整聯蛋白介導的藥物靶向作用的製作方法

2023-05-09 05:02:06

專利名稱：整聯蛋白介導的藥物靶向作用的製作方法
腫瘤細胞表面上的顯著的凝集素樣式(Gabius；Onkologie 12，(1989)，175)使得通過將適宜的糖單元與細胞抑制劑連接而特異性地定址於這些腫瘤細胞上成為可能。但是，由於凝集素在其它組織、特別是肝臟中也具有類似的糖(半乳糖、乳糖、甘露糖、N-乙醯葡糖胺、巖藻糖等)特異性(Ashwell等，Annu.Rev.Biochem.46(1982)，531；Stahl等Proc.Natl.Acad.Sci.USA 74(1977)，1521；Hill等，J.Biol.Chem.262(1986)，7433；Jansen等，J.Biol.Chem.266(1991)，3343)，使得這一前景受到了限制。因此，如果不對該方法中使用的糖進行特定的修飾來建立對腫瘤組織的選擇性，則必需預期到含有複合糖的活性化合物也會在肝臟和其它富含凝集素的器管中明顯地富集。
雜環胺batracylin(1)在各種胃癌模型中顯示良好的抗腫瘤作用(US-4757072)。 具有良好體外活性和更有利的溶解度特性的(1)的肽結合物(US-4180343)在動物實驗中的耐受性比游離的batracylin要差。EP-A-0501250中描述的batracylin(1)的巖藻糖結合物非常不利地會在肝臟中強烈地富集。
喹諾酮-a(2)，7-[(3a-R，S，4-R，S，7a-S，R)-4-氨基-1，3，3a，4，7，7a-六氫-異吲哚-2-基]-8-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸，除了其突出的抗菌活性外，還對各種腫瘤細胞系顯示非常好的抗腫瘤活性(EP-A-0520240，JP-4253973)。但是，它面臨著非常大的毒性問題(例如生殖毒性、骨髓毒性、體內的高急性毒性等)。 20(S)-喜樹鹼是一種五環的生物鹼，由Wall等於1966年分離得到(J.Am.Chem.Soc.88，3888(1966))。其在多種體外和體內試驗中顯示高活性的抗腫瘤潛力。但不幸的是，這一具有前景的潛力卻在臨床研究階段因為毒性和溶解度的問題而失敗了。
通過將E環的內酯開環並形成鈉鹽，得到了一種水溶性的化合物，它與閉環的形式存在pH依賴型的平衡。但其臨床研究也沒有獲得成功。 約20年後，人們發現它的生物學活性歸因於對拓撲異構酶I的酶抑制作用。從此，對它的研究再次增加，以尋找一種耐受性更好並且體內活性更強的喜樹鹼衍生物。
為了改善水溶性，曾記載了A環和B環修飾的喜樹鹼衍生物以及帶有可解離基團的20-O-醯基衍生物的鹽(Vishnuvajjala等US4943579)。後來的前藥概念也被用於修飾的喜樹鹼衍生物(Wani等WO9602546)。但是，所述的20-O-醯基前藥在體內的半衰期非常短，會非常迅速的裂解而給出母體結構。
WO96/31532描述了糖修飾的細胞抑制劑，其中，通過將選擇性修飾的糖與細胞抑制劑(例如batracylin、喹諾酮-a、喜樹鹼)通過優選的間隔基和連接基連接，同時實現了細胞抑制劑的血清穩定性和在腫瘤細胞內的釋放以及細胞抑制劑在腫瘤組織中的特異性富集。
整聯蛋白是存在於細胞表面的雜二聚跨膜蛋白，其在細胞與細胞外基質的粘附中起重要作用。它們通過存在於這些蛋白中的RGD序列(RGD是胺基酸序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的單字母代號)識別細胞外的糖蛋白例如細胞外基質上的纖連蛋白或玻連蛋白。
通常，整聯蛋白，例如玻連蛋白受體(也稱為αvβ3受體或αvβ5受體或GpIIb/IIIa受體)，在生物學過程如細胞遷移、血管生成和細胞-基質粘附中起重要作用，從而在這些過程是關鍵性步驟的疾病中起重要作用。可以提到的例子是癌症、骨質疏鬆、動脈硬化、再狹窄和眼炎。
αvβ3受體大量存在於生長中的內皮細胞上並使內皮細胞能夠粘附到細胞外基質上。因此，αvβ3受體在血管生成、即形成新的血管中起重要作用，而血管生成是癌症疾病中腫瘤生長和形成轉移瘤的重要先決條件。
可以證實，阻斷上述受體是治療該類型疾病的重要的起點。如果通過例如環肽或單克隆抗體阻斷相應的整聯蛋白受體來抑制生長中的內皮細胞粘附到細胞外基質上，內皮細胞就會死亡。因此血管生成就不會發生，從而導致腫瘤生長的停止或消退(參見，例如，Brooks等，Cell，79卷，1157-1164，1994)。
此外，當腫瘤細胞的αvβ3受體被抗體阻斷時，它們的侵入特性以及形成轉移瘤的能力就會顯著降低(Brooks等，J.Clin.Invest.，96卷，1815，1995)。
WO98/10795描述了一些結合物，其中，可以加入到腫瘤中的分子與功能性單元例如細胞抑制劑或可檢測到的標記物如放射性核素相連。其中描述的加入到腫瘤中的分子的例子是整聯蛋白拮抗劑，例如具有上述RGD序列的肽。所描述的細胞抑制劑的例子是阿黴素，其與該類型的定址腫瘤的分子連接。
在WO98/10795的化合物中，該連接是這樣進行的，定址腫瘤的分子和功能性單元彼此直接結合併保留了其各自的性質(參見，例如p.56，1.17至p.58，1.10和實施例6)。其結果是，這些化合物的確可以通過定址腫瘤的實體的結合(在具有αvβ3整聯蛋白拮抗作用的基團的情況下，通過與表達在通過血管生成作用新形成的內皮細胞上的αvβ3整聯蛋白受體結合)選擇性地在腫瘤細胞附近富集，但因為是直接結合，功能性單位例如細胞抑制劑不能釋放到腫瘤組織的細胞內空間內。
基本上，一方面可以通過結合物中定址αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的部分的作用選擇性地在腫瘤組織中富集、另一方面又含有可以從結合物釋放的細胞抑制劑的結合物，應當比WO98/10795中描述的結合物具有對腫瘤組織更強的毒性作用，因為細胞抑制劑能夠更直接地作用於腫瘤細胞。
因此，本發明的目的是開發一種結合物，該結合物含有定址αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的部分和可以從結合物釋放的細胞抑制劑，其中，結合物中定址αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的部分保留了其與αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體結合的能力。
通過含有定址αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的非肽部分、細胞抑制劑和可以通過酶裂解或水解裂解而釋放出細胞抑制劑的連接單元的結合物實現了上述目的。含有定址αvβ3整聯蛋白受體的非肽部分的結合物是特別優選的。
正如在Anti-Cancer Drug Design 10(199 5)，1-9、特別是第1頁中所闡述的，原則上，含有藥物的結合物是複雜的、難以製備的化合物。在該文章中描述了細胞抑制劑甲氨蝶呤、寡肽間隔基和蛋白(人血清白蛋白)的結合物。但是，該文章中還指出(參見第7頁第一段)，連接單元的性質以及該單元與毒性基團和載體(例如抗體)的連接類型可以影響連接單元的裂解。因此，該文章教導了這裡所存在的連接很難用於其它的結合物系統。具體地講，文章中沒有描述是否也能夠通過該方式將定址αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的部分與毒性基團連接而不會使定址αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的部分因此失去其與αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體結合的能力。
WO96/31532中公開的連接單元特定地用於將毒性基團與寡糖基團連接。但沒有描述是否也能夠通過該方式將定址αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的部分與毒性基團連接而不會使定址αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的部分因此失去其與αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體結合的能力。
根據本發明的一個優選的實施方案，連接單元可以被腫瘤相關性的酶裂解。這進一步增加了本發明結合物的組織特異性，並因此進一步減少了在其它組織類型中的本發明的結合物。
根據本發明的另一個優選的實施方案，連接單元可以被與對腫瘤組織具有選擇性的抗體偶聯從而定址於腫瘤組織的酶裂解。這也稱為ADEPT方法。這同樣進一步增加了本發明結合物的組織特異性，並因此進一步減少了在其它組織類型中的本發明的結合物。
特別優選的本發明結合物是通式(I)的結合物CT-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp-IA(I)其中CT 是指細胞毒性基團或細胞抑制劑或細胞抑制劑衍生物的基團，其可以另外帶有羥基、羧基或氨基，AA1 不存在或是D或L構型的胺基酸，其可以選擇性地帶有保護基或基團Sp′，AA2 不存在或是D或L構型的胺基酸，其可以選擇性地帶有保護基或基團Sp′，AA3 不存在或是D或L構型的胺基酸，其可以選擇性地帶有保護基或基團Sp′，AA4 不存在或是D或L構型的胺基酸，其可以選擇性地帶有保護基或基團Sp′，其中Sp′是含有7-11個碳原子的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代羰基，Sp 不存在、是含有7-11個碳原子的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代羰基或是含有3至8個碳原子的烷基二羧酸基團或羰基或硫代羰基，條件是基團AA1至AA4和/或Sp中至少有一個存在，IA 是定址αvβ3整聯蛋白受體的非肽基團，其選自A) 式(II)的基團 其中R1是OH、取代或未取代的烷氧基或環烷氧基、取代或未取代的芳氧基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基氧基，或者選擇性地表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(II)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；R2是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團、選擇性取代的鏈烯基或選擇性取代的鏈炔基，式(II)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合，或是-NR2′2、-NR2′SO2R2″、-NR2′COOR2″、-NR2′COR2′、-NR2′CONR2′2或-NR2′CSNR2′2；其中R2′彼此獨立地是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團，或者選擇性地表示直連鍵，式(II)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；R2″是取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團，式(II)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合；U 是直連鍵或取代或未取代的亞烷基，式(II)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合；V 是取代或未取代的亞烷基、-NR2′CO-或-NR2′SO2-，式(II)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合；A和B彼此獨立地是1，3-或1，4-橋接的、選擇性地被進一步取代的亞苯基；W 是直連鍵或取代或未取代的亞烷基；C 不存在或是 R3是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團、烷基胺基團、烷基醯胺基團或者與R4、Y、R5或R6之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的雜環環系，該環系中包含與R3結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R4是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團、烷基胺基團、烷基醯胺基團或者與R3、Y、R5或R6之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的雜環環系，該環系中包含與R4結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子，或者R4選擇性地表示直連鍵，式(II)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；X 是O、N或S；m 是0或1；Y 是直連鍵或選擇性取代的亞烷基或炔基；R5不存在、是-NO2、-CN、-COR5′、-COOR5′，或者與R3、Y、R4或R6之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的碳環或雜環環系，該環系中包含X並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R5′是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團，其可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R6是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團、烷基胺基團、烷基醯胺基團或者與R3、R4、Y或R5之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的雜環環系，該環系中包含與R6結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；或B)式(III)的基團 其中R7是OH、取代或未取代的烷氧基或環烷氧基、取代或未取代的芳氧基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基氧基，或者選擇性地表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(III)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；R8是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團、選擇性取代的鏈烯基、選擇性取代的鏈炔基、羥基或烷氧基，或與R9結合形成選擇性取代的碳環或雜環環系，該環系中包含與R8結合的碳原子並且可以選擇性地含有雜原子；R9是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團、選擇性取代的鏈烯基、選擇性取代的鏈炔基、羥基或烷氧基或是與R8結合形成選擇性取代的碳環或雜環環系，該環系中包含與R9結合的碳原子並且可以選擇性地含有雜原子；R10是-SO2R10′、-COOR10″、-COR10′、-CONR10′2或-CS-NR10′2，或者表示直連鍵，式(III)的基團通過該它選擇性地與結合物的其餘部分結合；R10′彼此獨立地是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團，式(III)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合；R10″是取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團，式(III)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合；R11是氫、取代或未取代的烷基或環烷基或取代或未取代的芳基，R16是氫、CN、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的烷氧基或滷原子；R17是氫、CN、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的烷氧基或滷原子；L是-(CH2)nNHSO2(CH2o-、-(CH2)nSO2NH(CH2)o-、-(CH2)nNH-CO(CH2)o-、-(CH2)nCONH(CH2)o-、-(CH2)nOCH2(CH2)o-、-(CH2)nCH2O(CH2)o-、-(CH2)nCOO(CH2)o-、-(CH2)nOOC-(CH2)o-、-(CH2)nCH2CO(CH2)o-、-(CH2)nCOCH2(CH2)o-、-NHCONH-、-(CH2)nSCH2(CH2)o-、-(CH2)nCH2S(CH2)o-、-(CH2)nCH2SO(CH2)o-、-(CH2)nSOCH2(CH2)o-、-(CH2)nCH2SO2(CH2)o-或-(CH2)nSO2CH2(CH2)o-，其中n和o分別是0或1的整數並且和n+o≤1；R12是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團或者與R13、R14或R15之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的雜環環系，該環系中包含與R12結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；X′ 是N、O或S；p是0或1；R13不存在、是-H、取代或未取代的烷基或環烷基、-NO2、-CN、-COR13′、-COOR13′，或者與R12、R14或R15之一結合形成選擇性取代的雜環環系，該環系中包含X′並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R13′是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團，其可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；Y′ 是N或S；R14不存在、是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團或者與R12、R13或R15之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的雜環環系，該環系中包含與R14結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R15是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團或者與R12、R13或R14之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的雜環環系，該環系中包含與R15結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子，或者R15選擇性地表示直連鍵，式(III)的基團通過該直連鍵與結合物的其餘部分結合；或C)式(IV)的基團 其中R18是OH、取代或未取代的烷氧基或環烷氧基、取代或未取代的芳氧基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基氧基，或者選擇性地表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(IV)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；q 是0或1；R19是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團、烷基胺基團、烷基醯胺基團或選擇性地表示直連鍵，式(IV)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；其生理可接受的鹽和立體異構體。
根據一個優選的實施方案，在式(I)的結合物中，特別優選如下結合物，其中CT 是喜樹鹼或9-氨基喜樹鹼，其可以通過C20-OH基團與結合物的其餘部分結合，或者在9-氨基喜樹鹼的情況下，通過游離的氨基結合；AA1 不存在或是D或L構型的天然胺基酸，所述胺基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸；AA2 不存在或是D或L構型的天然胺基酸，所述胺基酸選自賴氨酸、穀氨酸鹽、組氨酸、甘氨酸、精氨酸、鳥氨酸和亮氨酸，並且可以選擇性地帶有保護基或基團Sp′；AA3 不存在或是D或L構型的天然胺基酸，所述胺基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸；AA4 不存在或是D或L構型的天然胺基酸，所述胺基酸可以選擇性地帶有保護基或基團Sp′；其中Sp′是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基，Sp 不存在、是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基或含有3至6個碳原子的烷基二羧酸基團或羰基或硫代羰基，條件是基團AA1至AA4和/或Sp中至少有一個存在，IA 是式(II)的定址αvβ3整聯蛋白受體的非肽基團，其中R1是OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、環丙氧基、環丙基甲氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、苯氧基、苄氧基、甲苯氧基或其取代的衍生物，或選擇性地表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(II)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；R2是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、選擇性取代的鏈烯基或選擇性取代的鏈炔基，式(II)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合，或是-NR2′2、-NR2′SO2R2″、-NR2′COOR2″、-NR2′COR2′、-NR2′CONR2′2或-NR2′CSNR2′2；其中R2′彼此獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，或者選擇性地表示直連鍵，式(II)的基團通過該直連鍵與結合物的其餘部分結合；R2″是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟腦-10-基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺醯基苯基、2-芳基磺醯基苯基、3-(N-乙醯基-6-甲氧基)苯胺或8-喹啉基，式(II)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合；U 是直連鍵，V 是選擇性取代的C1-5-亞烷基，式(II)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合；A 是1，3-或1，4-橋接的亞苯基，該亞苯基是未取代的或含有至少一個烷氧基；B 是1，3-或1，4-橋接的亞苯基，該亞苯基是未取代的或含有至少一個烷基；W 是直連鍵或選擇性取代的C1-4-亞烷基；C 是直連鍵或 R3是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、 或者與R4、Y、R5或R6之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的4-6元雜環環系，該環系中包含與R3結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R4是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基-氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基團(a1)至(a28)之一或者與R3、Y、R5或R6之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的4-6元雜環環系，該環系中包含與R4結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子，或者選擇性地表示直連鍵，式(II)的基團通過該直連鍵與結合物的其餘部分結合；X 是O、N或S；Y 是直連鍵或取代或未取代的亞甲基或次甲基；R5不存在、是-NO2、-CN、-COR5′、-COOR5′，或者與R3、Y、R4或R6之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的4-6
元碳環或雜環環系，該環系中包含X並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R5′是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物；R6是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基-氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、(a1)至(a28)之一或者與R3、Y、R4或R5之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的4-6元雜環環系，該環系中包含與R6結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子。
在該優選的實施方案中，特別優選的式(I)的結合物是如下結合物，其中，R1表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(II)的基團通過它與結合物的其餘部分結合，式(II)中的其它基團如上所定義。
在該優選的實施方案中，同樣特別優選的式(I)的結合物是如下結合物，其中，R4表示直連鍵，式(II)的基團通過它與結合物的其餘部分結合，式(II)中的其它基團如上所定義。
在該優選的實施方案中，同樣特別優選的式(I)的結合物是如下結合物，其中，式(II)的基團通過位於羧基的α-或β-位的基團與結合物的其餘部分結合，式(II)中的其它基團如上所定義。
根據另一個優選的實施方案，在式(I)的結合物中，特別優選如下結合物，其中CT 是喜樹鹼或9-氨基喜樹鹼，其可以通過C20-OH基團與結合物的其餘部分結合，或者在9-氨基喜樹鹼的情況下，通過游離的氨基結合；AA1 不存在或是D或L構型的天然胺基酸，所述胺基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸；AA2 不存在或是D或L構型的天然胺基酸，所述胺基酸選自賴氨酸、穀氨酸鹽、組氨酸、甘氨酸、精氨酸、鳥氨酸和亮氨酸，並且可以選擇性地帶有保護基或基團Sp′；AA3 不存在或是D或L構型的天然胺基酸，所述胺基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸；AA4 不存在或是D或L構型的天然胺基酸，所述胺基酸可以選擇性地帶有保護基或基團Sp′；其中Sp′是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基，Sp 不存在、是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基或含有3至6個碳原子的烷基二羧酸基團或羰基或硫代羰基，條件是基團AA1至AA4和/或Sp中至少有一個存在，IA 是式(II)的定址αvβ3整聯蛋白受體的非肽基團，其中R1是OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、環丙氧基、環丙基甲氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、苯氧基、苄氧基、甲苯氧基或其取代的衍生物，或選擇性地表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(II)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；R2是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基、4-氨基苄基、甲苯基、苯基乙基、取代的衍生物例如4-氨基苄基或其飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環類似物、選擇性取代的鏈烯基、選擇性取代的鏈炔基，式(II)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合；U 是直連鍵或選擇性取代的C1-3-亞烷基例如-CH(C6H4-3-NH)-或-CH(C6H4-4-NH)-，式(II)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合；V 是-NR20CO-或-NR20SO2-；R20是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基、甲苯基、苯基乙基、苯基丙基、苯氧基乙基或其取代的衍生物；A 是1，3-或1，4-橋接的亞苯基，該亞苯基是未取代的或含有至少一個烷氧基；B 是1，3-或1，4-橋接的亞苯基，該亞苯基是未取代的或含有至少一個烷基；W 是直連鍵或選擇性取代的C1-3-亞烷基；C 是 R3是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基團(a1)至(a28)之一，或者與R4、Y或R6之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的4-6元雜環環系，該環系中包含與R3結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R4是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基團(a1)至(a28)之一或者與R3、Y或R6之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的4-6元雜環環系，該環系中包含與R4結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子，或者選擇性地表示直連鍵，式(II)的基團通過該直連鍵與結合物的其餘部分結合；X 是O或S；Y 是直連鍵或取代或未取代的亞甲基或次甲基；R5不存在；R6是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、(a1)至(a28)之一或者與R3、Y或R4之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的4-6元雜環環系，該環系中包含與R6結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子。
在該優選的實施方案中，特別優選的式(I)的結合物是如下結合物，其中，R1表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(II)的基團通過它與結合物的其餘部分結合，式(II)中的其它基團如上所定義。
在該優選的實施方案中，同樣特別優選的式(I)的結合物是如下結合物，其中，R4表示直連鍵，式(II)的基團通過它與結合物的其餘部分結合，式(II)中的其它基團如上所定義。
在該優選的實施方案中，同樣特別優選的式(I)的結合物是如下結合物，其中，式(II)的基團通過位於羧基的α-或β-位的基團與結合物的其餘部分結合，式(II)中的其它基團如上所定義。
根據又一個優選的實施方案，在式(I)的結合物中，特別優選如下結合物，其中CT 是喜樹鹼或9-氨基喜樹鹼，其可以通過C20-OH基團與結合物的其餘部分結合，或者在9-氨基喜樹鹼的情況下，通過游離的氨基結合；AA1 不存在或是D或L構型的天然胺基酸，所述胺基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸；AA2 不存在或是D或L構型的天然胺基酸，所述胺基酸選自賴氨酸、穀氨酸鹽、組氨酸、甘氨酸、精氨酸、鳥氨酸和亮氨酸，並且可以選擇性地帶有保護基或基團Sp′；AA3 不存在或是D或L構型的天然胺基酸，所述胺基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸；AA4 不存在或是D或L構型的天然胺基酸，所述胺基酸可以選擇性地帶有保護基或基團Sp′；其中Sp′是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基，Sp 不存在、是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基或含有3至6個碳原子的烷基二羧酸基團或羰基或硫代羰基，條件是基團AA1至AA4和/或Sp中至少有一個存在，IA 是式(III)的定址αvβ3整聯蛋白受體的非肽基團，其中R7是OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、環丙氧基、環丙基甲氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、苯氧基、苄氧基、甲苯氧基或其取代的衍生物，或者選擇性地表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(III)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；R8是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、苄氧基或與R9結合形成選擇性取代的3-6元碳環或雜環環系，該環系中包含與R8結合的碳原子並且可以選擇性地含有雜原子；R9是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、
環戊基、環己基、環庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基或與R8結合形成選擇性取代的3-6元碳環或雜環環系，該環系中包含與R9結合的碳原子並且可以選擇性地含有雜原子；R10是-SO2R10′、-COOR10″、-COR10′、-CONR10′2或-CSNR10′2，或者表示直連鍵，式(III)的基團通過該它選擇性地與結合物的其餘部分結合；R10′是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、-C6(CH3)5、-CH2C6H2(CH3)3、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、4-氯苯基-甲基、2，4-二氯-苯基甲基、2，6-二氯苯基-甲基、3-氨基苯基、4-氨基-苯基、2-甲氧羰基苯基-甲基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯基甲基、2-乙醯氨基-4-甲基噻唑-5-基、苯基乙基、1-苯基丙基、(S)-(+)-樟腦-10-基、(R)-(-)-樟腦-10-基、2-苯基乙基、2-苯硫基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-丙基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟-苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基-磺醯基苯基、2-芳基磺醯基苯基、3-(N-乙醯基-6-甲氧基)苯胺、4-乙醯氨基苯基、2，2，2-三氟乙基、5-氯-3-甲基苯並噻唑-2-基、N-甲氧羰基-哌啶-3-基、噻吩-2-基、異噁唑-5-基、乙氧基、2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、苄氧基、5-甲基異噁唑-3-基、1-金剛烷基、4-氯苯氧基甲基、2，2-二甲基乙烯基、
2-氯吡啶-5-甲基、5，7-二甲基-1，3，4-三氮雜吲嗪-2-基、(S)-莰-1-基、(R)-莰-1-基或8-喹啉基；R10″是C1-6-烷基、C3-7-環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團，式(III)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合；R11是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基或 R16是氫、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基、氟、氯、溴或碘；R17是氫、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基、氟、氯、溴或碘；L 是-NHSO2-、-CH2NHSO2-、-NHSO2CH2-、-SO2NH-、-CH2SO2NH-、-SO2NHCH2-、-NHCO-、-CH2NHCO-、-NHCOCH2-、-CONH-、-CH2CONH-、-CONHCH2-、-OCH2-、-CH2OCH2、-OCH2CH2-、-CH2O-或-CH2CH2O-；R12是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基團(a1)至(a28)之一或者與R13、R14或R15之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的4-6元雜環環系，該環系中包含與R12結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；X′ 是N、O或S；p是0或1；R13不存在、是-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、-NO2、-CN、-COR7′、-COOR7′或者與R12、R14或R15之一結合形成選擇性取代的4-6元碳環或雜環環系，該環系中包含X′並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R13′是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物；Y′ 是N或S；R14是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基團(a1)至(a28)之一或者與R12、R13或R15之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的4-6元雜環環系，該環系中包含與R14結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；
R15是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基團(a1)至(a28)之一或者與R12、R13或R14之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的4-6元雜環環系，該環系中包含與R15結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子，或者選擇性地表示直連鍵，式(III)的基團通過該直連鍵與結合物的其餘部分結合。
在該優選的實施方案中，特別優選的式(I)的結合物是如下結合物，其中，R7表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(III)的基團通過它與結合物的其餘部分結合，式(III)中的其它基團如上所定義。
在該優選的實施方案中，同樣特別優選的式(I)的結合物是如下結合物，其中，R15表示直連鍵，式(III)的基團通過它與結合物的其餘部分結合，式(III)中的其它基團如上所定義。
在該優選的實施方案中，同樣特別優選的式(I)的結合物是如下結合物，其中，式(III)的基團通過位於羧基的α-或β-位的基團與結合物的其餘部分結合，式(III)中的其它基團如上所定義。
根據另一個優選的實施方案，優選如下式(I)的結合物，其中，R18表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(IV)的基團通過它與結合物的其餘部分結合，式(IV)中的其它基團如上所定義。
在該優選的實施方案中，同樣特別優選的式(I)的結合物是如下結合物，其中，R19表示直連鍵，式(IV)的基團通過它與結合物的其餘部分結合，式(IV)中的其它基團如上所定義。
本發明的式(I)化合物還可以以其鹽的形式存在。可以提到的鹽包括與有機或無機鹼或酸形成的鹽。
具體地講，本發明的式(I)化合物可以以其生理可接受的鹽的形式使用。本發明的生理可接受的鹽應理解為是指無毒的鹽，該鹽通常可以通過將本發明的式(I)化合物與常用於該目的的無機或有機鹼或酸反應製得。優選的本發明式(I)化合物的鹽的例子是相應的鹼金屬鹽，例如鋰、鉀或鈉鹽；相應的鹼土金屬鹽，例如鎂或鈣鹽；季銨鹽，例如三乙銨鹽；乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、穀氨酸鹽、己基間苯二酚鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和戊酸鹽以及其它藥用鹽。
本發明包括本發明化合物的單個的對映體或非對映體以及相應的外消旋體、非對映體混合物和鹽。此外，上述化合物的所有可能的互變異構體形式也包括在本發明的範圍內。此外，本發明還包括式(I)化合物的純淨的E和Z異構體以及各種比例的E/Z混合物。非對映體混合物或E/Z混合物可以通過色譜學方法分離成單個的異構體。外消旋體可以通過在手性相上的色譜學方法或通過拆分分離成單個的對映體。
若無另外說明，本文中的取代基具有如下含義烷基表示含有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烴基。可以提到的烷基的例子是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基和異辛基、壬基、癸基、十二烷基、二十烷基。
鏈烯基表示含有2至20個碳原子和一個或多個、優選一個或兩個雙鍵的直鏈或支鏈烴基。可以提到的鏈烯基的例子是烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、異戊烯基、己烯基、異己烯基、庚烯基、異庚烯基、辛烯基、異辛烯基。
鏈炔基表示含有2至20個碳原子和一個或多個、優選一個或兩個叄鍵的直鏈或支鏈烴基。可以提到的鏈炔基的例子是乙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基和2-己炔基。
醯基表示通過羰基連接的含有1至9個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基。可以提到的醯基的例子是乙醯基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基和異丁基羰基。
烷氧基表示通過氧原子連接的含有1至14個碳原子的直鏈或支鏈烴基。可以提到的烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基、異庚氧基、辛氧基或異辛氧基。術語「烷氧基」和「烷基氧基」是同義詞。
烷氧基烷基表示被含有最多8個碳原子的烷氧基取代的含有最多8個碳原子的烷基。
烷氧羰基可以用下式表示 其中的烷基表示含有1至13個碳原子的直鏈或支鏈烴基。可以提到的烷氧羰基的例子是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基或異丁氧羰基。
環烷基表示含有3至8個碳原子的環狀烴基。優選環丙基、環戊基和環己基。可以提到的例子是環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
本文中的環烷氧基表示其烴基部分是環烷基的烷氧基。環烷基通常含有最多8個碳原子。可以提到的例子是，環丙氧基和環己氧基。術語「環烷氧基」和「環烷基氧基」是同義詞。
芳基表示含6至10個碳原子的芳香族基團。優選的芳基是苯基、苄基和萘基。
本文中的滷素表示氟、氯、溴和碘。
本文中的雜環表示飽和、不飽和或芳香族的3至10元、例如5或6元的雜環，該雜環可以含有最多3個選自S、N和/或O的雜原子，並且在氮原子的情況下，還可以通過該氮原子連接取代基。可以提到的例子是噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1，2，3-三唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、嗎啉基或哌啶基。優選噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和四氫吡喃基。術語「雜芳基」表示芳香族的雜環基團。
本發明結合物的特徵在於細胞毒性基團或細胞抑制劑或細胞抑制劑衍生物的基團是通過連接單元與定址αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的非肽部分結合的。
結合物中定址αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的非肽部分的作用是將結合物的毒性部分帶入到腫瘤細胞內或腫瘤細胞的周圍，從而達到組織選擇性。生長中的腫瘤組織會大大刺激新血管的形成(即血管生成)以滿足其不斷增加的營養需求。通過血管生成作用新形成的血管與常規組織的不同之處在於所形成的內皮細胞表面上的特異性標誌。此外，許多人類腫瘤還表達αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體(參見WO98/10795以及其中引用的參考文獻)。因此，通過其定址αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的非肽部分與通過血管生成作用形成的內皮細胞或腫瘤細胞上的αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的相互作用，可以將結合物選擇性地帶入到腫瘤組織內或其周圍。
與定址αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的肽基團(例如WO98/10795中所公開的基團)不同，本發明的定址αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的非肽部分的優越之處在於血清穩定性增加，從而可以確保將結合物的毒性基團運送到腫瘤組織的量增加。
根據本發明，對αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體具有拮抗作用的非肽化合物是適宜的。可以提到的該類型化合物的例子是如下說明書中所記載的化合物GB-A-2271567、GB-A-2292558、EP-A-0645376、EP-A-0668278、EP-A0608759、EP-A-0635492、WO94/22820、US-5340798、WO94/09029、US-5256812、EP-A-0381033、US-5084466、WO94/18981、WO94/01396、US-5272162、WO94/21602、WO94//22444、WO94/29273、WO95/18111、WO95/18619、WO95/25091、WO94/18162、US-5220050、WO9316038、US-4879313、EP-B-0352249、WO93/16697、US-5227490、EP-A-0478363、US-5229616、WO94/12181、US-5258398、WO93/11759、WO93/08181、EP-A-0537980、WO93/09133、EP-B-0530505、EP-A-0566919、EP-B-0540334、EP-A-0560730、WO93/10091、EP-A-0542363、WO93/14077、EP-B-0505868、EP-A-0614664、US-5358956、US-5334596、WO94/26745、WO94/12478、WO94/14776、WO93/00095、WO93/18058、WO93/07867、US-5239113、US-5344957、EP-A-0542708、WO94/22825、US-5250679、WO93/08174、US-5084466、EP-A-0668274、US-5264420、WO94/08962、EP-A-0529858、US-5389631、WO94/08577、EP-A-0632016、EP-A-0503548、EP-A-0512831、WO92/19595、WO93/22303、EP-A-0525629、EP-A-0604800、EP-A-0587134、EP-A-0623615、EP-A-0655439、US-5466056、WO95/14682、US-5399585、WO93/12074、EP-A-0512829、EP-A-0372486、US-5039805、EP-A-0632020、US-5494922、US-5403836、WO94/22834、WO94/21599、EP-A-0478328、WO94/17034、WO96/20192、WO96/19223、WO96/19221、WO96/19222、EP-A-0727425、EP-A-0478362、EP-A-0478363、US-5272158、US-5227490、US-5294616、US-5334596、EP-A-0645376、EP-A-0711770、US-5314902、WO94/00424、US-5523302、EP-A-0718287、DE-A-4446301、WO96/22288、WO96/29309、EP-A-0719775、EP-A-0635492、WO96/16947、US-5602155、WO96/38426、EP-A-0712844、US-5292756、WO96/37482、WO96/38416、WO96/41803、WO97/11940、WO98/00395、WO98/18461、WO94/12181、WO97/36858、WO97/36859、WO97/36860、WO97/36862、US-5639765、WO97/08145和WO97/36861。這些說明書的內容全文引入本文作為參考。
上述對αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體具有拮抗作用的化合物必需能夠在結合物中保持其定址αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的特性。也就是說，當這些化合物與毒性基團連接時，不會因此對化合物的上述作用產生損害或者僅會產生非常小的損害。在一般情況下，與連接單元的連接可以通過分子中適於該連接的功能基來完成，例如，通過氨基、羥基或羧基功能基進行連接。如果上述化合物沒有功能基，很容易通過本領域技術人員已知的常規方法向分子中引入這些功能基之一而不會因此引起對αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體拮抗作用的損失。
本發明的結合物可以在其靶點釋放其毒性基團，從而可以使毒性基團穿透進入腫瘤組織。這可以通過對連接毒性基團和定址αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體之部分的單元的特定選擇來完成。為了能夠釋放毒性基團，連接單元必需能夠在生理條件下裂解。也就是說，連接單元必需能夠水解或通過內源性的酶裂解。
特別優選連接單元能夠通過腫瘤相關酶裂解。這可以進一步增加本發明結合物作用的組織選擇性。
促進本發明結合物作用的組織選擇性的另一個適宜的出發點是所謂的ADEPT方法。在該方法中，結合物通過某些酶裂解。這些酶與抗體偶聯並與本發明的結合物一起引入到體內，其中的抗體起特異性定址腫瘤組織的載體的作用。這可以引起結合物以及酶/抗體系統在腫瘤組織的選擇性地富集，從而使毒性基團以更高的選擇性在腫瘤組織釋放並在腫瘤組織中顯示其作用。
本發明的適宜的連接單元是可以滿足至少一個上述標準並且在與定址αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的部分連接時可以保持其對αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的結合作用的所有連接單元。
在本發明的結合物中，使用的毒性基團可以是腫瘤治療中常規採用的所有細胞毒性基團或細胞抑制劑或細胞抑制劑衍生物的基團。
根據一個優選的實施方案，可以採用的本發明的結合物是式(I)化合物，其中，毒性基團通過由0至4個胺基酸、優選1至3個胺基酸、特別優選2個胺基酸組成的連接單元連接，並且，如果適當的話，通過由非肽間隔基組成的連接單元，與選自式(II)至(IV)的定址αvβ3整聯蛋白受體的非肽部分連接 其中式(II)至(IV)中的基團具有以上給出的含義。
在本發明式(I)的結合物中，所用的毒性基團可以是腫瘤治療中常規採用的細胞抑制劑基團或細胞抑制劑或細胞抑制劑衍生物的基團。優選喜樹鹼或喜樹鹼的衍生物例如9-氨基喜樹鹼，其可以通過C20-OH或分子中選擇性存在的功能基例如9-氨基喜樹鹼中存在的氨基與結合物的其餘部分連接。根據該優選的實施方案，用作原料化合物的喜樹鹼單元可以以20(R)或20(S)構型存在，或以這兩種立體異構體混合物的形式存在。優選20(S)構型。
在式(I)的結合物中，連接單元優選由下式的單元組成-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp-。
基團AA1至AA4，如果存在的話，分別表示D或L構型的胺基酸，該胺基酸可以選擇性地帶有保護基或基團Sp′。本文中，特別優選它們是天然的胺基酸甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸鹽、穀氨酸鹽、天冬醯胺、谷醯胺、精氨酸、賴氨酸、組氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸或脯氨酸之一。本發明的方法中所用的胺基酸可以以L或D構型存在，或者以D和L構型的混合物的形式存在。
根據本發明，術語「胺基酸」是指天然存在的α-胺基酸，但也包括它們的同系物、異構體和衍生物。可以提到的異構體的例子是對映體。衍生物可以是，例如，帶有保護基的胺基酸。
根據本發明，胺基酸可以通過它們的α-羧基或α-氨基功能基相互連接以及與毒性基團或與定址αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的部分連接，但也可以通過側鏈中選擇性存在的功能基例如氨基功能基連接。
當胺基酸在側鏈中含有功能基時，這些功能基可以是未保護的或通過肽化學中常用的保護基保護。用於這些胺基酸的功能基的保護基可以是肽化學中已知的保護基，例如尿烷、烷基、醯基、酯或醯胺類型的。
本發明中的氨基保護基是肽化學中常用的氨基保護基。所述保護基優選包括苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、3，5-二甲氧基苄氧羰基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基(Boc)、烯丙氧羰基、乙烯氧羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧羰基、鄰苯二甲醯基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯-叔丁氧羰基、薄荷基氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基(Fmoc)、甲醯基、乙醯基、丙醯基、新戊醯基、2-氯乙醯基、2-溴乙醯基、2，2，2-三氟乙醯基、2，2，2-三氯乙醯基、苯甲醯基、苄基、4-氯苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基、鄰苯二甲醯亞氨基、異戊醯基或苄氧基亞甲基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基、4-硝基苯基或2-硝基苯基sulphenyl。特別優選Fmoc基團和Boc基團。
在適宜的反應步驟可以通過例如用酸或鹼處理、氫解或以其它方式還原脫除保護基。
此外，胺基酸AA1至AA4可以分別帶有基團Sp′，其中Sp′表示含有7-11個碳原子的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代羰基。優選該基團Sp′是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基。
基團Sp′優選通過功能基與相應胺基酸的側鏈結合。但是，如果毒性基團與定址αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的部分的連接是發生在胺基酸側鏈中的功能基上，則基團Sp′也可以連接在相應胺基酸的羧基或α-氨基功能基上。
根據一個優選的實施方案，AA1，如果存在的話，是選自含有有空間要求或非極性側鏈的胺基酸。可以提到的例子是甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸和甲硫氨酸。特別優選纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸。
根據一個優選的實施方案，AA2，如果存在的話，是選自含有鹼性側鏈的胺基酸。可以提到的例子是賴氨酸、精氨酸、穀氨酸鹽、組氨酸、鳥氨酸、甘氨酸、亮氨酸或二氨基丁酸。但是，也可以使用帶有非極性側鏈的胺基酸。特別優選賴氨酸、穀氨酸鹽、組氨酸、亮氨酸和甘氨酸。
根據一個優選的實施方案，AA3，如果存在的話，是選自含有非極性側鏈的胺基酸。可以提到的例子是甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸和異亮氨酸。特別優選甘氨酸、纈氨酸和亮氨酸。
根據一個優選的實施方案，AA4，如果存在的話，是選自含有非極性側鏈的胺基酸。可以提到的例子是丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、色氨酸、苯丙氨酸和甲硫氨酸。特別優選丙氨酸、纈氨酸和脯氨酸。
根據本發明優選的實施方案，間隔基單元Sp是含有7-11個碳原子的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代羰基或含有3至8個碳原子的烷基二羧酸基團或是羰基或硫代羰基。特別優選Sp是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基或含有3至6個碳原子的烷基二羧酸基團或是羰基或硫代羰基。具體地講，優選羰基或硫代羰基以及琥珀酸或戊二酸基團。
根據本發明，優選連接單元由兩個胺基酸AA1和AA2以及間隔基單元Sp組成，對於單元AA2，可以在側鏈上用保護基或基團Sp′進行修飾。但是，連接單元也可以由一個、三個或四個胺基酸AA1至AA4以及間隔基單元Sp組成。在這些情況下，與毒性基團的連接通常是通過胺基酸AA1的羧基功能基來進行，通過間隔基單元Sp與定址αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的部分的連接用定址αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的部分的氨基或羥基來進行。
但是，當其中的連接是通過定址αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的部分的羧基功能基來進行時，優選使用不含間隔基單元Sp的連接單元。在該情況下，連接單元和定址αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的部分之間的連接通過胺基酸的氨基功能基來進行。在該情況下，特別優選由兩個胺基酸AA1和AA2組成的連接單元。
如果毒性基團含有氨基功能基，例如9-氨基喜樹鹼，與定址αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的部分的連接可以直接通過間隔基單元Sp來進行，在連接單元中不含任何胺基酸AA1至AA4。在該情況下，特別優選Sp是羰基或硫代羰基功能基，尤其是硫代羰基功能基。
定址αvβ3整聯蛋白受體的部分可以是，例如式(II)的基團 其中，式(II)中的基團具有以上定義的含義。
在以下的描述中，二價的取代基是指它們的左端與式(II)中的相應取代基左側所示的基團相連接，其右端與式(II)中的相應取代基右側所示的基團相連接。例如，如果式(II)中的基團V等於-NR20SO2-，則氮原子與基團U連接，硫原子與基團A連接。以下實施方案進一步涉及未連接狀態的式(II)的基團。式(II)的基團與毒性基團通過連接單元的連接可以通過末端羧基、末端氨基、醯氨基、脲基、硫代醯氨基、硫脲基、脒基或胍基或通過式(II)基團側鏈中的功能基、即通過基團R2或基團U或V上的取代基來進行，從而在連接狀態中，末端羧基或末端氨基、醯氨基、脲基、硫代醯氨基、硫脲基、脒基或胍基被轉化成了相應的橋接單元。
本發明式(II)基團的特徵在於，其含有聯苯基核作為主要的結構單元，該結構單元帶有末端羧基的基團和在主鏈中含有至少一個氮原子的基團相連，所述氮原子是選擇性地加入到環系中的氨基、醯氨基、脲基、硫代醯氨基、硫脲基、脒基或胍基的組成部分。除上述基團外，聯苯基核還可以帶有其它取代基。
如果式(II)的基團不是通過末端羧基單元連接，則該末端羧基單元可以以游離羧酸或酯的形式存在。當末端羧基單元被酯化時，可以通過常規方法得到的所有的羧酸酯，例如相應的烷基酯、環烷基酯、芳基酯及其雜環類似物，均可用於本發明，優選烷基酯、環烷基酯和芳基酯，並且醇基團還可以帶有其它取代基。特別優選C1-6-烷基酯例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、異戊酯、新戊酯、己酯、環丙酯、環丙基甲酯、環丁酯、環戊酯、環己酯或芳基酯例如苯酯、苄酯或甲苯酯。
但是，優選本發明式(II)的基團以其中末端羧基單元以游離羧酸的形式使用。
末端羧基單元通過亞烷基鏈與聯苯基核相連，所述亞烷基鏈可以帶有其它取代基。在一定限度內，可以通過末端羧基單元和存在於與聯苯基核的苯環B連接的基團主鏈中的氨基、醯氨基、脲基、硫代醯氨基、硫脲基、脒基或胍基中的氮原子之間的距離來控制本發明式(II)的基團對整聯蛋白受體、特別是αvβ3受體的生物學活性，當相應基團的主鏈中含有一個以上的氮原子時，靠近聯苯基核的苯環B的氮原子是決定性的。除聯苯基核外，優選這兩個結構單元之間的主鏈中存在不超過6個原子。但是，更優選在式(II)的基團中，除了末端羧基單元和存在於與聯苯基核的苯環B連接的基團主鏈中的氨基、醯氨基、脲基、硫代醯氨基、硫脲基、脒基或胍基中的氮原子之間主鏈中的聯苯基核外，還存在不到6個原子。根據本發明，特別優選其中上述氨基、醯氨基、脲基、硫代醯氨基、硫脲基、脒基或胍基中的氮原子直接與聯苯基核的苯環B結合併且末端羧基單元與聯苯基核的苯環A被主鏈中的2至4個原子間隔開的式(II)的基團。
將末端羧基與聯苯基核的苯環A相連的亞烷基鏈還可以在形成亞烷基鏈的任何碳原子上帶有其它取代基。這些取代基可以選自氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團、選擇性取代的鏈烯基、選擇性取代的鏈炔基、-NR2′2、-NR2′SO2R2″、-NR2′COOR2″、-NR2′COR2′、-NR2′CONR2′2或-NR2′CSNR2′2，其中R2′可以是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團，R2″可以是取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團。烷基優選是C1-6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基。環烷基優選是C3-7-環烷基，例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基或環己基。芳基優選是苯基、苄基或甲苯基。雜環基團優選是吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、噁噻唑、苯並呋喃、喹啉、異喹啉或嘧啶。鏈烯基可以是末端或中間的E-或Z-烯烴單元。上述基團還可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基或環己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、雜環基團例如吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、噁唑、噻唑、噁噻唑、苯並呋喃、苯並噁唑、苯並噻唑、喹啉、異喹啉或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、滷素、羥基、醚基團、硫化物基團、硫醇基團、氰基、異腈基團、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、醯氨基、亞碸基團或碸基團所取代。此外，還可以有一個或多個飽和或不飽和的環與上述的環狀基團稠合形成例如、萘基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、喹啉基或異喹啉基單元或其部分或完全氫化的類似物。
在將末端羧基與聯苯基核的苯環A相連的亞烷基鏈中選擇性存在的取代基優選是-NR2′2、-NR2′SO2R2″、-NR2′COOR2″、-NR2′COR2′、-NR2′CONR2′2或-NR2′CSNR2′2，其中R2′可以是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團，R2″可以是取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團。優選R2′選自氫、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，而R2″優選選自C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟腦-10-基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟-苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺醯基苯基、2-芳基磺醯基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-(N-乙醯基-6-甲氧基)苯胺或8-喹啉基。
根據本發明，特別優選的式(II)基團是其中在將末端羧基與聯苯基核的苯環A相連的亞烷基鏈中存在醯胺、脲、磺醯胺或氨基甲酸酯基團的那些。優選醯胺、脲、磺醯胺或氨基甲酸酯基團存在於末端羧基的α-或β-位。但是，在末端羧基的羧基碳和磺醯胺或氨基甲酸酯單元的氮原子之間還可以有兩個以上的碳原子。根據本發明，磺醯胺基團，如果存在的話，特別優選在硫原子上帶有基團R2″，其中R2″選自苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、樟腦-10-基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺醯基苯基、2-芳基磺醯基苯基、3-(N-乙醯基-6-甲氧基)苯胺或8-喹啉基。氨基甲酸酯基團，如果存在的話，特別優選帶有基團R2″作為醇的部分，其中R2″選自苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，特別優選苄基、3-氨基苄基或4-氨基苄基。
根據另一個實施方案，本發明涉及式(II)的基團，其中，末端羧基通過亞烷基磺醯胺單元或亞烷基醯胺單元與聯苯基核的苯環A結合，即，在亞烷基鏈和聯苯基核的苯環A之間插入-NRSO2-或-NR-CO基團，聯苯基核的苯環A與磺醯胺單元的硫原子或醯胺單元的羧基碳原子結合。在該情況下，末端羧基和磺醯胺或醯胺單元之間的亞烷基鏈可以選擇性地帶有以上詳細描述的取代基，其中，優選C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基或環己基、芳基例如苯基、苄基、苯乙基或甲苯基、雜環基團例如吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、噁噻唑、苯並呋喃、喹啉、異喹啉或嘧啶，或在末端或中間的E-或Z-烯烴單元，這些基團還可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基或環己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、雜環基團例如吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、噁噻唑、苯並呋喃、喹啉、異喹啉或嘧啶、或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、滷素、羥基、醚基團、硫化物基團、硫醇基團、氰基、異腈基團、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、醯氨基、亞碸基團或碸基團所取代。此外，還可以有一個或多個飽和或不飽和的環與上述的環狀基團稠合形成例如萘基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、喹啉基或異喹啉基單元或其部分或完全氫化的類似物。
根據該實施方案，特別優選的式(II)基團是其中連接末端羧基和橋接的磺醯胺或醯胺單元的亞烷基鏈在末端羧基單元的α-或β-位帶有選擇性取代的苯基或苄基例如β-3-氨基苯基、β-4-氨基苯基或α-4-氨基苄基的那些。
在該實施方案的式(II)的基團中(其中，在相應的亞烷基鏈和聯苯基核的苯環A之間插入了磺醯胺或醯胺單元)，末端羧基和橋接的磺醯胺或醯胺單元之間的亞烷基鏈優選在其主鏈中含有不超過2個碳原子，以便(如上所述)除了聯苯基核外，優選在末端羧基和與聯苯基核的苯環B連接的基團主鏈中與苯環B相鄰的氨基、醯氨基、脲基、硫代醯氨基、硫脲基、脒基或胍基氮原子之間存在不超過5個原子。
橋接磺醯胺或醯胺單元的氮原子可以選擇性被選自下列的基團取代氫、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物例如苯基乙基、苯基丙基或苯氧基乙基。
聯苯基核是本發明式(II)基團的中心結構單元。在未連接的狀態，它將苯環A上的含有末端羧基的基團與苯環B上的在其主鏈中含有至少一個氨基、醯氨基、脲基、硫代醯氨基、硫脲基、脒基或胍基氮原子的基團橋接。優選它不帶有其它取代基。但是，這兩個苯環可以分別帶有其它取代基。優選苯環A(即，與含有末端羧基的基團連接的環)帶有一個或多個另外的烷氧基，優選C1-6-烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基，特別優選一個或多個甲氧基；苯環B(即，與在其主鏈中含有至少一個氨基、醯氨基、脲基、硫代醯氨基、硫脲基、脒基或胍基氮原子的基團結合的環)優選帶有一個或多個烷基，優選C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基，特別優選一個或多個甲基。在該情況下，苯環A和B可以彼此獨立地帶有一個或多個上述的其它取代基。
兩個苯環之間以及兩個苯環與含有末端羧基的基團和在其主鏈中含有至少一個氨基、醯氨基、脲基、硫代醯氨基、硫脲基、脒基或胍基氮原子的基團之間可以1，3-或1，4-連接，即，含有末端羧基的基團和苯環B可以在苯環A上彼此處於間位或對位，同時，苯環A和在其主鏈中含有至少一個氨基、醯氨基、脲基、硫代醯氨基、硫脲基、脒基或胍基氮原子的基團可以在苯環B上彼此處於間位或對位，上述取代方式的各種組合對於本發明式(II)基團的聯苯基核均是可能的。根據本發明，特別優選的式(II)基團是其中的聯苯基核是由以上定義的對位取代的苯環A和對位取代的苯環B、對位取代的苯環A和間位取代的苯環B、間位取代的苯環A和對位取代的苯環B或間位取代的苯環A和間位取代的苯環B組成的那些。根據本發明，特別優選的式(II)基團是其中的聯苯基核是由以上定義的對位取代的苯環A和間位取代的苯環B組成的那些。
除了聯苯基核以及含有末端羧基的基團外，未連接狀態的本發明式(II)基團還包含在其主鏈中含有至少一個氨基、醯氨基、脲基、硫代醯氨基、硫脲基、脒基或胍基氮原子的基團作為第三結構單元。該氮原子可以與聯苯基核的苯環B直接連接或通過亞烷基鏈連接。該亞烷基鏈優選在主鏈中含有最多4個碳原子，其中，基於上述考慮，除了末端羧基和與苯環B相鄰的氨基、醯氨基、脲基、硫代醯氨基、硫脲基、脒基或胍基氮原子之間的聯苯基核外，應含有不超過6個原子。或者，亞烷基鏈可以帶有其它選自下列的取代基氫、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基或環己基、芳基例如苯基、苄基或甲苯基、雜環基團例如吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、噁噻唑、苯並呋喃、喹啉、異喹啉或嘧啶，或在末端或中間的E-或Z-烯烴單元，這些基團還可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基或環己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、吲哚基；雜環基團例如吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、噁噻唑、苯並呋喃、喹啉、異喹啉或嘧啶、或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、滷素、羥基、醚基團、硫化物基團、硫醇基團、氰基、異腈基團、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、醯氨基、亞碸基團或碸基團所取代。此外，還可以有一個或多個飽和或不飽和的環與上述的環狀基團稠合形成例如萘基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、喹啉基或異喹啉基單元或其部分或完全氫化的類似物。
對於存在於與聯苯基核的苯環B連接的基團主鏈中的、與苯環B相鄰的氮原子，如果式(II)基團的連接不是通過該氮原子進行的，則該氮原子可以是選擇性取代的氨基的組成部分，或者直接與-C＝O單元、-CONR2單元、-C＝S單元、-CSNR2單元、-C＝NR單元或-CNRNR2單元相鄰，從而構成醯氨基、脲基、硫代醯氨基、硫脲基、脒基或胍基的組成部分。
當存在於與聯苯基核的苯環B連接的基團主鏈中的、與苯環B相鄰的氮原子是氨基的組成部分時，其可以是未取代的或者可以帶有一個或兩個取代基，即，可以是伯、仲或叔氨基的組成部分。這些取代基可以彼此獨立地、或者同時是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團、烷基胺基團、烷基醯胺基團或者可以彼此連接，從而與它們所連接的氮原子合在一起形成雜環環系。在該情況下，優選的取代基選自氫、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基或環己基、芳基例如苯基、苄基或甲苯基、雜環基團例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯並呋喃、苯並噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤，或在末端或中間的E-或Z-烯烴單元，這些基團還可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基或環己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、吲哚基、雜環基團例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯並呋喃、苯並噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤、或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、滷素、羥基、醚基團、硫化物基團、硫醇基團、氰基、異腈基團、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、醯氨基、亞碸基團或碸基團所取代。此外，還可以有一個或多個飽和或不飽和的環與上述的環狀基團稠合形成例如萘基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、喹啉基或異喹啉基單元或其部分或完全氫化的類似物。特別優選的取代基是例如氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、 當與苯環B相鄰的氮原子上的兩個取代基相互連接從而與氮原子形成雜環系統時，該形成的雜環系統可以選自，例如，如下非排他的列表 其中，所示的環系可以帶有一個或多個選自下列的基團氫、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基或環己基、芳基例如苯基、苄基、苯乙基或甲苯基、雜環基團例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯並呋喃、苯並噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤，或在末端或中間的E-或Z-烯烴單元，這些基團還可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基或環己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、吲哚基、雜環基團例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯並呋喃、苯並噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤、或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、滷素、羥基、醚基團、硫化物基團、硫醇基團、氰基、異腈基團、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、醯氨基、亞碸基團或碸基團所取代。此外，還可以有一個或多個飽和或不飽和的環與上述的環狀基團稠合形成例如萘基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、喹啉基或異喹啉基單元或其部分或完全氫化的類似物。
在以上所示的環系中，優選4至6元的環系。
如上所述，與聯苯基核的苯環B連接的基團主鏈中的、與苯環B相鄰的氮原子還可以是如下優選的功能基單元之一的組成部分 其中，以上所列的並不是所有可能的結構單元的窮舉。
根據本發明，除了上述優選的結構單元外，還包括其中一個或多個4至6元環系與雜環稠合的它們的類似物，例如上述結構單元的相應的苯並稠合的類似物。
在以上所示的結構單元中，R3、R4和R6可以分別是氫、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基或環己基、芳基例如苯基、苄基或甲苯基、雜環基團例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯並呋喃、苯並噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤，或是在末端或中間的E-或Z-烯烴單元，並且可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基或環己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、吲哚基、雜環基團例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯並呋喃、苯並噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤、或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、滷素、羥基、醚基團、硫化物基團、硫醇基團、氰基、異腈基團、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、醯氨基、亞碸基團或碸基團所取代。特別優選的取代基是例如氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基或上述基團(a1)至(a28)之一。
在上述結構單元中，R4和R6還可以相互連接並且與它們所連接的氮原子一起形成雜環環系。可以提到的該雜環環系的例子是 其中，以上列舉並不是窮舉性的，並且由R4和R6組合形成的環系可以帶有一個或多個選自下列的取代基氫、C1-4-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基或環己基、芳基例如苯基、苄基或甲苯基、雜環基團例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯並呋喃、苯並噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤，或在末端或中間的E-或Z-烯烴單元，這些基團還可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基或環己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、吲哚基、雜環基團例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯並呋喃、苯並噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤、或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、滷素、羥基、醚基團、硫化物基團、硫醇基團、氰基、異腈基團、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、醯氨基、亞碸基團或碸基團所取代。此外，還可以有一個或多個飽和或不飽和的環與上述的環狀基團稠合形成例如萘基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、喹啉基或異喹啉基單元或其部分或完全氫化的類似物。在由R4和R6組合形成的環系中，優選4至6元的環系。
此外，在上述結構單元中，R5可以是-NO2、-CN、-COR5′或-COOR5′，其中R5可以是取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團，其可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子，優選C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、芳基例如苯基、苄基或甲苯基或其取代的衍生物。
此外，在上述結構單元中，Y可以不存在或者可以是在其主鏈中含有1至5個碳原子的亞烷基或炔烴單元。根據本發明，如果Y存在的話，其優選含有由一個碳原子組成的主鏈。Y還可以帶有一個或多個選自下列的基團氫、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基或環己基、芳基例如苯基、苄基或甲苯基、雜環基團例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯並呋喃、苯並噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤，或在末端或中間的E-或Z-烯烴單元，這些基團還可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基或環己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、吲哚基、雜環基團例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯並呋喃、苯並噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤、或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、滷素、羥基、醚基團、硫化物基團、硫醇基團、氰基、異腈基團、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、醯氨基、亞碸基團或碸基團所取代。此外，還可以有一個或多個飽和或不飽和的環與上述的環狀基團稠合形成例如萘基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、喹啉基或異喹啉基單元或其部分或完全氫化的類似物。
根據本發明，特別優選的式(II)基團是如下基團，其中，如果與結合物其餘部分的連接不是通過與苯環B連接的基團主鏈中與苯環B相鄰的氮原子進行的，則該氮原子是脲或硫脲單元的組成部分。在該情況下，特別優選的式(II)基團是其中的脲或硫脲單元直接與聯苯基核的苯環B相連的那些。
定址αvβ3整聯蛋白受體的部分還可以是式(III)的基團 其中，式(III)中的基團具有以上定義的含義。
在以下的描述中，二價的取代基是指它們的左端與式(III)中的相應取代基左側所示的基團相連接，其右端與式(III)中的相應取代基右側所示的基團相連接。例如，如果式(III)中的基團L等於-(CH2)mNHSO2(CH2)n-，則氮原子通過基團(CH2)m與式(III)中的基團L左側的亞苯基相連。以下詳細描述進一步涉及未連接狀態的式(III)的基團。式(III)的基團與毒性基團通過連接單元的連接可以通過末端羧基、末端氨基、脲基、硫脲基、胍基或基團NR12CX′R13S-或通過式(III)基團側鏈中的功能基、即通過末端羧基β位的氨基或連接在其上的取代基來進行，從而在連接狀態中，末端羧基和末端氨基、脲基、硫脲基、胍基或基團NR12CX′R13S-被轉化成了相應的橋接單元。
本發明式(III)基團的特徵在於，其含有通過連接基L連接的兩個苯基單元作為主要的結構單元，其中的一個亞苯基含有從β-胺基酸衍生的基團，而另一個亞苯基含有選擇性地加入到環系中的氨基、脲基、硫脲基或胍基。除上述基團外，通過連接基L連接的亞苯基單元還可以帶有其它取代基。
如果與結合物的基團的連接不是通過從β-胺基酸衍生的基團中所包含的末端羧基單元來進行，則該末端羧基單元可以以游離羧酸或酯的形式存在。當末端羧基單元被酯化時，可以通過常規方法得到的所有的羧酸酯，例如相應的烷基酯、環烷基酯、芳基酯及其雜環類似物，均可用於本發明，優選烷基酯、環烷基酯和芳基酯，並且醇基團還可以帶有其它取代基。特別優選C1-6-烷基酯例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、異戊酯、新戊酯、己酯、環丙酯、環丙基甲酯、環丁酯、環戊酯、環己酯或芳基酯例如苯酯、苄酯或甲苯酯。
優選本發明式(III)的基團以其中的末端羧基單元是游離羧酸的形式使用。
與兩個中心亞苯基單元之一相連並且從β-胺基酸衍生的基團還可以在羧基的α位帶有一個或兩個其它的取代基。這些取代基可以選自氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團、選擇性取代的鏈烯基、選擇性取代的鏈炔基、羥基或烷氧基。烷基優選是C1-6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基。環烷基優選是C3-7-環烷基，例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基或環己基。芳基優選是苯基、苄基或甲苯基。雜環基團優選是吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、噁噻唑、苯並呋喃、喹啉、異喹啉或嘧啶。鏈烯基可以是末端或中間的E-或Z-烯烴單元。烷氧基優選是C1-6-烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基或苄氧基。上述基團還可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基或環己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、雜環基團例如吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、噁唑、噻唑、噁噻唑、苯並呋喃、苯並噁唑、苯並噻唑、喹啉、異喹啉或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、滷素、羥基、醚基團、硫化物基團、硫醇基團、氰基、異腈基團、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、醯氨基、亞碸基團或碸基團所取代。此外，還可以有一個或多個飽和或不飽和的環與上述的環狀基團稠合形成例如、萘基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、喹啉基或異喹啉基單元或其部分或完全氫化的類似物。
此外，在末端羧基α位的兩個取代基(如果存在的話)還可以相互連接，從而與從β-胺基酸衍生的基團的α-碳原子一起形成碳環或雜環環系。該環系可以選擇性地帶有其它取代基和/或含有其它雜原子。根據本發明，上述環系，如果存在的話，優選是3至6元碳環或雜環環系，例如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氧六環、二氫噻吩、四氫噻吩或其取代的衍生物。
在本發明的基團中，如果與結合物其餘部分的連接不是通過從β-胺基酸衍生的基團中所包含的氨基進行的話，則該氨基可以被基團-SO2R10′、-COOR10″、-COR10′、-CONR10′2或-CSNR10′2之一取代，其中R10′可以是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團，R10″可以是取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團。其中，烷基優選是C1-6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環烷基優選是C3-7-環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基，芳基優選是例如苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物例如-C6H2(CH3)3、-C6(CH3)5、-CH2C6H2(CH3)3、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、4-氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、2-甲氧羰基苯基甲基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯基甲基、2-乙醯氨基-4-甲基噻唑-5-基、苯基乙基、1-苯基丙基、(S)-(+)-樟腦-10-基、(R)-(-)-樟腦-10-基、2-苯基乙基、2-苯硫基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-丙基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟-苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺醯基苯基、2-芳基磺醯基苯基、3-(N-乙醯基-6-甲氧基)苯胺、4-乙醯氨基苯基、2，2，2-三氟乙基、5-氯-3-甲基苯並噻唑-2-基、N-甲氧羰基-哌啶-3-基、噻吩-2-基、異噁唑-5-基、乙氧基、2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、苄氧基、5-甲基異噁唑-3-基、1-金剛烷基、4-氯苯氧基甲基、2，2-二甲基乙烯基、2-氯吡啶-5-甲基、5，7-二甲基-1，3，4-三氮雜吲嗪-2-基、(S)-莰-1-基、(R)-莰-1-基或8-喹啉基。
根據本發明，從β-胺基酸衍生的基團中所包含的氨基特別優選被基團-SO2R10′、-COOR10″、-CONR10′2或-COR10′取代，其中R10′和R10″如上所定義。具體地講，優選其中從β-胺基酸衍生的基團在羧基單元的α位沒有取代基並且該基團中所包含的氨基被-SO2R10′、-CONR10′2或-COR10′取代的式(III)的基團，其中的R10′如上所定義。
除上述基團之一外，β位氨基的氮原子還可以帶有選自下列的取代基氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團，或者相互連接從而與它們所連接的氮原子一起形成雜環環系。優選的取代基可以選自氫、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基或環己基、芳基例如苯基、苄基或甲苯基、雜環基團例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯並呋喃、苯並噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤，這些基團還可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基或環己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、吲哚基、雜環基團例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯並呋喃、苯並噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤、或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、滷素、羥基、醚基團、硫化物基團、硫醇基團、氰基、異腈基團、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、醯氨基、亞碸基團或碸基團所取代。此外，還可以有一個或多個飽和或不飽和的環與上述的環狀基團稠合形成例如萘基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、喹啉基或異喹啉基單元或其部分或完全氫化的類似物。在β-氨基氮原子上的另外的取代基特別優選氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、4-甲基-環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、 從β-胺基酸衍生的基團與通過連接基L連接的兩個中心亞苯基單元之一連接，該亞苯基單元在此指定為亞苯基單元A。除了從β-胺基酸衍生的基團和連接基L外，亞苯基單元A優選不帶有其它的取代基，但可以含有一個或多個選自氫、CN、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的烷氧基或滷原子的基團。烷基優選C1-6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基。環烷基優選C3-7-環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。烷氧基優選C1-6-烷氧基，例如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基，滷原子優選F、Cl、Br或I。
關於連接基L和從β-胺基酸衍生的基團或氨基、胍、脲或硫脲單元，兩個中心亞苯基單元可以是1，3-或1，4-連接的，即，從β-胺基酸衍生的基團和連接基L可以在亞苯基單元A上彼此處於間位或對位，同時，亞苯基單元B上的連接基L和氨基、胍、脲或硫脲單元可以彼此處於間位或對位，對於本發明式(III)基團中的中心A-連接基L-亞苯基B單元，上述取代方式的各種組合均是可能的。根據本發明，特別優選其中的中心亞苯基A-連接基L-亞苯基B單元是由以上定義的對位取代的亞苯基單元A和對位取代的亞苯基單元B、對位取代的亞苯基單元A和間位取代的亞苯基單元B、間位取代的亞苯基單元A和對位取代的亞苯基單元B或間位取代的亞苯基單元A和間位取代的亞苯基單元B組成的式(III)的基團。根據本發明，特別優選其中的中心亞苯基A-連接基L-亞苯基B單元是由以上定義的間位取代的亞苯基單元A和間位取代的亞苯基單元B組成的式(III)的基團。
根據本發明，連接基L選自-(CH2)mNHSO2(CH2)n-、-(CH2)mSO2NH(CH2)n-、-(CH2)mNHCO(CH2)n-、-(CH2)mCONH(CH2)n-、-(CH2)mOCH2(CH2)n-、-(CH2)mCH2O(CH2)n-、-(CH2)mCOO(CH2)n-、-(CH2)mOOC(CH2)n-、-(CH2)mCH2CO(CH2)n-、-(CH2)COCH2(CH2)n-、-NHCONH-、-(CH2)mSCH2(CH2)n-、-(CH2)mCH2S(CH2)n-、-(CH2)mCH2SO(CH2)n-、-(CH2)mSOCH2(CH2)n、-(CH2)mCH2SO2(CH2)n或-(CH2)mSO2CH2(CH2)n-，其中m和n分別是0或1的整數並且m+n≤1。
根據本發明，連接基L優選是-NHS2-、-CH2NHSO2-、-NHSO2CH2-、-SO2NH-、-CH2SO2NH-、-SO2NHCH2-、-NHCO-、-CH2NHCO-、-NH-COCH2-、-CONH-、-CH2CONH-、-CONHCH2-、-OCH2-、-CH2OCH2、-OCH2CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-COO-、-CH2COO-、-COOCH2-、-OOC-、-OOCCH2-、-CH2OOC-、-CH2CO-、-COCH2-、-CH2CH2CO-、-COCH2CH2-、-CH2COCH2-、-NHCONH-、-SCH2-、-CH2S-、-CH2SCH2、-SCH2CH2-、CH2CH2S-、-SOCH2-、-CH2SO-、-CH2SOCH2-、-SOCH2CH2-、-CH2CH2SO-、-SO2CH2-、-CH2S2-、-CH2SO2CH2-、-CH2CH2-SO2-或-SO2CH2CH2-。特別優選的連接基L是-NHS2-、-CH2NHS2-、-NHSO2CH2-、-SO2NH-、-CH2SO2NH-、-SO2NHCH2-、-NHCO-、-CH2NHCO-、-NHCOCH2-、-CONH-、-CH2CONH-、-CONHCH2-、-OCH2-、-CH2OCH2、-OCH2CH2-、-CH2O-或-CH2CH2O-。
中心亞苯基單元B帶有一個基團作為取代基，如果與結合物的基團的連接不是通過該基團進行的話，則該基團選自R12CX′R13S-、氨基、胍、脲或硫脲單元。該基團NR12CX′R13S-、氨基、胍、脲或硫脲單元可以是開鏈的或者是環系的組成部分。各單元的氮原子(其可以選擇性地存在並僅通過單鍵連接)可以帶有另外的取代基R12、R14和R15。這些取代基可以彼此獨立地或者同時是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團，或者可以相互連接，從而與它們所連接的氮原子一起形成雜環環系。優選的取代基選自氫、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基、芳基例如苯基、苄基或甲苯基、雜環基團例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯並呋喃、苯並噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤，這些基團還可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基或環己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、吲哚基、雜環基團例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯並呋喃、苯並噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤、或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、滷素、羥基、醚基團、硫化物基團、硫醇基團、氰基、異腈基團、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、醯氨基、亞碸基團或碸基團所取代。此外，還可以有一個或多個飽和或不飽和的環與上述的環狀基團稠合形成例如萘基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、喹啉基或異喹啉基單元或其部分或完全氫化的類似物。特別優選的取代基是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、4-甲基-環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基或上述基團(a1)至(a28)之一。如果式(III)的基團與結合物其餘部分的連接是通過該基團進行的，則基團R15表示直連鍵，式(III)的基團與結合物其餘部分之間的相應連接通過該直連鍵來進行。
如果式(III)中的p表示0，則兩個基團R14和R15或兩個基團R12和R15可以相互連接，從而與氮原子一起形成雜環環系，所述雜環環系可以選自例如如下非窮舉性的列表 其中，所示的環系可以帶有一個或多個選自下列的基團氫、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基或環己基、芳基例如苯基、苄基或甲苯基、雜環基團例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯並呋喃、苯並噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤，或在末端或中間的E-或Z-烯烴單元，這些基團還可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基或環己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、吲哚基、雜環基團例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯並呋喃、苯並噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤、或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、滷素、羥基、醚基團、硫化物基團、硫醇基團、氰基、異腈基團、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、醯氨基、亞碸基團或碸基團所取代。此外，還可以有一個或多個飽和或不飽和的環與上述的環狀基團稠合形成例如萘基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、喹啉基或異喹啉基單元或其部分或完全氫化的類似物。
在以上所示的環系中，優選4至6元的環系。
如上所述，基團NR12CX′R13S-、氨基、脲、硫脲或胍單元可以是開鏈的或者可以加入到環系中，從而是如下優選的功能基單元之一的組成部分 其中，以上列表並不是所有可能的結構單元的窮舉。
根據本發明，除了上述優選的結構單元外，其類似物還包括其中一個或多個4至6元環系與雜環稠合，例如以上結構單元的相應的苯並稠合的類似物。
在以上所示的結構單元中，R12、R14和R15如上所定義。
此外，在上述結構單元中，R13可以不存在、是氫、取代或未取代的烷基或環烷基，例如C1-6-烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基或C3-7-環烷基例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、-NO2、-CN、-COR13′或-COOR13′，其中R13′可以是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團，所述雜環基團可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子，優選是C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物。
根據本發明，特別優選如下式(III)的基團，其中，從β-胺基酸衍生的基團中所包含的氨基帶有基團-SO2R10′，其中R10′優選是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、-C6(CH3)5、-CH2C6H2(CH3)3、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、2-甲氧羰基苯基甲基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯基甲基、2-乙醯氨基-4-甲基噻唑-5-基、苯基乙基、1-苯基丙基、(S)-(+)-樟腦-10-基、(R)-(-)-樟腦-10-基、2-苯基乙基、2-苯硫基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-丙基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺醯基苯基、2-芳基磺醯基苯基、3-(N-乙醯基-6-甲氧基)苯胺、4-乙醯氨基苯基、2，2，2-三氟乙基、5-氯-3-甲基苯並噻唑-2-基、N-甲氧羰基-哌啶-3-基、噻吩-2-基、異噁唑-5-基、乙氧基、2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、苄氧基、5-甲基異噁唑-3-基、1-金剛烷基、4-氯苯氧基甲基、2，2-二甲基乙烯基、2-氯吡啶-5-甲基、5，7-二甲基-1，3，4-三氮雜吲嗪-2-基、(S)-莰-1-基、(R)-莰-1-基或8-喹啉基，連接基L是-NHSO2-、-CH2NHSO2-、-NHSO2CH2-，亞苯基單元上的基團是開鏈或環狀的胍單元，特別優選環狀的胍單元例如4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基單元。
此外，根據本發明，特別優選如下式(III)的基團，其中，從β-胺基酸衍生的基團中所包含的氨基帶有基團-SO2R10′或-COOR10″，其中R10′或R10″優選是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、-C6(CH3)5、-CH2C6H2(CH3)3、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、2-甲氧羰基苯基甲基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯基甲基、2-乙醯氨基-4-甲基噻唑-5-基、苯基乙基、1-苯基丙基、(S)-(+)-樟腦-10-基、(R)-(-)-樟腦-10-基、2-苯基乙基、2-苯硫基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-丙基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺醯基苯基、2-芳基磺醯基苯基、3-(N-乙醯基-6-甲氧基)苯胺、4-乙醯氨基苯基、2，2，2-三氟乙基、5-氯-3-甲基苯並噻唑-2-基、N-甲氧羰基-哌啶-3-基、噻吩-2-基、異噁唑-5-基、乙氧基、2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、苄氧基、5-甲基異噁唑-3-基、1-金剛烷基、4-氯苯氧基甲基、2，2-二甲基乙烯基、2-氯吡啶-5-甲基、5，7-二甲基-1，3，4-三氮雜吲嗪-2-基、(S)-莰-1-基、(R)-莰-1-基或8-喹啉基，連接基L是-NHSO2-、-CH2NHSO2-、-NHSO2CH2-或-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-OCH2CH2-，亞苯基單元上的基團是開鏈或環狀的胍單元，特別優選環狀的胍單元例如4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基單元。
此外，根據本發明，特別優選如下式(III)的基團，其中，從β-胺基酸衍生的基團中所包含的氨基帶有基團-COR10′，其中R10′優選是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、-C6(CH3)5、-CH2C6H2(CH3)3、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、2-甲氧羰基苯基甲基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯基甲基、2-乙醯氨基-4-甲基噻唑-5-基、苯基乙基、1-苯基丙基、(S)-(+)-樟腦-10-基、(R)-(-)-樟腦-10-基、2-苯基乙基、2-苯硫基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-丙基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺醯基苯基、2-芳基磺醯基苯基、3-(N-乙醯基-6-甲氧基)苯胺、4-乙醯氨基苯基、2，2，2-三氟乙基、5-氯-3-甲基苯並噻唑-2-基、N-甲氧羰基-哌啶-3-基、噻吩-2-基、異噁唑-5-基、乙氧基、2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、苄氧基、5-甲基異噁唑-3-基、1-金剛烷基、4-氯苯氧基甲基、2，2-二甲基乙烯基、2-氯吡啶-5-甲基、5，7-二甲基-1，3，4-三氮雜吲嗪-2-基、(S)-莰-1-基、(R)-莰-1-基或8-喹啉基，連接基L是-NHSO2-、-CH2NHSO2-、-NHSO2CH2-，亞苯基單元上的基團是開鏈或環狀的胍單元，特別優選環狀的胍單元例如4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基單元。
此外，根據本發明，特別優選如下式(III)的基團，其中，從β-胺基酸衍生的基團中所包含的氨基帶有基團-COR10′，其中R10′優選是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、-C6(CH3)5、-CH2C6H2(CH3)3、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、2-甲氧羰基苯基甲基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯基甲基、2-乙醯氨基-4-甲基噻唑-5-基、苯基乙基、1-苯基丙基、(S)-(+)-樟腦-10-基、(R)-(-)-樟腦-10-基、2-苯基乙基、2-苯硫基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-丙基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺醯基苯基、2-芳基磺醯基苯基、3-(N-乙醯基-6-甲氧基)苯胺、4-乙醯氨基苯基、2，2，2-三氟乙基、5-氯-3-甲基苯並噻唑-2-基、N-甲氧羰基-哌啶-3-基、噻吩-2-基、異噁唑-5-基、乙氧基、2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、苄氧基、5-甲基異噁唑-3-基、1-金剛烷基、4-氯苯氧基甲基、2，2-二甲基乙烯基、2-氯吡啶-5-甲基、5，7-二甲基-1，3，4-三氮雜吲嗪-2-基、(S)-莰-1-基、(R)-莰-1-基或8-喹啉基，連接基L是-NHSO2-、-CH2NHSO2-、-NHSO2CH2-，亞苯基單元上的基團是開鏈或環狀的胍單元，特別優選環狀的胍單元例如4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基單元。
定址αvβ3整聯蛋白受體的部分還可以是式(IV)的基團 其中，式(IV)中的基團具有以上定義的含義。
如果與結合物其餘部分的連接不是通過末端羧基單元來進行，則該末端羧基單元可以以游離羧酸或酯的形式存在。當末端羧基單元被酯化時，可以通過常規方法得到的所有的羧酸酯，例如相應的烷基酯、環烷基酯、芳基酯及其雜環類似物，均可用於本發明，優選烷基酯、環烷基酯和芳基酯，並且醇基團還可以帶有其它取代基。特別優選C1-6-烷基酯例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、異戊酯、新戊酯、己酯、環丙酯、環丙基甲酯、環丁酯、環戊酯、環己酯或芳基酯例如苯酯、苄酯或甲苯酯。
優選本發明式(IV)的基團以其中的末端羧基單元是游離羧酸的形式使用。
本發明的式(IV)的基團可以含有末端胍或氨基單元。其中的基團R19可以是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團。其中的取代基優選選自氫、C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基、芳基例如苯基、苄基或甲苯基、雜環基團例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯並呋喃、苯並噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤，這些基團還可以被一個或多個C1-6-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基或環己基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、萘基、吲哚基、雜環基團例如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡咯、吡啶、四氫呋喃、呋喃、噻吩、四氫噻吩、咪唑烷、咪唑、噁唑烷、噁唑、噻唑烷、噻唑、噁噻唑、苯並呋喃、苯並噁唑、苯並噻唑、苯並咪唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、四氫異喹啉、三唑、四唑、嘧啶、嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、腺嘌呤、鳥嘌呤或黃嘌呤、或功能基例如與雜原子例如氧、硫或氮之間的雙鍵、選擇性取代的氨基、硝基、滷素、羥基、醚基團、硫化物基團、硫醇基團、氰基、異腈基團、鏈烯基、鏈炔基、醛基、酮基、羧基、酯基、醯氨基、亞碸基團或碸基團所取代。此外，還可以有一個或多個飽和或不飽和的環與上述的環狀基團稠合形成例如萘基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、喹啉基或異喹啉基單元或其部分或完全氫化的類似物。特別優選的取代基是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、4-甲基-環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基或上述基團(a1)至(a28)之一。如果式(IV)的基團與結合物其餘部分的連接是通過該基團進行的，則基團R17表示直連鍵，式(IV)的基團與結合物其餘部分之間的相應連接通過該直連鍵來進行。
權利要求1的新的結合物可以通過將毒性基團與連接單元連接然後與定址αvβ3整聯蛋白受體的部分連接來製備。但是，也可以首先將定址αvβ3整聯蛋白受體的部分與連接單元連接然後再將毒性基團與連接單元連接。
本發明結合物各單元的結合優選通過可以彼此反應的功能基來進行，從而可以通過本領域技術人員已知的常規方法進行連接。例如，可將羧基功能基與氨基功能基反應形成醯胺鍵。也可以通過本領域技術人員已知的常規方法在準備連接的兩個基團之一、即毒性基團或定址αvβ3整聯蛋白受體的部分上分步合成連接單元，然後將已經完成的連接單元與仍需要連接的單元連接。
本發明具體涉及製備式(I)的結合物的方法，該方法包括[A]將選自式(II)、(III)和(IV)化合物的、帶有游離或選擇性活化的羧基功能基的化合物，在鹼的存在下與帶有游離伯或仲氨基的式(Ia)化合物反應CT-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp(Ia)其中所有的基團具有權利要求5中給出的含義，或[B]將選自式(II)、(III)和(IV)化合物的、帶有游離伯或仲氨基功能基的化合物，與碳酸衍生物例如光氣、硫光氣或氯甲酸酯反應，如需要，在鹼的存在下反應，然後與帶有游離伯或仲氨基的式(Ia)化合物反應CT-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp(Ia)其中所有的基團具有權利要求5中給出的含義，
然後，如果適當的話，脫除保護基和/或在製備過程的優選的時間點將存在的氮原子衍生化和/或將得到的化合物轉化成游離酸和/或通過與無機或有機鹼或酸反應將得到的化合物轉化成它的一種生理可接受的鹽；或[C] 將含有游離的伯或仲氨基的細胞毒性化合物或細胞抑制劑或細胞抑制劑衍生物CT，與碳酸衍生物例如光氣、硫光氣或氯甲酸酯在鹼的存在下反應，然後與選自式(II)、(III)和(IV)化合物的、含有游離伯或仲氨基功能基的化合物反應，然後，如果適當的話，脫除保護基和/或在製備過程的優選的時間點將存在的氮原子衍生化和/或將得到的化合物轉化成游離酸和/或通過與無機或有機鹼或酸反應將得到的化合物轉化成它的一種生理可接受的鹽；或[D] 將選自式(II)、(III)和(IV)的、含有游離伯或仲氨基功能基的化合物，在鹼的存在下與含有游離的或選擇性活化的羧基功能基的式(Ia)化合物反應CT-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp(Ia)其中所有的基團具有權利要求5中給出的含義，然後，如果適當的話，脫除保護基和/或在製備過程的優選的時間點將存在的氮原子衍生化和/或將得到的化合物轉化成游離酸和/或通過與無機或有機鹼或酸反應將得到的化合物轉化成它的一種生理可接受的鹽。
根據一個優選的實施方案，該製備方法的所有步驟均在固相上進行。
在本發明製備方法的方法[A]中，將選自式(II)、(III)或(IV)的定址αvβ3整聯蛋白受體的部分通過其游離的羧基功能基與毒性基團-連接單元結合物(Ia)的氨基功能基連接而形成醯胺鍵。該反應可以通過本領域技術人員已知的常規方法進行(參見，例如，J.March，AdvancedOrganic Chemistry，第3版，Wiley，p.370 ff.)。根據本發明，優選將定址αvβ3整聯蛋白受體的部分的羧基功能基活化然後與化合物(Ia)在有機溶劑中、在鹼的存在下反應。
為了活化羧基，可以使用肽化學中已知的偶聯劑，例如Jakubke/JeschkeitAminos_uren，Peptide，Proteine[胺基酸、肽、蛋白質]；Verlag Chemie 1982或Tetrahedr.Lett.34，6705(1993)中記載的那些。可以提到的例子是N-羧酸酐、醯氯或混合酸酐；與碳二亞胺的加合物例如N，N′-二乙基-、N，N′-二異丙基-或N，N′-二環己基碳二亞胺、N-(3-二甲基-氨基丙基)-N′-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽、N-環己基-N′-(2-嗎啉代-乙基)-碳二亞胺N-甲基-對甲苯磺酸鹽；羰基化合物例如羰基二咪唑；1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸鹽或2-叔丁基-5-甲基-異噁唑鎓高氯酸鹽；醯基氨基化合物例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉或丙膦酸酐或氯甲酸異丁酯或苯並三唑基氧基-三-(二甲基-氨基)-鏻六氟磷酸鹽、1-羥基苯並三唑或N-羥基琥珀醯亞胺酯。還建議使用Leuchs酸酐形式的酸成分。
上述本發明製備方法的方法[A]可以在各種壓力和溫度條件下(例如在0.5至2巴、優選在常壓下，或-30℃至+100℃、優選-10℃至+80℃下)、在適宜的溶劑例如二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷、氯仿、低級醇、乙腈、二氧六環、水或所述溶劑的混合物中進行。通常，反應優選在DMF、二氯甲烷、THF、二氧六環/水或THF/二氯甲烷中、在室溫或用冰冷卻下以及常壓下進行。
可以在本發明製備方法的方法[A]中使用的鹼是，例如三乙胺、乙基-二異丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或其它常用於該類步驟的鹼，例如Hunig′s鹼。
在本發明製備方法的方法[B]中，將選自式(II)、(III)和(IV)基團的定址αvβ3整聯蛋白受體的部分通過其游離的氨基功能基首先與碳酸衍生物反應形成相應的異氰酸酯、異硫氰酸酯或氨基甲酸酯，然後將其與毒性基團-連接單元結合物(Ia)的氨基功能基連接形成結合物(I)。
選自式(II)、(III)或(IV)基團的定址αvβ3整聯蛋白受體的部分通過其游離的氨基功能基與碳酸衍生物的反應可以通過本領域技術人員已知的常規方法進行(參見，例如，J.March，Advanced OrganicChemistry，第3版，Wiley，p.370)。根據本發明，該反應優選用光氣或光氣的替代物例如氯甲酸三氯甲酯、硫光氣或氯甲酸酯在溶劑例如二甲基甲醯胺(DMF)或二氧六環和水(1∶1)的混合物或四氫呋喃(THF)和二氯甲烷(DCM)(1∶1)的混合物中、在室溫或冷卻下、優選在室溫下攪拌約10分鐘至約3小時來完成，如需要，可在鹼的存在下進行。
隨後將形成的異氰酸酯、異硫氰酸酯或氨基甲酸酯與毒性基團-連接單元結合物(Ia)的氨基功能基反應形成相應的硫脲或脲鍵的反應可以通過本領域技術人員已知的常規方法進行(參見，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，Wiley，p.802 ff.)。
根據本發明，優選將氨基甲酸酯或硫氰酸酯或異硫氰酸酯與化合物(Ia)的氨基功能基在室溫下、在鹼的存在下、在溶劑例如二甲基甲醯胺(DMF)中攪拌約1至5小時、優選約2至3小時進行反應。
可用於本發明製備方法的方法[B]的鹼是，例如，三乙胺、乙基二異丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或其它常用於該類步驟的鹼，例如Hunig′s鹼。
在本發明製備方法的方法[C]中，將細胞毒性化合物或細胞抑制劑或細胞抑制劑衍生物CT的氨基功能基首先與碳酸衍生物反應形成相應的異氰酸酯、異硫氰酸酯或氨基甲酸酯，然後將其與選自式(II)、(III)和(IV)基團的定址αvβ3整聯蛋白受體的部分的氨基功能基反應形成結合物(I)。
細胞毒性化合物或細胞抑制劑或細胞抑制劑衍生物CT的氨基功能基與碳酸衍生物的反應可以通過本領域技術人員已知的常規方法進行(參見，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，Wiley，p.370 ff.)。根據本發明，與光氣或光氣替代物例如氯甲酸三氯甲酯、硫光氣或氯甲酸酯的反應優選在溶劑例如二甲基甲醯胺(DMF)或二氧六環和水(1∶1)的混合物或四氫呋喃(THF)和二氯甲烷(DCM)(1∶1)的混合物中、在室溫或冷卻下、優選在室溫下攪拌約10分鐘至約3小時來完成，如需要，可在鹼的存在下進行。
隨後將形成的異氰酸酯、異硫氰酸酯或氨基甲酸酯與選自式(II)、(III)和(IV)基團的定址αvβ3整聯蛋白受體的部分的氨基功能基反應形成相應的硫脲或脲鍵的反應可以通過本領域技術人員已知的常規方法進行(參見，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，Wiley，p.802 ff.)。
根據本發明，優選將氨基甲酸酯或硫氰酸酯或異硫氰酸酯與選自式(II)、(III)和(IV)基團的定址αvβ3整聯蛋白受體的部分的氨基功能基在室溫下、在鹼的存在下、在溶劑例如二甲基甲醯胺(DMF)中攪拌約1至5小時、優選約2至3小時進行反應。
可用於本發明製備方法的方法[C]的鹼是，例如，三乙胺、乙基二異丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或其它常用於該類步驟的鹼，例如Hunig′s鹼。
在本發明製備方法的方法[D]中，將選自式(II)、(III)和(IV)基團的定址αvβ3整聯蛋白受體的部分通過其游離的氨基功能基與毒性基團-連接單元結合物(Ia)的羧基功能基反應形成醯胺鍵。該反應可以通過本領域技術人員已知的常規方法進行(參見，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，Wiley，p.370 ff.)。根據本發明，優選將化合物(Ia)的羧基功能基活化然後將其與選自式(II)、(III)和(IV)基團的定址αvβ3整聯蛋白受體的部分在有機溶劑中、在鹼的存在下反應。
為了活化羧基，可以使用肽化學中已知的偶聯劑，例如Jakubke/JeschkeitAminos_uren，Peptide，Proteine[胺基酸、肽、蛋白質]；Verlag Chemie 1982或Tetrahedr.Lett.34，6705(1993)中記載的那些。可以提到的例子是N-羧酸酐、醯氯或混合酸酐；與碳二亞胺的加合物例如N，N′-二乙基-、N，N′-二異丙基-或N，N′-二環己基碳二亞胺、N-(3-二甲基-氨基丙基)-N′-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽、N-環己基-N′-(2-嗎啉代-乙基)-碳二亞胺N-甲基-對甲苯磺酸鹽；羰基化合物例如羰基二咪唑；1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-硫酸鹽或2-叔丁基-5-甲基-異噁唑鎓高氯酸鹽；醯基氨基化合物例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉或丙膦酸酐或氯甲酸異丁酯或苯並三唑基氧基-三-(二甲基-氨基)-鏻六氟磷酸鹽、1-羥基苯並三唑或N-羥基琥珀醯亞胺酯。還建議使用Leuchs酸酐形式的酸成分。
上述本發明製備方法的方法[D]可以在各種壓力和溫度條件下(例如在0.5至2巴、優選在常壓下，或-30℃至+100℃、優選-10℃至+80℃下)、在適宜的溶劑例如二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二氯甲烷、氯仿、低級醇、乙腈、二氧六環、水或所述溶劑的混合物中進行。通常，反應優選在DMF、二氯甲烷、THF、二氧六環/水或THF/二氯甲烷中、在室溫或用冰冷卻下以及常壓下進行。
可以在本發明製備方法的方法[D]中使用的鹼是，例如三乙胺、乙基-二異丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或其它常用於該類型步驟的鹼，例如Hunig′s鹼。
按照上述方法製得的化合物還可以通過脫除可能存在的保護基、在製備過程的優選階段在所存在的氮原子上進一步取代和/或將所得到的化合物轉化成游離的酸和/或其生理可接受的鹽進行進一步的衍生化。例如，常用作氮原子的保護基的叔丁氧基甲氧羰基可在酸性介質中(例如，通過加入三氟乙酸)脫除。適於在該步驟中衍生化氮原子的烷基化試劑是常用於該目的的試劑，使用該試劑可將例如取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團與適宜的氮原子連接。關於優選的與各氮原子連接的取代基，可以參見以上關於本發明化合物的描述。上述反應及其實施方法是本領域技術人員熟知的，並且詳細記載於一般性著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart。
本發明的酯衍生物可以通過常規方式例如鹼性酯水解轉化成相應的游離羧酸。
如需要，可將本發明的化合物轉化成其生理可接受的鹽。這可以通過與有機或無機鹼例如鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物例如KOH、NaOH、LiOH、Mg(OH)2或Ca(OH)2反應來完成，從而使末端羧基脫質子並形成相應的羧酸鹽，或者通過與有機或無機酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、扁桃酸、油酸、亞油酸或對-甲苯磺酸反應來完成，從而使一個或多個所存在的氮原子質子化。
用作原料的式(Ia)化合物可以通過常規方法製備。將毒性基團與胺基酸單元連接可以通過肽化學的常規方法進行(參見，例如，Jakubke/JeschkeitAminos_uren，Peptide，Proteine[胺基酸、肽、蛋白質]；Verlag Chemie 1982，Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie[有機化學方法]，Georg Thieme VerlagStuttgart，第4版；15.1和15.2卷，E.Wunsch編)，並且記載於例如WO96/31532和WO98/51703，其內容引入本文作為參考。
如合適，應將間隔基單元Sp與適宜的毒性基團-胺基酸結合物或毒性基團相連接，或者通過連接間隔基單元Sp′對可能存在的胺基酸進行側鏈修飾。本發明的可能的間隔基單元Sp是7-11個碳原子的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代羰基或3至8個碳原子的烷基二羧酸或羰基或硫代羰基。本發明的可能的側鏈基團Sp′是7-11個碳原子的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代羰基。
適宜的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代羰基的連接可以按照以上描述通過將毒性基團或毒性基團-胺基酸結合物與適宜的芳基異氰酸酯或芳基異硫氰酸酯反應來完成。該類型的反應還記載於例如WO96/31532中。
適宜的羰基或硫代羰基的連接可以按照以上描述通過將毒性基團或毒性基團-胺基酸結合物與光氣或光氣替代物例如氯甲酸三氯甲酯或硫光氣反應來完成。
適宜的烷基二羧酸的連接可以通過本領域技術人員已知的常規方法來完成，例如下述文獻中記載的方法Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie[有機化學方法]，Georg Thieme VerlagStuttgart，第4版；15.1和15.2卷，E.Wunsch編。例如，可將毒性基團或毒性基團-胺基酸結合物的游離氨基功能基與適宜的烷基二羧酸(可以選擇性地按照以上描述進行活化)或烷基二羧酸酐例如琥珀酸酐或戊二酸酐在鹼的存在下在溶劑例如二氯甲烷中反應。
可以使用的鹼是，例如三乙胺、乙基-二異丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或其它常用於該類型步驟的鹼，例如Hunig′s鹼。
雖然本發明優選首先合成毒性基團-連接單元結合物(Ia)，但也可以首先在定址αvβ3整聯蛋白受體的部分上構建連接單元或作為一個整體與其連接，然後再將得到的結合物與毒性基團連接。
根據本發明的一個優選的實施方案，本發明化合物的合成在固相例如聚苯乙烯樹脂上進行，特別優選可購買到的Wang聚苯乙烯樹脂。在該情況下，首先將樹脂在溶劑例如二甲基甲醯胺(DMF)中溶脹。然後通過常規方法將式(II)、(III)或(IV)的定址αvβ3整聯蛋白受體的部分通過其羧基功能基與樹脂連接。例如，羧酸與樹脂的連接可以在鹼例如吡啶以及可以活化羧基單元的試劑例如醯滷如二氯苯甲醯氯的存在下、在溶劑例如二甲基甲醯胺(DMF)中進行。但是，常用於該目的的其它試劑也可使用。將反應混合物在室溫和常壓下攪拌至少2小時、優選12小時、特別優選約24小時，羧酸的用量相對於固相的填充量是過量的，優選過量2至3倍。然後可以在與樹脂連接並且定址αvβ3整聯蛋白受體的式(II)、(III)或(IV)的部分上進行所述的各種反應。
根據本發明的一個優選的實施方案，毒性基團是喜樹鹼或喜樹鹼衍生物例如9-氨基喜樹鹼。這些毒性基團與連接單元的連接可以通過C20OH基團進行，或者在9-氨基喜樹鹼的情況下，通過游離的氨基進行。
用作原料化合物的喜樹鹼單元可以以20(R)或20(S)構型或這兩種立體異構體形式的混合物存在。優選20(S)構型。
在將第一個胺基酸與喜樹鹼相連後，可以形成非對映體混合物。本發明化合物的純淨非對映體可以通過以上描述的方法製備，例如，在將第一個胺基酸單元與喜樹鹼偶聯後以適宜的方式分離非對映體然後脫除保護基。
式(II)的定址αvβ3整聯蛋白受體的基團可以從可購買到的原料化合物通過如下步驟製備a)將式(IIa)的羧酸衍生物 其中P 是常規的保護基、常用於進行固相反應的固相或以上所定義的R1；
A 是選擇性地含有其它基團的亞苯基，其相對於V和L是1，3-或1，4-取代的；L 是-H、-F、-Cl、-Br、-I、-SCN、-N2+或有機金屬基團；其它基團如上所定義；與式(IIb)的苯基化合物反應M-B-W-D(IIb)其中M 是-H、-I、-N2+、-COOOCOBNO2或有機金屬基團；B 是選擇性地含有其它基團的亞苯基，其相對於M和W-D是1，3-或1，4-取代的；W 如權利要求1中所定義；D 是-NO2、-NH2或-CHO；得到式(IIc)的聯苯化合物 其中的基團如上所定義；b) 如果D不是-NH2，將基團D轉化成相應的氨基；然後c) 如合適，在製備過程的優選的時間點將存在的氮原子衍生化和/或將得到的化合物轉化成游離酸和/或通過與無機或有機鹼或酸反應將得到的化合物轉化成它的一種生理可接受的鹽。
根據一個優選的實施方案，在本發明的方法中，所有步驟均在式(IIa)的羧酸衍生物與固相相連的過程中進行。
此外，根據優選的本發明方法的實施方案，將式(IIa)的羧酸衍生物，其中L 是-F、-Cl、-Br或-I其它基團如上所定義，與式(IIb)的苯基化合物，其中
M 是有機金屬基團；其它基團如上所定義，在鈀(II)化合物和三苯膦的存在下反應。
優選在上述本發明的方法中，使用含有磺醯胺或氨基甲酸酯基團的式(IIa)的羧酸衍生物，所述磺醯胺或氨基甲酸酯基團通過將相應的式(IIa)的羧酸衍生物的前體的氨基與磺醯滷或氨基甲醯滷反應形成。
更優選在上述本發明的方法中，當式(IIc)化合物中的D是-NO2時，D向氨基的轉化在錫(II)化合物的存在下進行。
更優選在上述本發明的方法中，當式(IIc)化合物中的D是-CHO時，D向氨基的轉化通過與胺在還原條件下反應來進行。
更優選將其中D是氨基的式(IIc)化合物通過將它的氨基與碳酸衍生物或硫代碳酸衍生物反應然後與式NHR4R6的胺反應轉化成脲或硫脲單元，其中R4和R6如上所定義。
製備式(II)基團方法的重要步驟是將羧酸(其羧基是保護了的，並且該羧酸含有至少一個帶有可進行芳基-芳基偶聯反應的基團的芳基)與含有至少一個可進行芳基-芳基偶聯反應的基團並且還含有基團D(該基團D是氨基或者可以以簡單方式轉化成氨基)的苯基化合物反應，然後，如果基團D不是氨基，將基團D轉化成相應的氨基。可以包括的其它步驟是在製備過程的優選的時間點將分子中存在的氮原子衍生化和/或將得到的化合物轉化成游離酸和/或通過與無機或有機鹼或酸反應將得到的化合物轉化成它的一種生理可接受的鹽。
用作原料化合物的羧酸可以購買到，或者可以通過常規的化學方法以簡單的方式製得，例如本領域技術人員已知的方法以及一般性著作例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Georg Thieme-Verlag，Stuttgart中記載的方法。
根據一個優選的實施方案，製備式(II)基團的方法從如下羧酸衍生物開始 對於該製備過程，應將羧基通過常規的保護基P封閉。該類型的保護基是本領域技術人員公知的，無需在此具體地描述。特別優選將羧基酯化，從而P是C1-6-烷基例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、C3-7-環烷基例如，環丙基、環丙基-甲基、環丁基、環戊基、環己基、芳基例如，苯基、苄基或甲苯基或其取代的衍生物。但是，特別優選式(II)基團的製備過程在固相上進行，以儘可能經濟的完成該過程。在該情況下，可將羧基與常用於該類型反應的任何固相連接。根據本發明，特別優選的固相是聚苯乙烯樹脂，特別是可購買到的Wang聚苯乙烯樹脂。
根據本發明優選的實施方案，R2可以如上所定義，V可以是選擇性取代的C1-5-亞烷基。因此，該優選的實施方案的原料化合物可以是丙酸、丁酸、戊酸、己酸或庚酸的衍生物。在羧基的α位，這些羧酸衍生物可以帶有取代基，例如，氫、C1-6-烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、C3-7-環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、芳基，例如苯基、苄基或甲苯基或其取代的衍生物、選擇性取代的鏈烯基、選擇性取代的鏈炔基、-NR2′SO2R2′、-NR2′COOR2′、-NR2′COR2′、-NR2′CONR2′2或-NR2′CSNR2′2。如果相應的衍生物不能購買到，則可以通過例如將原料化合物的酯與適宜的烷基、環烷基或苄基滷化物在鹼性介質中反應引入烷基和環烷基以及苄基。鏈炔基可以通過例如將原料化合物α-溴代酯(可以通過Reformatski反應製得)與適宜的炔化物陰離子反應引入。在苯基、鏈烯基和含氮取代基的情況下，優選使用相應的α-苯基-或α-氨基羧酸衍生物作為原料，並且，如需要，可以用相應的烷基滷化物在末端羧基的α碳原子上引入其它取代基。以上反應及其實施方式是本領域技術人員熟知的，並且詳細記載於一般性著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart。
為了在羧基的β-位引入取代基，建議用相應的α，β-不飽和羧酸衍生物作為原料並將其與相應的烷基、環烷基或芳基銅酸鹽進行麥可加成。然後，如需要，可以按照以上描述進一步在羧基的α-位引入取代基。這些反應及其實施方式也是本領域技術人員熟知的，並且詳細記載於一般性著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[有機化學方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart。
優選存在於羧基的α-或β-位的基團-NR2′SO2R2′、-NR2′COOR2′、-NR2′COR2′、-NR2′CONR2′2或-NR2′CSNR2′2優選從相應的α-或β-胺基酸製備。本發明所用的α-胺基酸可以購買到，例如從Novabiochem或Bachem購買到。有些β-胺基酸也可以從這些公司獲得，或者可以按照T.B.Johnson，Journal of the American Chemical Society，1936，58或V.A.Soloshonok，Tetrahedron Assymetry，1995，1601中描述的方法製備。可以通過例如將氨基保護然後將羧酸單元保護並隨後將氨基脫保護將這些胺基酸轉化成所需的羧基-保護的胺基酸衍生物。可在此用於保護氨基的保護基是已知用於該目的的所有基團。根據本發明，特別優選使用9-芴基甲氧羰基(FMOC)作為氨基單元的保護基。羧酸基團按照以上描述進行保護或衍生化。將由此得到的羧基保護了的α-或β-胺基酸與適宜的磺醯化、氨基甲醯化或醯化試劑反應以得到相應的磺醯胺、氨基甲酸酯或醯胺衍生物。所用的磺醯化試劑優選是式R2″-SO2Cl的磺醯氯或式R2″-OCOCl的氨基甲醯氯，其中R2″是C1-10-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或樟腦-10-基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、2，4，6-三甲苯基或其取代的衍生物例如2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺醯基苯基、2-芳基磺醯基苯基、3-(N-乙醯基-6-甲氧基)苯胺或8-喹啉基，或上述環狀基團的雜環類似物。特別優選R2″是2，4，6-三甲苯基、苄基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-三氟甲基苯基或樟腦-10-基。除了上述的磺醯氯或氨基甲醯氯外，還可以使用相應的氟化物、溴化物或碘化物。作為醯化試劑，可將適宜的羧酸滷化物或羧酸酐與氨基反應，本發明優選相應的C1-6-烷基羰基氯化物，例如甲基-、乙基-、丙基-、異丙基-、丁基-、異丁基-、叔丁基-、戊基-、異戊基-、新戊基-、己基-、C3-7-環烷基-例如環丙基-、環丁基-、環戊基-、環己基-、芳基-例如苯基-、苄基-甲苯基羧酸氯化物或其取代的衍生物。為了製備脲或硫脲基團，優選將氨基首先與碳酸或硫代碳酸衍生物例如氯甲酸酯或硫光氣反應然後再與適宜的胺NHR2′2反應。上述反應及其實施方式是本領域技術人員熟知的，並且詳細記載於一般性著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart。
在上述優選的實施方案中使用的原料化合物帶有末端苯基單元，該苯基單元必需帶有至少一個取代基L。該取代基L必需可以被另一個苯基通過已知的芳基-芳基偶聯過程取代。根據本發明，L可以是-H、-F、-Cl、-Br、-I、-SCN、-N2+或有機金屬基團。可以提到的優選的有機金屬基團是，例如，鎂、銅、硼、錫、鋰或銅酸鋰基團。
除了基團V和L外，末端苯基單元還可以帶有一個或多個其它取代基，優選一個或多個烷氧基，特別優選一個或多個甲氧基。
如果適宜的原料化合物不能購買到，則可以將末端苯基單元通過常規方法與適宜的羧酸衍生物連接，例如Friedel-Crafts烷基化反應、Friedel-Crafts醯基化反應或金屬有機合成方法例如鈀催化的偶聯，然後可以選擇性地進行其它衍生化步驟，所述的衍生化步驟是本領域技術人員熟知的，並且詳細記載於一般性著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，GeorgThieme Verlag，Stuttgart。
相對於基團V和L，末端苯基單元可以是1，3-或1，4-取代的。如果不能購買到，這些異構體可以通過本領域技術人員已知的方式製得。
根據另一個優選的實施方案，製備式(II)化合物的方法從如下羧酸衍生物開始 在該情況下，P和R2如上所定義，並且如果它們沒有包含在市售的原料化合物中時，可以通過以上描述的方式引入。U表示選擇性取代的亞烷基，優選選擇性取代的C1-3-亞烷基。關於U上可能的取代基，可以參見以上對本發明化合物的描述。
當U是選擇性取代的亞甲基時，以上所示的化合物的製備從選擇性取代的3-氨基丙酸開始並將其與芳基磺醯基滷化物、優選芳基磺醯氯反應。芳基磺醯氯根據所需的基團L和烷氧基的存在和位置進行選擇，L具有與以上描述相同的含義，烷氧基表示一個或多個烷氧基、優選一個或多個甲氧基。優選的芳基磺醯基滷化物可以購買到，或者可以通過本領域技術人員熟知的常規反應製得。上述反應及其實施方式也是本領域技術人員熟知的，並且詳細記載於一般性著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart。
在本發明的所有實施方案中，聯苯基核均通過芳基-芳基偶聯產生。形式上，在該連接中，用作原料化合物的羧酸衍生物的末端苯基上的基團L被下式的苯基化合物所代替M-B-W-D (IIb)其中M 是-H、-I、-N2+、-COOOCOBNO2或有機金屬基團；B 是亞苯基，其相對於M和W-D是1，3-或1，4-取代的並且選擇性地含有其它基團；W 如上所定義；D 是-NO2、-NH2或-CHO；可能的偶聯反應是，例如，兩個未取代的苯基(即L和M是氫)在AlCl3和酸的存在下反應(Scholl reaction)、兩種苯基碘化物在銅的存在下偶聯(Ullmann反應)、未取代的羧酸衍生物和苯基重氮鎓化合物在鹼性條件下反應(Gomberg-Bachmann反應)或者涉及有機金屬試劑的偶聯。就此而言，值得一提的是兩種苯基格氏試劑化合物在溴化鉈的存在下偶聯、兩種有機硼化合物在硝酸銀和氫氧化鈉的存在下偶聯、二苯基鋰銅酸鹽在氧的存在下的反應以及鈀催化的苯基滷化物和有機金屬苯基化合物的偶聯。這些反應的實施詳細記載於一般性著作例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart中。偶聯反應的選擇取決於反應物中選擇性的幹擾或敏感性物質的存在。但是已經證實，對於優選的本發明的式(II)基團，通過將苯基滷化物和有機金屬苯基化合物在鈀(II)化合物和三苯膦的存在下偶聯來製備聯苯基核是特別有利的。
其中所用的苯基滷化物可以是相應的苯基氟化物、氯化物、溴化物或碘化物，特別優選相應的溴化物。所用的有機金屬苯基化合物優選是其中的金屬元素例如鋅、鎂、硼、鋰、銅、錫或其它常用於該目的的元素直接與芳環相連的物質。根據本發明，特別優選有機硼化合物。除了基團-W-D和金屬元素外，還可以有其它取代基與芳環連接。優選這些取代基是一個或多個烷基，優選C1-6烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、C3-7-環烷基例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基，特別優選一個或多個甲基。如果存在W、即基團D通過選擇性取代的亞烷基與苯環B連接，基於上述原因，必需對該亞烷基鏈主鏈的長度進行選擇，從而在形成的式(IIc)化合物中，除了聯苯基核外，在末端羧基單元和基團D之間存在不超過6個原子。
根據本發明，特別優選的芳基試劑是3-硝基苯硼酸或3-甲醯基苯硼酸。
如果引入到化合物中的基團D不是氨基，需將其轉化成氨基。當其中的D是硝基時，可將其用常規的還原劑例如氯化亞錫還原成相應的氨基。當其中的D是醛基時，可以通過與胺在還原條件下反應、例如在原酸酯(orthoester)和還原劑例如金屬氫化物如硼氫化物的存在反應轉化成氨基。然後可將形成的氨基通過例如與烷基或環烷基滷化物反應衍生化。關於可以通過該方式引入到氮原子上的優選的取代基，可以參見以上關於本發明式(II)基團的描述。
根據本發明的一個優選的實施方案，本發明式(II)基團的合成在固相例如聚苯乙烯樹脂、特別優選可購買到的Wang聚苯乙烯樹脂上進行。在該情況下，首先將樹脂在溶劑例如二甲基甲醯胺(DMF)中溶脹。然後通過常規方法將作為原料化合物的適宜羧酸與樹脂連接。例如，羧酸與樹脂的連接可以在鹼例如吡啶和可以活化羧基單元的試劑例如醯滷如二氯苯甲醯氯的存在下、在溶劑例如二甲基甲醯胺(DMF)中進行。但是，常用於該目的的其它試劑也可使用。將反應混合物在室溫和常壓下攪拌至少2小時、優選12小時、特別優選約24小時，羧酸的用量相對於固相的填充量是過量的，優選過量2至3倍。
在除去了可能未反應的試劑後，如需要，可將與樹脂連接的羧酸衍生化而無需事先將其從樹脂上脫除。根據本發明的一個優選的實施方案，將氨基被保護了的上述胺基酸與固相連接，然後，在釋放出氨基後，向氨基中引入取代基。優選將氨基磺醯化或氨基甲醯化。為此，可將與固相連接的胺基酸用過量的(優選過量2至4倍、特別優選過量約3倍)適宜磺醯化或氨基甲醯化試劑在溶劑例如四氫呋喃(THF)中的溶液在輔助的鹼例如二異丙基乙基胺的存在下處理並將反應混合物在室溫和常壓下攪拌至少2小時、優選12小時、特別優選約24小時。所得到的磺醯胺或氨基甲酸酯無需從樹脂上脫除，而是可以在除去了可能存在的未反應的試劑之後直接進行進一步的反應。
根據本發明，芳基-芳基偶聯優選通過將選擇性衍生化的、例如以上所述的磺醯化或氨基甲醯化的連接在固相上的羧酸在含水介質中、在鹼例如碳酸鈉的存在下用適宜的式(IIb)的芳基偶聯劑和常用於該目的的催化劑例如鈀(II)鹽、優選二-(三苯基膦)-氯化鈀-(II)和三苯基膦的組合處理來完成。就此而言，優選使用約3至8倍、優選約4至6倍過量的芳基偶聯試劑、特別是3-硝基苯硼酸或3-甲醯基苯硼酸，和催化活性量的鈀化合物，例如約10倍過量於羧酸，將反應混合物在室溫下短時間(例如5至10分鐘)攪拌然後在40至100℃、優選50至100℃、特別優選60至90℃下加熱約2-24小時、優選6-24小時、特別優選12-24小時。在通過用酸性溶液例如鹽酸溶液洗滌除去了可能存在的未反應的試劑後，可將得到的聯苯化合物不經純化直接進行進一步反應。
如果基團D是硝基，其向氨基的轉化優選通過如下方式來完成向以上得到的與固相連接的中間體中加入常用的還原劑例如氯化亞錫(II)，如需要，在溶劑例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)的存在下，然後將反應混合物在室溫和常壓下攪拌至少2小時、優選12小時、特別優選約24小時。
如果基團D是醛基，其向氨基的轉化可以通過還原胺化來完成。為此，可將以上得到的與固相連接的中間體用約3至6倍、優選4至5倍過量的胺在中和試劑例如二異丙基乙基胺和約6至10倍過量的原酸酯的存在下處理。室溫攪拌數小時、優選1至3小時後，向反應混合物中加入3至6倍、優選4至5倍過量的金屬氫化物例如四丁基硼氫化銨的酸性溶液並將其再次在室溫下攪拌數小時、優選12-24小時。
以上得到的產物可以選擇性地通過將式(IIc)化合物中表示氨基的D基團衍生化或者在分子中存在的氮原子上引入其它取代基進行進一步反應，或者直接從樹脂上脫除。從樹脂上脫除以常規的方式在酸性介質中進行。從樹脂上脫除的產物可以通過已知的純化方法進行純化，例如在除去了可能存在的溶劑後進行色譜分離。
此外，式(IIc)化合物中表示氨基的D基團還可以轉化成醯胺基團、脲基團、硫醯胺基團、硫脲基團、脒基或胍基。這些結構單元可以通過本領域技術人員熟知的常規方法製備，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart中記載的方法。
根據本發明，特別優選將式(IIc)化合物中表示氨基的D基團轉化成脲或硫脲單元。為此，優選將與固相連接的羧酸上的上述氨基首先與2至5倍、優選3至4倍過量的碳酸酯或硫代碳酸酯衍生物在惰性溶劑例如四氫呋喃(THF)、二氯甲烷或二者的混合物中(優選1∶1的混合物)在室溫下攪拌約1小時、優選約45分鐘進行反應。所用的碳酸酯或硫代碳酸酯衍生物優選是光氣、三光氣、硫光氣或氯甲酸，優選用可購買到的氯甲酸酯來製備脲衍生物，優選用硫光氣來製備硫脲衍生物。
由此形成的氨基甲酸酯或異硫氰酸酯可以通過與適宜的胺反應轉化成相應的脲和硫脲衍生物。所用的胺可以是式HNRR′的化合物，其中R和R′可以彼此獨立地或者同時是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團、烷基胺基團、烷基醯胺基團或者可以相互連接並且與氮原子一起形成選擇性取代的雜環環系，該雜環環系可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子。關於胺上優選的基團，可以參見以上對本發明式(II)基團的描述。根據本發明，優選將與固相連接的氨基甲酸酯或異硫氰酸酯與大大過量的、優選3至10倍過量的、特別優選5至10倍過量的胺在室溫下、在輔助的鹼例如二異丙基乙基胺的存在下、在惰性溶劑例如二甲基甲醯胺(DMF)中攪拌約1至5小時、優選約2至3小時進行反應。
式(III)的定址αvβ3整聯蛋白受體的基團可以從可購買到的原料通過如下步驟製備本發明製備方法的重要步驟是將式(IIIa)的β-胺基酸 其中P 是-(CH2)mNO2、-(CH2)mO-C1-6-烷基、-(CH2)mSO2P′、-(CH2)mCOP′、-(CH2)mCH2O-C1-6-烷基，其中m是0或1的整數；P′是-OH、-O-C1-6-烷基，其它基團如上所定義，其中R7還可以是常用於進行固相反應的固相；與化合物R10-A反應得到式(IIIb)的化合物 其中
R10是-SO2R10′、-COOR10″或-COR10′；R10′和R10″如上所定義；A 是-Cl、-Br、-I、-O-三苯甲磺醯基(triflyl)、-O-甲苯磺醯基、-O-C1-6-烷基、-O-CO-C1-6-烷基、-O-CO-O-C1-6-烷基、-OC(CH3)＝CH2；其它基團如上所定義；將基團P轉化成基團Q，其中Q 是-(CH2)mNH2、-(CH2)mOH、-(CH2)mCH2OH、-(CH2)mSO2A、-(CH2)mCOA、A 如上所定義；m 是0或1的整數；將以上得到的化合物(IIIb)與式(IIIc)化合物反應 其中S 是ASO2(CH2)n-、NH2(CH2)n-、ACO(CH2)n-、HOCH2(CH2)n-、M(CH2)n-、MCH2(CH2)n-、HSCH2(CH2)n-或HS(CH2)n-、其中n 是0或1的整數；M 是含有Mg、Li、Cd或Sn的基團；A 如上所定義；C 是-NO2或 X、R12、R13、R14和R15如上所定義；得到式(IIId)的化合物 其中的基團如上所定義；如果C是硝基，適宜的話將C轉化成環狀或非環狀的脲、硫脲或胍單元並保留基團(III)；以及如果適當的話，脫除保護基和/或在製備過程的優選的時間點將存在的氮原子衍生化和/或將得到的化合物轉化成游離酸和/或通過與無機或有機鹼或酸反應將得到的化合物轉化成它的一種生理可接受的鹽。
式(IIIa)的β-胺基酸衍生物可以購買到或者可以通過常規的化學方法以簡單的方式製得，例如本領域技術人員已知的方法或一般性著作例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Georg Thieme-Verlag，Stuttgart中記載的方法。具體地講，可以參見Rodionow等，J.Am.Chem.Soc.51，1929，844-846，Kunz等，Angew.Chem.101，1989，1042-1043和Ishihara等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，68，6，1995，1721-1730中所描述的製備β-胺基酸衍生物的方法。
根據本發明的一個優選的實施方案，式(IIIa)的β-胺基酸衍生物可以通過將丙二酸與式(IIIa′)的苯甲醛衍生物在氨、銨化合物或胺的存在下反應製得 其中R17和P如上所定義。除丙二酸外，如果適當的話，還可以使用酯並加入常用於該目的的鹼例如NaH或醇鈉、優選甲醇鈉或乙醇鈉。優選使用銨化合物例如乙酸銨作為含氮的化合物。
苯甲醛衍生物(IIIa)或者可以購買到，或者可以通過常規的化學方法以簡單的方式製得，例如本領域技術人員已知的方法和一般性著作例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Georg Thieme-Verlag，Stuttgart中記載的方法。
根據本發明的一個優選的實施方案，使用硝基苯甲醛衍生物例如3-或4-硝基苯甲醛或烷氧基苯甲醛衍生物例如3-或4-甲氧基苯甲醛作為式(IIIa′)的化合物。
根據本發明的一個優選的實施方案，式(IIIa)的β-胺基酸通過將約等摩爾量的丙二酸、乙酸銨和3-硝基苯甲醛或3-甲氧基苯甲醛在溶劑例如異丙醇中並於50至110℃下、優選在溶劑的回流溫度下、在環境氣氛下(即，在空氣中和常壓下)加熱數小時、優選2至6小時製得。
對於如下反應步驟，可將羧基用常規的保護基P進行封閉。該類型的保護基是本領域技術人員已知的，無需在此具體描述。特別優選將羧基酯化，其中P是C1-6-烷基例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、C3-7-環烷基例如，環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、芳基例如，苯基、苄基或甲苯基或其取代的衍生物。
此外，本發明的製備式(III)基團的方法還可以按照以上關於式(II)基團的描述在固相上進行。在該情況下，可將羧基與常用於該類型反應的任何固相連接，例如聚苯乙烯樹脂，例如Wang聚苯乙烯樹脂。
根據本發明的一個優選的實施方案，可將上述β-胺基酸的羧基通過與醇例如乙醇或常用於進行固相反應的聚合物反應進行酯化。這可以在本領域技術人員已知的條件下(例如酸催化)進行，並且，如果適當的話，可以加入脫水劑例如二環己基碳二亞胺。但是，優選將β-胺基酸懸浮在過量的適宜醇例如乙醇中，通入HCl約30分鐘至約2小時然後將混合物在常壓下於約50至約100℃、優選在醇的回流溫度下加熱數小時，優選約1至6小時、特別優選約3至5小時。
將通過該方式製得的羧基保護了的β-胺基酸與適宜的磺化、氨基甲醯化或醯化試劑反應以得到相應的磺醯胺、氨基甲酸酯或醯胺衍生物。所用的磺化試劑優選是式R10″-SO2Cl的磺醯氯或式R10″-OCOCl的氨基甲醯氯，其中R10″是C1-10-烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或樟腦-10-基、芳基例如苯基、苄基、甲苯基、2，4，6-三甲苯基或其取代的衍生物例如-C6H2(CH3)3、-C6(CH3)5、-CH2C6H2(CH3)3、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、4-氯苯基甲基、2，4-二氯苯基甲基、2，6-二氯苯基甲基、2-甲氧羰基苯基甲基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯基甲基、2-乙醯氨基-4-甲基-三唑-5-基、苯基乙基、1-苯基丙基、(S)-(+)-樟腦-10-基、(R)-(-)-樟腦-10-基、2-苯基乙烯基、2-苯硫基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-丙基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺醯基苯基、2-芳基磺醯基苯基、3-(N-乙醯基-6-甲氧基)苯胺、4-乙醯氨基苯基、2，2，2-三氟乙基、5-氯-3-甲基-苯並噻唑-2-基、N-甲氧羰基-哌啶-3-基、噻吩-2-基、異噁唑-5-基、2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、5-甲基異噁唑-3-基、1-金剛烷基、4-氯苯氧基甲基、2，2-二甲基乙烯基、2-氯吡啶-5-甲基、5，7-二甲基-1，3，4-三氮雜吲嗪-2-基、(S)-莰-1-基、(R)-莰-1-基、8-喹啉基或上述環狀基團的雜環類似物。除了上述的磺醯氯或氨基甲醯氯外，還可以使用相應的氟化物、溴化物或碘化物。作為醯化試劑，可將適宜的羧酸滷化物或羧酸酐與氨基反應，根據本發明，優選使用適宜的C1-6烷基羧酸的醯氯例如甲基-、乙基-、丙基-、異丙基-、丁基-、異丁基-、叔丁基-、戊基-、異戊基-、新戊基-、己基-、C3-7-環烷基例如環丙基-、環丁基-、環戊基-、環己基-、芳基例如苯基-、苄基-、甲苯基羧酸的醯氯或其取代的衍生物。對於脲或硫脲基團的製備，優選將氨基首先與碳酸或硫代碳酸衍生物例如氯甲酸酯或硫光氣反應然後與所需的胺反應。上述反應及其實施方式也是本領域技術人員熟知的，並且詳細記載於一般性著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart。
根據本發明的一個優選的實施方案，將式(IIIa)的羧基-保護的β-胺基酸用等摩爾量或略微過量的適宜的磺醯化試劑例如苯磺醯氯或醯化試劑例如2，4，6-三甲苯基乙醯氯在冷卻下、優選在0℃下、在溶劑例如吡啶或二氧六環中、在常壓下、在鹼例如胺優選三乙胺或二異丙基乙基胺的存在下處理，然後將混合物在該溫度下攪拌約10分鐘至約2小時。在磺醯化的情況下，還需要在室溫下攪拌數小時，優選約2至6小時。
在合成連接基L之前，必需將式(IIIb)化合物的基團P轉化成可以作為親核試劑或作為底物參與親核取代反應的基團Q。如果P包含硝基，可將其還原成相應的氨基，根據本發明，這可以通過向式(IIIb)化合物在溶劑例如乙醇中的溶液中加入氯化亞錫(II)然後在常壓下加熱至約50至110℃、優選在溶劑的回流溫度下加熱數小時、優選約1至4小時。如果P包含醚基團，則相應的羥基的釋放優選通過在溶劑例如二氯甲烷中、在冷卻、優選-78℃下加入Lewis酸例如三溴化硼然後在室溫下攪拌數小時、優選在6至24小時來完成。如果P包含磺酸或羧酸基團，優選將其轉化成相應的磺醯基或羧酸滷化物。這可以通過本領域技術人員已知的方式進行，例如將相應的磺酸或羧酸與亞硫醯氯反應。
然後將通過該方式製得的化合物與式(IIIc)化合物反應 其中S 是ASO2(CH2)n-、NH2(CH2)n-、ACO(CH2)n-、HOCH2(CH2)n-、M(CH2)n-、MCH2(CH2)n-、HSCH2(CH2)n-或HS(CH2)n-，其中n 是0或1的整數；M 是包含Mg、Li、Cd或Sn的基團；A 如上所定義；
C 是-NO2或 和X、R12、R13、R14和R15如上所定義；得到式(IIId)的化合物 其中的基團如上所定義。該反應通常表示原料化合物之一上的一個離去基被其它原料化合物上的親核單元取代。
根據本發明的一個優選的實施方案，將反應物以大約等摩爾量在鹼例如吡啶或氫化鈉和溶劑(如果適當的話)例如四氫呋喃(THF)或二甲基甲醯胺(DMF)的存在下、在常壓以及室溫或冷卻下、優選在約0℃下混合，然後在室溫或冷卻下、例如0℃下攪拌數小時、優選約1小時至約24小時。
通過將末端硝基轉化成開鏈或環狀的胍、脲或硫脲單元將得到的式(IIId)化合物轉化成本發明式(III)的基團。
為此，可將硝基首先轉化成氨基，優選通過加入常規的還原劑例如氯化亞錫(II)來完成，如果適當的話，可以在溶劑例如乙醇的存在下進行，將反應混合物攪拌並在50至110℃下、優選在溶劑的回流溫度下常壓加熱2小時。
然後將得到的氨基轉化成胍、脲或硫脲單元。為此，優選將上述氨基首先與碳酸酯或硫代碳酸酯衍生物在溶劑例如二甲基甲醯胺(DMF)中、在氯化汞(II)的存在下、在冷卻、優選0℃下反應，並在冷卻、優選約0℃下攪拌約10分鐘至約3小時，然後，如適合，在室溫下攪拌。可以使用的碳酸酯或硫代碳酸酯衍生物優選是光氣、三光氣、硫光氣、氯甲酸酯或假硫脲衍生物，優選用可購買到的氯甲酸酯來製備脲衍生物，優選用硫光氣來製備硫脲衍生物，優選用假硫脲衍生物來製備胍衍生物。
通過該方式形成的氨基甲酸酯或異硫氰酸酯可以通過與適宜的胺反應轉化成相應的脲、硫脲和胍衍生物。所用的胺可以是式HNRR′的化合物，其中R和R′可以彼此獨立地或者同時是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團、烷基胺基團、烷基醯胺基團或者可以相互連接並且與氮原子一起形成選擇性取代的雜環環系，該雜環環系可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子。關於胺上優選的基團，可以參見以上對本發明化合物的描述。根據本發明，優選將氨基甲酸酯或異硫氰酸酯與胺在室溫下反應，在輔助的鹼例如二異丙基乙基胺的存在下在溶劑例如二甲基甲醯胺(DMF)中攪拌約1至5小時、優選約2至3小時。在製備環狀的胍衍生物時，優選將相應的異硫氰酸酯首先在乙醇中加熱數小時、優選約12至24小時，然後和二胺例如二氨基乙烷一起在溶劑例如甲苯、二甲基甲醯胺(DMF)或二者的混合物中加熱。
根據本發明的另一個優選的實施方案，還可以通過上述方式在式(IIIc)化合物上產生上述的胍、脲或硫脲基團，然後將所得到的式(IIIc)化合物與式(IIIb)化合物以上述方式反應。
按照上述方法製得的化合物還可以通過脫除可能存在的保護基、在製備過程的優選階段對所存在的氮原子進一步取代和/或將所得到的化合物轉化成游離的酸和/或其生理可接受的鹽進行進一步的衍生化。例如，常用作氮原子的保護基的叔丁氧基甲氧羰基可在酸性介質中(例如，通過加入三氟乙酸)脫除。用於氮原子衍生化的適宜的烷基化試劑是常用於該目的的試劑，使用該試劑可將例如取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團與相應的氮原子連接。關於優選的與各氮原子連接的取代基，可以參見以上關於本發明化合物的描述。上述反應及其實施方法是本領域技術人員熟知的，並且詳細記載於一般性著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有機化學方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart。
本發明的酯衍生物可以通過常規方式例如鹼性酯水解轉化成相應的游離羧酸。
如需要，可將本發明的化合物轉化成其生理可接受的鹽。這可以通過與有機或無機鹼例如鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物例如KOH、NaOH、LiOH、Mg(OH)2或Ca(OH)2反應來完成，從而使末端羧基脫質子並形成相應的羧酸鹽，或者通過與有機或無機酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、扁桃酸、油酸、亞油酸或對-甲苯磺酸反應來完成，從而使一個或多個所存在的氮原子質子化。
式(IV)的定址αvβ3整聯蛋白受體的基團可以從可購買到的原料化合物製備，參見實施例II.2中的描述。
本發明的結合物可以用作生產抗癌藥物的活性化合物成分。為此，可將其通過已知的方式用惰性、無毒的、藥學上適用的賦形劑或溶劑製成常規的製劑例如片劑、包衣片劑、氣霧劑、丸劑、顆粒劑、糖漿、乳劑、混懸劑和溶液劑。優選本發明化合物的用量為，它們在整個混合物中的濃度約為0.5至約90％(重量)，這取決於相應的藥物適應症。
上述製劑可以通過如下方法生產，例如，將活性化合物用具有上述性質的溶劑和/或賦形劑增容，其中，如果適當的話，需要加入乳化劑或分散劑，或者在用水作為溶劑的情況下，加入有機溶劑。
本發明的藥物可以以常規的方式給藥。
以下將藉助非限定性實施例和比較實施例對本發明進行說明。實施例在以下實施例中，若無另外說明，所有的定量數據均涉及重量百分比。質量測定通過高效液相色譜-質譜(HPLC-MS)用電噴霧電離(ESI)法或通過FAB或MALDI質譜進行。使用的縮寫列表HPLC -高效液相色譜RP -反相ACN-乙腈DMF-二甲基甲醯胺DCM-二氯甲烷
THF -四氫呋喃DIEA -二異丙基乙基胺(Hünig′s鹼)NMP -N-甲基吡咯烷酮TFA -三氟乙酸Fmoc -9-芴基甲氧羰基RT-室溫MTBE -甲基叔丁基醚Boc -叔丁基氧羰基TLC -薄層色譜DMAP -二甲基氨基吡啶DMSO -二甲亞碸I.喜樹鹼結合物的製備I.1. 20-O-L-纈氨醯-喜樹鹼三氟乙酸鹽 將10g(28.7mmol)20(S)-喜樹鹼在500ml無水二氯甲烷中的懸浮液在攪拌下用14g(2當量)N-(叔丁氧基羰基)-纈氨酸-N-羧基酐和1g 4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶處理。加熱回流4天後，將混合物真空濃縮。將殘餘物和100ml MTBE一起攪拌20分鐘。然後加入200ml石油醚並將混合物過濾。得到14.9g Boc-保護的中間體化合物，其中含有少量的D-纈氨酸差向異構體，該異構體可在脫除保護基後輕易地除去。
然後將11.65g該Boc-保護的中間體化合物在300ml二氯甲烷和70ml無水三氟乙酸的混合物中於5℃下攪拌1小時。真空濃縮至少量體積後，將產物用乙醚沉澱並用乙醚充分洗滌。然後將產物再次用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉澱。如需要，可將產物再次加入40ml甲醇中，將該溶液用120ml MTBE處理然後冷卻至0℃。濾出沉澱，乾燥後得到9.4g(80％)20-O-(纈氨醯)-喜樹鹼三氟乙酸鹽。[TLC乙腈/水(20∶1)；Rf＝0.39]。I.2-[L-纈氨醯-喜樹鹼]-苄基L-穀氨酸酯三氟乙酸鹽 將400mg(1.185mmol)N-叔丁氧羰基-穀氨酸苄酯溶於40ml DMF並用273mg(1.2當量)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和240mg(1.5當量)羥基苯並三唑先後處理。1小時後，加入665mg(1.185mmol)實施例I.1的化合物和811μl Hünig′s鹼。偶聯反應在2小時後結束。將反應混合物真空濃縮。將殘餘物加入二氯甲烷中，將混合物用水萃取兩次，將有機相干燥然後再次濃縮。然後將殘餘物加入二氯甲烷/甲醇中，加入少量乙醚，然後將其用石油醚沉澱。重複該純化過程，濾出中間體然後乾燥(收率752mg＝83％)。
然後將100mg(0.13mmol)該Boc-保護的中間體化合物在室溫下和10ml二氯甲烷及1ml無水三氟乙酸-起攪拌1小時。真空濃縮後，將產物加入二氯甲烷/甲醇中，用乙醚沉澱並用乙醚充分洗滌。將產物再次用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉澱。濾出產物，乾燥後得到85mg(84％)目的化合物。[TLC乙腈/水10∶1 Rf＝0.4]。
按照類似方法，通過將適宜的喜樹鹼-胺基酸結合物與其它部分保護的胺基酸反應製得如下部分保護的喜樹鹼-肽結合物。如需要，可以按照已知方法脫除保護基
1)乙腈/水/冰乙酸5∶1∶0.22)二氯甲烷/甲醇10∶13)乙腈/水10∶14)二氯甲烷/甲醇/冰乙酸10∶1∶0.1I.11 20-O-琥珀醯喜樹鹼將1g(2.9mmol)喜樹鹼加入到50ml二氯甲烷中然後用100mg二甲基氨基吡啶(DMAP)和600mg琥珀酸酐處理。反應44小時後，再次加入等量的DMAP和琥珀酸酐並將混合物繼續攪拌48小時。將其通過快速矽膠色譜純化(乙腈→乙腈/水(20∶1))。將相應的餾份濃縮並用乙醚將產物從二氯甲烷/甲醇中沉澱。收率160mg(13％)。[TLC(乙腈/水(10∶1)；Rf＝0.6]。I.12. 20-O-[Nα-(苯基氨基-硫代羰基)-L-賴氨醯-L-纈氨醯]-喜樹鹼 將666mg(0.73mmol)實施例I.4的化合物溶於40ml DMF中，用500μl Hünig′s鹼處理。然後加入87μl(1當量)市售的異硫氰酸苯酯並將混合物攪拌過夜。然後將其濃縮並將殘餘物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉澱兩次。濾出沉澱，乾燥後得614mg(90％)保護的中間體。[TLC(乙腈)Rf＝0.66]。
將614mg(0.658mmol)該中間體化合物溶於20ml DMF並用2ml哌啶處理。室溫攪拌45分鐘後，將混合物濃縮。將殘餘物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉澱兩次。將其過濾，乾燥後得到365mg(78％)目的化合物。[TLC(乙腈/水/冰乙酸5∶1∶0.2)Rf＝0.46]。II.適於鍵合的非-肽類整聯蛋白配體或中間體的製備II.1乙基-3-氨基-(3-(3-[N，N′-二-叔丁氧羰基-胍基]-苯磺醯基氨基)-苯基]-3-丙酸 II.1a3-氨基-3-硝基苯基丙酸鹽酸鹽將3-硝基苯甲醛(151g)、乙酸銨(94g)和丙二酸(127g)在異丙醇(11)中加熱回流5小時。將溶液過濾並將沉澱用熱的異丙醇(0.71)洗滌。將粗產物真空乾燥(收率146g)。1H-NMR(D4-MeOH)3.09(m，2H)，4.88(m，1H)，7.74(t，1H)，7.90(d，1H)，8.33(d，1H)，8.43(s，1H)。II.1b3-氨基-3-(3-硝基苯基)-丙酸酯鹽酸鹽將II.1a製得的3-氨基-3-硝基苯基丙酸鹽酸鹽(60g)懸浮在660ml乙醇中並通入HCl氣體1小時。然後將反應混合物加熱回流4小時，冷卻然後濃縮。得到白色固體(收率62g)。1H-NMR(D4-MeOH)1.22(t，3H)，3.12(dd，1H)，3.20(dd，1H)，4.18(q，2H)，4.95(t，1H)，7.77(t，1H)，7.94(d，1H)，8.35(d，1H)，8.43(s，1H)。II.1c3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-硝基苯基)-丙酸乙酯將二異丙基乙基胺(66mL)和氯甲酸丙烯酯(22mL)的150ml二氯甲烷溶液在0℃下加入到II.1b製得的3-氨基-3-(3-硝基苯基)-丙酸乙酯鹽酸鹽(47g)的350ml二氯甲烷溶液中。反應30分鐘後，加入HCl(1N，100mL)。分出有機相，用水洗滌，用硫酸鎂乾燥然後濃縮。得到白色固體(收率56.4g)。1H-NMR(CDCl3)1.19(t，3H)，2.91(d，2H)，4.09(q，2H)，4.57(m，2H)，5.18-5.26(m，3H)，5.92(m，1H)，6.04(m，1H)，7.52(t，1H)，7.68(d，1H)，8.14(d，1H)，8.20(s，1H)。II.1d3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-氨基苯基)-丙酸乙酯將氯化亞錫(II)(64.6g)加入到II.1c製得的3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-硝基苯基)-丙酸乙酯(18.8g)的245ml乙醇溶液中，然後將反應混合物加熱回流2小時。將溶液冷卻後，用2N NaOH將其調至pH＝7，短時間加熱後，將其再次冷卻並過濾。然後將其用二氯甲烷萃取，將有機相干燥(硫酸鎂)然後濃縮。得到10.9g產物。1H-NMR(CDCl3)1.18(t，3H)，2.80(m，2H)，4.08(q，2H)，4.56(m，2H)，5.06(m，1H)，5.20(d，1H)，5.30(d，1H)，5.70(m，1H)，5.90(m，1H)，6.57(d，1H)，6.62(s，1H)，6.68(d，1H)，7.11(t，1H)。II.1e3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-[3-硝基苯基磺醯基氨基]-苯基)-丙酸乙酯將3-硝基苯磺醯氯(9.9g)於0℃下加入到II.1d製得的3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-氨基苯基)-丙酸乙酯(10.9g)的100ml吡啶溶液中。於0℃下反應2小時後，將混合物濃縮，用1N HCl(150mL)處理並用二氯甲烷萃取。乾燥後(硫酸鎂)，蒸除溶劑，得到16.8g產物。1H-NMR(CDCl3)1.18(t，3H)，2.78(m，2H)，4.06(q，2H)，4.53(m，2H)，5.04(q，1H)，5.18-5.35(m，2H)，5.80-5.95(m，2H)，6.79(d，2H)，7.00(d，1H)，7.03(s，1H)，7.11(d，1H)，7.24(t，1H)，7.65(t，1H)，8.03(d，1H)，8.38(d，1H)，8.61(s，1H)。II.1f3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-[3-氨基苯基磺醯基氨基]-苯基)-丙酸乙酯將氯化亞錫(II)(39.7g)加入到II.1e製得的3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-[3-硝基苯基磺醯基氨基]-苯基)-丙酸乙酯(16.8g)的155ml乙醇溶液中並將反應混合物加熱回流2小時。冷卻後，將溶液用2N NaOH調至pH＝7，短時間加熱後，再次冷卻並過濾。然後將其用二氯甲烷萃取，將有機相干燥(硫酸鎂)然後濃縮。得到7.3g產物。1H-NMR(CDCl3)1.12(t，3H)，2.73(m，2H)，3.91(s，2H)，4.02(q，2H)，4.49(m，2H)，5.01(q，1H)，5.15(d，1H)，5.24(d，1H)，5.75(m，1H)，5.84(m，1H)，6.47(s，1H)，6.69(d，1H)，6.81(d，1H)，6.88(s，1H)，6.99(d，1H)，7.03(d，1H)，7.08-7.15(m，3H)。II.1g3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-[3-N，N′-二-叔丁氧基羰基-胍基]-苯基磺醯基氨基]-苯基)-丙酸乙酯將三乙胺(6.5ml)，1，3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-異硫脲(8.23g)和氯化汞(7.7g)於0℃下加入到II.1f製得的3-烯丙氧羰基氨基-3-(3-[3-氨基苯基磺醯基氨基]-苯基)-丙酸乙酯(10.5g)的320ml DMF溶液中。於0℃下反應30分鐘後，將混合物於室溫下繼續攪拌1.5小時。過濾除去沉澱並將溶液濃縮。色譜分離(二氯甲烷/甲醇(40∶1))後得到13.5g產物。1H-NMR(CDCl3)1.16(t，3H)，1.51(s，9H)，1.56(s，9H)，2.76(m，2H)，4.05(q，2H)，4.53(m，2H)，5.05(m，1H)，5.21(m，1H)，5.30(m，1H)，5.73(m，1H)，5.90(m，1H)，6.83(s，1H)，7.01-7.09(m，3H)，7.19(t，1H)，7.36(m，2H)，7.79(d，1H)，8.12(s，1H)，10.25(s，1H)，11.80(s，1H)。II.1乙基-3-氨基-(3-[3-N，N′-二-叔丁氧基羰基-胍基]-苯磺醯基氨基)-苯基]-3-丙酸將乙酸(1.6mL)、二-三苯基膦氯化鈀(110mg)和氫化三丁基錫(3.5g)加入到II.1g的二氯甲烷(150mL)溶液中。2.5小時後，再次加入二-三苯基膦氯化鈀(110mg)和氫化三丁基錫(3.5g)並將該混合物攪拌24小時。將溶液用飽和碳酸氫鈉處理，用二氯甲烷萃取，用硫酸鎂乾燥然後濃縮。色譜分離(二氯甲烷/甲醇)後得到4.8g產物。1H-NMR(CDCl3)1.23(t，3H)，1.51(s，9H)，1.56(s，9H)，2.54(m，2H)，4.12(q，2H)，4.33(dd，1H)，7.05(d，1H)，7.11(m，2H)，7.21(t，1H)，7.37(t，1H)，7.42(d，2H)，7.90(d，1H)，8.03(s，1H)，10.25(s，1H)，11.80(s，1H)。II.2 3-{2-[(3-(胍基)苯甲醯基)氨基]乙醯氨基}-3-苯基-丙酸三氟乙酸鹽 II.2aβ-苯丙氨酸將苯甲醛(111g)溶於異丙醇(11)並和乙酸銨(98g)及丙二酸(132g)一起加熱回流5小時。將溶液熱過濾並用熱的異丙醇洗滌，將沉澱真空乾燥。得到白色固體(收率93g)。1H-NMR(D4-MeOH、CDCl3)2.68(dd，1H)，2.75(dd，1H)，4.48(dd，1H)，7.36-7.45(m，5H)。II.2b3-氨基-3-苯基丙酸乙酯將II.2a製得的β-苯丙氨酸(93g)懸浮在乙醇(1.51)中並將溶液用HCl氣體在室溫下飽和。將其加熱回流4小時然後室溫攪拌過夜。將溶液冷卻至5℃然後抽濾。將濾液真空濃縮，將殘餘物用乙醚洗滌然後乾燥。得到白色固體(收率52g)。1H-NMR(D6-DMSO)1.08(t，3H)，2.98(dd，1H)，3.18(dd，1H)，3.99(m，2H)，4.57(dd，1H)，7.36-7.45(m，3H)，7.54(d，2H)。II.2c3-(Boc-甘氨醯氨基)-3-苯基丙酸乙酯將Boc-甘氨酸-羥基琥珀醯亞胺酯(5g)於5℃下緩慢加入到II.2b(4.2g)和三乙胺(5.1mL)的45ml THF溶液中。將溶液室溫攪拌20小時，濾除不溶的沉澱並用THF洗滌。將收集到的溶液濃縮，將殘餘物加入乙酸乙酯中並將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌。乾燥(硫酸鎂)後，將其濃縮得到粘稠狀的殘餘物(收率6.3g)。1H-NMR(CDCl3)1.16(t，3H)，1.45(s，9H)，2.82(dd，1H)，2.92(dd，1H)，3.81(m，2H)，4.06(q，2H)，5.17(m，1H)，5.43(s，1H)，7.23-7.38(m，5H)。II.2 d3-(甘氨醯氨基)-3-苯基丙酸乙酯將HCl的二氧六環(20ml，4M)溶液加入到II.2c製得的3-(Boc-甘氨醯氨基)-3-苯基丙酸乙酯(3.2g)的二氧六環(15mL)溶液中。反應16小時後，將混合物濃縮得粘稠的油(收率2.46g)。1H-NMR(CDCl3)1.04(t，3H)，2.70(dd，1H)，2.91(dd，1H)，3.65(m，1H)，3.88(m，1H)，3.93(m，2H)，5.32(m，1H)，7.12(m，1H)，7.18(m，2H)，7.36(d，2H)，7.80(br.s，3H)，8.93(d，1H)。II.2e3-{2-[(3-(胍基)苯甲醯基)氨基]乙醯氨基}-3-苯基-丙酸乙酯將N-甲基嗎啉(0.95mL)和氯甲酸異丁酯(1.1mL)於0℃下加入到3-胍基苯甲酸鹽酸鹽的DMF(30mL)溶液中。然後加入II.2d製得的3-(甘氨醯氨基)-3-苯基丙酸乙酯(2.46g)和N-甲基嗎啉(1.9mL)的30ml DMF溶液並將混合物室溫攪拌過夜。然後將反應混合物真空濃縮並通過色譜法純化(二氯甲烷/甲醇(5∶1))。得到粘稠狀的產物(收率3.2g)。MS(M+H+)411。II.23-{2-[(3-(胍基)苯甲醯基)氨基]乙醯氨基}-3-苯基-丙酸三氟乙酸鹽將LiOH×H2O(775mg)加入到II.2e製得的3-{2-[(3-(胍基)苯甲醯基)氨基]乙醯氨基}-3-苯基-丙酸乙酯(2.0g)的100ml水溶液中並將混合物室溫攪拌1小時。將其用三氟乙酸中和然後濃縮。通過HPLC純化後，得到白色固體(收率1.4g)。1H-NMR(D6-DMSO)2.45(m，2H)，3.88(m，2H)，5.07(m，1H)，7.13(m，1H)，7.23(m，3H)，7.31(d，2H)，7.43(t，1H)，7.64(m，2H)，8.99(t，1H)，9.20(d，1H)。化合物II.33-{2-[(3-(氨基)苯甲醯基)氨基]乙醯氨基}-3-苯基丙酸三氟乙酸鹽 II.3a3-{2-[(3-(硝基)苯甲醯基)氨基]乙醯氨基}-3-苯基-丙酸乙酯將3-硝基苯甲醯氯(1.5g)和二異丙基乙基胺(2.1g)加入到II.2d製得的3-(甘氨醯氨基)-3-苯基丙酸乙酯(2.28g)的二氧六環(50mL)溶液中並將混合物攪拌過夜。將其用水處理，用乙醚萃取，乾燥(硫酸鎂)然後濃縮。經色譜純化(二氯甲烷/甲醇(5∶1))後得到黃色固體(收率2.78g)。1H-NMR(CDCl3)1.07(t，3H)，2.87(dd，1H)，2.93(dd，1H)，4.09(q，2H)，4.17(dd，1H)，4.24(dd，1H)，5.45(m，1H)，7.23-7.38(m，7H)，7.64(t，1H)，8.16(d，1H)，8.38(d，1H)，8.69(s，1H)。II.3b3-{2-[3-(氨基)苯甲醯基)氨基]乙醯氨基}-3-苯基-丙酸乙酯將II.3a製得的3-{2-[(3-(硝基)苯甲醯基)氨基]乙醯氨基}-3-苯基-丙酸乙酯(2.7g)的100ml乙醇溶液用氯化亞錫(II)(7.6g)處理並加熱回流3小時。然後將反應混合物加入冰中，用碳酸氫鈉溶液調至中性然後用硅藻土過濾。將濾液用二氯甲烷萃取，乾燥(硫酸鎂)然後濃縮。經色譜純化(二氯甲烷/甲醇(5∶1))得到產物(收率2.0g)。1H-NMR(CDCl3)1.05(t，3H)，2.83(dd，1H)，2.92(dd，1H)，3.80(br，s，2H)，4.06(q，2H)，4.16(m，2H)，5.44(m，1H)，6.80(d，1H)，6.92(m，1H)，7.10-7.35(m，9H)。II.3. 3-{2-[(3-(氨基)苯甲醯基)氨基]乙醯氨基}-3-苯基-丙酸三氟乙酸鹽將LiOH×H2O(648mg)加入到II.3b製得的3-{2-[(3-(氨基)-苯甲醯基)氨基]乙醯氨基}-3-苯基-丙酸乙酯(1.5g)的300ml水溶液中並將混合物室溫攪拌24小時。將其用三氟乙酸中和然後濃縮。經色譜純化(二氯甲烷/甲醇(2∶1))後得到固體。將其加入乙醇中，過濾，將濾液濃縮後得到白色固體(收率1.4g)。1H-NMR(D4-MeOH)2.77(m，2H)，4.03(m，2H)，5.39(m，1H)，6.86(m，1H)，7.14(m，2H)，7.23(m，1H)，7.30(t，2H)，7.36(2H)。化合物II.43-苯磺醯基氨基-3-(3-(3-氨基)-苯磺醯基-氨基)-苯基]-3-丙酸 II.4a. 3-苯磺醯基氨基-3-(3-硝基苯基)-丙酸乙酯將苯磺醯氯(8.1g)於0℃下加入到II.1b製得的3-氨基-3-(3-硝基苯基)-丙酸乙酯鹽酸鹽(10g)的100ml吡啶溶液中。反應15分鐘後，加入三乙胺(6.3mL)並將混合物室溫攪拌。5小時後，將其濃縮，將殘餘物用1N HCl處理，將混合物用二氯甲烷萃取，將萃取液乾燥(硫酸鎂)然後濃縮。經色譜分離(二氯甲烷/甲醇(5∶1))得到白色固體(收率11.4g)。1H-NMR(CDCl3)1.16(t，3H)，2.80(m，2H)，4.05(q，2H)，4.87(q，1H)，6.06(d，1H)，7.35-7.50(m，5H)，7.71(d，2H)，7.92(s，1H)，8.03(d，1H)。II.4b. 3-苯磺醯基氨基-3-(3-氨基苯基)-丙酸乙酯將氯化亞錫(II)(4.77g)加入到II.4a製得的3-苯磺醯基氨基-3-(3-硝基苯基)-丙酸乙酯(2.0g)的60ml乙醇溶液中並將反應混合物加熱回流2小時。冷卻後，將溶液用冰水解然後加入碳酸氫鈉溶液(5％)至pH＝8。然後將混合物用二氯甲烷萃取，將有機相用氯化鈉洗滌，乾燥(硫酸鎂)然後濃縮。得到黃色的油(收率1.79g)。1H-NMR(CDCl3)1.14(t，3H)，2.72(dd，1H)，2.81(dd，1H)，4.02(q，2H)，4.65(q，1H)，5.66(d，1H)，6.41(m，1H)，6.48(m，2H)，6.96(t，1H)，7.40(m，2H)，7.50(m，1H)，7.55(m，2H)。II.4c3-苯磺醯基氨基-3-(3-[3-硝基苯基磺醯基氨基]-苯基)-丙酸乙酯將3-硝基苯磺醯氯(382mg)於0℃下加入到II.4b製得的3-苯磺醯基氨基-3-(3-氨基苯基)-丙酸乙酯(500mg)的4ml吡啶溶液中。於0℃下反應1小時、室溫下反應2小時後，將混合物濃縮，將殘餘物用1N HCl處理並將混合物用二氯甲烷萃取。乾燥(硫酸鎂)後，蒸除溶劑得到固體(收率649mg)。1H-NMR(CDCl3)1.02(t，3H)，2.50(dd，1H)，2.59(dd，1H)，3.88(q，2H)，4.52(q，1H)，5.70(d，1H)，6.49(s，1H)，6.82-6.90(m，3H)，7.06(t，1H)，7.34(t，2H)，7.44(t，1H)，7.59(t，1H)，7.64(d，2H)，7.96(d，1H)，8.31(d，1H)，8.49(m，1H)。II.4d. 3-苯磺醯基氨基-3-(3-[3-氨基苯基磺醯基氨基]-苯基)-丙酸乙酯將氯化亞錫(II)(1.27g)加入到II.4c製得的3-苯磺醯基氨基-3-(3-[3-硝基苯基磺醯基氨基]-苯基)-丙酸乙酯(600mg)的9ml乙醇溶液中並將反應混合物加熱回流2小時。冷卻後，將溶液用冰水解然後用碳酸氫鈉溶液(5％)中和(pH＝8)。然後將其用二氯甲烷萃取，將有機相用NaCl洗滌，乾燥(硫酸鎂)然後濃縮。得到黃色粘稠狀的殘餘物(收率394mg)。1H-NMR(CDCl3)1.14(t，3H)，2.65(dd，1H)，2.73(dd，1H)，4.01(q，2H)，4.63(q，1H)，5.81(d，1H)，6.32(s，1H)，6.79(d，2H)，6.88(d，1H)，6.99(t，1H)，7.05-7.14(m，3H)，7.22(t，1H)，7.39(m，2H)，7551(t，1H)，7.71(d，2H)。II.43-苯磺醯基氨基-3-(3-[3-氨基苯基磺醯基氨基]-苯基)-丙酸將100mg(0.2mmol)II.4d製得的3-苯磺醯基氨基-3-(3-[3-氨基苯基磺醯基氨基]-苯基)-丙酸乙酯溶於10ml THF/水1∶1，用200μl2M氫氧化鋰溶液處理然後攪拌過夜。蒸除溶劑並將殘餘物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉澱。收率82mg(87％)[TLC(乙腈/水1∶1)Rf＝0.5]。II.5(2S)-3-[4-(3-氨基苯基)-苯基]-2-[(S)-樟腦-10-磺醯氨基]-丙酸 將1200mg聚苯乙烯Wang樹脂(負荷量1.08mmol/g)在DMF中溶脹。抽濾除去溶劑並加入1100mg(2S)-3-(4-溴-苯基)-2-(9-芴基甲氧羰基氨基)-丙酸的15ml DMF溶液。室溫振搖15分鐘後，將該懸浮液用350μl吡啶和540mg 2，6-二氯苯甲醯氯處理。將其在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用DMF、MeOH和DCM洗滌。
將樹脂用20ml 20％哌啶的DMF溶液處理然後在室溫下振搖10分鐘。然後將其用DMF洗滌3次並再次加入20ml 20％哌啶的DMF溶液。振搖20分鐘後，將其用DMF和THF洗滌。將樹脂用1200μl DIEA的10ml THF溶液處理並加入1750mg 2，4，6-(S)-樟腦-10-基-磺醯氯的10ml THF溶液。將其在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用DMF、MeOH和THF洗滌。
將樹脂懸浮在7000μl二甲苯中，用1080mg 3-硝基苯硼酸和1370mg碳酸鈉的6000μl水溶液處理然後在室溫下振搖5分鐘。然後加入230mg二-(三苯基膦)-氯化鈀(II)和170mg三苯基膦並將混合物於85℃下攪拌過夜。然後將樹脂用THF/水1∶1、0.25M鹽酸、水、DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。將樹脂用5400mg氯化亞錫(II)二水合物的12ml NMP溶液處理然後在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗滌。
為了脫除產物，將樹脂和12ml TFA/DCM一起振搖1小時然後過濾，然後將濾液真空濃縮。將粗產物II.5在偶聯反應中進一步反應。II.6 3-[4-(3-丙基氨基羰基氨基-苯基)-苯基]-2-氨基-丙酸 將1.2g聚苯乙烯Wang樹脂(負荷量1.08mmol/g)在DMF中溶脹。抽濾除去溶劑並加入1.1g(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧羰基氨基)-丙酸(用於合成II.6.b)的2ml DMF溶液。室溫振搖15分鐘後，將懸浮液用350μl吡啶和540mg 2，6-二氯苯甲醯氯處理。將其在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用DMF、MeOH和DCM洗滌。
將樹脂懸浮在7000μl二甲苯中，用1080mg 3-硝基苯硼酸和1370mg碳酸鈉的6000μl水溶液處理並在室溫下振搖5分鐘。然後加入230mg二-(三苯基膦)-氯化鈀(II)和170mg三苯基膦並將混合物在85℃下攪拌過夜。然後將樹脂用THF/水1∶1、0.25M鹽酸、水、DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。將樹脂用540mg氯化亞錫(II)二水合物的12mlNMP溶液處理然後在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗滌。
將樹脂用570μl DIEA的13ml THF/DCM 1∶1溶液和3130mg 4-硝基苯基氯甲酸酯的13ml THF/DCM 1∶1溶液處理。室溫下振搖45分鐘後，將其用THF和DMF洗滌並加入1.1g丙基胺和3.16ml DIEA的24ml NMP溶液。振搖10小時後，將樹脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。
為了脫除產物，將樹脂和10ml TFA/DCM一起振搖1小時然後過濾，然後將濾液真空濃縮。將粗產物II.6在偶聯反應中進一步反應。II.7 3-[3-(3-(苯並咪唑-2-基-氨基羰基氨基)-苯基)-苯基磺醯氨基]-3-(3-氨基-苯基)-丙酸 將1.2g聚苯乙烯Wang樹脂(負荷量1.08mmol/g)在DMF中溶脹。抽濾除去溶劑並加入841mg(3R，S)-3-芴基甲氧羰基氨基-3-(3-硝基苯基)-丙酸(胺基酸試劑)的15ml DMF溶液。室溫振搖15分鐘後，將懸浮液用350μl吡啶和540mg 2，6-二氯苯甲醯氯處理。將其在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用DMF、MeOH和DCM洗滌。
將樹脂用15ml 20％哌啶的DMF溶液處理然後在室溫下振搖10分鐘。然後將其用DMF洗滌3次並再次加入15ml 20％哌啶的DMF溶液。振搖20分鐘後，將其用DMF和THF洗滌。將樹脂用450μl DIEA的500μlTHF溶液和430mg 3-溴苯磺醯氯(磺醯化試劑)的500μl THF溶液處理。將其在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用DMF、MeOH和THF洗滌。
將樹脂懸浮在9000μl二甲苯中，用1250mg 3-氨基苯硼酸一水合物和1940mg碳酸鈉的9000μl水溶液處理並在室溫下振播5分鐘。然後加入200mg二-(三苯基膦)-氯化鈀(II)和150mg三苯基膦並將混合物在85℃下攪拌過夜。然後將樹脂用THF/水1∶1、0.25M鹽酸、水、DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。
然後將樹脂用500μl DIEA的12ml THF/DCM 1∶1溶液和2757mg4-硝基苯基氯甲酸酯的12ml THF/DCM 1∶1溶液處理。室溫下振搖45分鐘後，將其用THF和DMF洗滌並加入2125mg 2-氨基苯並咪唑(胺試劑)和2780μl DIEA的20ml NMP溶液。振搖10小時後，將樹脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。為了脫除產物，將樹脂和12ml TFA/DCM一起振搖1小時然後過濾，將濾液真空濃縮。
將粗產物加入甲醇中然後用氫和鈀/活性碳還原得到目的產物。用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.4)在矽膠上進行色譜純化。[TLC(乙腈/水/冰乙酸10∶1∶0.1)，Rf＝0.5]。[MALDI-MSm/e＝571(M+H)+]。II.8 3-[4-(3-(苯並咪唑-2-基-氨基羰基氨基)-苯基)-苯基磺醯氨基]-3-(3-氨基-苯基)-丙酸 按照與II.7類似的方式，用4-溴磺醯氯作為磺醯化試劑進行製備。將目的產物用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶2∶0.2)在矽膠上進行色譜純化。[TLC(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶6∶0.6)；Rf＝0.33]。[FAB-MSm/e＝571(M+H)+]。II.92-[3-(3-(苯並咪唑-2-基-氨基羰基氨基)-苯基)-苯基磺醯氨基]-3-(4-氨基-苯基)-丙酸 按照與II.7類似的方式，用4-硝基-Phe(Fmoc)作為胺基酸試劑進行製備。將目的產物用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶2∶0.2)在矽膠上進行色譜純化。[TLC(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.25]。[FAB-MSm/e＝571(M+H)+]。II.10 2-[3-(3-(苯並咪唑-2-基-氨基羰基氨基)-苯基)-6-甲氧基-苯基-磺醯氨基]-3-(4-氨基-苯基)-丙酸 按照與II.9類似的方式，用5-溴-2-甲氧基苯磺醯氯作為磺醯化試劑進行製備。將目的產物用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.4)在矽膠上進行色譜純化。[TLC(乙腈/水/冰乙酸(10∶1∶0.1)；Rf＝0.46]。[MALDI-MSm/e＝601(M+H)+]。化合物II.11 2-[4-(3-(苯並咪唑-2-基-氨基羰基氨基)-苯基)-苯基磺醯氨基]-3-(4-氨基-苯基)-丙酸 按照與II.8類似的方式，用4-溴苯磺醯氯作為磺醯化試劑進行製備。將目的產物用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶2∶0.2→15∶4∶0.4)在矽膠上進行色譜純化。[TLC(乙腈/水/冰乙酸(10∶1∶0.1)；Rf＝0.64]。[FAB-MSm/e＝571(M+H)+]。II.12 3-(4-氨基苯磺醯基氨基)-3-[3-(丙基氨基羰基氨基-苯基-磺醯基氨基)-苯基]-丙酸 將1.2g聚苯乙烯Wang樹脂(負荷量1.08mmol/g)在DMF中溶脹。抽濾除去溶劑並加入841mg(3R，S)-3-(9-芴基-甲氧羰基氨基)-3-(3-硝基苯基)-丙酸(胺基酸試劑，通過將3-氨基-3-(3-硝基苯基)丙酸的游離氨基功能基用FMCO以已知的的常規方式進行保護製得)的15ml DMF溶液。室溫振搖15分鐘後，將懸浮液用350μl吡啶和540mg2，6-二氯苯甲醯氯處理。將其在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用DMF、MeOH和DCM洗滌。
將樹脂用5400mg氯化亞錫(II)二水合物的12ml NMP溶液處理並在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗滌。
將樹脂用450μl DIEA的500μl THF溶液和430mg 3-硝基苯磺醯氯的500μl THF溶液處理。將其在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用DMF、MeOH和THF洗滌。
將樹脂用5400mg氯化亞錫(II)二水合物的12ml NMP溶液處理並在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗滌。
將樹脂用500μl DIEA的12ml THF/DCM 1∶1溶液和2757mg 4-硝基苯基氯甲酸酯的12ml THF/DCM 1∶1溶液處理。室溫振搖45分鐘後，將其用THF和DMF洗滌並加入943mg丙基胺和2780μl DIEA的20ml NMP溶液。振搖10小時後，將樹脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。
將樹脂用450μl DIEA的500μl THF溶液和430mg 4-硝基苯磺醯氯的500μl THF溶液處理。將其在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用DMF、MeOH和THF洗滌。
將樹脂用5400mg氯化亞錫(II)二水合物的12ml NMP溶液處理並在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗滌。
為了脫除產物，將樹脂和12ml TFA/DCM一起振搖1小時然後過濾，將濾液真空濃縮。II.13 3-氨基-3-[3-(丙基氨基羰基氨基-苯基-磺醯基氨基)-苯基]-丙酸 將1.2g聚苯乙烯Wang樹脂(負荷量1.08mmol/g)在DMF中溶脹。抽濾除去溶劑並加入841mg(3R，S)-3-(9-芴基甲氧羰基氨基)-3-(3-硝基苯基)-丙酸(胺基酸試劑)的15ml DMF溶液。室溫振搖15分鐘後，將懸浮液用350μl吡啶和540mg 2，6-二氯苯甲醯氯處理。將其在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用DMF、MeOH和DCM洗滌。
將樹脂用5400mg氯化亞錫(II)二水合物的12ml NMP溶液處理並在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗滌。
將樹脂用450μl DIEA的500μl THF溶液和430mg 3-硝基苯磺醯氯的500μl THF溶液處理。將其在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用DMF、MeOH和THF洗滌。
將樹脂用5400mg氯化亞錫(II)二水合物的12ml NMP溶液處理並在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗滌。
將樹脂用500μl DIEA的12ml THF/DCM 1∶1溶液和2757mg 4-硝基苯基氯甲酸酯的12ml THF/DCM 1∶1溶液處理。室溫振搖45分鐘後，將其用THF和DMF洗滌並加入943mg丙基胺和2780μl DIEA的20ml NMP溶液。振搖10小時後，將樹脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。
為了脫除產物，將樹脂和12ml TFA/DCM一起振搖1小時然後過濾，將濾液真空濃縮。II.14 3-(4-氨基苯氨基羰基氨基)-3-[3-(胍基-苯基-磺醯基-氨基)-苯基]-丙酸三氟乙酸 將100mg(0.165mmol)化合物II.1和1當量的4-硝基苯基異氰酸酯一起在10ml DMF中攪拌3小時。將混合物濃縮，將殘餘物加入二氯甲烷中並用戊烷沉澱。將中間體a(106mg；83％)乾燥。
將120mg(0.156mmol)中間體a溶於甲醇然後用鈀/碳氫化。分離出催化劑，將溶液濃縮並將殘餘物從二氧六環/水中冷凍乾燥(86mg；75％中間體b)。
將76mg(0.1027mmol)中間體b加入甲醇中並用154μl(3當量)2M氫氧化鋰溶液處理。6小時後，補加51μl氫氧化鋰溶液並將混合物攪拌2天。將其濃縮，用乙醚從二氯甲烷中沉澱得到中間體c。
將10mg沉澱出的中間體c加入4ml二氯甲烷中並用0.5ml三氟乙酸處理。1.5小時後，將混合物濃縮並將殘餘物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉澱。得到3mg(30％)目的化合物。[ESI-MSm/e＝512(M+H)+]。化合物II.15 2-(3-氨基苯磺醯基氨基)-3-{4-[3-丙基氨基羰基氨基)-苯基)-苯基]}-丙酸 將1.2g聚苯乙烯Wang樹脂(負荷量1.08mmol/g)在DMF中溶脹。抽濾除去溶劑並加入1.1g(2R，S)-3-(4-溴-苯基)-2-(9-芴基甲氧羰基氨基)-丙酸的2ml DMF溶液。室溫振搖15分鐘後，將懸浮液用350μl吡啶和540mg 2，6-二氯苯甲醯氯處理。將其在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用DMF、MeOH和DCM洗滌。
將樹脂懸浮在7000μl二甲苯中，用1080mg 3-硝基苯硼酸和1370mg碳酸鈉的6000μl水溶液處理並在室溫下振搖5分鐘。然後加入230mg二-(三苯基膦)-氯化鈀(II)和170mg三苯基膦並將混合物在85℃下攪拌過夜。然後將樹脂用THF/水1∶1、0.25M鹽酸、水、DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。將樹脂用540mg氯化亞錫(II)二水合物的12mlNMP溶液處理然後在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗滌。
將樹脂用570μl DIEA的13ml THF/DCM 1∶1溶液和3130mg 4-硝基苯基氯甲酸酯的13ml THF/DCM 1∶1溶液處理。室溫下振搖45分鐘後，將其用THF和DMF洗滌並加入1.1g丙基胺和3.16ml DIEA的24ml NMP溶液。振搖10小時後，將樹脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。
將樹脂用590μl DIEA的4.5ml THF溶液和997mg 3-硝基苯磺醯氯的4.5ml THF溶液處理。將其在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用DMF、MeOH和THF洗滌。
為了脫除產物，將樹脂和10ml TFA/DCM一起振搖1小時然後過濾，將濾液真空濃縮。II.16 3-(4-氨基苯基氨基羰基氨基)-3-[3-(丙基氨基羰基-氨基-苯基-磺醯基氨基)-苯基]-丙酸 將70mg(0.166mmol)化合物II.13和54mg(2當量)4-硝基苯基異氰酸酯一起在10ml DMF中攪拌1小時。將混合物濃縮並將殘餘物用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶2∶0.2)通過快速矽膠色譜進行純化。用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉澱後，得到中間體a(29mg；30％)。
將其溶於甲醇並用鈀/碳氫化。分離出催化劑，將溶液濃縮並將殘餘物從二氧六環/水中冷凍乾燥。得到18mg(74％)目的化合物。化合物II.17 3-[3-(3-(苯並咪唑-2-基-氨基羰基氨基)-苯基)苯基磺醯氨基]-3-(4-氨基-苯基)-丙酸 按照與II.7類似的方式，用(3R，S)-3-(9-芴基甲氧羰基氨基)-3-(4-硝基苯基)-丙酸作為胺基酸試劑進行製備。然後將樹脂用540mg氯化亞錫(II)二水合物的12ml NMP溶液處理並在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗滌。
為了脫除產物，將樹脂和10ml TFA/DCM一起振搖1小時然後過濾，將濾液真空濃縮。結合物1.通過非肽整聯蛋白配體的羧基功能基鍵合的結合物實施例1.1 將50mg(0.07mmol)原料I.12和27mg(0.07mmol)原料II.2加入到10ml DMF中，然後用46μl Hünig′s鹼處理。加入19mg(0.1mmol)N-乙基-N′-(二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽和14mg(0.1mmol)羥基苯並三唑並將混合物攪拌過夜。然後在冷卻下補加14mg N-乙基-N′-(二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽並將混合物置於超聲浴中4小時。將其濃縮，將殘餘物和水一起攪拌然後過濾。將其用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3→15∶8∶0.8)通過快速矽膠色譜純化。分離出產物後，將其用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉澱，得到22mg(29％)目的產物。[TLC(乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.46]；[FAB-MSm/e＝1076(M+H)+]。實施例1.2 將75mg(0.096mmol)原料I.2和37mg(0.096mmol)原料II.2加入到5ml DMF中然後用65μl Hünig′s鹼處理。加入28mg(1.5當量)N-乙基-N′-(二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽和20mg(1.5當量)羥基苯並三唑並將混合物攪拌2小時。然後補加14mg N-乙基-N′-(二甲基氨基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽並將混合物攪拌過夜。將其濃縮，然後將產物用乙醚從二氯甲烷中沉澱。將該純化過程重複兩次，得到48mg(48％)。[TLC(乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.5]。
將40mg(0.039mmol)該中間體溶於10ml二氧六環/水1∶1，然後用氫氣在鈀-碳上氫化。濾除催化劑並將濾液冷凍乾燥。得到35mg(95％)目的產物。[TLC(乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.25]。[FAB-MSm/e＝942(M+H)+]。2.通過胍模擬功能基鍵合的結合物實施例2.1 將50mg(0.11mmol)原料II.3的5ml二氧六環/水1∶1溶液在攪拌下用11.7μl硫光氣(1.4當量)處理。20分鐘後，將混合物用112μl乙基二異丙基胺處理，室溫攪拌5分鐘然後真空濃縮。然後將殘餘物加入5ml DMF中，加入99mg(1當量)原料I.4和37μl Hünig′s鹼並將混合物室溫攪拌1小時。然後將其真空濃縮，將殘餘物加入二氯甲烷/甲醇中並用乙醚沉澱。將其用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶2∶0.2)通過快速矽膠色譜純化，得到58mg(45％)中間體。[TLC(乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.67]。
將53mg(0.045mmol)該Fmoc-保護的中間體用250μl哌啶的5mlDMF溶液脫保護。用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉澱兩次後，得到目的產物，將其加入二氧六環/水中然後用1當量0.1M的HCl溶液轉化成鹽酸鹽。將該溶液冷凍乾燥。得到35mg(79％)目的產物。[TLC(乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.35]。[FAB-MSm/e＝959(M+H)+]。實施例2.2 將50mg(0.11mmol)原料II.3的5ml二氧六環/水1∶1溶液在攪拌下用11.7μl硫光氣(1.4當量)處理。20分鐘後，將混合物用112μl乙基二異丙基胺處理，室溫攪拌5分鐘然後真空濃縮。然後將其加入10ml DMF中，加入75mg(1當量)原料I.5和37μl Hünig′s鹼並將混合物室溫攪拌2小時。然後將其真空濃縮，將殘餘物加入二氯甲烷/甲醇中並用乙醚沉澱。將殘餘物和水一起攪拌。抽濾，高真空乾燥後得到68mg(65％)目的產物。[FAB-MSm/e＝960(M+H)+]。實施例2.3
將80mg(0.168mmol)原料II.4的10ml二氧六環/水1∶1溶液在攪拌下用11.7μl硫光氣(1.4當量)處理。30分鐘後，將混合物用115μl乙基二異丙基胺處理，室溫攪拌5分鐘然後真空濃縮。然後將其加入10ml DMF中，加入136mg(1當量)原料I.3和57μl Hünig′s鹼並將混合物室溫攪拌過夜。然後將其真空濃縮並將殘餘物和水一起攪拌。抽濾，高真空乾燥，然後用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶2∶0.2)通過快速矽膠色譜純化。分離出相應的餾份，加入二氧六環/水中，在冷凍乾燥後得到75mg(41％)目的產物。[TLC(乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.6]。[FAB-MSm/e＝1102(M+H)+]。實施例2.4 將100mg(0.212mmol)原料II.5的10ml二氧六環/水1∶1溶液在攪拌下用23μl硫光氣(1.4當量)處理。30分鐘後，將混合物用109μl乙基二異丙基胺處理，室溫攪拌5分鐘然後真空濃縮。然後將其加入20ml DMF中，加入172mg(1當量)原料I.3和145μl Hünig′s鹼並將混合物室溫攪拌4小時。然後將其真空濃縮並將殘餘物用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶2∶0.2)通過快速矽膠色譜純化。分離出相應的餾份得到87mg(37％)目的產物。[TLC(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3)；Rf＝0.2]。[ESI-MSm/e＝1097(M+H)+]。實施例2.5 該產物按照與實施例2.4類似的方式從原料I.4和II.5製備然後脫除Fmoc。收率21％(Fmoc-保護的中間體)[TLC(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3)；Rf＝0.28]。收率69％(最終階段)[TLC(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3)；Rf＝0.39]。[FAB-MSm/e＝1088(M+H)+]。對實施例2.6-2.14的一般性評述所有保留時間均用分鐘表示並通過HPLC在RP柱(Eurospher 100，C18，ID 4mm)上，通過UV吸收進行測定。用如下方法使用0.1％乙腈/水的洗脫劑混合物0分鐘＝10％乙腈，13分鐘＝80％乙腈，15分鐘＝80％乙腈，17分鐘＝10％乙腈。
質量測定通過HPLC-MS用電子噴霧電離(ESI)法進行。實施例2.6 將120mg聚苯乙烯Wang樹脂(負荷量1.08mmol/g)在DMF中溶脹。抽濾除去溶劑並加入110mg(2S)-3-(4-溴苯基)-2-(9-芴基甲氧羰基氨基)-丙酸的1.5ml DMF溶液。室溫振搖15分鐘後，將懸浮液用35μl吡啶和54mg 2，6-二氯苯甲醯氯處理。將其在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用DMF、MeOH和DCM洗滌。
將樹脂用2ml 20％哌啶的DMF溶液處理然後在室溫下振搖10分鐘。然後將其用DMF洗滌3次並再次加入2ml 20％哌啶的DMF溶液。振搖20分鐘後，將其用DMF和THF洗滌。將樹脂用120μl DIEA的1mlTHF溶液和175mg 2，4，6-(S)-樟腦-10-基-磺醯氯的1ml THF溶液處理。將混合物在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用DMF、MeOH和THF洗滌。
將樹脂懸浮在700μl二甲苯中，用108mg 3-硝基苯硼酸和137mg碳酸鈉的600μl水溶液處理並在室溫下振搖5分鐘。然後加入23mg二-(三苯基膦)-氯化鈀(II)和17mg三苯基膦並將混合物在85℃下攪拌過夜。然後將樹脂用THF/水1∶1、0.25M鹽酸、水、DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。將樹脂用540mg氯化亞錫(II)二水合物的1.2ml NMP溶液處理並在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗滌。
將樹脂用57μl DIEA的1.3ml THF/DCM 1∶1溶液和313mg 4-硝基苯基氯甲酸酯的1.3ml THF/DCM 1∶1溶液處理。室溫下振搖45分鐘後，將其用THF和DMF洗滌並加入260mg原料I.4(胺試劑)和135μlDIEA的800μl NMP溶液。振搖10小時後，將樹脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。為了脫除產物，將樹脂和2ml TFA/DCM一起振搖1小時然後過濾，將濾液真空濃縮並將殘餘物在矽膠上純化。得到19mg標題化合物。ESI1294。Rt＝13.2實施例2.7 該產物按照與實施例2.6類似的方式用原料I.3作為胺試劑製備。ESI1081，Rt＝9.5實施例2.8 該產物按照與實施例2.6類似的方式用原料I.1作為胺試劑製備。ESI944，Rt＝11.5實施例2.9
將120mg聚苯乙烯Wang樹脂(負荷量1.08mmol/g)在DMF中溶脹。抽濾除去溶劑並加入90mg(3R，S)-3-(9-芴基-甲氧羰基氨基)-3-苯基-丙酸(胺基酸試劑)的1.5ml DMF溶液。室溫振搖15分鐘後，將懸浮液用35μl吡啶和54mg 2，6-二氯苯甲醯氯處理。將其在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用DMF、MeOH和DCM洗滌。
將樹脂用1.5ml 20％哌啶的DMF溶液處理然後在室溫下振搖10分鐘。然後將其用DMF洗滌3次並再次加入1.5ml 20％哌啶的DMF溶液。振搖20分鐘後，將其用DMF和THF洗滌。將樹脂用45μl DIEA的500μlTHF溶液和43mg 3-溴苯磺醯氯(磺醯化試劑)的500μl THF溶液處理。將其在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用DMF、MeOH和THF洗滌。
將樹脂懸浮在700μl二甲苯中，用108mg 3-硝基苯硼酸和137mg碳酸鈉的600μl水溶液處理並在室溫下振搖5分鐘。然後加入23mg二-(三苯基膦)-氯化鈀(II)和17mg三苯基膦並將混合物在85℃下攪拌過夜。然後將樹脂用THF/水1∶1、0.25M鹽酸、水、DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。將樹脂用540mg氯化亞錫(II)二水合物的1.2ml NMP溶液處理並在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗滌。
將樹脂用57μl DIEA的1.3ml THF/DCM 1∶1溶液和313mg 4-硝基苯基氯甲酸酯的1.3ml THF/DCM 1∶1溶液處理。室溫下振搖45分鐘後，將其用THF和DMF洗滌並加入260mg原料I.4(胺試劑)和135μlDIEA的800μl NMP溶液。振搖10小時後，將樹脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。為了脫除產物，將樹脂和2ml TFA/DCM一起振搖1小時然後過濾，將濾液真空濃縮並將殘餘物在矽膠上純化。得到18mg標題化合物。ESI1220。Rt＝12.6。實施例2.10 該產物按照與實施例2.9類似的方式用原料I.3作為胺試劑製備。ESI1007。Rt＝9.2。實施例2.11 該產物按照與實施例2.9類似的方式用4-溴苯磺醯氯作為磺醯化試劑並用原料I.3作為胺試劑製備。ESI1007。Rt＝9.0。實施例2.12 該產物按照與實施例2.9類似的方式用4-溴苯磺醯氯作為磺醯化試劑並用原料I.1作為胺試劑製備。ESI870。Rt＝10.6。實施例2.13 該產物按照與實施例2.9類似的方式用原料I.1作為胺試劑製備。ESI870。Rt＝10.9實施例2.14 該產物按照與實施例2.9類似的方式用4-溴苯磺醯氯作為磺醯化試劑並用原料I.4作為胺試劑製備。ESI1220。Rt＝12.53.通過非肽整聯蛋白配體的側鏈鍵合的結合物實施例3.1 將300mg(0.5mmol)原料II.1和80μl吡啶以及166mg(1.5當量)間-硝基苯磺醯氯一起在10ml二氯甲烷中攪拌過夜。補加200ml二氯甲烷和200ml水並將混合物充分振搖。收集有機相併濃縮，將殘餘物用二氯甲烷/甲醇99∶1進行矽膠色譜分離。乾燥後得到274mg(70％)相應的硝基苯磺醯胺。
將265mg(0.33mmol)硝基苯磺醯胺加入30ml甲醇中並用鈀/碳氫化。沉澱後得到相應的氨基苯磺醯胺。
將192mg(0.25mmol)相應的氨基苯磺醯胺溶於20ml甲醇並將該溶液和504μl(4當量)2M氫氧化鋰溶液一起攪拌過夜。將其濃縮，和二氯甲烷一起蒸餾兩次，在用乙醚從甲醇中沉澱後得到180mg相應的游離羧酸。
將180mg(0.25mmol)該游離羧酸溶於15ml二氧六環/水(1∶1)並用38.5μl硫光氣處理。室溫攪拌15分鐘後，加入172μl(4當量)Hünig′s鹼，將混合物繼續攪拌10分鐘然後濃縮。將殘餘物加入二氯甲烷中，再蒸餾兩次然後用乙醚從二氯甲烷中沉澱。得到208mgHünig′s鹼鹽形式的相應的異硫氰酸酯。
然後用4ml三氟乙酸在二氯甲烷中脫除Boc保護基並用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉澱出脫保護的胍。得到80mg相應的胍。
將30mg(0.037mmol)相應的胍溶於3ml DMF然後用24mg(0.8當量)原料I.3和26μl Hünig′s鹼處理。室溫攪拌20分鐘後，將混合物濃縮並將殘餘物和二氯甲烷一起攪拌，然後再和甲醇一起攪拌。加入甲醇直至完全溶解，然後將混合物用乙醚沉澱。
得到20mg(47％)目的產物。[TLC(乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.19]。[FAB-MSm/e＝1159(M+H)+]。實施例3.2 按照與實施例3.1類似的方式進行合成，所不同的是在第一步中用對-硝基苯磺醯氯代替間-硝基苯磺醯氯。[TLC(乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.18]。[FAB-MSm/e＝1159(M+H)+]。實施例3.3 按照與實施例3.1類似的方式進行合成，所不同的是在第一步中，將原料II.1在N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽/羥基苯並三唑的存在下按照常規條件和對-氨基苯甲酸偶聯而不是和間-硝基苯磺醯氯偶聯。[TLC最終產物(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶6∶0.6)；Rf＝0.25]。[FAB-MSm/e＝1123(M+H)+]。實施例3.4 按照與實施例3.2類似的方式進行合成，所不同的是在最後的反應步驟中用原料I.4代替原料I.3進行反應，然後用哌啶按照常規條件將Fmoc保護基脫除。[TLC最終產物(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(10∶10∶1)；Rf＝0.16]。[FAB-MSm/e＝1150(M+H)+]。實施例3.5 將52mg(0.073mmol)Boc一保護的原料II.14(中間體c)用7.8μl硫光氣的5ml二氧六環/水(1∶1)溶液處理並將混合物攪拌30分鐘。然後加入37μl Hünig′s鹼並將混合物濃縮。
將殘餘物加入二氯甲烷中並用1ml三氟乙酸處理。3小時後，將混合物濃縮並將殘餘物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉澱。
按照實施例3.1中最後一步的描述將所得到的殘餘物溶於DMF中然後與原料I.3在Hünig′s鹼的存在下反應。收率53％。[TLC最終產物(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶8∶0.8)；Rf＝0.26]。[FAB-MSm/e＝1138(M+H)+]。實施例3.6 將42mg(0.074mmol)原料II.7溶於二氧六環/水然後用8μl硫光氣處理。室溫攪拌15分鐘後，加入38μl Hünig′s鹼然後將混合物濃縮。
將得到的芥子油加入DMF中然後用48mg(0.059mmol)原料I.3和38μl Hünig′s鹼處理。室溫攪拌4小時後，將混合物濃縮並將殘餘物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉澱。將其用二氯甲烷/甲醇/氨(17％)15∶2∶0.2通過快速矽膠色譜純化。將所得產物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉澱後得到10mg(14％)目的產物。[TLC最終產物(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.25]。[FAB-MSm/e＝1197(M+H)+]。實施例3.7 按照與實施例3.6類似的方式從原料II.10和I.3製備。[TLC最終產物(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.31]。[MALDI-MSm/e＝1227(M+H)+]。實施例3.8 按照與實施例3.6類似的方式從原料II.8和I.3製備。[TLC最終產物(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.29]。[FAB-MSm/e＝1197(M+H)+]。實施例3.9 按照與實施例3.6類似的方式從原料II.9和I.3製備。[TLC最終產物(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.5]。[MALDI-MSm/e＝1197(M+H)+]。實施例3.10 按照與實施例3.6類似的方式從原料II.15和I.3製備。[TLC最終產物(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3)；Rf＝0.23]。[FAB-MSm/e＝1123(M+H)+]。實施例3.11 按照與實施例3.6類似的方式從原料II.11和I.3製備。[TLC最終產物(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.31]。[MALDI-MSm/e＝1197(M+H)+]。實施例3.12 按照與實施例3.6類似的方式從原料II.12和I.3製備。[TLC最終產物(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3)；Rf＝0.19]。[FAB-MSm/e＝1202(M+H)+]。實施例3.13 按照與實施例3.6類似的方式從原料II.16和I.3製備。[TLC最終產物(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.36]。[FAB-MSm/e＝1181(M+H)+]。實施例3.14
將120mg聚苯乙烯Wang樹脂(負荷量1.08mmol/g)在DMF中溶脹。抽濾除去溶劑並加入110mg(2R，S)-3-(4-溴-苯基)-2-(9-芴基甲氧羰基氨基)-丙酸的1.5ml DMF溶液。室溫振搖15分鐘後，將懸浮液用35μl吡啶和54mg 2，6-二氯苯甲醯氯處理。將其在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用DMF、MeOH和DCM洗滌。
將樹脂懸浮在700μl二甲苯中，用108mg 3-硝基苯硼酸和137mg碳酸鈉的600μl水溶液處理並在室溫下振搖5分鐘。然後加入23mg二-(三苯基膦)-氯化鈀(II)和17mg三苯基膦並將混合物在85℃下攪拌過夜。然後將樹脂用THF/水1∶1、0.25M鹽酸、水、DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。將樹脂用540mg氯化亞錫(II)二水合物的1.2ml NMP溶液處理並在室溫下振搖過夜。然後將樹脂用NMP、MeOH、THF和DCM洗滌。
將樹脂用57μl DIEA的1.3ml THF/DCM 1∶1溶液和313mg 4-硝基苯基氯甲酸酯的1.3ml THF/DCM 1∶1溶液處理。室溫下振搖45分鐘後，將其用THF和DMF洗滌並加入107mg丙胺和316μl DIEA的2.4mlNMP溶液。振搖10小時後，將樹脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。
將樹脂用57μl DIEA的1.3ml THF/DCM 1∶1溶液和313mg 4-硝基苯基氯甲酸酯的1.3ml THF/DCM 1∶1溶液處理。室溫下振搖45分鐘後，將其用THF和DMF洗滌並加入260mg原料I.4(胺試劑)和135μlDIEA的800μl NMP溶液。振搖10小時後，將樹脂用DMF、MeOH、THF和DCM洗滌。
為了脫除產物，將樹脂和2ml TFA/DCM一起振搖1小時然後過濾，將濾液真空濃縮並將殘餘物在矽膠上純化。得到18mg標題化合物。ESI815，Rt＝10.0和10.6實施例3.15 將32mg(0.088mmol)9-氨基喜樹鹼([按照Wani等(J.Med.Chem.29(1986)，2358)的方法製備]溶於6ml二氧六環/水，然後用9.5μl硫光氣處理。室溫攪拌20分鐘後，加入45μl Hünig′s鹼，將混合物短時間攪拌後濃縮。
將得到的芥子油加入10ml DMF中然後用30mg(0.088mmol)原料II.6.a和30μl Hünig′s鹼處理。室溫攪拌3小時後，將混合物濃縮並將殘餘物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉澱。將其用二氯甲烷/甲醇(90∶10)通過快速矽膠色譜純化。將所得產物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉澱後得到8mg(12％)目的產物。[TLC最終產物乙腈/水/冰乙酸(10∶1∶0.1)；Rf＝0.47]。[FAB-MSm/e＝747(M+H)+]。實施例3.16
按照與實施例3.15類似的方式從原料II.13和9-氨基喜樹鹼([按照Wani等(J.Med.Chem.29(1986)，2358)的方法製備]製備。[TLC最終產物(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.38]。[ESI-MSm/e＝826(M+H)+]。實施例3.17 將200mg原料II.1溶於10ml甲醇然後用825μl 2M氫氧化鋰溶液處理並將混合物攪拌過夜。反應完全後，將其濃縮並將產物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉澱。除了將酯裂解外，兩個Boc保護基中的一個也同時脫除。然後從該中間體和9-氨基喜樹鹼([按照Wani等(J.Med.Chem.29(1986)，2358)的方法製備]按照與實施例3.15類似的方式製備硫脲。在最後一步中，用三氟乙酸在二氯甲烷中脫除剩餘的Boc基團。[TLC最終產物乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.5]。[MALDI-MSm/e＝783(M+H)+]。實施例3.18 將200mg原料II.1溶於10ml甲醇然後用825μl 2M氫氧化鋰溶液處理並將混合物攪拌過夜。反應完全後，將其濃縮並將產物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉澱。除了將酯裂解外，兩個Boc保護基中的一個也同時脫除(中間體a)。
將60mg(0.134mmol)原料I.11溶於5ml DMF然後用31mg(1.2當量)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和27mg(1.5當量)羥基苯並三唑處理。將混合物室溫攪拌30分鐘然後加入64mg中間體a和69μl Hünig′s鹼。室溫攪拌4小時後，將混合物濃縮並將殘餘物和5ml水一起攪拌。將水相濃縮並將殘餘物進行矽膠色譜分離(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)15∶1∶0.1→15∶2∶0.2)。合併相應的餾份並用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉澱(中間體b)。收率31mg(26％)[中間體b的TLC(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)；Rf＝0.44]。
在最後一步中，用1ml三氟乙酸在5ml二氯甲烷中將30mg中間體b的剩餘的Boc基團脫除。得到30mg(100％)目的化合物。[TLC最終產物乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.45]。[FAB-MSm/e＝808(M+H)+]。實施例3.19 將200mg原料II.1溶於10ml甲醇然後用825μl 2M氫氧化鋰溶液處理並將混合物攪拌過夜。反應完全後，將其濃縮並將產物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉澱。除了將酯裂解外，兩個Boc保護基中的一個也同時脫除(中間體a)。
將68mg(0.11mmol)原料I.6溶於5ml DMF然後用25mg(1.2當量)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和22mg(1.5當量)羥基苯並三唑處理。將混合物室溫攪拌30分鐘然後加入52mg中間體a和38μl Hünig′s鹼。室溫攪拌2天後，將混合物濃縮並將殘餘物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉澱。將殘餘物進行矽膠色譜分離乙腈/水/冰乙酸(10∶1∶0.05)。合併適宜的餾份，蒸除溶劑並將殘餘物用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉澱(中間體b)。收率29mg(24％)[中間體b的TLC乙腈/水/冰乙酸(10∶1∶0.1)；Rf＝0.25]。
在最後一步中，用1ml三氟乙酸在5ml二氯甲烷中將25mg中間體b的剩餘的Boc基團脫除。反覆用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉澱後得到18mg(72％)目的化合物。[TLC乙腈/水/冰乙酸(5∶1∶0.2)；Rf＝0.38][MALDI-MSm/e＝978(M+H)+]。實施例3.20 將125mg(0.2mmol)原料I.11溶於5ml DMF然後用42mg(0.22mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和34mg(0.3mmol)N-羥基琥珀醯亞胺處理。將該混合物室溫攪拌2小時然後濃縮，將殘餘物用乙醚從二氯甲烷中沉澱兩次。
將10mg(0.014mmol)活化的中間體用5.8mg原料II.13和4.8μl(0.028mmol)Hünig′s鹼在4ml DMF中處理並將混合物室溫攪拌4小時。然後將其濃縮並將殘餘物進行矽膠色譜分離(二氯甲烷/甲醇/氨(17％)15∶2∶0.2→15∶3∶0.3)。合併適宜的餾份並用乙醚從二氯甲烷/甲醇中沉澱。收率6mg(42％)[TLC二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3)Rf＝0.14][ESI-MSm/e＝1035(M+H)+]。實施例3.21 按照與實施例3.20類似的方式用羧基原料I.8和甜菜鹼原料II.13進行合成。[TLC二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3)Rf＝0.18][ESI-MSm/e＝1148(M+H)+]。實施例3.22 按照與實施例3.20類似的方式用羧基原料I.9和甜菜鹼原料II.13進行合成。[TLC二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶4∶0.5)Rf＝0.42][ESI-MSm/e＝1134(M+H)+]。實施例3.23 按照與實施例3.20類似的方式用羧基原料I.10和甜菜鹼原料II.13進行合成。[TLC二氯甲烷/甲醇/氨(17％)(15∶3∶0.3)；Rf＝0.24][ESI-MSm/e＝1245(M+H)+]。生物學試驗Aαvβ3結合試驗按照與Wong等(Molecular Pharmacology，50，529-537(1996))所述類似的方法從人A375細胞純化αvβ3。在各試驗中，將10μl αvβ3(5ng)在TBS pH7.6，2mM CaCl2，1mM MgCl2，1％正辛基吡喃葡萄糖(Sigma)中的溶液；10μl試驗物質在TBS pH7.6，0.1％DMSO中的溶液和45μlTBS，pH7.6，2mM CaCl2，1mM MgCl2，1mM MnCl2在室溫下保溫1小時。然後加入25μl WGA SPA珠(Amersham，4mg/ml)和10μl鋸鱗血抑肽(0.1μCi，Amersham，氯胺-T標記的)。室溫下16小時後，將樣品在閃爍測定裝置(Wallac 1450)中測定。試驗結果如下表1中所示。表1與αvβ3受體結合的IC50值[nM]
B用於測定對各種腫瘤細胞系的細胞毒性的生長抑制試驗將人大腸細胞系SW 480和HT29(ATCC No.CCL 228和HTB38)、人乳房細胞系MDA-MB 231、MCF-7和BT20(ATCC No.HTB-26、22和23)以及小鼠黑瘤細胞系B16F10(CRL 6475)在Roux培養皿中在加有10％FCS的RPMI 1640培養基中生長至融合。然後將其用胰蛋白酶消化並加入到加有10％FCS的RPMI中達到細胞含量為每毫升50,000個細胞，或者對於B16F10，達到每毫升20,000個細胞。以100μl細胞懸浮液/孔加入到96微孔板中並於37℃下在CO2保溫箱中保溫1天。然後和試驗物質一起加入100μl RPMI培養基和1μl DMSO。在6天後檢查生長的情況。為此，向各孔中加入25μl起始濃度為5mg/ml H2O的MTT溶液(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑鎓鹽)。將培養板於37℃下在CO2保溫箱中保溫5小時。然後吸出培養基並加入100μl異丙醇/孔。和100μl H2O一起振搖30分鐘後，用Multiplate讀數器(BIO-RAD 3550-UV)在595nm下測定消光。在表2中給出了對各種細胞系的細胞抑制作用，以IC50值表示。表2對腫瘤細胞系的細胞毒性作用的IC50值[nM]
C.用裸鼠模型研究對腫瘤生長的體內抑制作用材料在所有研究抑制腫瘤生長的體內實驗中，均使用無胸腺的裸鼠(NMRI nu/nu品系)。通過在裸鼠中連續傳代使腫瘤生長。通過同功酶方法和免疫組織化學方法來證實腫瘤是否來源於人類。實驗的建立將腫瘤皮下植入到6至8周齡的nu/nu裸鼠的兩肋。依據倍增的時間，當腫瘤的直徑達到5-7mm時立即開始進行治療。將小鼠隨機編入治療組或對照組(每組5隻小鼠，有8-10個可估測的腫瘤)。對照組的各個腫瘤均繼續生長。
用卡尺在兩個方向上測定腫瘤的大小。然後用腫瘤的體積(與細胞的量密切相關)進行所有評估。體積按照公式「長×寬×寬/2」([a×b2]/2，a和b表示以正確角度排列的兩個直徑)計算。
通過用第X天的腫瘤大小除以第0天(隨機分組時)的腫瘤大小計算出各腫瘤的相對腫瘤體積(RTV)的值。然後用RTV的平均值進行進一步的評估。
最後測定對腫瘤體積增加的抑制作用(測試組的腫瘤體積/對照組，T/C，用百分比表示)。治療可將化合物通過腹膜內、靜脈內、口服或皮下途徑每日給藥或在數天的時間內進行間斷式的治療。
以40mg/kg的劑量在第1-3天和第14-16天給藥，實施例3.8的化合物可以15.9的最佳T/C值抑制皮下生長的人乳腺癌異種移植物MX1的生長。D.CSF-誘導的造血幹細胞的增殖從小鼠的股骨中衝洗出骨髓細胞。將105個細胞在McCoy 5A培養基(0.3％瓊脂)中和重組的鼠GM-CSF(Genzyme；母代細胞集落形成)及物質(10-4至100μg/ml)一起在37℃和7％CO2下溫育。7天後，對集落(＜50個細胞)和簇(17-50個細胞)進行計數。
與喜樹鹼相比，一系列化合物顯示出大大降低了的對幹細胞的體內毒性。
權利要求
1.結合物，其包含a)定址αvβ3或αvβ5整聯蛋白受體的非肽部分，b)可以被酶裂解或水解而釋放出細胞毒性基團或細胞抑制劑或細胞抑制劑衍生物的基團的連接單元，和c)細胞毒性基團或細胞抑制劑或細胞抑制劑衍生物的基團。
2.權利要求1的結合物，其特徵在於所述的連接單元可以被腫瘤 相關性的酶裂解。
3.權利要求1的結合物，其特徵在於所述的連接單元可以被與對腫瘤組織具有選擇性的抗體偶聯從而定址於腫瘤組織的酶裂解。
4.前述權利要求中任意一項所述的結合物，其特徵在於具有式(I)的結構CT-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp-IA(I)其中CT 是指細胞毒性基團或細胞抑制劑或細胞抑制劑衍生物的基團，其可以另外帶有羥基、羧基或氨基，AA1 不存在或是D或L構型的胺基酸，其可以選擇性地帶有保護基或基團Sp′，AA2 不存在或是D或L構型的胺基酸，其可以選擇性地帶有保護基或基團Sp′，AA3 不存在或是D或L構型的胺基酸，其可以選擇性地帶有保護基或基團Sp′，AA4 不存在或是D或L構型的胺基酸，其可以選擇性地帶有保護基或基團Sp′，其中Sp′是含有7-11個碳原子的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代羰基，Sp 不存在、是含有7-11個碳原子的芳基氨基羰基或芳基氨基硫代羰基或是含有3至8個碳原子的烷基二羧酸基團或羰基或硫代羰基，條件是基團AA1至AA4和/或Sp中至少有一個存在，IA 是定址αvβ3整聯蛋白受體的非肽基團，其選自A)式(II)的基團 其中R1是OH、取代或未取代的烷氧基或環烷氧基、取代或未取代的芳氧基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基氧基，或者選擇性地表示直連鍵或選自N、O和S的原子，通過它式(II)的基團與結合物的其餘部分結合；R2是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團、選擇性取代的鏈烯基或選擇性取代的鏈炔基，式(II)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合，或是-NR2′2、-NR2′SO2R2″、-NR2′COOR2″、-NR2′COR2′、-NR2′CONR2′2或-NR2′CSNR2′2；其中R2′彼此獨立地是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團，或者選擇性地表示直連鍵，式(II)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；R2″是取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團，式(II)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合；U 是直連鍵或取代或未取代的亞烷基，式(II)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合；V 是取代或未取代的亞烷基、-NR2′CO-或-NR2′SO2-，式(II)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合；A和B彼此獨立地是1，3-或1，4-橋接的、選擇性地被進一步取代的亞苯基；W 是直連鍵或取代或未取代的亞烷基；C 不存在或是 R3是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團、烷基胺基、烷基醯胺基或者與R4、Y、R5或R6之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的雜環環系，該環系中包含與R3結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R4是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團、烷基胺基、烷基醯胺基或者與R3、Y、R5或R6之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的雜環環系，該環系中包含與R4結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子，或者R4選擇性地表示直連鍵，式(II)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；X 是O、N或S；m 是0或1；Y 是直連鍵或選擇性取代的亞烷基或炔基；R5不存在、是-NO2、-CN、-COR5′、-COOR5′，或者與R3、Y、R4或R6之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的碳環或雜環環系，該環系中包含X並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R5′是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團，其可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R6是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團、烷基胺基、烷基醯胺基或者與R3、Y、R4或R5之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的雜環環系，該環系中包含與R6結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；或B)式(III)的基團 其中R7是OH、取代或未取代的烷氧基或環烷氧基、取代或未取代的芳氧基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基氧基，或者選擇性地表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(III)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；R8是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團、選擇性取代的鏈烯基、選擇性取代的鏈炔基、羥基或烷氧基，或與R9結合形成選擇性取代的碳環或雜環環系，該環系中包含與R8結合的碳原子並且可以選擇性地含有雜原子；R9是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團、選擇性取代的鏈烯基、選擇性取代的鏈炔基、羥基或烷氧基或是與R8結合形成選擇性取代的碳環或雜環環系，該環系中包含與R9結合的碳原子並且可以選擇性地含有雜原子；R10是-SO2R10′、-COOR10″、-COR10′、-CONR10′2或-CS-NR10′2，或者表示直連鍵，式(III)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合；R10′彼此獨立地是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團，式(III)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合；R10″是取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團，式(III)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合；R11是氫、取代或未取代的烷基或環烷基或取代或未取代的芳基，R16是氫、CN、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的烷氧基或滷原子；R17是氫、CN、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的烷氧基或滷原子；L是-(CH2)nNHSO2(CH2)o-、-(CH2)nSO2NH(CH2)o-、-(CH2)nNH-CO(CH2)o-、-(CH2)nCONH(CH2)o-、-(CH2)nOCH2(CH2)o-、-(CH2)nCH2O(CH2)o-、-(CH2)nCOO(CH2)o-、-(CH2)nOOC-(CH2)o-、-(CH2)nCH2CO(CH2)o-、-(CH2)nCOCH2(CH2)o-、-NHCONH-、-(CH2)nSCH2(CH2)o-、-(CH2)nCH2S(CH2)o-、-(CH2)nCH2SO(CH2)o-、-(CH2)nSOCH2(CH2)o-、-(CH2)nCH2SO2(CH2)o-或-(CH2)nSO2CH2(CH2)o-，其中n和o分別是0或1的整數並且和n+o≤1；R12是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團或者與R13、R14或R15之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的雜環環系，該環系中包含與R12結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；X′ 是N、O或S；p是0或1；R13不存在、是-H、取代或未取代的烷基或環烷基、-NO2、-CN、-COR13′、-COOR13′，或者與R12、R14或R15之一結合形成選擇性取代的雜環環系，該環系中包含X′並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R13′是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團，其可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；Y′ 是N或S；R14不存在、是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團或者與R12、R13或R15之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的雜環環系，該環系中包含與R14結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R15是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團或者與R12、R13或R14之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的雜環環系，該環系中包含與R15結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子，或者R15選擇性地表示直連鍵，式(III)的基團通過該直連鍵與結合物的其餘部分結合；或C)式(IV)的基團 其中R18是OH、取代或未取代的烷氧基或環烷氧基、取代或未取代的芳氧基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基氧基，或者選擇性地表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(IV)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；q 是0或1；R19是氫、取代或未取代的烷基或環烷基、取代或未取代的芳基、飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團、烷基胺基、烷基醯胺基或選擇性地表示直連鍵，式(IV)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；其生理可接受的鹽和立體異構體。
5.權利要求4的結合物，其特徵在於CT 是喜樹鹼或9-氨基喜樹鹼，其可以通過C20-OH基團與結合物的其餘部分結合，或者在9-氨基喜樹鹼的情況下，通過游離的氨基結合；AA1 不存在或是D或L構型的天然胺基酸，所述胺基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸；AA2 不存在或是D或L構型的天然胺基酸，所述胺基酸選自賴氨酸、穀氨酸鹽、組氨酸、甘氨酸、精氨酸、鳥氨酸和亮氨酸，並且可以選擇性地帶有保護基或基團Sp′；AA3 不存在或是D或L構型的天然胺基酸，所述胺基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸；AA4 不存在或是D或L構型的天然胺基酸，所述胺基酸可以選擇性地帶有保護基或基團Sp′；其中Sp′是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基，Sp 不存在、是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基或含有3至6個碳原子的烷基二羧酸基團或羰基或硫代羰基，條件是基團AA1至AA4和/或Sp中至少有一個存在，IA 是式(II)的定址αvβ3整聯蛋白受體的非肽基團，其中R1是OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、環丙氧基、環丙基甲氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、苯氧基、苄氧基、甲苯氧基或其取代的衍生物，或選擇性地表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(II)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；R2是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、選擇性取代的鏈烯基或選擇性取代的鏈炔基，式(II)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合，或是-NR2′2、-NR2′SO2R2″、-NR2′COOR2″、-NR2′COR2′、-NR2′CONR2′2或-NR2′CSNR2′2；其中R2′彼此獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物，或者選擇性地表示直連鍵，式(II)的基團通過該直連鍵與結合物的其餘部分結合；R2″是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、樟腦-10-基、4-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基磺醯基苯基、2-芳基磺醯基苯基、3-(N-乙醯基-6-甲氧基)苯胺或8-喹啉基，式(II)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合；U 是直連鍵，V 是選擇性取代的C1-5-亞烷基，式(II)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合；A 是1，3-或1，4-橋接的亞苯基，該亞苯基是未取代的或含有至少一個烷氧基；B 是1，3-或1，4-橋接的亞苯基，該亞苯基是未取代的或含有至少一個烷基；W 是直連鍵或選擇性取代的C1-4-亞烷基；C 是直連鍵或 R3是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、 或者與R4、Y、R5或R6之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的4-6元雜環環系，該環系中包含與R3結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R4是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基-氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基團(a1)至(a28)之一或者與R3、Y、R5或R6之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的4-6元雜環環系，該環系中包含與R4結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子，或者選擇性地表示直連鍵，式(II)的基團通過該直連鍵與結合物的其餘部分結合；X 是O、N或S；Y 是直連鍵或取代或未取代的亞甲基或次甲基；R5不存在、是-NO2、-CN、-COR5′、-COOR5′，或者與R3、Y、R4或R6之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的4-6元碳環或雜環環系，該環系中包含X並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R5′是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物；R6是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基-氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、(a1)至(a28)之一或者與R3、Y、R4或R5之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的4-6元雜環環系，該環系中包含與R6結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子。
6.權利要求5的結合物，其特徵在於R1表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(II)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；和式(II)中的其它基團如權利要求5中所定義。
7.權利要求5的結合物，其特徵在於R4表示直連鍵，式(II)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；和式(II)中的其它基團如權利要求5中所定義。
8.權利要求5的結合物，其特徵在於，式(II)的基團通過位於羧基的α-或β-位的基團與結合物的其餘部分結合，和式(II)中的其它基團如權利要求5中所定義。
9.權利要求4的結合物，其特徵在於CT 是喜樹鹼或9-氨基喜樹鹼，其可以通過C20-OH基團與結合物的其餘部分結合，或者在9-氨基喜樹鹼的情況下，通過游離的氨基結合；AA1 不存在或是D或L構型的天然胺基酸，所述胺基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸；AA2 不存在或是D或L構型的天然胺基酸，所述胺基酸選自賴氨酸、穀氨酸鹽、組氨酸、甘氨酸、精氨酸、鳥氨酸和亮氨酸，並且可以選擇性地帶有保護基或基團Sp′；AA3 不存在或是D或L構型的天然胺基酸，所述胺基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸；AA4 不存在或是D或L構型的天然胺基酸，所述胺基酸可以選擇性地帶有保護基或基團Sp′；其中Sp′是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基，Sp 不存在、是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基或含有3至6個碳原子的烷基二羧酸基團或羰基或硫代羰基，條件是基團AA1至AA4和/或Sp中至少有一個存在，IA 是式(II)的定址αvβ3整聯蛋白受體的非肽基團，其中R1是OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、環丙氧基、環丙基甲氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、苯氧基、苄氧基、甲苯氧基或其取代的衍生物，或選擇性地表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(II)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；R2是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基、4-氨基苄基、甲苯基、苯基乙基、取代的衍生物例如4-氨基苄基或其飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環類似物、選擇性取代的鏈烯基、選擇性取代的鏈炔基，式(II)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合；U 是直連鍵或選擇性取代的C1-3-亞烷基例如-CH(C6H4-3-NH)-或-CH(C6H4-4-NH)-，式(II)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合；V 是-NR20CO-或-NR20SO2-；R20是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、苄基、甲苯基、苯基乙基、苯基丙基、苯氧基乙基或其取代的衍生物；A 是1，3-或1，4-橋接的亞苯基，該亞苯基是未取代的或含有至少一個烷氧基；B 是1，3-或1，4-橋接的亞苯基，該亞苯基是未取代的或含有至少一個烷基；W 是直連鍵或選擇性取代的C1-3-亞烷基；C 是 R3是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基團(a1)至(a28)之一，或者與R4、Y或R6之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的4-6元雜環環系，該環系中包含與R3結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R4是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基團(a1)至(a28)之一或者與R3、Y或R6之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的4-6元雜環環系，該環系中包含與R4結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子，或者選擇性地表示直連鍵，式(II)的基團通過該直連鍵與結合物的其餘部分結合；X 是O或S；Y 是直連鍵或取代或未取代的亞甲基或次甲基；R5不存在；R6是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、(a1)至(a28)之一或者與R3、Y或R4之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的4-6元雜環環系，該環系中包含與R6結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子。
10.權利要求9的結合物，其特徵在於R1表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(II)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；和式(II)中的其它基團如權利要求9中所定義。
11.權利要求9的結合物，其特徵在於R4表示直連鍵，式(II)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；和式(II)中的其它基團如權利要求9中所定義。
12.權利要求9的結合物，其特徵在於式(II)的基團通過位於羧基的α-或β-位的基團與結合物的其餘部分結合，和式(II)中的其它基團如權利要求9中所定義。
13.權利要求4的結合物，其特徵在於CT 是喜樹鹼或9-氨基喜樹鹼，其可以通過C20-OH基團與結合物的其餘部分結合，或者在9-氨基喜樹鹼的情況下，通過游離的氨基結合；AA1 不存在或是D或L構型的天然胺基酸，所述胺基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸；AA2 不存在或是D或L構型的天然胺基酸，所述胺基酸選自賴氨酸、穀氨酸鹽、組氨酸、甘氨酸、精氨酸、鳥氨酸和亮氨酸，並且可以選擇性地帶有保護基或基團Sp′；AA3 不存在或是D或L構型的天然胺基酸，所述胺基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸；AA4 不存在或是D或L構型的天然胺基酸，所述胺基酸可以選擇性地帶有保護基或基團Sp′；其中Sp′是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基，Sp 不存在、是苯基氨基羰基或苯基氨基硫代羰基或含有3至6個碳原子的烷基二羧酸基團或羰基或硫代羰基，條件是基團AA1至AA4和/或Sp中至少有一個存在，IA 是式(III)的定址αvβ3整聯蛋白受體的非肽基團，其中R7是OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、環丙氧基、環丙基甲氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、苯氧基、苄氧基、甲苯氧基或其取代的衍生物，或者選擇性地表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(III)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；R8是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、苄氧基或與R9結合形成選擇性取代的3-6元碳環或雜環環系，該環系中包含與R8結合的碳原子並且可以選擇性地含有雜原子；R9是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基或與R8結合形成選擇性取代的3-6元碳環或雜環環系，該環系中包含與R9結合的碳原子並且可以選擇性地含有雜原子；R10是-SO2R10′、-COOR10″、-COR10′、-CONR10′2或-CSNR10′2，或者表示直連鍵，式(III)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合；R10′是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、-C6H2(CH3)3、-C6(CH3)5、-CH2C6H2(CH3)3、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、4-氯苯基-甲基、2，4-二氯-苯基甲基、2，6-二氯苯基-甲基、3-氨基苯基、4-氨基-苯基、2-甲氧羰基苯基-甲基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、苯基甲基、2-乙醯氨基-4-甲基噻唑-5-基、苯基乙基、1-苯基丙基、(S)-(+)-樟腦-10-基、(R)-(-)-樟腦-10-基、2-苯基乙基、2-苯硫基、4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-丙基苯基、2，5-二甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，3，5，6-四甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氟-苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-烷基-磺醯基苯基、2-芳基磺醯基苯基、3-(N-乙醯基-6-甲氧基)苯胺、4-乙醯氨基苯基、2，2，2-三氟乙基、5-氯-3-甲基苯並噻唑-2-基、N-甲氧羰基-哌啶-3-基、噻吩-2-基、異噁唑-5-基、乙氧基、2-氯吡啶-3-基、吡啶-3-基、苄氧基、5-甲基異噁唑-3-基、1-金剛烷基、4-氯苯氧基甲基、2，2-二甲基乙烯基、2-氯吡啶-5-甲基、5，7-二甲基-1，3，4-三氮雜吲嗪-2-基、(S)-莰-1-基、(R)-莰-1-基或8-喹啉基；R10″是C1-6-烷基、C3-7-環烷基、取代或未取代的芳基或飽和或不飽和的、選擇性取代的雜環基團，式(III)的基團通過它選擇性地與結合物的其餘部分結合；R11是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1- 4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基或 R16是氫、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基、氟、氯、溴或碘；R17是氫、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基、氟、氯、溴或碘；L 是-NHSO2-、-CH2NHSO2-、-NHSO2CH2-、-SO2NH-、-CH2SO2NH-、-SO2NHCH2-、-NHCO-、-CH2NHCO-、-NHCOCH2-、-CONH-、-CH2CONH-、-CONHCH2-、-OCH2-、-CH2OCH2、-OCH2CH2-、-CH2O-或-CH2CH2O-；R12是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基團(a1)至(a28)之一或者與R13、R14或R15之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的4-6元雜環環系，該環系中包含與R12結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；X′ 是N、O或S；p是0或1；R13不存在、是-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、-NO2、-CN、-COR7′、-COOR7′或者與R12、R14或R15之一結合形成選擇性取代的4-6元碳環或雜環環系，該環系中包含X′並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R13′是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物；Y′ 是N或S；R14是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基團(a1)至(a28)之一或者與R12、R13或R15之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的4-6元雜環環系，該環系中包含與R14結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子；R15是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、4-甲基環己基、3，3，5-三甲基環己基、5-甲基-2-己基、苯基、苄基、甲苯基或其取代的衍生物、C1-4-烷基氨基-C1-4-烷基、C1-4-二烷基氨基-C1-4-烷基、氨基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、基團(a1)至(a28)之一或者與R12、R13或R14之一(如果存在的話)結合形成選擇性取代的4-6元雜環環系，該環系中包含與R15結合的氮原子並且可以是飽和或不飽和的和/或可以含有其它雜原子，或者選擇性地表示直連鍵，式(III)的基團通過該直連鍵與結合物的其餘部分結合。
14.權利要求13的結合物，其特徵在於R7表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(III)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；和式(III)中的其它基團如權利要求13中所定義。
15.權利要求13的結合物，其特徵在於R15表示直連鍵，式(III)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；和式(III)中的其它基團如權利要求13中所定義。
16.權利要求13的結合物，其特徵在於式(III)的基團通過位於羧基的α-或β-位的基團與結合物的其餘部分結合，和式(III)中的其它基團如權利要求13中所定義。
17.權利要求4的結合物，其特徵在於IA是式(IV)的定址αvβ3整聯蛋白受體的非肽基團，其中R18表示直連鍵或選自N、O和S的原子，式(IV)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；和其它基團如權利要求4中所定義。
18.權利要求4的結合物，其特徵在於IA 是式(IV)的定址αvβ3整聯蛋白受體的非肽基團，其中R19表示直連鍵，式(IV)的基團通過它與結合物的其餘部分結合；和其它基團如權利要求4中所定義。
19.製備權利要求4所述結合物的方法，該方法包括[A] 將選自式(II)、(III)和(IV)化合物的帶有游離的或選擇性活化的羧基功能基的化合物，在鹼的存在下與帶有游離伯或仲氨基的式(Ia)化合物反應CT-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp(Ia)其中所有的基團具有權利要求5中給出的含義，或[B] 將選自式(II)、(III)和(IV)化合物的帶有游離伯或仲氨基功能基的化合物，與碳酸衍生物例如光氣、硫光氣或氯甲酸酯反應，如需要，在鹼的存在下反應，然後與帶有游離伯或仲氨基的式(Ia)化合物反應CT-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp(Ia)其中所有的基團具有權利要求5中給出的含義，然後，如果適當的話，脫除保護基和/或在製備過程的優選的時間點將存在的氮原子衍生化和/或將得到的化合物轉化成游離酸和/或通過與無機或有機鹼或酸反應將得到的化合物轉化成它的一種生理可接受的鹽；或[C] 將含有游離的伯或仲氨基的細胞毒性化合物或細胞抑制劑或細胞抑制劑衍生物CT，與碳酸衍生物例如光氣、硫光氣或氯甲酸酯在鹼的存在下反應，然後與選自式(II)、(III)和(IV)化合物的含有游離伯或仲氨基功能基的化合物反應，然後，如果適當的話，脫除保護基和/或在製備過程的優選的時間點存在的氮原子衍生化和/或將得到的化合物轉化成游離酸和/或通過與無機或有機鹼或酸反應將得到的化合物轉化成它的一種生理可接受的鹽；或[D] 將選自式(II)、(III)和(IV)化合物的含有游離伯或仲氨基功能基的化合物，在鹼的存在下與含有游離的或選擇性活化的羧基功能基的式(Ia)化合物反應CT-AA1-AA2-AA3-AA4-Sp(Ia)其中所有的基團具有權利要求5中給出的含義，然後，如果適當的話，脫除保護基和/或在製備過程的優選的時間點將存在的氮原子衍生化和/或將得到的化合物轉化成游離酸和/或通過與無機或有機鹼或酸反應將得到的化合物轉化成它的一種生理可接受的鹽。
20.權利要求19的方法，其特徵在於，該方法的所有步驟均在固相上進行。
21.一種藥物，含有至少一種權利要求1至18之一所述的結合物。
22.權利要求1至18之一所述的化合物在生產用於治療癌症的藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及細胞抑制劑，該細胞抑制劑由於通過優選的連接單元與α
文檔編號A61K31/4745GK1402643SQ00814704
公開日2003年3月12日 申請日期2000年8月28日 優先權日1999年9月8日
發明者H·-G·萊爾岑, J·鮑姆加滕, U·布呂格梅爾, M·阿爾貝斯, A·肖普, T－J·舒爾策 申請人:拜爾公司