含有用粉末或粒狀材料的壓縮環狀體包鞘的有效成分晶片的劑型,及其生產工藝和工具的製作方法

2023-08-03 06:33:06

專利名稱：含有用粉末或粒狀材料的壓縮環狀體包鞘的有效成分晶片的劑型,及其生產工藝和工具的製作方法
技術領域：
本發明涉及粉末成形品、醫藥劑型、壓片工藝和設備，以及用於經口輸送那些會對食管和胃的襯裡引起接觸性刺激或潰瘍的藥物的改進固體劑型。
背景技術：
胃腸副作用是很多藥物的常見嚴重問題。這些副作用可以表現在噁心或腹瀉或胃腸黏膜損傷。已經有人顯示很多藥物會造成食管黏膜內襯損害(食管炎)或胃黏膜襯裡損害(胃炎)。在已知會引起這樣的損害的藥物中有非甾類抗炎藥(「NSAID」)。見A.A.al-Quorainet.al.，「Non Steroidal Anti-inflammatory Drug InducedGastropathy」，J.INt.Med.Res.1993，21(2)，89-97；P.M.Gogginset.al.，「Prevalence of Heliobacter Pylori Infection and itsEffect on Symptoms and non-Steroidal Anti-inflammatory DrugInduced Gastro-intestinal Damage in patients with RheumatoidArthritis」Gut，1993，34(12)，1677-80；M.Frezza et.al.，「TheHistopathology of Non-Steroidal Anti-inflammatory DrugInduced Gastroduodenal DamageCorrelation with HeliobacterPylori，Ulcers and Haemorrhagic Events」J.Clin.Pathol.2001，54(7)，521-5及其中的參考文獻。已知會引起這樣的損傷的其它藥物是二膦酸酯(鹽)類。見K.O.Larsen，「Oesophagusskader Relaterttill Bisphosphonater」Tidskr.Nor.Laegeforen 2000，120(20)，2397-9；D.Y.Graham，H.M.Malaty，「Alendronate and Naproxen AreSynergic for Development of Gastric Ulcers」Arch.Inter.Med.2001，161(1)，107-110；F.L.Lanza et.al.，「Endoscopic Domparisonof Esophageal and Gastroduodenal Effects of Risedronate andAlendronate in Postmenopausal Women」Gastroenterology，2000，119(3)，631-8。文獻上有一些跡象表明，在二膦酸酯(鹽)當中，阿侖膦酸酯(鹽)不引起潰瘍。見D.C.Bauer et.Al.，「UpperGastrointestinal Tract Safety Profile of AlendronatetheFracture Intervention Trial」Arch.Intern.Med.2000，160(4)，517-25。然而，大量文獻指出，阿侖膦酸與其餘二膦酸共享這一特色。見J.K.Marshall et.al.，「a Randomized Controlled Trial toAssess Alendronate-associated Injury of the UpperGastrointestinal Tract」Aliment.Pharmacol.Ther.2000，14(11)，1451-7；D.Y.Graham，H.M.Malaty，「Alendronate GastricUlcers」Aliment.Pharmacol.Ther.1999，13(4)，515-9；S.C.Abraham et.al.，「Alendronate-associated Esophageal Injurypathologic and Endoxcopic Features」Mod.Pathol.1999，12(12)，1152-7；S.N.Elliott et.al.，「Alendronate Induces GastricInjury and Delays Ulcer Healing in Rodents」Life Sci.1998，62(1)，77-91；D.Y.Graham，「Excess Gastric Ulcers AreAssociated with Alendronate Therapy」Am.J.Gastroenterol，1998，93(8)，1395-6；R.E.Colina et.al.，「A New ProbableProbable Increasing Cause of Esophageal UlcerationAlendronate」Am.J.Gastroenterol.1997，92(4)，704-6。
因消化某種藥物而引起食管炎或胃炎的理由並非總是顯而易見的。一些藥物是足夠腐蝕性的，以致它們會在它們溶解於胃中之後引起潰瘍。然而，在非甾類抗炎藥、二膦酸酯(鹽)和很多其它藥物的情況下，有許多證據暗示藥物的固體形式會引起潰瘍。見D.Jasperson，「Drug Induced Esophageal Disorderspathnogenesis，Incidence，Prevention and Management」Drug Saf.2000，22(3)，237-249；S.J.Smith et al.，「Pill-induced Esophagitis Caused by OralRifampin」Ann.Pharmocother.1999，33(1)，27-31；J.W.Kikendall，「Pill Esophagitis」J.Clin.Gastroenterol.1999，28(4)，298-305；A.Minchoa，D.S.Greenbaum，「Pill Esophagitis Caused by Non-steroidal Antiinflammatoy Drugs」Am.J.Gasterenterol，199186(8)，1086-9。這樣的食管炎稱為藥丸誘發食管炎或藥丸食管炎，而當對胃襯裡造成損害時可以稱之為接觸性胃炎。這些形式的黏膜損害可以通過防止含藥物的固體藥劑配方與黏膜表面的物理接觸來緩解。
通過限制含藥物的藥丸與黏膜襯裡之間的物理接觸，可以減少藥丸食管炎和接觸性胃炎。文獻上建議的解決方案包括能限制食管接觸的包衣、能縮短食管通過時間的包衣、和能縮短食管通過時間的片劑形狀改進。見A.C.Perkins et.al.，「The Use of Scintigraphy toDemonstrate the Rapid Esophageal Transit of the Oval Film-coated Placebo Risendronate Tablet Compared to a RoundUncoated Placebo Tablet When Administered with MinimalVolumes of Water」Int.J.Pharm.，2001，222(2)295-303；T.S-H.Chen，U.S.Patent Application Serial No.2001/0036475；A.G.Daifotis et.al.，U.S.Patent No.5,994,329(藥物經由其釋放的腸溶包衣和薄膜包衣)。這些方法中每一種都有缺點。在胃中脫落的包衣可能比計劃的更早脫除，而在食管中脫落的包衣會導致食管炎。進而，這樣的包衣不會防止胃炎。能縮短食管通過時間的包衣或形狀改進可能有助於防止食管炎，但還是不能防止胃炎。腸溶包衣能完全包裹該藥丸直至它處於小腸中。雖然這可能防止接觸性食管炎或胃炎，但它還是不能防止小腸中的潰湯，而且對於其吸收部位在胃腸道上部(胃或十二指腸)的藥物來說是所不希望的。
防止藥物配方的固體微粒與黏膜襯裡之間的接觸的一種進一步建議是將該藥物完全密封在一種膠囊或包衣中，然後使該藥物經由小孔或經由薄膜包衣擴散或經由微孔慢慢釋放出來。這些建議可以通過使用一種滲透泵器件輸送該藥物或使用一種可滲透薄膜包衣例如Eudragit NE或Eudragit RL或RS來執行。滲透泵設想並非接觸性食管炎和胃炎問題的一種有希望解決方案。雖然在大多數情況下藥物是以溶液形式離開滲透泵的，但該滲透劑在高濃度下是潰瘍性的。離開該小孔的藥物加滲透劑流會引起潰瘍，當該器件停留在該黏膜上時尤其如此。見V.Simko et.al.，「Increased Risk in EsophagealObstruction with Slow Release Medications」J.Assoc.Acad.Minor，Phys.，1997，8(2)，38-42。可滲透薄膜包衣可以用來作為該問題的一種解決方案，但它限制可達到的藥物釋放分布，因為只能得到相對較慢的釋放分布，而且即時釋放或非常短時間的緩慢釋放分布是與該薄膜包衣不兼容的。
鑑於上述，高度希望的是有一種能減少胃腸道襯裡與該劑型中所含藥物、尤其潰瘍性藥物之間的接觸的可能固體劑型。因此，本發明的一個目的是提供一種固體劑型，該劑型能按照預定釋放分布釋放一種藥物，並能在該劑型經由食管、胃和小腸輸送期間減少該固體藥劑與該胃腸道的襯裡之間的接觸。
已經發明了一套新型的工具和壓片工藝來生產一種符合上述對目前可從商業源得到的壓片機的嚴格要求的劑型。壓片機是眾所周知的，可以以多種設計得到，而且可以有一系列特色。一些物料通過額高的壓機是為大批量生產設計的。其它的是為壓縮包衣的施用、多層片劑的生產或鏤蝕而改造的。要與本發明的新型工具一起使用的壓片機上理想的設計特色，從隨後本發明的較好實施方案詳細描述的考慮將變得顯而易見。
美國專利No.5,071,607描述了一對模頭(衝壓頭)，該模頭有偏斜到包鞘位置的貫穿手段，該手段當用來對一種物體壓制包衣時能貫穿該物體。這些衝壓頭的改造得能貫穿滲透藥物分配容器。該貫穿手段是該衝壓頭的重要組成部分。它們藉助於來自衝壓傳動機構的壓縮力從有鞘位置移向無鞘位置。由於與該衝壓頭連成一體，因而該貫穿手段不能獨立於該衝壓頭的移動而移動或停滯。
美國專利No.3,146,169描述一種片劑，包含一個含藥劑部分和一個覆蓋該含藥劑部分的表面的一部而非全部的非含藥劑惰性部分，後者是升華硫磺、塑料、骨質磷酸鹽、硫酸鋇、蠟、矽酸鈣和/或矽酸鋁。惰性部分的功能是只讓該含藥劑部分的表面的一部(經由該惰性部分的一個單一孔)暴露於胃液，從而相對於慣常片劑而言減慢釋放速率並使該釋放速率保持恆定。該片劑是通過給壓縮包衣機的上衝壓面與下衝壓面之間的空間進料相繼批料製作的；首先，進料惰性材料顆粒；其次，進料預製的含藥劑材料的芯；第三，進料該惰性材料的更多顆粒。給上衝壓面提供一個突起部分，使得當該衝壓面合攏時能將該惰性材料壓縮在含藥劑的內芯周圍，呈一種有一個由上衝壓面突起部分製作的孔的層的形式。該突起部分是尖端狀的，並在含藥劑部分以及惰性部分形成一個單一孔。
美國專利No.5,551,856描述了一種連接三個由液壓手段獨立地傳動到衝壓機主體的同心準直可移動衝壓頭的組件的裝置。
鑑於以上所述，目前需要一種萬能固體劑型，使得能減少胃腸道黏膜襯裡與該劑型中所含固體藥物之間的接觸，以及這樣一種劑型的生產設備和工藝。

發明內容
本發明的一個目的是提供一種用於對患者經口給藥的新穎固體劑型，其中，有效成分含於一種晶片中，該晶片包鞘於一種通過壓縮而在該晶片周圍形成的粉末或顆粒狀材料的壓縮環狀體中。
本發明的另一個目的是提供一種用於對患者經口給藥的固體劑型，該劑型能減少胃腸道黏膜襯裡與該劑型中所含固體藥物之間的接觸。為了滿足這個目的，提供了該固體劑型的一種較好實施方案，其中，該晶片陷入該環狀體中，以防止它與胃腸道黏膜襯裡接觸。該固體劑型非常適合於經口輸送潰瘍性有效成分，例如二膦酸酯(鹽)和非甾類抗炎藥。在一種特別好的劑型實施方案中，該環狀體有與該晶片的凹陷反向表面實質上同軸準直的相反環狀面。該晶片的相反表面實質上暴露於外環境且藥物釋放是從該暴露表面發生的。
在適合於與非潰瘍性藥物一起使用的第二種劑型實施方案中，該晶片的相反表面不是凹陷的。確切地說，它們是與該環狀體的環狀面齊平的。
本發明的另一個目的是提供一種可以與商業上可得的壓片機一起用來製作本發明的固體劑型的配套工具。這種配套工具包含一種一般柱狀的衝壓頭，該衝壓頭有一個用於壓住粉末或顆粒狀材料的接觸面。該接觸面在其中心附近有一個突起，如果要用上衝壓頭製作一種有凹陷晶片的緻密劑型的話。該配套工具進一步包含一種衝壓頭組件，該組件包含一個環狀衝壓頭和一個可以與該環狀衝壓頭滑動配合而且能在回縮位置與伸長位置之間移動的芯棒，當該配套工具使用時該芯棒偏向伸長位置。
本發明的又一個目的是提供本發明劑型的一種製作工藝。具體地說，該工藝包含給一個由模頭膛孔、芯棒和環狀衝壓頭接觸面界定的環狀腔中填充粉末或顆粒狀材料，把晶片定位在芯棒尖端頂上，把柱狀衝壓頭推進到該模頭膛孔中。
依靠該芯棒施加的偏力，該柱狀衝壓頭將該晶片推進該模頭膛孔中。如果該柱狀衝壓頭配備一個突起部，則該突起部將該晶片推進該模頭中。要不然，該柱狀衝壓頭的接觸表面將該晶片推進模頭腔孔中。當該晶片被推進該模頭膛孔中時，該芯棒依靠偏力回縮。同時，該柱狀衝壓頭將粉末或顆粒狀材料壓縮成一種圍繞該晶片的環狀體。
該工藝進一步包含將衝壓頭中的至少一個從膛孔中抽出，並將成品劑形推出，例如，將柱狀衝壓頭抽出、將環狀衝壓頭推進而將該劑型推出。
附圖簡要說明

圖1顯示一種按照本發明在粉末或粒狀材料壓縮環狀體中有凹陷的有效成分晶片的固體劑型的剖視圖、側視圖和頂視圖。
圖2是安裝了配套工具的所顯示一站式壓片機的透視圖。
圖3是柱狀衝壓頭和衝壓頭組件的剖面側視圖。
圖4a-4e是在配備了按照本發明的配套工具的壓片站從輸送粉末或粒狀材料到推出成品片劑的操作周期中說明各階段的剖面側視圖。
圖5是攝取了按照本發明含有70mg阿侖膦酸單鈉鹽的劑型和先有技術70mg阿侖膦酸單納鹽劑型的人尿中平均阿侖膦酸排洩速率圖。
具體實施例方式
本發明提供一種新穎固體劑型，以及用於生產該新穎劑型的工具和工藝。本發明的較好實施方案非常適用於潰瘍性的給藥。如同本公開文書中所使用的，在提到有效醫藥成分、藥物或同賦形劑時，「潰瘍性」這一術語係指當該藥物或賦形劑作為固體與胃腸道的至少一部分的黏膜襯裡接觸時它會引起侵蝕性損害。阿侖膦酸，其它二膦酸和非選擇性抑制COX-1和COX-2酶的非甾類抗炎藥就是潰瘍性藥物。
該新穎劑型包含一種含有有效醫藥成分的晶片，該晶片包鞘於一種包含壓縮粉末或粒狀材料的環狀體中。「包鞘」(sheathing)係指該環狀體圍繞該晶片，而且沿其環狀表面與該晶片接觸，但讓該晶片的相反表面實質上裸露出來。該晶片含有至少一種有效醫藥成分，否則其配方就對本發明不重要。該晶片可以是為任何一種所希望的釋放分布例如即時釋放、延時釋放、暴裂式或脈衝式釋放、持久或零級釋放而配製的。該環狀體可以配製得能達到任何所希望的目的，例如胃滯留、易吞咽、味道掩蔽和該晶片中藥物釋放速率控制。該環狀體也可以含有或塗布一種共同有效成分。
要輸送的藥物的類型也不是本發明的一種基本元素。「藥物」和「有效醫藥成分」這些術語廣泛地包括任何一種生物學上、生理學上、或藥理學上有效的藥劑。可以以本發明的壓縮劑型給藥的有效醫藥成分包括類腎上腺素能受體興奮劑和拮抗劑；毒草鹼受體興奮劑和拮抗劑；抗膽鹼酯酶劑；神經肌肉阻斷劑；神經節阻斷劑和刺激劑；擬交感神經藥；血清素受體興奮劑和拮抗劑；中樞神經系統活性藥物例如精神治療藥物、精神抑制藥物、抗焦慮藥物、抗抑鬱藥、抗狂躁藥、麻醉劑、安眠藥、鎮靜藥、致幻覺藥和抗致幻覺藥；鎮癲藥；抗偏頭痛藥；帕金森病、阿爾茨海默病和亨廷頓病的治療藥；止痛藥；鎮咳劑；抗組胺藥；H1、H2、H3受體拮抗劑；舒緩激肽受體拮抗劑；解熱劑、抗炎劑、非甾類抗炎藥；利尿藥；Na+-Cl-同向轉移抑制劑；加壓素受體興奮劑和拮抗劑；ACE抑制劑；血管緊張肽II受體拮抗劑；血管緊張肽原酶抑制劑；鈣通道阻斷劑；β-腎上腺素能受體拮抗劑；抗血小板劑；抗血栓劑；抗高血壓劑；血管擴張劑；磷酸二酯酶抑制劑；抗心律失常藥；HMG CoA還原酶抑制劑；H+，K+-ATP酶抑制劑；前列腺素和前列腺素類似物；輕瀉藥；止瀉劑；止吐劑；促動力劑；抗寄生物劑例如抗瘧劑、抗菌劑、原生動物感染治療藥和驅蠕蟲藥；抗微生物藥例如磺胺、喹諾酮、β-內醯胺抗生素、氨基糖甙、四環素、氯酶素和紅酶素；結核病治療藥、麻風治療藥；抗真菌劑、抗病毒劑、抗腫瘤劑、免疫調製劑；補血劑；生長因子；維生素；礦物質；抗凝劑；激素和激素拮抗劑例如抗甲狀腺藥、雌激素、孕激素、雄激素、腎上腺皮質類固醇和腎上腺皮質類固醇抑制劑；胰島素；高血糖劑；鈣吸收抑制劑；cluco-類皮質激素；類視黃激素和重金屬拮抗劑。
該環狀體可以用任何一種粉末狀或粒狀醫藥可接受賦形劑形成，其本身可以包括醫藥上有效成分。具體地說，可以提到的是，可以將稀釋劑、粘結劑、崩解劑、滑動劑、潤滑劑、芳香劑、著色劑等包括在該環狀體中。慣常賦形劑的粉末化和造粒以及用其形成具有就脆性、硬度和無封端性而言的給定特徵的壓縮體的技術是壓片業內技術人員知識範圍內的事。
用於形成該環狀體的較好賦形劑包括羥丙基纖維素(例如KlucelTM)、羥丙基甲基纖維素(例如MethocelTM)、微晶纖維素(例如AvicelTM)、澱粉、乳糖、糖類、聚乙烯基吡咯烷酮(例如KollidonTM、PlasdoneTM)和磷酸鈣。
在圖1所示的一種特別好壓縮劑型中，含有有效醫藥成分的晶片1凹陷於環狀體2中，後者包含非潰瘍性醫藥賦形劑。這種「凹陷」片劑特別適用於經口輸送潰瘍性藥物。它通過使潰瘍性藥物局域化於一個能防止與胃腸黏膜襯裡接觸的晶片中而減少藥丸食管炎和接觸性胃炎的發病率。該藥物因該晶片是凹陷的而受到屏蔽。使該晶片凹陷並沒有顯著改變該晶片的釋放分布，因為該晶片表面的一個相當大部分處於與環境的流體溝通之中。能鮮明對照的是，在包衣的或膠囊化的劑型中，該包衣或膠囊必須由胃液突破，然後才能釋放藥物。在本發明中，該劑形的外曲面保護胃腸道的黏膜襯裡而不中斷晶片與環境之間的流體溝通。
可以使用本發明的較好凹陷劑型有利地輸送的藥物的實例是阿侖膦酸一納一水合物、阿侖酸一納三水合物、依替膦酸鈉、利塞膦酸鈉、帕米膦酸、阿司匹林、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、奧沙普秦、flubiprofen、吲哚美辛、舒林酸、依託度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸鈉、託美丁、酮咯酸、雙氯芬酸、吡羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、保泰松和羥布宗。
再回到圖1，晶片1有相反的第一表面3和第二表面4以及一個在這些相反表面之間延伸和外環狀表面5。晶片1較好是容易製造的圓柱形或碟形的，但不一定如此。在用於對人給藥的劑型中，相反表面3或4中任意一個的最大跨度較好是約2mm～約12mm、更好約4mm～約7mm、最好約5mm。相反表面3和4要以是平的、凹的或凸的，對於在該晶片周圍形成環狀體期間承受平坦衝壓表面所施加的適度軸向壓縮力來說較好是平的。
在外曲面上，環狀體2較好是圓柱狀的，但它可以有任何橫截面，例如卵圓的、橢圓的或扁長的。外直徑較好是約5mm～約15mm、更好約7mm～約12mm、最好約9mm。內直徑可以是小於外直徑的可多達約2mm的任何尺寸。如果該環狀體中的賦形劑在與胃液接觸時溶脹，則小於2mm的狹小內直徑可以減慢該藥的釋放。然而，在一些實施方案中，下限0.5mm可能依然是有用的。較好，內直徑是3mm或更大。
環狀體2有相反的第一環面6和第二環面7，一個在這兩個環面之間延伸的外圓周表面8形成其外緣，和一個在這兩個環面之間延伸的內圓周表面9形成其內緣，從而界定一個環。
如同在側視圖(圖1B)中最好地看到的，環體2的內圓周表面9由3個縱向(軸向)段組成。第一段10和第二段11是端部，不接觸該晶片的兩側。它們由一個接觸晶片1的外圓周表面5的內部第三段12隔離開。該晶片的相反表面3和4因而從該環狀體的環面6和7凹陷進來。相反表面3和4，相對於該環狀體的環面6和7而言，較好凹陷約0.5mm～約4mm、更好約1.5mm(所述凹陷距離對應於對應端部段的長度)。表面3和4的凹陷深度可以相同，也可以不同。
通過使含有藥物的晶片凹陷進去，該劑型與胃腸黏膜之間的任何接觸就成為與由非潰瘍性賦形劑和任選地一種或多種非潰瘍性共同有效成形成的環狀體的一個表面接觸，而不是與固體潰瘍性有效成分接觸。然而，相反表面3和4中的一個或兩個，當使用本發明的劑型給藥非潰瘍性藥物時，也可以是與該環狀體的環面6和7齊平的而不產生有害影響。
為了更好地理解本發明較好的凹陷劑型，有用的是設想該晶片的表面3和第一縱段10界定了第一空穴13。同樣，該晶片的表面4和第二縱段11界定了第二空穴14。當該劑型到達胃之後而浸沒於胃液中時，空穴13和14就充滿胃液。胃液通過這些空穴接觸該晶片，而藥物則在溶解之後經由這些空穴離開。空穴13和14的寬度(平行於第一或第二相反表面測量)較好是約0.5mm～約10mm、更好是約3mm～約6mm、最好是約4.5mm。因此，藥物釋放並非通過滲透機理發生，例如使用美國專利No.5,071,607的裝置製造的貫穿劑型所發生的那樣。確切地說，在一個大型靜態流體環境中，藥物濃度因擴散而大致各向同性地和按指數方式地降低。成鮮明對照的是，藥物產品的滲透釋放會產生一種streaming流動，這會引起在離片劑可觀的距離上藥物和滲透劑的局部高濃度。潰瘍性藥物高濃度的滲透流，就如同固體藥物一樣，會潛在地刺激黏膜，當該片劑落入胃腸壁的摺層中時尤其如此。
該晶片的相反表面3和4較好是實質上裸露的，即實質上不被該環狀體覆蓋。「實質上裸露」係指這些相反表面中每一個的低於約50％被該環狀體隱匿或隱藏而無法用肉眼檢查。相反表面3和4的一部分，由於該晶片的直徑和形狀與用來壓縮該環狀體的工具的某些衝壓部分的形狀之間的差異，而可能被該環狀體所隱匿，這一點從本發明工具形態描述的考慮將變得顯而易見。這樣的差異可能導致內段12得到來自端部段10和11的補償，後者本身可以有不同的縱向截面，例如有不同的直徑，如圖1中所示。替而代之，由內圓周表面9界定的環的截面可以在其整個長度上是均勻的。儘管相反表面3和4的一部分可以被該環狀體所隱匿，但不一定都是這種情況。
有含藥物的晶片包鞘於非潰瘍性賦形劑的壓縮環狀體中的固體劑型可以用一種構成本發明第二方面的新穎配套工具(toolset)生產。
這種配套工具可以與慣常壓片機例如旋轉式壓片機和往復式壓片機或者與專門設計和製造的壓片機配合使用。商業上可得的旋轉式壓片機的實例是Manesty Express 25、Kilian RUD或RTS系列以及可比設備。商業上可得的往復式壓片機的實例是Manesty F3以及Stokes公司、Kilian公司和Key工業公司製造的可比設備。
該配套工具的主元素是一種柱狀衝壓頭和一種包含一個有一個環(或膛孔)的環狀衝壓頭和一個可在該環狀衝壓頭的環內滑動配合的芯棒的衝壓組件，其中，該芯棒能在回縮位置與伸長位置之間移動，該芯棒偏向該伸長位置。該柱狀衝壓頭和衝壓組件的尺寸和形狀選擇得能配合到旋轉式壓片機或往復式壓片機的模頭膛孔中。
該配套工具很適合於與慣常一站式壓片機一起使用，其中，相反的上下衝壓頭合作地壓縮模頭內的粉末狀或粒狀材料。參照圖2，給一站式壓片機提供一個水平模頭臺15，該模頭臺有一個用來接納模頭16的洞和用來將該模頭鎖定到位的控制手段。此類壓機的模頭慣常地具有相反的平坦表面，位於中心的膛孔17有一個從表面到表面伸展的高度拋光壁表面和一個用於配合該控制手段的圓周鎖槽18。當下衝壓頭部分地插入時，該膛孔充當一個容器用來接納要壓縮的粉末狀或粒狀材料。該膛孔的外緣慣常地加工倒角，以有助於引導該衝壓頭進入該膛孔。該膛孔的橫截面決定成品片劑橫截面的尺寸和形狀。材料數量和壓縮壓力決定該片劑的高度。該膛孔可以是圓柱狀，但也可以是任何其它形狀。
在操作上，給該膛孔填充材料，將上衝壓頭插入該膛孔中，在高壓下衝壓該材料，從而將該粉末或粒狀材料壓縮或衝壓頭的衝壓或接觸表面之間的片劑。
該膛孔的壁和上下衝壓頭的接觸面一起界定了一個決定最終產品的尺寸和表面輪廓的模型。該最終產品可以通過選擇適當膛孔形狀和接觸面輪廓而具有任何外部輪廓。
壓縮之後，將上衝壓頭抽出並將下衝壓頭推進，以將該片劑推出。
通過獨立傳動的上下往復頂杆19和20，使上下衝壓頭推進和抽出。慣常地，也給單一衝壓機在模頭床以下提供一個與該洞同軸的固定安裝點21。
適合於在一站式衝壓機中使用的本發明配套工具包含一個柱狀衝壓頭和一個衝壓組件，後者包含一個環管、芯棒和環狀衝壓頭。
現在參照圖3，柱狀衝壓頭22可以具有慣常柱狀形狀，並配備鎖定手段例如鎖定平面23，以將其固定到壓片機的上往復頂杆19上。
柱狀衝壓頭22包括接觸面24。接觸面24可以有任何所希望的輪廓，例如標準凹面、深凹面、超深凹面、改進球面或平面。較好，接觸面24的輪廓是有倒角的平面。
用於生產有凹陷的本發明劑型的柱狀衝壓頭也有一個在接觸面24的中心位置的突起部25，如圖所示。較好，突起部25的高度是約0.5mm～約4mm、更好是約1.5mm。該突起部的形狀較好是圓柱狀的或帶錐度圓柱狀的，但也可以是卵圓形、橢圓形、偏長形或任何其它所希望的形狀。該突起部較好是圓柱狀的而且有一個平的隆起表面26。該突起部25較好有約3mm～約7mm、更好約4.5mm的直徑。在其它實施方案中，當要給藥非潰瘍性有效醫藥成分時特別適合於使用的突起部25是不存在。
衝壓組27包含環管28、可與環管28滑動配合的芯棒29和可與芯棒29滑動配合的環狀衝壓頭30。
環管28上提供了裝配手段，例如圍繞其圓周的外螺紋31，用於裝配到位於模頭臺下面的固定裝配點21上。如圖所示，當安裝時，相對於模頭臺而言，環管28的遠端32有一個(以任選的六角截面顯示的)緊固段，用於由板手緊固，以裝配到固定裝配點21上。當安裝時，相對於模頭臺而言，在環管28的近端33，將該環定位得能接納和引導芯棒29。
離開該環管的近端，該環的直徑實質上大於該芯棒的直徑，以為彈簧35等偏壓手段提供一個殼體34。彈簧35的線圈環繞該芯棒。儘管線圈狀彈簧是一種較好的偏壓手段，但偏壓可以由其它手段例如Belleville墊圈組件或彈性插入物執行。
彈簧35或其它偏壓手段配合了固定到芯棒29上的截留環36。截留環36可以通過以該棒上的圓周槽37進行夾緊配合而固定到該芯棒上。該截留環可以是與該槽配合的慣常C形箍，它也可以是一個夾子或該偏壓手段可以對其施加偏壓力而且受限制而無法在平行於該芯棒長軸的方向上相對於芯棒29移動的任何其它結構。
如圖所示，環狀鎖緊螺栓38在環管32的遠端配合內螺紋39。穿過鎖緊螺栓38的膛孔的尺寸選擇能接納並在環管的近端部分與該環配合而將芯棒29的運動限定於軸向移動。鎖緊螺栓38也截留並能壓縮該偏壓手段。當該環管安裝在固定裝配點21上並以與環管28滑動配合的方式由截留環36的鎖緊螺栓38截留時，芯棒29在模頭臺方向上受到偏壓。通過使環管28相對於固定裝配點21推進或回縮，例如當與固定裝配點呈絲扣配合時旋轉該環管，就能調節棒尖41的高度。
芯棒29的直徑可以沿其長度改變。棒尖41的較好直徑是約0.5mm～約10mm、更好是約4.5mm。然而，為了剛性，該芯棒應當是較粗的，較好在其大部分長度上是約4mm～約12mm、更好是約9mm。該棒可以從尖端的狹窄直徑逐漸增大到較大的脛直徑，它也可以在肩部42突然變化。
該芯棒可以有兩件式構造。例如，芯棒尖端41可以通過在其下端提供外螺紋並在該芯棒上端的套提供內螺紋、或反之亦然，適配得能附著到該芯棒上。兩件式構造使得該芯棒能在它受損時或在希望不同類型的芯棒尖端時進行更換。該芯棒尖端可以有任何所希望的直徑或形狀。
衝壓組件27進一步包含環狀衝壓頭30。環狀衝壓頭30配備了用於附著到下往復頂杆20上的手段，例如鎖緊平面43。穿過環狀衝壓頭30的膛孔的尺寸選擇得能接納並圍繞芯棒29，同時使得環狀衝壓頭能獨立於該芯棒做軸向移動。穿過環狀衝壓頭30的膛孔沿該衝壓頭長度的直徑可以改變，提供了環狀法蘭45用於與該芯棒上的肩部42配合。法蘭45與肩部42的配合防止環狀衝壓頭30和環管28在操作和安裝期間互相接觸。環狀衝壓頭接觸表面46在壓縮期間壓住粉末或粒狀材料。接觸面46可以有任何所希望的輪廓，例如標準凹面、深凹面、超深凹面、改進球面或平面。較好接觸面46是平的且邊緣有倒角，以便於成品片劑的推出。
柱狀衝壓頭、環狀衝壓頭、芯棒和環管較好是用金屬、更好用鋼、最好用不鏽鋼製造的。
在有凹陷晶片的最終劑型中，第一空穴13(圖1)的深度決定於突起部25的高度。第二空穴14的深度決定於填充深度、芯棒上偏壓的強度、材料的可壓縮性、和晶片的厚度。這些參數可以通過常規實驗來調節，以控制第二空穴14的深度，使得能與第一空穴13的深度適當匹配。
在第二種劑型實施方案中，該晶片的相反表面3和4中任意一個或兩個是與環狀體2的環面6和7齊平的。這種替代實施方案可以通過使用一個如上所述但沒有突起部25的柱狀衝壓頭來生產。當該柱狀衝壓頭有平坦接觸面時，表面3一般將與環面6齊平。相反表面4是否與環面7齊平將取決於填充深度、粉末或粒狀材料的可壓縮性、和該晶片的厚度，這些因素可以通過常規實驗來調整，以得到一種相對於環面7而言有凹陷了所希望距離的表面4的劑型。
為了進一步說明本發明和配套工具的操作，現在描述一個操作循環。該操作循環是以一種構成本發明第三方面的工藝實施的。
首先說明一站式衝壓機的操作循環。該循環始於在上一循環中形成的片劑推出之後發生的第一動作。現在參照圖4a，進料導向板47在模頭膛孔上橫向移動，同時環狀衝壓頭30處在推進位置上，使得接觸面46實質上與該模頭的頂表面齊平。在這樣做的時候，進料導向板將成品片劑從環狀衝壓頭頂上掃向一個滑槽，從而引導到一個收集片劑的容器中。當讓環狀衝壓頭30回縮時，芯棒29的尖端41仍保持與模頭表面齊平(圖4b)。環狀衝壓頭的回縮引起形成一個環狀腔，使得粉末或粒狀材料的微粒靠重力和/或壓力差從進料導向板進料到其中。一旦該腔充滿，進料導向板就從該模頭膛孔移開。
使用有壓縮包衣的片劑的任何慣常生產裝置例如Kilian RUD衝壓機那種(圖4c)，將預壓縮晶片1定位在芯棒頂上。該定位手段不構成本發明的任何部分，為清晰起見已經省略。
上往復頂杆19(圖4d)將柱狀衝壓頭22推進。當柱狀衝壓頭22接近膛孔時，突起部25的隆起表面26壓在晶片1上。當柱狀衝壓頭22進入膛孔17中時，該突起部依靠芯棒29施用的偏壓力將晶片1推進該膛孔中。柱狀衝壓頭22向模頭膛孔中繼續移動，將該粉末或粒狀材料壓縮成一種圍繞該晶片的環狀體。可以將壓縮力施加在該粉末或粒狀材料上而不使該晶片破裂，是因為在該粉末或粒狀材料受到充分壓縮之前該晶片就移動到該膛孔中。
業內技術人員也可以知道，突起部25可以代之以偏壓向伸長位置的柱狀衝壓頭上的芯棒，使得該棒的尖端在壓縮期間會壓到晶片1上。柱狀衝壓頭的這樣一種芯棒不一定會附著到衝壓機上的固定裝配點上。它會以比芯棒29更大的力受到偏壓，從而柱狀衝壓頭所施加的壓力會依靠該芯棒的阻力將晶片推進膛孔中。
在粉末或粒狀材料受到壓縮之後，將柱狀衝壓頭抽出。要麼同時要麼按順序，環狀衝壓頭30由下往復頂杆20推進到一個使得接觸面46實質上與模頭上表面齊平的位置，以將成品片劑提升到模頭以上，從而使其能在隨後的操作循環中從模頭臺上掃出(圖4e)。同時，該芯棒偏向其與模頭表面齊平的原始位置。
該配套工具非常適合於在旋轉式壓片機上使用。柱狀衝壓頭的橫截面尺寸和形狀、以及該突起部(當存在時)的尺寸和形狀，是與為在往復式壓片機上使用而適配的衝壓頭上相同的。該配套工具的其它尺寸一般決定於特定壓片機的尺寸和布局。這些尺寸可以容易地由業內技術人員確定。環狀衝壓頭以及芯棒的橫截面尺寸和形狀是與為在往復式壓片機上使用而適配的衝壓頭上相同的，其它尺寸也是決定於特定壓片機的尺寸和布局。這些尺寸可以容易地由業內技術人員確定。此外，這些衝壓頭包括在遠離其接觸表面的那一端的、用於配合那些控制其沿模頭膛孔的軸運動的凸輪和輥的慣常支承表面，例如以下列為參考文獻的專利中所顯示的那些。
在用於旋轉式衝壓機的環狀衝壓頭中，芯棒偏壓手段較好收納於該環狀衝壓頭中，並包括用於調節芯棒伸長程度和/或偏壓的手段，例如調節螺釘或類似器件。
慣常的旋轉式壓片機是業內眾所周知的。一些旋轉式壓片機和與其相關的改進詳見美國專利No.5,462,427、5,234,646、5,256,046和5,635,223，這些均以其全文列為本文參考文獻。旋轉式壓片機有一個圍繞垂直軸旋轉的移動式模頭臺。在該模頭臺上方和下方安裝的是能與該模頭臺同步旋轉的上下衝壓頭載體。這些衝壓頭載體一般可以是直徑與該模頭臺大致相同的鼓形體，它們也可以有從一個較小直徑環向外伸展的臂。這些衝壓頭載體上設有許多圍繞其圓周或經由臂端的、呈規律性間隔的垂直孔或縫隙。當壓片機處於運轉狀態時，衝壓頭就插入每個縫隙中，並使其接觸面指向該模頭臺。每個衝壓頭都在與該接觸面相反的那一端有一種支承手段。這些支承手段配合固定的凸輪和輥，從而在一個操作循環期間控制每個衝壓頭的垂直運動。這些凸輪和輥是如此安排的，使得在一個操作循環中，在下衝壓頭插入一個模頭中的同時粉末或粒狀材料能進料到該模頭中。對該粉末或粒狀材料施加壓力，以產生一種壓縮體。壓縮之後，將該衝壓頭中的一個或多個從該模頭中移出，並釋放該劑型。旋轉式壓片機特別適用於大量生產，因為它們典型地含有許多同時運行的衝壓頭和模頭組合。
現在描述一種使用了為在旋轉式壓片機上使用而適配的本發明配套工具的操作循環。當模頭臺旋轉時，模頭之一就從填充導向板或強制進料器下通過。在該模頭從導向板或進料器下通過的同時，凸輪使該環狀衝壓頭抽出。芯棒仍處於伸長位置，可長達上模頭面。該環狀衝壓頭抽出所留下的環狀空間填充了粉末或粒狀物。在下一站，用慣常手段例如在Kilian RUD等「壓塗」機上所使用的那些，將晶片插入到芯棒尖端上。該晶片可以用任何方法定位在該芯棒頂上。在進一步旋轉時，該模頭來到壓縮站，在此，有或無其突起部的柱狀衝壓頭向下移動，將該晶片推進粉末或粒狀材料床中。該柱狀衝壓頭的力依靠偏壓使該芯棒回縮，將粉末或粒狀材料壓縮成一種圍繞該晶片的環形狀。在劑型產品中，一個凹陷是由突起部的高度界定的，而另一個凹陷是由偏壓強度、填充深度、粉末或粒狀材料的可壓縮性、和晶片厚度等因素的組合界定的。在該粉末受壓縮之後，該模頭進一步旋轉到柱狀衝壓頭從該模頭中抽出的位置。要麼同時要麼按順序，將環狀衝壓頭提升直至它達到模頭面。由於偏壓的緣故，該芯棒同時提升到模頭面。該片劑由一個推出元件從模頭中掃出並予以收集。
雖然在用於製造按照本發明的固體劑型的配套工具和工藝的描述中提到了「上」和「下」這些要素，但這些要素的特定關係決定於使用它們的壓片機的設計和構造。「上」和「下」這些術語的使用無意將本發明限定於這些要素的垂直排列。
已經這樣參照某些較好實施方案描述了本發明，現在將用下列實施例進一步說明本發明。
實施例本實施例綜合了為確定在本發明的固體醫藥劑型(「受保護片劑」)給藥時人體實驗對象中阿侖膦酸鈉吸收的速率和程度而設計的研究。
材料和方法受保護片劑製作如下。
片劑芯85.4g阿侖膦酸鹽三水合物(TEVA Assia公司)和2.6g木糖醇(Danisco Sweeteners OY)用20g水在一臺Diosna(P1/6型)造粒機中造粒3分鐘。造粒物在一臺流態床乾燥機中於40℃乾燥1小時、經由0.8mm篩網研磨。該造粒物與11g聚乙烯聚吡咯烷酮NF(BASFPharma公司)共混5分鐘。添加1g硬脂酸鎂NF/EP(Mallinkrdt公司)，該造粒物再進一步共混0.5分鐘。該共混物用一臺裝配了5mm平面帶倒角衝壓頭的Manesty F3單一衝壓頭壓片機壓縮。片劑重量是94.9mg±1.0％RSD。該晶片的硬度是3～6kP。
受保護片劑94g可壓縮蔗糖(NutabTM，DMV International)和5g微晶纖維素(AvicelTMpH 102，FMC INternational)的混合物共混5分鐘。添加1g硬脂酸鎂(NF/EP，Mallinkrodt公司)，該混合物再共混半分鐘。
給一臺Manesty F3單一衝壓頭壓片機裝上一個按照本發明構造的彈簧偏壓柱狀衝壓頭和衝壓組件。該芯棒是約5mm圓形晶片設計的，外片劑用模頭和衝壓頭設計得能生產一種圓的9mm直徑平面帶倒角固體醫藥劑型。上衝壓頭有一個4.5mm直徑和1.2mm高度的突起部。使該壓片機運行、生產受保護片劑。片劑重量是474mg±0.62％ RSD，受保護片劑的硬度是12～15kP。表達的阿侖膦酸的阿侖膦酸鹽三水合物含量是66.8mg±1.38％ RSD(82.4mg阿侖膦酸鹽三水合物相當於70mg阿侖膦酸)。
含藥物的內片劑從該環狀體表面凹陷大約1mm。
藥物動力學研究進行一種涉及12名人類志願者的臨床試驗來證實含有70mg阿侖膦酸的本發明固體劑型的藥物動力學。將其藥物動力學與先有技術的商業性70mg FosalanTM片劑(Merck，Sharpe Dohme)的藥物動力學進行比較。
方法該研究是在空腹條件下的一種隨機化、開放標記、2處理、2時期、2順序交叉設計的。12名健康成人男性志願者(年齡18～55歲)是該研究中的實驗對象。
該研究分成第一和第二研究期，每一期持續36小時、這些研究期之間有14天「清洗」期。完成了這兩個研究期的所有實驗對象都納入該分析。將實驗對象隨機指派成2組。一組在第一期中經由受保護片劑給藥阿侖膦酸，在第二期中給藥對照的Fosalan。第二組的給藥順序顛倒過來。
在這兩個時期中，阿侖膦酸是在空腹狀態下給藥的。給藥後4小時提供標準化膳食。在兩個研究期中按照對所述實驗對象都相同的標準化時間表提供快餐。任意地提供水。此外，在每個研究期期間，按規律性間隔，鼓勵實驗對象飲用至少200ml水。
通過在經口攝入試驗片劑和對照片劑之後36小時期間(以下稱「Ae0-36」)測定尿中排洩的阿侖膦酸累計水平，確定了阿侖膦酸的生物利用率。給藥後立即取一個初始(t＝0)尿樣。在36小時試驗期內，在11個規律性安排的時點上採集尿樣。使用一種經證實的HPLC-FLR試驗，分析所有尿樣的阿侖膦酸鹽。
結果從尿樣分析得到主要藥物動力學參數匯總在表1中。
表1 藥物動力學參數經由受保護片劑給藥經由Fosalan(對照)給藥參數平均值 ±SD CV(％) 平均值 ±SD CV(％)Ae0-36(μg) 113.677.2 67.9 102.636.8 36.8Rmax(μg/h) 37.9 19.9 51.5 31.7 11.8 38.3Tmax(h) 1.4 0.9 --- 1.4 0.9 -表2中提供按照本發明的劑型的藥物動力學參數與先有技術劑型的藥物動力學參數的比較。
表2受保護片劑與先有技術的藥物動力學比較Ae0-36(mg) Rmax(mg/h)比值的幾何平均值 0.99 1.1290％幾何C.I. 75.31％～128.79％93.98％～135.01％實驗對象內C.V. 37.48％ 24.85％參照表1、表2和圖5，人們可以看到，經由本發明固體劑型給藥的阿侖膦酸給出與經由Fosalan給藥基本上相同的藥物動力學結果。36小時內排洩到尿中的阿侖膦酸鹽的總量，對於2種處理來說是基本上相同的，最大排洩速率(平行於血漿藥物水平的藥物動力學研究中的Cmax)也是接近的。
對於所有實驗對象和在兩種處理中來說，向尿中排洩的分布都是類似的。大多數實驗對象在1～2小時之間就有其最大排洩速率(Rmax)。對於實驗對象中的5個來說，當他們服用Fosalan時，Rmax在給藥後不到1小時出現。實驗對象中的4個當他們服用受保護片劑時Rmax在不到1小時出現。實驗對象之一當他服用Fosalan時，Rmax在第3小時出現，而實驗對象中的2個當他們服用受保護片劑時Rmax在第3小時出現。
所排出阿侖膦酸的總量範圍當給藥Fosalan時是36.9μg～158.6μg，而當給藥本發明的固體經口劑型時是30.1μg～284.4μg。只有2個實驗對象有在2次處理之間排出阿侖膦酸總量之間差異的2倍以上。另外一個實驗對象無論該阿侖膦酸鹽如何給藥都排出非常低量的阿侖膦酸。
經由本發明新穎固體劑型給藥的阿侖膦酸的生物利用率相當於由先有技術劑型給藥的阿侖膦酸的生物利用率。然而，先有技術劑型對阿侖膦酸與食管和胃的黏膜的接觸沒有提供任何保護，而本發明的生物當量新穎劑給予這樣的保護。
參照某些較好實施方案這樣描述了本發明之後，對於本發明所涉及的業內技術人員來說，其它實施方案將從這一描述顯而易見。意圖是本說明書僅被視為舉例說明，本發明的範圍和精神由隨後的權利要求所指出。
權利要求
1.一種對患者經口給藥用固體醫藥劑型，包含一種含有有效醫藥成分的晶片，該晶片包鞘於一種在該晶片周圍由壓縮形成的壓縮粉末或粒狀材料的環狀體中。
2.權利要求1的固體醫藥劑型，其中，該晶片是凹陷的。
3.權利要求2的固體醫藥劑型，其中，該有效醫藥成分釋放到該環狀體的環中。
4.權利要求3的固體醫藥劑型，其中，該有效醫藥成分是潰瘍性的。
5.權利要求4的固體醫藥劑型，其中，該有效醫藥成分是二膦酸類或非甾類抗炎藥。
6.權利要求5的固體醫藥劑型，其中，該有效醫藥成分選自下列組成的一組阿侖膦酸一鈉一水合物、阿侖酸一鈉三水合物、依替膦酸鈉、利塞膦酸鈉、帕米膦酸、阿司匹林、布洛芬、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、奧沙普秦、flubiprofen、吲哚美辛、舒林酸、依託度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸鈉、託美丁、酮咯酸、雙氯芬酸、吡羅昔康、美洛昔康、替諾昔康、保泰松和羥布宗。
7.權利要求6的固體醫藥劑型，其中，該有效醫藥成分是阿侖膦酸一鈉一水合物。
8.權利要求6的固體醫藥劑型，其中，該有效醫藥成分是阿侖膦酸一鈉三水合物。
9.權利要求2的固體醫藥劑型，其中，該晶片至少凹陷約0.5mm～約4mm。
10.權利要求1的固體醫藥劑型，其中，該環狀體含有一種共有效成分。
11.權利要求1的固體醫藥劑型，其中，該粉末或粒狀材料包括一種選自下列組成的一組的醫藥賦形劑羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、澱粉、乳糖、糖類、聚乙烯基吡咯烷酮和磷酸鈣。
12.權利要求1的固體醫藥劑型，其中，a)該晶片的外形包括相反的第一和第二表面以及一個在它們之間延伸的外圓周表面，b)該環狀體有一個外形和關於該晶片的取向，其中，第一和第二相反環狀面實質上同軸地與該晶片的相反表面對準，外圓周表面從這些環狀面的外緣延伸，內圓周表面從這些環狀面的內緣延伸。
13.權利要求12的劑型，其中，該晶片的相反表面中每一個的跨度距離是約2mm～約12mm。
14.權利要求13的劑型，其中，該晶片的相反表面中每一個的跨度距離是約4mm～約7mm。
15.權利要求12的固體醫藥劑型，其中，該晶片凹陷於一個環狀體中，使得該晶片的外圓周表面配合該環狀體內圓周表面的一段，且該晶片的相反表面是實質上裸露的而且從該環狀體的環狀面凹陷下來。
16.權利要求15的固體醫藥劑型，其中，該晶片的相反表面從該環狀體的環狀面凹陷約0.5mm～約4mm。
17.權利要求15的劑型，其中，該環狀體的內圓周表面由一個第一和第二末端段以及一個內段組成，進而其中該第一末端段和該晶片的相反第一表面界定第一空穴，第二末端段和該晶片的相反第二表面界定第二空穴，進而其中這些空穴中每一個的跨度距離是約0.5～約10mm。
18.權利要求17的劑型，其中，每一個空穴的跨度距離是約3mm～約6mm。
19.權利要求1的劑型，其中，該晶片呈碟片或圓柱的形狀。
20.一種配套工具，用於生產一種包含一個包鞘於粉末或粒狀材料壓縮環狀體中的晶片的固體醫藥劑型，該配套工具包含a)一種柱狀衝壓頭，和b)一種衝壓組件，包含一個環狀衝壓頭和一個可與該環狀衝壓頭的環滑動配合的芯棒，其中該芯棒能在回縮位置與伸長位置之間移動，且其中該芯棒偏壓於伸長位置。
21.權利要求20的固體醫藥劑型生產用配套工具，進一步包含一個有貫穿於其中的膛孔的模頭，其中，在回縮位置與伸長位置之間移動的程度近似地等於或小於該模頭的厚度。
22.權利要求20的配套工具，其中，該柱狀衝壓頭有一個有中心突起部的接觸面。
23.權利要求20的配套工具，適配得能用於一種有一個模頭臺的壓片機中，該模頭臺用於安裝一種有貫穿於其中的膛孔的模頭，使得該膛孔的軸垂直於該模頭臺，一種可沿該膛孔的軸移動的第一傳動往復頂杆，和一種從可沿該模頭膛孔的軸移動的第一傳動往復頂杆來看在該模頭臺相反側的、獨立於第一頂杆的第二傳動往復頂杆，其中，a)該柱狀衝壓頭適配得能安裝到該壓片機的往復頂杆之一上，且其末端尺寸選擇得能納入該模頭膛孔中，b)該環狀衝壓頭適配得能安裝到該壓片機的往復頂杆中的另一個上，且其末端尺寸選擇得能納入該模頭膛孔中，和c)該衝壓組件進一步包含一種環管，該環管適配得能安裝到該壓片機上一個與該模頭膛孔同軸的固定點上，且其中該芯棒可在該環管的環內滑動配合併由容納於該環管中的偏壓手段施加偏壓。
24.權利要求20的配套工具，適配得能用於一種壓片機中，該壓片機有一個總體上平面的圓形模頭臺，該模頭臺能圍繞垂直於該平面的軸旋轉，而且在圍繞其圓周的有規律間隔上有許多貫穿其中的膛孔，安裝在模頭臺一側的第一衝壓頭載體和安裝在模頭臺另一側的第二衝壓頭載體，每個衝壓頭載體都與該模頭臺同步地圍繞該軸旋轉，並提供多個用於接納衝壓頭的垂直孔或縫隙，每個孔或縫隙都與貫穿該模頭臺的一個膛孔對準，用於控制衝壓頭在軸的方向上運動的手段，其中a)該柱狀衝壓頭適配得能與第一衝壓頭載體上的孔或縫隙滑動配合，且其末端尺寸選擇得能納入一個膛孔中，b)該環狀衝壓頭適配得能與第二衝壓頭載體上的孔或縫隙滑動配合，且其末端尺寸選擇得能納入一個膛孔中，和c)該芯棒能獨立地相對於該環狀衝壓頭運動。
25.一種固體醫藥劑型的生產工藝，包含通過壓縮形成一種圍繞晶片的粉末或粒狀材料的環狀體。
26.權利要求25的固體醫藥劑型生產工藝，其中，該環狀體的形成包含a)給一個環狀腔填充該粉末或粒狀材料，該環狀體由下列界定i)模頭的膛孔，ii)從一側部分地插入該膛孔中的環狀衝壓頭，iii)處於伸長位置的芯棒，其中它經由該膛孔伸長，和該環狀衝壓頭，其尖端實質上與該環狀衝壓頭相反一側的模頭表面齊平，其中該芯棒可在伸長位置與回縮位置之間移動，其中該尖端在該膛孔內，進而其中該芯棒偏壓於該伸長位置，b)將該晶片置於該芯棒的尖端，和c)將柱狀衝壓頭從與該環狀衝壓頭相反的模頭一側向該膛孔推進，從而頂著該芯棒上的偏壓力將晶片推進該膛孔中，使該芯棒回縮，壓縮該晶片周圍的粉末或粒狀材料，形成該環狀體。
27.權利要求26的工藝，其中，該柱狀衝壓頭接觸面有一個中心突起部。
28.權利要求26的固體醫藥劑型生產工藝，進一步包含在將柱狀衝壓頭向該膛孔推進之後，把這些衝壓頭中至少一個從該模頭膛孔中抽出，並將該固體醫藥劑型從該膛孔中推出。
29.權利要求25的固體醫藥劑型生產工藝，該工藝使用一臺配備下列部件和工具的壓片機一個模頭臺，安裝了一種有一個經由其中延伸的膛孔的模頭，一個柱狀衝壓頭，安裝在該模頭臺的一側，與該膛孔同軸，可沿該膛孔的軸移動，接近於該模頭臺的一端的尺寸選擇得能納入該膛孔中，其末端有一個接觸面用於壓住粉末或粒狀材料，一個環狀衝壓頭，安裝在該模頭臺的另一側，與該膛孔同軸，可獨立於該柱狀衝壓頭地沿該模頭膛孔的軸移動，其中，該環狀衝壓頭靠近該模頭臺的這一端的尺寸選擇得能納入該模頭膛孔中，其末端有一個接觸面用於壓住粉末或粒狀材料，和一個芯棒，可在該環狀衝壓頭的環內滑動配合，並同軸地對準該模頭膛孔，該芯棒可在回縮位置與伸長位置之間移動，其中該芯棒經由該模頭膛孔伸長，該棒的尖端實質上與該模頭的表面齊平，該芯棒由偏壓手段偏壓到該伸長位置，其中，該環狀體的形成包含a)給一個環狀腔填充該粉末或粒狀材料，該環狀腔由下列界定模頭膛孔，處於其伸長位置的芯棒，和部分地插入該膛孔中的環狀衝壓頭的接觸面，b)將該晶片放置在該伸長芯棒的尖端上，c)推進該柱狀衝壓頭，從而依靠該芯棒偏壓手段施加的偏壓力將該晶片推進該模頭膛孔中，從而該芯棒至少部分地回縮，且從而使該粉末或粒狀材料在該柱狀衝壓頭與環狀衝壓頭的接觸面之間受到壓縮，形成該環狀體。
30.權利要求29的固體醫藥劑型生產工藝，進一步包含在使該柱狀衝壓頭向該膛孔推進之後將衝壓頭中至少一個從模頭膛孔中抽出，並將該固體醫藥劑型從該膛孔中推出。
31.權利要求29的工藝，其中，該柱狀衝壓頭接觸面有一個中心突起部。
32.權利要求29的固體醫藥劑型生產工藝，其中，該模頭臺是水平的，該柱狀衝壓頭在該模頭臺上方，且該環狀衝壓頭在該模頭臺下方，其中，該壓片機進一步配備一個進料導向板用於將粉末或粒狀材料從上面輸送到模頭膛孔中，和一個固定地安裝在該模頭臺下方且與該模頭膛孔同軸的環管，該芯棒可在該環管的環內滑動配合併由容納於該環管中的偏壓手段施加偏壓，和其中，該環狀腔是從該進料導向板填充的，該柱狀衝壓頭在推進步驟之後抽出，通過將環狀衝壓頭推進該膛孔中使該固體醫藥劑型從該膛孔中推出。
33.權利要求32的工藝，其中，該環狀腔是這樣填充的將進料導向板置於該模頭膛孔上方，同時將環狀衝壓頭定位，使其接觸面近似地與該模頭表面齊平，然後降低該下衝壓頭以形成該腔，用重力或壓力差將該粉末或粒狀材料吸進該腔中。
34.權利要求25的固體醫藥劑型生產工藝，該工藝使用一臺配備下列部件和工具的壓片機一個總體上平面和圓的模頭臺，該模頭臺能圍繞垂直於該平面的軸旋轉而且圍繞其圓周在規律性間隔上有多個貫穿其中的膛孔，安裝在該模頭臺一側的第一衝壓頭載體和安裝在該模頭臺另一側的第二衝壓頭載體，每個衝壓頭載體都與該模頭臺同步地圍繞該軸旋轉，而且都提供多個垂直的孔或縫隙，每個孔或縫隙都與一個貫穿該模頭臺的膛孔重合，多個環狀第一衝壓頭，每個都可以在第一衝壓頭載體的垂直孔或縫隙之一內滑動配合，這些第一衝壓頭中每一個都有一個其尺寸選擇得能納入膛孔中的靠近模頭臺的端部，且其末端都有一個環狀接觸面用於壓住該粉末或粒狀材料，這些第一衝壓頭中每一個都進一步有一個可在該環內滑動配合而且與該模頭膛孔同軸對準的芯棒，該芯棒可在回縮位置與伸長位置之間移動，其中該芯棒經由該模頭膛孔伸長，使該棒的尖端實質上與該模頭臺的表面齊平，該芯棒由偏壓手段偏壓到該伸長位置，多個第二衝壓頭，每一個都可以在第二衝壓頭載體的垂直孔或縫隙之一內滑動配合，這些第二衝壓頭中每一個都有一個其尺寸選擇得能納入膛孔中的靠近模頭臺的端部，其末端有一個接觸面用於壓住該粉末或粒狀材料，這些衝壓頭在軸的方向上運動的控制手段，其中，該環狀體的形成包含a)給一個環狀腔填充該粉末或粒狀材料，該環狀腔由下列界定模頭膛孔，處於其伸長位置的芯棒，和部分地插入該膛孔中的第一衝壓頭的接觸面，b)將該晶片放置在該伸長芯棒的尖端上，c)將第二衝壓頭推進該模頭膛孔中，從而依靠芯棒偏壓手段所施加的偏壓力將該晶片推進該模頭膛孔中，從而使該芯棒至少部分地回縮，且從而使該粉末或粒狀材料在第一和第二衝壓頭的接觸面之間受到壓縮，形成該環狀體。
35.權利要求34的固體醫藥劑型生產工藝，進一步包含在將第二衝壓頭推進該膛孔中之後，把這些衝壓頭中至少一個從模頭膛孔中抽出，並將該固體醫藥劑型從該膛孔中推出。
36.權利要求34的工藝，其中，第二衝壓頭接觸面有一個中心突起部。
37.權利要求34的工藝，其中，該環狀腔是這樣填充的旋轉進料導向板下的模頭臺，同時將第一衝壓頭定位，使得其接觸面實質上與該模頭臺表面齊平，然後使第一衝壓頭回縮以形成該腔，並由重力或壓力差將該粉末或粒狀材料吸進該腔中。
38.一種固體醫藥劑型，其是用權利要求25的工藝生產的。
全文摘要
提供一種用於對患者經口給藥的固體劑型，包含用一種壓縮粉末或粒狀材料的環狀體包鞘的晶片。該固體劑型的一種較好實施方案減少該有效成分與胃腸道黏膜層的接觸，這特別有利於輸送一種潰瘍性藥物。也提供一套包含一個柱狀衝頭的工具，和一種包含一個環狀衝頭和芯棒的衝壓組件，以及用於製作該固體劑型的壓片工藝。
文檔編號A61K47/32GK1620284SQ02828236
公開日2005年5月25日 申請日期2002年11月12日 優先權日2001年12月24日
發明者E·I·萊爾納, V·羅森伯格, O·阿誇, M·弗拉斯納-巴拉克 申請人:特瓦製藥工業有限公司