吡咯衍生物,其製備及其治療用途的製作方法

2023-07-09 10:58:06

專利名稱：吡咯衍生物,其製備及其治療用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一系列雜芳基取代的吡咯衍生物，它們對以下致炎性細胞因子的產生有極好的抑制活性，如白細胞介素(IL)-1，IL-6和IL-8以及腫瘤壞死因子(TNF)，特別是IL-1β和TNFα。因此，本發明化合物具有有價值的退熱、鎮痛、抗病毒和抗炎活性，並且可用於預防和治療自身免疫疾病如慢性風溼病、骨病如骨質疏鬆症以及上述致炎性細胞因子參與的許多其它疾病。本發明還提供應用這些新化合物的方法和組合物以及這些化合物的各種用途及其製備過程。
背景技術：
非甾體抗炎藥(NSAID)已被廣泛應用於治療和預防各種炎症疾病以及緩解疼痛上，因為作為它們主要的藥理學活性，它們具有退熱、鎮痛和抗炎活性，該活性基於它們通過對環氧化酶活性的抑制從而抑制前列腺素(PG)的生物合成的能力。另一類常用於治療風溼性關節炎的化合物是改善病情的抗風溼病藥(DMARD)，例如甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶。這是一大類本化合物與之無共同作用機制的藥物。對治療慢性風溼病而言，非甾體抗炎藥是對症治療而DMARD是對因治療。有許多問題與這些種類的藥物相關。傳統的非甾體抗炎藥可引起不希望有的副作用，包括胃腸的不適如胃潰瘍和腎臟疾病，導致所有必須服用此藥的患者在一定長的期間內出現困難。DMARD也可引起不希望有的副作用，包括噁心和腹瀉，而且，它們還並未明確顯示能表現出穩定的、長期的療效。
最近已發現了一類活性物質，通常被稱作細胞因子，由免疫細胞在體內生成。已知一組細胞因子為炎性細胞因子，其包括白細胞介素(IL)-1，IL-6和IL-8以及腫瘤壞死因子(TNF)。炎性細胞因子已被證實在許多生物學過程中起主要作用。這些作用包括作為一種炎性介質通過刺激花生四烯酸的代謝途徑導致前列腺素的產生、白細胞的遷移、急性期蛋白的產生以及破骨細胞的激活。
現認為炎性細胞因子與很多疾病有關，包括炎症疾病和骨再吸收的誘發。因為它們的作用機制不同於如上所述的傳統藥物的作用機制，因此能夠抑制炎性細胞因子產生的化合物有望能提供改進的新一代的退熱、鎮痛和抗炎藥物以及治療自身免疫疾病如慢性風溼病、骨病如骨質疏鬆症以及上述致炎性細胞因子參與的許多其它疾病的藥物。
據稱被證實有抑制細胞因子產生的活性的化合物包括各種雜芳基化合物(參見如WO96/21452，WO97/5877，WO97/23497和WO00/31063)。這類化合物的例子包括下列這些 WO00/31063 WO97/23479C-170 實施例化合物6 WO97/5877 WO96/21452實施例化合物4 實施例化合物23目前對具有改進的活性、藥代動力學和安全性的其它化合物存在需求，本發明的提出正滿足了這種需求。具有本發明化合物的特徵的二環氨基的化合物在先前領域中未被公開及提及。
發明概述因此，本發明的一個目的是提供一系列新的具有新型二環氨基取代基的吡咯衍生物，它們能抑制炎性細胞因子的產生，因而顯示出抗發熱的、鎮痛的、抗病毒的和抗炎的活性，並可用於預防和治療自身免疫性疾病如慢性風溼病、骨病如骨質疏鬆症以及上述炎性細胞因子參與的許多其它疾病。
本發明的其它目的和優點隨著描述的進行將變得顯而易見。
本發明的化合物為下式(I)的化合物，及其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物 其中A表示吡咯環；R1選自如下定義的芳基，它可任選由至少一個選自以下的取代基取代如下定義的α組取代基和如下定義的β組取代基，和如下定義的雜芳基，它可任選由至少一個選自以下的取代基取代如下定義的α組取代基和如下定義的β組取代基；R2表示如下定義的雜芳基，它具有至少一個環氮原子，所述雜芳基任選由至少一個選自以下的取代基取代如下定義的α組取代基和如下定義的β組取代基；和R3表示如下所示的通式(IIa)、(IIb)或(IIc)的基團
其中m表示1或2，D和E之一表示氮原子，而另一個表示式＞C(R5)-的基團(其中R5選自氫原子、如下定義的α組取代基和如下定義的β組取代基)，B表示4-至7-元雜環，該雜環具有至少一個環氮原子(所述雜環可以是飽和的或不飽和的，且可任選與選自以下的基團稠合如下定義的芳基、如下定義的雜芳基、如下定義的環烷基和如下定義的雜環基)，和R4表示1至3個獨立選自以下的取代基如下定義的α組取代基、如下定義的β組取代基和如下定義的γ組取代基，或當B為稠合於芳基、雜芳基、環烷基或雜環基的雜環時，R4可以是氫原子；條件是所述取代基R1和R3連接於所述吡咯環的兩個原子上，這兩個原子與所述取代基R2連接的該吡咯環的原子相鄰；α組取代基由羥基、硝基、氰基、滷原子、如下定義的低級烷氧基、如下定義的滷代低級烷氧基、如下定義的低級烷硫基、如下定義的滷代低級烷硫基和式-NRaRb的基團(其中Ra和Rb彼此相同或不同，並且各自獨立選自氫原子、如下定義的低級烷基、如下定義的低級鏈烯基、如下定義的低級炔基、如下定義的芳烷基和如下定義的低級烷基磺醯基，或Ra和Rb與它們連接的氮原子結合在一起，形成雜環基)組成；β組取代基由如下定義的低級烷基(它可任選由至少一個選自如上定義的α組取代基的取代基取代)、如下定義的低級鏈烯基(它可任選由至少一個選自如上定義的α組取代基的取代基取代)、如下定義的低級炔基(它可任選由至少一個選自如上定義的α組取代基的取代基取代)、如下定義的芳烷基和如下定義的環烷基組成；γ組取代基由氧代基、肟基、如下定義的低級烷氧基亞氨基、如下定義的低級亞烷基、如下定義的低級亞烷基二氧基、如下定義的低級烷基亞磺醯基、如下定義的低級烷基磺醯基，如下定義的芳基(它可任選由至少一個選自如上定義的α組取代基和如上定義的β組取代基的取代基取代)、如下定義的芳氧基(它可任選由至少一個選自如上定義的α組取代基和如上定義的β組取代基的取代基取代)、低級亞烷基和芳亞烷基組成。
本發明也提供一種藥用組合物，它包含有效量的藥用活性化合物及其載體或稀釋劑，其中所述藥用活性化合物是式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物。
本發明也提供用作藥物的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物。
本發明也提供至少一種式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物在製備用於在哺乳動物(所述哺乳動物可以是人)中抑制炎性細胞因子的產生的藥物中的用途。
本發明也提供至少一種式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物在製備用於在哺乳動物(所述哺乳動物可以是人)中抑制骨的再吸收的藥物中的用途。
本發明也提供至少一種式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物在製備用於在哺乳動物(所述哺乳動物可以是人)中治療或預防炎性疾病的藥物中的用途。
本發明也提供至少一種式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物在製備用於在哺乳動物(所述哺乳動物可以是人)中治療或預防病毒性疾病的藥物中的用途。
本發明也提供至少一種式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物在製備用於在哺乳動物(所述哺乳動物可以是人)中緩解疼痛或發熱的藥物中的用途。
本發明也提供至少一種式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物在製備用於在哺乳動物(所述哺乳動物可以是人)中治療或預防慢性類風溼性關節炎的藥物中的用途。
本發明也提供至少一種式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物在製備用於在哺乳動物(所述哺乳動物可以是人)中治療或預防骨關節炎的藥物中的用途。
本發明也提供至少一種式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物在製備用於在哺乳動物(所述哺乳動物可以是人)中治療或預防癌症的藥物中的用途。
本發明也提供至少一種式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物在製備用於在哺乳動物(所述哺乳動物可以是人)中治療或預防肝炎的藥物中的用途。
本發明也提供至少一種式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物在製備用於在哺乳動物(所述哺乳動物包括人)中治療或預防選自以下疾病的藥物中的用途過敏性疾病、敗血症、牛皮癬、哮喘、變性關節炎、Crohn病、系統性紅斑狼瘡、骨關節炎、潰瘍性結腸炎、糖尿病、腎炎、缺血性心臟病、Alzheimer氏病和動脈硬化。
本發明也提供一種在哺乳動物(所述哺乳動物可以是人)中抑制炎性細胞因子的產生的方法，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物。
本發明也提供一種在患有骨再吸收疾病的哺乳動物(所述哺乳動物可以是人)中抑制骨再吸收的方法，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物。
本發明也提供一種在患有炎性疾病的哺乳動物(所述哺乳動物可以是人)中治療或預防該病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物。
本發明也提供一種在患有病毒性疾病的哺乳動物(所述哺乳動物可以是人)中治療或預防該病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物。
本發明也提供一種在患有疼痛或發熱的哺乳動物(所述哺乳動物可以是人)中緩解疼痛或發熱病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物。
本發明也提供一種在患有慢性類風溼性關節炎的哺乳動物(所述哺乳動物可以是人)中治療或預防該病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物。
本發明也提供一種在患有骨關節炎的哺乳動物(所述哺乳動物可以是人)中治療或預防該病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物。
本發明也提供一種在患有癌症的哺乳動物(所述哺乳動物可以是人)中治療或預防該病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物。
本發明也提供一種在患有肝炎的哺乳動物(所述哺乳動物可以是人)中治療或預防該病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物。
本發明也提供一種在患有以下疾病的哺乳動物(所述哺乳動物包括人)中治療或預防選自以下疾病的方法過敏性疾病、敗血症、牛皮癬、哮喘、變性關節炎、Crohn病、系統性紅斑狼瘡、骨關節炎、潰瘍性結腸炎、糖尿病、腎炎、缺血性心臟病、Alzheimer氏病和動脈硬化，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物。
發明詳述在上式(I)化合物中，取代基R1和R3必須連接於所述吡咯環的兩個原子上，這兩個原子與取代基R2連接的該吡咯環的原子相鄰，這個必要條件意味著式(I)化合物選自下式(I-1)至(I-5)的化合物 其中R1、R2和R3如上定義。
在以上通式(I)中，在各通式(IIa)、(IIb)和(IIc)組中，基團R4被定義為表示「1至3個獨立選自以下的取代基如下定義的α組取代基、如下定義的β組取代基和如下定義的γ組取代基，或當B為稠合於芳基、雜芳基、環烷基或雜環基的雜環時，R4可以是氫原子」。這意味著包括以下選項(i)式(I)化合物，其中在式(IIa)、(IIb)和(IIc)的雙環系統的任何位置上存在1、2或3個選自α組取代基、β組取代基和γ組取代基的取代基；和(ii)式(I)化合物，其中雜環基B與芳基、雜芳基、環烷基或雜環基稠合，並且在式(IIa)、(IIb)和(IIc)的環系的任何位置上存在0(R4表示氫)、1、2或3個選自α組取代基、β組取代基和γ組取代基的取代基。
當R1表示可任選由至少一個選自如上定義的α組取代基和如上定義的β組取代基的取代基取代的芳基時，或當取代基γ表示可任選由至少一個選自如上定義的α組取代基和如上定義的β組取代基的取代基取代的芳基時，所述芳基為在其一個或多個環上具有6至14個碳原子，優選6至10個碳原子的芳族烴基，其實例包括苯基、萘基、菲基和蒽基。其中，我們優選苯基和萘基，最優選苯基。
以上定義和舉例的芳基可以與具有3至10個碳原子的環烷基稠合。這樣的稠環的實例包括5-茚滿基。
當R1或取代基γ表示由至少一個選自如上定義的α組取代基和如上定義的β組取代基的取代基取代的芳基時，優選其為由1至4個選自如上定義的α組取代基和如上定義的β組取代基的取代基取代的芳基，且更優選其為由1至3個選自α組取代基和β組取代基的取代基取代的芳基。這樣的取代的芳基的實例包括4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氯代苯基、3-氯代苯基、3，4-二氟代苯基、3，4-二氯代苯基、3，4，5-三氟代-苯基、3-氯代-4-氟代苯基、3-二氟代甲氧基苯基、3-三氟代甲氧基苯基和3-三氟甲基苯基。
當R1表示可任選由至少一個選自如上定義的α組取代基和如上定義的β組取代基的取代基取代的雜芳基時，所述雜芳基為含有1至3個選自硫原子、氧原子和氮原子的雜原子的5-至7-元芳族雜環基。這樣的雜芳基的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。我們優選具有1或2個選自硫原子、氧原子和氮原子的雜原子的5-或6-元芳族雜環基，其實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。其中，特別優選呋喃基、噻吩基、吡啶基和嘧啶基。
以上定義和舉例的雜芳基可以與另一個選自如上定義的芳基和具有3至10個碳原子的環烷基的環基稠合。這樣的稠合的雜芳基的實例包括吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、四氫喹啉基和四氫異喹啉基。
當R1表示可由至少一個選自α組取代基和β組取代基的取代基取代的雜芳基時，所述雜芳基優選為由1至3個選自α組取代基和β組取代基的取代基取代的雜芳基，更優選其為由1或2個選自α組取代基和β組取代基的取代基取代的雜芳基。這樣的取代的雜芳基的實例包括5-氟代-2-呋喃基、4-氯代-2-噻吩基、5-二氟代甲氧基-3-呋喃基、5-三氟甲基-3-噻吩基和5-氟代-2-噁唑基。
當R2表示具有至少一個環氮原子的雜芳基時，所述雜芳基任選由至少一個選自以下的取代基取代如上定義的α組取代基和如上定義的β組取代基，所述雜芳基為含有至少一個氮原子和任選含有一個其它選自硫原子、氧原子和氮原子的雜原子的5-至7-元芳族雜環基。這樣的基團的實例包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。其中，我們優選含有一個氮原子和任選含有一個其它選自硫原子、氧原子和氮原子的雜原子的5-或6-元芳族雜環基，其實例包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基。更優選含有一個或兩個氮原子的5-或6-元芳族雜環基，如咪唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基，且特別優選吡啶基和嘧啶基。
當R2表示具有至少一個環氮原子的雜芳基時，最優選4-吡啶基和4-嘧啶基。
當R2表示具有至少一個環氮原子的雜芳基時，所述雜芳基任選由至少一個選自以下的取代基取代α組取代基和β組取代基，所述雜芳基優選由1至3個選自以下的取代基取代α組取代基和β組取代基，更優選它為由1或2個選自以下的取代基取代的雜芳基α組取代基和β組取代基，甚至更優選它為由1個選自以下的取代基取代的雜芳基α組取代基和β組取代基，且特別優選它為在所述基團2-位被一個選自以下的取代基取代的4-吡啶基或4-嘧啶基α組取代基和β組取代基。最優選所述雜芳基為在2-位被選自以下的取代基取代的4-吡啶基或4-嘧啶基式-NRaRb(其中Ra和Rb是相同的或不同的，且各自獨立表示氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、芳烷基或低級烷基磺醯基，或Ra和Rb與它們連接的氮原子結合在一起，形成雜環基)或由式-NRaRb取代基(其中Ra和Rb具有上述相同的意義)取代的低級烷基。這樣的基團的優選實例包括2-氨基-4-吡啶基、2-氨基-4-嘧啶基、2-甲氨基-4-吡啶基、2-甲氨基-4-嘧啶基、2-甲氧基-4-吡啶基、2-甲氧基-4-嘧啶基、2-苄基氨基-4-吡啶基、2-苄基氨基-4-嘧啶基、2-(α-甲基苄基氨基)-4-吡啶基和2-(α-甲基苄基氨基)-4-嘧啶基。
環B定義為「具有至少一個環氮原子的4-至7-元雜環」，在此4-至7-元雜環意指由基團D、基團E和2-5個選自以下的原子或基團組成的雜環碳原子、氮原子、氧原子、硫原子、＞SO和＞SO2，所述雜環含有至少一個環氮原子。應該意識到，當該環B只含有一個環氮原子時，則該氮原子或者為基團D或者為基團E。環B的4-至7-元雜環可以是飽和的雜環或不飽和的雜環。優選環B為含有一個氮原子且可任選含有一個選自以下的其它環雜原子或環基團的5-或6-元雜環氮原子、氧原子、硫原子、＞SO和＞SO2；更優選它為吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、噁唑烷、噻唑烷、哌啶、四氫吡啶、二氫吡啶、哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；甚至更優選它為吡咯烷、吡咯啉或咪唑啉；最優選它為吡咯烷或吡咯啉。
如上定義和舉例說明的雜環B可任選與芳基、雜芳基、環烷基或雜環基稠合，所述芳基、雜芳基和雜環基任選被至少一個選自以下的取代基取代如上定義的α組取代基和如上定義β組取代基。所述芳基如以上對取代基R1和γ組取代基的定義和舉例。所述雜芳基如以上對取代基R1的定義和舉例。所述環烷基為具有3-7個碳原子的環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基，其中優選具有3至6個碳原子的環烷基。所述雜環基為具有1至3個環硫原子、氧原子和/或氮原子的4-至7-元雜環基，且優選為具有1或2個選自硫原子、氧原子和氮原子的雜原子的4-至7-元雜環基。其中，優選具有一個環氮原子並可任選含有一個其它的氧原子、硫原子或氮原子的5-或6-元雜環基，這樣的基團的實例包括氮雜環丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基和高哌啶基。
這種環B的稠環系統的實例包括四氫喹啉、八氫喹啉、十氫喹啉、四氫異喹啉、八氫異喹啉、十氫異喹啉、二氫吲哚、八氫吲哚、二氫異吲哚和八氫異吲哚。
在Ra，Rb和β組取代基的定義中的低級烷基，以及可任選被至少一個選自在β組取代基中定義的α組取代基的取代基取代的低級烷基的低級烷基部分為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。所述低級烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。優選具有1至4個碳原子的烷基，更優選甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基，最優選甲基，乙基和丙基。
在Ra，Rb和β組取代基的定義中的低級鏈烯基，以及可任選由至少一個選自在β組取代基中定義的α組取代基的取代基取代的低級鏈烯基的低級鏈烯基部分為具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基。所述低級鏈烯基的實例包括乙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。優選具有2至4個碳原子的鏈烯基，最優選具有2或3個碳原子的鏈烯基。
在Ra，Rb和β組取代基的定義中的低級炔基，以及可任選由至少一個選自在β組取代基中定義的α組取代基的取代基取代的低級炔基的低級炔基部分為具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈炔基。所述低級炔基的實例包括乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基優選具有2至4個碳原子的炔基，最優選具有2或3個碳原子的炔基。
在Ra，Rb和β組取代基的定義中的芳烷基為由至少一個如上定義的芳基取代的低級烷基，所述芳基可任選由1至3個選自以下的取代基取代如上定義的α組取代基和如上定義的β組取代基。這樣的基團的實例包括苄基、茚基甲基，菲基甲基、蒽基甲基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基、胡椒基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-萘基乙基、2-萘基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-萘基丙基、2-萘基丙基、3-萘基丙基、1-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基、4-苯基丁基、1-萘基丁基、2-萘基丁基、3-萘基丁基、4-萘基丁基、1-苯基戊基、2-苯基戊基、3-苯基戊基、4-苯基戊基、5-苯基戊基、1-萘基戊基、2-萘基戊基、3-萘基戊基、4-萘基戊基、5-萘基戊基、1-苯基己基、2-苯基己基、3-苯基己基、4-苯基己基、5-苯基己基、6-苯基己基、1-萘基己基、2-萘基己基、3-萘基己基、4-萘基己基、5-萘基己基和6-萘基己基。其中，優選苄基、菲基甲基、蒽基甲基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、9-蒽基甲基、胡椒基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基和4-苯基丁基。
如上指出，芳烷基的芳基部分可任選被1至3個選自以下的取代基取代如上定義的α組取代基和β組取代基。這種取代的芳烷基的實例包括由滷原子取代的芳烷基如2-氟代苄基、3-氟代苄基、4-氟代苄基、2-氯代苄基、3-氯代苄基、4-氯代苄基、2-溴代苄基、3-溴代苄基、4-溴代苄基、3，5-二氟代苄基、2，5-二氟代-苯乙基、2，6-二氟代苄基、2，4-二氟代苯乙基、3，5-二溴代苄基、2，5-二溴代苯乙基、2，6-二氯代苄基、2，4-二氯代苯乙基、2，3，6-三氟代苄基、2，3，4-三氟代苯乙基、3，4，5-三氟代苄基、2，5，6-三氟代苯乙基、2，4，6-三氟代苄基、2，3，6-三溴代苯乙基、2，3，4-三溴代苄基、3，4，5-三溴代苯乙基、2，5，6-三氯代苄基、2，4，6-三氯代苯乙基、1-氟代-2-萘基甲基、2-氟代-1-萘基乙基、3-氟代-1-萘基甲基、1-氯代-2-萘基乙基、2-氯代-1-萘基甲基、3-溴代-1-萘基乙基、3，8-二氟代-1-萘基甲基、2，3-二氟代-1-萘基乙基、4，8-二氟代-1-萘基甲基、5，6-二氟代-1-萘基-乙基、3，8-二氯代-1-萘基甲基、2，3-二氯代-1-萘基乙基、4，8-二溴代-1-萘基甲基、5，6-二溴代-1-萘基乙基、2，3，6-三氟代-1-萘基甲基、2，3，4-三氟代-1-萘基乙基、3，4，5-三氟代-1-萘基甲基、4，5，6-三氟代-1-萘基乙基、2，4，8-三氟代-1-萘基甲基、雙(2-氟代苯基)甲基、3-氟代苯基苯基甲基、雙(4-氟代苯基)甲基、4-氟代苯基苯基甲基、雙(2-氯代苯基)甲基、雙(3-氯代苯基)甲基、雙(4-氯代苯基)甲基、4-氯代苯基苯基甲基、2-溴代苯基苯基甲基、3-溴代苯基苯基-甲基、雙(4-溴代苯基)甲基、雙(3，5-二氟代苯基)甲基、雙(2，5-二氟代-苯基)甲基、雙(2，6-二氟代苯基)甲基、2，4-二氟代苯基苯基甲基、雙(3，5-二溴代苯基)甲基、2，5-二溴代苯基苯基甲基、2，6-二氯代苯基-苯基甲基、雙(2，4-二氯代苯基)甲基和雙(2，3，6-三氟代苯基)甲基；由滷代低級烷基取代的芳烷基如2-三氟代-甲基苄基、3-三氟甲基苯乙基、4-三氟甲基苄基、2-三氯代甲基-苯乙基、3-二氯代甲基苄基、4-三氯代甲基苯乙基、2-三溴代甲基-苄基、3-二溴代甲基苯乙基、4-二溴代甲基苄基、3，5-雙三氟甲基-苯乙基、2，5-雙三氟甲基苄基、2，6-雙三氟甲基苯乙基、2，4-雙三氟甲基苄基、3，5-雙三溴代甲基苯乙基、2，5-雙二溴代甲基苄基、2，6-雙二氯代甲基甲基苯乙基、2，4-雙二氯代甲基苄基、2，3，6-三(三氟甲基)苯乙基、2，3，4-三(三氟甲基)苄基、3，4，5-三(三氟甲基)-苯乙基、2，5，6-三(三氟甲基)苄基、2，4，6-三(三氟甲基)苯乙基、2，3，6-三(三溴甲基)苄基、2，3，4-三(二溴甲基)苯乙基、3，4，5-三(三溴甲基)苄基、2，5，6-三(二氯甲基)甲基苯乙基、2，4，6-三(二氯甲基)-苄基、1-三氟甲基-2-萘基乙基、2-三氟甲基-1-萘基甲基、3-三氟甲基-1-萘基乙基、1-三氯代甲基-2-萘基甲基、2-二氯代-甲基-1-萘基乙基、3-三溴代甲基-1-萘基甲基、3，8-雙三氟甲基-1-萘基乙基、3，8-雙三氟甲基-1-萘基乙基、2，3-雙三氟甲基-1-萘基甲基、4，8-雙三氟甲基-1-萘基乙基、5，6-雙三氟甲基-1-萘基甲基、3，8-雙三氯代甲基-1-萘基乙基、2，3-雙二氯代甲基-1-萘基甲基、4，8-雙二溴代甲基-1-萘基乙基、5，6-雙三溴代甲基-1-萘基甲基、2，3，6-三(三氟甲基)-1-萘基乙基、2，3，4-三(三氟甲基)-1-萘基甲基、3，4，5-三(三氟甲基)-1-萘基乙基、4，5，6-三(三氟甲基)-1-萘基甲基、2，4，8-三(三氟甲基)-1-萘基甲基、雙(4-三氟甲基-苯基)甲基、4-三氟甲基苯基苯基甲基、雙(2-三氯代甲基苯基)-甲基、雙(3-三氯代甲基苯基)甲基、雙(4-三氯代甲基苯基)甲基、2-三溴代甲基苯基苯基甲基、3-三溴代甲基苯基苯基甲基、雙(4-三溴代甲基苯基)甲基、雙(3，5-雙三氟甲基苯基)甲基、雙(2，5-雙三氟甲基苯基)甲基、雙(2，6-雙三氟甲基苯基)甲基、2，4-雙三氟甲基苯基苯基甲基、雙(3，5-雙三溴代甲基苯基)甲基、2，5-雙三溴代甲基苯基苯基甲基、2，6-雙三氯代甲基苯基苯基甲基、雙(2，4-雙三氯代甲基苯基)甲基和雙(2，3，6-三(三氟甲基)苯基)-甲基；由低級烷基取代的芳烷基如2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-甲基苯乙基、4-甲基苯乙基、2-乙基苄基、3-丙基苯乙基、4-乙基苄基、2-丁基苯乙基、3-戊基苄基、4-戊基-苯乙基、3，5-二甲基苄基、2，5-二甲基苯乙基、2，6-二甲基苄基、2，4-二甲基苯乙基、3，5-二丁基苄基、2，5-二戊基苯乙基、2，6-二丙基苄基、2，4-二丙基苯乙基、2，3，6-三甲基苄基、2，3，4-三甲基苯乙基、3，4，5-三甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、2，5，6-三甲基苯乙基、2，3，6-三丁基-苯乙基、2，3，4-三戊基苄基、3，4，5-三丁基苯乙基、2，5，6-三丙基苄基、2，4，6-三丙基苯乙基、1-甲基-2-萘基甲基、2-甲基-1-萘基乙基、3-甲基-1-萘基甲基、1-乙基-2-萘基乙基、2-丙基-1-萘基甲基、3-丁基-1-萘基乙基、3，8-二甲基-1-萘基甲基、2，3-二甲基-1-萘基乙基、4，8-二甲基-1-萘基甲基、5，6-二甲基-1-萘基乙基、3，8-二乙基-1-萘基-甲基、2，3-二丙基-1-萘基甲基、4，8-二戊基-1-萘基乙基、5，6-二丁基-1-萘基甲基、2，3，6-三甲基-1-萘基甲基、2，3，4-三甲基-1-萘基乙基、3，4，5-三甲基-1-萘基甲基、4，5，6-三甲基-1-萘基甲基、2，4，8-三甲基-1-萘基甲基、雙(2-甲基苯基)甲基、3-甲基苯基苯基甲基、雙(4-甲基苯基)甲基、4-甲基苯基苯基甲基、雙(2-乙基苯基)甲基、雙(3-乙基苯基)甲基、雙(4-乙基苯基)甲基、2-丙基苯基苯基甲基、3-丙基苯基苯基甲基、雙(4-丙基苯基)甲基、雙(3，5-二甲基苯基)-甲基、雙(2，5-二甲基苯基)甲基、雙(2，6-二甲基苯基)甲基、2，4-二甲基苯基苯基甲基、雙(3，5-二丙基苯基)甲基、2，5-二丙基苯基-苯基甲基、2，6-二乙基苯基苯基甲基、雙(2，4-二乙基苯基)甲基和雙(2，3，6-三甲基苯基)甲基；由低級烷氧基取代的芳烷基如2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、3-甲氧基-苯乙基、2-乙氧基苯乙基、3-丙氧基苄基、4-乙氧基苯乙基、2-丁氧基苄基、3-戊氧基苯乙基、4-戊氧基苄基、3，5-二甲氧基苯乙基、2，5-二甲氧基-苄基、2，6-二甲氧基苯乙基、2，4-二甲氧基苄基、3，5-二丁氧基苯乙基、2，5-二戊氧基苄基、2，6-二丙氧基苯乙基、2，4-二丙氧基苄基、2，3，6-三甲氧基-苯乙基、2，3，4-三甲氧基苄基、3，4，5-三甲氧基苯乙基、2，5，6-三甲氧基-苄基、2，4，6-三甲氧基苯乙基、2，3，6-三丁氧基苄基、2，3，4-三戊氧基苯乙基、3，4，5-三丁氧基苄基、2，5，6-三丙氧基苯乙基、2，4，6-三丙氧基苄基、1-甲氧基-2-萘基甲基、2-甲氧基-1-萘基甲基、3-甲氧基-1-萘基乙基、1-乙氧基-2-萘基甲基、2-丙氧基-1-萘基甲基、3-丁氧基-1-萘基乙基、3，8-二甲氧基-1-萘基甲基、2，3-二甲氧基-1-萘基甲基、4，8-二甲氧基-1-萘基乙基、5，6-二甲氧基-1-萘基甲基、3，8-二乙氧基-1-萘基甲基、2，3-二丙氧基-1-萘基乙基、4，8-二戊氧基-1-萘基甲基、5，6-二丁氧基-1-萘基甲基、2，3，6-三甲氧基-1-萘基乙基、2，3，4-三甲氧基-1-萘基-甲基、3，4，5-三甲氧基-1-萘基甲基、4，5，6-三甲氧基-1-萘基乙基、2，4，8-三甲氧基-1-萘基甲基、雙(2-甲氧基苯基)甲基、3-甲氧基苯基-苯基甲基、雙(4-甲氧基苯基)甲基、4-甲氧基苯基苯基甲基、雙(2-乙氧基苯基)甲基、雙(3-乙氧基苯基)甲基、雙(4-乙氧基苯基)甲基、2-丙氧基苯基苯基甲基、3-丙氧基苯基苯基甲基、雙(4-丙氧基苯基)-甲基、雙(3，5-二甲氧基苯基)甲基、雙(2，5-二甲氧基苯基)甲基、雙(2，6-二甲氧基苯基)甲基、2，4-二甲氧基苯基苯基甲基、雙(3，5-二丙氧基-苯基)甲基、2，5-二丙氧基苯基苯基甲基、2，6-二乙氧基苯基苯基甲基、雙(2，4-二乙氧基苯基)甲基和雙(2，3，6-三甲氧基苯基)甲基；由氨基取代的芳烷基如2-氨基苯乙基、3-氨基苄基、4-氨基苯乙基、3，5-二氨基苄基、2，5-二氨基苯乙基、2，6-二氨基苄基、2，4-二氨基苯乙基、2，3，6-三氨基苄基、2，3，4-三氨基苯乙基、3，4，5-三氨基-苄基、2，5，6-三氨基苯乙基、2，4，6-三氨基苄基、1-氨基-2-萘基甲基、2-氨基-1-萘基乙基、3-氨基-1-萘基甲基、3，8-二氨基-1-萘基甲基、2，3-二氨基-1-萘基乙基、4，8-二氨基-1-萘基甲基、5，6-二氨基-1-萘基甲基、2，3，6-三氨基-1-萘基乙基、2，3，4-三氨基-1-萘基甲基、3，4，5-三氨基-1-萘基甲基、4，5，6-三氨基-1-萘基乙基、2，4，8-三氨基-1-萘基甲基、雙(2-氨基苯基)甲基、3-氨基苯基苯基甲基、雙(4-氨基苯基)甲基、4-氨基苯基苯基甲基、雙(3，5-二氨基苯基)甲基、雙(2，5-二氨基苯基)甲基、雙(2，6-二氨基苯基)甲基、2，4-二氨基苯基-苯基甲基和雙(2，3，6-三氨基苯基)甲基；由硝基取代的芳烷基如2-硝基苯乙基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、4-硝基苯乙基、3，5-二硝基苄基、2，5-二硝基苯乙基、2，6-二硝基苄基、2，4-二硝基苯乙基、2，3，6-三硝基苄基、2，3，4-三硝基苯乙基、3，4，5-三硝基苄基、2，5，6-三硝基苯乙基、2，4，6-三硝基苄基、1-硝基-2-萘基甲基、2-硝基-1-萘基乙基、3-硝基-1-萘基甲基、3，8-二硝基-1-萘基甲基、2，3-二硝基-1-萘基乙基、4，8-二硝基-1-萘基甲基、5，6-二硝基-1-萘基甲基、2，3，6-三硝基-1-萘基-乙基、2，3，4-三硝基-1-萘基甲基、3，4，5-三硝基-1-萘基甲基、4，5，6-三硝基-1-萘基乙基、2，4，8-三硝基-1-萘基甲基、雙(2-硝基苯基)甲基、3-硝基-苯基苯基甲基、雙(4-硝基苯基)甲基、4-硝基苯基苯基甲基、雙(3，5-二硝基苯基)甲基、雙(2，5-二硝基苯基)甲基、雙(2，6-二硝基苯基)甲基、2，4-二硝基苯基苯基甲基和雙(2，3，6-三硝基苯基)甲基；以及由氰基取代的芳烷基如2-氰基苯乙基、3-氰基苄基、4-氰基苄基、4-氰基苄基二苯基甲基、4-氰基苯乙基、3，5-二氰基苄基、2，5-二氰基苯乙基、2，6-二氰基苄基、2，4-二氰基苯乙基、2，3，6-三氰基-苄基、2，3，4-三氰基苯乙基、3，4，5-三氰基苄基、2，5，6-三氰基苯乙基、2，4，6-三氰基苄基、1-氰基-2-萘基甲基、3-氰基-1-萘基甲基、3，8-二氰基-1-萘基甲基、2，3-二氰基-1-萘基乙基、4，8-二氰基-1-萘基甲基、5，6-二氰基-1-萘基甲基、2，3，6-三氰基-1-萘基乙基、2，3，4-三氰基-1-萘基-甲基、3，4，5-三氰基-1-萘基甲基、4，5，6-三氰基-1-萘基乙基、2，4，8-三氰基-1-萘基甲基、雙(2-氰基苯基)甲基、3-氰基苯基苯基甲基、雙(4-氰基苯基)甲基、4-氰基苯基苯基甲基、雙(3，5-二氰基苯基)-甲基、雙(2，5-二氰基苯基)甲基、雙(2，6-二氰基苯基)甲基、2，4-二氰基-苯基苯基甲基和雙(2，3，6-三氰基苯基)甲基。
在上述基團中，優選未取代的芳烷基和由至少一個選自滷原子、低級烷基和低級烷氧基的取代基取代的芳烷基，更優選未取代的芳烷基和由至少一個選自滷原子和低級烷基的取代基取代的芳烷基，最優選未取代芳烷基。
當Ra，Rb或取代基γ表示低級烷磺醯基時，其為如上定義和舉例的低級烷基連接於磺醯基(-SO2-)上的基團。所述低級烷磺醯基優選為具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷磺醯基，更優選為甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基或丁基磺醯基，最優選為甲基磺醯基、乙基磺醯基或丙基磺醯基。
當Ra和Rb與它們連接的氮原子一起表示雜環基時，所述雜環基為含有一個氮原子並任選含有另一個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的4-至7-元雜環基。這種雜環基的實例包括1-氮雜環丁烷基、1-吡咯烷基、1-吡咯啉基、1-咪唑烷基、1-咪唑啉基、1-吡唑烷基、1-吡唑啉基、3-噁唑烷基、3-噻唑烷基、1-哌啶基、四氫吡啶-1-基、二氫吡啶-1-基、1-哌嗪基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-高哌啶基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、8-氮雜雙環-[3.2.1]辛烯-8-基、9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基和9-氮雜雙環[3.3.1]壬烯-9-基。
當取代基Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成如上定義和舉例的雜環基時，所述雜環基可以與另一個選自如上定義的芳基和如上定義的雜芳基的環基稠合。這樣稠合的雜環基的實例包括四氫喹啉-1-基和四氫異喹啉-2-基。
α組取代基的定義中的滷原子包括氟、氯、溴和碘原子，其中優選氟和氯原子。
當α組取代基的定義中的取代基為低級烷氧基時，其為氧原子連接於如上定義和舉例的低級烷基上的基團。所述烷氧基優選為具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，更優選甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基，特別優選甲氧基、乙氧基或丙氧基。
當α組取代基的定義中的取代基為滷代低級烷氧基時，其為如上定義的低級烷氧基被至少一個如上舉例的滷原子取代的基團。所述滷代低級烷氧基優選具有1至4個碳原子，更優選選自二氟代甲氧基、三氟代甲氧基和2，2，2-三氟代乙氧基。最優選二氟代甲氧基。
當α組取代基的定義中的取代基為低級烷硫基時，其為硫原子連接於如上定義和舉例的低級烷基上的基團。所述低級烷硫基優選為具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，更優選甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基或丁硫基，特別優選甲硫基、乙硫基或丙硫基。
當α組取代基的定義中的取代基為滷代低級烷硫基時，其為如上定義的低級烷硫基被至少一個如上舉例的滷原子取代的基團。所述滷代低級烷硫基優選具有1至4個碳原子，更優選選自二氟代甲硫基、三氟甲硫基和2，2，2-三氟代乙硫基。
當β組取代基的定義中的取代基表示環烷基時，所述環烷基為具有3至7個碳原子的環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基，其中優選具有3至6個碳原子的環烷基，尤其是環戊基和環己基。
當γ組取代基的定義中的取代基表示低級烷氧基亞氨基時，其為羥基亞氨基的氫原子被如上定義和舉例的低級烷基取代的基團。優選為具有1至4個碳原子的烷氧基亞氨基，更優選為甲氧基亞氨基、乙氧基亞氨基或丙氧基亞氨基。
當γ組取代基的定義中的取代基表示低級亞烷基時，它為具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其實例包括亞乙基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基、1-甲基三亞甲基、2-甲基三亞甲基、1，1-二甲基亞乙基、五亞甲基、1，1-二甲基三亞甲基、2，2-二甲基三亞甲基、1，2-二甲基三亞甲基和六亞甲基。優選具有2至4個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基，更優選其為亞乙基、三亞甲基、亞丙基或四亞甲基。應該意識到，低級亞烷基與其連接的式(IIa)、(IIb)或(IIc)基團的原子一起形成螺環基團。
當γ組取代基的定義中的取代基表示低級亞烷基二氧基時，其為亞烷基部分被兩個氧基取代的基團，所述亞烷基為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基、1-甲基三亞甲基、2-甲基三亞甲基、1，1-二甲基亞乙基、五亞甲基、1，1-二甲基-三亞甲基、2，2-二甲基三亞甲基、1，2-二甲基三亞甲基和六亞甲基。優選亞烷基二氧基為具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基二氧基，更優選它為亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、三亞甲基二氧基、亞丙基二氧基或四亞甲基二氧基。應該意識到，低級亞烷基二氧基與兩個氧基連接的式(IIa)、(IIb)或(IIc)基團的原子一起形成螺環基團。
當γ組取代基的定義中的取代基表示低級烷基亞磺醯基時，其為如上定義和舉例的低級烷基連接於亞磺醯基(-SO-)上的基團。所述低級烷基亞磺醯基優選為具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基亞磺醯基，更優選為甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基或丁基亞磺醯基，最優選甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基或丙基亞磺醯基。
當γ組取代基的定義中的取代基表示低級亞烷基(alkylidenyl)時，其為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，其實例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、1-甲基亞乙基、亞丁基和1-甲基亞丙基。所述低級亞烷基優選為具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，最優選它為亞甲基、亞乙基或亞丙基。
當γ組取代基的定義中的取代基表示芳亞烷基時，其為如上定義和舉例說明的直鏈或支鏈亞烷基被1或多個如上定義和舉例的芳基取代的基團。這些低級芳亞烷基的實例包括亞苄基、苯基亞乙基、苯基亞丙基和萘基亞甲基。芳亞烷基優選為具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基被苯基或萘基取代的基團，最優選它為亞苄基或苯基亞乙基。
當取代基γ表示任選由至少一個選自如上定義的α組取代基和如上定義的β組取代基的取代基取代的芳氧基時，所述芳氧基為連接於如上定義和舉例的的芳基的氧原子，其實例包括苯氧基、萘氧基、菲氧基和蒽氧基。其中，優選苯氧基和萘氧基，最優選苯氧基。
一組優選的α組取代基的取代基為α1組取代基，它包括滷原子、如上定義的低級烷氧基、如上定義的滷代低級烷氧基及式-NRaRb基團(其中Ra和Rb之一表示氫原子或如上定義的低級烷基，而另一個表示氫原子、如上定義的低級烷基或如上定義的芳烷基)。
一組優選的β組取代基的取代基為β1組取代基，它包括如上定義的低級烷基、如上定義的滷代低級烷基、羥基低級烷基、硝基低級烷基、氨基低級烷基、低級烷基氨基低級烷基、二(低級烷基)氨基低級烷基和芳烷基氨基低級烷基。
當β1組取代基的定義中的取代基表示滷代低級烷基時，其為如上定義和舉例說明的低級烷基被至少一個如上舉例的滷原子取代的基團。它優選為具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈的滷代烷基；更優選它為三氟甲基、三氯代甲基、二氟代甲基、二氯代甲基、二溴代甲基、氟代甲基、2，2，2-三氯代乙基、2，2，2-三氟代-乙基、2-溴代乙基、2-氯代乙基、2-氟代乙基或2，2-二溴代乙基；甚至更優選它為三氟甲基、三氯代甲基、二氟代甲基或氟代甲基；最優選它為三氟甲基。
當β1組取代基的定義中的取代基表示羥基低級烷基時，其為如上定義和舉例說明的低級烷基被至少一個羥基取代的基團。它優選為具有1至4個碳原子的羥基烷基，最優選為羥基甲基、2-羥基乙基或3-羥基丙基。
當β1組取代基的定義中的取代基表示硝基低級烷基時，其為如上定義和舉例說明的低級烷基被至少一個硝基取代的基團。它優選為具有1至4個碳原子的硝基烷基，最優選為硝基甲基、2-硝基乙基或3-硝基丙基。
當β1組取代基的定義中的取代基表示氨基低級烷基、低級烷基氨基低級烷基、二(低級烷基)-氨基低級烷基或芳烷基氨基低級烷基時，其為如上定義和舉例說明的低級烷基被式-NRaRb基團(其中Ra和Rb之一表示氫原子或如上定義的低級烷基，而另一個表示氫原子、如上定義的低級烷基或如上定義的芳烷基)取代的基團。其中，優選其中被基團-NRaRb取代的烷基部分具有1至4個碳原子的取代基。更優選氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、甲氨基甲基、2-(甲氨基)乙基、3-(甲氨基)丙基、乙基氨基-甲基、2-(乙基氨基)乙基、3-(乙基氨基)丙基、二甲氨基甲基、2-(二甲氨基)乙基、3-(二甲氨基)丙基、二乙基氨基甲基、2-(二乙基氨基)乙基、3-(二乙基氨基)丙基、苄基氨基甲基、2-(苄基氨基)-乙基和3-(苄基氨基)丙基。
本發明包括式(I)化合物的酯和其它衍生物。這些酯和其它衍生物為通過採用本領域熟知的常規技術(see，例如，「有機合成中的保護基團，第二版，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，1991，JohnWiley Sons，Inc.)，加入保護基，將所述式(I)化合物的官能團(例如，羥基、氨基、亞氨基或氨磺醯基)進行修飾的式(I)化合物。
對這種保護基的性質沒有特別的限制，只要在所述酯或其它衍生物用於治療目的時，它必須是藥理學上可接受的即可，即在給予活體哺乳動物服用所述化合物時，所述保護基團必須能夠通過代謝過程(例如，水解)除去，得到式(I)化合物或其鹽。換言之，藥理學上可接受的酯或其它衍生物為本發明的式(I)化合物的前體藥物。然而，當本發明的式(I)化合物的酯或其它衍生物慾用於非治療目的(例如，作為製備其它化合物的中間體)時，所述酯或其它衍生物為藥理學上可接受的這一必要條則不適用。
本發明的式(I)化合物的酯或其它衍生物是否是藥理學上可接受的，這一點可以很容易地確定。將待研究的化合物經靜脈給予試驗動物(如大鼠或小鼠)，然後研究該動物的體液。如果式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽可以在體液中被檢測到，則判斷該研究的化合物是藥理學上可接受的酯或其它衍生物。
本發明的式(I)化合物可以轉化為酯，其實例包括其中將存在的羥基酯化的式(I)化合物。酯殘基可以是通用的保護基，其中當所述酯化的化合物為藥理學上可接受的化合物時，該酯化的化合物被用作能夠在體內被代謝過程(例如，水解)除去的中間體或保護基，。
上述的通用保護基為可通過化學方法如水解、氫解、電解或光解除去的保護基。用於合成其中羥基殘基被修飾的式(I)化合物的這類通用保護基的優選實例包括下列各項(i)脂族醯基，其實例包括具有1至25個碳原子的烷基羰基，其實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、新戊醯基、戊醯基、異戊醯基、辛醯基、壬醯基、癸醯基、3-甲基壬醯基、8-甲基壬醯基、3-乙基辛醯基、3，7-二甲基辛醯基、十一醯基、十二醯基、十三醯基、十四醯基、十五醯基、十六醯基、1-甲基十五醯基、14-甲基-十五醯基、13，13-二甲基十四醯基、十七醯基、15-甲基十六醯基、十八醯基、1-甲基十七醯基、十九醯基、二十醯基和二十一醯基，具有1至25個碳原子的滷代烷基羰基，其中烷基部分被至少一個滷原子取代，其實例包括氯代乙醯基、二氯代乙醯基、三氯代乙醯基和三氟代乙醯基，
包含具有1至25個碳原子的烷基羰基的低級烷氧基烷基羰基，其中烷基部分被至少一個如上定義的低級烷氧基取代，所述低級烷氧基烷基羰基的實例包括甲氧基乙醯基，且具有1至25個碳原子的不飽和的烷基羰基，其實例包括丙烯醯基、丙炔醯基、甲基丙烯醯基、巴豆醯基、異巴豆醯基和(E)-2-甲基-2-丁烯醯基；其中，優選具有1至6個碳原子的烷基羰基；(ii)芳族醯基，其實例包括包含被如上定義的芳基取代的羰基的芳基羰基，其實例包括苯甲醯基，α-萘甲醯基和β-萘甲醯基，滷代芳基羰基，它包含由至少一個滷原子取代的如上定義的芳基羰基，其實例包括2-溴代苯甲醯基，4-氯代苯甲醯基和2，4，6-三氟代苯甲醯基，低級烷基化的芳基羰基，它包含被至少一個如上定義的低級烷基取代的如上定義的芳基羰基，其實例包括2，4，6-三甲基-苯甲醯基和4-甲苯甲醯基，低級烷氧基化的芳基羰基，它包含被至少一個如上定義的低級烷氧基取代的如上定義的芳基羰基，其實例包括4-甲氧基苯甲醯基，硝化的芳基羰基，它包含由至少一個硝基取代的如上定義的芳基羰基，其實例包括4-硝基苯甲醯基和2-硝基苯甲醯基，低級烷氧基羰基化的芳基羰基，它包含被羰基取代的如上定義的芳基羰基，所述羰基本與被如上定義的低級烷氧基取代，其實例包括2-(甲氧基羰基)苯甲醯基，且芳基化的芳基羰基，它包含由至少一個如上定義芳基取代的如上定義的芳基羰基，其實例包括4-苯基苯甲醯基；(iii)烷氧基羰基，其實例包括低級烷氧基羰基，它包含被如上定義的低級烷氧基取代的羰基，其實例包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，仲-丁氧基-羰基，叔-丁氧基羰基和異丁氧基羰基，且如上定義的低級烷氧基羰基，它被至少一個選自滷原子和三(低級烷基)矽烷基(其中所述低級烷基如上定義)的取代基取代，其實例包括2，2，2-三氯代乙氧基羰基和2-三甲基矽烷基-乙氧基羰基；(iv)四氫吡喃基或四氫硫代吡喃基，其可任選由至少一個選自以下的取代基取代如上定義的低級烷基、滷原子和如上定義的低級烷氧基、其實例包括四氫吡喃-2-基、3-溴代四氫吡喃-2-基、4-甲氧基-四氫吡喃-4-基、四氫硫代吡喃-2-基和4-甲氧基四氫硫代吡喃-4-基；(v)四氫呋喃基或四氫硫代呋喃基，其可任選由至少一個選自以下的取代基取代如上定義的低級烷基、滷原子和如上定義的低級烷氧基，其實例包括四氫呋喃-2-基和四氫硫代呋喃-2-基；(vi)矽烷基，其實例包括三(低級烷基)矽烷基(其中所述低級烷基如上定義)，其實例包括三甲基矽烷基，三乙基矽烷基，異丙基二甲基矽烷基，叔-丁基二甲基矽烷基，甲基二異丙基矽烷基，甲基-二-叔-丁基矽烷基和三異丙基矽烷基，且三(低級烷基)矽烷基，其中至少一個所述低級烷基被1或2個如上定義的芳基取代、其實例包括二苯基甲基矽烷基，二苯基丁基矽烷基，二苯基異丙基矽烷基和苯基二異丙基矽烷基；(vii)烷氧基甲基、其實例包括低級烷氧基甲基，它包含被如上定義的低級烷氧基取代的甲基，其實例包括甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基和叔-丁氧基甲基、低級烷氧基化的低級烷氧基甲基，它包含如上定義其中其烷氧基部分被如上定義的低級烷氧基取代的低級烷氧基甲基，其實例包括2-甲氧基乙氧基甲基，以及低級滷代烷氧基甲基，它包含如上定義的低級烷氧基甲基，其中所述烷氧基部分被至少一個滷原子取代，其實例包括2，2，2-三氯代乙氧基甲基和雙(2-氯代乙氧基)甲基；(viii)取代的乙基、其實例包括低級烷氧基化的乙基，它包含被如上定義的低級烷氧基取代的乙基，其實例包括1-乙氧基乙基和1-(異丙氧基)乙基，和滷代乙基如2，2，2-三氯代乙基；(ix)如上定義的芳烷基，其實例包括被1至3個如上定義的芳基取代的如上定義的低級烷基，其實例包括苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基和9-蒽基甲基，和被1至3個如上定義的芳基取代的如上定義的低級烷基，所述芳基部分被至少一個選自如上定義的低級烷基、如上定義的低級烷氧基、硝基、滷原子和氰基的取代基取代，其實例包括4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基-苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基-苄基、4-氯代苄基、4-溴代苄基和4-氰基苄基；(x)「鏈烯基氧基羰基」，它包含被具有2至6個碳原子的鏈烯基氧基取代的羰基，其實例包括乙烯基氧基羰基和烯丙基氧基羰基；以及(xi)芳烷基氧基羰基，它包含被芳烷基氧基(其為被如上定義的芳烷基取代的氧原子)取代的羰基，其中所述芳基部分可任選被一個或兩個選自如上定義的低級烷氧基和硝基的取代基取代，其實例包括苄基氧基羰基，4-甲氧基苄基氧基-羰基，3，4-二甲氧基苄基氧基羰基，2-硝基苄基氧基羰基和4-硝基-苄基氧基羰基。
保護基為能夠在體內通過代謝過程(例如，水解)除去的保護基團，它在給予活的哺乳動物體後，可通過代謝過程(例如，水解)除去，得到式(I)化合物或其鹽。這種保護基的優選實例包括下列各項(i)1-(醯氧基)低級烷基、其實例包括1-(脂族醯氧基)低級烷基，它包含被具有1至6個碳原子的烷基羰基氧基取代的如上定義的低級烷基，其實例包括甲醯氧基甲基、乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲基、丁醯氧基甲基、新戊醯氧基甲基、戊醯氧基甲基、異戊醯氧基甲基、己醯氧基甲基、1-甲醯氧基乙基、1-乙醯氧基乙基、1-丙醯氧基乙基、1-丁醯氧基乙基、1-新戊醯氧基乙基、1-戊醯氧基乙基、1-異戊醯氧基乙基、1-己醯氧基乙基、1-甲醯氧基丙基、1-乙醯氧基丙基、1-丙醯氧基丙基、1-丁醯氧基丙基、1-新戊醯氧基丙基、1-戊醯氧基丙基、1-異戊醯氧基丙基、1-己醯氧基-丙基、1-乙醯氧基丁基、1-丙醯基氧基丁基、1-丁醯基氧基丁基、1-新戊醯氧基丁基、1-乙醯氧基戊基、1-丙醯氧基戊基、1-丁醯氧基戊基、1-新戊醯氧基戊基和1-新戊醯氧基己基、1-(環烷基羰基氧基)低級烷基，它包含被環烷基羰基氧基取代的如上定義的低級烷基，其中羰基氧基被如上定義的環烷基取代，其實例包括環戊基羰基氧基甲基、環己基羰基氧基-甲基、1-環戊基羰基氧基乙基、1-環己基羰基氧基乙基、1-環戊基羰基氧基丙基、1-環己基羰基氧基丙基、1-環戊基-羰基氧基丁基和1-環己基羰基氧基丁基，以及1-(芳族醯氧基)低級烷基，它包含被醯基羰基氧基取代的如上定義的低級烷基，所述醯基羰基氧基包含被醯基羰基取代的氧原子，其實例包括苯甲醯基氧基甲基；(ii)取代的羰基氧基烷基，其實例包括(低級烷氧基羰基氧基)烷基，它包含被低級烷氧基羰基氧基取代的如上定義的低級烷基或如上定義的環烷基，所述低級烷氧基羰基氧基包含被如上定義的低級烷氧基或環烷氧基取代的羰基氧基，其實例包括甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基甲基、丙氧基-羰基氧基甲基、異丙氧基羰基氧基甲基、丁氧基羰基氧基甲基、異丁氧基羰基氧基甲基、戊基氧基羰基氧基甲基、己基氧基羰基氧基-甲基、環己基氧基羰基氧基甲基、環己基氧基羰基氧基(環己基)-甲基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(丙氧基-羰基氧基)乙基、1-(異丙氧基羰基氧基)乙基、1-(丁氧基羰基氧基)乙基、1-(異丁氧基羰基氧基)乙基、1-(叔-丁氧基羰基氧基)乙基、1-(戊基氧基-羰基氧基)乙基、1-(己基氧基羰基氧基)乙基、1-(環戊基氧基羰基氧基)-乙基、1-(環戊基氧基羰基氧基)丙基、1-(環己基氧基羰基氧基)丙基、1-(環戊基氧基羰基氧基)丁基、1-(環己基氧基羰基氧基)丁基、1-(環己基氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)丙基、1-(甲氧基-羰基氧基)丙基、1-(乙氧基羰基氧基)丙基、1-(丙氧基羰基氧基)丙基、1-(異丙氧基羰基氧基)丙基、1-(丁氧基羰基氧基)丙基、1-(異丁氧基-羰基氧基)丙基、1-(戊基氧基羰基氧基)丙基、1-(己基氧基羰基氧基)-丙基、1-(甲氧基羰基氧基)丁基、1-(乙氧基羰基氧基)丁基、1-(丙氧基-羰基氧基)丁基、1-(異丙氧基羰基氧基)丁基、1-(丁氧基羰基氧基)丁基、1-(異丁氧基羰基氧基)丁基、1-(甲氧基羰基氧基)戊基、1-(乙氧基-羰基氧基)戊基、1-(甲氧基羰基氧基)己基和1-(乙氧基羰基氧基)己基，以及氧代二氧環戊烯基(dioxolenyl)甲基，它包含被氧代二氧環戊烯基取代的甲基，所述氧代環戊烯基本身可任選被選自如上定義的低級烷基和如上定義的芳基的基團取代，而所述芳基又可任選由至少一個如上定義的低級烷基、如上定義的低級烷氧基或滷原子取代，其實例包括(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧環戊烯-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1，3-二氧環戊烯-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3-二氧環戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氟代苯基)-2-氧代-1，3-二氧環戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氯代苯基)-2-氧代-1，3-二氧環戊烯-4-基]甲基、(2-氧代-1，3-二氧環戊烯-4-基)-甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧環戊烯-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧環戊烯-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧環戊烯-4-基)甲基、(5-異丙基-2-氧代-1，3-二氧環戊烯-4-基)甲基和(5-丁基-2-氧代-1，3-二氧環戊烯-4-基)甲基；(iii)2-苯並[c]呋喃酮基，它包含可任選被選自如上定義的低級烷基和如上定義的低級烷氧基取代的2-苯並[c]呋喃酮基，其實例包括2-苯並[c]呋喃酮基，二甲基-2-苯並[c]呋喃酮基和二甲氧基-2-苯並[c]呋喃酮基；
(iv)與羥基的通用保護基有關的如上定義和舉例說明的脂族醯基；(v)與羥基的通用保護基有關的如上定義和舉例說明的芳族醯基；(vi)琥珀酸的半-酯鹽殘基；(vii)磷酸酯鹽殘基；(viii)胺基酸的成酯殘基；(ix)氨基甲醯基，它可任選被1或2個如上定義的低級烷基取代；以及(x)1-(醯氧基)烷氧基羰基，它包含如上定義的低級烷氧基羰基，其中所述低級烷氧基部分被如上定義的脂族醯氧基或如上定義的芳族醯氧基取代，其實例包括新戊醯基氧基甲基氧基羰基。
在上述能夠在體內通過代謝過程(例如，水解)除去而用於合成，其中羥基殘基被修飾的式(I)化合物的保護基中。優選取代的羰基氧基烷基。
在本發明的式(I)化合物具有氨基、亞氨基和/或氨磺醯基的情況下，可將所述化合物轉化為除上述的酯和下述藥理學上可接受的鹽以外的衍生物。式(I)化合物的「其它的衍生物」包括此類衍生物。此類衍生物的實例包括醯胺衍生物，其中如上定義和舉例說明的脂族醯基基團或如上定義和舉例的芳族醯基基團連接於所述式(I)化合物的氨基、亞氨基和/或氨磺醯基的氮原子上。當所述衍生物為藥理學上可接受的式(I)化合物的衍生物時，它在給予活體哺乳動物後，必須能夠在體內通過代謝過程(例如，水解)除去，得到式(I)化合物或其鹽。
當本發明的式(I)化合物或其藥理學上可接受的酯或其它衍生物具有鹼性基團，如氨基時，可以通過使其與酸反應而將所述化合物轉化為鹽，而當本發明的式(I)化合物或其藥理學上可接受的酯或其它衍生物具有酸性基團如氨磺醯基時，可以通過使其與鹼反應而將所述化合物轉化為鹽。本發明的化合物包括此類鹽。所述鹽被用於治療用途時，它們必須是藥理學上可接受的鹽。
與存在於本發明的式(I)化合物中的鹼性基團所形成的鹽的優選實例包括有機酸鹽如氫滷酸鹽(例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽和氫碘酸鹽)、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；有機酸鹽如低級烷磺酸鹽，其中的低級烷基部分如上定義(例如，甲磺酸鹽、三氟代甲磺酸鹽和乙磺酸鹽)、芳基磺酸鹽，其中的芳基部分如上定義(例如，苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽)、乙酸鹽、蘋果酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽和馬來酸鹽；以及胺基酸鹽，如甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、穀氨酸鹽和門冬氨酸鹽。
與存在於本發明的式(I)化合物中的酸性基團所形成的鹽的優選實例包括金屬鹽，如鹼金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽和鋰鹽)、鹼土金屬鹽(例如，鈣鹽和鎂鹽)、鋁鹽和鐵鹽；胺鹽如無機胺鹽(例如，銨鹽)和有機胺鹽(例如，叔-辛胺鹽、二苄基胺鹽、嗎啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、亞乙基二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己基胺鹽、N，N』-二苄基亞乙基二胺鹽、氯代普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯乙基胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽和三(羥基甲基)甲基銨鹽(aminomethane salts)；以及胺基酸鹽如甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、穀氨酸鹽和門冬氨酸鹽。
本發明的式(I)化合物在暴露於大氣時，有時可吸收水，或者在結晶時，可吸收水或者形成水合物，而這些水合物也包括在本發明的範圍之內。此外，本發明的化合物可吸收某些其它的溶劑形成溶劑合物，後者也構成本發明的一部分。
本發明的式(I)化合物有時也可以以幾何異構體(順式和反式異構體，或E和Z異構體)以及光學異構體(當所述化合物含有一個或多個不對稱中心時)的形式存在。對於本發明的化合物，所述異構體的每一種和所述異構體的混合物均由單一的結構式，即式(I)表示。因此，本發明覆蓋單一的異構體及其任意比例的異構體混合物，包括外消旋混合物。
本發明的優選的幾類化合物為這樣的式(I)化合物及其藥理學上可接受的鹽、酯和其它衍生物，其中(A)R1為芳基，它可任選由至少一個選自以下的取代基取代如上定義的α組取代基和如上定義的β組取代基；(B)R1為苯基或萘基、所述基團任選由至少一個選自以下的取代基取代如上定義的α組取代基和如上定義的β組取代基；(C)R1為苯基，它可任選由至少一個選自以下的取代基取代如上定義的α1組取代基和如上定義的β1組取代基；(D)R1為苯基，它可任選由至少一個選自以下的取代基取代滷原子、如上定義的滷代低級烷基和如上定義的滷代低級烷氧基；(E)R1為選自以下的取代基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、3-氯代苯基、3，4-二氟代苯基、3，4，5-三氟代苯基、3-氯代-4-氟代苯基、3-二氟代甲氧基苯基和3-三氟甲基苯基；(F)R2為具有一個或兩個氮原子的5-或6-元芳族雜環基，所述基團任選由至少一個選自以下的取代基取代如上定義的α組取代基和如上定義的β組取代基；(G)R2為吡啶基或嘧啶基，所述基團任選由至少一個選自以下的取代基取代如上定義的α組取代基和如上定義的β組取代基；(H)R2為4-吡啶基或4-嘧啶基，所述基團任選由至少一個選自以下的取代基取代如上定義的α組取代基和如上定義的β組取代基；(I)R2為4-吡啶基或4-嘧啶基，所述基團任選在其2-位由選自以下的取代基取代如上定義的α組取代基和如上定義的β組取代基；(J)R2為4-吡啶基或4-嘧啶基，所述基團任選在其2-位由選自以下的取代基取代甲氧基、氨基、甲氨基、苄基氨基和α-甲基苄基氨基；(K)B為5-或6-元雜環，它具有一個環氮原子，並任選具有另一個選自以下的環雜原子或環基氮原子、氧原子、硫原子、＞SO和＞SO2(所述環可以是飽和的或不飽和的，且可任選與如上定義的芳基、如上定義的雜芳基、如上定義的環烷基或如上定義的雜環基稠合)；(L)B為5-或6-元雜環，它由基團D、基團E和3或4個碳原子(所述環可以是飽和或不飽和的，且可任選與如上定義的芳基、如上定義的雜芳基、如上定義的環烷基或如上定義的雜環基)組成；(M)B為吡咯烷基環或吡咯啉基環；(N)R3為通式(IIa)或通式(IIb)的基團；(O)R3為通式(IIa)的基團；(P)m為1；(Q)R4為1或2個獨立選自以下的取代基如上定義的α組取代基、如上定義的β組取代基和γ1組取代基，其中γ1組取代基包括氧代基、肟基、如上定義的低級烷氧基亞氨基、如上定義的低級亞烷基、如上定義的低級亞烷基二氧基、如上定義的低級烷基亞磺醯基、如上定義的低級烷基磺醯基和如上定義的芳基，其可任選由至少一個選自以下的取代基取代如上定義的α組取代基和如上定義的β組取代基；(R)R4為選自以下的取代基羥基、滷原子、如上定義的低級烷氧基、如上定義的低級烷硫基、如上定義的滷代低級烷氧基、如上定義的低級烷基、如上定義的滷代低級烷基、氧代基、由至少一個選自如上定義的α組取代基和如上定義的β組取代基的取代基任選取代的如上定義的芳基、如上定義的低級亞烷基二氧基、如上定義的低級亞烷基和如上定義的低級烷基磺醯基；(S)R4為選自以下的取代基羥基、氟原子、氯原子、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基和苯基，其可任選由至少一個選自以下的取代基取代如上定義的α組取代基和如上定義的β組取代基；(T)R4為選自以下的取代基甲氧基、甲基、乙基、丙基和苯基；(U)R4為選自以下的取代基如上定義的芳氧基(它可任選由至少一個選自以下的取代基取代如上定義的α組取代基和如上定義的β組取代基)、如上定義的亞烷基和如上定義的芳亞烷基；
(V)R4為選自以下的取代基苯氧基、亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞苄基；(W)D為式＞C(R5)-的基團(其中R5選自氫原子、如上定義的α組取代基和如上定義的β組取代基)，E為氮原子；(X)如下所示的由通式(I-1)或(I-3)表示的式(I)化合物 (Y)由以通式(I-1)表示的下式(I)化合物 式(I)化合物，它包含自由選自以下8組要素(factors)的任何組合優選上述(A)至(E)；上述(F)至(J)；上述(K)至(M)；上述(N)和(O)；上述(P)；上述(Q)至(V)；上述(W)；以及上述(X)和(Y)。
更優選本發明的化合物為式(I)化合物及其藥理學上可接受的鹽、酯和其它衍生物，其中(i)R1如在以上(A)中所定義，R2如在以上(F)中所定義，R3如在以上(N)中所定義，其中m如在以上(P)中所定義，D和E如在以上(W)中所定義，R4如在以上(Q)中所定義；(ii)R1如在以上(B)中所定義，R2如在以上(G)中所定義，R3如在以上(N)中所定義，其中m如在以上(P)中所定義，D和E如在以上(W)中所定義，R4如在以上(R)中所定義；(iii)R1如在以上(C)中所定義，R2如在以上(H)中所定義，R3如在以上(N)中所定義，其中m如在以上(P)中所定義，D和E如在以上(W)中所定義，R4如在以上(R)中所定義；(iv)R1如在以上(D)中所定義，R2如在以上(I)中所定義，R3如在以上(O)中所定義，其中m如在以上(P)中所定義，D和E如在以上(W)中所定義，R4如在以上(S)中所定義；(v)R1如在以上(E)中所定義，R2如在以上(J)中所定義，R3如在以上(O)中所定義，其中m如在以上(P)中所定義，D和E如在以上(W)中所定義，R4如在以上(T)中所定義；(vi)R1如在以上(A)中所定義，R2如在以上(F)中所定義，R3如在以上(N)中所定義，其中m如在以上(P)中所定義，D和E如在以上(W)中所定義，R4如在以上(U)中所定義；(vii)R1如在以上(B)中所定義，R2如在以上(G)中所定義，R3如在以上(N)中所定義，其中m如在以上(P)中所定義，D和E如在以上(W)中所定義，R4如在以上(U)中所定義；(viii)R1如在以上(C)中所定義，R2如在以上(H)中所定義，R3如在以上(N)中所定義，其中m如在以上(P)中所定義，D和E如在以上(W)中所定義，R4如在以上(U)中所定義；(ix)R1如在以上(D)中所定義，R2如在以上(I)中所定義，R3如在以上(O)中所定義，其中m如在以上(P)中所定義，D和E如在以上(W)中所定義，R4如在以上(V)中所定義；(x)R1如在以上(E)中所定義，R2如在以上(J)中所定義，R3如在以上(O)中所定義，其中m如在以上(P)中所定義，D和E如在以上(W)中所定義，R4如在以上(V)中所定義；(xi)任何一種上述(i)至(x)的化合物，其中式(I)化合物為如在上述(X)中定義的式(I-1)或(I-3)化合物；和(xii)任何一種上述(i)至(x)的化合物，其中式(I)化合物為如在上述(Y)中定義的式(I-1)。
在上述化合物中，優選的本發明的化合物為選自以下的化合物，及其藥理學上可接受的鹽、酯和其它衍生物的式(I)化合物2-(3-氟代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氟代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氟代苯基)-4-[2-羥基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-氟代-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(3-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-羥基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2，2-亞乙基二氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-氧代-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-氟代-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-氯代-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2，2-二氟代-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氯代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氯代苯基)-4-[2-羥基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氯代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氯代苯基)-4-[2-氟代-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-氯代-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(3-氯代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，4-[2-羥基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，4-[2-氟代-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，4-[2-氯代-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，4-[2，8-二甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-羥基-8-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-8-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-氟代-8-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-氯代-8-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲基-3，5，6，8a-四氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-羥基-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-氯代-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2，2-二氟代-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[環丙烷螺-6』-(1』，2』，3』，5』，6』，8a』-六氫中氮茚)-7』-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-亞甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2，2-二甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲硫基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(3-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氯代苯基)-4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，2-(4-氯代苯基)-4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-丁硫基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-乙硫基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-亞乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氟代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氯代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，2-(4-氯代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-乙氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[環戊烷螺-2』-(1』，2』，3』，5』，6』，8a』-六氫中氮茚)-7』-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-亞苄基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-亞丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[5，5-二甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基-]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-乙基-3，5，6，8a-四氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-丙基-3，5，6，8a-四氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-苯基-3，5，6，8a-四氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氯代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氯代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，和2-(4-氯代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯。
在上述化合物中，更優選的本發明的化合物為選自以下的化合物，及其藥理學上可接受的鹽、酯和其它衍生物的式(I)化合物2-(3-氟代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氟代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氯代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氯代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲基-3，5，6，8a-四氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-亞甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(3-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氯代苯基)-4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氟代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(3-氯代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，4-[2-乙基-3，5，6，8a-四氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-丙基-3，5，6，8a-四氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，和2-(4-氟代苯基)-4-[2-苯基-3，5，6，8a-四氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯。
在上述化合物中，最優選的本發明的化合物為選自以下的化合物，及其藥理學上可接受的鹽、酯和其它衍生物的式(I)化合物2-(4-氟代苯基)-4-[(2R，8aS)-2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-亞甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-甲基-3，5，6，8a-四氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[(2S，8aS)-2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，和2-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯。
本發明的式(I)化合物的具體實例包括下表1至6中的以下化合物表1
表2
表3
表4
表5
表6
在以上表格中使用以下縮寫Bn表示苄基，Bu表示丁基、Et表示乙基、Me表示甲基、Ph表示苯基、Phet表示苯乙基、Pr表示丙基、Pym表示嘧啶基Pyr表示吡啶基，＞CH2表示亞甲基、＞CHMe表示亞乙基，＞CHEt表示亞丙基、＞C(Me)2表示異亞丙基、＞CHPr表示亞丁基，和＞CHPh表示亞苄基。
在上表1至6中，優選的化合物的實例包括以下化合物編號的化合物1-5至1-7、1-10、1-14至1-23、1-26、1-27、1-37至1-40、1-42至1-44、1-149至1-151、1-154、1-158至1-167、1-170、1-171、1-181至1-184、1-186至1-188、1-197至1-199、1-202、1-206至1-215、1-218、1-219、1-229至1-232、1-234至1-236、1-245至1-247、1-250、1-254至1-263、1-266、1-267、1-277至1-280、1-282至1-284、1-293至1-296、1-298、1-301至1-311、1-314、1-315、1-324至1-328、1-330至1-332、1-341至1-343、1-346、1-350至1-359、1-362、1-363、1-373至1-376、1-378至1-380、1-389至1-391、1-394、1-398至1-407、1-410、1-411、1-421至1-424、1-426至1-428、1-433至1-439、1-442、1-446至1-455、1-458、1-459、1-469至1-472、1-474至1-476、1-485至1-487、1-490、1-494至1-503、1-506、1-507、1-517至1-520、1-522至1-524、1-533至1-535、1-538、1-542至1-551、1-554、1-555、1-565至1-568、1-570至1-572、1-581至1-583、1-586、1-590至1-599、1-602、1-603、1-613至1-616、1-618至1-620、1-629至1-631、1-634、1-638至1-647、1-650、1-651、1-661至1-664、1-666至1-668、1-677至1-679、1-682、1-686至1-695、1-698、1-699、1-709至1-712、1-714至1-716、1-725至1-727、1-730、1-734至1-743、1-746、1-747、1-757至1-760、1-762至1-764、1-946至1-987、1-989至1-998、1-1005至1-1008、1-1010、1-1014至1-1023、1-1026、1-1027、1-1037至1-1040、1-1042至1-1044、1-1049至1-1056、1-1058至1-1067、1-1070至1-1081，2-5至2-7、2-10、2-14至2-23、2-26、2-27、2-37至2-40、2-49至2-51、2-54、2-58至2-67、2-70、2-71、2-81至2-84、2-93至2-95、2-98、2-102至2-111、2-114、2-115、2-125至2-128、2-137至2-139、2-142、2-146至2-155、2-158、2-159、2-169至2-172、2-181至2-183、2-186、2-190至2-199、2-202、2-203、2-213至2-216、2-225至2-227、2-230、2-234至2-243、2-246、2-247、2-257至2-260、2-265至2-276，3-1至3-4、3-6、3-17至3-21、3-23至3-25，4-5至4-7、4-10、4-14至4-23、4-26、4-27、4-50至4-55、4-57至4-66，5-1、5-3、5-5至5-8，6-1至6-3和6-6。
更優選的化合物的實例包括以下化合物編號的化合物1-5、1-6、1-10、1-14至1-16、1-18至1-23、1-26、1-27、1-37、1-38、1-40、1-42、1-43、1-149至1-151、1-154、1-158至1-160、1-162至1-167、1-170、1-171、1-181、1-182、1-184、1-186、1-187、1-197、1-198、1-202、1-206至1-208、1-210至1-215、1-218、1-219、1-229、1-230、1-232、1-234、1-235、1-245、1-246、1-250、1-254至1-256、1-258至1-263、1-266、1-267、1-277、1-278、1-280、1-282、1-283、1-293至1-295、1-298、1-301至1-304、1-306至1-311、1-314、1-315、1-324至1-326、1-328、1-330、1-331、1-341、1-342、1-346、1-350至1-352、1-354至1-359、1-362、1-363、1-373、1-374、1-376、1-378、1-379、1-389、1-390、1-394、1-398至1-400、1-402至1-407、1-410、1-411、1-421、1-422、1-424、1-426、1-427、1-437至1-439、1-442、1-446至1-448、1-450至1-455、1-458、1-459、1-469、1-470、1-472、1-474、1-475、1-485、1-486、1-490、1-494至1-496、1-498至1-503、1-506、1-507、1-517、1-518、1-520、1-522、1-523、1-533、1-534、1-538、1-542至1-544、1-546至1-551、1-554、1-555、1-565、1-566、1-568、1-570、1-571、1-581至1-583、1-586、1-590至1-592、1-594至1-599、1-602、1-603、1-613、1-614、1-616、1-618、1-619、1-629、1-630、1-634、1-638至1-640、1-642至1-647、1-650、1-651、1-661、1-662、1-664、1-666、1-667、1-677、1-678、1-682、1-686至1-688、1-690至1-695、1-698、1-699、1-709、1-710、1-712、1-714、1-715、1-725、1-726、1-730、1-734至1-736、1-738至1-743、1-746、1-747、1-757、1-758、1-760、1-762、1-763、1-946至1-987、1-989至1-998、1-1005至1-1008、1-1010、1-1014至1-1023、1-1051至1-1056、1-1058至1-1067、1-1070至1-1075，2-93、2-94、2-98、2-102至2-104、2-106至2-111、2-114、2-115、2-125、2-126、2-128、2-137、2-138、2-142、2-146、2-147、2-150至2-155、2-158、2-159、2-169、2-170、2-172、2-181、2-182、2-186、2-190至2-192、2-194至2-199、2-202、2-203、2-213、2-214、2-216、2-265至2-276，3-1至3-4、3-6、3-17、3-18、3-20、3-23、3-24，4-5、4-10、4-14至4-16、4-20至4-23、4-26、4-27，5-1、5-3和5-5至5-8。
更優選的化合物的實例包括以下化合物編號的化合物1-5、1-10、1-14、1-15、1-20至1-23、1-26、1-37、1-40、1-42、1-149至1-151、1-154、1-158、1-159、1-164至1-167、1-170、1-181、1-184、1-186、1-197、1-202、1-206、1-207、1-212至1-215、1-218、1-229、1-232、1-234、1-245、1-250、1-254、1-255、1-260至1-263、1-266、1-277、1-280、1-282、1-293至1-295、1-298、1-301至1-304、1-308至1-311、1-314、1-324、1-325、1-328、1-330、1-341、1-346、1-350、1-351、1-356至1-359、1-362、1-373、1-376、1-378、1-389、1-394、1-398、1-399、1-404至1-407、1-410、1-421、1-424、1-426、1-437至1-439、1-442、1-446、1-447、1-452至1-455、1-458、1-469、1-472、1-474、1-485、1-490、1-494、1-495、1-500至1-503、1-506、1-517、1-520、1-522、1-533、1-538、1-542、1-543、1-548至1-551、1-554、1-565、1-568、1-570、1-581至1-583、1-586、1-590、1-591、1-596至1-599、1-602、1-613、1-616、1-618、1-629、1-634、1-638、1-639、1-644至1-647、1-650、1-661、1-664、1-666、1-677、1-682、1-686、1-687、1-692至1-695、1-698、1-709、1-712、1-714、1-725、1-730、1-734、1-735、1-740至1-743、1-746、1-757、1-760、1-946、1-949、1-952至1-961、1-964、1-967、1-970至1-979、1-982至1-987、1-991至1-996、1-998、1-1005至1-1008、1-1010、1-1014至1-1016、1-1051至1-1056、1-1070至1-1075，2-93、2-98、2-102、2-103、2-108至2-111、2-114、2-125、2-128、2-137、2-142、2-146、2-147、2-152至2-155、2-158、2-169、2-172、2-181、2-186、2-190、2-191、2-196至2-199、2-202、2-213、2-216，3-1至3-4、3-6、3-17、3-20、3-23，4-14、4-15、4-22、4-23和4-26。
特別優選的化合物的實例包括以下化合物2-(3-氟代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氟代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氟代苯基)-4-[2-羥基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-氟代-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(3-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-羥基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2，2-亞乙基二氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-氧代-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-氟代-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-氯代-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2，2-二氟代-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氯代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氯代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氯代苯基)-4-[2-羥基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氯代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氯代苯基)-4-[2-氟代-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-氯代-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(3-氯代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，4-[2-羥基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，4-[2-氟代-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，4-[2-氯代-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，4-[2，8-二甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
2-(4-氟代苯基)-4-[2-羥基-8-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-8-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-氟代-8-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-氯代-8-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲基-3，5，6，8a-四氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-羥基-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-氯代-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2，2-二氟代-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[環丙烷螺-6』-(1』，2』，3』，5』，6』，8a』-六氫中氮茚)-7』-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-亞甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2，2-二甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲硫基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(3-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氯代苯基)-4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，2-(4-氯代苯基)-4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-丁硫基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-乙硫基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-亞乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氟代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氯代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，2-(4-氯代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-乙氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[環戊烷螺-2』-(1』，2』，3』，5』，6』，8a』-六氫中氮茚)-7』-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，
4-[2-亞苄基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-亞丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[5，5-二甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-乙基-3，5，6，8a-四氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-丙基-3，5，6，8a-四氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-苯基-3，5，6，8a-四氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氯代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氯代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，和2-(4-氯代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯。
特別優選的化合物的實例包括以下化合物2-(3-氟代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氟代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氯代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氯代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氯代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲基-3，5，6，8a-四氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-亞甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(3-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氯代苯基)-4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氟代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(3-氯代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，4-[2-乙基-3，5，6，8a-四氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[2-丙基-3，5，6，8a-四氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，和2-(4-氟代苯基)-4-[2-苯基-3，5，6，8a-四氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯。
最優選的化合物的實例包括以下化合物2-(4-氟代苯基)-4-[(2R，8aS)-2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-亞甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-甲基-3，5，6，8a-四氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4-[(2S，8aS)-2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，和2-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯。
表1至6中的化合物具有通式(I-1)。對於(I-1)舉例說明的取代基(R1、R2和R3)的組合也可以應用於通式(I-2)、(I-3)、(I-4)和(I-5)中，且也優選對應於作為優選化合物的上述化合物的由通式(I-2)、(I-3)、(I-4)和(I-5)代表的化合物。
本發明的式(I)化合物可通過下述方法製備。
方法A方法A為製備由通式(I-1)表示的式(I)化合物的方法 在上式中，R1、R2和R3如上定義。
步驟A1在該步驟中，式(3a)吡咯烷化合物通過使式(1a)的氨基腈化合物與式(2a)的α，β-不飽和醛化合物反應製備。該反應為合成有機化學領域熟知的方法，並可採用熟知的技術進行。例如EP 0799823中描述的方法，其內容結合到本文中作為參考。
更詳細地說，在鹼的存在下進行該步驟。對所用的鹼的性質沒有特別的限制，而且在該類型反應中通常使用的任何鹼同樣可以在此應用。這些鹼的實例包括鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀；鹼金屬氫化物，如氫化鋰、氫化鈉和氫化鉀；鹼金屬氨化物，如氨化鋰、氨化鈉、氨化鉀和雙(三甲矽烷基)氨化鋰；以及鹼金屬醇鹽，如乙醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀。其中，我們優選氨化鋰。
該反應通常且優選在溶劑存在下進行。對所用的溶劑的性質沒有特別的限制，只要它對該反應或所涉及的試劑沒有不利的影響即可，並且該溶劑能夠溶解試劑，至少在某種程度上能夠溶解。適合的溶劑的實例包括脂族烴，如己烷和庚烷；芳族烴，如苯、甲苯和二甲苯；醚，如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃和二氧六環；以及醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和丁醇。其中，我們優選醚類。
該反應可以在較寬的溫度範圍內進行，且精確的反應溫度對本發明不是至關重要的。優選反應溫度將根據諸如溶劑的性質以及所用的起始原料或試劑等因素而變化。然而，一般來說，我們發現在-78℃至100℃，更優選-78℃至室溫之間進行該反應是便利的。反應所需的時間也可以在很寬的範圍內變化，這取決於許多因素，特別是反應溫度和所用試劑和溶劑的性質。然而，只要反應在如上概述的優選條件下進行，10分鐘至30小時，更優選1小時至20小時，通常即是足夠的。
步驟A2在該步驟中，本發明所需的式(I-1)的吡咯衍生物通過從上述步驟A1製備的式(3a)化合物中除去氰化氫和水製備。這些反應是合成有機化學領域中是熟知的，並可採用熟知的技術，例如EP 0799823中詳細描述的方法進行。
更詳細地說在步驟A1的反應完成後，可以通過將從得自步驟A1的產物中蒸發掉溶劑得到的殘留物加熱，或者通過將經提取殘留物，用水洗滌和蒸發溶劑而獲得的物質加熱而實現，優選在不低於100℃的溫度下，在有或無溶劑存在下進行。該反應在沒有溶劑時也足以進行，但當使用溶劑時，優選溶劑為惰性的並具有高的沸點的溶劑。合適的溶劑的實例包括甲苯、二甲苯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸、二甘醇二甲醚和二苯基醚。
方法B、方法C、方法D和方法E採用以下反應流程B至E概述的過程，使用方法B、方法C、方法D和方法E分別製備式(I-2)、(I-3)、(I-4)和(I-5)的化合物。
反應流程B 反應流程C 反應流程D 反應流程E 在上式中，R1、R2和R3如上定義。
在以上反應流程，以與以上步驟A1類似的方式進行步驟B1、步驟C1、步驟D1和步驟E1，而步驟B2、步驟C2、步驟D2和步驟E2以與以上步驟A2類似的方式進行。
方法F在該方法中，本發明的式(I-1)化合物[(I-1a)、(I-1b)和(I-1c)]的製備如反應流程F所示。
反應流程F
在上式中，B，D，E，R1，R2，R4和m具有如上定義的相同意義，R6表示氫原子、如上定義的低級烷基或如上定義的芳烷基，和R7各自相同或不同，各自表示氫原子、如上定義的低級烷基、如上定義的芳基或如上定義的芳烷基。
步驟F1在該步驟中，式(6)的吡咯羧酸衍生物通過使式(4)的α，β-不飽和的化合物與式(5)的異腈化合物反應製備。這種類型的反應是合成有機化學領域中熟知的，並可採用熟知的技術進行，例如R.Di Santo等在Synthetic Communications，25(6)，pp.795-802(1995)中詳細描述的方法，其內容結合到本文中作為參考。
步驟F2在該步驟中，當R6表示吡咯-羧酸酯(6)中的低級烷基或芳烷基時，二取代的吡咯化合物(7)可通過首先除去所述保護基團R6，得到吡咯-羧酸化合物(6)(其中R6表示氫原子)，然後對該化合物進行脫羧反應製備。這種類型的脫羧反應是合成有機化學領域中熟知的，並可採用熟知的技術，例如N.Yoshida等在Yakugaku Zasshi，93(5)，584-598(1973)(其內容通過引用結合到本文中)中詳細描述的方法，採用在酸性、鹼性或中性的條件下加熱來進行；例如，它可以使用溶劑，在下述的酸性或鹼性條件下進行。當R6為低級烷基或芳烷基時，去保護反應可以採用熟知的技術，T.W.Greene等在《有機合成中的保護基團》John Willey Sons，Inc中詳細描述的方法進行。
脫羧反應通常且優選在溶劑存在下進行。對所用的溶劑的性質沒有特別的限制，只要它對該反應或所涉及的試劑沒有不利的影響，並且該溶劑能夠溶解試劑，至少在某種程度上能夠溶解即可。合適的溶劑的實例包括水和水與有機溶劑的混合物，有機溶劑的實例包括脂族烴，如戊烷、己烷和庚烷；芳族烴，如苯、甲苯和二甲苯；滷代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；醚類，如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃和二氧六環；醇類，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲-丁醇、異丁醇和叔-丁醇；質子惰性的極性溶劑如N，N-二甲基-甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺和二甲亞碸；腈如乙腈；酯，如乙酸甲酯和乙酸乙酯，其中優選水、醇或其混合物。
用於脫羧反應的酸沒有特別的限制，只要它是在水解反應中常規使用的一種酸即可，其實例包括無機酸，如鹽酸、硫酸和磷酸；羧酸如甲酸、乙酸、丙酸和三氟乙酸；磺酸如甲磺酸和乙磺酸，其中優選鹽酸、硫酸或乙酸。
用於脫羧反應的鹼沒有特別的限制，只要它是在水解反應中常規使用的一種鹼即可，其實例包括鹼金屬氫化物，如氫化鈉和氫化鋰；鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鈉和碳酸鉀；以及胺，如三乙胺，三丁基胺、吡啶、甲基吡啶和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，其中優選氫氧化鈉或氫氧化鉀。
該反應可以在較寬的溫度範圍內進行，且精確的反應溫度對本發明不是至關重要的。優選反應溫度將根據諸如溶劑的性質以及所用的起始原料或試劑等因素而變化。然而，一般來說，我們發現該反應便於在-20℃和150℃，且優選在0℃和100℃的溫度下進行。反應所需的時間也可以在很寬的範圍內變化，這取決於許多因素，特別是反應溫度和所用試劑和溶劑的性質。但是，只要該反應在如上概述的優選條件下進行，10分鐘至48小時，優選30分鐘至12小時通常即是足夠的。
步驟F3至F5在步驟F3中，矽烷基化的化合物(8)通過使根據步驟F2的方法得到的二取代的吡咯化合物(7)的1-位上的氮原子矽烷基化製備。
在步驟F4中，採用溴化劑(例如，N-溴代琥珀醯亞胺)，將根據步驟F3的方法得到的矽烷基化的化合物(8)轉化為溴化吡咯化合物(9)；在步驟F5中，先使所獲得的分離的化合物(9)鋰化，然後使其與雜環基酮(10)反應，得到羥基雜環化合物(11)。
步驟F3、F4和F5的反應可根據合成有機化學領域已知的常規技術進行，如Brian L.Bray等在J.Org.Chem.，55，6317-6318(1990)中詳細描述的方法，其內容結合到本文中作為參考。
步驟F6在該步驟中，不飽和的雜環化合物(12)通過使在步驟F5中得到的羥基雜環化合物(11)進行脫水反應製備。所述脫水反應為合成有機化學領域熟知的反應，並可採用熟知的技術進行。例如，可在酸催化劑(如硫酸)、固體催化劑(如氧化鋁)或滷化劑(如亞硫醯氯)的存在下進行[這些反應在例如，G.H.Coleman和H.F.Johnstone，Org.Synth.，I，183(1941)；R.L.Sawyer D.W.Andrus，Org.Synth.，III，276(1955)；以及J.S.Lamos等，Tetrahedron Lett.，599(1971)中有詳細的描述，其內容結合到本文中作為參考]。或者，該步驟中的脫水反應可通過使羥基雜環化合物(11)與三烷基矽烷，如三乙基矽烷、三丙基矽烷或三丁基矽烷以及三氟乙酸反應來進行[參見，例如，Francis A.Carey Henry S.Tremper，J.Am.Chem.Soc.，91，2967-2972(1969)，其內容結合到本文中作為參考]。
步驟F7在該步驟中，本發明所需的式(I-1a)化合物通過從步驟F6中製備的不飽和的雜環化合物(12)的吡咯氮中除去保護基(矽烷基)製備。這種類型的脫矽烷基反應是合成有機化學領域熟知的反應，並可採用熟知的技術，例如Brian L.Bray等在，J.Org.Chem.，55，6317-6318(1990)中詳細描述的方法，使用脫矽烷基試劑如氟化四丁基銨(TBAF)進行，其內容結合到本文中作為參考。
步驟F8在該步驟中，不飽和的雜環化合物(13)通過使在步驟F5中得到的羥基雜環化合物(11)進行脫水反應製備。以類似於以上步驟F6中描述的方法進行該脫水反應。
步驟F9在該步驟中，本發明所需的式(I-1b)化合物通過從步驟F8中製備的不飽和的雜環化合物(13)的吡咯氮上除去保護基(矽烷基)製備。以類似於以上步驟F7中描述的方法進行該步驟。
步驟F10在該步驟中，羥基雜環化合物(15)通過先使步驟F4製備的化合物(9)鋰化，然後使它與雜環酮(14)反應製備。以類似於以上步驟F5中描述的方法進行該步驟。
步驟F11在該步驟中，不飽和的雜環化合物(16)通過使在步驟F10中得到的羥基雜環化合物(15)進行脫水反應製備。以類似於以上步驟F6中描述的方法進行該脫水反應。
步驟F12在該步驟中，本發明所需的式(I-1c)化合物通過使在步驟F11中製備的不飽和雜環化合物(16)的吡咯氮上除去保護基(甲矽烷基)製備。以類似於以上步驟F7中描述的方法進行該步驟。
方法G一般來說，本發明的式(I)化合物可以通過將R3基團引入到在吡咯上已經由R1基團和R2基團取代的吡咯化合物中製備。式(I-1)的化合物可以，例如，根據如在下面的反應流程G中所示的方法G製備。
反應流程G 在上式中，R1，R2，R3和R7如上定義，和L表示離去基團。
離去基團L為能夠作為親核殘基離去的基團。實例包括滷原子(如氟、氯、溴和碘)、三滷代甲氧基(如三氯代甲氧基)、低級烷磺醯氧基(如甲磺醯基氧基和乙磺醯基氧基)、低級滷代烷磺醯氧基(如三氟代甲磺醯氧基和五氟代乙磺醯基氧基)及芳基磺醯基氧基(如苯磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基和對-硝基苯磺醯基氧基)。其中，優選滷原子，而且特別優選溴原子。
步驟G1在該步驟中，式(18)化合物通過首先使式(9)溴代吡咯化合物(按以上步驟F4中製備)鋰化，然後以類似於以上步驟F5的方式使該鋰化的中間體與式(17)化合物反應來製備。該類型的鋰化吡咯中間體的取代反應是合成有機化學領域中熟知的反應，並可採用熟知的技術進行，例如WO 99/01449中詳細描述的方法，其內容通過引用結合到本文。
步驟G2在該步驟中，可根據類似於以上步驟F7中描述的方法，通過除去步驟G1中得到的式(18)化合物的保護基(矽烷基)製備本發明的式(I-1)化合物。
方法H在該方法中，本發明的式(Ia)化合物，其中R2為具有至少一個環氮原子且由式NRaRb基團取代的雜芳基，可以按下面的反應流程H所示製備。
反應流程H 在上式中，環狀基團A、R1、R3、Ra和Rb如上定義，R2′為具有至少一個環氮原子的雜芳基，L′表示離去基團，因此-R2′-L′表示具有至少一個被離去基團(例如，2-甲磺醯基-嘧啶-4-基、2-甲磺醯基吡啶-4-基等)取代的環氮原子(按上述對取代基R2的定義和舉例說明)的雜芳基。所述環氮原子。
離去基團L′為與以上在L的定義中如上定義和舉例說明的離去基團類似的基團，或者它為如上定義和舉例的低級烷基磺醯基，如甲磺醯基、乙磺醯基、丙磺醯基或丁磺醯基，或芳基磺醯基、如苯磺醯基、對甲苯磺醯基或對-硝基苯磺醯基。基團L′優選為低級烷基磺醯基，且更優選為甲磺醯基。
步驟H1在該步驟中，本發明的所需式(Ia)化合物通過使式(19)化合物與式(20)的胺化合物反應，而用式-NRaRb取代所述離去基團來製備。該反應通常在溶劑中，在鹼的存在下或不存在下進行。
該反應通常且優選在溶劑存在下進行。對所用的溶劑的性質沒有特別的限制，只要它對所述反應或所涉及的試劑沒有不利的影響，並且該溶劑能夠溶解試劑，至少在某種程度上能夠溶解即可。合適的溶劑的實例包括醇類，如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇；醚類如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃和二氧六環；質子惰性的極性溶劑如二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺和二甲亞碸；腈類如乙腈；酯類如乙酸甲酯和乙酸乙酯；芳族烴類如苯、甲苯和二甲苯；以及脂族烴類如戊烷、己烷和庚烷，其中優選醇類，且更優選甲醇和乙醇。
在該步驟中使用的鹼沒有特別的限制，只要它能有效地進行此類反應即可，其實例包括鹼金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀；鹼金屬氫化物，如氫化鈉和氫化鋰；鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鈉和碳酸鉀；以及胺類如三乙胺，三丁基胺、吡啶、甲基吡啶和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，其中優選胺類，且更優選三乙胺、吡啶和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯。
該反應可以在較寬的溫度範圍內進行，且精確的反應溫度對本發明不是至關重要的。優選反應溫度將根據諸如溶劑的性質以及所用的起始原料或試劑等因素而變化。然而，一般來說，我們發現該反應可以在-20℃和150℃，且優選在0℃和100℃之間順利進行。反應所需的時間也可以在很寬的範圍內變化，這取決於許多因素，特別是反應溫度和所用試劑和溶劑的性質。然而，只要該反應在如上概述的優選條件進行，10分鐘至48小時，且優選30分鐘至12小時通常即是足夠的。
幾乎所有的用於以上方法A至H的起始原料，即化合物(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)、(2a)、(2b)、(2c)、(2d)、(2e)、(4)、(5)、(10)、(14)、(17)和(20)或者是已知的化合物或者可通過已知的方法(例如，在WO 97/5877中所述的方法)，用已知的化合物容易地製備出來，而化合物(19)可以通過類似於在以上方法A至E中分別描述的方式，用已知的化合物進行反應來合成。
或者，如上定義的通式(10)的起始化合物也可以通過下述方法I至M製備。
方法I這是一種用於製備下式(26)和(27)化合物的方法，這些化合物為式(10)化合物，其中D表示式＞CR4a-的基團，其中R4a如下定義，E表示氮原子，該方法按以下反應流程I所示進行。
反應流程I 在上式中，B、L和m如上定義，R4a各自相同或不同，各自表示氫原子或如上定義的式R4基團(條件是至少一個R4a基團是與對R4定義的基團相同的基團)，R8和R9相同或不同，各自表示如上定義的低級烷基或如上定義的芳烷基。
步驟I1在該步驟中，式(23)的環胺二酯化合物通過使式(22)的環狀胺基酸酯化合物與具有離去基團(L)的式(21)的羧酸酯化合物縮合製備。
該反應通常在溶劑中，在鹼的存在下或不存在下進行。
該反應通常且優選在溶劑存在下進行。對所用的溶劑的性質沒有特別的限制，只要它對所述反應或所涉及的試劑沒有不利的影響，並且該溶劑能夠溶解試劑，至少在某種程度上能夠溶解。合適的溶劑的實例包括醇類如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇；醚類如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃和二氧六環；質子惰性的極性溶劑如二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺和二甲亞碸；腈類如乙腈；酯類如乙酸甲酯和乙酸乙酯；芳族烴類如苯、甲苯和二甲苯；以及脂族烴類如戊烷、己烷和庚烷，其中優選醇類、醚類、質子惰性的極性溶劑和酯類。
在該步驟中使用的鹼沒有特別的限制，只要它對這樣的反應有作用，其實例包括鹼金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀；鹼金屬氫化物，如氫化鈉和氫化鋰；鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；鹼金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀；以及胺類如三乙胺，三丁基胺、吡啶、甲基吡啶和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，其中優選碳酸鈉，碳酸鉀，三乙胺、吡啶和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯。
該反應可以在較寬的溫度範圍內進行，且精確的反應溫度對本發明不是至關重要的。優選反應溫度將根據諸如溶劑的性質以及所用的起始原料或試劑等因素而變化。然而，一般來說，我們發現該反應可以在-20℃和150℃，且優選在0℃和100℃之間順利進行。反應所需的時間也可以在很寬的範圍內變化，這取決於許多因素，特別是反應溫度和所用試劑和溶劑的性質。然而，只要該反應在如上概述的優選條件進行，10分鐘至48小時，且優選30分鐘至12小時通常即是足夠的。
步驟I2至I4在步驟I2中，採用迪克曼反應，將在以上步驟I1製備的式(23)的環狀胺二酯化合物轉化為式(24)酮基酯化合物和/或式(25)的酮基酯化合物。然後在步驟I3和I4中，將如此獲得的式(24)的產物和/或式(25)產物按順序水解和脫羧，以製備所需的式(26)的環狀氨基酮化合物和/或所需的式(27)的環狀氨基酮化合物。
步驟I2至I4中的反應可以根據J.R.Harrison等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1999，3623-3631所述的方法進行，其內容通過引用結合到本文中。例如，步驟I3和I4可以如下進行。
步驟I3和I4的反應通常在有或無溶劑的情況下，在鹼或酸的存在或不存在下一步進行。
所述反應通常且優選在溶劑存在下進行。對所用的溶劑的性質沒有特別的限制，條件是它對反應或所涉及的試劑沒有不利的影響並且該溶劑能夠溶解試劑，至少在某種程度上能夠溶解即可。合適的溶劑的實例包括水，或水和有機溶劑的混合物(其實例包括脂族烴類如戊烷、己烷和庚烷；芳族烴如苯、甲苯和二甲苯；滷代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；醚類如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃和二氧六環；醇類如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇，仲-丁醇，異丁醇和叔-丁醇；質子惰性的極性溶劑如N，N-二-甲基甲醯胺，N，N-二甲基-乙醯胺和二甲亞碸；腈類如乙腈；以及酯如乙酸甲酯和乙酸乙酯)，其中優選水、水和醇的混合物和水和醚的混合物。
用於該反應的酸沒有特別的限制，只要它是在水解反應中常規使用的一種酸即可，其實例包括無機酸如鹽酸、硫酸和磷酸；羧酸如甲酸、乙酸、丙酸或三氟乙酸；以及磺酸如甲磺酸或乙磺酸。該兩步反應通過加入酸加速，其中優選無機酸和羧酸，且更優選鹽酸、硫酸、甲酸和乙酸。
用於該反應的鹼沒有特別的限制，只要它是在水解反應中常規使用的一種鹼即可，其實例包括鹼金屬氫化物，如氫化鈉和氫化鋰； 鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鈉和碳酸鉀；以及胺如三乙胺，三丁基胺、吡啶、甲基吡啶和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，其中優選鹼金屬氫氧化物，且更優選氫氧化鈉和氫氧化鉀。
該反應可以在較寬的溫度範圍內進行，且精確的反應溫度對本發明不是至關重要的。優選反應溫度將根據諸如溶劑的性質以及所用的起始原料或試劑等因素而變化。然而，一般來說，我們發現在-20℃和150℃，且優選在0℃和100℃的溫度下進行該反應是有利的。反應的時間也可以在較寬的範圍內變化，這取決於許多因素，尤其是反應溫度和所用試劑和溶劑的性質。然而，只要該兩步反應在上述優選的條件下是有效的，反應時間從10分鐘至48小時，且優選30分鐘至12小時，一般即是足夠的。
方法J本方法用於製備下式(32)化合物，該化合物為式(10)化合物，其中E表示氮原子，D表示式＞CH-的基團，R4a如上定義，W如下定義，該方法按以下反應流程J中所示進行。
反應流程J 在上式中，R4a如上定義，R10和R11相同或不同，各自表示如上定義的低級烷基或如上定義的芳烷基，R12和R13相同或不同，各自表示如上定義的低級烷基，或者R12和R13一起形成如上定義的低級亞烷基，W表示如上定義的低級亞烷基，其可被如上定義的1-3個R4基團取代，所述亞烷基任選被一個或兩個選自以下的原子或基團插入氮原子、氧原子、硫原子、＞SO基團和＞SO2，和通式(31)和(32)中所示的含有W的環狀基團為對應於如上定義的環狀基團B的基團，該基團為未取代的或由1-3個R4基團取代。
步驟J1和步驟J2為有機化學領域熟知的兩種反應，並可以採用這類已知的方法的任意組合進行；例如，可以以類似於O.Pollet等在Heterocycles，43，1391(1996)或Anet等，Austral.J.Scient.Res.，A3，635-640(1950)中詳細描述的反應的方法進行，其內容通過引用結合到本文。
方法K這是一種用於製備下式(37)的化合物的方法，該化合物為式(10)化合物，其中D表示式＞CR4a-的基團，其中R4a如上定義，E表示氮原子，該方法按下面的反應流程K中所示進行。
反應流程K 在上式中，B和R4a如上定義，R14表示氨基保護基，Hal表示滷原子(優選它為氯原子、溴原子或碘原子)，和Y表示滷代羰基(例如，-CO-Cl，-CO-Br或-CO-I)、N-(低級烷氧基)-N-(低級烷基)氨基甲醯基，其中所述低級烷氧基和低級烷基部分如上定義(這樣的基團的實例包括N-甲氧基-N-甲基氨基甲醯基、N-乙氧基-N-甲基氨基甲醯基和N-乙基-N-甲氧基氨基甲醯基)或氰基。
在R14的定義中的氨基保護基團可以是有機合成中常用的任何氨基保護基，其實例可在T.W.Greene等有機合成中的保護基，JohnWilley Sons，Inc中發現。合適的氨基保護基的具體實例包括如上定義和舉例的脂族醯基、如上定義和舉例的芳族醯基、如上定義和舉例的矽烷基、如上定義和舉例的芳烷基、如上定義和舉例的烷氧基羰基、如上定義和舉例的鏈烯基氧基羰基和如上定義和舉例的芳烷基氧基羰基，其中優選烷氧基羰基，且更優選叔-丁氧基羰基。
步驟K1在該步驟中，式(35)的α，β-不飽和的酮衍生物通過使式(33)的環狀胺基酸衍生物與式(34)的烯烴化合物的Grignard試劑反應製備。對於用羧酸衍生物和Grignard試劑製備酮來講，這種類型的反應是眾所周知的，並且可以使用有機合成領域中已知的任何此類反應；例如，可以採用H.R.Snyder等，Org.Synth.，III，798(1955)；J.Cason等，J.Org.Chem.，26，1768(1961)；G.H.Posner等，J.Am.Chem.Soc.，94，5106(1972)；以及G.H.Posner，Org.React.，19，1(1972)中詳細描述的方法進行，其內容結合到本文中作為參考。
步驟K2和K3在步驟K2中，將以上步驟K1中製備的式(35)的α，β-不飽和酮衍生物中的氮保護基團(R14)除去，得到式(36)的去保護的中間體，然後在步驟K3中使其環合，得到所需的式(37)的環狀氨基酮化合物。在步驟K2中，所用的去保護反應可以是有機合成中常規使用的任何反應(其實例描述於T.W.Greene等，有機合成中的保護基，John WilleySons，Inc.中)。所述去保護反應優選在中性或酸性條件下進行。去保護反應後，生成的式(36)產物無須分離，直接環合得到所需的式(37)的氨基酮化合物。該去保護反應更優選在酸性條件下進行，式(37)的氨基酮化合物無須進一步反應，而可通過中和該反應混合物製備。
方法L這是一種用於製備下式(40)的化合物的方法，該化合物為式(10)化合物，其中D表示式＞CR4a-基團，其中R4a如上定義，E表示氮原子，該方法如在下面的反應流程L中所示進行。
反應流程L 在上式中，B、R4a、R14和m如上定義，L″表示如在上文對離去基團L定義的離去基團、如上定義的低級烷基磺醯基、如上定義的芳基磺醯基或滷代低級烷基磺醯基，其中滷代低級烷基部分如上定義(所述基團的實例包括三氟代甲磺醯基和五氟代乙磺醯基)。
步驟L1和L2步驟L1和L2包括首先從具有離去基團L″的酮化合物(38)中除去氨基保護基團(R14)，得到式(39)的去保護的中間體，然後使所述中間體環合，得到所需的式(40)的氨基酮化合物。這些步驟可以以類似於在以上步驟K2和K3中所述的反應的方式進行。
在該方法中用作起始原料的式(38)起始化合物或者是已知的化合物，或者它可以採用已知的方法[例如，該方法描述於S.W.Goldstein等，J.Org.Chem.，57，1179-1190(1992)；以及B.Achille等，J.Comb.Chem.，2，337-340(2000)中，其內容通過引用結合到本文中]，用已知的化合物製備。
方法M這是一種用於製備下式(47)的化合物的方法，該化合物為式(10)的化合物，其中D表示式＞CR4a-基團，其中R4a如上定義，E表示氮原子，該方法如在下面的反應流程M中所示進行。
反應流程M 在上式中，R4a，R6，R14和B如上定義，且R15和R16相同或不同，各自表示氫原子、如上定義的低級烷基或如上定義的芳烷基，或R15和R16，與它們連接的氮原子一起，形成5-或6-元雜環，該雜環包括一個環氮原子並且可任選包括另一個選自氧、硫和氮原子的雜原子(這種基團的實例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基)。
步驟M1和M2在這些步驟中，式(43)的酮基內醯胺化合物通過首先除去式(41)的α-酮酸化合物的氨基保護基團(R14)，得到式(42)的去保護的中間體，然後將所述中間體環合來製備。這些步驟可以以類似於在以上步驟K2和K3中所述的反應的方式進行。
步驟M3在該步驟中，式(45)的環烯氨基內醯胺化合物通過使在以上步驟M2中製備的式(43)的酮基內醯胺化合物與式(44)的仲胺化合物反應來製備。可以採用有機合成化學領域製備烯胺衍生物常規所使用的任何技術。例如，該步驟可以根據G.Stork等在J.Am，Chem.Soc.，85.207(1963)中描述的方法(其內容通過引用結合到本文中)或如下所述方法進行。
該反應一般在溶劑中，在有或無酸的存在下進行。
該反應通常且優選在溶劑存在下進行。對所用的溶劑的性質沒有特別的限制，只要它對所述反應或所涉及的試劑沒有不利的影響，並且該溶劑能夠溶解試劑，至少在某種程度上能夠溶解即可。合適的溶劑的實例包括脂族烴如戊烷、己烷和庚烷；芳族烴如苯、甲苯和二甲苯；滷代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；醚類如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃和二氧六環；醇類如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇，仲-丁醇，異丁醇和叔-丁醇；質子惰性的極性溶劑，如N，N-二甲基甲醯胺，N，N-二甲基-乙醯胺和二甲亞碸；腈，如乙腈；以及酯類，如乙酸甲酯和乙酸乙酯，其中優選醚類。
用於該反應的酸沒有特別的限制，只要它是通常用於此類反應的一種酸即可，其實例包括無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸；以及有機酸如乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸和三氟代甲磺酸。其中，優選硫酸、鹽酸和對-甲苯磺酸。
該步驟的反應可以通過採用分子篩或分水器(例如，Dean Stark分水器，可從Aldrich購得)除去反應過程中產生的水而有效地進行。
該反應可以在較寬的溫度範圍內進行，且精確的反應溫度對本發明不是至關重要的。優選反應溫度將根據諸如溶劑的性質以及所用的起始原料或試劑等因素而變化。然而，一般來說，我們發現該反應可以在-20℃和150℃，且優選在0℃和100℃之間順利進行。反應所需的時間也可以在很寬的範圍內變化，這取決於許多因素，特別是反應溫度和所用試劑和溶劑的性質。然而，只要該反應在如上概述的優選條件進行，10分鐘至48小時，且優選30分鐘至12小時一般即是足夠的。
步驟M4在該步驟中，式(46)的環烯胺化合物通過將在以上步驟M3中製備的式(45)的環狀烯氨基內醯胺化合物還原製備。可以採用有機合成化學領域進行還原反應所常規使用的任何技術。例如，所述還原反應可以根據S.Cortes等，J.Org.Chem.，48，2246(1983)；Y.Tsuda等，Synthesis，652(1977)；H.C.Brown等，J.Am.Chem.Soc.，86，3566(1964)和R.J.Sundberg等，J.Org.Chem.，46，3730(1981)中所述方法(其內容通過引用結合到本文中)進行；或者，作為選擇，可以根據如下所述進行。
該反應通常在溶劑中，在還原劑的存在下進行。
所用還原劑的實例包括氫化物試劑，如鹼金屬硼氫化物，例如硼氫化鈉和硼氫化鋰，鋁的氫化物，例如氫化鋁鋰和三乙氧基氫化鋁鋰-(lithium triethoxy alumino-hydride)；路易斯酸(如氯化鋁、四氯化錫或四氯化鈦)和如上定義的氫化物試劑的組合；以及硼化合物，如乙硼烷，其中優選氫化鋁鋰。
在所述還原反應中，可以使用非極性溶劑，其優選的實例包括脂族烴如戊烷、己烷和庚烷；芳族烴如苯、甲苯和二甲苯；滷代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；以及醚類如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃和二氧六環，其中優選醚類。
該反應可以在較寬的溫度範圍內進行，且精確的反應溫度對本發明不是至關重要的。優選反應溫度將根據諸如溶劑的性質以及所用的起始原料或試劑等因素而變化。然而，一般來說，我們發現該反應可以在-20℃和150℃，且優選在0℃和100℃之間順利進行。反應所需的時間也可以在很寬的範圍內變化，這取決於許多因素，特別是反應溫度和所用試劑和溶劑的性質。然而，只要該反應在如上概述的優選條件進行，10分鐘至48小時，且優選30分鐘至12小時一般即是足夠的。
步驟M5在該步驟中，所需的式(47)的環狀氨基酮化合物可通過水解在以上步驟M4中製備的式(46)的環狀烯胺化合物製備。該反應通過在有或無溶劑存在下，在加入或不加入酸或鹼，使式(46)的環狀烯胺化合物與水接觸進行。
該反應通常且優選在溶劑存在下進行。對所用的溶劑的性質沒有特別的限制，只要它對所述反應或所涉及的試劑沒有不利的影響，並且該溶劑能夠溶解試劑，至少在某種程度上能夠溶解即可。合適的溶劑的實例包括水，或水和有機溶劑的混合物(其實例包括脂族烴如戊烷、己烷和庚烷；芳族烴如苯、甲苯和二甲苯；滷代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；醚類如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃和二氧六環；醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲-丁醇，異丁醇和叔-丁醇；質子惰性的極性溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基-乙醯胺和二甲亞碸；腈如乙腈；以及酯如乙酸甲酯和乙酸乙酯)，其中優選水、水和醇的混合物和水和醚的混合物。
所用的酸沒有特別的限制，只要它是在水解反應中常規使用的一種酸即可，其實例包括無機酸如鹽酸、硫酸和磷酸；羧酸如甲酸、乙酸、丙酸或三氟乙酸；以及磺酸如甲磺酸或乙磺酸，其中優選鹽酸、硫酸和乙酸。所述水解反應通過加入酸而加速。
用於該反應的鹼沒有特別的限制，只要它是在水解反應中常規使用的一種鹼即可，其實例包括鹼金屬氫化物，如氫化鈉和氫化鋰； 鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；鹼金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀；以及胺如三乙胺，三丁基胺、吡啶、甲基吡啶和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，其中優選氫氧化鈉和氫氧化鉀。
該反應可以在較寬的溫度範圍內進行，且精確的反應溫度對本發明不是至關重要的。優選反應溫度將根據諸如溶劑的性質以及所用的起始原料或試劑等因素而變化。然而，一般來說，我們發現該反應可以在-20℃和150℃，且優選在0℃和100℃之間順利進行。反應所需的時間也可以在很寬的範圍內變化，這取決於許多因素，特別是反應溫度和所用試劑和溶劑的性質。然而，只要該反應在如上概述的優選條件進行，10分鐘至48小時，且優選30分鐘至12小時通常即是足夠的。
方法N式(45)化合物為在上述方法M中製備式(47)的環狀氨基酮化合物的中間體，它可根據下面的反應流程N的方法N製備。
反應流程N 在上式中，B、R4a、R8、R9、R15和R16如上定義，且R17表示氫原子或羧基保護基。
R17定義中的羧基保護基可以是有機化學中常規使用的任何此類保護基；優選它為如上定義的低級烷基或如上定義的芳烷基。
步驟N1在該步驟中，式(50)的氨基二酯化合物通過使式(48)的環狀胺基酸酯化合物與式(49)的丙二酸衍生物或其活性衍生物反應製備。可以採用有機合成化學領域用於醯胺化反應所常規使用的任何技術，該步驟可以，例如，以如下所述方法(a)、(b)和(c)中所述的方式進行。
(a)當R17為氫原子時，該反應在縮合劑的存在下，在鹼的存在下或不存在下，在溶劑中進行。
對所用的溶劑的性質沒有特別的限制，只要它對該反應或所涉及的試劑沒有不利的影響，並且該溶劑能夠溶解試劑，至少在某種程度上能夠溶解即可。所用溶劑的實例包括脂族烴如戊烷、己烷和庚烷；芳族烴如苯、甲苯和二甲苯；滷代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；醚類如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃和二氧六環；醇類如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲-丁醇、異丁醇和叔-丁醇；質子惰性的極性溶劑如N，N-二甲基-甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺和二甲亞碸；腈如乙腈；酯類如乙酸甲酯和乙酸乙酯；水；或如上所述的溶劑的混合物，其中優選滷代烴，醚和酯，更優選二氯甲烷、四氫呋喃和乙酸乙酯。
可以採用常規用於此類反應的任何合適的縮合劑，其實例包括二環己基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺、N，N』-羰基二咪唑等。
所用的鹼沒有特別的限制，只要它是通常用於此類反應中的一種鹼即可，其實例包括鹼金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀；鹼金屬氫化物，如氫化鈉和氫化鋰；鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鈉和碳酸鉀；以及胺，如三乙胺，三丁基胺、吡啶、甲基吡啶和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，其中胺為優選，且更優選三乙胺、吡啶和1，8-二氮雜雙環-[5.4.0]十一碳-7-烯。
該反應可以在較寬的溫度範圍內進行，且精確的反應溫度對本發明不是至關重要的。優選反應溫度將根據諸如溶劑的性質以及所用的起始原料或試劑等因素而變化。然而，一般來說，我們發現該反應可以在-20℃至150℃，且優選在0℃至100℃之間順利進行。反應所需的時間也可以在很寬的範圍內變化，這取決於許多因素，特別是反應溫度和所用試劑和溶劑的性質。然而，只要該反應在如上概述的優選條件下進行，10分鐘至48小時，且優選30分鐘至12小時通常即是足夠的。
或者，當R17為氫原子時，步驟N1的反應也可以通過將式(49)化合物轉化為其活性衍生物，接著通過如在下面方法(c)中所述的步驟進行。
(b)當R17為羧基保護基(優選如上定義的低級烷基或如上定義的芳烷基)時，該反應可在有或無溶劑的存在下，通過加熱進行。
當該反應在溶劑中進行時，可以使用方法(a)中描述的相同的溶劑。反應溫度在30℃和100℃之間，優選在所用溶劑的沸點的±5℃範圍內。最優選該反應在回流下通過加熱該反應混合物來進行。
當該反應中的不使用溶劑時，所需化合物通過加熱式(48)和(49)化合物的混合物製備。該反應可以在較寬的溫度範圍內進行，且精確的反應溫度對本發明不是至關重要的。優選的反應溫度將取決於諸如所用起始原料的性質等因素。然而，一般來說，我們發現該反應可以在30℃和150℃之間，且優選在50℃和120℃之間的溫度下順利進行。反應所需的時間也可以在很寬的範圍內變化，這取決於許多因素，特別是反應溫度和所用試劑和溶劑的性質。然而，只要該反應在如上概述的優選條件下進行，10分鐘至48小時，且優選30分鐘至12小時通常即是足夠的。
(c)當使用式(49)化合物的活性衍生物時，該活性衍生物可以是醯滷、混合酸酐、活化的酯、活性醯胺等，該反應在縮合劑的存在下，在鹼的存在下或不存在下，在溶劑中進行。
式(49)化合物的醯滷通過使其中R17為氫原子的式(49)化合物與滷化劑(例如，亞硫醯氯、草醯氯等)反應製備；所述混合酸酐通過使其中R17為氫原子的式(49)化合物與醯滷(例如，氯代碳酸甲酯，氯代碳酸乙酯等)反應製備；所述活化的酯通過在如以上方法(a)中所述的縮合劑的存在下，使其中R17為氫原子的式(49)化合物與含有羥基的化合物(例如，N-羥基琥珀醯亞胺，N-羥基鄰苯二甲醯亞胺等)反應製備；所述活性醯胺(例如，Weinreb醯胺)通過在如以上方法(a)中所述的縮合劑的存在下，使其中R17為氫原子的式(49)化合物與N-(低級烷氧基)-N-(低級烷基)羥基胺(例如，N-甲氧基-N-甲基羥基胺等)反應製備。所述的這些反應中的每一種都可以在有機合成化學此類反應所用的反應條件下進行。
有關溶劑、縮合劑和鹼，可以使用在以上方法(a)中描述的溶劑、縮合劑和鹼。
該反應可以在較寬的溫度範圍內進行，且精確的反應溫度對本發明不是至關重要的。優選反應溫度將根據諸如溶劑的性質以及所用的起始原料或試劑等因素而變化。然而，一般來說，我們發現該反應可以在-20℃和150℃，優選在0℃和100℃之間順利進行。反應所需的時間也可以在很寬的範圍內變化，這取決於許多因素，特別是反應溫度和所用試劑和溶劑的性質。然而，只要該反應在如上概述的優選條件下進行，10分鐘至48小時，且優選30分鐘至12小時一般即是足夠的。
步驟N2和N3在步驟N2和N3中，式(52)的酮基內醯胺化合物通過首先在以上步驟N1得到的式(50)的醯胺基二酯化合物上進行Dieckman反應，得到酮基內醯胺酯化合物(51)，接著將如此獲得的產物進行水解和脫羧反應製備。可以以類似於以上步驟I2和I3中描述的方式進行這些步驟。
步驟N4在該步驟中，式(45)的目標環烯氨基內醯胺化合物通過使以上步驟N3中獲得的式(52)的酮基內醯胺化合物與式(44)的仲胺化合物反應製備，該反應以類似於以上步驟M3中所述的方式進行。
方法O式(51)化合物為以上方法N中的中間體，它也可以根據下面的反應流程O的方法O製備。
反應流程O 在上式中，B，R4a，R9和R17如上定義。
步驟O1在該步驟中，式(54)的醯氨基一酯化合物通過使式(53)的環胺基酸化合物與式(49)的丙二酸衍生物或其活性衍生物反應製備。該步驟以類似於以上步驟N1的方法(a)、(b)和(c)中所述的方式進行。
步驟O2在該步驟中，式(51)的目標酮基內醯胺酯化合物通過以上步驟O1中製備的式(54)醯氨基一酯化合物的羧基和活性亞甲基的分子內縮合製備。在該步驟中，式(54)的化合物或者以其未衍生的(underivatised)形式使用，或者首先將其轉化為它的活性衍生物再使用。
(a)當式(54)化合物以其未衍生的形式使用時，該反應在縮合劑的存在下，在有或無鹼的情況下，在溶劑中進行。
對所用的溶劑的性質沒有特別的限制，只要它對該反應或所涉及的試劑沒有不利的影響，並且該溶劑能夠溶解試劑，至少在某種程度上能夠溶解即可。所用溶劑的實例包括滷代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷；醚類如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃和二氧六環；醇類如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇，仲-丁醇，異丁醇和叔-丁醇；質子惰性的極性溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺和二甲亞碸；腈類如乙腈；以及酯類如乙酸甲酯和乙酸乙酯；水；或如上所述的溶劑的混合物，其中優選滷代烴、醚類和酯類，且更優選二氯甲烷、四氫呋喃和乙酸乙酯。
可以使用常規用於此類反應的合適的縮合劑，其實例包括二環己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺、N，N』-羰基二咪唑等。
所用的鹼沒有特別的限制，只要它是通常用於此類反應中的一種鹼即可，其實例包括鹼金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀；鹼金屬氫化物，如氫化鈉和氫化鋰；鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉和氫氧化鉀；鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鈉和碳酸鉀；以及胺類如三乙胺，三丁基胺、吡啶、甲基吡啶和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，其中優選胺類，且更優選三乙胺、吡啶和1，8-二氮雜雙環-[5.4.0]十一碳-7-烯。
該反應可以在較寬的溫度範圍內進行，且精確的反應溫度對本發明不是至關重要的。優選反應溫度將根據諸如溶劑的性質以及所用的起始原料或試劑等因素而變化。然而，一般來說，我們發現該反應可以在-20℃和150℃，且優選在0℃和100℃之間順利進行。反應所需的時間也可以在很寬的範圍內變化，這取決於許多因素，特別是反應溫度和所用試劑和溶劑的性質。然而，只要該反應在如上概述的優選條件下進行，10分鐘至48小時，且優選30分鐘至12小時通常即是足夠的。
(b)當化合物(54)在首先被轉化為它的活性衍生物後使用時，該活性衍生物的實例包括醯滷、混合酸酐、活化的酯、活性醯胺等。
所述醯滷通過使式(54)化合物與滷化劑(例如，亞硫醯氯、草醯氯等)反應製備；所述混合酸酐通過使式(54)化合物與醯滷(例如，氯代碳酸甲酯，氯代碳酸乙酯等)反應製備；所述活化的酯通過在如以上方法(a)中所述的縮合劑存在下，使式(54)化合物與含有羥基的化合物(例如，N-羥基琥珀醯亞胺，N-羥基鄰苯二甲醯亞胺等)反應製備；所述活性醯胺(例如，Weinreb醯胺)通過在如以上方法(a)中所述的縮合劑存在下，使式(54)化合物與N-(低級烷氧基)-N-(低級烷基)羥基胺(例如，N-甲氧基-N-甲基羥基胺等)反應製備。所述的這些反應中的每一種都可以在有機合成化學此類反應所用的反應條件下進行。
所述活性衍生物的環合通常在溶劑中，在鹼的存在下或不存在下進行。
有關溶劑、縮合劑和鹼，可以使用在以上方法(a)中描述的溶劑、縮合劑和鹼。
該反應可以在較寬的溫度範圍內進行，且精確的反應溫度對本發明不是至關重要的。優選反應溫度將根據諸如溶劑的性質以及所用的起始原料或試劑等因素而變化。然而，一般來說，我們發現該反應可以在-20℃和150℃，優選在0℃和100℃之間順利進行。反應所需的時間也可以在很寬的範圍內變化，這取決於許多因素，特別是反應溫度和所用試劑和溶劑的性質。然而，只要該反應在如上概述的優選條件下進行，10分鐘至48小時，且優選30分鐘至12小時一般即是足夠的。
取代基R3為通式(I)化合物的其中一個成分，它可以由各種取代基(R4)取代。可將取代基R4轉化為上述各步驟中R4定義範圍內的其它取代基。例如，可按如下所示，採用常規的有機合成方法來轉化取代基R4。
在上式中，Ra，Rb和Hal具有如上定義的相同意義，R18表示如上定義的低級烷基，如上定義的滷代低級烷基或芳基，該芳基可任選由至少一個選自以下的取代基取代如上定義的α組取代基和β組取代基，R19各自相同或不同，各自表示如上定義的低級烷基或如上定義的滷代低級烷基，或兩個R19可一起形成如上定義的低級亞烷基，R20表示如上定義的低級烷基，R21表示氫原子或如上定義的低級烷基，和R22表示可任選由至少一個選自α組取代基的取代基取代的低級烷基、可任選由至少一個選自α組取代基的取代基取代的低級鏈烯基、可任選由至少一個選自α組取代基的取代基取代的低級炔基、β組取代基的定義中的如上定義的芳烷基或環烷基，或可任選由至少一個選自以下的取代基取代的芳基如上定義的α組取代基和β組取代基。
此外，當R4為滷原子、羥基、氰基或低級烷基磺醯基時，可以通過形成雙鍵，接著採用如下所示的常規方法還原該雙鍵而將R4轉化氫原子。
在上式中，R4a定義同上，R4b表示滷原子、羥基、氰基或低級烷基磺醯基。
當R4表示低級亞烷基或芳亞烷基時，可以按如下所示由相應的氧代衍生物製備這種化合物。隨後，通過還原雙鍵的方法，可以將該亞烷基或芳亞烷基化合物轉化為相應的烷基或芳烷基衍生物。
在上式中，R23和R24相同或不同，且各自表示氫原子、如上定義的低級烷基、如上定義的芳基或如上定義的芳烷基。
在以上方法A至方法O的步驟中描述的各反應完成後，可以用常規方法從該反應混合物中分離所需的化合物。例如，可以按要求通過中和該反應混合物，過濾除去不溶性物質(如果存在任何不溶性物質的話)，加入彼此不互溶的有機溶劑，如水和乙酸乙酯，用水等洗滌，分離含有所需化合物的有機層，經無水硫酸鎂等乾燥，然後蒸發溶劑獲得所述化合物。
如果必要，通過採用常規方法(如重結晶或再沉澱)或通過層析法，可以分離和純化如此獲得的所需化合物。層析的實例包括採用載體(如矽膠、氧化鋁或鎂-矽膠型Florisil)的吸附柱層析，採用合成吸附劑的層析，例如，採用載體如Sephadex LH-20(Pharmacia的產品)、Amberlite XAD-11(Rohm Haas的產品)或Diaion HP-20(MitsubishiChemical的產品)的分配柱層析，採用矽膠或烷基化矽膠的離子交換層析法和正-相反-相柱層析(高效液相色譜法)。如果必要，可以將這些技術中的兩種或更多種組合使用，以分離和純化所需化合物。
本發明的吡咯衍生物對炎症細胞因子的產生顯示良好的抑制活性。所以，它們作為藥物，特別是作為預防或治療由炎症細胞因子介導的疾病的藥物是有效的。這種藥物實例包括鎮痛劑、抗炎藥和抗病毒劑，以及用於預防或治療慢性類風溼性關節炎、骨關節炎、過敏性疾病、哮喘、敗血症、牛皮癬、骨質疏鬆症、自身免疫性疾病(例如，系統性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎和Crohn′s病)、糖尿病、腎炎、肝炎、癌症、缺血性心臟病、Alzheimer氏病和動脈硬化的藥物。其中，本發明的化合物特別用作鎮痛劑和抗炎藥以及用作預防或治療慢性風溼病、骨關節炎、過敏性疾病、敗血症、牛皮癬、骨質疏鬆症、潰瘍性結腸炎、糖尿病、肝炎和動脈硬化的藥物。
本發明的式(I)化合物及其藥理學上可接受的鹽、酯和其它衍生物可通過許多不同的途徑給藥。這些給藥途徑的實例包括以片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末劑或糖漿劑的形式口服給藥和以注射劑或栓劑的形式經胃腸外途徑給藥。這些製劑可以通過採用添加劑如賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、穩定劑、矯味劑和稀釋劑，以已知的方式製備。
合適的賦形劑的實例包括有機賦形劑，其實例包括糖衍生物，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇，澱粉衍生物，如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉、糊精和羧甲基澱粉，纖維素衍生物，如結晶纖維素、低-取代的羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣和內-交聯羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、右旋糖酐和支鏈澱粉；以及無機賦形劑，其實例包括矽酸鹽衍生物，如軟矽酸酐、合成的矽酸鋁和鋁矽酸鎂，磷酸鹽，如磷酸鈣，碳酸鹽，如碳酸鈣，以及硫酸鹽，如硫酸鈣。
適合的潤滑劑的實例包括硬脂酸；硬脂酸的金屬鹽，如硬脂酸鈣和硬脂酸鎂；滑石粉；膠體二氧化矽；臘如蜂蠟和鯨蠟；硼酸；己二酸；硫酸鹽，如硫酸鈉；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL-亮氨酸；脂肪酸的鈉鹽；十二烷基硫酸鹽，如十二烷基硫酸鈉和十二烷基硫酸鎂；矽酸衍生物，如矽酸酐和矽酸水合物；以及以上舉例說明的作為合適的賦形劑的實例的澱粉衍生物。
適合的粘合劑的實例包括聚乙烯吡咯烷酮、MacrogolTM以及類似於以上舉例說明的作為合適的賦形劑的那些化合物。
適合的崩解劑的實例包括類似於以上舉例說明的作為合適的賦形劑的那些化合物和化學改性澱粉或纖維素衍生物，如交聯羧甲基纖維素鈉(sodium cross carmellose)、羧甲基澱粉鈉和交聯聚乙烯吡咯烷酮。
適合的穩定劑的實例包括對氧基苯甲酸酯類如對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸苯酯；醇類，如氯代丁醇、苄基醇和苯基乙醇；苯扎氯銨；酚衍生物，如苯酚和甲酚；乙基汞硫代水楊酸鈉；脫氫乙酸；以及山梨酸。適合的矯味劑的實例包括通常用於此目的甜味劑、酸化劑和矯味劑。
本發明的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物的劑量將根據多種因素而變化，包括待治療的疾病、患者的年齡和給藥途徑。當口服給藥時，成人的給藥量以每日0.1mg(優選0.5mg)為下限，每日2000mg(優選500mg)為上限。它可以根據患者的病症，分成一至數次給予。當靜脈內給藥時，成人的給藥量以每日0.01mg(優選0.05mg)為下限，每日200mg(優選50mg)為上限。它可以根據患者的病症，分成一至數次給予。
以下實施例、製備實施例、製劑實施例和試驗實施例用於進一步說明本發明，並以任何方式限制本發明的範圍。
實施例12-(4-氟代苯基)-4-[(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號4-15) 1(i)4-乙氧基羰基-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯將36ml(54.7mmol)的1.53N丁基鋰的己烷溶液加入到240ml四氫呋喃中。然後於-45℃，將15.90g(54.7mmol)的α-(對甲苯磺醯基)-4-氟代苄基異氰化物的120ml四氫呋喃溶液加入到以上得到的溶液中，接著於相同溫度下攪拌生成的混合物10分鐘。該時間結束時，加入25.00g(273mmol)的95％溴化鋰，攪拌生成的混合物30分鐘，然後加入8.73g(49.2mmol)的3-(4-吡啶基)丙烯酸乙酯的120ml四氫呋喃溶液。將生成的混合物於相同的溫度下攪拌1小時，然後移去冷浴，將該混合物於室溫下再攪拌1小時。該時間結束時，加入500ml水，生成的混合物用乙酸乙酯提取。用水洗滌有機提取物，然後經無水硫酸鈉乾燥，此後通過減壓蒸發濃縮，得到固體。用乙醚洗滌該固體，得到13.61g(收率89％)所述標題化合物，為淡黃色粉末。
1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm8.84(1H，寬單峰)；8.51(2H，雙峰，J＝7Hz)；7.58(1H，雙峰，J＝3Hz)；7.21(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.11(2H，兩個雙峰，J＝9Hz，5Hz)；6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；4.18(2H，四重峰，J＝7Hz)；
1.20(3H，三重峰，J＝7Hz)。
1(ii)2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯將15.00g(48.3mmol)的4-乙氧基羰基-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯[如上述實施例1(i)所述獲得]溶於90ml乙酸，30ml硫酸和60ml水的混合物中，將生成的溶液於100℃攪拌16小時。冷卻至室溫後，通過加入10％氫氧化鈉水溶液使該反應混合物呈鹼性，然後用乙酸乙酯提取。用水洗滌如此獲得的有機提取物，經無水硫酸鈉乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮，得到11.40g(收率99％)標題化合物，為淡紅色粉末。
1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm9.78(1H，寬單峰)；8.42(2H，雙峰，J＝7Hz)；7.37(2H，兩個雙峰，J＝9Hz，5Hz)；7.22(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.06(2H，三重峰，J＝9Hz)；6.90(1H，三重峰，J＝3Hz)；6.47(1H，三重峰，J＝3Hz)。
1(iii)2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯將11.30g(47.4mmol)的2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯[如以上實施例(ii)中所述獲得]溶於300ml四氫呋喃中。然後於-78℃，將31ml(47.4mmol)的1.57N丁基鋰的己烷溶液加入到以上得到的溶液中。攪拌該反應混合物10分鐘後，在相同的溫度下加入13.4ml(49.8mmol)的三氟甲磺酸三異丙基矽烷基酯。將得到的混合物於室溫下攪拌30分鐘。此後加入200ml水和300ml飽和碳酸氫鈉水溶液，該混合物用乙酸乙酯提取。用水洗滌有機提取物，經無水硫酸鈉乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮，得到18.70g(定量收率)標題化合物，為紫紅色油狀物。
1H-NMR光譜(500MHz，DMSO-d6)δppm8.25(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.39(2H，兩個雙峰，J＝9Hz，6Hz)；7.28(2H，三重峰，J＝9Hz)；7.00(1H，雙峰，J＝3Hz)；6.91(2H，雙峰，J＝7Hz)；6.71(1H，雙峰，J＝3Hz)；1.15-1.05(3H，多重峰)；0.98(18H，雙峰，J＝8Hz)。
1(iv)4-溴代-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯將18.70g(47.4mmol)的2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯[如以上實施例(iii)中所述獲得]溶於300ml四氫呋喃中。然後於-78℃，將8.61g(47.4mmol)的N-溴代琥珀醯亞胺在100ml四氫呋喃中的懸浮液逐漸加入到上述得到的混合物中。然後於-78℃將生成的反應混合物攪拌6小時，接著於室溫下再攪拌1小時，此後加入400ml己烷，過濾除去任何不溶性物質。濾液通過減壓蒸發濃縮。生成的殘留物經矽膠柱層析純化，採用2∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液，得到9.57g(收率43％)標題化合物，為淡黃色稜晶。
1H-NMR光譜(500MHz，DMSO-d6)δppm8.36(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.34(2H，兩個雙峰，J＝9Hz，6Hz)；
7.18(2H，三重峰，J＝9Hz)；7.12(1H，單峰)；7.04(2H，雙峰，J＝6Hz)；1.16-1.08(3H，多重峰)；0.99(18H，雙峰，J＝8Hz)。
1(v)2-(4-氟代苯基)-4-[(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯將3.00g(6.34mmol)的4-溴代-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1-三異丙基矽烷基-1H-吡咯[如以上實施例1(iv)中所述獲得]溶於60ml四氫呋喃中。然後於-78℃將4.36ml(6.97mmol)的1.6M丁基鋰的己烷溶液加入到上述得到的溶液中。於-78℃攪拌該反應混合物10分鐘後，於相同的溫度下加入1.29g(7.60mmol)的(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如下面製備實施例1中所述製備)。將得到的混合物於-78℃下攪拌2小時，然後於室溫下攪拌1小時。此後加入飽和碳酸氫鈉水溶液，然後用乙酸乙酯提取該反應混合物。用水洗滌該有機提取物，經無水硫酸鈉乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮。
將得到的殘留物溶於40ml二氯乙烷中，將1.95ml(25.3mmol)的三氟乙酸加入到如此獲得的溶液中，然後在回流下加熱該反應混合物1小時。冷卻至室溫後，通過減壓蒸發濃縮該反應混合物。將如此獲得的殘留物溶於30ml四氫呋喃中。將25.3ml(25.3mmol)的1M氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液加入到所得到的溶液中，然後將混合物於室溫下攪拌10分鐘。然後加入水，用1N鹽酸酸化得到的混合物，然後用乙酸乙酯提取。通過加入碳酸鈉將水層鹼化，然後用乙酸乙酯提取。用水洗滌有機提取物，經無水硫酸鈉乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮。得到的殘留物經矽膠柱層析純化，採用100∶10∶1體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液，得到545mg(收率22％)標題化合物(Rf值＝0.45)，為淺棕色粉末。
熔點203-205℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，DMSO-d6)δppm11.38(1H，寬單峰)；8.44(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.20-7.06(6H，多重峰)；6.90(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.27-5.22(1H，多重峰)；3.92-3.85(1H，多重峰)；3.40(1H，兩個雙峰，J＝9Hz，7Hz)；3.29-3.19(1H，多重峰)；3.16(3H，單峰)；2.71-2.62(1H，多重峰)；2.37-2.20(2H，多重峰)；2.04-1.90(2H，多重峰)；1.88-1.80(1H，多重峰)；1.51-1.41(1H，多重峰)。
實施例22-(4-氟代苯基)-4-[(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-303) 以上實施例1(v)中進行的矽膠柱層析也得到300mg(收率12％)該標題化合物(Rf值＝0.40)，為淺棕色粉末。
熔點198-200℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，DMSO-d6)δppm11.39(1H，寬單峰)；8.44(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.21-7.05(6H，多重峰)；6.92(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.16-5.11(1H，多重峰)；3.92-3.84(1H，多重峰)；3.39-3.25(1H，多重峰)；3.23-3.11(1H，多重峰)；3.15(3H，單峰)；3.05(1H，兩個雙峰，J＝10Hz，6Hz)；2.86-2.77(1H，多重峰)；2.64-2.54(1H，多重峰)；2.30-2.19(1H，多重峰)；2.10-2.00(1H，多重峰)；1.76-1.67(1H，多重峰)；1.48-1.38(1H，多重峰)。
實施例32-(4-氟代苯基)-4-[(2R，8aS)-2-羥基-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號4-14) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用100∶10∶2.5體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用(2R，8aS)-2-(叔丁基二甲基矽烷基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如下面製備實施例2中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到587mg(收率25％)標題化合物(Rf值＝0.25)，為淺棕色粉末。
熔點208-210℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，DMSO-d6)δppm11.37(1H，寬單峰)；8.44(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.20-7.06(6H，多重峰)；6.90(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.26-5.22(1H，多重峰)；4.72(1H，雙峰，J＝4Hz)；4.25-4.16(1H，多重峰)；3.38-3.27(1H，多重峰)；3.25-3.17(1H，多重峰)；2.72-2.63(1H，多重峰)；2.45-2.35(1H，多重峰)；2.26-2.18(1H，多重峰)；1.98-1.87(2H，多重峰)；1.71-1.64(1H，多重峰)；1.57-1.46(1H，多重峰)。
實施例42-(4-氟代苯基)-4-[(2R，8aS)-2-羥基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-302)
以上實施例3中進行的矽膠柱層析也得到213mg(收率9％)標題化合物(Rf值＝0.20)，為淺棕色粉末。
熔點209-211℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，DMSO-d6)δppm11.38(1H，寬單峰)；8.44(2H，雙峰，J＝5Hz)；7.20-7.05(6H，多重峰)；6.90(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.16-5.12(1H，多重峰)；4.63(1H，雙峰，J＝5Hz)；4.25-4.16(1H，多重峰)；3.30-3.20(1H，多重峰)；3.00(1H，兩個雙峰，J＝10Hz，6Hz)；2.84-2.74(1H，多重峰)；2.63-2.53(1H，多重峰)；2.40(1H，兩個雙峰，J＝10Hz，4Hz)；2.27-2.16(1H，多重峰)；2.08-1.98(1H，多重峰)；1.62-1.52(1H，多重峰)；1.52-1.42(1H，多重峰)。
實施例54-[(2S，8aS)-2-氯代-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號4-23) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用40∶1∶1體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用(2S，8aS)-2-氯代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如下面製備實施例3中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到520mg(收率21％)標題化合物(Rf值＝0.45)，為淺棕色粉末。
熔點195-197℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm8.46(2H，雙峰，J＝6Hz)；8.38(1H，寬單峰)；7.16(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.13(2H，兩個雙峰，J＝9Hz，5Hz)；6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；6.83(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.54-5.53(1H，多重峰)；4.42-4.36(1H，多重峰)；3.54(1H，兩個雙峰，J＝16Hz，5Hz)；3.39(1H，雙峰，J＝11Hz)；2.79(1H，雙峰，J＝16Hz)；2.68-2.60(2H，多重峰)；
2.30-2.16(3H，多重峰)；1.85-1.76(1H，多重峰)。
實施例64-[(2S，8aS)-2-氯代-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-311) 上述實施例5中進行的矽膠柱層析也得到400mg(收率16％)標題化合物(Rf值＝0.35)，為淺棕色粉末。
熔點177-180℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm8.49(2H，雙峰，J＝5Hz)；8.37(1H，寬單峰)；7.17(2H，雙峰，J＝5Hz)；7.13(2H，兩個雙峰，J＝8Hz，5Hz)；6.98(2H，三重峰，J＝8Hz)；6.84(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.40(1H，單峰)；4.38-4.32(1H，多重峰)；3.53-3.45(1H，多重峰)；3.23(1H，兩個雙峰，J＝11Hz，7Hz)；3.13-3.06(2H，多重峰)；2.90-2.82(1H，多重峰)；2.59(1H，兩個三重峰，J＝14Hz，8Hz)；2.43-2.31(1H，多重峰)；
2.13-2.02(1H，多重峰)；1.79-1.69(1H，多重峰)。
實施例74-[(8aS)-2，2-二氟代-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號4-26) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用49∶1體積比的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫液)，使用(8aS)-2，2-二氟代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如在下面製備實施例4中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到358mg(收率28％)標題化合物(Rf值＝0.35)，為淺棕色粉末。
熔點201-203℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，DMSO-d6)δppm11.42(1H，寬單峰)；8.45(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.21-7.02(6H，多重峰)；6.93(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.27-5.22(1H，多重峰)；3.48-3.37(1H，多重峰)；3.33-3.22(1H，多重峰)；2.77-2.68(1H，多重峰)；2.59-2.36(3H，多重峰)；
2.34-2.26(1H，多重峰)；2.16-2.06(1H，多重峰)；1.96-1.78(1H，多重峰)。
實施例84-[(8aS)-2，2-二氟代-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-314) 以上實施例7中進行的矽膠柱層析也得到290mg(收率23％)標題化合物(Rf值＝0.30)，為淺棕色粉末。
熔點202-204℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，DMSO-d6)δppm11.44(1H，寬單峰)；8.43(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.21-7.07(6H，多重峰)；6.96(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.15-5.11(1H，多重峰)；3.46-3.39(1H，多重峰)；3.26-3.15(1H，多重峰)；2.98-2.85(2H，多重峰)；2.71-2.62(1H，多重峰)；2.39-2.25(2H，多重峰)；2.12-2.04(1H，多重峰)；1.83-1.67(1H，多重峰)。
實施例9(±)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-4-(6，9，9a，10-四氫吡啶並[1，2-a]吲哚-8-基)-1H-吡咯(化合物號5-8) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用1∶1體積比的乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液)，使用(±)-6，7，8，9，9a，10-六氫吡啶並[1，2-a]吲哚-8-酮(如在下面製備實施例5中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到70mg(收率5％)標題化合物(Rf值＝0.40)，為淡黃色粉末。
熔點214-216℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm8.48(2H，雙峰，J＝6Hz)；8.29(1H，寬單峰)；7.18(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.14(2H，兩個雙峰，J＝9Hz，5Hz)；7.11-7.06(2H，多重峰)；6.98(2H，三重峰，J＝9Hz)；6.87(1H，雙峰，J＝3Hz)；6.69(1H，三重峰，J＝8Hz)；6.46(1H，雙峰，J＝8Hz)；5.62-5.60(1H，多重峰)；4.00-3.90(1H，多重峰)；3.47-3.34(2H，多重峰)；
3.03(1H，兩個雙峰，J＝15Hz，8Hz)；2.61(1H，兩個雙峰，J＝15Hz，12Hz)；2.51-2.33(2H，多重峰)。
實施例10(±)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-4-(6，7，9a，10-四氫吡啶並[1，2-a]吲哚-8-基)-1H-吡咯(化合物號5-1) 上述實施例9中進行的矽膠柱層析也得到230mg(收率15％)標題化合物(Rf值＝0.20)，為淡黃色粉末。
熔點205-207℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm8.32(2H，雙峰，J＝6Hz)；8.27(1H，寬單峰)；7.15-7.05(4H，多重峰)；6.95(2H，三重峰，J＝9Hz)；6.88(2H，雙峰，J＝6Hz)；6.77-6.72(2H，多重峰)；6.60(1H，雙峰，J＝8Hz)；5.26(1H，單峰)；4.35-4.26(1H，多重峰)；3.77(1H，兩個雙峰，J＝14Hz，6Hz)；3.35-3.27(1H，多重峰)；3.13(1H，兩個雙峰，J＝15Hz，10Hz)；
2.55(1H，雙峰，J＝15Hz)；2.50-2.39(1H，多重峰)；1.91-1.82(1H，多重峰)。
實施例112-(4-氟代苯基)-4-[(2R，8aS)-2-苯基-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號4-10) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用100∶10∶1體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用(2R，8aS)-2-苯基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如在下面製備實施例6中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到399mg(收率19％)標題化合物(Rf值＝0.45)，為淺棕色粉末。
熔點191-193℃(分解)1H-NMR光譜(400 MHz，DMSO-d6)δppm11.39(1H，寬單峰)；8.46(2H，雙峰，J＝5Hz)；7.38-7.06(11H，多重峰)；6.94(1H，雙峰，J＝2Hz)；5.36-5.29(1H，多重峰)；3.42-3.27(2H，多重峰)；3.07-2.98(1H，多重峰)；2.75-2.63(1H，多重峰)；
2.62-2.50(1H，多重峰)；2.46-2.22(3H，多重峰)；2.16-2.05(1H，多重峰)；1.40-1.29(1H，多重峰)。
實施例122-(4-氟代苯基)-4-[(2R，8aS)-2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-298) 以上實施例11中進行的矽膠柱層析也得到369mg(收率17％)標題化合物(Rf值＝0.30)，為白色粉末。
熔點208-210℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，DMSO-d6)δppm11.40(1H，寬單峰)；8.35(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.38-7.07(11H，多重峰)；6.95(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.25-5.20(1H，多重峰)；3.49-3.40(1H，多重峰)；3.33-3.21(1H，多重峰)；3.04-2.90(2H，多重峰)；2.83-2.69(2H，多重峰)；2.39-2.26(2H，多重峰)；2.04-1.95(1H，多重峰)；
1.32-1.22(1H，多重峰)。
實施例134-[(8aS)-2，2-亞乙基二氧基-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號4-20) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用100∶10∶0.5體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用(8aS)-2，2-亞乙基二氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如在下面製備實施例7中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到694mg(得率30％)標題化合物(Rf值＝0.55)，為白色粉末。
熔點230-232℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，DMSO-d6)δppm11.39(1H，寬單峰)；8.44(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.21-7.06(6H，多重峰)；6.91(1H，雙峰，J＝2Hz)；5.27-5.21(1H，多重峰)；3.91-3.71(4H，多重峰)；3.27-3.18(1H，多重峰)；3.12(1H，雙峰，J＝10Hz)；2.68-2.58(1H，多重峰)；2.37-2.16(3H，多重峰)；
2.11-1.97(2H，多重峰)；1.55(1H，兩個雙峰，J＝13Hz，10Hz)。
實施例144-[(8aS)-2，2-亞乙基二氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-308) 以上實施例13中進行的矽膠柱層析也得到409mg(收率8％)標題化合物(Rf值＝0.40)，為淺棕色粉末。
熔點196-198℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，DMSO-d6)δppm11.40(1H，寬單峰)；8.43(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.21-7.05(6H，多重峰)；6.93(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.19-5.14(1H，多重峰)；3.89-3.72(4H，多重峰)；3.23-3.14(1H，多重峰)；2.96-2.85(2H，多重峰)；2.62-2.48(2H，多重峰)；2.34-2.21(1H，多重峰)；2.12-2.01(1H，多重峰)；1.93(1H，兩個雙峰，J＝13Hz，7Hz)；1.51(1H，兩個雙峰，J＝13Hz，9Hz)。
實施例152-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-甲基-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號4-5) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用10∶1∶1體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用(8aS)-2-甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如在下面製備實施例8中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到253mg(收率9％)標題化合物(Rf值＝0.65)，為淺棕色粉末。
熔點190-193℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm8.46(2H，雙峰，J＝6Hz)；8.32(1H，寬單峰)；7.17(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.13(2H，兩個雙峰，J＝9Hz，5Hz)；6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；6.82(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.53-5.51(1H，多重峰)；3.49-3.43(1H，多重峰)；2.83(1H，兩個雙峰，J＝9Hz，3Hz)；2.82-2.73(1H，多重峰)；2.41(1H，三重峰，J＝9Hz)；2.30-2.05(5H，多重峰)；
1.09(3H，雙峰，J＝7Hz)；1.06-0.98(1H，多重峰)。
實施例162-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-293) 以上實施例15中進行的矽膠柱層析也得到280mg(收率10％)標題化合物(Rf值＝0.40)，為淺棕色粉末。
熔點181-185℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm8.47(2H，雙峰，J＝6Hz)；8.30(1H，寬單峰)；7.16(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.13(2H，兩個雙峰，J＝9Hz，5Hz)；6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；6.82(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.41(0.2H，單峰)；5.39(0.8H，單峰)；3.53-3.43(0.8H，多重峰)；3.41-3.22(0.2H，多重峰)；3.11-3.05(0.2H，多重峰)；3.04-2.90(1H，多重峰)；2.89-2.77(1.6H，多重峰)；
2.73-2.64(0.2H，多重峰)；2.48(0.8H，三重峰，J＝9Hz)；2.41-2.07(3.2H，多重峰)；2.04-1.93(1H，多重峰)；1.06(2.4H，雙峰，J＝7Hz)；1.02(0.6H，雙峰，J＝7Hz)；0.99-0.93(1H，多重峰)。
實施例172-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-8-甲基-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號4-41) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用10∶0.5∶0.5體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用(8aS)-8-甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如在下面製備實施例9中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到57mg(收率5％)標題化合物(Rf值＝0.45)，為橙色粉末。
熔點205-207℃(分解)1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm8.46(2H，雙峰，J＝8Hz)；8.29-8.18(1H，寬單峰)；7.18-7.13(4H，多重峰)；6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；
6.73(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.62-5.55(1H，多重峰)；3.58-3.50(1H，多重峰)；3.24-3.17(1H，多重峰)；2.77-2.68(1H，多重峰)；2.23-2.08(2H，多重峰)；2.04-1.95(1H，多重峰)；1.90-1.78(2H，多重峰)；1.77-1.68(1H，多重峰)；1.43-1.33(1H，多重峰)；0.76(3H，雙峰，J＝7Hz)。
實施例182-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-8-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-330) 以上實施例17中進行的矽膠柱層析也得到708mg(得率17％)標題化合物(Rf值＝0.30)，為粉紅色粉末。
熔點233-234℃1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm8.43(2H，雙峰，J＝8Hz)；8.36-8.25(1H，寬單峰)；7.22(2H，兩個雙峰，J＝9Hz，5Hz)；7.08(2H，雙峰，J＝8Hz)；
7.00(2H，三重峰，J＝9Hz)；6.70(1H，雙峰，J＝3Hz)；3.07-3.01(1H，多重峰)；2.97-2.92(1H，多重峰)；2.91-2.84(1H，多重峰)；2.70-2.62(1H，多重峰)；2.57-2.49(1H，多重峰)；2.34-2.24(1H，多重峰)；2.12-2.03(1H，多重峰)；2.02-1.94(1H，多重峰)；1.92-1.84(1H，多重峰)；1.81-1.70(1H，多重峰)；1.55-1.45(1H，多重峰)；1.46(3H，單峰)。
實施例194-[環丙烷螺-6′-[(8a′S)-1′，2′，3′，5′，6′，8a′-六氫中氮茚]-7′-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-952) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用100∶10∶1體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用環丙烷螺-6′-[(8a′S)-1′，2′，3′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氫-中氮茚]-7′-酮(如在下面製備實施例16中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到170mg(收率11％)標題化合物(Rf值＝0.24)，為淺棕色粉末。
熔點189-191℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，DMSO-d6)δppm11.35(1H，寬單峰)；8.39(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.23(2H，兩個雙峰，J＝9Hz，6Hz)；7.14(2H，三重峰，J＝9Hz)；7.09(2H，雙峰，J＝6Hz)；6.69(1H，雙峰，J＝2Hz)；5.33-5.30(1H，多重峰)；3.50-3.42(1H，多重峰)；2.98-2.85(2H，多重峰)；2.65-2.57(1H，多重峰)；2.39(1H，雙峰，J＝13Hz)；1.91-1.80(1H，多重峰)；1.76-1.53(2H，多重峰)；1.31-1.20(1H，多重峰)；0.56-0.42(3H，多重峰)；0.22-0.15(1H，多重峰)。
實施例202-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號4-15) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用100∶10∶1體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用(2S，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如在下面製備實施例10中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到228mg(收率6％)標題化合物(Rf值＝0.50)，為白色粉末。
熔點212-213℃(分解)1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm8.46(2H，雙峰，J＝6Hz)；8.38-8.27(1H，寬單峰)；7.16(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.12(2H，兩個雙峰，J＝9Hz，5Hz)；6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；6.81(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.52-5.47(1H，多重峰)；3.91-3.84(1H，多重峰)；3.54-3.47(1H，多重峰)；3.30-3.24(1H，多重峰)；3.27(3H，單峰)；2.78-2.69(1H，多重峰)；2.35(1H，五重峰，J＝7Hz)；2.27-2.10(4H，多重峰)；1.48-1.39(1H，多重峰)。
實施例212-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-303) 上述實施例20中進行的矽膠柱層析也得到184mg(收率5％)標題化合物(Rf值＝0.30)，為淺棕色粉末。
熔點219-220℃(分解)1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm8.47(2H，雙峰，J＝6Hz)；8.41-8.30(1H，寬單峰)；7.17(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.12(2H，兩個雙峰，J＝9Hz，5Hz)；6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；6.82(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.45-5.41(1H，多重峰)；4.01-3.93(1H，多重峰)；3.30(3H，單峰)；3.28-3.17(1H，寬單峰)；3.10-3.03(1H，多重峰)；2.95(1H，兩個雙峰，J＝10Hz，4Hz)；2.87-2.78(1H，多重峰)；2.75-2.65(1H，多重峰)；2.45-2.35(1H，多重峰)；2.30-2.21(1H，多重峰)；
2.17-2.07(1H，多重峰)；1.51-1.41(1H，多重峰)。
實施例222-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-亞甲基-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號4-50) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用10∶1∶1體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用(8aS)-2-亞甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如在下面製備實施例11中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到184mg(收率10％)標題化合物(Rf值＝0.50)，為淺粉紅色粉末。
熔點212-214℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm8.47(2H，雙峰，J＝6Hz)；8.29(1H，寬單峰)；7.17(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.13(2H，兩個雙峰，J＝9Hz，5Hz)；6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；6.83(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.52-5.48(1H，多重峰)；4.92(1H，寬單峰)；4.89(1H，寬單峰)；
3.79(1H，雙峰，J＝13Hz)；3.54-3.43(1H，多重峰)；2.92-2.80(2H，多重峰)；2.59(1H，兩個雙峰，J＝16Hz，6Hz)；2.50-2.38(1H，多重峰)；2.33-2.25(1H，多重峰)；2.24-2.10(2H，多重峰)。
實施例232-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-亞甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-982) 以上實施例22中進行的矽膠柱層析也得到195mg(收率11％)標題化合物(Rf值＝0.30)，為白色粉末。
熔點217-218℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm8.46(2H，雙峰，J＝6Hz)；8.29(1H，寬單峰)；7.20-7.09(4H，多重峰)；6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；6.83(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.42(1H，雙峰，J＝2Hz)；4.953(1H，寬單峰)；4.949(1H，寬單峰)；
3.50-3.32(3H，多重峰)；2.99-2.93(1H，多重峰)；2.80-2.72(1H，多重峰)；2.56(1H，兩個雙峰，J＝16Hz，7Hz)；2.42-2.31(1H，多重峰)；2.22-2.10(2H，多重峰)。
實施例24(±)-4-(2，2-二苯基-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號4-56) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用39∶1體積比的二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑)，使用(±)-2，2-二苯基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮[按J.Med.Chem.，31，9，1708-1712(1988)中所述製備]代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-中氮茚-7-酮，得到363mg(收率11％)標題化合物(Rf值＝0.50)，為淺棕色粉末。
熔點224-227℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，DMSO-d6)δppm11.39(1H，寬單峰)；8.44(2H，雙峰，J＝5Hz)；7.33-7.07(16H，多重峰)；6.93(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.34-5.29(1H，多重峰)；
3.85(1H，雙峰，J＝9Hz)；3.42-3.32(1H，多重峰)；2.86(1H，兩個雙峰，J＝13Hz，7Hz)；2.75-2.65(2H，多重峰)；2.49-2.39(1H，多重峰)；2.33-2.24(1H，多重峰)；2.16-2.03(2H，多重峰)。
實施例25(±)-4-(2，2-二苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-988) 以上實施例24中進行的矽膠柱層析也得到0.50g(收率15％)標題化合物(Rf值＝0.30)，為淺棕色粉末。
熔點241-244℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，DMSO-d6)δppm11.38(1H，寬單峰)；8.21(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.36-7.28(4H，多重峰)；7.25-7.08(10H，多重峰)；7.02(2H，雙峰，J＝6Hz)；6.91(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.24-5.21(1H，多重峰)；
3.62-3.55(1H，多重峰)；3.53-3.47(1H，多重峰)；3.17(1H，雙峰，J＝6Hz)；2.94-2.75(3H，多重峰)；2.35-2.24(1H，多重峰)；1.97-1.87(1H，多重峰)；1.75(1H，兩個雙峰，13Hz，8Hz)。
實施例264-[(8aS)-2，2-二甲基-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號4-13) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用100∶10∶1體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用(8aS)-2，2-二甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如在下面製備實施例17中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到0.85g(收率32％)標題化合物(Rf值＝0.50)，為淺棕色粉末。
熔點193-196℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，DMSO-d6)δppm11.37(1H，寬單峰)；8.44(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.19-7.07(6H，多重峰)；6.90(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.27-5.22(1H，多重峰)；
3.27-3.18(1H，多重峰)；2.78(1H，雙峰，J＝9Hz)；2.64-2.54(1H，多重峰)；2.33-2.15(2H，多重峰)；2.06-1.94(1H，多重峰)；1.93-1.85(1H，多重峰)；1.67(1H，兩個雙峰，J＝12Hz，7Hz)；1.21-1.12(1H，多重峰)；1.07(3H，單峰)；1.02(3H，單峰)。
實施例274-[(8aS)-2，2-二甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-301) 以上實施例26中進行的矽膠柱層析也得到0.47g(收率18％)標題化合物(Rf值＝0.25)，為淺棕色粉末。
熔點190-193℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，DMSO-d6)δppm11.38(1H，寬單峰)；8.43(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.20-7.08(6H，多重峰)；6.91(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.15-5.11(1H，多重峰)；
3.28-3.19(1H，多重峰)；2.95-2.86(1H，多重峰)；2.66-2.55(2H，多重峰)；2.36-2.21(2H，多重峰)；2.00-1.92(1H，多重峰)；1.56(1H，兩個雙峰，J＝12Hz，7Hz)；1.10-0.98(1H，多重峰)；1.05(3H，單峰)；1.02(3H，單峰)。
實施例282-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-甲硫基-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號4-63) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用100∶1∶1體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用(2S，8aS)-2-甲硫基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如在下面製備實施例12中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到1.51g(收率17％)標題化合物(Rf值＝0.25)，為淺棕色粉末。
熔點212-213℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CD3OD)δppm8.35(2H，兩個雙峰，J＝5Hz，1Hz)；7.24(2H，兩個雙峰，J＝5Hz，1Hz)；
7.20-7.15(2H，多重峰)；7.03-6.98(2H，多重峰)；6.85(1H，單峰)；5.38(1H，三重峰，J＝2Hz)；3.43-3.37(1H，多重峰)；3.31-3.24(1H，多重峰)；3.15(1H，兩個雙峰，J＝10Hz，3Hz)；2.82-2.77(1H，多重峰)；2.63(1H，兩個雙峰，J＝10Hz，9Hz)；2.49-2.30(3H，多重峰)；2.27-2.13(1H，多重峰)；2.10(3H，單峰)；1.37-1.29(1H，多重峰)。
實施例292-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-甲硫基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-995) 以上實施例28中進行的矽膠柱層析也得到1.03g(收率12％)標題化合物(Rf值＝0.10)，為淺棕色粉末。
熔點198-200℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CD3OD)δppm8.38(2H，兩個雙峰，J＝4Hz，1Hz)；7.24(2H，兩個雙峰，J＝4Hz，1Hz)；7.20-7.15(2H，多重峰)；
7.03-6.97(2H，多重峰)；6.86(1H，單峰)；5.28(1H，雙峰，J＝2Hz)；3.53-3.48(1H，多重峰)；3.25(1H，五重峰，J＝8Hz)；3.14(1H，兩個雙峰，J＝10Hz，8Hz)；3.08-3.03(1H，多重峰)；2.87-2.78(2H，多重峰)；2.40(1H，兩個雙重雙峰，J＝13Hz，8Hz，3Hz)；2.36-2.30(1H，多重峰)；2.17-2.16(1H，多重峰)；2.14(3H，單峰)；1.36(1H，兩個雙重雙峰，J＝13Hz，8Hz，3Hz)。
實施例302-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-甲基-3，5，8，8a-四氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號6-1) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用10∶1∶1體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用(8aS)-2-甲基-3，5，6，7，8，8a-六氫中氮茚-7-酮(如在下面製備實施例19中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到130mg(收率3％)標題化合物(Rf值＝0.50)，為淺棕色粉末。
熔點183-185℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm8.48(2H，雙峰，J＝6Hz)；8.37(1H，寬單峰)；7.20-7.09(4H，多重峰)；6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；6.83(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.58-5.50(1H，多重峰)；5.38-5.32(1H，多重峰)；3.71-3.32(4H，多重峰)；3.30-3.20(1H，多重峰)；2.50-2.28(2H，多重峰)；1.79(3H，多重峰)。
實施例312-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-甲基-3，5，6，8a-四氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號3-1) 上述實施例30中進行的矽膠柱層析也得到190mg(收率5％)標題化合物(Rf值＝0.30)，為淺棕色粉末。熔點181-183℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm8.45(2H，雙峰，J＝6Hz)；8.37(1H，寬單峰)；
7.20-7.09(4H，多重峰)；6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；6.81(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.44(1H，寬單峰)；5.24(1H，寬單峰)；4.42-4.38(1H，多重峰)；3.60-3.44(2H，多重峰)；3.04-2.92(2H，多重峰)；2.40-2.28(1H，多重峰)；1.97-1.85(1H，多重峰)；1.75(3H，單峰)。
實施例324-[(2S，8aS)-2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-294) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用100∶10∶5體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用(2S，8aS)-2-乙基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如在下面製備實施例27中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到1.12g(收率21％)標題化合物(Rf值＝0.50)，為淺棕色粉末。
熔點203-205℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm
11.39-11.38(1H，寬單峰)；8.43(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.19-7.16(2H，多重峰)；7.15-7.10(4H，多重峰)；6.91(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.13-5.12(1H，寬單峰)；3.32-3.26(2H，多重峰)；2.94-2.90(1H，多重峰)；2.70-2.64(2H，多重峰)；2.50-2.41(1H，多重峰)；2.31-2.25(1H，多重峰)；2.02-1.88(3H，多重峰)；1.38-1.28(2H，多重峰)；0.85(3H，三重峰，J＝7Hz)。
實施例334-[(2S，8aS)-2-丁硫基-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號4-66) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用100∶1∶1體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用(2S，8aS)-2-丁硫基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如在下面製備實施例14中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到426mg(收率8％)標題化合物(Rf值＝0.25)，為淺粉紅色粉末。
熔點189-190℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CD3OD)δppm8.35(2H，兩個雙峰，J＝5Hz，2Hz)；7.24(2H，兩個雙峰，J＝5Hz，2Hz)；7.15(2H，兩個雙峰，J＝5Hz，3Hz)；7.03-6.97(2H，多重峰)；6.85(1H，單峰)；5.37(1H，三重峰，J＝2Hz)；3.42-3.33(2H，多重峰)；3.13(1H，兩個雙峰，J＝10Hz，3Hz)；2.83-2.77(1H，多重峰)；2.66(1H，三重峰，J＝10Hz)；2.56(2H，三重峰，J＝7Hz)；2.53-2.30(3H，多重峰)；2.21-2.13(1H，多重峰)；1.57(2H，五重峰，J＝8Hz)；1.42(2H，六重峰，J＝7Hz)；1.36-1.29(1H，多重峰)；0.92(3H，三重峰，J＝7Hz)。
實施例344-[(2S，8aS)-2-丁硫基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-998) 上述實施例33中進行的矽膠柱層析也得到612mg(收率13％)標題化合物(Rf值＝0.10)，為淺棕色粉末。
熔點199-200℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CD3OD)δppm8.37(2H，兩個雙峰，J＝5Hz，2Hz)；7.23(2H，兩個雙峰，J＝5Hz，2Hz)；7.17(2H，兩個雙峰，J＝6Hz，3Hz)；7.03-6.97(2H，多重峰)；6.86(1H，單峰)；5.26(1H，雙峰，J＝1Hz)；3.53-3.49(1H，多重峰)；3.14(1H，兩個雙峰，J＝10Hz，8Hz)；3.08-3.03(1H，多重峰)；2.88-2.76(2H，多重峰)；2.59(2H，三重峰，J＝7Hz)；2.44-2.29(2H，多重峰)；2.16-2.11(1H，多重峰)；1.59(2H，三個三重峰，J＝16Hz，7Hz)；1.44(2H，六重峰，J＝7Hz)；1.35(2H，三個三重峰，J＝13Hz，8Hz)；1.24(3H，三重峰，J＝7Hz)。
實施例354-[(2S，8aS)-2-乙硫基-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號4-64)
以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用100∶1∶1體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用(2S，8aS)-2-乙硫基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如在下面製備實施例13中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到672mg(收率24％)標題化合物(Rf值＝0.25)，為淺棕色粉末。
熔點205-207℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CD3OD)δppm8.35(2H，兩個雙峰，J＝4Hz，1Hz)；7.23(2H，兩個雙峰，J＝4Hz，1Hz)；7.19-7.15(2H，多重峰)；7.03-6.97(2H，多重峰)；6.85(1H，單峰)；5.38(1H，三重峰，J＝2Hz)；3.42-3.33(2H，多重峰)；3.13(1H，兩個雙峰，J＝10Hz，3Hz)；2.83-2.77(1H，多重峰)；2.66(1H，兩個雙峰，J＝10Hz，8Hz)；2.57(2H，四重峰，J＝7Hz)；2.50-2.33(2H，多重峰)；2.31-2.30(1H，多重峰)；2.21-2.13(1H，多重峰)；1.38-1.30(1H，多重峰)；1.25(3H，三重峰，J＝7Hz)。
實施例364-[(2S，8aS)-2-乙硫基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-996) 上述實施例35中進行的矽膠柱層析也得到563mg(收率20％)標題化合物(Rf值＝0.10)，為淺粉紅色粉末。
熔點193-196℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CD3OD)δppm8.37(2H，兩個雙峰，J＝4Hz，2Hz)；7.23(2H，兩個雙峰，J＝4Hz，2Hz)；7.21-7.15(2H，多重峰)；7.02-6.98(2H，多重峰)；6.86(1H，單峰)；5.27(1H，寬單峰)；3.54-3.49(1H，多重峰)；3.32(1H，五重峰，J＝8Hz)；3.14(1H，兩個雙峰，J＝10Hz，8Hz)；3.08-3.02(1H，兩個三重峰，J＝12Hz，5Hz)；2.85(1H，三個雙峰，J＝12Hz，5Hz)；2.78(1H，二個三重峰，J＝10Hz，8Hz；2.60(2H，四重峰，J＝8Hz)；2.41(1H，二個三重峰，J＝12Hz，9Hz)；2.36-2.29(1H，多重峰)；2.17-2.11(1H，多重峰)；
1.35(1H，二個三重峰，J＝13Hz，8Hz)；1.27(3H，三重峰，J＝8Hz)。
實施例374-[(8aS)-2-亞乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-983) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用100∶5∶3體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用(8aS)-2-亞乙基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如在下面製備實施例24中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到474mg(收率4％)標題化合物(Rf值＝0.50)，為白色粉末。
熔點244-246℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm8.42(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.18-7.12(4H，多重峰)；7.10-7.07(2H，多重峰)；6.93(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.31-5.29(1H，寬單峰)；5.18-5.16(1H，寬單峰)；3.30-3.29(1H，多重峰)；3.24-3.23(1H，多重峰)；3.19-3.10(1H，多重峰)；2.84-2.80(1H，多重峰)；
2.64-2.55(1H，多重峰)；2.35-2.26(2H，多重峰)；2.10-2.07(1H，多重峰)；1.82-1.78(1H，多重峰)；1.53(3H，雙峰，J＝6Hz)。
實施例382-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2，2-亞丙基二氧基-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基1-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號4-57) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用100∶10∶0.25體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用(8aS)-2，2-亞丙基二氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如在下面製備實施例21中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到2.11g(收率29％)標題化合物(Rf值＝0.48)，為淺棕色粉末。
熔點164-166℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，DMSO-d6)δppm11.39(1H，寬單峰)；8.45(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.20-7.08(6H，多重峰)；6.91(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.27-5.22(1H，多重峰)；3.86-3.69(4H，多重峰)；3.39(1H，雙峰，J＝10Hz)；
3.27-3.19(1H，多重峰)；2.66-2.57(1H，多重峰)；2.35-2.19(3H，多重峰)；2.15(1H，雙峰，J＝10Hz)；2.06-1.96(1H，多重峰)；1.62-1.54(2H，多重峰)；1.50-1.42(1H，多重峰)。
實施例392-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2，2-亞丙基二氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-989) 上述實施例38中進行的矽膠柱層析也得到1.38g(收率19％)標題化合物(Rf值＝0.22)，為淺棕色粉末。
熔點214-216℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，DMSO-d6)δppm11.40(1H，寬單峰)；8.43(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.22-7.07(6H，多重峰)；6.93(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.20-5.16(1H，多重峰)；3.85-3.70(4H，多重峰)；3.14-3.04(1H，多重峰)；3.07(1H，雙峰，J＝10Hz)；2.93-2.85(1H，多重峰)；
2.62(1H，雙峰，J＝10Hz)；2.54-2.44(1H，多重峰)；2.33-2.21(1H，多重峰)；2.16-2.04(2H，多重峰)；1.68-1.44(2H，多重峰)；1.47(1H，兩個雙峰，J＝13Hz，9Hz)。
實施例404-[(8aS)-2，2-(2′，2′-二甲基亞丙基二氧基)-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號4-58) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用100∶10∶0.25體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用(8aS)-2，2-(2′，2′-二甲基亞丙基二氧基)-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如在下面製備實施例22中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到1.85g(收率26％)標題化合物(Rf值＝0.58)，為淺棕色粉末。
熔點235-237℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，DMSO-d6)δppm11.39(1H，寬單峰)；8.45(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.20-7.08(6H，多重峰)；6.91(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.27-5.22(1H，多重峰)；
3.47-3.30(5H，多重峰)；3.26-3.18(1H，多重峰)；2.66-2.58(1H，多重峰)；2.36-2.19(3H，多重峰)；2.16(1H，雙峰，J＝10Hz)；2.07-1.96(1H，多重峰)；1.47(1H，兩個雙峰，J＝12Hz，10Hz)；0.88(6H，單峰)。
實施例414-[(8aS)-2，2-(2′，2′-二甲基亞丙基二氧基)-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-990) 上述實施例40中進行的矽膠柱層析也得到1.37g(收率19％)標題化合物(Rf值＝0.20)，為白色粉末。
熔點235-237℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，DMSO-d6)δppm11.40(1H，寬單峰)；8.43(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.19-7.08(6H，多重峰)；6.93(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.19-5.15(1H，多重峰)；3.47-3.29(4H，多重峰)；3.14-3.05(2H，多重峰)；
2.93-2.85(1H，多重峰)；2.63(1H，雙峰，J＝10Hz)；2.54-2.45(1H，多重峰)；2.33-2.22(1H，多重峰)；2.14-2.04(2H，多重峰)；1.46(1H，兩個雙峰，J＝13Hz，9Hz)；0.91(3H，單峰)；0.85(3H，單峰)。
實施例422-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-丙基-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號4-7) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用100∶5∶1體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用(2S，8aS)-2-丙基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如在下面製備實施例28中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到684mg(收率5％)標題化合物(Rf值＝0.60)，淡黃色粉末。
熔點205-206℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm11.36-11.35(1H，寬單峰)；8.44(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.17-7.14(4H，多重峰)；7.13-7.09(2H，多重峰)；
6.90(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.25-5.24(1H，寬單峰)；3.36-3.30(1H，多重峰)；3.27-3.22(1H，多重峰)；2.74-2.72(1H，多重峰)；2.61-2.51(1H，多重峰)；2.23-2.10(3H，多重峰)；2.07-1.97(3H，多重峰)；1.38-1.20(4H，多重峰)；0.86(3H，三重峰，J＝7Hz)。
實施例432-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-295) 以上實施例42中進行的矽膠柱層析也得到359mg(收率3％)標題化合物(Rf值＝0.50)，為淡黃色粉末。
熔點202-203℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm11.38-11.37(1H，寬單峰)；8.42(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.18-7.13(4H，多重峰)；7.12-7.09(2H，多重峰)；6.91(1H，雙峰，J＝3Hz)；
5.12-5.11(1H，寬單峰)；3.31-3.23(1H，多重峰)；2.92-2.88(1H，多重峰)；2.67-2.61(2H，多重峰)；2.51-2.49(1H，多重峰)；2.42-2.38(1H，多重峰)；2.30-2.25(1H，多重峰)；2.02-1.89(3H，多重峰)；1.36-1.22(4H，多重峰)；0.88(3H，雙峰，J＝7Hz)。
實施例444-[(2R，8aS)-2-乙氧基-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號4-16) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用10∶1∶1體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用(2R，8aS)-2-乙氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如在下面製備實施例20中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到285mg(收率9％)標題化合物(Rf值＝0.65)，為淺棕色粉末。
熔點194-196℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm8.46(2H，雙峰，J＝6Hz)；
8.23(1H，寬單峰)；7.16(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.12(2H，兩個雙峰，J＝9Hz，5Hz)；6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；6.82(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.51-5.47(1H，多重峰)；4.14-4.08(1H，多重峰)；3.62-3.53(1H，多重峰)；3.50-3.36(3H，多重峰)；2.93-2.82(1H，多重峰)；2.59-2.46(1H，多重峰)；2.32-2.15(2H，多重峰)；2.14-2.01(1H，多重峰)；2.00-1.92(1H，多重峰)；1.70-1.60(1H，多重峰)；1.19(3H，三重峰，J＝7Hz)。
實施例454-[(2R，8aS)-2-乙氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-304) 以上實施例44中進行的矽膠柱層析也得到231mg(收率7％)標題化合物(Rf值＝0.60)，為淺棕色粉末。
熔點192-195℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm
8.47(2H，雙峰，J＝6Hz)；8.25(1H，寬單峰)；7.20-7.09(4H，多重峰)；6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；6.82(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.40(1H，雙峰，J＝2Hz)；4.10-4.02(1H，多重峰)；3.50-3.34(3H，多重峰)；3.16(1H，兩個雙峰，J＝11Hz，6Hz)；2.99-2.90(1H，多重峰)；2.80-2.65(2H，多重峰)；2.46-2.30(1H，多重峰)；2.18-2.04(1H，多重峰)；1.96-1.88(1H，多重峰)；1.69-1.60(1H，多重峰)；1.19(3H，三重峰，J＝7Hz)。
實施例46(±)-4-[環戊烷螺-2′-(1′，2′，3′，5′，8′，8a′-六氫中氮茚)-7′-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號4-61) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用100∶10∶0.25體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用(±)-環戊烷螺-2′-(1′，2′，3′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氫-中氮茚)-7′-酮(如在下面製備實施例18中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到2.05g(收率29％)標題化合物(Rf值＝0.53)，為淺棕色粉末。
熔點206-208℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，DMSO-d6)δppm11.37(1H，寬單峰)；8.45(2H，雙峰，J＝5Hz)；7.20-7.07(6H，多重峰)；6.90(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.27-5.22(1H，多重峰)；3.28-3.20(1H，多重峰)；2.90(1H，雙峰，J＝9Hz)；2.64-2.55(1H，多重峰)；2.29-2.17(2H，多重峰)；2.05-1.94(2H，多重峰)；1.80(1H，兩個雙峰，J＝12Hz，6Hz)；1.64-1.42(8H，多重峰)；1.26(1H，兩個雙峰，J＝12Hz，10Hz)。
實施例47(±)-4-[環戊烷螺-2′-(1′，2′，3′，5′，6′，8a′-六氫中氮茚)-7′-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-993) 上述實施例46中進行的矽膠柱層析也得到1.31g(收率19％)標題化合物(Rf值＝0.19)，為淺棕色粉末。
熔點202-204℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，DMSO-d6)δppm11.38(1H，寬單峰)；8.43(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.20-7.08(6H，多重峰)；6.91(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.17-5.13(1H，多重峰)；3.25-3.18(1H，多重峰)；2.92-2.85(1H，多重峰)；2.70(1H，雙峰，J＝9Hz)；2.65-2.56(1H，多重峰)；2.37(1H，雙峰，J＝9Hz)；2.34-2.23(1H，多重峰)；2.01-1.92(1H，多重峰)；1.69(1H，兩個雙峰，J＝12Hz，7Hz)；1.61-1.39(8H，多重峰)；1.15(1H，兩個雙峰，J＝12Hz，8Hz)。
實施例484-[(2S，8aS)-2-苄基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-299) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用100∶10∶2體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用(2S，8aS)-2-苄基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如在下面製備實施例29中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到252mg(收率11％)標題化合物(Rf值＝0.50)，為淺棕色粉末。熔點207-209℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm11.39-11.38(1H，寬單峰)；8.46(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.28(2H，三重峰，J＝8Hz)；7.20-7.11(9H，多重峰)；6.92(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.14-5.13(1H，寬單峰)；3.39-3.21(2H，多重峰)；2.91-2.83(1H，多重峰)；2.65-2.49(5H，多重峰)；2.32-2.29(2H，多重峰)；1.99-1.87(2H，多重峰)。
實施例494-[(8aS)-2-亞苄基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-987) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用100∶10∶2體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用(8aS)-2-亞苄基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如在下面製備實施例26中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到17mg(收率3％)標題化合物(Rf值＝0.50)，為淺棕色粉末。
熔點243-245℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm8.41(2H，雙峰，J＝6Hz)；8.31-8.29(1H，寬單峰)；7.38-7.27(4H，多重峰)；7.21(1H，三重峰，J＝7Hz)；7.15-7.10(4H，多重峰)；6.97(2H，三重峰，J＝9Hz)；6.84(1H，雙峰，J＝3Hz)；6.40(1H，單峰)；5.50-5.49(1H，寬單峰)；3.65-3.58(3H，多重峰)；2.96-2.93(1H，多重峰)；2.85-2.78(2H，多重峰)；2.47-2.42(1H，多重峰)；2.36-2.21(2H，多重峰)。
實施例502-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-苯氧基-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號4-68)
以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用19∶1體積比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫劑)，使用(2S，8aS)-2-苯氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如在下面製備實施例23中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-中氮茚-7-酮，得到2.00g(收率33％)標題化合物(Rf值＝0.63)，為白色粉末。
熔點212-214℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，DMSO-d6)δppm11.40(1H，寬單峰)；8.45(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.27(2H，三重峰，J＝8Hz)；7.21-7.08(6H，多重峰)；6.96-6.82(4H，多重峰)；5.28-5.24(1H，多重峰)；4.88-4.80(1H，多重峰)；3.34-3.27(1H，多重峰)；3.19-3.11(1H，多重峰)；2.70-2.50(2H，多重峰)；2.46-2.05(4H，多重峰)；1.47-1.37(1H，多重峰)。
實施例512-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-苯氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-1000) 上述實施例50中進行的矽膠柱層析也得到0.90g(收率15％)標題化合物(Rf值＝0.10)，為淺棕色粉末。
熔點199-201℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，DMSO-d6)δppm11.41(1H，寬單峰)；8.33(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.29(2H，三重峰，J＝8Hz)；7.21-7.08(6H，多重峰)；6.97-6.86(4H，多重峰)；5.28-5.24(1H，多重峰)；4.88-4.82(1H，多重峰)；3.21-3.14(1H，多重峰)；3.04-2.91(3H，多重峰)；2.67-2.57(1H，多重峰)；2.44-2.35(1H，多重峰)；2.33-2.23(1H，多重峰)；2.11-2.02(1H，多重峰)；1.44-1.36(1H，多重峰)。
實施例522-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-甲基磺醯基-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號4-67) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用100∶1∶1體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用(2S，8aS)-2-甲基磺醯基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如在下面製備實施例15中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到30mg(收率2％)標題化合物(Rf值＝0.2)，為棕色粉末。
熔點＞250℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CD3OD)δppm8.40-8.36(2H，多重峰)；7.25(2H，雙峰，J＝5Hz)；7.22-7.15(2H，多重峰)；7.05-6.98(2H，多重峰)；6.87(1H，單峰)；5.39(1H，三重峰，J＝2Hz)；3.81-3.74(1H，多重峰)；3.59(1H，兩個雙峰，J＝11Hz，3Hz)；3.49-3.44(1H，多重峰)；2.93(3H，單峰)；2.90-2.83(1H，多重峰)；2.67(1H，三重峰，J＝11Hz)；
2.57-2.27(3H，多重峰)；2.27-2.20(1H，多重峰)；1.88-1.80(1H，多重峰)。
實施例532-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-甲基磺醯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-999) 以實施例52中進行的矽膠柱層析也得到46mg(收率2％)標題化合物(Rf值＝0.05)，為棕色粉末。
熔點147-150℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CD3OD)δppm8.39-8.35(2H，多重峰)；7.24(2H，雙峰，J＝5Hz)；7.19-7.16(2H，多重峰)；7.03-6.87(2H，多重峰)；6.86(1H，單峰)；5.38(1H，三重峰，J＝2Hz)；3.69-3.65(1H，多重峰)；3.62-3.56(1H，多重峰)；3.44-3.38(1H，多重峰)；2.92(3H，單峰)；2.82-2.78(1H，多重峰)；2.63-2.53(1H，多重峰)；
2.50-2.39(1H，多重峰)；2.36-2.15(3H，多重峰)；1.92-1.76(1H，多重峰)。
實施例542-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-亞丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯(化合物號1-984) 以與以上實施例1(v)中所述的方法類似的方式，進行反應和矽膠柱層析(採用100∶5∶1體積比的乙酸乙酯、甲醇和異丙基胺的混合物作為洗脫液)，使用(8aS)-2-亞丙基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮(如在下面製備實施例25中所述製備)代替(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮，得到標題化合物，為兩種幾何異構體，E-型和Z-型異構體ARf值＝0.50，0.56g(收率4％)橙色粉末熔點185-187℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm11.41-11.40(1H，寬單峰)；8.41(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.18-7.11(4H，多重峰)；7.10-7.07(2H，多重峰)；6.93(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.23-5.18(1H，多重峰)；5.14-5.13(1H，寬單峰)；3.41-3.36(1H，多重峰)；3.22-3.13(2H，多重峰)；2.93-2.89(1H，多重峰)；2.68-2.66(1H，多重峰)；2.40-2.29(2H，多重峰)；2.10-2.06(1H，多重峰)；1.97-1.87(2H，多重峰)；1.57-1.55(1H，多重峰)；0.94(3H，雙峰，J＝7Hz)。
異構體BRf值＝0.45，1.58g白色粉末(收率11％)熔點249-251℃(分解)1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm11.47-11.46(1H，寬單峰)；8.42(2H，雙峰，J＝6Hz)；7.19-7.14(4H，多重峰)；7.13-7.07(2H，多重峰)；6.92(1H，雙峰，J＝3Hz)；5.27-5.23(1H，多重峰)；5.18-5.17(1H，寬單峰)；4.14(1H，四重峰，J＝5Hz)；3.24-3.21(1H，多重峰)；3.13-3.10(1H，多重峰)；2.85-2.80(1H，多重峰)；2.63-2.58(1H，多重峰)；2.37-2.31(2H，多重峰)；2.11-2.07(1H，多重峰)；1.95-1.90(2H，多重峰)；1.88-1.78(1H，多重峰)；0.92(3H，雙峰，J＝8Hz)。
製備實施例製備實施例1(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮 1(i)(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4-甲氧基吡咯烷於0℃、攪拌下，將17.9ml(17.9mmol)的1M硼烷-四氫呋喃複合物的四氫呋喃溶液加入到2.00g(7.16mmol)的(2S，4R)-1-苄氧基羰基-4-甲氧基脯氨酸的20ml四氫呋喃溶液中。於0℃，將生成的混合物攪拌1小時，然後於室溫下攪拌3小時，攪拌結束後，將該反應混合物再次冷卻至0℃。然後將甲醇小心地加入到該冷卻的混合物中，通過減壓蒸發濃縮該混合物。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到如此獲得的殘留物中，用乙酸乙酯提取該混合物。用水洗滌有機提取物，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮，得到1.82g的還原產物，一種醇衍生物，為棕色油狀物。
將1.13ml(8.14mmol)的三乙胺加入到以上獲得的油狀物的25ml二氯甲烷溶液中，然後在攪拌下將0.58ml(7.46mmol)的甲磺醯氯加入到所述冰冷卻的混合物。於相同的溫度下攪拌30分鐘後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷提取該混合物。用水洗滌有機提取物，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮，得到2.19g甲磺醯基化的衍生物，為棕色油狀物。
將0.31g(6.32mmol)的氰化鈉加入到以上獲得的甲磺醯基化的衍生物的22ml二甲亞碸溶液中，於100℃，將生成的混合物攪拌30分鐘。該時間結束時，將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到該反應混合物中，用乙酸乙酯提取該混合物。用水洗滌有機提取物，經無水硫酸鈉乾燥，然後減壓濃縮，得到1.70g(收率88％)標題化合物，為淺棕色油狀物。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm7.43-7.28(5H，多重峰)；5.26-5.08(2H，多重峰)；4.20-4.10(1H，多重峰)；4.03-3.93(1H，多重峰)；3.90(0.4H，雙峰，J＝12Hz)；3.74(0.6H，雙峰，J＝12Hz)；3.56-3.44(1H，多重峰)；3.31(1.2H，單峰)；3.30(1.8H，單峰)；3.16(0.6H，兩個雙峰，J＝17Hz，6Hz)；2.80(0.4H，兩個雙峰，J＝17Hz，6Hz)；2.76-2.58(1H，多重峰)；2.39-2.30(1H，多重峰)；
2.08-1.97(1H，多重峰)。
1(ii)(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷於90℃，將0.5ml(4.51mmol)的溴代乙酸乙酯加入到57.19g(875mmol)的鋅粉在600ml四氫呋喃的懸浮液中，將生成的反應混合物在回流下加熱1小時。將30.00g(109mmol)的(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4-甲氧基吡咯烷[如在以上製備實施例1(i)中所述製備]的30ml四氫呋喃溶液和84.9ml(766mmol)的溴代乙酸乙酯順次加入到該反應混合物中，然後將生成的混合物在回流下再加熱1.5小時。冷卻至室溫後，過濾該反應混合物，濾液通過減壓蒸發濃縮。使如此獲得的殘留物溶於乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用水洗滌有機提取物，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮。使如此獲得的殘留物溶於200ml二氧六環和100ml 1N鹽酸水溶液的混合物中，然後於室溫下靜置3小時。此後，將水加入到該反應混合物中，然後用乙酸乙酯提取。用水洗滌有機提取物，然後通過減壓蒸發濃縮。生成的殘留物經矽膠柱層析純化，採用2∶3體積比的乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，得到28.23g(收率71％)標題化合物，為淡黃色油狀物。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm7.43-7.27(5H，多重峰)；5.24-5.06(2H，多重峰)；4.33-4.10(3H，多重峰)；3.93-3.86(1H，多重峰)；3.78(0.4H，雙峰，J＝12Hz)；3.65(0.6H，雙峰，J＝12Hz)；3.52-3.24(3.6H，多重峰)；
3.29(3H，單峰)；3.14-3.05(0.4H，多重峰)；2.80-2.62(1H，多重峰)；2.42-2.32(1H，多重峰)；1.84-1.73(1H，多重峰)；1.34-1.21(3H，多重峰)。
1(iii)(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮將3.79ml(45.4mmol)吡咯烷、1.50g分子篩(MS4A)和3.75g20％載於碳上的氫氧化鈀加入到15.00g(41.3mmol)的(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷[如在以上製備實施例1(ii)中所述製備]的150ml乙酸乙酯溶液中，然後於室溫、氫氣氣氛下，將該混合物攪拌2小時。該時間結束時，過濾該反應混合物，通過減壓蒸發濃縮濾液。使生成的殘留物溶於150ml四氫呋喃中，攪拌下，將如此獲得的溶液滴加到4.70g(124mmol)氫化鋁鋰在100ml四氫呋喃中的冰冷卻的懸浮液中，然後於室溫下將該反應混合物再攪拌18小時。該時間結束時，於0℃，將19ml 4％氫氧化鈉水溶液小心地加入到該反應混合物中，加入250ml乙醇後，過濾生成的混合物。通過減壓蒸發濃縮如此獲得的濾液，經氧化鋁柱層析純化殘留物，使用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到4.13g(收率59％)標題化合物，為淺棕色粉末。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm4.12-4.04(1H，多重峰)；3.54(1H，兩個雙峰，J＝10Hz，7Hz)；3.34-3.24(1H，多重峰)；3.29(3H，單峰)；2.63-2.30(5H，多重峰)；
2.29-2.19(2H，多重峰)；2.00(1H，兩個雙重雙峰，J＝13Hz，6Hz，1Hz)；1.79-1.67(1H，多重峰)。
製備實施例2(2R，8aS)-2-(叔丁基二甲基矽烷基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮 2(i)(2R，8aS)-2-羥基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮將2.63g(15.5mmol)的(2R，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-中氮茚-7-酮[如在以上製備實施例1中所述製備]溶於26ml 47％氫溴酸水溶液中，於100℃攪拌生成的混合物8小時。冷卻至0℃後，該反應混合物經加入碳酸鈉中和，然後通過減壓蒸發濃縮。將乙醇加入到如此獲得的殘留物中，過濾除去所有不溶性物質。通過減壓蒸發濃縮如此獲得的濾液，生成的殘留物經氧化鋁柱層析純化，採用39∶1體積比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫劑，得到1.30g(收率52％)標題化合物，為淡黃色油狀物。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm4.63-4.56(1H，多重峰)；3.58(1H，兩個雙峰，J＝10Hz，7Hz)；3.31-3.24(1H，多重峰)；2.72-2.44(4H，多重峰)；2.39-2.32(1H，多重峰)；2.29-2.20(2H，多重峰)；1.97-1.70(3H，多重峰)。
2(ii)(2R，8aS)-2-(叔丁基二甲基矽烷基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮將1.70g(24.9mmol)的咪唑和1.88g(12.5mmol)的叔丁基二甲基矽烷基氯加入到1.30g(8.1mmol)的(2R，8aS)-2-羥基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮[如在以上製備實施例2(i)中所述獲得]的30ml二氯甲烷溶液中，於室溫下攪拌生成的混合物20小時。此後，加入水，將該反應混合物用二氯甲烷提取。用水洗滌有機提取物，通過減壓蒸發濃縮，然後使生成的殘留物經氧化鋁柱層析純化，採用9∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液，得到1.98g(得率88％)標題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm4.56-4.48(1H，多重峰)；3.50-3.42(1H，多重峰)；3.30-3.23(1H，多重峰)；2.69-2.32(5H，多重峰)；2.30-2.17(2H，多重峰)；1.90-1.78(2H，多重峰)；0.88(9H，單峰)；0.06(3H，單峰)；0.05(3H，單峰)。
製備實施例3(2S，8aS)-2-氯代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮 將3.93g(15.0mmol)的三苯膦加入到1.55g(10.0mmol)的(2R，8aS)-2-羥基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮[如在以上製備實施例2(i)中所述獲得]的45ml四氯化碳溶液中，將生成的混合物加熱回流5小時。減壓蒸發除去溶劑後，殘留物經氧化鋁柱層析純化，採用1∶1體積比的乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，得到1.52g(收率88％)標題化合物，為淡黃色油狀物。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm4.47-4.40(1H，多重峰)；3.39-3.31(2H，多重峰)；2.78-2.63(3H，多重峰)；2.57-2.42(2H，多重峰)；2.42-2.26(3H，多重峰)；1.94(1H，兩個雙重雙峰，J＝14Hz，10Hz，5Hz)。
製備實施例4(8aS)-2，2-二氟代-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮 以與以上製備實施例1(i)、(ii)和(iii)中所述方法的類似的方式，順次進行各反應，使用(2S)-1-苄氧基羰基-4，4-二氟代脯氨酸作為起始原料，以代替(2S，4R)-1-苄氧基羰基-4-甲氧基脯氨酸，得到標題化合物，為淡黃色油狀物(三步總收率14％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm3.55-3.45(1H，多重峰)；3.33-3.24(1H，多重峰)；2.72-2.33(8H，多重峰)；2.17-2.00(1H，多重峰)。
製備實施例5(±)-6，7，8，9，9a，10-六氫吡啶並[1，2-a]吲哚-8-酮 5(i)1-苄氧基羰基二氫吲哚-2-甲醇將4.6g(212mmol)的硼氫化鋰分3次加入到33.0g(106mmol)的1-苄氧基羰基二氫吲哚-2-甲酸甲酯的450ml四氫呋喃溶液中，於室溫下攪拌生成的混合物5小時。該時間結束時，加入冰，將該混合物再攪拌1小時，然後用乙酸乙酯提取。用水洗滌有機提取物，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮。生成的殘留物經矽膠柱層析純化，採用2∶5體積比的乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，得到25.0g(收率83％)標題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm7.47-7.28(6H，多重峰)；7.19-7.10(2H，多重峰)；6.97(1H，三重峰，J＝7Hz)；5.30(2H，單峰)；4.72-4.53(2H，多重峰)；3.82-3.63(2H，多重峰)；3.33(1H，兩個雙峰，J＝16Hz，10Hz)；3.00-2.77(1H，多重峰)。
5(ii)1-苄氧基羰基-2-氰基甲基二氫吲哚以與以上製備實施例1(i)中所述方法的類似的方式，進行甲磺醯化和氰化作用，使用1-苄氧基羰基二氫吲哚-2-甲醇[如在以上製備實施例5(i)中所述獲得]，得到標題化合物，為橙色油狀物(收率65％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm7.48-7.32(6H，多重峰)；7.23-7.16(2H，多重峰)；7.02(1H，三重峰，J＝7Hz)；5.31(2H，單峰)；4.81-4.68(1H，多重峰)；3.50(1H，兩個雙重峰，J＝16Hz，10Hz)；3.01(1H，雙重峰，J＝16Hz)；2.99-2.50(2H，多重峰)。
5(iii)1-苄氧基羰基-2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)二氫吲哚以與以上製備實施例1(ii)中所述方法的類似的方式進行反應，使用1-苄氧基羰基-2-氰基甲基二氫吲哚[如在以上製備實施例5(ii)中所述獲得]代替(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4-甲氧基吡咯烷，得到標題化合物，為黃色油狀物(收率47％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm7.45-7.32(6H，多重峰)；7.22-7.13(2H，多重峰)；6.97(1H，三重峰，J＝7Hz)；5.28(2H，單峰)；4.92-4.84(1H，多重峰)；4.22-4.12(2H，多重峰)；3.46(1H，兩個雙峰，J＝16Hz，9Hz)；3.43-3.31(2H，多重峰)；2.84(1H，兩個雙峰，J＝6Hz，4Hz)；
2.80(1H，兩個雙峰，J＝6Hz，4Hz)，2.74(1H，兩個雙峰，J＝16Hz，2Hz)；1.29(3H，三重峰，J＝7Hz)。
5(iv)2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)二氫吲哚以與以上製備實施例1(iii)中所述方法的類似的方式，使用氫氣和載於碳上的氫氧化鈀進行脫苄基化反應，使用1-苄氧基羰基-2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)二氫吲哚[如在以上製備實施例5(iii)中所述獲得]代替(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷，得到標題化合物，為橙色油狀物(收率定量)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm7.08(1H，雙峰，J＝7Hz)；6.99(1H，三重峰，J＝7Hz)；6.68(1H，三重峰，J＝7Hz)；6.57(1H，雙峰，J＝7Hz)；4.28-4.16(1H，多重峰)；4.12-4.01(2H，多重峰)；3.39-3.18(4H，多重峰)；3.03-2.81(1H，多重峰)；2.81-2.71(1H，多重峰)；1.32-1.21(3H，多重峰)。
5(v)(±)-6，7，8，9，9a，10-六氫吡啶並[1，2-a]吲哚-8-酮將14.1ml(56.6mmol)的4N氯化氫的二氧六環溶液加入到7.0g(28.3mmol)的2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)二氫吲哚[如在以上製備實施例5(iv)中所述製備]的140ml二氯甲烷溶液中，於室溫下攪拌生成的混合物2小時。該時間結束時，通過減壓蒸發濃縮該反應混合物。將2.6ml(31.1mmol)的吡咯烷加入到所述殘留物的140ml乙醇溶液中，然後於室溫下攪拌混合物5小時，然後通過減壓蒸發濃縮。然後在冰冷卻下將3.18g(84.9mmol)氫化鋁鋰加入到生成的殘留物的100ml四氫呋喃溶液中，於室溫下攪拌生成的混合物18小時。該時間結束時，於0℃將13ml 4％氫氧化鈉水溶液小心地加入到該反應混合物中，加入150ml乙醇後，過濾生成的混合物。通過減壓蒸發濃縮如此獲得的濾液，經氧化鋁柱層析純化殘留物，採用1∶5體積比的乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，得到720mg(收率14％)標題化合物，為淡黃色油狀物。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm7.20-7.10(2H，多重峰)；6.61-6.52(2H，多重峰)；3.20-3.09(2H，多重峰)；2.74-2.33(7H，多重峰)。
製備實施例6(2R，8aS)-2-苯基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮 6(i)(S)-1-苄氧基羰基-2-羥基甲基-4-苯基-3-吡咯啉以與以上製備實施例5(iii)中所述方法的類似的方式，用硼氫化鋰還原(S)-1-苄氧基羰基-4-苯基-3-吡咯啉-2-甲酸甲酯，得到標題化合物，為淡黃色粉末(收率78％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm7.47-7.27(10H，多重峰)；6.11-6.07(0.2H，多重峰)；
6.03-5.99(0.8H，多重峰)；5.23(2H，兩個雙峰，J＝16Hz，12Hz)；5.00-4.94(0.8H，多重峰)；4.85-4.80(0.2H，多重峰)；4.77-4.70(0.2H，多重峰)；4.65(0.8H，三個雙峰，J＝15Hz，2Hz)；4.56(1H，兩個雙重雙峰，J＝15Hz，5Hz，2Hz)；4.26(1H，寬單峰)；3.94-3.83(1H，多重峰)；3.80-3.74(0.2H，多重峰)；3.72(0.8H，兩個雙峰，J＝12Hz，7Hz)。
6(ii)(S)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4-苯基-3-吡咯啉以與以上製備實施例1(i)中所述方法的類似的方式，進行甲磺醯化和氰化作用，使用(S)-1-苄氧基羰基-2-羥基甲基-4-苯基-3-吡咯啉[如在以上製備實施例6(i)中所述獲得]，得到標題化合物，為淡黃色粉末(收率80％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm7.47-7.29(10H，多重峰)；6.17-6.11(1H，多重峰)；5.25(1H，雙峰，J＝12Hz)5.18(1H，雙峰，J＝12Hz)；5.01-4.90(1H，多重峰)；4.77-4.60(2H，多重峰)；3.10(0.7H，兩個雙峰，J＝17Hz，6Hz)；2.90(0.7H，兩個雙峰，J＝17Hz，3Hz)；2.86-2.73(0.6H，多重峰)。
6(iii)(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4-苯基吡咯烷將2.32g of 20％載於碳上的氫氧化鈀加入到11.60g(36.4mmol)的(S)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4-苯基-3-吡咯啉[如在以上製備實施例6(ii)中所述獲得]的150ml乙酸乙酯溶液中，於室溫及氫氣氣氛下，攪拌生成的混合物7小時。該時間結束時，過濾該反應混合物，通過減壓蒸發濃縮濾液。生成的殘留物經矽膠柱層析純化，採用4∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液，得到8.18g(收率70％)標題化合物，為淺棕色油狀物。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm7.44-7.17(10H，多重峰)；5.26-5.09(2H，多重峰)；4.32-4.06(2H，多重峰)；3.50-3.41(1H，多重峰)；3.37-3.26(1H，多重峰)；3.21(0.7H，兩個雙峰，J＝17Hz，6Hz)；2.93(0.3Hz，兩個雙峰，J＝17Hz，6Hz)；2.88-2.59(2H，多重峰)；2.19-2.07(1H，多重峰)。
6(iv)(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)-4-苯基吡咯烷以與以上製備實施例1(ii)中所述方法的類似的方式進行反應，使用(2S，4R)-1-苄基氧基羰基-2-氰基甲基-4-苯基吡咯烷[如在以上製備實施例6(iii)中所述獲得]代替(2S，4R)-1-苄基氧基羰基-2-氰基甲基-4-甲氧基吡咯烷，得到標題化合物，為淡黃色油狀物(收率72％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm
7.43-7.17(10H，多重峰)；5.23-5.07(2H，多重峰)；4.31-4.10(4H，多重峰)；3.55-3.20(5H，多重峰)；2.87-2.67(2H，多重峰)；1.85-1.74(1H，多重峰)；1.32-1.21(3H，多重峰)。
6(v)(2R，8aS)-2-苯基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮以與以上製備實施例1(iii)中所述方法的類似的方式進行反應，使用(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)-4-苯基吡咯烷[如在以上製備實施例6(iv)中所述獲得]代替(2S，4R)-1-苄基氧基羰基-2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷，得到標題化合物，為淡黃色油狀物(收率27％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm7.42-7.14(5H，多重峰)；3.42-3.28(2H，多重峰)；3.18(1H，兩個雙重峰，J＝9Hz，3Hz)；2.77-2.63(2H，多重峰)；2.58-2.30(6H，多重峰)；1.70-1.58(1H，多重峰)。
製備實施例7(8aS)-2，2-亞乙基二氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮
7(i)(S)-1-苄氧基羰基-4，4-亞乙基二氧基-2-羥基甲基吡咯烷以與以上製備實施例5(iii)中所述方法的類似的方式，用硼氫化鋰還原(S)-1-苄氧基羰基-4，4-亞乙基二氧基脯氨酸甲酯，得到標題化合物，為無色油狀物(收率85％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm7.42-7.29(5H，多重峰)；5.14(2H，單峰)；4.22-4.08(1H，多重峰)；4.02-3.88(4H，多重峰)；3.82-3.62(2H，多重峰)；3.59(1H，雙重峰，J＝12Hz)；3.47(1H，雙重峰，J＝12Hz)；2.27-2.18(1H，多重峰)；1.90-1.82(1H，多重峰)。
7(ii)(S)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4，4-亞乙基二氧基吡咯烷以與以上製備實施例1(i)中所述方法的類似的方式，進行甲磺醯化和氰化作用，使用(S)-1-苄氧基羰基-4，4-亞乙基二氧基-2-羥基甲基吡咯烷[如在以上製備實施例7(i)中所述製備]，得到標題化合物，為無色油狀物(收率88％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm7.43-7.28(5H，多重峰)；5.22-5.08(2H，多重峰)；4.30-4.21(1H，多重峰)；4.06-3.88(4H，多重峰)；3.62-3.44(2H，多重峰)；
3.00-2.72(2H，多重峰)；2.41-2.29(1H，多重峰)；2.17-2.10(1H，多重峰)。
7(iii)(8aS)-2，2-亞乙基二氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮以與以上製備實施例1(ii)和1(iii)中所述方法類似的方式，順次進行各反應，使用(S)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4，4-亞乙基二氧基吡咯烷[如在以上製備實施例7(ii)中所述獲得]作為起始原料代替(2S，4R)-1-苄基氧基羰基-2-氰基甲基-4-甲氧基吡咯烷，得到標題化合物，為白色粉末(兩步總收率17％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm4.06-3.84(4H，多重峰)；3.32-3.24(1H，多重峰)；3.22(1H，雙重峰，J＝10Hz)；2.73-2.61(1H，多重峰)；2.58-2.32(6H，多重峰)；2.23(1H，兩個雙重峰，J＝13Hz，6Hz)；1.89(1H，兩個雙重峰，J＝13Hz，10Hz)。
製備實施例8(8aS)-2-甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮 8(i)(S)-1-苄氧基羰基-4-亞甲基脯氨酸甲酯將4.80g(13.4mmol)的溴化甲基三苯基磷鎓加入到1.41g(12.6mmol)叔丁醇鉀在100ml乙醚的懸浮液中，於5℃攪拌生成的混合物15分鐘。該時間結束時，將2.50g(9.0mmol)的(S)-1-苄氧基羰基-4-氧代脯氨酸甲酯的30ml乙醚溶液加入到如此獲得的混合物中，於35℃將混合物再攪拌3小時。該時間結束時，將50ml飽和氯化銨水溶液加入到冰冷卻的反應混合物中，分配生成的混合物。用水洗滌如此獲得的有機提取物，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮。殘留物經矽膠柱層析純化，採用1∶3體積比的乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，得到1.80g(收率72％)標題化合物，為淡黃色油狀物。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm7.40-7.23(5H，多重峰)；5.21-4.95(4H，多重峰)；4.60-4.50(1H，多重峰)；4.20-4.09(2H，多重峰)；3.74(1.5H，單峰)；3.60(1.5H，單峰)；3.07-2.91(1H，多重峰)；2.65(1H，雙重峰，J＝16Hz)。
8(ii)(2S)-4-甲基脯氨酸甲酯將180mg 10％披鈀碳加入到1.80g(6.5mmol)的(S)-1-苄氧基羰基-4-亞甲基脯氨酸甲酯[如在以上製備實施例8(i)中所述獲得]的50ml甲醇溶液中，於室溫、氫氣氣氛下，攪拌生成的混合物2小時。該時間結束時，過濾該反應混合物，通過減壓蒸發濃縮濾液，得到0.93g(定量收率)標題化合物，為淡黃色油狀物。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm3.82(1H，三重峰，J＝8Hz)；3.74(3H，單峰)；
3.08(1H，兩個雙峰，J＝10Hz，7Hz)；2.60(1H，兩個雙峰，J＝10Hz，8Hz)；2.33(1H，雙峰of三重峰，J＝12Hz，8Hz)；2.28-2.15(1H，多重峰)；1.44-1.37(1H，多重峰)；1.27(1H，兩個雙峰，J＝14Hz，7Hz)；1.02(3H，雙峰，J＝7Hz)。
8(iii)(2S)-1-苄氧基羰基-2-羥基甲基-4-甲基吡咯烷將20ml含有1.89g(22.5mmol)碳酸氫鈉和1.54ml(10.8mmol)氯代甲酸苄酯的水溶液加入到0.93g(6.5mmol)的(2S)-4-甲基脯氨酸甲酯[如在以上製備實施例8(ii)中所述獲得]的20ml甲苯溶液中，於室溫下將生成的混合物攪拌過夜。該時間結束時，該反應混合物用乙酸乙酯提取。用水洗滌有機提取物，減壓濃縮，得到1.78g(收率99％)的(2S)-1-苄氧基羰基-4-甲基脯氨酸甲酯，為淡黃色油狀物。隨後，以與以上製備實施例5(i)中所述方法的類似的方式，用硼氫化鋰將如此獲得的所有化合物還原，得到1.07g(收率66％)標題化合物，為淡黃色油狀物。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm7.42-7.29(5H，多重峰)；5.14(2H，寬單峰)；5.07-4.90(1H，多重峰)；4.08-3.87(1H，多重峰)；3.86-3.40(4H，多重峰)；2.90-2.65(1H，多重峰)；2.40-2.05(2H，多重峰)；1.02(3H，雙峰，J＝6Hz)。
8(iv)(2S)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4-甲基吡咯烷以與以上製備實施例1(i)中所述方法的類似的方式，進行甲磺醯化和氰化作用，使用(2S)-1-苄氧基羰基-2-羥基甲基-4-甲基吡咯烷[如在以上製備實施例8(iii)中所述獲得]，得到標題化合物，為無色油狀物(收率70％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm7.50-7.30(5H，多重峰)；5.25-5.05(2H，多重峰)；4.20-3.78(1.8H，多重峰)；3.70-3.62(0.2H，多重峰)；3.15-2.88(1.4H，多重峰)；2.84-2.67(1.2H，多重峰)；2.62-2.50(0.4H，多重峰)；2.45-2.30(0.8H，多重峰)；2.23-2.00(1H，多重峰)；1.89-1.77(0.2H，多重峰)；1.60-1.49(1H，多重峰)；1.10-1.03(3H，多重峰)。
8(v)(2S)-1-苄氧基羰基-2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)-4-甲基吡咯烷以與以上製備實施例1(ii)中所述方法的類似的方式進行反應，使用(2S)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4-甲基吡咯烷[如在以上製備實施例8(iv)中所述獲得]代替(2S，4R)-1-苄基氧基羰基-2-氰基甲基-4-甲氧基吡咯烷，得到標題化合物，為淡黃色油狀物(收率66％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm7.43-7.28(5H，多重峰)；
5.20-4.99(2H，多重峰)；4.27-4.03(3H，多重峰)；3.56-3.40(1.6H，多重峰)；3.37-3.25(0.4H，多重峰)；3.00-2.89(0.2H，多重峰)；2.89-2.75(0.8H，多重峰)；2.75-2.56(1H，多重峰)；2.50-2.22(1H，多重峰)；2.20-2.05(1H，多重峰)；1.32-1.15(4H，多重峰)；1.08(0.6H，雙重峰，J＝6Hz)；1.02(2.4H，雙重峰，J＝6Hz)。
8(vi)(8aS)-2-甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮以與以上製備實施例1(iii)中所述方法的類似的方式進行反應，使用(2S)-1-苄氧基羰基-2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)-4-甲基吡咯烷[如在以上製備實施例8(v)中所述獲得]代替(2S，4R)-1-苄基氧基羰基-2-(3-乙氧基羰基-2-氧代丙基)-4-甲氧基吡咯烷，得到標題化合物，為無色油狀物(收率34％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm3.34-3.22(1.2H，多重峰)；2.77(0.8H，兩個雙峰，J＝9Hz，3Hz)；2.68-2.55(1H，多重峰)；2.51-2.43(2H，多重峰)；2.39-2.24(5H，多重峰)；2.20-2.10(1H，多重峰)；1.87-1.75(0.8H，多重峰)；
1.57-1.51(0.2H，多重峰)；1.14(2.4H，雙重峰，J＝7Hz)；1.04(0.6H，雙重峰，J＝7Hz)。
製備實施例9(8aS)-8-甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮 9(i)(2S)-1-甲基丙二醯基-2-(1-羧基乙基)吡咯烷將2.01ml(18.7mmol)甲基丙二醯氯滴加到一攪拌的2.43g(17.0mmol)的(2S)-2-(1-羧基-乙基)吡咯烷[如在Tetrahedron Lett.，40，2891-2894(1999)中所述製備]在60ml二氯甲烷和2.61ml(18.7mmol)三乙胺溶液中的冰冷卻的混合物中。於室溫下攪拌生成的混合物15分鐘後，然後於室溫下攪拌30分鐘，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。隨後，用濃鹽酸將生成的混合物調節至pH2，然後用4∶1體積比的二氯甲烷和異丙醇的混合物提取。用水洗滌有機提取物，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮，得到4.47 g(收率定量)標題化合物，為淺棕色油狀物。
1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm4.55-4.47(0.4H，多重峰)；4.34-4.25(0.6H，多重峰)；3.76(2.4H，單峰)；3.59-3.42(4H，多重峰)；3.25-3.16(0.6H，多重峰)；2.14-1.80(5H，多重峰)；1.18(1.8H，雙峰，J＝7Hz)；
1.08(1.2H，雙峰，J＝7Hz)。
9(ii)(8aS)-6-甲氧基羰基-8-甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-5，7-二酮於室溫下，將4.13g(25.5mmol)的羰基二咪唑加入到4.47g(17.0mmol)的(2S)-1-甲基丙二醯基-2-(1-羧基乙基)吡咯烷[在以上製備實施例9(i)中所述獲得]的120ml四氫呋喃溶液中，於室溫下攪拌生成的混合物30分鐘。該時間結束時，加入3.81ml(25.5mmol)的1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，將生成的混合物再攪拌1小時。然後將該反應混合物通過減壓蒸發濃縮，使殘留物分配於二氯甲烷和1N鹽酸水溶液之間。用水洗滌分離的有機提取物，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮，得到4.16g(收率定量)標題化合物，為棕色油狀物。
1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm3.90(3H，單峰)；3.89-3.82(1H，多重峰)；3.73-3.64(1H，多重峰)；3.53-3.32(2H，多重峰)；2.67-2.52(2H，多重峰)；2.33-2.25(0.5H，多重峰)；2.07-1.96(1.5H，多重峰)；1.87-1.74(1H，多重峰)；1.68-1.55(1H，多重峰)；1.43(1.5H，雙峰，J＝7Hz)；1.12(1.5H，雙峰，J＝7Hz)。
9(iii)(8aS)-8-甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-5，7-二酮將4.16g(17.0mmol)的(8aS)-6-甲氧基羰基-8-甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-5，7-二酮[如在以上製備實施例9(ii)中所述獲得]溶於40ml10％乙酸水溶液中，於110℃將生成的溶液攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，用飽和碳酸氫鈉水溶液使該反應混合物呈鹼性，然後用4∶1體積比的二氯甲烷和異丙醇的混合物提取。用水洗滌有機提取物，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮，得到2.62g(收率92％)標題化合物，為棕色油狀物。
1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm4.03-3.97(0.3H，多重峰)；3.74-3.41(2.7H，多重峰)；3.27(1.4H，單峰)；3.26(0.6H，單峰)；2.73-2.67(0.3H，多重峰)；2.38-2.32(0.7H，多重峰)；2.30-2.23(0.7H，多重峰)；2.14-2.01(1.3H，多重峰)；1.96-1.86(1H，多重峰)；1.73-1.63(1H，多重峰)；1.77(2.1H，雙峰，J＝7Hz)；1.08(0.9H，雙峰，J＝7Hz)。
9(iv)(8aS)-8-甲基-7-(1-吡咯烷基)-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-5-酮將2.62ml(31.4mmol)的吡咯烷加入到2.62g(15.7mmol)的(8aS)-8-甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-5，7-二酮[如在以上製備實施例9(iii)中所述獲得]的30ml乙醇溶液中，於80℃攪拌生成的混合物30分鐘。該反應完成後，通過減壓蒸發，從該反應混合物中除去溶劑和過量的吡咯烷，得到3.67g(收率定量)標題化合物，為棕色油狀物。
1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm4.52(1H，單峰)；3.80-3.65(2H，多重峰)；3.44-3.34(1H，多重峰)；3.33-3.17(4H，多重峰)；2.61-2.43(1H，多重峰)；2.02-1.89(6H，多重峰)；1.88-1.72(4H，多重峰)；1.01(3H，雙峰，J＝7Hz)。
9(v)(8aS)-8-甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮將1.79g(47.1mmol)氫化鋁鋰分次加入到攪拌的3.67g(15.7mmol)的(8aS)-8-甲基-7-(1-吡咯烷基)-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-5-酮[如在以上製備實施例9(iv)中所述獲得]的50ml四氫呋喃的冰冷卻的溶液中，將生成的混合物於室溫下攪拌過夜。該時間結束時，加入7.22ml 1N氫氧化鈉水溶液，接著加入乙醇，然後濾除所有不溶性物質。通過減壓蒸發濃縮如此獲得的濾液，生成的殘留物經氧化鋁柱層析純化，使用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到1.69g(收率70％)標題化合物，為淡黃色油狀物。
1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm3.36-3.29(1H，多重峰)；3.18-3.13(1H，多重峰)；2.72-2.63(1H，多重峰)；2.40-2.30(3H，多重峰)；2.26-2.17(1H，多重峰)；2.05-1.91(3H，多重峰)；1.87-1.78(1H，多重峰)；
1.64-1.55(2H，多重峰)；1.01(3H，雙峰，J＝7Hz)。
製備實施例10(2S，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮 10(i)(2S，4S)-4-甲氧基-1-甲基丙二醯基高脯氨酸(homoproline)在冰冷卻和攪拌下，將7.52ml(54mmol)三乙胺滴加到4.40g(22.5mmol)的(2S，4S)-4-甲氧基高脯氨酸鹽酸鹽在100ml二氯甲烷中的懸浮液中，接著再滴加冰冷卻的2.66ml(24.8mmol)的甲基丙二醯氯，然後於相同溫度下將生成的混合物攪拌15分鐘。於室溫下將該反應混合物再攪拌2小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，通過加入濃鹽酸將分離的水層的pH值調節至2，然後將該混合物用4∶1體積比的二氯甲烷和異丙醇的混合物提取。用水洗滌有機提取物，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮，得到5.83g(收率定量)標題化合物，為棕色油狀物。
1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm4.51-4.44(0.8H，多重峰)；4.36-4.30(0.2H，多重峰)；4.05-3.97(1H，多重峰)；3.78-3.73(2.6H，多重峰)；3.67-3.52(2.4H，多重峰)；3.48-3.38(2H，多重峰)；3.35-3.30(3H，多重峰)；3.14-3.08(0.8H，多重峰)；3.03(0.2H，兩個雙重峰，J＝16Hz，9Hz)；2.83-2.77(0.2H，多重峰)；2.69(0.8H，兩個雙重峰，J＝16Hz，9Hz)；2.21-2.12(3H，多重峰)。
10(ii)(2S，8aS)-2-甲氧基-6-甲氧基羰基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-5，7-二酮將4.02g(24.8mmol)的羰基二咪唑加入到5.83g(22.5mmol)的(2S，4S)-4-甲氧基-1-甲基丙二醯基高脯氨酸[如在以上製備實施例10(i)中所述獲得]在90ml四氫呋喃中的懸浮液中，然後於室溫下將生成的混合物攪拌30分鐘。該時間結束時，加入3.71ml(24.8mmol)的1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，於室溫下將生成的反應混合物攪拌1小時。然後通過減壓蒸發濃縮該反應混合物，使生成的殘留物分配於二氯甲烷和1N鹽酸水溶液之間。用水洗滌如此獲得的有機提取物，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮，得到5.21g(收率定量)標題化合物，為棕色油狀物。
1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm4.02-3.96(1H，多重峰)；3.90(3H，單峰)；3.87-3.79(1H，多重峰)；3.78-3.72(1H，多重峰)；3.55(1H，兩個雙重峰，J＝13Hz，6Hz)；3.39-3.29(4H，多重峰)；2.74(1H，兩個雙重峰，J＝17Hz，13Hz)；2.59(1H，兩個雙峰，J＝13Hz，4Hz)；2.49-2.42(1H，多重峰)；1.84-1.77(1H，多重峰)。
10(iii)(2S，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-5，7-二酮將5.21g(22.5mmol)的(2S，8aS)-2-甲氧基-6-甲氧基羰基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-5，7-二酮[如在以上製備實施例10(ii)中所述獲得]溶於50ml 10％乙酸水溶液中，於110℃攪拌生成的混合物1小時。將其冷卻至室溫後，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液使該反應混合物呈鹼性，然後用4∶1體積比的二氯甲烷和異丙醇的混合物提取，用水洗滌有機提取物，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮，得到3.38g(得率82％)標題化合物，為淺棕色油狀物。
1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm4.06-3.90(3H，多重峰)；3.52(1H，兩個雙峰，J＝12Hz，5Hz)；3.37-3.28(5H，多重峰)；2.73(1H，兩個雙峰，J＝17Hz，3Hz)；2.55-2.43(2H，多重峰)；1.95-1.87(1H，多重峰)。
10(iv)(2S，8aS)-2-甲氧基-7-(1-吡咯烷基)-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-5-酮將3.07ml(36.8mmo1)的吡咯烷加入到3.38g(18.4mmol)的(2S，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-5，7-二酮[如在以上製備實施例10(iii)中所述獲得]的34ml乙醇溶液中，於室溫下將生成的混合物靜置30分鐘。該時間結束時，減壓蒸餾除去溶劑和任何過量的吡咯烷，得到4.26g(收率98％)標題化合物，為棕色油狀物。
1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm4.60(1H，單峰)；4.05-3.96(1H，多重峰)；3.77-3.65(2H，多重峰)；3.57(1H，兩個雙重峰，J＝12Hz，5Hz)；3.34(3H，單峰)；3.33-3.16(4H，多重峰)；2.87(1H，兩個雙重峰，J＝16Hz，5Hz)；2.50-2.37(2H，多重峰)；2.02-1.83(4H，多重峰)；1.80-1.70(1H，多重峰)。
10(v)(2S，8aS)-2-甲氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮在攪拌和冰冷卻下，將2.10g(55mmol)氫化鋁鋰加入到4.26g(18.1mmol)的(2S，8aS)-2-甲氧基-7-(1-吡咯烷基)-1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚-5-酮[如在以上製備實施例10(iv)中所述獲得]的50ml四氫呋喃溶液中，然後於室溫下將生成的混合物再攪拌3小時。該時間結束時，將8.40ml 1N氫氧化鈉水溶液小心地加入到該反應混合物中，接著加入乙醇，然後過濾除去任何不溶性物質。通過減壓蒸發濃縮如此獲得的濾液，生成的殘留物經氧化鋁柱層析純化，使用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到1.60g(收率51％)標題化合物，為淺棕色油狀物。
1H-NMR光譜(500MHz，CDCl3)δppm3.96-3.90(1H，多重峰)；3.35-3.21(2H，多重峰)；3.32(3H，單峰)；2.75-2.65(1H，多重峰)；2.55-2.17(5H，多重峰)；1.63-1.53(2H，多重峰)；1.32-1.20(1H，多重峰)。
製備實施例11(8aS)-2-亞甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮 11(i)(S)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4-亞甲基吡咯烷以與以上製備實施例5(i)和(ii)中所述方法的類似的方式，進行還原、甲磺醯化和氰化作用，使用(S)-1-苄氧基羰基-4-亞甲基脯氨酸甲酯[如在以上製備實施例8(i)中所述獲得]代替1-苄氧基-羰基二氫吲哚-2-甲酸甲酯，得到標題化合物，為無色油狀物(收率61％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm7.42-7.30(5H，多重峰)；5.20-5.02(4H，多重峰)；4.36-4.27(1H，多重峰)；4.22-3.93(2H，多重峰)；2.92(1H，兩個雙峰，J＝16Hz，9Hz)；2.80-2.38(3H，多重峰)。
11(ii)(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-亞甲基高脯氨酸乙酯將7.00g(27.3mmol)的(S)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4-亞甲基吡咯烷[如在以上製備實施例11(i)中所述獲得]溶於100ml乙醇中，於室溫下攪拌生成的溶液1小時，同時向其中鼓泡通入氯化氫氣體，然後將溫度升溫至80℃，攪拌下再繼續鼓泡通入氯化氫氣體2小時。然後蒸餾除去乙醇，使生成的殘留物溶於100ml水中。水層用乙酸乙酯洗滌，然後將50ml二氧六環加入到水層中。通過加入三乙胺中和如此獲得的二氧六環水溶液。然後再加入3.80ml(27.3mmol)三乙胺，接著加入8.95g(41.0mmol)二碳酸二叔丁基酯。於室溫下攪拌生成的混合物2小時，此後用乙酸乙酯提取該反應混合物。用水洗滌有機提取物，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮。生成的殘留物經矽膠柱層析純化，採用1∶3體積比的乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，得到3.40g(得率46％)標題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm5.01(2H，寬單峰)；4.43-4.21(1H，多重峰)；4.12(2H，兩個雙峰，J＝14Hz，7Hz)；4.08-3.90(1H，多重峰)；3.84(1H，兩個雙峰，J＝15Hz，2Hz)；2.88-2.55(2H，多重峰)；2.41-2.29(2H，多重峰)；1.49(9H，單峰)；1.30-1.18(3H，多重峰)。
11(iii)(S)-4-亞甲基高脯氨酸三氟乙酸鹽將18.9ml(18.9mmol)的1N氫氧化鈉水溶液加入到3.40g(12.6mmol)的(S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-亞甲基-高脯氨酸乙酯[如在以上製備實施例11(ii)中所述獲得]的35ml乙醇溶液中，於室溫下攪拌生成的混合物2小時。該時間結束時，通過減壓蒸發濃縮該反應混合物，然後分配於乙酸乙酯和水之間。用水洗滌有機提取物，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮。使生成的殘留物溶於30ml二氯甲烷中，將9.7ml(126mmol)的三氟乙酸加入到如此獲得的溶液中，然後於室溫下將其攪拌2小時。該時間結束時，通過減壓蒸發濃縮該反應混合物，得到3.08g(收率96％)標題化合物，為白色粉末。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm5.22-5.12(2H，多重峰)；4.03-3.88(2H，多重峰)；3.80-3.30(3H，多重峰)；2.91-2.79(2H，多重峰)。
11(iv)(8aS)-2-亞甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮以與以上製備實施例10(i)、10(ii)、10(iii)、10(iv)和10(v)中所述方法的類似的方式，依次進行各反應，使用(S)-4-亞甲基高脯氨酸三氟乙酸鹽[如在以上製備實施例11(iii)中所述獲得]代替(2S，4S)-4-甲氧基高脯氨酸鹽酸鹽，得到標題化合物，為黃色油狀物(收率39％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm4.97(1H，寬單峰)；4.94(1H，寬單峰)；3.72(1H，雙峰，J＝13Hz)；3.34-3.25(1H，多重峰)；3.00-2.91(1H，多重峰)；2.70-2.20(8H，多重峰)。
製備實施例12(2S，8aS)-2-甲硫基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮 12(i)(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-羥基甲基-4-(對甲苯磺醯基氧基)-吡咯烷a)將37.5ml(270mmol)三乙胺、49.04g(257mmol)對甲苯磺醯氯和2.99g(24.5mmol)的4-二甲氨基吡啶依次加入到77.70g(245mmol)的(2S，4R)-1-苄氧基羰基-4-羥基脯氨酸甲酯的600ml二氯甲烷溶液中，然後於室溫下將生成的混合物攪拌過夜。該時間結束時，通過減壓蒸發濃縮該反應混合物，使殘留物分配於乙酸乙酯和水中，用水洗滌有機提取物，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮。生成的殘留物經矽膠柱層析純化，採用1∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液，得到106.18g(定量收率)的(2S，4R)-1-苄氧基羰基-4-(對甲苯磺醯基氧基)脯氨酸甲酯，為黃色油狀物。
b)以與以上製備實施例5(i)中所述方法的類似的方式，還原106.18g(245mmol)的(2S，4R)-1-苄氧基羰基-4-(對甲苯磺醯基氧基)脯氨酸甲酯[如在以上步驟(a)中所述獲得]，得到標題化合物104.98g，為黃色油狀物(收率定量)。
12(ii)(2S，4S)-1-苄氧基羰基-2-(叔丁基二甲基矽烷基氧基)甲基-4-乙醯基硫代吡咯烷a)將37.4ml(269mmol)三乙胺、38.76g(257mmol)的叔丁基二甲基矽烷基氯和2.99g(24.5mmol)的4-二甲氨基吡啶依次加入到104.98g(245mmol)的(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-羥基甲基-4-(對甲苯磺醯基氧基)吡咯烷[如在以上製備實施例12(i)中所述獲得]的610ml二氯甲烷溶液中，然後於室溫下將生成的混合物攪拌過夜。該時間結束時，通過減壓蒸發濃縮該反應混合物，使生成的殘留物分配於乙酸乙酯和水中。用水洗滌有機提取物，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮。生成的殘留物經矽膠柱層析純化，採用1∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液，得到119.34g(收率94％)的(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-(叔丁基二甲基甲矽烷基氧基)甲基-4-(對甲苯磺醯基氧基)-吡咯烷，為黃色油狀物。
b)將29.34g(257mmol)硫代乙酸鈉加入到127.17g(245mmol)的(2S，4R)-1-苄氧基羰基-2-(叔丁基二甲基矽烷基氧基)-甲基-4-(對甲苯磺醯基氧基)吡咯烷[如在以上步驟(a)中所述獲得]的245ml二甲基甲醯胺溶液中，於60℃攪拌生成的混合物1.5小時。將其冷卻至室溫後，加入水，用乙酸乙酯提取。用水洗滌有機提取物，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮。生成的殘留物經矽膠層析純化，使用8∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液，得到91.67g(收率88％)標題化合物，為橙色油狀物。
12(iii)(2S，4S)-1-苄氧基羰基-2-(叔丁基二甲基矽烷基氧基)甲基-4-甲硫基吡咯烷於室溫下，將6.22ml(99.9mmol)碘甲烷加入到35.26g(83.2mmol)的(2S，4S)-1-苄氧基羰基-2-(叔丁基二甲基矽烷基氧基)-甲基-4-乙醯基硫代吡咯烷[如在以上製備實施例12(ii)中所述獲得]的166ml甲醇溶液中，於0℃再加入149ml(41.6mmol)的28％甲醇鈉的甲醇溶液，然後於相同溫度下攪拌生成的混合物1小時。該時間結束時，通過減壓蒸發濃縮該反應混合物，使殘留物分配於乙酸乙酯和水之間。用水洗滌有機提取物，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮。殘留物經矽膠柱層析純化，採用9∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液，得到30.74g(收率93％)標題化合物，為黃色油狀物。
12(iv)(2S，4S)-1-苄氧基羰基-2-羥基甲基-4-甲硫基吡咯烷將85.5ml(85.5mmol)的1M氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液加入到30.74g(77.7mmol)的(2S，4S)-1-苄氧基羰基-2-(叔丁基二甲基矽烷基氧基)甲基-4-甲硫基吡咯烷[如在以上製備實施例12(iii)中所述獲得]的155ml四氫呋喃溶液中，於室溫下將生成的混合物攪拌過夜。該時間結束時，通過減壓蒸發濃縮該反應混合物，使生成的殘留物分配於乙酸乙酯和水之間。用水洗滌有機提取物，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮。生成的殘留物經矽膠柱層析純化，採用1∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液，得到21.87g(收率定量)標題化合物，為黃色油狀物。
12(v)(2S，4S)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4-甲硫基吡咯烷以與以上製備實施例1(i)中所述方法的類似的方式，進行甲磺醯化和氰化作用，使用(2S，4S)-1-苄氧基羰基-2-羥基甲基-4-甲硫基吡咯烷[如在以上製備實施例12(iv)中所述獲得]，得到標題化合物(收率52％)，為黃色油狀物。
12(vi)(2S，4S)-4-甲硫代基高脯氨酸鹽酸鹽將37ml 35％鹽酸水溶液加入到7.43g(25.6mmol)的(2S，4S)-1-苄氧基羰基-2-氰基甲基-4-甲基硫代吡咯烷[如在以上製備實施例12(v)中所述獲得]中，將生成的溶液於80℃攪拌過夜。該時間結束時，通過減壓蒸發濃縮該反應混合物，生成的殘留物用乙酸乙酯洗滌，接著加入乙醇。過濾除去不溶性物質，通過減壓蒸發濃縮濾液，得到5.39g(收率定量)標題化合物，為棕色油狀物。
12(vii)(2S，8aS)-2-甲硫基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮以與以上製備實施例10(i)、10(ii)、10(iii)、10(iv)和10(v)中所述方法的類似的方式，依次進行各反應，使用(2S，4S)-4-甲硫基高脯氨酸鹽酸鹽[如在以上製備實施例12(vi)中所述獲得]代替(2S，4S)-4-甲氧基高脯氨酸鹽酸鹽，得到(收率37％)標題化合物，為黃色油狀物。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm3.32-3.23(2H，多重峰)；3.17(1H，兩個雙峰，J＝10Hz，2Hz)；2.72-2.59(2H，多重峰)；2.51-2.40(2H，多重峰)；2.37-2.31(4H，多重峰)；2.15(3H，單峰)；1.52-1.45(1H，多重峰)。
製備實施例13(2S，8aS)-2-乙硫基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮 以與以上製備實施例12(iii)、12(iv)、12(v)、12(vi)和12(vii)中所述方法的類似的方式，依次進行各反應，使用碘乙烷代替碘甲烷，得到標題化合物，為黃色油狀物(收率8％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm3.36-3.28(2H，多重峰)；3.16(1H，兩個雙重峰，J＝10Hz，2Hz)；2.74-2.57(4H，多重峰)；2.52-2.41(2H，多重峰)；2.38-2.27(4H，多重峰)；1.53-1.46(1H，多重峰)；1.28(3H，三重峰，J＝7Hz)。
製備實施例14(2S，8aS)-2-丁硫基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮 以與以上製備實施例12(iii)、12(iv)、12(v)、12(vi)和12(vii)中所述方法的類似的方式，依次進行各反應，使用丁基溴代替甲基碘，得到標題化合物，為棕色油狀物(收率13％)。
製備實施例15(2S，8aS)-2-甲磺醯基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮 將4.6ml(9.23mmol)的2N硫酸水溶液和3ml鎢酸鈉二水合物水溶液(101mg，0.31mmol)加入到1.14g(6.15mmol)的(2S，8aS)-2-甲硫基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮[如在以上製備實施例12中所述獲得]的15ml甲醇溶液中，然後於55℃將1.35ml(12.3mmol)的30％過氧化氫水溶液滴加到生成的混合物中。然後於相同的溫度下攪拌混合物1小時，此後加入30ml飽和碳酸氫鈉水溶液，然後用二氯甲烷提取。用水洗滌有機提取物，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮。生成的殘留物經氯化鋁柱層析純化，使用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到945mg(得率71％)標題化合物，為黃色油狀物。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm3.62-3.55(2H，多重峰)；3.63-3.32(1H，多重峰)；2.93(3H，單峰)；2.69-2.56(3H，多重峰)；2.52-2.43(2H，多重峰)；2.41-2.33(3H，多重峰)；2.02-1.94(1H，多重峰)。
製備實施例16環丙烷螺-6′-[(8a′S)-1′，2′，3′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氫中氮茚]-7′-酮
16(i)1-乙氧基羰基-1-[(S)-2-乙氧基羰基甲基吡咯烷-1-基]甲基環丙烷將4.25g 10％披鈀碳加入到12.74g(43.7mmol)的(S)-1-苄氧基羰基高脯氨酸乙酯的200ml乙醇溶液中，於室溫、氫氣氣氛下，將生成的混合物攪拌2小時。該時間結束時，過濾該反應混合物，通過減壓蒸發濃縮濾液。使生成的殘留物溶於150ml乙醇中，將6.84g(48.1mmol)的1-乙氧基羰基-1-甲醯基環丙烷加入到如此獲得的冰冷卻的溶液中。於0℃攪拌生成的混合物1小時後，加入1.92g(30.6mmol)的氰基三硼氫化鈉(cyanotrihydroborate)，然後於室溫下將該混合物攪拌2小時。該時間結束時，將300ml水加入到該反應混合物，然後用乙酸乙酯提取。用水洗滌有機提取物，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮。生成的殘留物經矽膠柱層析純化，採用7∶3體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液，得到3.07g(收率25％)標題化合物，為淺棕色油狀物。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm4.21-4.07(4H，多重峰)；3.24(1H，雙峰，J＝13Hz)；3.22-3.12(1H，多重峰)；2.82-2.68(2H，多重峰)；2.28-2.13(3H，多重峰)；2.03-1.90(1H，多重峰)；1.82-1.64(2H，多重峰)；1.56-1.45(1H，多重峰)；1.36-1.21(7H，多重峰)；1.12-1.03(1H，多重峰)；0.84-0.70(2H，多重峰)。
16(ii)環丙烷螺-6′-[(8a′S)-8′-乙氧基羰基-1′，2′，3′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氫中氮茚]-7′-酮將518mg(11.9mmol)的55％氫化鈉懸浮於20ml甲苯中，採用Pasteur移液管加入3滴甲醇，將生成的混合物加熱至130℃。然後加入3.06g(10.8mmol)的1-乙氧基羰基-1-[(S)-2-乙氧基羰基甲基吡咯烷-1-基]甲基環丙烷[如在以上製備實施例16(i)中所述獲得]，將生成的混合物加熱回流10分鐘。將該反應混合物冷卻至0℃後，使其分配於飽和氯化鈉水溶液和乙酸乙酯之間。用水洗滌有機提取物，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮。生成的殘留物經矽膠柱層析純化，採用9∶1體積比的乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫劑，得到2.02g(得率79％)標題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm4.31-4.15(2H，多重峰)；3.32(1H，雙峰，J＝11Hz)；3.15(1H，三個雙峰，J＝9Hz，3Hz)；2.92-2.82(2H，多重峰)；2.67(1H，雙峰，J＝11Hz)；2.29(1H，四重峰，J＝9Hz)；2.12-1.80(3H，多重峰)；1.71-1.55(2H，多重峰)；1.29(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.09-1.02(1H，多重峰)；0.99-0.92(1H，多重峰)；0.69-0.62(1H，多重峰)。
16(iii)環丙烷螺-6′-[(8a′S)-1′，2′，3′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氫中氮茚]-7′-酮將1ml 1N氫氧化鈉水溶液加入到50mg(0.21mmol)的環丙烷螺-6′-[(8a′S)-8′-乙氧基羰基-1′，2′，3′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氫中氮茚]-7′-酮[如在以上製備實施例16(ii)中所述獲得]的1ml乙醇溶液中，將如此獲得的混合物加熱回流1小時。該時間結束時，通過減壓蒸發濃縮該反應混合物，生成的殘留物經氧化鋁柱層析純化，使用乙酸乙酯作為洗脫劑，得到10mg(收率29％)標題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm3.17(1H，三個雙峰，J＝9Hz，3Hz)；2.76(1H，雙重峰，J＝12Hz)；2.69(1H，雙重峰，J＝12Hz)；2.67(1H，兩個雙重峰，J＝16Hz，3Hz)；2.56-2.44(1H，多重峰)；2.34(1H，兩個雙重峰，J＝16Hz，12Hz)；2.30-2.18(1H，多重峰)；2.12-1.93(2H，多重峰)；1.90-1.78(1H，多重峰)；1.64-1.50(2H，多重峰)；1.08-1.00(1H，多重峰)；0.96-0.88(1H，多重峰)；0.67-0.58(1H，多重峰)。
製備實施例17(8aS)-2，2-二甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮 17(i)(S)-1-苄氧基羰基-4，4-二甲基-2-羥基甲基吡咯烷在冰冷卻及攪拌下，用20分鐘將32.35g(226mmol)的(S)-4，4-二甲基-2-羥基甲基-5-氧代吡咯烷的300ml四氫呋喃溶液滴加到25.72g(678mmol)氫化鋁鋰在500ml四氫呋喃的懸浮液中，期間維持溫度在8和17℃之間。然後將生成的混合物加熱回流7小時，此後使其冷卻至0℃，將103ml 4％氫氧化鈉水溶液小心地加入其中。過濾除去任何不溶性物質，通過減壓蒸發濃縮濾液。使如此獲得的殘留物溶於500ml二氯甲烷中，然後加入40.94ml(294mmol)三乙胺，接著在冰冷卻及攪拌下再加入38.71ml(271mmol)的苄氧基碳醯氯。於相同溫度下將生成的混合物攪拌1小時，然後於室溫下另外攪拌1小時。該時間結束時，將飽和碳酸氫鈉水溶液加入到該反應混合物中，然後用二氯甲烷提取。用水洗滌有機提取物，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮。生成的殘留物經矽膠柱層析純化，採用1∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液，得到43.97g(收率74％)標題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm7.42-7.29(5H，多重峰)；5.20-5.10(2H，多重峰)；4.89(1H，兩個雙重峰，J＝9Hz，3Hz)；4.14-4.05(1H，多重峰)；3.73-3.59(2H，多重峰)；3.41(1H，雙峰，J＝11Hz)；3.06(1H，雙峰，J＝11Hz)；1.80(1H，兩個雙重雙峰，J＝13Hz，7Hz，1Hz)；1.33(1H，兩個雙峰，J＝12Hz，10Hz)；1.08(3H，單峰)；1.02(3H，單峰)。
17(ii)(8aS)-2，2-二甲基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮以與以上製備實施例12(v)，12(vi)和12(vii)中所述方法的類似的方式，依次進行各反應，使用(S)-1-苄氧基羰基-4，4-二甲基-2-羥基甲基吡咯烷[如在以上製備實施例17(i)中所述獲得]代替(2S，4S)-1-苄氧基羰基-2-羥基甲基-4-甲硫基吡咯烷，得到標題化合物，為棕色油狀物(收率36％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm3.26-3.19(1H，多重峰)；2.89(1H，雙重峰，J＝9Hz)；2.68-2.57(1H，多重峰)；2.49-2.25(5H，多重峰)；2.07(1H，雙重峰，J＝9Hz)；1.73(1H，兩個雙峰，J＝12Hz，6Hz)；1.40(1H，兩個雙峰，J＝12Hz，10Hz)；1.20(3H，單峰)；1.07(3H，單峰)。
製備實施例18環戊烷螺-2′-(1′，2′，3′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氫中氮茚)-7′-酮 18(i)1-氰基-1-甲醯基甲基環戊烷縮二乙醇在冰冷卻下，將100ml(157mmol)的1.57M正丁基鋰的己烷溶液滴加到22.00ml(157mmol)的二異丙基胺的500ml四氫呋喃溶液中，然後於相同溫度下將生成的混合物攪拌30分鐘。該時間結束時，將14.89ml(143mmol)的環戊烷甲腈滴加到在乾冰-丙酮浴中的該反應混合物中。於-78℃攪拌生成的混合物15分鐘，此後滴加入27.31ml(157mmol)的六甲基磷醯胺的50ml四氫呋喃溶液。於-78℃攪拌生成的混合物30分鐘，滴加入23.62ml(157mmol)的溴代乙醛縮二乙醇，然後於-78℃將生成的混合物攪拌2小時，再於室溫下攪拌20小時。該時間結束時，將冰-水加入到該反應混合物，然後用乙酸乙酯提取。用水洗滌有機提取物，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮。生成的殘留物經矽膠柱層析純化，採用19∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液，得到23.92g(得率79％)標題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm4.75(1H，三重峰，J＝5Hz)；3.76-3.66(2H，多重峰)；3.61-3.52(2H，多重峰)；2.22-2.13(2H，多重峰)；1.93(2H，雙峰，J＝5Hz)；1.91-1.63(6H，多重峰)；1.23(6H，三重峰，J＝7Hz)。
18(ii)1-氨基甲基-1-甲醯基甲基環戊烷縮二乙醇在冰冷卻和攪拌下，用10分鐘將8.66ml(162mmol)的濃硫酸滴加到12.33g(325mmol)的氫化鋁鋰在460ml四氫呋喃中的懸浮液中。於0℃攪拌生成的混合物1小時，此後將22.88g(108mmol)的1-氰基-1-甲醯基甲基環戊烷縮二乙醇[如在以上製備實施例18(i)中所述獲得]分批加入到該反應混合物，然後於室溫下攪拌該反應混合物2小時。該時間結束時，將該反應混合物再次冷卻至0℃，小心地加入49.3ml 4％氫氧化鈉水溶液。通過過濾從該混合物中除去不溶性物質，通過減壓蒸發濃縮濾液，得到18.69g(收率80％)標題化合物，為淡黃色油狀物。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm4.51(1H，三重峰，J＝5Hz)；3.70-3.60(2H，多重峰)；3.54-341(2H，多重峰)；2.50(2H，單峰)；1.70(2H，雙峰，J＝5Hz)；1.69-1.34(10H，多重峰)；1.21(6H，三重峰，J＝7Hz)。
18(iii)環戊烷螺-2′-(1′，2′，3′，5′，6′，7′，8′，8a′-八氫中氮茚)-7′-酮在冰冷卻和攪拌下，將8.67ml(104mmol)的甲基乙烯基酮加入到18.68g(86.7mmol)的1-氨基甲基-1-甲醯基甲基-環戊烷縮二乙醇[如在以上製備實施例18(ii)中所述獲得]的400ml乙醚溶液中，然後於室溫下攪拌生成的混合物24小時。該時間結束時，該反應混合物用200ml 3N鹽酸水溶液提取，於100℃將水層攪拌3小時。然後使該反應混合物冷卻至室溫，通過加入碳酸氫鈉使呈鹼性，然後用乙酸乙酯提取。用水洗滌有機提取物，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮。生成的殘留物經氯化鋁柱層析純化，採用9∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液，得到5.75g(收率34％)標題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm3.27-3.21(1H，多重峰)；3.03(1H，雙峰，J＝9Hz)；2.69-2.59(1H，多重峰)；2.47(1H，雙峰of三重峰，J＝13Hz，2Hz)；2.42-2.26(4H，多重峰)；2.19(1H，雙峰，J＝9Hz)；1.86(1H，兩個雙峰，J＝12Hz，5Hz)；1.80-1.46(9H，多重峰)。
製備實施例19(8aS)-2-甲基-3，5，6，7，8，8a-六氫中氮茚-7-酮 19(i)(S)-2-羧甲基-4-甲基-3-吡咯啉鹽酸鹽將150ml濃鹽酸加入到24.00g(93.6mmol)的(S)-1-苄基氧基羰基-2-氰基甲基-4-亞甲基吡咯烷[如在以上製備實施例11(i)中所述獲得]中，於80℃將該溶液攪拌過夜。該時間結束時，將該反應溶液通過減壓蒸發濃縮，將乙酸乙酯加入到如此獲得的殘留物中。然後通過減壓蒸發濃縮水層，得到16.60g(收率定量)標題化合物，為白色粉末。
1H-NMR光譜(400MHz，DMSO-d6)δppm
5.47-5.40(1H，多重峰)；4.60-4.47(1H，多重峰)；4.15-3.75(2H，多重峰)；3.60-3.35(2H，多重峰)；1.74(3H，多重峰)。
19(ii)(8aS)-2-甲基-3，5，6，7，8，8a-六氫中氮茚-7-酮以與以上製備實施例10(i)、10(ii)、10(iii)、10(iv)和10(v)中所述方法的類似的方式，依次進行各反應，使用(S)-2-羧甲基-4-甲基-3-吡咯啉鹽酸鹽[如在以上製備實施例19(i)中所述獲得]代替(2S，4S)-4-甲氧基高脯氨酸鹽酸鹽，得到標題化合物，為橙色油狀物(收率10％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm5.44-5.38(1H，多重峰)；3.75-3.67(1H，多重峰)；3.58(1H，兩個雙重峰，J＝13Hz，3Hz)；3.48-3.39(1H，多重峰)；3.30-3.21(1H，多重峰)；3.01-2.92(1H，多重峰)；2.63-2.49(2H，多重峰)；2.45-2.35(2H，多重峰)；1.79(3H，單峰)。
製備實施例20(2R，8aS)-2-乙氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮 以與以上製備實施例1(i)、1(ii)和1(iii)中所述方法的類似的方式，依次進行各反應，使用(2S，4R)-1-苄氧基-羰基-4-乙氧基脯氨酸代替(2S，4R)-1-苄基氧基羰基-4-甲氧基脯氨酸，得到標題化合物，為橙色油狀物(收率5％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm4.21-4.13(1H，多重峰)；3.60-3.38(3H，多重峰)；3.28(1H，兩個雙峰，J＝11Hz，7Hz)；2.66-2.20(7H，多重峰)；1.99(1H，兩個雙峰，J＝13Hz，6Hz)；1.82-1.70(1H，多重峰)；1.20(3H，三重峰，J＝7Hz)。
製備實施例21(8aS)-2，2-亞丙基二氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮 以與以上製備實施例7(i)、7(ii)和7(iii)中所述方法的類似的方式，依次進行各反應，使用(S)-1-苄氧基-羰基-4，4-亞丙基二氧基脯氨酸甲酯代替(S)-1-苄氧基-羰基-4，4-亞乙基二氧基脯氨酸甲酯，得到標題化合物，為淡黃色粉末(收率16％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm4.00-3.82(4H，多重峰)；3.51(1H，雙重峰，J＝10Hz)；3.33-3.25(1H，多重峰)；2.74-2.62(1H，多重峰)；2.57-2.48(2H，多重峰)；2.43-2.31(5H，多重峰)；1.86-1.62(2H，多重峰)；1.82(1H，兩個雙峰，J＝13Hz，10Hz)。
製備實施例22(8aS)-2，2-(2′，2′-二甲基亞丙基二氧基)-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮 以與以上製備實施例7(i)、7(ii)和7(iii)中所述方法的類似的方式，依次進行各反應，使用(S)-1-苄氧基-羰基-4，4-(2′，2′-二甲基亞丙基二氧基)脯氨酸甲酯代替(S)-1-苄基氧基羰基-4，4-亞乙基二氧基脯氨酸甲酯，得到標題化合物，為淡黃色粉末(收率19％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm3.57-3.41(5H，多重峰)；3.31-3.24(1H，多重峰)；2.73-2.62(1H，多重峰)；2.57-2.46(2H，多重峰)；2.42-2.31(5H，多重峰)；1.82(1H，兩個雙峰，J＝13Hz，10Hz)；1.00(3H，單峰)；0.96(3H，單峰)。
製備實施例23(2S，8aS)-2-苯氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮 23(i)(2S，4S)-1-苄氧基羰基-4-苯氧基高脯氨酸苄基酯將6.53ml(74.3mmol)苯酚和19.48g(74.3mmol)三苯膦加入到18.29g(49.5mmol)的(2S，4R)-1-苄氧基羰基-4-羥基高脯氨酸苄基酯的300ml四氫呋喃溶液中，將生成的混合物冷卻至0℃。於相同溫度下，將11.69ml(74.3mmol)的偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)滴加到該混合物中，然後於室溫下將生成的混合物攪拌過夜。該時間結束時，通過減壓蒸發濃縮該反應混合物，將乙醚加入到殘留物中，然後過濾除去不溶性物質。生成的濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液和水依次洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，然後通過減壓蒸發濃縮。生成的殘留物經矽膠柱層析純化，採用3∶1體積比的己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液，得到11.14g(收率51％)標題化合物，為無色油狀物。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm7.40-7.21(12H，多重峰)；6.97(1H，三重峰，J＝7Hz)；6.84(2H，雙峰，J＝8Hz)；5.21-4.99(4H，多重峰)；4.93-4.83(1H，多重峰)；4.48-4.38(1H，多重峰)；3.84-3.68(2H，多重峰)；3.24-3.15(0.6H，多重峰)；3.04-2.95(0.4H，多重峰)；2.92-2.76(1H，多重峰)；2.39-2.30(1H，多重峰)；2.26-2.17(1H，多重峰)。
23(ii)(2S，4S)-4-苯氧基高脯氨酸鹽酸鹽將2.22g的20％載於碳上的氫氧化鈀加入到11.09g(24.9mmol)的(2S，4S)-1-苄氧基羰基-4-苯氧基高脯氨酸苄基酯[如在以上製備實施例23(i)中所述獲得]的220ml四氫呋喃溶液中，然後於室溫、氫氣氣氛下，將混合物攪拌6小時。該時間結束時，將6.85ml(27.4mmol)的4N氯化氫的二氧六環溶液加入到該反應混合物中，過濾混合物。通過減壓蒸發濃縮如此獲得的濾液，得到6.39g(收率定量)標題化合物，為淺棕色粉末。
1H-NMR光譜(400MHz，DMSO-d6)δppm12.70(1H，寬單峰)；7.33(2H，兩個雙重峰，J＝8Hz，7Hz)；6.99(1H，三重峰，J＝7Hz)；6.96(2H，雙峰，J＝8Hz)；5.16-5.09(1H，多重峰)；3.98-3.87(1H，多重峰)；3.50(1H，兩個雙峰，J＝13Hz，5Hz)；3.42-3.28(2H，多重峰)；2.89(1H，兩個雙峰，J＝18Hz，8Hz)；2.80(1H，兩個雙重峰，J＝18Hz，6Hz)；2.64-2.54(1H，多重峰)；1.91-1.81(1H，多重峰)。
23(iii)(2S，8aS)-2-苯氧基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮以與以上製備實施例10(i)、10(ii)、10(iii)、10(iv)和10(v)中所述方法的類似的方式，依次進行各反應，使用(2S，4S)-4-苯氧基高脯氨酸鹽酸鹽[如在以上製備實施例23(ii)中所述獲得]代替(2S，4S)-4-甲氧基高脯氨酸鹽酸鹽，得到標題化合物，為淺棕色粉末(收率25％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm7.28(2H，兩個雙重峰，J＝8Hz，7Hz)；6.95(1H，三重峰，J＝7Hz)；6.87(2H，雙峰，J＝8Hz)；4.90-4.82(1H，多重峰)；3.40(1H，雙峰，J＝11Hz)；3.39-3.32(1H，多重峰)；2.80-2.68(1H，多重峰)；2.67-2.27(7H，多重峰)；1.86-1.74(1H，多重峰)。
製備實施例24(8aS)-2-亞乙基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮
以與以上製備實施例8(i)中所述方法的類似的方式，依次進行各反應，使用溴化乙基三苯基鏻代替溴化甲基三苯基鏻，然後以與以上製備實施例11(i)、11(ii)、11(iii)和11(iv)中所述方法的類似的方式，使生成的(S)-1-苄氧基羰基-4-亞乙基脯氨酸甲酯依次經歷各反應，得到標題化合物，為棕色油狀物(收率9％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm5.45-5.30(1H，多重峰)；3.78(0.5H，雙峰，J＝3Hz)；3.64(0.5H，雙重峰，J＝3Hz)；3.37-3.28(1H，多重峰)；2.94-2.85(1H，多重峰)；2.69-2.09(8H，多重峰)；1.68-1.61(3H，多重峰)。
製備實施例25(8aS)-2-亞丙基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮 以與以上製備實施例8(i)中所述方法的類似的方式，依次進行各反應，使用溴化丙基三苯基鏻代替溴化甲基三苯基鏻，然後以與以上製備實施例11(i)、11(ii)、11(iii)和11(iv)中所述方法的類似的方式使生成的(S)-1-苄氧基羰基-4-亞丙基脯氨酸甲酯依次經歷各反應，得到標題化合物，為棕色油狀物(收率10％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm5.37-5.25(1H，多重峰)；3.78(0.5H，雙峰，J＝3Hz)；3.62(0.5H，雙重峰，J＝3Hz)；3.36-3.28(1H，多重峰)；2.94-2.85(1H，多重峰)；2.69-2.10(8H，多重峰)；2.04-1.91(2H，多重峰)；1.01-0.92(3H，多重峰)。
製備實施例26(8aS)-2-亞苄基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮 以與以上製備實施例8(i)中所述方法的類似的方式，依次進行各反應，使用溴化苄基三苯基鏻代替溴化甲基三苯基鏻，然後以與以上製備實施例11(i)、11(ii)、11(iii)和11(iv)中所述方法的類似的方式使生成的(S)-1-苄基氧基羰基-4-亞苄基脯氨酸甲酯依次經歷各反應，得到標題化合物，為棕色油狀物(收率0.4％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm7.41-7.26(4H，多重峰)；7.21-7.15(1H，多重峰)；6.39-6.32(1H，多重峰)；4.70-4.02(1H，多重峰)；3.89-3.72(1H，多重峰)；3.40-3.35(1H，多重峰)；3.26-3.10(1H，多重峰)；2.98-2.78(1H，多重峰)；2.75-2.38(5H，多重峰)；2.11-1.84(1H，多重峰)。
製備實施例27(2S，8aS)-2-乙基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮 以與以上製備實施例8(ii)、8(iii)、8(iv)、8(v)和8(vi)中所述方法的類似的方式，依次進行各反應，使用(S)-1-苄氧基羰基-4-亞乙基脯氨酸甲酯[如在以上製備實施例24中所述獲得]代替(S)-1-苄氧基羰基-4-亞甲基-脯氨酸甲酯，得到標題化合物，為棕色油狀物(得率10％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm3.28-3.23(1H，多重峰)；2.87(1H，雙重峰，J＝9Hz)；2.67-2.58(1H，多重峰)；2.56-2.40(2H，多重峰)；2.32-2.26(4H，多重峰)；2.13-2.05(2H，多重峰)；1.54-1.45(2H，多重峰)；1.18(1H，雙重峰，J＝6Hz)；0.90(3H，三重峰，J＝7Hz)。
製備實施例28(2S，8aS)-2-丙基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮 以與以上製備實施例8(ii)、8(iii)、8(iv)、8(v)和8(vi))中所述方法的類似的方式，依次進行各反應，使用(S)-1-苄氧基羰基-4-亞丙基脯氨酸甲酯[如在以上製備實施例25中所述獲得]代替(S)-1-苄氧基羰基-4-亞甲基脯氨酸甲酯，得到標題化合物，為棕色油狀物(收率24％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm3.29-3.21(1H，多重峰)；2.87-2.73(1H，多重峰)；2.67-2.57(1H，多重峰)；2.53-2.41(1H，多重峰)；2.40-2.24(3H，多重峰)；2.22-2.09(2H，多重峰)；1.99-1.85(1H，多重峰)；1.83-1.56(1H，多重峰)；1.53-1.39(2H，多重峰)；1.37-1.22(2H，多重峰)；1.21-1.14(1H，多重峰)；0.93-0.86(3H，多重峰)。
製備實施例29(2S，8aS)-2-苄基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫中氮茚-7-酮 以與以上製備實施例8(ii)、8(iii)、8(iv)、8(v)和8(vi)中所述方法的類似的方式，依次進行各反應，使用(S)-1-苄氧基羰基-4-亞苄基脯氨酸甲酯[如在以上製備實施例26中所述獲得]代替(S)-1-苄氧基羰基-4-亞甲基脯氨酸甲酯，得到標題化合物，為棕色油狀物(收率4％)。
1H-NMR光譜(400MHz，CDCl3)δppm7.38-7.28(2H，多重峰)；7.27-7.11(3H，多重峰)；3.36-3.23(1H，多重峰)；3.04-2.88(1H，多重峰)；2.86-2.21(8H，多重峰)；2.11-2.05(1H，多重峰)；2.02-1.72(2H，多重峰)；1.34-1.25(2H，多重峰)。
製劑實施例含有由如上定義的通式(I)表示的本發明化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物的製劑可以通過諸如下述的方法製備。
製劑實施例1粉末劑將5g實施例2的化合物、895g乳糖和100g玉米澱粉在混和機中混和，得到所需粉末劑。
製劑實施例2顆粒劑將5g實施例4的化合物、865g乳糖和100g低取代的羥丙基纖維素混和，將300g 10％羥丙基纖維素水溶液加入到生成的混合物中，然後將其揉合。然後用擠壓造粒機將如此獲得的產物制粒，乾燥得到所需顆粒劑。
製劑實施例3膠囊劑採用V-型混合器，將5g實施例6的化合物、115g乳糖、58g玉米澱粉和2g硬脂酸鎂混和，選擇3號膠囊，然後向每個3號膠囊中裝入180mg得到的混合物，得到所需膠囊劑。
製劑實施例4片劑將5g實施例8的化合物、90g乳糖、34g玉米澱粉、20g結晶纖維素和1g硬脂酸鎂在混合機中混和，然後用壓片機將生成的混合物壓成片，得到所需片劑。
試驗實施例試驗實施例1體外抑制人全血中細胞因子IL-1β和TNFα的產生本試驗依照Hartman等的方法進行[D.A.Hartman，S.J.Ochaski和R.P.Carlson；應用脂多糖和酵母多糖A刺激人全血後抗炎和抗過敏藥物對細胞因子釋放的作用影響Inflamm.Res.，44，269(1995)]。
在肝素存在下從健康成人志願者中採集外周血樣本。將1000μl全血加入一支Eppendoff試管中，此前試管中已加入2μl待測化合物的二甲基亞碸溶液，其後加入10μl脂多糖(源於大腸桿菌O26B6，Difco公司)作為刺激物(所述脂多糖終濃度10μg/ml)。將其混勻後，在37℃、5％CO2環境中孵化6小時。孵化結束時，將該混合物冷卻至4℃以終止反應，隨即以14,000轉/分的速度離心5分鐘以分離並收集血漿上清液。應用商業提供的酶免疫測定(ELISA)試劑盒[Cayman(IL-1β)和Genzyme(TNFα)]測定產生和釋放到血漿中的IL-1β和TNFα。不加待測化合物也重複進行該程序。通過由待測化合物存在和不存在時細胞因子的產生量值用最小二乘法計算抑制IL-1β和TNFα產生的效力[IC50(μM)]。抑制TNFα產生的效力結果如以下表7所示。
表7對TNFα產生的抑制作用(體外)
在以上表7中，化合物A和B為以下文獻報導的已知的化合物
化合物A 化合物B(WO97/5877的 (WO96/21452的實施例4的化合物) 實施例23的化合物)對IL-1β產生的抑制作用的結果示於下表8中。
表8對IL-1β產生的抑制作用(體外)
如以上表7和表8所示，在本試驗中，本發明化合物體外試驗表現了極佳的抑制TNFα和IL-1β產生的活性。
試驗實施例2體內抑制TNFα的產生本試驗依照Ochalski等的方法進行[S.J.Ochalski，D.A.Hartman，M.T.Belfast，K.B.Carlson；應用各種藥劑抑制CD-1小鼠的內毒素介導的低體溫和血清TNFα水平Agents Actions 39，C52-C54(1993)]。
將脂多糖(源自大腸桿菌O26B6，Difco)用生理鹽水製成0.045mg/ml濃度，經靜脈注射入小鼠以誘導TNFα的產生。以10ml/1kg體重的比率，將該脂多糖鹽水製備液注入Balb/c小鼠(雄性，5～7周齡，體重大約22g，日本Charles River公司)的尾靜脈，這些小鼠在試驗前一天已經被禁食一晚。給藥一小時後，將小鼠用乙醚麻醉，剖腹並從腹腔靜脈採血。採血使用裝有23G針頭的1ml容量的一次性注射器，該注射器內壁已用肝素溼潤。採血後，血樣即被轉移到一個1.5ml容量的Eppendorf試管中，在4℃以14,000轉/分鐘的速率離心以分離出血漿。然後將該血漿在-20℃保存直至檢測TNFα。應用商業提供的酶聯免疫測定(ELISA)試劑盒(大鼠TNFα酶聯免疫測定試劑盒，Genzyme)測量TNFα的量。
為測定待測化合物的抑制活性，將每種待測化合物懸浮於0.5％的黃蓍膠溶液中，然後在注射脂多糖前30分鐘以10ml/1kg體重的比率口服給予Balb/c小鼠。然後如上所述測定TNFα的產生水平。在對照組中，以10ml/1kg體重的比率，將0.5％的黃蓍膠溶液給服試驗小鼠以取代待測化合物溶液。對每種待測化合物，至少按3個待測化合物的不同劑量水平給予各組試驗小鼠，每組5隻小鼠。在每個劑量水平上計算相對於對照組的抑制比率。通過這些抑制比率和劑量，可用最小二乘法計算ID50值，結果如以下表9所示。
表9抑制TNFα產生的效力(體內)
如以上表9所示，可見本發明化合物在體內表現了極佳的抑制TNFα產生的活性。
試驗實施例3體內抑制IL-1β的產生本試驗依照Griffiths等[Richard J.Griffiths，Ethan J.Stam，JamesT.Downs和Ivan G Otterness；ATP體內誘導脂多糖預處理細胞中釋放IL-1J.Immunol.，154，2821-2828(1995)]的方法進行。
給小鼠腹膜腔內注射脂多糖以誘導IL-1β的產生，然後腹膜腔內注射三磷酸腺苷(ATP)。實施步驟是先將脂多糖(源自大腸桿菌O26B6，Difco)溶液用生理鹽水製成0.045mg/ml濃度，再以10ml所述溶液/1kg體重的比率注射入Balb/c小鼠(雄性，5～7周齡，體重大約22g，日本Charles River)的腹膜腔內，這些小鼠在試驗前一天已經被禁食一晚。兩小時後，將已用生理鹽水配成6.03mg/ml濃度的0.5ml ATP注射入腹膜腔。ATP給藥0.5小時後，用乾冰窒息處死小鼠，隨即腹膜腔注射入3ml洗滌磷酸緩衝液[包含肝素(10U/ml)，對甲苯磺醯氟(0.25mM)，亮抑酶肽(1μg/ml)，抑胃酶肽(1μg/ml)和乙二胺四乙酸(1mM)]以洗滌腹膜腔。然後用1ml容量的裝有21G針頭的一次性注射器回收洗滌液。回收後，將來自腹膜腔的洗滌液隨即轉移到一個1.5ml容量的Eppendorf試管中，在4℃以7,500轉/分鐘的速率離心以分離出上清液。然後將該上清液在-20℃保存直至檢測IL-1β。
應用酶聯免疫測定(ELISA)試劑盒(大鼠IL-1β酶聯免疫測定試劑盒，Genzyme)測量IL-1β的量。
為測定待測化合物的抑制活性，將每種待測化合物懸浮於0.5％的黃蓍膠溶液中，然後在注射脂多糖前30分鐘以10ml/1kg體重的比率口服給予Balb/c小鼠。然後如上所述測定TNFα的生成水平。在對照組中，以10ml/1kg體重的比率，將0.5％的黃蓍膠溶液給服試驗小鼠以取代待測化合物溶液。對每種待測化合物，至少按3個待測化合物的不同劑量水平給予各組的試驗小鼠，每組5隻小鼠。在每個劑量水平上計算相對於對照組的平均抑制率。
在本試驗，本發明化合物表現了極佳的體內抑制IL-1β產生的效力。
試驗實施例4體內預防佐劑誘導的關節炎的發展的活性本試驗依照Winder等描述的方法進行(Arthritis Rheum.，12，472-482，1969)。
將熱滅活的乾燥丁酸分枝桿菌(Difco實驗室，批號679123)用瑪瑙研缽研磨，然後懸浮於乾燥滅菌過的液狀石蠟(一級，Wako PureChemical Industries，Ltd)以製成2mg/ml懸浮液。製成的懸浮液接著經聲波處理，用作佐劑。在Lewis大鼠(雄性，9周齡，190g，日本Charles River)的右後爪跟部真皮內注射佐劑(100μg熱滅活的乾燥菌/0.05ml液體石蠟/爪)以誘導關節炎。從注射佐劑的當天(第0天)至第20天，以5ml/kg的比率每日餵服一次，已被製成在0.5％羧甲基纖維素鈉水溶液(CMC，日本第一化學藥品株式會社)中的待測化合物的懸浮液。
在第3、5、7、10、13、15、18和21天用器官充滿度測量器(P1ethysmometerTM)(Ugo Basile)測量右後爪(佐劑注射爪)和左後爪(無注射爪)的體積，後爪從爪尖到毛際被浸入器官充滿度測量器的槽液中。計算足腫脹的體積(佐劑注射的右後足體積減法(-)無注射的左後足體積)。治療組與對照組動物在第21天的注射足腫脹的抑制百分率計算如下。
抑制率(％)＝{1-(化合物治療動物組足腫脹體積)/(對照組動物足腫脹體積)}×100由抑制百分率得出線性回歸曲線，用最小二乘法求得劑量的對數值。應用該曲線求得ID50值，結果如以下表10所示。
表10體內預防佐劑誘導的關節炎的發展的活性
如以上表10可見，在本試驗中，本發明化合物表現了極佳的預防佐劑誘導關節炎的發展的活性。
試驗實施例5體內預防抗膠原抗體誘導的關節炎的發展的活性在本試驗採用抗膠原抗體誘導的小鼠關節炎的模型。
將0.5ml(2mg抗體)抗膠原抗體溶液(4mg/ml，Arthritogenic mAbcocktailImmuno-Biological Laboratories Co.，Ltd產品)注射入Balb/c小鼠(雄性，5～6周齡，日本Charles River公司)的尾靜脈。注射3天後，將0.1ml(0.05mg脂多糖)脂多糖溶液(0.5mg/ml，ArthritogenicmAb cocktailImmuno-Biological Laboratories Co.，Ltd產品)經過腹膜內注射給予小鼠。
將待測化合物懸浮於0.5％的黃蓍膠溶液中，以10ml/1kg體重的比率，在抗膠原抗體給藥當日開始口服給予試驗動物，每日1次，共7天。在小鼠對照組中，在注射抗膠原抗體當日開始，以10ml/1kg體重的比率將0.5％的黃蓍膠溶液口服給予Balb/c小鼠，取代待測化合物溶液每日1次，共7天，。
待測化合物(或0.5％黃蓍膠溶液)給藥後，每隻試驗小鼠的4爪水腫程度按以下原則評分0正常(未觀察到水腫)；1五趾之一觀察到水腫；2五趾之二或以上觀察到水腫；3全爪腫脹。
試驗小鼠的關節炎程度通過其四爪水腫評分的總分來進行評估。抑制比率通過對照動物組的和用待測化合物治療的動物組的關節炎程度計算得出。用最小二乘法由抑制率和劑量，計算出ID50值。
在本試驗中，本發明化合物表現了極佳的預防抗膠原抗體誘導的關節炎的發展的活性。
試驗實施例6體內治療抗膠原抗體誘導的關節炎的活性在本試驗，採用了抗膠原抗體誘導小鼠關節炎的模型。
將0.5ml(2mg抗體)抗膠原抗體溶液(4mg/ml，Arthritogenic mAbcocktailImmuno-Biological Laboratories Co.，Ltd產品)注射入Balb/c小鼠(雄性，5～6周齡，日本Charles River公司)的尾靜脈。注射3天後，將0.1ml(0.05mg脂多糖)脂多糖溶液(0.5mg/ml，ArthritogenicmAb cocktailImmuno-Biological Laboratories Co.，Ltd產品)經過腹膜內注射給予小鼠。
抗膠原抗體溶液給藥7天後，每隻試驗小鼠的4爪水腫程度按上述試驗實施例5所示原則評分。
選擇那些雙後足水腫評分為「3」的小鼠。將懸浮於0.5％的黃蓍膠溶液中的待測化合物，以10ml/1kg體重的比率為入選小鼠進行口服給藥，每日1次，共3天。將0.5％的黃蓍膠溶液取代待測化合物溶液。以10ml/1kg體重的比率為對照組的小鼠給藥，每日1次，共3天。
待測化合物(或0.5％的黃蓍膠溶液)給藥後，每隻試驗小鼠的關節炎程度按照試驗實施例5所述的相同方式進行評估。抗膠原抗體誘導的關節炎的治療率值通過對照組動物和待測化合物治療組動物的關節炎程度計算得出。
用最小二乘法由治療率和不同的劑量計算出ID50值。
在本試驗中，本發明化合物表現了極佳的治療抗膠原抗體誘導的關節炎的活性。
發明效用如上所述，本發明化合物表現了極佳的抑制炎性細胞因子的產生的活性，特別是抑制IL-1β和TNFα的產生。不但如此，本發明化合物還有滿意的口服吸收率及低水平毒性。因此，本發明化合物作為醫藥品是有用的，適用於預防和治療人類和動物的疾病。它們可以，比如說，被用作止痛劑、抗炎劑和抗病毒劑，也可被用作預防和治療慢性類風溼性關節炎、退行性關節炎、變應性疾病、哮喘、敗血症、銀屑病、骨質疏鬆症、自身免疫疾病(如系統性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、Crohn’s病等)、糖尿病、腎小球腎炎、肝炎、癌症、缺血性心臟病、Alzheimer’s病和動脈粥樣硬化症。在這些應用中，本發明化合物特別適用於作為止痛劑和抗炎劑，以及作為預防和治療慢性類風溼性關節炎、退行性關節炎、變應性疾病、敗血症、銀屑病、骨質疏鬆症、潰瘍性結腸炎、糖尿病、肝炎和動脈粥樣硬化症的藥劑。
權利要求
1.一種式(I)的化合物，或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物 其中A表示吡咯環；R1選自如下定義的芳基，它可任選由至少一個選自以下的取代基取代如下定義的α組取代基和如下定義的β組取代基，和如下定義的雜芳基，它可任選由至少一個選自以下的取代基取代如下定義的α組取代基和如下定義的β組取代基；R2表示如下定義的雜芳基，它具有至少一個環氮原子，所述雜芳基任選由至少一個選自以下的取代基取代如下定義的α組取代基和如下定義的β組取代基；和R3表示如下所示的通式(IIa)、(IIb)或(IIc)的基團 其中m表示1或2，D和E之一表示氮原子，而另一個表示式＞C(R5)-的基團，其中R5選自氫原子、如下定義的α組取代基和如下定義的β組取代基，B表示4-至7-元雜環，該雜環具有至少一個環氮原子，所述雜環可以是飽和的或不飽和的，且可任選與選自以下的基團稠合如下定義的芳基、如下定義的雜芳基、如下定義的環烷基和如下定義的雜環基，和R4表示1至3個獨立選自以下的取代基如下定義的α組取代基、如下定義的β組取代基和如下定義的γ組取代基，或當B為稠合於芳基、雜芳基、環烷基或雜環基的雜環時，R4可以是氫原子；條件是所述取代基R1和R3連接於所述吡咯環的兩個原子上，這兩個原子與所述取代基R2連接的該吡咯環的原子相鄰；α組取代基由羥基、硝基、氰基、滷原子、如下定義的低級烷氧基、如下定義的滷代低級烷氧基、如下定義的低級烷硫基、如下定義的滷代低級烷硫基和式-NRaRb的基團組成，其中Ra和Rb彼此相同或不同，並且各自獨立選自氫原子、如下定義的低級烷基、如下定義的低級鏈烯基、如下定義的低級炔基、如下定義的芳烷基和如下定義的低級烷基磺醯基，或Ra和Rb與它們連接的氮原子結合在一起，形成雜環基；β組取代基由以下基團組成由如下定義的低級烷基，它可任選由至少一個選自如上定義的α組取代基的取代基取代；如下定義的低級鏈烯基，它可任選由至少一個選自如上定義的α組取代基的取代基取代；如下定義的低級炔基，它可任選由至少一個選自如上定義的α組取代基的取代基取代；如下定義的芳烷基和如下定義的環烷基；γ組取代基由以下基團組成氧代基；肟基；如下定義的低級烷氧基亞氨基；如下定義的低級亞烷基；如下定義的低級亞烷基二氧基；如下定義的低級烷基亞磺醯基；如下定義的低級烷基磺醯基；如下定義的芳基，它可任選由至少一個選自如上定義的α組取代基和如上定義的β組取代基的取代基取代；如下定義的芳氧基，它可任選由至少一個選自如上定義的α組取代基和如上定義的β組取代基的取代基取代；低級亞烷基和芳亞烷基；在以上R1、環B和取代基γ的定義中的所述任選取代的芳基為在其一個或多個環上具有6至14個碳原子的芳族烴基，該芳基任選與具有3至10個碳原子的環烷基稠合；在以上R1和環B的定義中的所述任選取代的雜芳基為包含1至3個選自硫原子、氧原子和氮原子的雜原子的5-至7-元芳族雜環基，該雜芳基任選與另一個選自如上定義的芳基和具有3至10個碳原子的環烷基的環基稠合；在以上R2的定義中的具有至少一個環氮原子的所述任選取代的雜芳基為含有至少一個氮原子並任選含有一個或兩個選自硫原子、氧原子和氮原子的其它雜原子的5-至7-元芳族雜環基；在以上Ra、Rb和β組取代基的定義中的所述低級烷基，以及可任選由至少一個選自在以上β組取代基中定義的α組取代基的取代基取代的所述低級烷基的低級烷基部分為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；在以上Ra、Rb和β組取代基的定義中的所述低級鏈烯基，以及可任選由至少一個選自在以上β組取代基中定義的α組取代基的取代基取代的所述低級鏈烯基的低級鏈烯基部分為具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基；在以上Ra、Rb和β組取代基的定義中的所述低級炔基，以及可任選由至少一個選自在以上β組取代基中定義的α組取代基的取代基取代的所述低級炔基的低級炔基部分為具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈炔基；在以上Ra、Rb和β組取代基的定義中的所述芳烷基為由至少一個如上定義的芳基取代的低級烷基，所述芳基可任選由1至3個選自以下的取代基取代如上定義的α組取代基和如上定義的β組取代基；在以上Ra、Rb或取代基γ的定義中，所述低級烷基磺醯基為連接於磺醯基的如上定義的低級烷基；當環B與雜環基稠合時，所述雜環基為含有1-3個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的4-至7-元雜環基；當取代基Ra和Rb與它們連接的氮原子一起表示雜環基時，所述雜環基為含有一個氮原子並任選含有另一個選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的4-至7-元雜環基，該雜環基任選與另一個選自如上定義的芳基和如上定義的雜芳基的環基稠合；在以上α組取代基的定義中的所述低級烷氧基為其中氧原子與如上定義的低級烷基鍵合的基團；在以上α組取代基的定義中的所述滷代低級烷氧基為其中如上定義的低級烷氧基被至少一個滷原子取代的基團；在以上α組取代基的定義中的所述低級烷硫基為其中硫原子與如上定義的低級烷基鍵合的基團；在以上α組取代基的定義中的所述滷代低級烷硫基為其中如上定義的低級烷硫基被至少一個滷原子取代的基團；在以上β組取代基和環β的定義中的所述環烷基為具有3至7個碳原子的環烷基；在以上γ組取代基的定義中的所述低級烷氧基亞氨基為其中羥基亞氨基的氫原子被如上定義的低級烷基取代的基團；在以上γ組取代基的定義中的所述低級亞烷基為具有2至6個碳原子的亞烷基；在以上γ組取代基的定義中的所述低級亞烷基二氧基為其中亞烷基部分被兩個氧基取代的基團，所述亞烷基部分為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基；在以上γ組取代基的定義中的所述低級烷基亞磺醯基為其中如上定義的低級烷基連接於亞磺醯基上的基團；在以上γ組取代基的定義中的所述低級亞烷基為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基；在以上γ組取代基的定義中的所述芳亞烷基為被1或多個如上定義的芳基取代的如上定義的低級亞烷基；在以上取代基γ的定義中的所述任選取代的芳氧基為其中氧原子連接於如上定義的芳基上的基團。
2.根據權利要求1的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R1為芳基，它可任選由至少一個選自權利要求1中定義的α組取代基和β組取代基的取代基取代。
3.根據權利要求1的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R1為苯基或萘基、所述基團任選由至少一個選自以下的取代基取代如權利要求1定義的α組取代基和β組取代基。
4.根據權利要求1的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R1為苯基，它可任選由至少一個選自如下定義的α1組取代基和如下定義的β1組取代基的取代基取代；所述α1組取代基由滷原子、低級烷氧基、滷代低級烷氧基和式-NRaRb的基團組成，其中Ra和Rb其中之一表示氫原子或低級烷基，而另一個表示氫原子、低級烷基或芳烷基，所述低級烷基、低級烷氧基、滷代低級烷氧基和芳烷基如權利要求1中所定義；所述β1組取代基由低級烷基、滷代低級烷基、羥基低級烷基、硝基低級烷基、氨基低級烷基、低級烷基氨基低級烷基、二(低級烷基)氨基低級烷基和芳烷基氨基低級烷基組成，所述低級烷基、滷代低級烷基、所述羥基低級烷基的烷基部分、硝基低級烷基、氨基低級烷基、低級烷基氨基低級烷基和二(低級烷基)氨基低級烷基以及所述芳烷基氨基低級烷基的烷基和芳烷基部分如權利要求1中所定義。
5.根據權利要求1的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R1為苯基，它可任選由至少一個選自滷原子、如權利要求1定義的滷代低級烷基和如權利要求1中定義的滷代低級烷氧基的取代基取代。
6.根據權利要求1的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R1為選自以下的取代基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、3-氯代苯基、3，4-二氟代苯基、3，4，5-三氟代苯基、3-氯代-4-氟代苯基、3-二氟代甲氧基苯基和3-三氟甲基苯基。
7.根據權利要求1-6中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R2為具有一個或兩個氮原子的5-或6-元芳族雜環基，所述基團任選由至少一個選自以下的取代基取代如權利要求1中定義的α組取代基和β組取代基。
8.根據權利要求1-6中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R2為吡啶基或嘧啶基，所述基團任選由至少一個選自以下的取代基取代如權利要求1中定義的α組取代基和β組取代基。
9.根據權利要求1-6中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R2為4-吡啶基或4-嘧啶基、所述基團任選由至少一個選自以下的取代基取代如權利要求1中定義的α組取代基和β組取代基。
10.根據權利要求1-6中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R2為4-吡啶基或4-嘧啶基，所述基團任選在其2-位上由選自以下的取代基取代如權利要求1中定義的α組取代基和β組取代基。
11.根據權利要求1-6中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R2為4-吡啶基或4-嘧啶基，所述基團任選在其2-位上由選自以下的取代基取代甲氧基、氨基、甲氨基、苄基氨基和α-甲基苄基氨基。
12.根據權利要求1-11中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中B為5-或6-元雜環，該環具有一個環氮原子並任選具有另一個選自以下的環雜原子或環基氮原子、氧原子、硫原子、＞SO和＞SO2，所述環可以是飽和的或不飽和的環，並可任選與如權利要求1中定義的芳基、雜芳基、環烷基或雜環基稠合。
13.根據權利要求1-11中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中B為5-或6-元雜環，所述環由基團D、基團E和3或4個碳原子組成，所述環可以是飽和或不飽和的環，並可任選與如權利要求1中定義的芳基、雜芳基、環烷基或雜環基稠合。
14.根據權利要求1-11中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中B為吡咯烷基環或吡咯啉基環。
15.根據權利要求1-14中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R3為通式(IIa)或通式(IIb)的基團。
16.根據權利要求1-14中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R3為通式(IIa)的基團。
17.根據權利要求1-16中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中m為1。
18.根據權利要求1-17中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R4為1或2個獨立選自以下的取代基如權利要求1中定義的α組取代基、如權利要求1定義的β組取代基和如權利要求1中定義的γ1取代基，其中所述γ1組取代基由氧代、羥基亞氨基、低級烷氧基亞氨基、低級亞烷基、低級亞烷基二氧基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基和芳基組成，所述芳基可任選由至少一個選自如權利要求1中定義的α組取代基和β組取代基的取代基取代。
19.根據權利要求1-17中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R4為選自以下的取代基羥基、滷原子、低級烷氧基、低級烷硫基、滷代低級烷氧基、低級烷基、滷代低級烷基、氧代、任選由至少一個選自α組取代基和β組取代基的取代基取代的芳基、如權利要求1中定義的低級亞烷基二氧基、低級亞烷基和低級烷基磺醯基。
20.根據權利要求1-17中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R4為選自以下的取代基羥基、氟原子、氯原子、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基和苯基、該苯基可任選由至少一個選自如權利要求1定義的α組取代基和β組取代基的取代基取代。
21.根據權利要求1-17中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R4為選自以下的取代基甲氧基、甲基、乙基、丙基和苯基。
22.根據權利要求1-17中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R4為選自以下的取代基可任選由至少一個選自α組取代基和β組取代基的取代基取代的芳氧基、如權利要求1中定義的亞烷基和芳亞烷基。
23.根據權利要求1-17中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R4為選自以下的取代基苯氧基、亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞苄基。
24.根據權利要求1-23中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中D為式＞C(R5)-的基團，其中R5選自氫原子、如權利要求1定義的α組取代基和β組取代基，及E為氮原子。
25.根據權利要求1-24中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中所述式(I)化合物由如下所示的通式(I-1)或(I-3)表示
26.根據權利要求1-24中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中式(I)化合物由下面的通式(I-1)表示
27.根據權利要求1的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R1為芳基、它可任選由至少一個選自α組取代基和β組取代基的取代基取代；R2為具有一個或兩個氮原子的5-或6-元芳族雜環基，所述基團任選由至少一個選自α組取代基和β組取代基的取代基取代；和R3為通式(IIa)或通式(IIb)的基團，其中m為1，D為式＞C(R5)-的基團，其中R5選自氫原子、α組取代基和β組取代基，及E為氮原子，和R4為1或2個獨立選自以下的取代基α組取代基、β組取代基和γ1取代基，其中所述γ1組取代基由氧代、羥基亞氨基、低級烷氧基亞氨基、低級亞烷基、低級亞烷基二氧基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基和芳基組成，所述芳基可任選由至少一個選自α組取代基和β組取代基的取代基取代。
28.根據權利要求1的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R1為苯基或萘基、所述基團任選由至少一個選自α組取代基和β組取代基的取代基取代；R2為吡啶基或嘧啶基，所述基團任選由至少一個選自α組取代基和β組取代基的取代基取代；和R3為通式(IIa)或通式(IIb)的基團，其中m為1，D為式＞C(R5)-的基團，其中R5選自氫原子、α組取代基和β組取代基，及E為氮原子，和R4為選自以下的取代基羥基、滷原子、低級烷氧基、低級烷硫基、滷代低級烷氧基、低級烷基、滷代低級烷基、氧代，任選由至少一個選自α組取代基和β組取代基的取代基取代的芳基、低級亞烷基二氧基、低級亞烷基和低級烷基磺醯基。
29.根據權利要求1的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R1為苯基，它可任選由至少一個選自如下定義的α1組取代基和β1組取代基的取代基取代，所述α1組取代基由滷原子、低級烷氧基、滷代低級烷氧基和式-NRaRb的基團組成，其中Ra和Rb中之一表示氫原子或低級烷基，而另一個表示氫原子、低級烷基或芳烷基，所述低級烷基、低級烷氧基、滷代低級烷氧基和芳烷基如權利要求1中所定義，和所述β1組取代基由低級烷基、滷代低級烷基、羥基低級烷基、硝基低級烷基、氨基低級烷基、低級烷基氨基低級烷基、二(低級烷基)氨基低級烷基和芳烷基氨基低級烷基組成，所述低級烷基、滷代低級烷基、所述羥基低級烷基的烷基部分、硝基低級烷基、氨基低級烷基、低級烷基氨基低級烷基、二(低級烷基)氨基低級烷基以及所述芳烷基氨基低級烷基的烷基和芳烷基部分如權利要求1中所定義；R2為4-吡啶基或4-嘧啶基，所述基團任選由至少一個選自α組取代基和β組取代基的取代基取代；和R3為通式(IIa)或通式(IIb)的基團，其中m為1，D為式＞C(R5)-的基團，其中R5選自氫原子、α組取代基和β組取代基，及E為氮原子，和R4為選自以下的取代基羥基、滷原子、低級烷氧基、低級烷硫基，滷代低級烷氧基、低級烷基、滷代低級烷基、氧代，任選由至少一個選自α組取代基和β組取代基的取代基取代的芳基、低級亞烷基二氧基、低級亞烷基和低級烷基磺醯基。
30.根據權利要求1的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R1為苯基，它可任選由至少一個選自滷原子、如權利要求1中定義的滷代低級烷基和滷代低級烷氧基的取代基取代；R2為4-吡啶基或4-嘧啶基，所述基團任選在其2-位上由選自以下的取代基取代α組取代基和β組取代基；和R3為通式(IIa)的基團，其中m為1，D為式＞C(R5)-的基團，其中R5選自氫原子、α組取代基和β組取代基，及E為氮原子，和R4為選自以下的取代基羥基、氟原子、氯原子、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基和苯基，該苯基可任選由至少一個選自α組取代基和β組取代基的取代基取代。
31.根據權利要求1的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R1為選自以下的取代基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、3-氯代苯基、3，4-二氟代苯基、3，4，5-三氟代苯基、3-氯代-4-氟代苯基、3-二氟代甲氧基苯基和3-三氟甲基苯基；R2為4-吡啶基或4-嘧啶基，所述基團任選在其2-位上由選自以下的取代基取代甲氧基、氨基、甲氨基、苄基氨基和α-甲基苄基氨基；和R3為通式(IIa)的基團，其中m為1，D為式＞C(R5)-的基團，其中R5選自氫原子、α組取代基和β組取代基，及E為氮原子，和R4為選自甲氧基、甲基、乙基、丙基和苯基的取代基。
32.根據權利要求1的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R1為芳基、它可任選由至少一個選自α組取代基和β組取代基的取代基取代；R2為具有一個或兩個氮原子的5-或6-元芳族雜環基，所述基團任選由至少一個選自α組取代基和β組取代基的取代基取代；和R3為通式(IIa)或通式(IIb)的基團，其中m為1，D為式＞C(R5)-的基團，其中R5選自氫原子、α組取代基和β組取代基，及E為氮原子，和R4選自可任選由至少一個選自α組取代基和β組取代基的取代基取代的芳氧基，亞烷基和芳亞烷基。
33.根據權利要求1的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R1為苯基或萘基，所述基團任選由至少一個選自選自α組取代基和β組取代基的取代基取代；R2為吡啶基或嘧啶基，所述基團任選由至少一個選自選自α組取代基和β組取代基的取代基取代；和R3為通式(IIa)或通式(IIb)的基團，其中m為1，D為基團式＞C(R5)-的基團，其中R5選自氫原子、α組取代基和β組取代基，及E為氮原子，和R4選自可任選由至少一個選自α組取代基和β組取代基的取代基取代的芳氧基，亞烷基和芳亞烷基。
34.根據權利要求1的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R1為苯基，它可任選由至少一個選自如下定義的α1組取代基和如下定義的β1組取代基的取代基取代，所述取代基α1由滷原子、低級烷氧基、滷代低級烷氧基和式-NRaRb的基團組成，其中Ra和Rb之一表示氫原子或低級烷基，而另一個表示氫原子、低級烷基或芳烷基，所述低級烷基、低級烷氧基、滷代低級烷氧基和芳烷基如權利要求1中所定義，和所述β1組取代基由低級烷基、滷代低級烷基、羥基低級烷基、硝基低級烷基、氨基低級烷基、低級烷基氨基低級烷基、二(低級烷基)氨基低級烷基和芳烷基氨基低級烷基組成，所述低級烷基、滷代低級烷基、所述羥基低級烷基、硝基低級烷基、氨基低級烷基、低級烷基氨基低級烷基和二(低級烷基)氨基低級烷基的烷基部分以及所述芳烷基氨基低級烷基的烷基和芳烷基部分如權利要求1中所定義；R2為4-吡啶基或4-嘧啶基，所述基團任選由至少一個選自選自α組取代基和β組取代基的取代基取代；和R3為通式(IIa)或通式(IIb)的基團，其中m為1，D為式＞C(R5)-的基團，其中R5選自氫原子、α組取代基和β組取代基，及E為氮原子，和R4選自芳氧基基團，它可任選由至少一個選自α組取代基和β組取代基的取代基取代，亞烷基和芳亞烷基。
35.根據權利要求1的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R1為苯基、它可任選由至少一個選自滷原子、如權利要求1中定義的滷代低級烷基和滷代低級烷氧基取代；R2為4-吡啶基或4-嘧啶基，所述基團任選在其2-位上由選自以下的取代基取代α組取代基和β組取代基；和R3為通式(IIa)的基團，其中m為1，D為式＞C(R5)-的基團，其中R5選自氫原子、α組取代基和β組取代基，及E為氮原子，和R4為選自以下的取代基苯氧基、亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞苄基基團。
36.根據權利要求1的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中R1為選自以下的取代基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、3-氯代苯基、3，4-二氟代苯基、3，4，5-三氟代苯基、3-氯代-4-氟代苯基、3-二氟代甲氧基苯基和3-三氟甲基苯基；R2為4-吡啶基或4-嘧啶基，所述基團任選在其2-位上由選自以下的取代基取代甲氧基、氨基、甲氨基、苄基氨基和α-甲基苄基氨基；和R3為通式(IIa)的基團，其中m為1，D為式＞C(R5)-的基團，其中R5選自氫原子、α組取代基和β組取代基，及E為氮原子，和R4為選自以下的取代基苯氧基、亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞苄基基團。
37.根據權利要求27-36中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中式(I)化合物為式(I-1)或(I-3)化合物。
38.根據權利要求27-36中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，其中式(I)化合物為式(I-1)化合物。
39.根據權利要求1的化合物，它選自以下化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物1. 2-(3-氟代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，2. 2-(3-氟代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，3. 2-(3-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，4. 2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，5. 2-(4-氟代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，6. 2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，7. 2-(3-氯代苯基)-4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，8. 2-(3-氯代苯基)-4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，9. 2-(3-氯代苯基)-4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，10. 4-[2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，11. 4-[2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，12. 4-[2-甲氧基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，13. 2-(4-氟代苯基)-4-[2-甲基-3，5，6，8a-四氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，14. 2-(4-氟代苯基)-4-[2-亞甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，15. 4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，16. 4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-2-(3-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，17. 2-(3-氯代苯基)-4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，18. 4-[2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，19. 2-(4-氟代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，20. 2-(3-氟代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，21. 2-(3-氯代苯基)-4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，22. 4-[2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯，23. 4-[2-乙基-3，5，6，8a-四氫中氮茚-7-基]-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，24. 2-(4-氟代苯基)-4-[2-丙基-3，5，6，8a-四氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯，和25. 2-(4-氟代苯基)-4-[2-苯基-3，5，6，8a-四氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯。
40.根據權利要求1的化合物，它選自2-(4-氟代苯基)-4-[(2R，8aS)-2-苯基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯及其藥理學上可接受的鹽、酯和其它衍生物。
41.根據權利要求1的化合物，它選自2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯及其藥理學上可接受的鹽、酯和其它衍生物。
42.根據權利要求1的化合物，它選自2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-亞甲基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯及其藥理學上可接受的鹽、酯和其它衍生物。
43.根據權利要求1的化合物，它選自2-(4-氟代苯基)-4-[(8aS)-2-甲基-3，5，6，8a-四氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯及其藥理學上可接受的鹽、酯和其它衍生物。
44.根據權利要求1的化合物，它選自4-[(2S，8aS)-2-乙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基)-2-(4-氟代苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯及其藥理學上可接受的鹽、酯和其它衍生物。
45.根據權利要求1的化合物，它選自2-(4-氟代苯基)-4-[(2S，8aS)-2-丙基-1，2，3，5，6，8a-六氫中氮茚-7-基]-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯及其藥理學上可接受的鹽、酯和其它衍生物。
46.一種藥用組合物，它包含與載體或稀釋劑一起的有效量的藥理學活性化合物，其中所述藥理學活性化合物為根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物。
47.一種用作藥物的根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物。
48.一種根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，它用作抑制哺乳動物中炎症細胞因子產生的藥物，所述哺乳動物可以是人。
49.一種根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，它用作抑制哺乳動物骨再吸收的藥物，所述哺乳動物可以是人。
50.一種根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，它用作治療或預防哺乳動物的炎性疾病的藥物，所述哺乳動物可以是人。
51.一種根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，它用作治療或預防哺乳動物的病毒性疾病的藥物，所述哺乳動物可以是人。
52.一種根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，它用作緩解哺乳動物的疼痛或發熱的藥物，所述哺乳動物可以是人。
53.一種根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，它用作治療或預防哺乳動物的慢性類風溼性關節炎的藥物，所述哺乳動物可以是人。
54.一種根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，它用作治療或預防哺乳動物的骨關節炎的藥物，所述哺乳動物可以是人。
55.一種根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，它用作治療或預防哺乳動物的癌症的藥物，所述哺乳動物可以是人。
56.一種根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，它用作治療或預防哺乳動物的肝炎的藥物，所述哺乳動物可以是人。
57.一種根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物，它用作在哺乳動物中治療或預防選自以下疾病的藥物過敏性疾病、敗血症、牛皮癬、哮喘、變性關節炎、Crobn病、系統性紅斑狼瘡、骨關節炎、潰瘍性結腸炎、糖尿病、腎炎、缺血性心臟病、Alzheimer’s病和動脈硬化，所述哺乳動物可以是人。
58.至少一種根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物在製備用於抑制哺乳動物炎性細胞因子的產生的藥物中的用途，所述哺乳動物可以是人。
59.至少一種根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物在製備用於抑制哺乳動物骨的再吸收的藥物中的用途，所述哺乳動物可以是人。
60.至少一種根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物在製備用於治療或預防哺乳動物的炎性疾病的藥物中的用途，所述哺乳動物可以是人。
61.至少一種根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物在製備用於治療或預防哺乳動物的病毒性疾病的藥物中的用途，所述哺乳動物可以是人。
62.至少一種根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物在製備用於緩解哺乳動物的疼痛或發熱的藥物中的用途，所述哺乳動物可以是人。
63.至少一種根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物在製備用於治療或預防哺乳動物的慢性類風溼性關節炎的藥物中的用途，所述哺乳動物可以是人。
64.至少一種根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物在製備用於治療或預防哺乳動物的骨關節炎的藥物中的用途，所述哺乳動物可以是人。
65.至少一種根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物在製備用於治療或預防癌症哺乳動物中的的藥物中的用途，所述哺乳動物可以是人。
66.至少一種根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物在製備用於治療或預防哺乳動物的肝炎的藥物中的用途，所述哺乳動物可以是人。
67.至少一種根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物在製備用於在哺乳動物中治療或預防選自以下疾病的藥物中的用途過敏性疾病、敗血症、牛皮癬、哮喘、變性關節炎、Crohn病、系統性紅斑狼瘡、骨關節炎、潰瘍性結腸炎、糖尿病、腎炎、缺血性心臟病、Alzheimer’s病和動脈硬化，所述哺乳動物可以是人。
68.一種在哺乳動物中抑制炎性細胞因子的產生的方法，所述哺乳動物可以是人，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物。
69.一種在患有此病的哺乳動物中抑制骨再吸收的方法，所述哺乳動物可以是人，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物。
70.一種在患有此病的哺乳動物中治療或預防炎性疾病的方法，所述哺乳動物可以是人，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物。
71.一種在患有此病的哺乳動物中治療或預防病毒性疾病的方法，所述哺乳動物可以是人，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物。
72.一種在患有此病的哺乳動物中緩解疼痛或發熱的方法，所述哺乳動物可以是人，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物。
73.一種在患有此病的哺乳動物中治療或預防慢性類風溼性關節炎的方法，所述哺乳動物可以是人，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物。
74.一種在患有此病的哺乳動物中治療或預防骨關節炎的方法，所述哺乳動物可以是人，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物。
75.一種在患有此病的哺乳動物中治療或預防癌症的方法，所述哺乳動物可以是人，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物。
76.一種在患有此病的哺乳動物中治療或預防肝炎的方法，所述哺乳動物可以是人，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物。
77.一種在患病的哺乳動物中治療或預防選自以下的疾病的方法過敏性疾病、敗血症、牛皮癬、哮喘、變性關節炎、Crohn病、系統性紅斑狼瘡、骨關節炎、潰瘍性結腸炎、糖尿病、腎炎、缺血性心臟病、Alzheimer’s病和動脈硬化，所述哺乳動物可以是人，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的根據權利要求1-45中任一項的式(I)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物。
78.一種製備根據權利要求1-45中任一項的化合物的方法，該方法包括以下步驟(a)使式(III)化合物 其中R1、R2和R3如權利要求1-45中任一項的定義，G表示吡咯烷基環，且在該吡咯烷基環上的氰基和羥基取代基位於鄰接於該環氮原子的環碳原子上，進行可導致氰化氫和水從所述式(III)化合物中除去的反應，得到所需的式(I)化合物；和(b)任選使在步驟(a)中獲得的所述式(I)化合物進行一個或多個反應，以將所述取代基R1、R2和R3中的一個或多個轉化為所述基團定義範圍內的其它取代基和/或將所述式(I)化合物轉化為其鹽、酯或其它衍生物。
79.一種製備式(I′)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物的方法 其中R1、R2和R3如權利要求1-45中任一項的定義，所述方法包括以下步驟(a)使化合物式(IV)鋰化 其中R1和R2如上定義，R7各自相同或不同，並各自表示氫原子、如權利要求1中定義的低級烷基、如權利要求1中定義的芳基或如權利要求1中定義的芳烷基，然後使如此獲得的鋰化衍生物與式R3-L化合物反應，其中R3如上定義，L為能夠作為親核性殘基離去的基團，得到式(V)化合物 其中R1、R2、R3和R7如上定義；和(b)使在步驟(a)中獲得的式(V)進行脫矽烷基化反應，得到所需的式(I′)化合物；和(c)任選使在步驟(b)中獲得的所述式(I′)化合物進行一或多個反應，以便將所述取代基R1、R2和R3中的一個或多個轉化為所述基團定義範圍內的其它取代基和/或將所述式(I′)化合物轉化為其鹽、酯或其它衍生物。
80.一種製備式(I′)化合物或其藥理學上可接受的鹽、酯或其它衍生物的方法 其中R1、R2和R3如權利要求1-45中任一項的定義，所述方法包括以下步驟(a)使式(IV)化合物鋰化 其中R1和R2如上定義和R7如權利要求79中所定義，然後使如此獲得的鋰化衍生物與式(VI)或式(VII)化合物反應 其中B、D、E、R4和m如權利要求1-45中任一項的定義，得到式(VIII)或(IX)化合物 其中R1、R2、R4、R7、B、D、E和m如上定義；和(b)使在步驟(a)中獲得的式(VIII)或(IX)化合物依次進行脫水反應和脫矽烷基化反應，得到所需式(I′)化合物；和(c)任選使在步驟(b)中獲得的所述式(I′)化合物進行一或多個反應，以便將所述取代基R1、R2和R3中的一個或多個轉化為所述基團定義範圍內的其它取代基和/或將所述式(I′)化合物轉化為其鹽、酯或其它衍生物。
全文摘要
式(I)的化合物[其中A表示吡咯環；R
文檔編號A61K31/4985GK1553911SQ02806978
公開日2004年12月8日 申請日期2002年1月22日 優先權日2001年1月22日
發明者木村富美夫, 大川信幸, 中尾彰, 長崎孝美, 山崎高典, 典, 幸, 美 申請人:三共株式會社