以是例如由稠合的5和6元環或兩個稠合的6元環或通過進一步的實例兩個稠合的5元環形成的5元或6元單環或二環結構。每個環可以包含至多約4個典型地選自氮、硫和氧的雜原子。典型地，雜芳基環包含至多4個雜原子，更典型地包含至多3個雜原子，更通常包含至多2個，例如1個雜原子。在一個實施方案中，雜芳基環包含至少一個環氮原子。雜芳基環中的氮原子可以是鹼性的(如在咪唑或吡啶的情況中)或主要是非鹼性的(例如在吲哚或吡咯氮的情況中)。通常雜芳基中存在的鹼性氮原子(包括環的任何氨基取代基)少於5個。5元雜芳基的實例包括但不限於吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、三唑和四唑基團。6元雜芳基的實例包括但不限於吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶和三嗪。二環雜芳基可以是例如選自以下的基團a)與包含1、2或3個環雜原子的5或6元環稠合的苯環；b)與包含1、2或3個環雜原子的5或6元環稠合的吡啶環；c)與包含1或2個環雜原子的5或6元環稠合的嘧啶環；d)與包含1、2或3個環雜原子的5或6元環稠合的吡咯環；e)與包含1或2個環雜原子的5或6元環稠合的吡唑環；f)與包含1或2個環雜原子的5或6元環稠合的咪唑環；g)與包含1或2個環雜原子的5或6元環稠合的噁唑環；h)與包含1或2個環雜原子的5或6元環稠合的異噁唑環；i)與包含1或2個環雜原子的5或6元環稠合的噻唑環；j)與包含1或2個環雜原子的5或6元環稠合的異噻唑環；k)與包含1、2或3個環雜原子的5或6元環稠合的噻吩環；l)與包含1、2或3個環雜原子的5或6元環稠合的呋喃環；m)與包含1或2個環雜原子的5或6元環稠合的噁唑環；n)與包含1或2個環雜原子的5或6元環稠合的異噁唑環；o)與包含1、2或3個環雜原子的5或6元環稠合的環己基環；以及p)與包含1、2或3個環雜原子的5或6元環稠合的環戊基環。包含與另外的5元環稠合的5元環的二環雜芳基的特別實例包括但不限於咪唑並噻唑(例如咪唑並[2，1-b]噻唑)和咪唑並咪唑(例如咪唑並[1，2-a]咪唑)。包含與5元環稠合的6元環的二環雜芳基的特別實例包括但不限於苯並呋喃、苯並噻吩、苯並咪唑、苯並噁唑、異苯並噁唑、苯並異噁唑、苯並噻唑、苯並異噻唑、異苯並呋喃、吲哚、異吲哚、中氮茚、二氫吲哚、異二氫吲哚、嘌呤(例如腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑、吡唑並嘧啶(例如吡唑並[1，5-a]嘧啶)、三唑並嘧啶(例如[1，2，4]三唑並[1，5-a]嘧啶)、苯並間二氧雜環戊烯和吡唑並嘧啶(例如吡唑並[1，5-a]嘧啶)基團。包含兩個稠合的6元環的二環雜芳基的特別實例包含但不限於喹啉、異喹啉、苯並二氫吡喃、二氫苯並噻喃、苯並吡喃、異苯並吡喃、苯並二氫吡喃、異苯並二氫吡喃、苯並二噁烷、喹嗪、苯並噁嗪、苯並二嗪、吡啶並吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、2，3-二氮雜萘、1，5-二氮雜萘和蝶啶基團。雜芳基的亞組包括吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、四唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並二氫吡喃基、二氫苯並噻喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻唑基和苯並異噻唑、異苯並呋喃基、吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、嘌呤基(例如腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑基、苯並間二氧雜環戊烯基、苯並吡喃基、異苯並吡喃基、異苯並二氫吡喃基、苯並二噁烷基、喹嗪基、苯並噁嗪基、苯並二嗪基、吡啶並吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基和蝶啶基。包含芳環和非芳環的多環芳基和雜芳基的實例包括四氫萘、四氫異喹啉、四氫喹啉、二氫苯並噻吩、二氫苯並呋喃、2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯、苯並[1，3]間二氧雜環戊烯、4，5，6，7-四氫苯並呋喃、二氫吲哚和1，2-二氫化茚基團。碳環芳基的實例包括苯基、萘基、茚基和四氫萘基。非芳族雜環基團的實例包括具有3至12個環原子，典型地具有4至12個環原子並且更通常具有5至10個環原子的未取代或取代的(被一個或多個基團R10取代的)雜環基團。例如，該基團可以是單環或二環的並且典型地具有1至5個典型地選自氮、氧和硫的雜原子環原子(更通常具有1、2、3或4個雜原子環原子)。當存在硫時，其可以在相鄰原子和基團的性質允許時以-S-、-S(O)-或-S(O)2-存在。雜環基可以包括例如環醚基團(例如在四氫呋喃和二噁烷中)、環硫醚基團(例如在四氫噻吩和二噻烷中)、環胺基團(例如在吡咯烷中)、環醯胺基團(例如在吡咯烷酮中)、環硫代醯胺、環硫代酸酯、環酯基團(例如在丁內酯中)、環碸(例如在環丁碸和環丁烯碸中)、環亞碸、環磺醯胺以及它們的組合(例如嗎啉和硫代嗎啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物)。雜環基團的進一步的實例是那些包含環脲基團的基團(例如在咪唑啉-2-酮中)。在雜環基的亞組中，雜環基包括環醚基團(例如在四氫呋喃和二噁烷中)、環硫醚基團(例如在四氫噻吩和二噻烷中)、環胺基團(例如在吡咯烷中)、環碸(例如在環丁碸和環丁烯碸中)、環亞碸、環磺醯胺已經它們的組合(例如硫代嗎啉)。單環非芳族雜環基的實例包括5、6和7元單環雜環基。特別的實例包括嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫吡喃(例如4-四氫吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)。進一步的實例包括硫代嗎啉及其S-氧化物及S，S-二氧化物(特別是硫代嗎啉)。再進一步的實例包括氮雜環丁烷、哌啶酮、哌嗪酮和N-烷基哌啶(例如N-甲基哌啶)。非芳族雜環基的一個優選亞組包括飽和的基團例如氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌嗪、N-烷基哌嗪和N-烷基哌啶。非芳族雜環基的另一個亞組包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)。雜環基的一個特別的亞組包括吡咯烷、哌啶、嗎啉和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)和任選的硫代嗎啉。非芳族碳環基團的實例包括環烷基(例如環己基和環戊基)、環烯基(例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基和環辛烯基以及環己二烯基、環辛四烯、四氫萘次甲基和萘烷基)。優選的非芳族碳環基團是單環並且最優選飽和的單環。典型的實例是3、4、5或6元飽和的碳環，例如任選取代的環戊基和環己基環。非芳族碳環基團的一個亞組包括未取代或取代的(被一個或多個基團R10取代的)單環基團並且特別是飽和的單環基團，例如環烷基。該環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基；更典型地是環丙基、環丁基、環戊基和環己基，特別是環己基。非芳族環基團的進一步實例包括橋連的環系(例如二環烷和氮雜二環烷)，儘管該橋連的環系通常是很少優選的。「橋連的環系」是表示其中兩個環共有多於兩個原子的環系，參見例如AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，4thEdition，WileyInterscience，131-133頁，1992。橋連的環系的實例包括二環[2.2.1]庚烷、氮雜-二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷、氮雜-二環[2.2.2]辛烷、二環[3.2.1]辛烷和氮雜-二環[3.2.1]辛烷。橋連的環系的特別實例是1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基。除非上下文另外指出，本文中涉及的碳環和雜環基團，碳環或雜環可以是未取代的或被一個或多個取代基基團R10取代，R10選自滷素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3至12個環原子的碳環和雜環基團；基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；並且Rb選自氫、具有3至12個環原子的碳環和雜環基團以及任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基羥基、氧代、滷素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3至12個環原子的碳環和雜環基團並且，其中C1-8烴基的一個或多個碳原子可以任選被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替；Rc選自氫和C1-4烴基；並且X1是O、S或NRc並且X2是＝O、＝S或＝NRc。其中取代基基團R10包含或包括碳環或雜環基團，所述碳環或雜環基團可以是未取代的或可以自身被一個或多個另外的取代基基團R10取代。在式(I)化合物的一個亞組中，此類另外的取代基基團R10可以包括碳環或雜環基團，典型地它們自身不被進一步取代。在式(I)化合物的另一個亞組中，所述的另外的取代基不包括碳環或雜環基團，而是另外選自在上文R10的定義中列出的基團。取代基R10可以選自包含不多於20個非氫原子，例如不多於15個非氫原子，例如不多於12或11或10或9或8或7或6或5個非氫原子的基團。其中碳環和雜環基團在相鄰的環原子上具有一對取代基，這兩個取代基可以相連以形成環基團。因此，兩個相鄰的基團R10和它們所連接的碳原子或雜原子一起形成5元雜芳基環或者5或6元非芳族碳環或雜環，其中所述的雜芳基和雜環基包含至多3個選自N、O和S的雜原子環原子。例如，在環的相鄰碳原子上的相鄰的取代基對可以通過一個或多個雜原子和任選取代的亞烷基連接以形成稠合的氧雜-、二氧雜-、氮雜-、二氮雜-或氧雜-氮雜-環烷基。此類相連的取代基的實例包括滷素取代基的實例包括氟、氯、溴和碘。特別優選氟和氯。除非另外指出，在上文和下文中應用的式(I)化合物的定義中，術語「烴基」是通用術語，其包括具有全碳骨架並且含有碳和氫原子的脂族、脂環族和芳族基團。在某些情況中，如本文定義的，組成碳骨架的一個或多個碳原子可以被特別的原子或原子組代替。烴基的實例包括烷基、環烷基、環烯基、碳環芳基、鏈烯基、炔基、環烷基烷基、環烯基烷基和碳環芳烷基、芳烯基和芳炔基。此類基團可以是未取代的或(指出的)被一個或多個本文定義的取代基取代。除非上下文特別指出，在式(I)化合物的取代基的多種定義中，下文所述的實例和優選應用於涉及的每一個烴基取代基或包含烴基的取代基。優選的非芳族烴基是飽和的基團，例如烷基和環烷基。除非上下文另有需要，通常通過實例的方式，烴基可以具有至多8個碳原子。在具有1至8個碳原子的烴基的亞組中，特別的實例是C1-6烴基，例如C1-4烴基(例如C1-3烴基或C1-2烴基)，任何單個值或組合值的特殊的實例選自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8烴基。術語「烷基」包括直鏈和支鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基和正己基及其異構體。在具有1至8個碳原子的烷基的亞組中，特別的實例是C1-6烷基，例如C1-4烷基(例如C1-3烷基或C1-2烷基)。環烷基的實例是那些衍生自環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷和環庚烷的基團。在環烷基的亞組中，環烷基具有3至8個碳原子，特別的實例是C3-6環烷基。鏈烯基的實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、丁烯基、丁-1，4-二烯基、戊烯基和己烯基。在鏈烯基的亞組中，鏈烯基具有2至8個碳原子，特別的實例是C2-6鏈烯基，例如C2-4鏈烯基。環烯基的實例包括但不限於環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基和環己烯基。在環烯基的亞組中，環烯基具有3至8個碳原子，並且特別的實例是C3-6環烯基。炔基的實例包括但不限於乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。在具有2至8個碳原子的炔基的亞組中，特別的實例是C2-6炔基，例如C2-4炔基。碳環芳基的實例包括取代的和未取代的苯基。環烷基烷基、環烯基烷基、碳環芳烷基、芳烯基和環炔基的實例包括苯乙基、苄基、苯乙烯基、苯基乙炔基、環己基甲基、環戊基甲基、環丁基甲基、環丙基甲基和環戊烯基甲基。當存在並且指出的話，烴基可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氧代、烷氧基、羧基、滷素、氰基、硝基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個(典型地具有3至10個並且更通常具有5至10個)環原子的單環或二環碳環和雜環基團。優選的取代基包含滷素，例如氟。因此，例如取代的烴基可以是部分氟化或全氟化的基團，例如二氟甲基或三氟甲基。在一個實施方案中，優選的取代基包括具有3至7個環原子(更通常具有3、4、5或6個環原子)的單環碳環和雜環基團。當指出時，烴基的一個或多個碳原子可以被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1(或其亞組)代替，其中X1和X2如上文定義的，條件是烴基的至少一個碳原子保留。例如，烴基的1、2、3或4個碳原子可以被列出的原子或基團之一代替並且代替的原子或基團可以是相同的或不同的。通常，被代替的直鏈或骨架碳原子數與代替它們的基團中的直鏈或骨架碳原子數是相對應的。其中烴基的一個或多個碳原子被上文定義的代替原子或基團所代替的基團的實例包括醚和硫醚(C被O或S代替)、醯胺、酯、硫代醯胺和硫代酸酯(C-C被X1C(X2)或C(X2)X1代替)、碸和亞碸(C被SO或SO2代替)、胺(C被NRc代替)。進一步的實例包括脲、碳酸酯和氨基甲酸酯(C-C-C被X1(X2)X1代替)。其中氨基具有兩個烴基取代基，它們可以和與它們所連接的氮原子，並且任選與雜原子(例如氮、硫或氧)一起形成4至7個環原子(更通常是5或6個環原子)的環結構。本文所用的術語「氮雜-環烷基」指的是其中碳環原子之一被氮原子代替的環烷基。因此，氮雜-環烷基的實例包括哌啶和吡咯烷。本文所用的術語「氧雜-環烷基」指的是其中碳環原子之一被氧原子代替的環烷基。因此，氧雜-環烷基的實例包括四氫呋喃和四氫吡喃。類似的是，術語「二氮雜-環烷基」、「二氧雜-環烷基」和「氮雜-氧雜-環烷基」分別指的是其中兩個碳環原子被兩個氮原子或被兩個氧原子或被一個氮原子和一個氧原子代替的環烷基。本文所用的定義「Ra-Rb」，既考慮到碳環或雜環基團上存在的取代基也考慮到在式(I)化合物中的其它位置上存在的取代基，特別包括其中Ra選自下列的化合物鍵、O、CO、OC(O)、SC(O)、NRcC(O)、OC(S)、SC(S)、NRcC(S)、OC(NRc)、SC(NRc)、NRcC(NRc)、C(O)O、C(O)S、C(O)NRc、C(S)O、C(S)S、C(S)NRc、C(NRc)O、C(NRc)S、C(NRc)NRc、OC(O)O、SC(O)O、NRcC(O)O、OC(S)O、SC(S)O、NRcC(S)O、OC(NRc)O、SC(NRc)O、NRcC(NRc)O、OC(O)S、SC(O)S、NRcC(O)S、OC(S)S、SC(S)S、NRcC(S)S、OC(NRc)S、SC(NRc)S、NRcC(NRc)S、OC(O)NRc、SC(O)NRc、NRcC(O)NRc、OC(S)NRc、SC(S)NRc、NRcC(S)NRc、OC(NRc)NRc、SC(NRc)NRc、NRcC(NRcNRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc和NRcSO2，其中Rc如上文定義的。基團Rb可以是氫或它可以是選自具有3至12個(典型地是3至10個並且更通常是5至10個)環原子的碳環和雜環基團以及上文定義的任選被取代的C1-8烴基的基團。烴基、碳環和雜環基的實例如上文列出的。當Ra是O並且Rb是C1-8烴基時，Ra和Rb一起形成烴基氧基。優選的烴基氧基包括飽和的烴基氧基，例如烷氧基(例如C1-6烷氧基，更通常是C1-4烷氧基，例如乙氧基和甲氧基，特別是甲氧基)、環烷氧基(例如C3-6環烷氧基，例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基和環己氧基)和環烷基烷氧基(例如C3-6環烷基-C1-2烷氧基，例如環丙基甲氧基)。烴基氧基可以被本文定義的多種取代基取代。例如，烷氧基可以被滷素(例如在二氟甲氧基和三氟甲氧基中)、羥基(例如在羥基乙氧基中)、C1-2烷氧基(例如在甲氧基乙氧基中)、羥基-C1-2烷基(例如在羥基乙氧基乙氧基中)或環基團(例如在上文定義的環烷基或非芳族雜環基中)取代。具有非芳族雜環基團作為取代基的烷氧基的實例是其中雜環基是飽和的環胺(例如嗎啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪、C3-7-環烷基-哌嗪、四氫吡喃或四氫呋喃)並且烷氧基是C1-4烷氧基，更典型地是C1-3烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或正丙氧基。烷氧基被單環基團(例如吡咯烷、吡啶、嗎啉和哌嗪)及其N-取代的衍生物(例如N-苄基、N-C1-4醯基和N-C1-4烷氧基羰基)取代。特別的實例包括吡咯烷子基乙氧基、哌啶子基乙氧基和哌嗪子基乙氧基。當Ra是鍵並且Rb是C1-8烴基時，烴基Ra-Rb的實例如上文定義的。烴基可以是飽和的基團例如環烷基和烷基並且該基團的特別實例包括甲基、乙基和環丙基。烴基(例如烷基)可以被本文定義的多種基團和原子取代。取代的烷基的實例包括被下列基團取代的烷基一個或多個滷原子例如氟和氯(特別的實例包括溴乙基、氯乙基和三氟甲基)或羥基(例如羥基甲基和羥基乙基)、C1-8醯氧基(例如乙醯氧基甲基和苄氧基甲基)、氨基和單-和二烷基氨基(例如氨基乙基、甲基氨基乙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基和叔丁基氨基甲基)、烷氧基(例如C1-2烷氧基，例如甲氧基-如在甲氧基乙基中)和環基團(例如上文定義的環烷基、芳基、雜芳基和非芳族雜環基)。被環基團取代的烷基的特別實例是其中環基團是飽和的環胺(例如嗎啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪、C3-7-環烷基-哌嗪、四氫吡喃或四氫呋喃)並且烷基是C1-4烷基(更典型地是C1-3烷基，例如甲基、乙基或正丙基)的基團。被環基團取代的烷基的特別實例包括吡咯烷子基甲基、吡咯烷子基丙基、嗎啉代甲基、嗎啉代乙基、嗎啉代丙基、哌啶基甲基、哌嗪子基甲基及其如本文定義的N-取代的形式。被芳基和雜芳基取代的烷基的特別實例包括苄基和吡啶基甲基。當Ra是SO2NRc時，Rb可以是例如氫或任選取代的C1-8烴基或碳環或雜環基團。其中Ra是SO2NRc的Ra-Rb的實例包括氨基磺醯基、C1-4烷基氨基磺醯基和二-C1-4烷基氨基磺醯基和由環氨基(例如哌啶、嗎啉、吡咯烷或任選N-取代的哌嗪，例如N-甲基哌嗪)形成的磺醯胺。其中Ra是SO2的基團Ra-Rb的實例包括烷基磺醯基、雜芳基磺醯基和芳基磺醯基，特別是單環芳基和雜芳基磺醯基。特別的實例包含甲基磺醯基、苯基磺醯基和甲苯磺醯基。當Ra是NRc時，Rb可以是例如氫或任選取代的C1-8烴基或碳環或雜環基團。其中Ra是NRc的Ra-Rb的實例包括氨基、C1-4烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、叔丁基氨基)、二-C1-4烷基氨基(例如二甲基氨基和二乙基氨基)和環烷基氨基(例如環丙基氨基、環戊基氨基和環己基氨基)。基團X、Y、A、Rg、R1至R4和R10的特別的實施方案和優選X在式(I)中，X是基團R1-A-NR4-或者5或6元碳環或雜環。在一個實施方案中，X是基團R1-A-NR4-。在另一個實施方案中，X是5或6元碳環或雜環。A在式(I)中，A是鍵、C＝O、NRg(C＝O)或O(C＝O)。因此，應該理解的是與吡唑環的4-位連接的基團R1-A-NR4可以是胺R1-NR4、醯胺R1-C(＝O)-NR4、脲R1-NRgC(＝O)-NR4或氨基甲酸酯R1-OC(＝O)NR4的形式。在本發明化合物的一個優選的組中，A是C＝O並且因此基團R1-A-NR4是醯胺R1-C(＝O)-NR4的形式。在本發明化合物的另一個組中，A是鍵並且因此基團R1-A-NR4是胺R1-NR4的形式。R4R4是氫或任選被滷素(例如氟)、羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基。烴基上的任選取代基的數目典型地將根據取代基的性質而不同。例如，取代基是滷素時，可以有1至3個(優選2個或3個)滷原子存在。取代基是羥基或烷氧基時，典型地將僅有單一的該取代基存在。R4優選氫或C1-3烷基，更優選氫或甲基並且最優選氫。RgRg是氫或任選被羥基或C1-4烷氧基(例如甲氧基)取代的C1-4烴基。當Rg是被羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基時，典型地僅僅有一個該取代基存在。Rg優選氫或C1-3烷基，更優選氫或甲基並且Rg最優選氫。R2R2是氫、滷素、C1-4烷氧基或任選被滷素、羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基。當R2是滷素時，其優選選自氯和氟並且更優選氟。當R2是C1-4烷氧基時，其可以是例如C1-3烷氧基，更優選C1-2烷氧基並且最優選甲氧基。當R2是任選取代的C1-4烴基時，烴基優選C1-3烴基，更優選C1-2烴基，例如任選取代的甲基。任選取代的烴基的任選取代基優選選自氟、羥基和甲氧基。烴基上的任選取代基的數目典型地將根據取代基的性質而不同。例如，取代基是滷素時，可以有1至3個(優選2個或3個)滷原子存在。取代基是羥基或甲氧基時，典型地將僅有單一的該取代基存在。包含R2的烴基優選是飽和的烴基。飽和的烴基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和環丙基。在一個實施方案中，R2是氫、滷素、C1-4烷氧基或任選被滷素、羥基或C1-4烷氧基取代的C1-4烴基。在另一個實施方案中，R2是氫、氟、氯、甲氧基或任選被氟、羥基或甲氧基取代的C1-3烴基。在優選的實施方案中，R2是氫或甲基，最優選氫。R1R1是氫、具有3至12個環原子的碳環或雜環基團，或任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基滷素(例如氟)、羥基、C1-4烴基氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團並且其中烴基的1或2個碳原子可以任選被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團代替。碳環或雜環基團和烴基的實例以及此類基團的通用優選如上文在通用優選和定義部分列出的以及在下文中列出的。在一個實施方案中，R1是芳基或雜芳基。當R1是雜芳基時，特別的雜芳基包括包含至多3個選自O、S和N的雜原子環原子的單環雜芳基，以及包含至多2個選自O、S和N的雜原子環原子的二環雜芳基並且其中兩個環都是芳族的。此類基團的實例包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基(例如3-吲哚基、6-吲哚基)、2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯基(例如2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯-5-基)、吡唑基(例如吡唑-5-基)、吡唑並[1，5-a]吡啶基(例如吡唑並[1，5-a]吡啶-3-基)、噁唑基(例如)、異噁唑基(例如異噁唑-4-基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、喹啉基(例如2-喹啉基)、吡咯基(例如3-吡咯基)、咪唑基和噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)。雜芳基R1的一個亞組包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、喹啉基、吡咯基、咪唑基和噻吩基。R1雜芳基的優選亞組包括2-呋喃基、3-呋喃基、吡咯基、咪唑基和噻吩基。優選的芳基R1是苯基。基團R1可以是未取代或取代的碳環或雜環基團，其中一個或多個取代基可以選自上文定義的基團R10。在一個實施方案中，R1上的取代基可以選自基團R10a，包括滷素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO或SO2，並且Rb選自氫和任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基羥基、氧代、滷素、氰基、硝基、羧基和具有3至6個環原子的單環非芳族碳環或雜環基團；並且其中C1-8烴基的一個或多個碳原子可以任選被O、S、SO、SO2、X3C(X4)、C(X4)X3或X3C(X4)X3代替；X3是O或S；並且X4是＝O或＝S。碳環或雜環基團在相鄰環原子上具有取代基對時，這兩個取代基可以相連以形成環基團。因此，兩個相鄰的基團R10和它們所連接的碳原子或雜原子一起可以形成5元雜芳基環或者5或6元非芳族碳環或雜環，其中所述的雜芳基和雜環基包含至多3個選自N、O和S的雜原子環原子。特別是這兩個相鄰的基團R10和它們所連接的碳原子或雜原子一起可以形成包含至多3個(特別是2個)選自N、O和S的雜原子環原子的6元非芳族雜環。更特別的是，這兩個相鄰的基團R10可以形成包含2個選自N或O的雜原子環原子的6元非芳族雜環，例如二噁烷(例如[1，4-二噁烷])。在一個實施方案中，R1是在相鄰的環原子上具有取代基對以形成環基團(例如，形成2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯)的碳環基團(例如苯基)。更特別的是，R1上的取代基可以選自滷素、羥基、三氟甲基、基團Ra-Rb，其中Ra是鍵或O，並且Rb選自氫和任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-4烴基羥基、滷素(優選氟)和5和6元飽和的碳環和雜環基團(例如包含至多2個選自O、S和N的雜原子的基團，例如未取代的哌啶、吡咯烷子基、嗎啉代、哌嗪子基和N-甲基哌嗪子基)。基團R1可以被多於一個的取代基取代。因此，例如可以有1或2或3或4個取代基。在一個實施方案中，R1是6元環(例如碳環，例如苯環)時，可以有1、2或3個取代基並且這些取代基可以位於環的2、3、4或6位。通過實例的方式，苯基R1可以是2-單取代的、3-單取代的、2，6-二取代的、2，3-二取代的、2，4-二取代的、2，5-二取代的、2，3，6-三取代的或2，4，6-三取代的。更特別的是，苯基R1可以是在2位單取代的或在2和6位二取代的，其中取代基選自氟、氯和Ra-Rb，其中Ra是O並且Rb是C1-4烷基(例如甲基或乙基)。在一個實施方案中，氟是優選的取代基。在另一個實施方案中，優選的取代基選自氟、氯和甲氧基。非芳族基團R1的特別的實例包括未取代或取代(例如被一個或多個基團R10取代)的單環環烷基。此類環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基；更典型地包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基，特別是環己基。非芳族基團R1的進一步實例包括具有3至12個環原子(典型地具有4至12個環原子並且更通常是5至10個環原子)的未取代或取代(例如被一個或多個基團R10取代)的雜環基。此類基團可以是單環或二環的，例如並且典型地具有1至5個典型地選自氮、氧和硫的雜原子環原子(更通常是1、2、3或4個雜原子環原子)。當存在硫時，其可以在相鄰原子和基團的性質允許時以-S-、-S(O)-或-S(O)2-存在。雜環基可以包括例如環醚基團(例如在四氫呋喃和二噁烷中)、環硫醚基團(例如在四氫噻吩和二噻烷中)、環胺基團(例如在吡咯烷中)、環醯胺(例如在吡咯烷酮中)、環酯(例如在丁內酯中)、環硫代醯胺和硫代酸酯、環碸(例如在環丁碸和環丁烯碸中)、環亞碸、環磺醯胺和它們的組合(例如嗎啉和硫代嗎啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物)。在雜環基R1的一個亞組中，雜環基包括環醚基團(例如在四氫呋喃和二噁烷中)、環硫醚基團(例如在四氫噻吩和二噻烷中)、環胺基團(例如在吡咯烷中)、環碸(例如在環丁碸和環丁烯碸中)、環亞碸、環磺醯胺和它們的組合(例如硫代嗎啉)。單環非芳族雜環基團R1的實例包括5、6和7元單環雜環基，例如嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫吡喃(例如4-四氫吡喃基)、咪唑啉、咪唑啉酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)。進一步的實例包括硫代嗎啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物(特別是硫代嗎啉)。再進一步的實例包括N-烷基哌啶(例如N-甲基哌啶)。非芳族雜環基團R1的一個亞組包括未取代的或取代的(被一個或多個基團R10取代的)5、6和7元單環雜環基團，例如嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)，其中特別的亞組包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉和N-甲基哌嗪。通常，優選的非芳族雜環基包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌嗪、N-烷基哌嗪和N-烷基哌啶。雜環基團另一個特別的亞組包括吡咯烷、哌啶、嗎啉和N-烷基哌嗪以及任選的N-甲基哌嗪和硫代嗎啉。當R1是被碳環或雜環基團取代的C1-8烴基時，碳環和雜環基團可以是芳族的或非芳族的並且可以選自上文中列出的此類基團的實例。取代的烴基典型地是飽和的C1-4烴基，例如烷基，優選CH2或CH2CH2基團。取代的烴基是C2-4烴基時，碳原子之一以及與其相關聯的氫原子可以被磺醯基代替，例如在基團SO2CH2中。當與C1-8烴基連接的碳環或雜環基團是芳族的時，此類基團的實例包括包含至多4個選自O、S和N的雜原子環原子的單環芳基和單環雜芳基以及包含至多2個選自O、S和N的雜原子環原子的二環雜芳基並且其中的兩個環都是芳族的。在以上「通用優選和定義」部分列出了此類基團的實例。此類基團的特別實例包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、喹啉基、吡咯基、咪唑基和噻吩基。作為C1-8烴基的取代基的芳基和雜芳基的特別的實例包括苯基、咪唑基、四唑基、三唑基、吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、吡咯基和噻吩基。此類基團可以被一個或多個本文定義的取代基R10或R10a取代。當R1是被非芳族的碳環或雜環基團取代的C1-8烴基時，該非芳族或雜環基團可以選自上文列出的此類基團。例如，該非芳族基團可以是具有4至7個環原子(例如5至7個環原子)的單環基團，並且典型地包含0至3個，更通常是0、1或2個選自O、S和N的雜原子。當環基團是碳環基團時，其另外可以選自具有3個環原子的單環基團。特別的實例包括單環環烷基例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基，以及5、6和7元單環雜環基團例如嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、哌嗪和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)。通常，優選的非芳族雜環基團包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉和N-甲基哌嗪。當R1是任選取代的C1-8烴基時，烴基可以如上文定義的，並且優選長度為至多4個碳原子，更通常為至多3個碳原子，例如1或2個碳原子。在一個實施方案中，烴基是飽和的並且可以是無環的或環的，例如無環的。無環的飽和的烴基(即烷基)可以是直鏈或支鏈的烷基。直鏈烷基R1的實例包括甲基、乙基、丙基和丁基。支鏈烷基R1的實例包括異丙基、異丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。在一個實施方案中，烴基是具有1-6個碳原子(更通常具有1-4個碳原子，例如1-3個碳原子，例如1、2或3個碳原子)的直鏈飽和的基團。當烴基被取代時，此類基團的特別實例是取代的(例如被碳環或雜環基團取代的)甲基和乙基。C1-8烴基R1可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代滷素(例如氟)、羥基、C1-4烴基氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團並且其中烴基的1或2個碳原子可以任選被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團代替。烴基的特別取代基包括羥基、氯、氟(例如在三氟甲基中)、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基，優選的取代基是羥基和氟。當A是C＝O時，特別的基團R1-CO是下面的表1中列出的基團。在表1中，基團與吡唑-4-氨基中的氮原子的連接點是通過從羰基中伸出的末端單鍵表示的。因此，通過說明的方式，表中的基團B是三氟乙醯基，表中的基團D是苯基乙醯基並且表中的基團I是3-(4-氯苯基)丙醯基。R1-CO的一個亞組包括以上表1中的基團A至BF。R1-CO的另一個亞組包括以上表1中的基團A至BS。一組優選的基團R1-CO包括基團J、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQ、BS和BAI。另一組優選的基團R1-CO包括基團J、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQ和BS。更優選的基團R1-CO-是AJ、AX、BQ、BS和BAI。基團R1-CO-的一個特別優選的亞組包括AJ、BQ和BS。基團R1-CO-的另一個特別優選的亞組包括AJ和BQ。當X是R1-A-NR4並且A是C＝O，並且R1是在4位上具有取代基的苯基時，4位的取代基優選不是在鄰位具有基團SO2NH2或SO2Me的苯基。在一個通用實施方案中，R1可以不是取代或未取代的四氫喹啉、苯並二氫吡喃、苯並吡喃、二氫苯並噻喃、苯並噻喃、二氫-萘或四氫萘基團。更特別的是，R1可以不是通過其芳環與基團A-NR4-連接的取代或未取代的四氫喹啉、苯並二氫吡喃、苯並吡喃、二氫苯並噻喃、苯並噻喃、二氫-萘或四氫萘。在另一個通用實施方案中，當R1是取代或未取代苯基時，基團Y-R3可以不是氫、未取代的C1-10烷基、未取代的C5-10環烷基、未取代的苯基、未取代C1-10烷基苯基或未取代的苯基-C1-10烷基。在上下文的基團R1-A-NR4-中，當R1是任選取代的烴基並且烴基包含或包括取代的或未取代的烯基，烯基中的碳-碳雙鍵優選不是直接與基團A連接的。也在上下文的基團R1-A-NR4-中，當R1是任選取代的烴基時，烴基可以不是烯基。在另一個通用實施方案中，當Y是鍵，R3是氫，A是CO並且R1是取代的苯基時，苯基上的每一個取代基可以不是基團CH2-P(O)RxRy，其中Rx和Ry各自選自烷氧基和苯基。Y在式(I)化合物中，Y是鍵或長度為1、2或3個碳原子的亞烷基鏈。術語「亞烷基」具有其通用含義並且指的是二價飽和的無環烴鏈。烴鏈可以是支鏈或直鏈的。亞烷基鏈是支鏈時，其可以具有一個或多個甲基側鏈。亞烷基的實例包括-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-和-CH(CH3)-CH(CH3)-。在一個實施方案中，Y是鍵。在另一個實施方案中，Y是亞烷基鏈。當Y是亞烷基鏈時，其優選是直鏈的並且更特別包含1或2個碳原子，優選1個碳原子。因此，優選的基團Y是-CH2-和-CH2-CH2-，最優選的基團是(CH2)-。Y是支鏈時，其優選具有不多於兩個的甲基側鏈。例如，其可以具有單個甲基側鏈。在一個實施方案中，Y是基團-CH(Me)-。在化合物的一個亞組中，Y是鍵、CH2、CH2CH2或CH2CH(CH3)。R3基團R3選自氫和具有3至12個環原子的碳環和雜環基團。在化合物的一個亞組中，Y是鍵並且R3是氫。在化合物的另一個亞組中，Y是如上文定義的亞烷基鏈並且R3是氫。在化合物的另一個亞組中，Y是鍵或亞烷基鏈(例如基團-(CH2)-)並且R3是碳環或雜環基團。在化合物的進一步的亞組中，Y是鍵並且R3是碳環或雜環基團。在化合物的進一步的亞組中，Y是亞烷基鏈(例如基團-(CH2)-)並且R3是碳環或雜環基團。碳環和雜環基團R3可以是芳基、雜芳基、非芳族碳環或非芳族雜環並且此類基團的實例如在上文的通用優選和定義部分詳細列出的以及下文列出的。優選的芳基基團R3是未取代和取代的苯基。雜芳基R3的實例包括包含至多3個(並且更優選最多2個)選自O、S和N的雜原子環原子的單環雜芳基。優選的雜芳基包括包含1或2個雜原子環原子的5元環和包含一個雜原子環原子(最優選氮)的6元環。雜芳基的特別的實例包括未取代或取代的吡啶基、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、異噁唑、噁唑、呋喃基和噻吩基團。特別的雜芳基是未取代和取代的吡啶基，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，特別是3-和4-吡啶基。當吡啶基是取代的時，它們可以具有一個或多個取代基，典型地具有不多於2個，並且最通常具有1個取代基，該取代基選自例如C1-4烷基(例如甲基)、滷素(例如氟或氯，優選氯)和C1-4烷氧基(例如甲氧基)。吡啶基上的取代基可以進一步選自氨基、單-C1-4烷基氨基和二-C1-4烷基氨基，特別是氨基。在一個實施方案中，當R3是芳基(例如苯基)或雜芳基時，碳環或雜環基團上的取代基可以選自基團R10a，所述的基團R10a包括滷素、羥基、三氟甲基、氰基、具有3至7個(典型地是5或6個)環原子的單環碳環和雜環基團以及基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；並且Rb選自氫、具有3至7個環原子的碳環或雜環基團和任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-8烴基羥基、氧代、滷素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3至7個環原子的碳環或雜環基團並且其中C1-8烴基的一個或多個碳原子可以任選被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替；並且Rc、X1和X2如上文定義的。非芳族基團R3的實例包括任選取代的(被R10或R10a取代)環烷基、氧雜-環烷基、氮雜-環烷基、二氮雜-環烷基、二氧雜-環烷基和氮雜-氧雜環烷基。進一步的實例包括C7-10氮雜-二環烷基，例如1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基。此類基團的特別的實例包括未取代或取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫吡喃、嗎啉、四氫呋喃、哌啶和吡咯烷基團。非芳族基團R3的一個亞組包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫吡喃、四氫呋喃、哌啶和吡咯烷基團。優選的非芳族基團R3包括未取代或取代的環戊基、環己基、四氫吡喃、四氫呋喃、哌啶和吡咯烷基團。非芳族基團可以是未取代的或被上文定義的一個或多個基團R10或R10a取代。R3(例如(i)當R3是芳基或雜芳基時或(ii)當R3是非芳族基團時)的特別的取代基選自基團R10a，所述的基團R10a包括滷素；羥基；具有3至6個環原子並且包含至多2個選自O、N和S的雜原子環原子的單環碳環和雜環基團；以及基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、CO2、SO2、NH、SO2NH或NHSO2；並且Rb選自氫、具有3至6個環原子並且包含至多2個選自O、N和S的雜原子環原子的碳環或雜環基團以及任選被一個或兩個選自下列的取代基取代的C1-6烴基羥基、氧代、滷素、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3至6個環原子並且包含至多2個選自O、N和S的雜原子環原子的碳環或雜環基團並且其中C1-6烴基的1或2個碳原子可以任選被O、S、SO、SO2或NH代替。在一個實施方案中，R3上優選的R10a取代基(例如(i)當R3是芳基或雜芳基時或(ii)當R3是非芳族基團時)包括滷素、基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、C(X2)X1，並且Rb選自氫、具有3至7個環原子雜環基團和任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-4烴基羥基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3-7個環原子的雜環基團。R3上特別優選的取代基R10a(例如(i)當R3是芳基或雜芳基時或(ii)當R3是非芳族基團時)包括滷素(特別是氟)、C1-3烷氧基(例如甲氧基)和任選被氟、羥基(例如羥基甲基)、C1-2烷氧基或5或6元飽和的雜環(例如哌啶子基、嗎啉代、哌嗪子基和N-甲基哌嗪子基)取代的C1-3烴基。在另一個實施方案中，R3(芳族或非芳族的)的取代基選自·滷素(例如氟和氯)；·任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-4烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)滷素、羥基、C1-2烷氧基以及包含1或2個選自O、N和S的雜原子的5和6元飽和的雜環，其中雜環進一步任選被一個或多個C1-4基團(例如甲氧基)取代並且其中當存在S時，S可以是以S、SO或SO2存在；·任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-4烷基滷素、羥基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基磺醯基氨基、3至6元環烷基(例如環丙基)、苯基(任選被一個或多個選自滷素、甲基、甲氧基和氨基的取代基取代)以及包含1或2個選自O、N和S的雜原子的5和6元飽和的雜環，其中雜環進一步任選被一個或多個C1-4基團(例如甲氧基)取代並且其中當存在S時，S可以是以S、SO或SO2存在；·羥基；·氨基、單-C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、苄氧基羰基氨基和C1-4烷氧基羰基氨基；·羧基和C1-4烷氧基羰基；·C1-4烷基氨基磺醯基和C1-4烷基磺醯基氨基；·C1-4烷基磺醯基；·基團O-Hets或NH-Hets，其中Hets是包含1或2個選自O、N或S的雜原子的5或6元飽和的雜環，該雜環進一步任選被一個或多個C1-4基團(例如甲基)取代並且其中當存在S時，S可以是以S、SO或SO2存在；·包含1或2個選自O、N或S的雜原子的5和6元飽和的雜環，該雜環進一步任選被一個或多個C1-4基團(例如甲基)取代並且其中當存在S時，S可以是以S、SO或SO2存在；·氧代；和·包含至多2個氮原子環原子並且任選被一個或多個選自下列的取代基取代的6元芳基和雜芳基環滷素、甲基和甲氧基。在化合物的一個優選的亞組中，R3是碳環或雜環基團R3a，其選自苯基；C3-6環烷基；包含至多2個選自N、O、S和SO2的雜原子環原子的5和6元飽和的非芳組雜環；包含1、2或3個氮環原子的6元雜芳基環；以及具有至多3個選自N、O和S的雜原子環原子的5元雜芳基環；其中每個碳環或雜環基團R3a任選被至多4個、優選至多3個並且更優選至多2個(例如1個)取代基取代，所述的取代基選自氨基；羥基；氧代；氟；氯；C1-4烷基-(O)q-，其中q是0或1並且C1-4烷基任選被氟、羥基或C1-2烷氧基取代；單-C1-4烷基氨基；二-C1-4烷基氨基；C1-4烷氧基羰基；羧基；基團Re-R16，其中Re是鍵或C1-3亞烷基鏈並且R16選自C1-4烷基磺醯基；C1-4烷基氨基磺醯基；C1-4烷基磺醯基氨基-；氨基；單-C1-4烷基氨基；二-C1-4烷基氨基；C1-7烴基氧基羰基氨基；包含至多3個氮環原子的6元芳族基團；C3-6環烷基；包含1或2個選自N、O、S和SO2的雜原子環原子的5和6元飽和的非芳族雜環基團，當基團R16是飽和的非芳族基團時，其任選被一個或多個甲基取代，並且當基團R16是芳族基團時，其任選被一個或多個選自下列的基團取代氟、氯、羥基、C1-2烷氧基和C1-2烷基。在進一步的實施方案中，R3選自·任選被1-4個(例如1-2個，例如1個)取代基R10或R10a取代的單環芳基；·任選被1-4個(例如1-2個，例如1個)取代基R10或R10a取代的C3-C7環烷基；·包含1個選自O、N和S的環雜原子並且任選被氧代基團和/或被1-4個(例如1-2個，例如1個)取代基R10或R10a取代的飽和的5元雜環；·包含1或2個選自O、N和S的環雜原子並且任選被氧代基團和/或被1-4個(例如1-2個，例如1個)取代基R10或R10a取代的飽和的6元雜環；·包含1或2個選自O、N和S的環雜原子並且任選被1-4個(例如1-2個，例如1個)取代基R10或R10a取代的5元雜芳基環；·包含1或2個氮環原子(優選是1個氮環原子)並且任選被1-4個(例如1-2個，例如1個)取代基R10或R10a取代的6元雜芳基環；·各自具有7至9個環原子並且任選被1-4個(例如1-2個，例如1個)取代基R10或R10a取代的單-氮雜二環烷基和二氮雜二環烷基。表2中列出了基團Y-R3的特別的實例。在表2中，基團與吡唑-3-甲醯胺基團中的氮原子的連接點是通過從基團中伸出的末端單鍵表示的。因此，通過說明的方式，表中的基團CA是4-氟苯基，表中的基團CB是4-甲氧基苄基並且表中的基團CC是4-(4-甲基哌嗪子基)-苯基甲基。選自表2的基團的一個亞組包括基團CA至EU。選自表2的基團的另一個亞組包括基團CA至CV。選自表2的優選的基團包括基團CL、CM、ES、ET、FC、FG和FH。選自表2的特別優選的基團包括基團CL、CM和ES，並且最優選CL和CM。在另一個通用實施方案中，當R3是氮雜-環烷基時，式(I)化合物中的基團X優選R1-A-NR4，其中A是CO、NRg(C＝O)或O(C＝O)。另外，或可選擇地，當R3是氮雜-環烷基時，該氮雜-環烷基的氮原子優選沒有被與2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯或四氫萘基團連接的亞烷基鏈取代。在另一個通用實施方案中，當Y是長度為1個碳原子的亞烷基鏈時，R3不是具有取代或未取代的環己基氧基或環己基硫代基團的任選取代的苯基。在另一個通用實施方案中，R3不是包含通過單鍵直接與單環或二環芳基連接的5元雜芳基環的基團或R3不是包含二雜芳基(包含通過單鍵連接在一起的兩個5元雜芳基環)的基團。在進一步的通用實施方案中，R1不是包含通過單鍵直接與單環或二環芳基連接的5元雜芳基環的基團或R1不是包含二雜芳基(包含通過單鍵連接在一起的兩個5元雜芳基環)的基團。在另一個通用實施方案中，當Y-R3是烷基、環烷基、任選取代的苯基或任選取代的苯基烷基時，R1-A-NR4不是任選取代的菸鹼基-氨基或苯甲醯基-氨基。當A是鍵(和任選當A是CO、NRg(C＝O)或O(C＝O))時，Y-R3可以不是在1位被烴鏈取代同時具有氧代取代基(例如羥基)、芳基取代基和二唑或三唑取代基的環烷基。優選R1或R3各自不是包含取代的苯基(在苯環的3和4位都具有硫代和/或氧代的取代基，例如羥基、烷氧基和烷硫基)的基團。在進一步的通用實施方案中，當Y-R3是未取代的或取代的苄基或苯乙基或萘基甲基時，X可以不是C1-5烷基氨基或C1-7醯基氨基。基團Y-R3優選不包括苯並稠合的內醯胺基團，該苯並稠合的內醯胺基團具有與其連接的未取代的或取代的咪唑基團。基團Y-R3優選不包括其中Rq是氫或烷基的-CH＝C(CO2Rq)-S-基團。在另一個通用實施方案中，R1和R3都不包括以下基團其中5元含氮雜芳基直接或通過亞烷基、氧雜-亞烷基、硫雜-亞烷基或氮雜-亞烷基與未取代的吡啶基或取代的芳基、雜芳基或哌啶環連接，每個所述的環具有與其連接的選自氰基和取代或未取代的氨基、氨基烷基、脒基、胍基和氨基甲醯基的取代基。在進一步的通用實施方案中，R1和R3各自不是不飽和的含氮雜環基或含氮雜芳基，或苯並呋喃或苯並噻吩基團，其中所述的含氮雜環基、含氮雜芳基、二環苯並呋喃或苯並噻吩通過單鍵直接與取代的吡啶基或苯基連接。在另一個通用實施方案中，R1和R3都不包括以下基團其中5元含氮雜芳基直接或通過亞烷基、氧雜-亞烷基、硫雜-亞烷基或氮雜-亞烷基與取代的芳基、雜芳基或哌啶基團或未取代的吡啶基團連接。通常，優選本發明化合物，其中包含羧酸基團，包含不多於一個該基團。式(I)、(Ia)和(Ib)的特別的和優選的亞組本發明化合物的一個特別的組是通過式(II)或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物表示的其中R1、R2、R3和Y彼此獨立地選自本文定義的R1、R2、R3和Y。在式(II)中，R2優選是氫或C1-4烷基(例如C1-3烷基)並且R2更優選是氫。在式(II)化合物的一個亞組中，R1是(i)任選被一個或多個(例如1、2或3個)選自下列的取代基取代的苯基氟；氯；羥基；包含1或2個選自O、N和S的雜原子的5和6元飽和的雜環基團，該雜環基團任選被一個或多個C1-4烷基取代；C1-4烴基氧基和C1-4烴基；其中C1-4烴基和C1-4烴基氧基任選被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氟、C1-2烷氧基、氨基、單或二-C1-4烷基氨基、苯基、滷苯基、具有3至7個環原子(更優選具有4、5或6個環原子，例如5或6個環原子)的飽和的碳環基團或者具有5或6個環原子並且包含至多2個選自O、S和N的雜原子的飽和的雜環基團；或2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯；或(ii)包含1或2個選自O、S和N的雜原子的單環雜芳基；或包含1個選自O、S和N的雜原子的二環雜芳基；各自任選被一個或多個選自下列的取代基取代的單環和二環雜芳基氟；氯；C1-3烴基氧基；和C1-3烴基，該C1-3烴基任選被羥基、氟、甲氧基或包含至多2個選自O、S和N的雜原子的5或6元飽和的碳環或雜環基團取代；或(iii)具有3至6個環原子的取代或未取代的環烷基；或(iv)任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-4烴基氟；羥基；C1-4烴基氧基；氨基；單-或二-C1-4烴基氨基；和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團，並且其中烴基的碳原子之一可以任選被選自O、NH、SO和SO2的原子或基團代替。在基團(i)中，基團R1的亞組包含任選被一個或多個選自下列的取代基取代的苯基氟；氯；羥基；C1-3烴基氧基；和C1-3烴基，其中C1-3烴基任選被一個或多個選自下列的取代基取代羥基、氟、C1-2烷氧基、氨基、單或二-C1-4烷基氨基、具有3至7個環原子(更優選具有4、5或6個環原子，例如5或6個環原子)的飽和的碳環基團或者具有5或6個環原子並且包含至多2個選自O、S和N的雜原子的飽和的雜環基團。在式(II)化合物的另一個亞組中，R1選自以上的(i)和(iii)並且另外選自亞組(aii)，其中亞組(aii)包括2-呋喃基、3-呋喃基、咪唑基、2-吡啶基、吲哚基、2-噻吩基和3-噻吩基，各自任選被一個或多個選自氟、氯、C1-3烴基氧基和C1-3烴基(被任選羥基、氟或甲氧基取代)的取代基取代。在用式(II)化合物定義的化合物的組中，其中R1是(i)任選取代的苯基，其可以是例如未取代的苯基或2-單取代的、3-單取代的、2，3-二取代的、2，5-二取代的或2，6-二取代的苯基或2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯，其中取代基選自滷素；羥基；C1-3烷氧基；和C1-3烷基，其中C1-3烷基任選被羥基、氟、C1-2烷氧基、氨基、單和二-C1-4烷基氨基或具有3至6個環原子的飽和的碳環和/或包含具有5或6個環原子並且包含1或2個選自N和O的雜原子的飽和的雜環基團。在一個實施方案中，R1選自未取代的苯基、2-氟苯基、2-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、2-氟-6-羥基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2，6-二氯苯基和2-氯-6-氟苯基，並且任選進一步選自5-氟-2-甲氧基苯基。在另一個實施方案中，R1選自未取代的苯基、2-氟苯基、2-羥基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、2，6-二氟苯基、2-氟-6-羥基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基和2-氟-5-甲氧基苯基。特別的基團R1是2，6-二氟苯基、2-氟-6-甲氧基苯基和2，6-二氯苯基。一個特別優選的基團R1是2，6-二氟苯基。另一個特別優選的基團R1是2，6-二氯苯基。當R1是(ii)包含1或2個選自O、S和N的雜原子的單環雜芳基或包含1個雜原子的二環雜芳基時，單環和二環雜芳基的實例包括呋喃基(例如2-呋喃基和3-呋喃基)、咪唑基、吡啶基(例如2-吡啶基)、吲哚基、噻吩基(例如2-噻吩基和3-噻吩基)。該基團的任選取代基可以包括氯、氟、甲基、甲氧基、羥基甲基、甲氧基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪子基甲基、N-甲基哌嗪子基甲基和哌啶基甲基。基團(ii)的特別實例包括未取代的2-呋喃基、3-甲基-2-呋喃基、未取代的4-(1H)-咪唑基、未取代的5-(1H)-咪唑基、未取代的3-呋喃基、未取代的3-噻吩基、2-甲基-3-噻吩基和未取代的3-吡咯基，並且進一步的實例包括4-甲氧基-3-噻吩基、5-(1-吡咯烷基)甲基-2-呋喃基和5-(4-嗎啉代)甲基-2-呋喃基。當R1是(iii)任選取代的環烷基時，其可以是例如取代或未取代的環丙基、環丁基、環戊基或環己基。當環烷基是取代的時，優選的取代基包括甲基、氟和羥基。環烷基的特別實例包括1-甲基環丙基、1-羥基環丙基，和未取代的環己基、環戊基和環丁基。在上下文的式(II)和基團R1中，任選取代的烴基的實例是任選取代的甲基、乙基和丙基，其中烴基的碳原子之一任選被O、NH、SO或SO2代替。此類基團的特別實例包括甲基、乙基、三氟甲基、被具有3至12個環原子的碳環或雜環基團取代的甲基和乙基、被具有3至12個環原子的碳環或雜環基團取代的磺醯基甲基、羥基甲基、羥基乙基、3-羥基-2-丙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基。烴基以及碳環和雜環的實例如上文在此類基團的通用定義中列出的。特別的碳環和雜環基團包括未取代的或取代的苯基、吲哚基、四唑基、三唑基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、咪唑基，其中任選的取代基可以選自本文定義的基團R10及其亞組。在式(II)化合物的另一個亞組中，R1是任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-4烴基氟、羥基、C1-4烴基氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團並且其中烴基的1個碳原子可以任選被選自O、NH、SO或SO2的原子或基團代替。在一個實施方案中，R1是基團R1a-(V)n-，其中n是0或1；V選自CH2、CH2CH2和SO2CH2；並且R1a是碳環或雜環基團，其選自苯基；具有至多4個選自O、N和S的雜原子環原子的5元雜芳基環；包含1或2個氮環原子的6元雜芳基環；包含1或2個選自N、O、S和SO2的雜環子環原子的5或6元飽和的非芳族雜環。C3-6環烷基；吲哚；和喹啉；其中碳環或雜環基團R1a各自可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代包含至多2個選自N、O、S和SO2的雜原子環原子的5或6元飽和的非芳族碳環和雜環基團；羥基；氨基；氧代；單-C1-4烷基氨基；二-C1-4烷基氨基；氟；氯；硝基；C1-4烷基-(O)q-，其中q是0或1並且C1-4烷基任選被氟、羥基、C1-2烷氧基或包含至多2個選自N、O、S和SO2的雜原子環原子的5或6元飽和的非芳族碳環或雜環基團取代；苯基和C1-2-亞烷基二氧基。在以上的表1中列出了式(II)中基團R1-CO-的特別實例。優選的基團R1-CO的一個亞組包括基團J、AB、AH、AJ、AL、AS、AX、AY、AZ、BA、BB、BD、BH、BL、BQ和BS。基團R1-CO的另一個亞組包括基團A至BF。基團R1-CO的進一步的亞組包括基團A至BS。特別優選的基團是表1中的基團AJ、BQ和BS，例如包含AJ和BQ的亞組。另一組本發明的化合物是通過式(III)或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物表示其中R1、R2、R3及Y如本文中定義的。除非上下文另外指出，基團R1、R2、R3和Y的實例和優選如上文在式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)和(II)化合物中列出的。式(III)化合物的特別的亞組包括(i)其中R1是包含1、2或3個選自N、O和S的雜原子環原子的雜芳基的化合物；(ii)其中R1是任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-6烴基氟、羥基、C1-4烴基氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團並且其中烴基的1個碳原子可以任選被選自O、NH、SO或SO2的原子或基團代替的化合物；和(iii)其中R1是具有3至12個環原子的非芳族碳環或雜環基團的化合物。其中R1是(i)雜芳基的式(III)化合物的實例包括5和6元單環雜芳基，例如，包含1或2個選自O、N和S的雜原子環原子的5和6元單環雜芳基。在一個實施方案中，雜芳基是包含1或2個氮環原子的單環基團。在另一個實施方案中，雜芳基選自包含1或2個氮環原子6元環，例如吡啶、嘧啶、吡嗪和噠嗪基團，一個特別的亞組包括吡嗪基和吡啶基。雜芳基可以是未取代的或被本文定義的一個或多個基團R10取代。其中R1是(ii)任選取代的C1-6烴基的式(III)化合物的實例包括其中烴基是未取代的烴基(例如未取代的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基和3-戊基)的化合物。其中R1是非芳族碳環或雜環基團的式(III)化合物的實例包括其中碳環或雜環是單環並且包含至多2個選自氧和氮的雜原子的化合物。此類基團的特別實例是環己基和哌啶子基。式(I)化合物的另一個亞組可以通過式(IV)或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物表示其中R1和R2如本文中定義的；在碳原子1和2之間可以存在任選的第二個鍵；U和T中的一個選自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t；並且U和T中的另一個選自NR14、O、CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O；r是0、1、2、3或4；t是0、1或2；R11選自氫、滷素(特別是氟)、C1-3烷基(例如甲基)和C1-3烷氧基(例如甲氧基)；R13選自氫、NHR14、NOH、NOR14和Ra-Rb；R14選自氫和Rd-Rb；Rd選自鍵、CO、C(X2)X1、SO2和SO2NRc；Ra、Rb和Rc如上文中定義的；並且R15選自任選被羥基、C1-2烷氧基、滷素或單環5或6元碳環或雜環基團取代的C1-4飽和的烴基，條件是U和T不能同時是O。除非上下文中另外指出，基團R1和R2的實例和優選如上文在式(I)、(Ia)、(Ib)和(II)化合物中列出的。式(IV)中，r可以是0、1、2、3或4。在一個實施方案中，r是0。在另一個實施方案中，r是2，並且在進一步的實施方案中，r是4。式(IV)中，優選化合物的一個亞組是其中在碳原子1和2之間僅有一個單鍵的化合物組。但是，在化合物的另一個亞組中，在碳原子1和2之間有一個雙鍵。化合物的另一個亞組的特徵在於在2-碳(當在碳原子1和2之間具有一個單鍵)和/或6碳上是偕二取代的。優選的偕二取代基包括二氟和二甲基。化合物的進一步的亞組的特徵在於烷氧基的存在，例如在碳原子3上的甲氧基，即在基團T的α位。式(IV)是其中例如R3選自下列任何環系的化合物優選的環系包括G1和G3。式(IV)化合物的優選的亞組可以通過式(IVa)或其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑化物表示其中R1和R2如上文中定義的；U和T中的一個選自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t；並且U和T中的另一個選自CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O；r是0、1或2；t是0、1或2；R11選自氫和C1-3烷基；R13選自氫和Ra-Rb；R14選自氫和Rd-Rb；Rd選自鍵、CO、C(X2)X1、SO2和SO2NRc；Ra、Rb和Rc如上文中定義的；並且R15選自任選被羥基、C1-2烷氧基、滷素或單環5或6元碳環或雜環基團取代的C1-4飽和的烴基。除非上下文中另外指出，基團R1和R2的實例和優選如上文中式(0)、(I0)、(I)、(Ia)、(Ib)和(II)化合物中列出的。式(IVa)中，T優選選自CH2、CHR13、CR11R13、NR14、N(O)R15、O和S(O)t；並且U優選選自CH2、CHR11、C(R11)2和C＝O。在取代基R11和R14的定義中，Rb優選選自氫；具有3至7個環原子的單環碳環和雜環基團；和任選被一個或多個選自下列的取代基取代的C1-4烴基(更優選是無環飽和的C1-4基團)羥基、氧代、滷素、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至7個環原子(更優選具有3至6個環原子)的單環碳環和雜環基團並且其中C1-4烴基的一個或多個碳原子可以任選被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1代替；Rc選自氫和C1-4烴基；並且X1是O、S或NRc並且X2是＝O、＝S或＝NRc。R11優選選自氫和甲基並且最優選氫。R13優選選自氫；羥基；滷素；氰基；氨基；單-C1-4飽和的烴基氨基；二-C1-4飽和的烴基氨基；單環5-或6-原子的碳環和雜環基團；任選被下列取代的C1-4飽和的烴基羥基、C1-2烷氧基、滷素或單環5或6元碳環或雜環基團。R13的特別的實例是氫、羥基、氨基、C1-2烷基氨基(例如甲基氨基)、C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基和丁基)、C1-2烷氧基(例如甲氧基)、C1-2烷基磺醯氨基(sulphonamido)(例如甲磺醯氨基)、羥基-C1-2烷基(例如羥基甲基)、C1-2-烷氧基-C1-2烷基(例如甲氧基甲基和甲氧基乙基)、羧基、C1-4烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)和氨基-C1-2-烷基(例如氨基甲基)。R14的特別的實例是氫；任選被下列�