新的果糖1,6-二磷酸酶的雜芳族抑制劑的製作方法

2023-05-08 11:25:16

專利名稱：新的果糖1,6-二磷酸酶的雜芳族抑制劑的製作方法
專利說明新的果糖1，6-二磷酸酶的雜芳族抑制劑 發明領域
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本申請為臨時申請序號60/135504(1998年9月9日提交)和60/111077(1998年12月7日提交)的部分繼續申請，該臨時申請全文通過引用結合到本文中。
本發明涉及為果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑的具有膦酸酯基的新的雜芳族化合物。本發明還涉及這些化合物的製備方法和這些化合物在治療糖尿病和其它抑制葡糖異生、控制血糖水平、減少糖原貯積或降低胰島素水平為有益的疾病中的用途. 發明背景和導言 提供以下對本發明背景的描述以幫助了解本發明，但並不認為是本發明的先有技術，或是對本發明先有技術的描述。所有引述的出版物通過引用，全部結合到本文中作為參考。
糖尿病是當今世界上最流行的疾病之一.糖尿病患者分為兩類，即I型或胰島素依賴性糖尿病和II型或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。NIDDM佔全部糖尿病的約90％，估計僅在美國就影響1200-1400萬成人(人口總數的6.6％)。NIDDM以空腹高血糖和飯後血漿葡萄糖水平過度增加為臨床特徵。NIDDM與各種長期的併發症，包括微血管疾病(如視網膜病、腎病、神經病)和大血管(macrovascular)疾病(如冠心病)有關。對動物模型的大量研究證實了長期高血糖和併發症之間的因果關係。來自糖尿病控制和併發症實驗(DCCT)和Stockholm前瞻性研究的結果首次在人類中證實了這種關係，通過嚴格控制胰島素依賴性糖尿病患者的血糖顯著降低了這些併發症的發生和發展而得到證明。嚴格控制飲食也期望有益於NIDDM患者. 目前治療NIDDM患者的療法必須包括控制生活方式中的危險因素和藥物幹預兩種。用於NIDDM的一線療法通常為嚴格控制飲食和鍛鍊，因為絕大多數的NIDDM患者是超重或肥胖(67％)，減輕體重可以改善胰島素的分泌、增加胰島素的敏感性並導致血糖量正常。由於嚴重的併發症和較差的應答，在這些患者中，出現血糖正常化者不到30％。單用飲食療法不能控制的高血糖患者隨後口服降血糖藥或胰島素進行治療。直至最近，磺醯脲類仍是可用於NIDDM的唯一的一類口服降血糖藥.採用磺醯脲類治療僅在70％的患者中產生有效的血糖降低，而在治療10年後，其效果僅為40％。對飲食和磺醯脲類無效的患者隨後採用每日胰島素注射治療，以便獲得充分的血糖控制。
雖然對NIDDM患者來說，磺醯脲類代表主要的治療，但有4個因素限制了其總體的成功。第一，如上所述，NIDDM群體的很大一部分對磺醯脲類治療沒有足夠的反應(即原始性失敗)或產生抗性(即繼發性失敗)。這在患有晚期NIDDM的NIDDM患者中尤其是如此，因為這些病人的胰島素分泌嚴重受損。第二，磺醯脲類治療與嚴重的低血糖發作危險的增加相關.第三，慢性高胰島素血症與心血管疾病增加有關，雖然這種關係被認為是有爭議的且未得到證明.最後，磺醯脲類與體重增加有關，這導致外周胰島素的敏感性惡化，由此加速該病的發展。
得自英國糖尿病前瞻性研究的結果也表明，接受最大劑量磺醯脲、二甲雙胍或者兩者的聯合治療的患者在6年的研究期間不能維持正常的空腹血糖水平.英國前瞻性糖尿病研究16.Diabetes，441249-158(1995)。這些結果進一步說明了對替代療法的巨大需求. 因丙酮酸和其它3-碳前體產生的葡糖異生是需要11種酶的高度調節的生物合成途徑.其中7種酶催化可逆的反應並且對葡糖異生和糖酵解二者來說是常見的。有4種酶，即丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶、果糖-1，6-二磷酸酶和葡萄糖-6-磷酸酶僅催化葡糖異生的反應。通過該途徑的總通量受這些酶的特異活性和酶作用物的有效性控制，這些酶在糖酵解方向上催化相應的步驟.食物因素(葡萄糖、脂肪)和激素(胰島素、胰高血糖素、糖皮質激素、腎上腺素)在葡糖異生和糖酵解途徑上，通過基因表達和翻譯後機制協調地調節酶活性。
在4種對葡糖異生有特異性的酶中，果糖-1，6-二磷酸酶(此後稱為「FBP酶」)是基於有效性和安全性考慮的葡糖異生抑制劑的最合適的靶子。研究表明，這個性質利用了負責確定代謝通量是否在糖酵解或葡糖異生方向上進行的FBP酶/PFK循環作為主要控制點(代謝開關(metabolic switch))。Claaus等，胰島素作用的機制，Belfrage，P編輯，第305-321頁，Elsevier Science 1992；Regen等，J，Theor.Biol.，111635-658(1984)；Pilkis等，Annu.Rev.Biochem，57755-783(1988)。FBP酶受細胞內果糖-2，6-二磷酸的抑制。果糖-2，6-二磷酸結合於該酶的酶作用物位點。AMP結合於該酶上的變構部位。
FBP酶的合成抑制劑已有報導。McNiel報告，果糖-2，6-二磷酸類似物通過結合於酶底物位點抑制FBP酶.J.Am.Chem.Soc.，1067851-7853(1984)；美國專利第4968790號(1984)。然而，這些化合物是相當弱的，並不能抑制肝細胞中葡萄糖的生成，推測是由於差的細胞滲透所致。
Gruber報導，一些核苷類可通過抑制FBP磷酸酶而降低整個動物的血糖。這些化合物通過首先使相應的一磷酸化物經受磷酸化而發揮其活性作用。EP 0427799 B1。
Gruber等(美國專利第5658889號)描述了FBP酶的AMP位點抑制劑治療糖尿病的用途。WO 98/39344、WO/39343和WO 98/39342中描述了治療糖尿病的FBP酶的特異性抑制劑。
發明概述 本發明涉及含有磷酸酯基的新的雜芳族化合物，它們為有效的FBP酶抑制劑。在另一個方面，本發明涉及這一類型化合物的製備方法並且涉及這些化合物的體外和體內FBP酶抑制活性.本發明的又一個方面涉及這些FBP酶抑制劑的臨床應用，即其作為對抑制葡糖異生有反應的疾病和對降低血糖水平有反應的疾病的治療或預防方法。
所述化合物也用於治療或預防過量糖原貯積的疾病、諸如心血管疾病包括動脈粥樣硬化、心肌缺血性損傷的疾病和諸如代謝紊亂象因高胰島素血症和高血糖症惡化的高膽固醇血症和高脂血症的疾病。
本發明也包括新的如下式I和X的化合物和使用它們的方法。式I和X化合物的前藥也包括在本發明範圍內。


由於這些化合物可具有不對稱中心，本發明不僅涉及這些化合物的外消旋混合物，而且還涉及單個的立體異構體.本發明也包括式I和X化合物的藥學上可接受的鹽和/或有用的鹽，包括酸加成鹽。本發明還包括式I和X化合物的前藥。
定義 根據本發明，除非另外指明，如在此所用的下列術語用以下的意義定義。
如在此所用的式I和X中X和X2基團命名原則描述連接於磷酸酯的基團，並用連接於雜芳族環的基團封端。例如，當X為烷基氨基時，則下列結構是意欲包括的 (雜芳族環)-NR-alk-P(O)(OR1)2 類似地，雜芳族環的基團A、B、C、D、E、A」、B」、C」、D」、E」、A2、L2、E2和J2和其它取代基被描述為以連接於雜芳族環的基團封端的術語。一般來說，取代基用連接點的基團封端的術語命名。
術語「芳基」指具有5-14個環原子且至少一個環具有共軛pi電子系統的芳族基團，包括碳環芳基、雜環芳基和聯芳基，所有這些基團均可被任選取代。合適的芳基包括苯基和呋喃-2，5-二基。
碳環芳基為其中芳族環上的環原子是碳原子的基團。碳環芳基包括單環碳環芳基和多環或稠合的化合物，如任選取代的萘基。
雜環芳基或雜芳基為具有1-4個雜原子作為芳環的環原子而其餘的環原子是碳原子的基團.合適的雜原子包括氧、硫、氮和硒(selendum)。合適的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低級烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等，所有的基團任選被取代. 術語「成環」或「成環的」指已存在的芳基或雜芳基上形成另一個環部分。新形成的環可以是碳環或雜環、飽和的或不飽和的，且含有2-9個新原子，其中0-3個可以是取自N、O和S的雜原子。成環可以從X基團摻入原子，作為新形成環的部分。例如，短語「L2和E2共同形成成環的環基」，包括
術語「聯芳基」表示含有一個以上芳環的芳基，包括稠合的環系和被其它芳基取代的芳基。這樣的基團可被任選取代。合適的聯芳基包括萘基和聯苯基、 術語「脂環基」意指結合有脂族和環狀化合物性質的化合物。此類環狀化合物包括(但不限於)芳族、環烷基和橋接環烷基化合物。環狀化合物包括雜環。環己烯基乙基和環己基乙基是合適的脂環基。這樣的基團可被任選取代。
術語「任選取代的」或「取代的」包括由1-4個獨立選自下列的取代基取代的基團低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級脂環基、羥基、低級烷氧基、低級芳氧基、全滷烷基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、胍基、脒基、滷代、低級烷硫基、氧代、醯基烷基、羧基酯、羧基、-甲醯胺基、硝基、醯氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦醯基、磺醯基、-甲醯胺基烷基芳基、-甲醯胺基芳基、羥基烷基、滷代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲醯胺基烷基-、氰基、低級烷氧基烷基、低級全滷烷基和芳基烷氧基烷基。「取代的芳基」和「取代的雜芳基」優選指由1-3個取代基取代的芳基和雜芳基。優選這些取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級全滷烷基、滷代、羥基和氨基。當「取代的」描述R3基團時，不包括成環。
術語「芳烷基」指由芳基取代的烷基。合適的芳烷基包括苄基、吡啶甲基等，並可被任選取代。術語「-芳烷基-」指二價基團-芳基-亞烷基-。「雜芳基烷基」指由雜芳基取代的亞烷基。
術語「-烷基芳基-」指基團-alk-芳基-，其中「alk」為亞烷基.「低級-烷基芳基-」指其中亞烷基為低級亞烷基的此類基團。
術語「低級」在此分別與有機基團或化合物聯繫起來指例如，具有至多10個(包括10個)，優選至多6個(包括6個)和有利地為1-4個碳原子。此類基團可以是直鏈、支鏈或環狀的。
術語「芳基氨基」(a)和「芳烷基氨基」(b)分別指基團-NRR』，其中分別地，(a)R是芳基和R』是氫、烷基、芳烷基或芳基，(b)R是芳烷基和R』是氫或芳烷基、芳基、烷基. 術語「醯基」指-C(O)R，其中R為烷基和芳基. 術語「羧基酯」指-C(O)OR，其中R為烷基、芳基、芳烷基和脂環基，所有的基團可任選取代。
術語「羧基」指-C(O)OH. 術語「氧代」指烷基中的＝O。
術語「氨基」指-NRR』，其中R和R』獨立選自氫、烷基、芳基、芳烷基和脂環基，除H外，所有的基團可任選取代；及R和R』可形成環狀的環系。
術語「羰基氨基」和「-羰基氨基-」分別指RCONR-和-CONR-，其中每個R獨立為氫或烷基。
術語「滷素」或「滷代」指-F、-Cl、-Br和-I。
術語「-氧基烷基氨基」指-O-alk-NR-，其中「alk」為亞烷基和R為H或烷基. 術語「-烷基氨基烷基羧基-」指基團-alk-NR-alk-C(O)-O-，其中「alk」為亞烷基和R為H或低級烷基. 術語「-烷基氨基羰基-」指基團-alk-NR-C(O)-，其中「alk」為亞烷基和R為H或低級烷基。
術語「-氧基烷基-」指基團-O-alk-，其中「alk」為亞烷基. 術語「-烷基羧基烷基-」指基團-alk-C(O)-O-alk-，其中每個alk獨立為亞烷基. 術語「烷基」指飽和的脂族基團，包括直鏈、支鏈或環狀基團。烷基基團可以是任選取代的。合適的烷基基團包括甲基、異丙基和環丙基。
術語「環狀烷基」或「環烷基」指為環狀的烷基基團。合適的環狀基團包括降冰片基和環丙基。此類基團可被取代。
術語「雜環基」和「雜環烷基」指3-10個原子、更優選3-6個原子的環狀基團，含有至少一個雜原子，優選1-3個雜原子。合適的雜原子包括氧、硫和氮.雜環基可通過環上的氮或碳原子連接。合適的雜環基包括吡咯烷基、嗎啉代、嗎啉代乙基和吡啶基. 術語「膦醯基」指-PO3R2，其中R選自-H、烷基、芳基、芳烷基和脂環基。
術語「磺醯基」指-SO3R-，其中R為H、烷基、芳基、芳烷基和脂環基。
術語「鏈烯基」指含有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和基團，包括直鏈、支鏈和環狀基團。鏈烯基可以是任選取代的.合適的鏈烯基包括烯丙基.1-鏈烯基」指其中雙鍵在第一個和第二個碳原子之間的鏈烯基。如果1-鏈烯基連接另一個基團，例如W取代基連接於環(氨基)磷酸酯，則它連接於第一個碳上。
術語「鏈炔基」指含有至少一個碳-碳三鍵的不飽和基團，包括直鏈、支鏈和環狀基團。鏈炔基可以是任選取代的。合適的鏈炔基包括乙炔基。「1-鏈炔基」指其中三鍵在第一個和第二個碳原子之間的鏈炔基。如果1-鏈炔基連接另一個基團，例如W取代基連接於環(氨基)磷酸酯，則它連接於第一個碳上。
術語「亞烷基」指二價直鏈、支鏈或環狀的飽和脂族基團。
術語「-亞環烷基-COOR」指二價環烷基或環上含有4-6個原子，0-1個選自O、N和S的雜原子的雜環基。環烷基或雜環基由-COOR3取代. 術語「醯氧基」指酯基-O-C(O)R，其中R為H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基或脂環基。
術語「氨基烷基-」指基團NR2-alk，其中「alk」為亞烷基和R選自H、烷基、芳基、芳烷基和脂環基。
術語「-烷基(羥基)-」指烷基鏈上的-OH.當該術語為X基團時，所述-OH在相對於磷原子的α位上。
術語「烷基氨基烷基-」指基團烷基-NR-alk-，其中每個「alk」獨立選自亞烷基和R為H或低級烷基.「低級烷基氨基烷基-」指每個亞烷基為低級亞烷基的基團。
術語「芳基氨基烷基-」指基團芳基-NR-alk-，其中「alk」為亞烷基和R為H、烷基、芳基、芳烷基和脂環基。在「低級芳基氨基烷基-」中，亞烷基為低級亞烷基。
術語「烷基氨基芳基」指基團烷基-NR-芳基-，其中「芳基」為二價基團和R為H、烷基、芳烷基和脂環基。在「低級烷基氨基芳基-」中，亞烷基為低級烷基. 術語「烷氧基芳基-」指由烷氧基取代的芳基。在「低級烷氧基芳基-」中，所述烷基為低級烷基。
術語「芳氧基烷基-」指由芳氧基取代的烷基。
術語「芳烷氧基烷基-」指基團芳基-alk-O-alk-，其中「alk」為亞烷基。「低級芳烷氧基烷基-」指亞烷基為低級亞烷基的此類基團. 術語「-烷氧基-」或「-烷基氧基-」指基團芳基-alk-O-，其中「alk」為亞烷基。術語「烷氧基-」指基團烷基-O-。
術語「-烷氧基烷基-」或「-烷基氧基烷基-」指基團芳基-alk-O-alk-，其中每個「alk」獨立選自亞烷基。在「低級-烷氧基烷基-」中，每個亞烷基為低級亞烷基。
術語「烷硫基-」或「-烷基硫代-」分別指基團烷基-S-和-alk-S-，其中「alk」為亞烷基。
術語「-烷硫基烷基-」指基團烷基-alk-S-alk-，其中每個「alk」獨立選自亞烷基。在「低級-烷硫基烷基-」中，每個亞烷基為低級亞烷基。
術語「烷氧基羰基氧基-」指烷基-O-C(O)-O-. 術語「芳氧基羰基氧基-」指芳基-O-C(O)-O-. 術語「烷硫基羰基氧基-」指烷基-S-C(O)-O-. 術語「-烷氧基羰基氨基-」指-alk-O-C(O)-NR1-，其中「alk」為亞烷基和R1包括-H、烷基、芳基、脂環基和芳烷基。
術語「-烷基氨基羰基氨基-」指-alk-NR1-C(O)-NR1-，其中「alk」為亞烷基和R1獨立選自H、烷基、芳基、芳烷基和脂環基。
術語「醯胺基」或「甲醯胺基」指NR2-C(O)-和RC(O)-NR1-，其中R和R1包括H、烷基、芳基、芳烷基和脂環基。該術語不包括脲、-NR-C(O)-NR-。
術語「甲醯胺基烷基芳基」或「甲醯胺基芳基」分別指芳基-alk-NR1-C(O)-和-NR1-C(O)-alk-，其中「芳」為芳基，「alk」為亞烷基，R1和R包括H、烷基、芳基、芳烷基和脂環基。
術語「-烷基甲醯胺基」或「-烷基羰基氨基-」指基團-alk-C(O))N(R)-，其中「alk」為亞烷基和R為H或低級烷基。
術語「-烷基氨基羰基-」指基團-alk-NR-C(O)-，其中「alk」為亞烷基和R為H或低級烷基. 術語「氨基甲醯胺基烷基-」指NR2-C(O)-N(R)-alk-，其中R為烷基或H和「alk」為亞烷基。「低級氨基甲醯胺基烷基-」指其中「alk」為低級亞烷基的基團. 術語「硫代碳酸酯」指鏈上或環基上的-O-C(S)-O- 術語「羥基烷基」指由一個-OH取代的烷基。
術語「滷代烷基」指由選自基團I、Cl、Br和F的一個滷代基取代的烷基。
術語「氰基」指-C≡N。
術語「硝基」指-NO2。
術語「醯基烷基」指烷基-C(O)-alk，其中「alk」為亞烷基。
術語「雜芳基烷基」指由雜芳基取代的烷基。
術語「-1，1-二滷代烷基-」指1位的X基團，因此滷素在相對於磷原子的α位. 術語「全滷代」指脂族或芳族基團上的每一個C-H鍵被C-滷代鍵取代的基團.合適的全滷代烷基包括-CF3和-CFCl2. 術語「胍基」指-NR-C(NR)-NR2以及-N＝C(NR2)2，其中每個R基團獨立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基和脂環基，除H外，所有的基團可任選取代. 術語「脒基」指-C(NR)-NR2，其中每個R基團獨立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基和脂環基，除-H外，所有的基團可任選取代。
術語「藥學上可接受的鹽」包括式I化合物的鹽及其由本發明化合物與有機或無機酸、有機或無機鹼化合而衍生的前藥。合適的酸包括鹽酸。
本發明所用的術語「前藥」指當給予生物系統時，因自發的化學反應、酶催化的化學反應和/或代謝性化學反應生成「藥物」物質(生物活性化合物)的任何化合物.使用連接於與FBP酶抑制劑有關的官能度(如HO-、HS-、HOOC-、R2N-)的基團(可在體內裂解)形成標準的前藥。標準的前藥包括(但不限於)羧酸酯(其中所述基團為烷基、芳基、芳烷基、醯氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基)以及羥基、硫羥和胺的酯(其中連接的基團為醯基、烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸酯或硫酸酯).也包括膦酸的標準前藥並可由式I和X中的R1表示。所說明的基團僅是示例性的，並不能全部列出，本領域的技術人員可以製備已知的其它種類的前藥。式I和X的化合物的此類前藥均在本發明範圍內。前藥必須經某些形式的化學變換，產生有生物學活性的化合物或為生物學活性化合物前體的化合物.在某些情況下，前藥的生物學活性通常低於所述藥物本身，並且通過改善口服生物利用度、藥物動力學半衰期等改進療效或安全性。
本文所用的術語「前藥酯」包括(但不限於)下列基團和這些基團的組合 [1]醯氧基烷基酯，其在文獻(Farquhar等，J.Pharm.Sci.72，324-325(1983))中已被充分描述並由式A表示
其中R、R』和R」獨立為H、烷基、芳基、烷基芳基和脂環基；(見WO 90/08155；WO 90/10636). [2]其它的醯氧基烷基酯也是可能的，其中形成如式B所示的脂環基環。已顯示這些酯通過由脫酯化作用起始，繼以一系列消除反應的假定反應順序，在細胞內生成含磷核苷酸(如，Freed等，Biochem.Pharm.383193-3198(1989))。


式B 其中R為-H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基、芳基氨基、環烷基或脂環基。
[3]如式A中所示的另一類已知為烷氧基羰基氧基甲酯的這些雙酯(其中R為烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基和芳基氨基；R』和R」獨立為H、烷基、芳基、烷基芳基和脂環基)在-內醯胺抗生素領域中已被進行了研究(Tatsuo Nishimura等，J.Antibiotics.1987，40(1)，81-90；對於綜述，見Ferres，H.，Drugs of Today，1983，19，499.)。最近，Cathy，M.S.等(Abstract from AAPS Westem Regional Meeting，1997年4月)表明，這些烷氧基羰基氧基甲酯前藥對(9-[(R)-2-膦醯基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)在狗中具有高達30％的生物利用率。
[4]也使用芳基酯作為膦酸酯前藥(如，Erion，DeLambert等，J.Med.Chem.37498，1994；Serafinowska等，J.Med.Chem.381372，1995)。苯基前酯以及一和多-取代的苯基前酯在動物和人中進行的研究中已生成母體膦酸(式C)。另一條其中Y為相對於磷酸酯的鄰位的羧酸酯的途徑已有描述。Khamnei和Torrence，J.Med.Chem.；394109-4115(1996)。

式C 其中Y為H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、醯氧基、滷素、氨基、烷氧基羰基、羥基、氰基和脂環基. [5]還有報導苄酯可生成母體膦酸。在一些情況下，使用在對位的取代基可加速水解作用。通過酶如氧化酶、酯酶等的作用，可以更容易使具有4-醯氧基或4-烷氧基的苄基類似物[式D，X＝H、OR或O(CO)R或O(CO)OR]生成4-羥基化合物。Mitchell等在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 2345(1992)；Brook等在WO 91/19721中描述了此類前藥的實例。

式D 其中X和Y獨立為H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、醯氧基、羥基、氰基、硝基、全滷烷基、滷代或烷氧基羰基；和 R』和R」獨立為H、烷基、芳基、烷基芳基、滷素和脂環基。
[6]已有描述含有硫代膦酸酯前酯在FBP酶抑制劑傳遞至肝細胞中是有用的.這些前酯含有如式E中所示的保護的硫代乙基部分。膦酸酯中的一個或多個氧可被酯化.由於引起脫酯化的機制需要產生游離的硫醇鹽，各種硫羥保護基團是可能的。例如，通過還原酶介導的方法還原二硫化物(Puech等，Antiviral Res.，22155-174(1993))。硫代酯經酯酶介導的水解作用後，也會生成游離的硫醇鹽.Benzaria等，J.Med.Chem.，394958(1996).環狀類似物也是可能的並在分離的大鼠肝細胞中顯示釋放出膦酸酯。下面所示的環狀二硫化物在此之前並未描述，因而是新化合物。

其中Z為烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基或烷硫基。
其它合適的前藥的實例包括由Biller和Magnin(美國專利第5157027號)；Serafinowska等(J.Med.Chem.38，1372(1995))；Starrett等(J.Med.Chem.37，1857(1994))；Martin等(J.Pharm.Sci.76，180(1987))；Alexander等(Collect.Czech.Chem.Commun，59，1853(1994))和EPO專利申請0632048 A1所列舉的前酯類型.某些所述的結構類型是任選取代的，包括連接在ω位上的稠合的內酯(式E-1和E-2)和通過亞甲基連接於磷氧原子上的任選取代的2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯(dioxolene)(式E-3)，例如


其中R為-H、烷基、環烷基或脂環基；和 其中Y為-H、烷基、芳基、烷基芳基、氰基、烷氧基、醯氧基、滷素、氨基、脂環基和烷氧基羰基。
式E-3的前藥是「任選取代的脂環基，其中所述環部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯」的實例。
[7]膦酸丙酯前酯也可用來將EBP酶抑制劑傳遞至肝細胞。如式F所示，這些前酯可含有在丙基的3位上的羥基和羥基衍生物。如在式F中所示，R和X基團可形成環狀的環系。膦酸酯的一個或多個氧可被酯化。


式F 其中R為烷基、芳基、雜芳基； X為氫、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基；和 Y為烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氨基、烷硫基、滷素、氫、羥基、醯氧基、氨基。
[8]如式G中所示的氨基磷酸酯衍生物已被開發為磷酸酯前藥(如，McGuigan等，J.Med.Chem.，1999，42393和在此引用的參考文獻)。

對作為膦酸酯前藥的環狀氨基磷酸酯也進行了研究，因為推測它們與無環的氨基磷酸酯比較，具有高度的穩定性(如，Starrett等，J.Med. Chem.，1994，371857)。
如式H所示的另一類型的核苷酸前藥作為S-醯基-2-硫代乙酯和氨基磷酸酯的組合被報導(Egron等，Nucleosides&Nucleotdes，1999，18，981)。

基於文獻報導的，例如取代的乙基的其它前藥也是可能的，如由McGuigan等，Bioorg Med，Chem.Lett.，31207-1210(1993)公開的雙(三氯乙基)酯和由Meier，C.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，799-104(1997)報導的苯基和苄基結合的核苷酸酯. 當R6＝R6，V＝W，W』＝H，，V和W均朝上或均朝下時，以下結構
具有通過磷-氧雙鍵對稱運動的平面。當每個-NR6被-O-替代時，同樣符合這種結構。
術語「環狀 1』，3』-丙烷酯」、「環狀1，3-丙烷酯」、「環狀1』，3』-丙酯」、「環狀1，3-丙酯」均指下面的結構
短語「V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成含有5-7個原子(任選一個雜原子)的環基，該環基由連接於碳原子的羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子與連接於磷原子的兩個Y基團均相距三個原子」包括下列結構

和
上面(左邊)所示的結構具有形成5元環基的另外3個碳原子。這樣的環狀基團必須具有列出的可被氧化的取代位置。
短語「V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，該環基與相對於連接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合」包括下列結構
短語「V和W通過另外的3個碳原子連接在一起，形成含有6個碳原子且由一個選自以下基團的取代基取代的任選取代的環基羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述另外的碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個原子」包括下面的結構
上面的結構具有在新的6-元環上的距Y3個碳原子的醯氧基取代基和任選的取代基，-CH3.在下列每一個位置上具有至少一個氫連接於Z的碳；相對於標有「3」的碳為α位的兩個碳；連接於上面「OC(O)CH3」的碳. 短語「W和W』通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基」包括下面的結構
對於W和W』，上面的結構具有V＝芳基和螺-稠合丙基。
術語「環(氨基)磷酸酯」指
其中Y獨立為-O-或-NR6-.連接於V的碳必須有C-H鍵。連接於Z的碳也必須有C-H鍵。
術語「肝」指肝和含有CYP3A4同工酶或任何其它發現可氧化本發明的(氨基)磷酸酯的P450同工酶的類似組織和細胞.根據實施例F，我們發現，式VI和VIII的前藥可被細胞色素P450同工酶CYP3A4選擇性地氧化。根據DeWaWaers等(J.Pharm.Exp.Ther.，253，387-394(1990))，CYP3A4位於人的下列組織中(通過免疫印跡法和酶測定法測定) 組織 肝活性的％ 肝100 十二指腸 50 空腸 30 迴腸 10 結腸 ＜5(僅發現P450同工酶) 胃＜5 食管 ＜5 腎未檢測到 因此，「肝」更優選指肝、十二指腸、空腸、迴腸、結腸、胃和食管。最優選地，肝指肝器官。
術語「增強」指增加或改善特異性. 術語「肝特異性」指在用藥物或前藥治療的動物中測量的比率 [肝組織中的藥物或藥物的代謝產物] [血或其它組織中的藥物或藥物的代謝產物]. 該比率可通過在特定的時間測量組織水平來測定或可用基於3個或更多的時間點測定的值的AUC表示。
術語「增加的或增強的肝特異性」指用前藥治療動物相對於用母體藥物治療動物的肝特異性比率的增加. 術語「提高口服生物利用度」指由胃腸道吸收的母體藥物或前藥(非本發明)的劑量增加至少50％。更優選至少為100％。口服生物利用度的測量通常指口服給予後測量血、組織或尿中的前藥、藥物或藥物代謝產物與系統給藥後測量值的比較。
術語「母體藥物」指傳遞相同的生物學活性化合物的任何化合物。母體藥物形式為R5-X-P(O)(OH)2和標準的前藥如酯. 術語「藥物代謝產物」指在體內或體外由母體藥物產生的任何化合物，其可包括生物活性藥物. 術語「藥物動力學半衰期」指給予藥物或前藥後，觀察到測量的藥理學反應減少一半所需的時間。當藥物動力學半衰期優選增加至少50％時，藥物動力學半衰期增強。
術語「藥物動力學半衰期」指給予藥物或前藥後，觀察到的血漿或組織的藥物濃度減少一半所需的時間. 術語「療效指數」指產生治療有益應答的藥物或前藥的劑量相對於產生不需要的應答如死亡、為毒性和/或藥理學副作用指標的標記物升高的劑量的比率。
術語「緩釋」指在延長的時間內，具有足夠產生療效的生物學活性藥物的血液水平。
術語「旁路藥物抗性」指由於對體內所需部位產生和維持藥物的生物學活性形式重要的生物化學途徑和細胞活性的改變以及藥物通過採用另外的途徑和細胞活性對繞開這種抗性的能力所致藥物療效的喪失或部分喪失(藥物抗性). 術語「生物活性藥物或活性劑」指產生生物學作用的化學實體。因此，活性藥物或活性劑包括為生物活性的R3-X-P(O)(OH)2的化合物. 術語「治療有效量」指在治療疾病或病症中具有任何有益效果的量. 優選的式I化合物 合適的烷基包括具有1-約20個碳原子的基團。合適的芳基包括具有1-約20個碳原子的基團。合適的芳烷基包括具有2-約21個碳原子的基團。合適的醯氧基包括具有1-約20個碳原子的基團。合適的亞烷基包括具有1-約20個碳原子的基團.合適的脂環基包括具有3-約20個碳原子的基團。合適的雜芳基包括具有1-約20個碳原子和1-4個最好獨立選自氮、氧、磷和硫的雜原子的基團。合適的雜脂環基包括具有2-約20個碳原子和1-5個最好獨立選自氮、氧、磷和硫的雜原子的基團. 在要求保護的方法中，下列式(I)化合物及其藥學上可接受的前藥和鹽為優選

和
其中 每個G獨立選自C、N、O、S和Se，其中只有一個G可以是O、S或Se； 每個G』獨立選自C和N，其中不超過二個G』基團是N； A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、滷代、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、鏈炔基、全滷烷基、滷代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在； 每個B和D獨立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全滷烷基、滷代、-NO2和不存在，除了-H、-CN、全滷烷基、-NO2和滷代外，所有的上述基團可任選取代； E選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全滷烷基、滷代和不存在，除了-H、-CN、全滷烷基和滷代外，所有的上述基團可任選取代； J選自-H和不存在； X為任選取代的連接基團，該基團通過2-4個原子，包括0-1個選自N、O和S的雜原子，將R5連接到磷原子上，但下列情況除外，即如果X為有2個雜原子的脲或氨基甲酸酯(經R5和磷原子之間最短的途徑測定)，則其中連接磷原子的原子為碳原子，且在連接基團中無氮原子，除非它直接連接於羰基，或在雜環的環上；並且X不是2個碳原子的-烷基-或-鏈烯基-；前提是X不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R12取代； Y獨立選自-O-和-NR6-； 當Y為-O-時，則連接於-O-的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環基(其中環部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、烷基-S-C(O)R3、烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基， 當Y為-NR6-時，則連接於-NR6-的R1獨立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亞環烷基-COOR3； 或當任一Y獨立選自-O-和-NR6時，則R1和R1一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環基，或R1和R1一起為
其中 V、W和W』獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或 V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成含有5-7個原子(任選一個雜原子)的環基，該環基由連接於碳原子的羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子與連接於磷原子的兩個Y基團均相距三個原子；或 V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，該環基與相對於連接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合； V和W通過另外的3個碳原子連接在一起，形成含有6個碳原子且由一個選自以下基團的取代基取代的任選取代的環基羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個原子； Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； W和W』通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2； p是2或3的整數； q是1或2的整數； 前提是 a)V、Z、W、W』不都是-H；及 b)當Z是-R2時，則V、W和W』中至少一個不是-H、烷基、芳烷基或脂環基； R2選自R3和-H； R3選自烷基、芳基、脂環基和芳烷基； 每個R4獨立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環烷基； R6選自-H、低級烷基、醯氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級醯基； 每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環基，或R9和R9一起形成環烷基； R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和 前提是 1)當G』是N時，則A、B、D或E分別為不存在； 2)A和B，或A、B、D和E中至少一個不選自-H或不存在； 3)當R5為6元環時，則X不是任何兩個原子的連接基、任選取代的-烷基-、任選取代的-鏈烯基-、任選取代的-烷氧基-或任選取代的-烷硫基-； 4)當G是N時，則A或B各自不是滷素或通過雜原子直接連接於G的基團； 5)R1不是未取代的C1-C10烷基； 6)當X不是-芳基-時，則R5不由兩個或兩個以上的芳基取代。
在使用此類化合物的方法中，優選R5基團包括吡咯基、咪唑基、_唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、異_唑基、1，2，3-_二唑基、1，2，4-_二唑基、1，2，5-_二唑基、1，3，4-_二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3，4-四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基和1，3-硒唑基，所有這些基團均具有至少一個取代基。
更優選其中R5為下列基團的化合物
其中 A」選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、滷代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6全滷烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42和-NHAc； B」和D」獨立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全滷烷基和滷代，除了-H、-CN、全滷烷基和滷代外，所有的上述基團可任選取代； E」選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、芳基、C4-C6脂環基、烷氧基烷基、-C(O)OR、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全滷烷基和滷代，除了-H、-CN、全滷烷基和滷代外，所有的上述基團可任選取代；和 C」選自-H、烷基、烷基鏈烯基、烷基鏈炔基、芳基、脂環基、芳烷基、芳氧基烷基和烷氧基烷基，所有的上述基團可任選取代； R4選自-H和C1-C2烷基. 特別優選其中R5為下列基團的化合物
其中 A」選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、滷代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6全滷烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42和-NHAc； B」和D」獨立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全滷烷基和滷代，除了-H、-CN、全滷烷基和滷代外，所有的上述基團可任選取代； E」選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C4-C6脂環基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全滷烷基和滷代，除了H、-CN、全滷烷基和滷代外，所有的上述基團可任選取代；和 每個R4獨立選自-H和C1-C2烷基。
在該方法中，優選X基團包括-烷基(羥基)-、-烷基-、-鏈炔基-、-芳基-、-羥基烷基-、-1，1-二滷代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羧基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-、-烷基氨基-和-鏈烯基-，所有基團任選取代。
在要求保護的化合物和方法中，優選新的下式(I)的化合物及其藥學上可接受的前藥和鹽
其中R5選自

和
其中 每個G獨立選自C、N、O、S和Se，其中只有一個G可以是O、S或Se和至多一個G是N； 每個G』獨立選自C和N，其中不超過二個G』基團是N； A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、滷代、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、鏈炔基、全滷烷基、滷代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在； 每個B和D獨立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全滷烷基、滷代、-NO2和不存在，除了-H、-CN、全滷烷基、-NO2和滷代外，所有的上述基團可任選取代； E選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-NO2、-OR3、-SR3、全滷烷基、滷代和不存在，除了-H、-CN、全滷烷基和滷代外，所有的上述基團可任選取代； J選自-H和不存在； X為任選取代的連接基團，該基團通過2-4個原子，包括0-1個選自N、O和S的雜原子，將R5連接到磷原子上，但下列情況除外，即如果X為有2個雜原子的脲或氨基甲酸酯(經R5和磷原子之間最短的途徑測定)，則其中連接磷原子的原子為碳原子，且其中在連接基團上無氮原子，除非它直接連接於羰基，或在雜環的環上；並且X不是2個碳原子的-烷基-或-鏈烯基-；前提是X不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R12取代； Y獨立選自-O-和-NR6-； 當Y為-O-時，則連接於-O-的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環基(其中環部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)N22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基， 當Y為-NR6-時，則連接於-NR6-的R1獨立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2)2]q-C(O)SR和-亞環烷基-COOR3； 或當任一Y獨立選自-O-和-NR6-時，則R1和R1一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環基，或R1和R1一起為
其中 V、W和W』獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或 V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成含有5-7個原子(任選一個雜原子)的環基，該環基由連接於碳原子的羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子與連接於磷原子的兩個Y基團均相距三個原子；或 V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，該環基與相對於連接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合； V和W通過另外的3個原子連接在一起，形成含有6個碳原子且由一個選自以下基團的取代基取代的任選取代的環基羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個原子； Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； W和W』通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2； p是2或3的整數； q是1或2的整數； 前提是 a)V、Z、W、W』不都是-H；及 b)當Z是-R2時，V、W、W』中至少一個不是-H、烷基、芳烷基或脂環基； R2選自R3和-H； R3選自烷基、芳基、脂環基和芳烷基； 每個R4獨立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環烷基； R6選自-H、低級烷基、醯氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級醯基； 每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環基，或R9和R9一起形成環烷基； R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和 前提是 1)當G』是N時，則A、B、D或E分別為不存在； 2)A和B，或A、B、D和E中至少一個不選自-H或不存在； 3)當R5為6元環時，則X不是任何兩個原子的連接基、任選取代的-烷基-、任選取代的-鏈烯基-、任選取代的-烷氧基-或任選取代的-烷硫基-； 4)當G是N時，則A或B各自不是滷素或通過雜原子直接連接於G的基團； 5)R1不是未取代的C1-C10烷基； 6)當X不是-芳基-時，則R5不由兩個或兩個以上的芳基取代。
優選R5基團包括吡咯基、咪唑基、_唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、異_唑基、1，2，3-_二唑基、1，2，4-_二唑基、1，2，5-_二唑基、1，3，4-_二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基和1，3-硒唑基，所有這些基團均具有至少一個取代基. 在一個方面，優選這樣的式I化合物，其中 A選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、滷代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6全滷烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR4、-SR4、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc和不存在； 每個B和D獨立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR22、-OR3、-SR3、全滷烷基、滷代和不存在，除了-H、-CN、全滷烷基和滷代外，所有的上述基團可任選取代； E選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、芳基、C4-C6脂環基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全滷烷基、滷代和不存在，除了-H、-CN、全滷烷基和滷代外，所有的上述基團可任選取代；和 每個R4獨立選自-H和C1-C2烷基。
在另一個優選的方面，R5為
在另一個優選的方面，R5為
在另一個優選的方面，R5選自


，和
其中 A」選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、滷代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6全滷烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42和-NHAc； B」和D」獨立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全滷烷基和滷代，除了-H、-CN、全滷烷基和滷代外，所有的上述基團可任選取代； E」選自-H、 C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C4-C6脂環基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全滷烷基和滷代，除了-H、-CN、全滷烷基和滷代外，所有的上述基團可任選取代；和 每個R4獨立選自-H和C1-C2烷基。
更優選這樣的化合物，其中R5選自


和
也更優選這樣的化合物，其中R5選自


，和
也更優選這樣的化合物，其中R5選自


，和
優選的X基團包括-烷基-(羥基)-、-烷基-、-鏈炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二滷代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基，所有基團任選取代。
更優選的X基團包括-雜芳基-、-烷基羰基氨基-、-烷基氨基羰基-、-烷氧基羰基-和-烷氧基烷基-。
特別優選的X基團包括-雜芳基-和-烷氧基羰基-.特別優選的為呋喃-3，5-二基、-甲基氨基羰基-和亞甲基氧基羰基-. 其中X如式II、III或IV所示的化合物也是特別優選的


，和(III)
其中X如式II和IV所示的化合物是特別優選的. 優選的A基團包括-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、滷代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6全滷烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、不存在和-NHAc。更優選A基團包括-NH2、-CONH2、滷代、-CH3、-CF3、-CH2-滷代、-CN、-OCH3、-SCH3、不存在和-H.特別優選的A基團包括-NH2、-Cl、-Br、不存在和-CH3。
優選的A」基團包括-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、滷代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6全滷烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42和-NHAc.更優選A」基團包括-NH2、-CONH2、滷代、-CH3、-CF3、-CH2-滷代、-CN、-OCH3、-SCH3和-H。特別優選的A」基團包括-NH2、-Cl、-Br和-CH3。
優選的B基團包括-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全滷烷基、滷代和不存在，除了-H、-CN、全滷烷基、不存在和滷代外，所有的上述基因可任選取代.更優選B基團包括-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂環基、滷代、-NR92、-OR3、不存在和-SR3.特別優選的B基團包括-H、-C(O)OR3、-C(O)SR3、C1-C6烷基、脂環基、滷代、雜芳基、不存在和-SR3。
優選B」基團包括-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全滷烷基和滷代，除了-H、-CN、全滷烷基和滷代外，所有的上述基團可任選取代。更優選B」基團包括-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂環基、滷代、-NR92、-OR3和-SR3。特別優選的B」基團包括-H、-C(O)OR3、-C(O)SR3、C1-C6烷基、脂環基、滷代、雜芳基和-SR3. 優選的D基團包括-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR22、-OR3、-SR3、全滷烷基、滷代和不存在，除了-H、-CN、全滷烷基、不存在和滷代外，所有的上述基團可任選取代。更優選D基團包括-H、-C(O)R11、烷基、-C(O)SR3、芳基、脂環基、滷代、-NR92、不存在和-SR3.特別優選的D基團包括-H、-C(O)OR3、低級烷基、脂環基、不存在和滷代. 優選D」基團包括-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR22、-OR3、-SR3、全滷烷基和滷代，除了-H、-CN、全滷烷基和滷代外，所有的上述基團可任選取代。更優選D」基團包括-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂環基、滷代、-NR92和-SR3。特別優選的D」基團包括-H、-C(O)OR3、低級烷基、脂環基和滷代。
優選的E基團包括-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、芳基、C4-C6脂環基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全滷烷基、滷代和不存在，除了-H、-CN、全滷烷基、不存在和滷代外，所有的上述基團可任選被取代。更優選E基團包括-H、C1-C6烷基、低級脂環基、滷素、-CN、-C(O)OR3、-SR3、-CONR42和不存在。特別優選的E基團包括-H、-Br、-C1和不存在。
優選的E」基團包括-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、芳基、C4-C6脂環基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全滷烷基和滷代，除了-H、-CN、全滷烷基和滷代外，所有的上述基團可任選取代.更優選E」基團包括-H、C1-C6烷基、低級脂環基、滷素、-CN、-C(O)OR3、-SR3和CONR42。特別優選的E」基團包括-H、-Br和-Cl。
在一個優選的方面， A」選自-NH2、-CONH2、滷代、-CH3、-CF3、-CH2-滷代、-CN、-OCH3、-SCH3和-H； B」選自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂環基、滷代、-CN、-SR3、-OR3和-NR92； D」選自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、-NR92、烷基、芳基、脂環基、滷代和-SR3； E」選自-H、C1-C6烷基、低級脂環基、滷代、-CN、-C(O)OR3和-SR3； X選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-鏈炔基-、-芳基-、-羥基烷基-、-1，1-二滷代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基團任選取代。
當兩個Y基團為-O-時，則R1獨立選自任選取代的芳基、任選取代的苄基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；或 當一個Y為-O-時，則連接於-O-的R1為任選取代的芳基；而另一個Y為-NR6-時，則連接於-NR6-的R1選自-C(R4)2-COOR3和C(R2)2COOR3；或 當Y為-O-或-NR6-時，則R1和R1一起為
其中 V、W和W』獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或 V和W通過另外的3個碳原子連接在一起，形成含有6個碳原子且由一個選自以下基團的取代基取代的任選取代的環基羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個原子； Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； W和W』通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2； p是2或3的整數； 前提是 a)V、Z、W、W』不都是-H； b)當Z是-R2時，則V、W和W』中至少一個不是-H、烷基、芳烷基或脂環基；和 c)兩個Y基團不都是-NR6-； R2選自R3和-H； R3選自烷基、芳基、脂環基和芳烷基； R6選自-H和低級烷基。
在一個特別優選的方面，R5為
X選自亞甲基氧基羰基和呋喃-2，5-二基；至少一個Y基團為-O-；及其藥學上可接受的鹽和前藥。更優選為這樣的化合物，其中Y為-O-時，則連接於-O-的R1獨立選自-H、任選取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr； 當Y為-NR6-時，則連接於-NR6-的R1獨立選自-C(R2)2COOR3和-C(R4)2COOR3，或 當Y為-O-或-NR6-，和至少一個Y為-O-時，則R1和R1一起為
其中 V選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；Z、W』和W為H；和 R6選自-H和低級烷基。
下列此類化合物及其鹽是最優選的 (1)A」為-NH2，X為呋喃-2，5-二基，而B」為-CH2-CH(CH3)2； (2)A」為-NHH2，X為呋喃-2，5-二基，B」為-COOEt； (3)A」為-NH2，X為呋喃-2，5-二基，B」為-SCH3； (4)A」為-NH2，X為呋喃-2，5-二基，B」為-SCH2CH2SCH3； (5)A」為-NH2，X為亞甲基氧基羰基，B」為-CH(CH3)2。
在另一個特別優選的方面，R5為
X為呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基，A」為-NH2；至少一個Y基團為-O-；及其藥學上可接受的鹽和前藥。特別優選的是這樣的化合物，其中 當Y為-O-時，則每個R1獨立選自-H、任選取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr； 或當Y為-NR6-時，則每個R1獨立選自-C(R2)2C(O)OR3和-C(R4)2COOR3； 或當Y獨立選自-O-和-NR6-時，則R1和R1一起為
其中 V選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；Z、W』和W為H。其中B」為-SCH2CH2CH3的這類化合物也是特別優選的. 在另一個特別優選的方面，R5為
A」為-NH2，E」和D」為-H，B」為正丙基和環丙基， X為呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基；至少一個Y基團為-O-，及其藥學上可接受的鹽和前藥.特別優選的是這樣的化合物，其中R1選自-H、任選取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr， 或當Y為-NR6-時，則每個R1獨立選自-C(R2)2C(O)OR3和-C(R4)2COOR3； 或當任一個Y獨立選自-O-和-NR6-，和至少一個Y為-O-時，則R1和R1一起為
其中 V選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；Z、W』和W為H。
在另一個特別優選的方面，R5為
A」為-NH2，D」為-H，B」為正丙基和環丙基，X為呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基；至少一個Y基團為-O-；及其藥學上可接受的鹽和前藥.特別優選的是這樣的化合物，其中當Y為-O-時，則R1選自-H、任選取代的苯基、-CH2OC(O)-tBu、-CH2OC(O)Et和-CH2OC(O)-iPr； 或當一個Y為-O-時，它的相應的R1為-苯基，而當另一個Y為-NH-時，它的相應的R1為-CH(Me)C(O)OEt，或當至少一個Y基團為-O-時，則R1和R1一起為
其中 V選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；Z、W』和W為H。
式(X)化合物及其藥學上可接受的前藥和鹽是優選的
其中 G」選自-O-和-S-； A2、L2、E2和J2選自-NR42、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、滷代、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R9、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全滷醯基、全滷烷基、全滷烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5鏈炔基和低級脂環基，或者L2和E2或E2和J2一起形成成環的環基； X2為任選取代的連接基團，該基團通過1-3個原子，包括0-1個選自N、O和S的雜原子，將R5連接到磷原子上，其中連接磷原子的原子為碳原子； 前提是X2不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R12取代； Y獨立選自-O-和-NR6-； 當Y為-O-時，則連接於-O-的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的脂環基(其中環部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、烷基-S-C(O)R3、烷基-S-S烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基， 當Y為-NR6-時，則連接於-NR6-的R1獨立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR和-亞環烷基-COOR3； 或當任一Y獨立選自-O-和-NR6-時，則R1和R1一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環基，或R1和R1一起為
其中 V、W和W』獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或 V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成含有5-7個原子(任選一個雜原子)的環基，該環基由連接於碳原子的羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子與連接於磷原子的兩個Y基團均相距三個原子；或 V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，該環基與相對於連接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合； V和W通過另外的3個碳原子連接在一起，形成含有6個碳原子且由一個選自以下基團的取代基取代的任選取代的環基羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個原子； Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； W和W』通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2； p是2或3的整數； q是1或2的整數； 前提是 a)V、Z、W、W』不都是-H；及 b)當Z是-R2時，V、W和W』中至少一個不是-H、烷基、芳烷基或脂環基； R2選自R3和-H； R3選自烷基、芳基、脂環基和芳烷基； 每個R4獨立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環烷基； R6選自-H、低級烷基、醯氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級醯基； 每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環基，或R9和R9一起形成環烷基； R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2。
優選的G」基團為-S-。
優選的A2、L2、E2和J2基團包括-H、-NR42、-S-C≡N、滷素、-OR3、羥基、-烷基(OH)、芳基、烷氧基羰基、-SR3、低級全滷烷基和C1-C5烷基，或者L2和E2一起形成成環的環基。更優選的A2、E2、E2和J2基團包括-H、-NR42、-S-C≡N、滷素、低級烷氧基、羥基、低級烷基(羥基)、低級芳基和C1-C5烷基，或者L2和E2一起形成成環的環基。特別優選的J2基團為-H和低級烷基。特別優選的A2基團包括-NH2、-H、滷代和C1-C5烷基。
特別優選的化合物包括其中L2和E2獨立選自-H、-S-C≡N、低級烷氧基、C1-C5烷基、低級烷基(羥基)、低級芳基和滷素，或者L2和E2一起形成含有另外4個碳原子的成環的環基. 優選的X2基團包括-烷基-、-鏈烯基、-鏈炔基-、-亞烷基-NR4-、-亞烷基-O-、-亞烷基-S-、-C(O)-亞烷基-和-亞烷基-C(O)-.更優選X2基團包括-亞烷基-O-、-亞烷基-S-和-烷基-.特別優選X2基團包括-亞甲基氧基-。
在一個方面，優選這樣的式X化合物及其藥學上可接受的鹽和前藥，其中A2選自-H、-NH2、-CH3、Cl和Br； L2為-H、低級烷基、滷素、低級烷氧基、羥基、-亞鏈烯基-OH，或與E2一起形成環基，包括芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基； E2選自H、低級烷基、滷素、SCN、低級烷氧基羰基、低級烷氧基，或與L2一起形成環基，包括芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基； J2選自H、滷素和低級烷基； G」為-S-； X2為-CH2O-；和 至少一個Y基團為-O-。
也特別優選的是這樣的化合物，其中A2為NH2，G」為-S-，L2為Et，E2為SCN和J2為H。更優選的是這樣的化合物，其中一個Y為-O-，它的相應的R1為任選取代的苯基，而另一個Y為-NH-，它的相應的R1為-C(R2)2-COOR3.當R1為-CH3COOR3時，則相應的-NR6-*CHR3COOR3，優選具有L立體化學. 也更優選的是這樣的化合物，其中一個Y為-O-，它的相應的R1為-苯基，而另一個Y為-NH-，它的相應的R1為-CH(Me)CO2Et。
在式I和X化合物中，優選兩個Y基團均為-O-；或一個Y為-O-和一個Y為-NR6-。當只有一個Y為-NR6-時，優選最接近W和W』的Y為-O-.最優選的是其中兩個Y基團均為-O-的前藥。
在另一個特別優選的方面，兩個Y基團均為-O-，及R1和R1一起為
和V為由1-3個滷原子取代的苯基。特別優選的是這樣的3-溴-4-氟代苯基、3-氯代苯基、3-溴代苯基和3，5-二氯苯基。
在另一個特別優選的方面，一個Y為-O-和它的相應的R1為苯基，或由1-2個選自-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-C(O)OCH2CH3和-CH3的取代基取代的苯基；而另一個Y為-NR6-和它的相應的R1為-C(R2)COOR3；每個R2獨立選自-H、-CH3和-CH2CH3。更優選R6為-H和連接於-NH-的R1為-CH(Me)CO2Et。
一般來說，選擇式I和X的優選的取代基，V、Z、W和W』以使它們表現出一種或多種下列特性 (1)增強氧化反應，因為，該反應很可能是決定速率的步驟，因而必須與藥物的消除過程競爭； (2)增強在水溶液中和在其它非-p450酶存在下的穩定性； (3)增強細胞滲透性，例如，取代基是不帶電荷的或不具有高分子量，因為兩種特性可限制口服生物利用度以及細胞滲透性； (4)促進經產生開環產物的初始氧化反應後的β-排除反應，所述產物具有一種或多種下列特性 a)不能再環合； b)經歷有限的共價水合作用； c)通過幫助奪取質子來促進β-消除. d)阻止形成穩定加合物的加成反應，例如，硫醇對初始的羥基化產物的加成或親核試劑加成到開環後產生的羰基上；和 e)限制反應中間體(如開環的酮)的代謝； 5)導致具有一種或多種下列特性的非毒性的和非誘變的副產物。通過使用下列限制Michael加成、反應的取代基可以儘量降低毒性和誘變性，例如 a)減少雙鍵極化的給電子Z基團； b)空間位阻親核加成到β-碳原子上的W基團； c)消除反應後通過再互變異構化(烯醇→酮)或水解(例如烯胺)消除雙鍵的Z基團； d)含有加入到α，β-不飽和酮中以形成環的V基團； e)通過Michael加成於雙鍵的反應形成穩定環的Z基團；和 f)通過一種或多種下列特性增強對副產物解毒作用的基團； (i)局限於肝；及 (ii)使對解毒反應(如酮還原)敏感；及 (6)能夠生成藥理學上的活性產物. 在另一個方面，優選當Y為-O-時，則連接於-O-的R1獨立選自-H、任選取代的芳基、任選取代的脂環基(其中環部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3和-烷基-S-S-烷基羥基； 當Y為-NR6-時，則連接於-NR6-的R1獨立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3、-C(R4)2COOR3和-亞環烷基-COOR3； 或當任一Y獨立選自-O-和-NR6-時，則R1和R1一起為
其中 V、W和W』獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或 V和W通過另外的3個碳原子連接在一起，形成含有6個碳原子且由一個選自以下基團的取代基取代的任選取代的環基羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個原子； Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； W和W』通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2； p是2或3的整數； q是1或2的整數； 前提是 a)V、Z、W、W』不都是-H； b)當Z是-R2時，則V、W和W』中至少一個不是-H、烷基、芳烷基或脂環基；和 c)兩個Y基團不都是-NR6-； R2選自R3和-H； R3選自烷基、芳基、脂環基和芳烷基； R6選自-H和低級烷基. 更優選的是這樣的化合物，其中當兩個Y基團為-O-時，則R1獨立選自任選取代的芳基、任選取代的苄基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；及 當Y為-NR6-時，則連接於所述-NR6-基團的R1選自-C(R4)2-COOR3和-C(R2)2COOR3；而另一個Y基團為-O-時，則連接於所述-O-的R1選自任選取代的芳基、-C(R2)2OC(O)R3和-C(R2)2OC(O)OR3。
在另一個方面，當一個Y為-O-時，則它的相應的R1為苯基，而另一個Y為-NH-，它的相應的R1為-CH2CO2Et。
在另一個優選的方面，當一個Y為-O-時，則它的相應的R1為苯基，而另一個Y為-NH-和它的相應的R1為-C(Me)2CO2Et。
在另一個優選的方面，當一個Y為-O-時，則它的相應的R1為4-NHC(O)CH3-苯基，而另一個Y為-NH-和它的相應的R1為-CH2COOEt。
在另一個優選的方面，當一個Y為-O-時，則它的相應的R1為2-CO2Et-苯基，而另一個Y為-NH-和它的相應的R1為-CH2CO2Et. 在另一個優選的方面，當一個Y為-O-時，則它的相應的R1為2-CH3-苯基，而另一個Y為-NH，它的相應的R1為-CH2CO2Et。
在另一個方面，其中兩個Y基團均為-O-，及R1為芳基或-C(R2)2-芳基的化合物是優選的。
其中兩個Y基團均為O-，至少一個R1選自-C(R2)2-OC(O)R3和-C(R2)2-OC(O)OR3的化合物也是優選的。
在另一個方面，優選這樣的化合物，其中兩個Y基團均為-O-，至少一個R1為-烷基-S-S-烷究基羥基、-烷基-S-C(O)R3和-烷基-S-S-S-烷基羥基，或R1和R1一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環基。
在一個方面，特別優選這樣的化合物，其中兩個Y基團為-O-，及R1為H。
在另一個方面，特別優選這樣的化合物，其中兩個Y基團為-O-，及R＝為-CH2OC(O)OEt. 更優選這樣的化合物，其中至少一個Y為-O-，且R1和R1一起為
其中 V、W和W，獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或 V和W通過另外的3個碳原子連接在一起，形成含有6個碳原子且由一個選自以下基團的取代基取代的任選取代的環基羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個原子； Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； W和W』通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選合有0-2個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基； Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3，-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2； p是2或3的整數； 前提是 a)V、Z、W、W』不都是-H； b)當Z是-R2時，V、W和W』中至少一個不是-H、烷基、芳烷基或脂環基；和 c)兩個Y基團不都是-NR6-； R2選自R3和-H； R3選自烷基、芳基、脂環基和芳烷基； R6選自-H和低級烷基. 在另一個方面，更優選這樣的化合物，其中一個Y為-O-，及R1為任選取代的芳基；而另一個Y為-NR6-，其中在所述-NR6-上的R1選自-C(R4)2COOR3和-C(R2)2C(O)OR3。特別優選的是這樣的化合物，其中連接於-O-的R1為苯基，而連接於-NH-的R1為-CH(Me)CO2Et和-NH*CH(Me)CO2Et為L構型. 特別優選這樣的化合物，其中連接於-O-的R1選自苯基和由1-2個選自-NHAc、-F、-Cl、-Br、-COOEt和-CH3的取代基取代的苯基；而連接於-NR6的R1為-C(R2)2COOR3，其中R2和R3獨立為-H、-CH3和-Et.在這些化合物中，當連接於-O-的R1為由-NHAc或-COOEt取代的苯基時，則優選任何-NHAc在4-位，而任何-COOEt在2-位、更優選這樣的化合物，其中在取代的苯基上的取代基為4-NHC(O)CH3、-Cl、-Br、2-C(O)OCH3CH3或-CH3。
更優選式VI的V基團為芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。優選Y為-O-。特別優選的芳基和取代的芳基包括苯基、由1-3個滷素取代的苯基.3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟代苯基、3-氯代苯基和3-溴代苯基特別優選。
也特別優選的是，V選自單環雜芳基和含有至少一個氮原子的單環基取代的雜芳基。最優選的是這樣的雜芳基和取代的雜芳基分別為4-吡啶基和3-溴代吡啶基。
也優選的是當V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，該環基與相對於連接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合.在這樣的化合物中，所述的芳基優選為任選取代的單環芳基，並且Z和芳基的γ位之間的連接選自O、CH2、CH2CH2、OCH2或CH2O。
在另一個方面，優選當V和W通過另外的3個碳原子連接在一起，形成含有6個碳原子且由一個選自以下的取代基單取代的任選取代的環基羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述另外的碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個原子。在這樣的化合物中，更優選V和W共同形成選自-CH2-CH(OH)-CH2-、CH2CH(OCOR3)-CH2-和-CH2CH(OCO2)R3)-CH2-的環基. 另一個優選的V基團為1-鏈烯烴。已知p450酶的氧化作用發生在苄基和烯丙基的碳原子上. 在一個方面，當Z選自-CHR2OH、-CHR2OCOR3和-CHR2OCO2R3時，優選V基團為-H。
在另一個方面，當V為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基時，優選Z基團包括-OR2、-SR2、-CHR2N3、-R2、-NR22、-OCOR2、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)pOR2和-(CH2)p-SR2。更優選的Z基團包括-OR2、-R2、-OCOR2、-OCO2R3、-CH3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2.最優選的Z基團包括-OR2、-H、-OCOR2、-OCO2R3和-NHCOR2. 優選的W和W』基團包括H、R3、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的芳基。優選W和W』為相同的基團。更優選W和W』為H。
在一個方面，式VI的前藥優選
其中V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基.更優選式VI的V基團為芳基、取代的、雜芳基和取代的雜芳基.優選Y為-O-。特別優選芳基和取代的芳基包括苯基和取代的苯基。特別優選的雜芳基包括單環取代的和未取代的雜芳基。特別優選為4-吡啶基和3-溴代吡啶基。
在一個方面，式VI化合物優選具有Z基團，所述Z基團為H、烷基、脂環基、羥基、烷氧基、


或NHCOR。優選這樣的基團，其中Z基團減少副產物，乙烯基芳基酮經受Michael加成反應的趨勢.優選的Z基團為給予乙烯基電子的基團，這是已知的減少α，β-不飽和的羰基化合物經受Michael加成反應的趨勢的策略.例如，丙烯醯胺上類似位置的甲基不引起致突變活性，而未取代的乙烯基類似物是高度致突變的。其它基團也有類似的功能，例如，Z＝OR、NHAc等。其它基團也可以防止Michael加成反應，特別是引起一起除去雙鍵的基團，例如Z＝OH、-OC(O)R、-OCO2R和NH2，其在消除反應後將快速地經歷再互變異構化.某些W和W』基團也是有利於這種作用的，因為所述基團競爭對β-碳原子的加成反應或使該產物不穩定.另一個優選的Z基團為含有在消除反應後能夠加入到α，β-不飽和雙鍵上的親核基團，即(CH2)pSH或(CH2)nOH，其中p是2或3。另一個優選的基團是連接於在消除反應後能夠加成到α，β-不飽和雙鍵上的V的基團
在另一個方面，式VII的前藥優選
其中 Z選自 -CHR2OH、-CHR2OCOR3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3和-CHR2OC(S)OR3。優選Y為-O-.更優選的基團包括-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3和-CHR2OCO2R3. 在另一個方面，式VHI的前藥優選
其中 Z』選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3； D4和D3獨立選自-H、烷基、OR2、-OH和-OC(O)R3；前提是D4和D3中至少一個為-H.優選Y為-O-. 在一個優選的實施方案中，W』和Z為-H，W和V均為相同的芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，這樣膦酸酯前藥部分
具有的對稱平面。優選Y為-O-。
在另一個優選的實施方案中，W和W』為H，V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，而Z選自-H、OR2和-NHCOR2.更優選為這樣的化合物，其中Z是-H. 優選口服生物利用度為至少5％。更優選口服生物利用度為至少10％。
p450氧化作用對可以是磷原子或帶有芳族基團的碳原子的立體化學是敏感的.本發明的前藥具有圍繞磷原子的兩種異構體形式。能進行氧化和消除反應的立體化學是優選的。優選順式立體化學。
式VIII的優選化合物利用能夠經受氧化反應的Z』基團，得到不穩定的中間體，通過消除反應可將該中間體裂解為相應的R5-X-PO32-、R5-X-P(O)(NHR6)2或R5-X-P(O)(O-)(NHR6)。特別優選的Z』基團為OH。基團D4和D3優選為氫、烷基、-OR2、-OC(O)R3，但D4或D3至少一個必須為H. 在下列優選的化合物的實例中，以下前藥是優選的 醯氧基烷基酯； 烷氧基羰基氧基烷基酯； 芳基酯； 苄基和取代的苄基酯； 含二硫化物的酯； 取代的(1，3-二氧雜環戊烯-2-酮)甲酯； 取代的3-苯並[c]呋喃酮基酯； 環-[5-羥基環己-1，3-二基]二酯和羥基保護形式； 環-[2-羥甲基丙-1，3-二基]二酯和羥基保護形式； 環-(1-芳基丙-1，3-二基)； 一芳基酯N-取代的一氨基磷酸酯 雙ω取代的內酯；以及上述酯的可能的組合產生的所有混合的酯。
更優選為以下的前藥 雙-新戊醯基氧基甲基酯； 雙-異丁醯基氧基甲基酯； 環-[1-(3-氯代苯基)丙-1，3-二基]二酯； 環-[1-(3，5-二氯苯基)丙-1，3-二基]二酯； 環-[1-(3-溴代-4-氟代苯基)丙-1，3-二基]二酯； 環-[2-羥甲基丙-1，3-二基]二酯； 環-[2-乙醯氧基甲基丙-1，3-二基]二酯； 環-[2-甲氧基羰基氧基甲基丙-1，3-二基]二酯； 環-[1-苯基丙-1，3-二基]二酯； 環-[1-(2-吡啶基)丙-1，3-二基]二酯； 環-[1-(3-吡啶基)丙-1，3-二基]二酯； 環-[1-(4-吡啶基)丙-1，3-二基]二酯； 環-[5-羥基環己-1，3-二基]二酯和羥基保護形式； 雙-苯甲醯基硫代甲基酯； 雙-苯甲醯基硫代乙基酯； 雙-苯甲醯基氧基甲基酯； 雙-對-氟代苯甲醯基氧基甲基酯； 雙-6-氯代煙醯基氧基甲基酯； 雙-5-溴代煙醯基氧基甲基酯； 雙-噻吩羰基氧基甲基酯； 雙-2-呋喃甲醯基氧基甲基酯； 雙-3-呋喃甲醯基氧基甲基酯； 二苯基酯； 雙-(4-甲氧基苯基)酯； 雙-(2-甲氧基苯基)酯； 雙-(2-乙氧基苯基)酯； 單-(2-乙氧基苯基)酯； 雙-(4-乙醯胺基苯基)酯； 雙-(4-乙醯氧基苯基)酯； 雙-(4-羥苯基)酯； 雙-(2-乙醯氧基苯基)酯； 雙-(3-乙醯氧基苯基)酯； 雙-(4-嗎啉代苯基)酯； 雙-[4-(1-三唑並苯基)酯； 雙-(3-N，N-二甲基氨基苯基)酯； 雙-(1，2，3，4-四氫萘-2-基)酯； 雙-(3-氯代-4-甲氧基)苄基酯； 雙-(3-溴代-4-甲氧基)苄基酯； 雙-(3-氰基-4-甲氧基)苄基酯； 雙-(3-氯代-4-乙醯氧基)苄基酯； 雙-(3-溴代-4-乙醯氧基)苄基酯； 雙-(3-氰基-4-乙醯氧基)苄基酯； 雙-(4-氯代)苄基酯； 雙-(4-乙醯氧基)苄基酯； 雙-(3，5-二甲氧基-4-乙醯氧基)苄基酯； 雙-(3-甲基-4-乙醯氧基)苄基酯； 雙-(苄基)酯； 雙-(3-甲氧基-4-乙醯氧基)苄基酯； 雙-(6』-羥基-3』，4』-二硫雜)己基酯； 雙-(6』-乙醯氧基-3』，4』-二硫雜)己基酯； (3』，4』-二硫雜己1，6-二基)酯； 雙-(5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮-4-基)甲酯； 雙-(5-乙基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮-4-基)甲酯； 雙-(5-叔丁基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮-4-基)甲酯； 雙-3-(5，6，7-三甲氧基)-2-苯並[c]呋喃酮基甲酯； 雙-(環己基氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(乙氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(甲氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(異丙氧基硫代羰基氧基甲基)酯； 雙-(苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(苄氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(苯硫基羰基氧基甲基)酯； 雙-(對-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(間-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(鄰-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(鄰-甲基苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(對-氯代苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(1，4-聯苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-[(2-苯二醯亞氨基乙基)氧基羰基氧基甲基]酯； 雙-(N-苯基-N-甲基氨基甲醯基氧基甲基)酯； 雙-(2，2，2-三氯乙基)酯； 雙-(2-溴代乙基)酯； 雙-(2-碘代乙基)酯； 雙-(2-疊氮基乙基)酯； 雙-(2-乙醯氧基乙基)酯； 雙-(2-氨基乙基)酯； 雙-(2-N，N-二甲基氨基乙基)酯； 雙-(2-氨基乙基)酯； 雙-(甲氧基羰基甲基)酯； 雙-(2-氨基乙基)酯； 雙-[N，N-二(2-羥基乙基)]氨基甲醯基甲酯； 雙-(2-氨基乙基)酯； 雙-(2-甲基-5-噻唑基甲基)酯； 雙-(雙-2-羥乙基氨基甲醯基甲基)酯； O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO2Et) O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO2Me) O-(3-氯代苯基)-[N(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et) O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et) O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et) O-(4-乙醯胺基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH(Me)CO2Et) O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH(Me)CO2Et) O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Et) O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Me) O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et) O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et) O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羥基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et) O-(4-乙醯胺基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHHAc)(NH-C(Me)2CO2Et) O-(2-乙氧基羥基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-C(Me)2CO2Et) O-苯基-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Et) O-苯基-[N-(甲氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Me) O-(3-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH2CO2Et) O-(2-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH2CO2Et) O-(4-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH2CO2Et) O-(4-乙醯胺基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(nh-CH2CO2Et) O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH2CO2Et)。
最優選的為下列的前藥 雙-新戊醯基氧基甲基酯； 雙-異丁醯基氧基甲基酯； 環-[1-(3-氯代苯基)丙-1，3-二基]二酯； 環-[1-(3，5-二氯苯基)丙-1，3-二基]二酯； 環-[1-(3-溴代-4-氟代苯基)丙-1，3-二基]二酯； 環-(2-羥甲基丙-1，3-二基)酯； 環-(2-乙醯氧基甲基丙-1，3-二基)酯； 環-(2-甲氧基羰基氧基甲基丙-1，3-二基)酯； 環-(2-環己基羰基氧基甲基丙-1，3-二基)酯； 環-[苯基丙-1，3-二基]二酯； 環-[1-(2-吡啶-基)丙-1，3-二基]二酯； 環-[1-(3-吡啶基)丙-1，3-二基)二酯； 環-[1-(4-吡啶基)丙-1，3-二基]二酯； 環-[5-羥基環己-1，3-二基]二酯和羥基保護形式； 雙-苯甲醯基硫代甲基酯； 雙-苯甲醯基硫代乙基酯； 雙-苯甲醯基氧基甲基酯； 雙-對-氟代苯甲醯基氧基甲基酯； 雙-6-氯代煙醯基氧基甲基酯； 雙-5-溴代煙醯基氧基甲基酯； 雙-噻吩羰基氧基甲基酯； 雙-2-呋喃甲醯基氧基甲基酯； 雙-3-呋喃甲醯基氧基甲基酯； 二苯基酯； 雙-(2-甲基苯基)酯； 雙-(2-甲氧基苯基)酯； 雙-(2-乙氧基苯基)酯； 單-(4-甲氧基苯基)酯； 雙-(3-溴代-4-甲氧基苄基)酯； 雙-(4-乙醯氧基苄基)酯； 雙-(3，5-二甲氧基-4-乙醯氧基苄基)酯； 雙-(3-甲基-4-乙醯氧基苄基)酯； 雙-(3-甲氧基-4-乙醯氧基苄基)酯； 雙-(3-氯代-4-乙醯氧基苄基)酯； 雙-(環己基氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(異丙基氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(乙氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(甲氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(異丙基硫代羰基氧基甲基)酯； 雙-(苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(苄氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(苯硫基羰基氧基甲基)酯； 雙-(對-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(間-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(鄰-甲氧基苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(鄰-甲基苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(對-氯代苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-(1，4-聯苯氧基羰基氧基甲基)酯； 雙-[(2-苯二醯亞氨基乙基)氧基羰基氧基甲基]酯； 雙-(6-羥基-3，4-二硫雜)己基酯； 環-(3，4-二硫雜己-1，6-二基)酯； 雙-(2-溴代乙基)酯； 雙-(2-氨基乙基)酯； 雙-(2-N，N-二氨基乙基)酯； O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO2Et) O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO2Me) O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]-氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH*CH(Me)CO2Et) O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et) O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et) O-(4-乙醯胺基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-*CH(Me)CO2Et) O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-*CH(Me)CO2Et) O-苯基-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Et) O-苯基-[N-(1-甲氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Me) O-(3-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-C)(NH-C(Me)2CO2Et) O-(2-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et) O-(4-氯代苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et) O-(4-乙醯胺基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(H-C(Me)2CO2Et) O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(1-乙氧基羰基-1-甲基)乙基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-C(Me)2CO2Et) 在上述前藥中，碳原子上的星號(*)指L-構型. O-苯基-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Et) O-苯基-[N-(甲氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Me) O-(3-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH2CO2Et) O-(2-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH2CO2Et) O-(4-氯代苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH2CO2Et) O-(4-乙醯胺基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH2CO2Et) O-(2-乙氧基羰基苯基)-[N-(乙氧基羰基)甲基]氨基磷酸酯(-p(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH2CO2Et)。
優選式I的下列化合物及其藥學上可接受的鹽和前藥，其中R5為噻唑基或_唑基或硒唑基或吡唑基或咪唑基或異_唑基或1，2，4-三唑基或1，2，4-噻二唑基或1，2，4-_二唑基。這些優選的化合物示於以下的結構(i)-(iv)中



根據下列規定A.B.X.Y』，優選的化合物通過指定賦予上面式i-iv中A、B、X和Y』部分的數字列於表1中。對於每個部分，結構被賦予示於下表中對應於A、B、X和Y』的數字。使用下列術語Pr-c為環丙基，Pr-n為正丙基，Pr-i異丙基，Bu-n為正丁基，Bu-i為異丁基，Bu-c為環丁基，Bu-s為仲丁基，Bu-t為叔丁基和hexyl-c為環己基. 變量A選自7種不同的取代基. A基團被賦予下列數字 表A. 變量B分為4組，每組列出9種不同的取代基. 對變量B的1組取代基賦予下列數字 對變量B的2組取代基賦予下列數字 對變量B的3組取代基賦予下列數字 對變量B的4組取代基賦予下列數字 變量X選自9個不同的取代基. X基團被賦予下列數字 表X. X基團的方向被定義為如式(i)、(ii)、(iii)和(iv)中所示的由雜環到磷原子的方向。
變量Y』選自6個不同的取代基。
Y』組被賦予下列數字 表Y 表1 1.1.1.1 1.1.1.2 1.1.1.3 1.1.1.4 1.1.1.5 1.1.1.6 1.1.2.1 1.1.2.2 1.1.2.3 1.1.2.4 1.1.2.5 1.1.2.6 1.1.3.1 1.1.3.2 1.1.3.3 1.1.3.4 1.1.3.5 1.1.3.6 1.1.4.1 1.1.4.2 1.1.4.3 1.1.4.4 1.1.4.5 1.1.4.6 1.1.5.1 1.1.5.2 1.1.5.3 1.1.5.4 1.1.5.5 1.1.5.6 1.1.6.1 1.1.6.2 1.1.6.3 1.1.6.4 1.1.6.5 1.1.6.6 1.1.7.1 1.1.7.2 1.1.7.3 1.1.7.4 1.1.7.5 1.1.7.6 1.1.8.1 1.1.8.2 1.1.8.3 1.1.8.4 1.1.8.5 1.1.8.6 1.1.9.1 1.1.9.2 1.1.9.3 1.1.9.4 1.1.9.5 1.1.9.6 1.2.1.1 1.2.1.2 1.2.1.3 1.2.1.4 1.2.1.5 1.2.1.6 1.2.2.1 1.2.2.2 1.2.2.3 1.2.2.4 1.2.2.5 1.2.2.6 1.2.3.1 1.2.3.2 1.2.3.3 1.2.3.4 1.2.3.5 1.2.3.6 1.2.4.1 1.2.4.2 1.2.4.3 1.2.4.4 1.2.4.5 1.2.4.6 1.2.5.1 1.2.5.2 1.2.5.3 1.2.5.4 1.2.5.5 1.2.5.6 1.2.6.1 1.2.6.2 1.2.6.3 1.2.6.4 1.2.6.5 1.2.6.6 1.2.7.1 1.2.7.2 1.2.7.3 1.2.7.4 1.2.7.5 1.2.7.6 1.2.8.1 1.2.8.2 1.2.9.3 1.2.8.4 1.2.8.5 1.2.8.6 1.2.9.1 1.2.9.2 1.2.9.3 1.2.9.4 1.2.9.5 1.2.9.6 1.3.1.1 1.3.1.2 1.3.1.3 1.3.1.4 1.3.1.5 1.3.1.6 1.3.2.1 1.3.2.2 1.3.2.3 1.3.2.4 1.3.2.5 1.3.2.6 1.3.3.1 1.3.3.2 1.3.3.3 1.3.3.4 1.3.3.5 1.3.3.6 1.3.4.1 1.3.4.2 1.3.4.3 1.3.4.4 1.3.4.5 1.3.4.6 1.3.5.1 1.3.5.2 1.3.5.3 1.3.5.4 1.3.5.5 1.3.5.6 1.3.6.1 1.3.6.2 1.3.6.3 1.3.6.4 1.3.6.5 1.3.6.6 1.3.7.1 1.3.7.2 1.3.7.3 1.3.7.4 1.3.7.5 1.3.7.6 1.3.8.1 1.3.8.2 1.3.8.3 1.3.8.4 1.3.8.5 1.3.8.6 1.3.9.1 1.3.9.2 1.3.9.3 1.3.9.4 1.3.9.5 1.3.9.6 1.4.1.1 1.4.1.2 1.4.1.3 1.4.1.4 1.4.1.5 1.4.1.6 1.4.2.1 1.4.2.2 1.4.2.3 1.4.2.4 1.4.2.5 1.4.2.6 1.4.3.1 1.4.3.2 1.4.3.3 1.4.3.4 1.4.3.5 1.4.3.6 1.4.4.1 1.4.4.2 1.4.4.3 1.4.4.4 1.4.4.5 1.4.4.6 1.4.5.1 1.4.5.2 1.4.5.3 1.4.5.4 1.4.5.5 1.4.5.6 1.4.6.1 1.4.6.2 1.4.6.3 1.4.6.4 1.4.6.5 1.4.6.6 1.4.7.1 1.4.7.2 1.4.7.3 1.4.7.4 1.4.7.5 1.4.7.6 1.4.8.1 1.4.8.2 1.4.8.3 1.4.8.4 1.4.8.5 1.4.8.6 1.4.9.1 1.4.9.2 1.4.9.3 1.4.9.4 1.4.9.5 1.4.9.6 1.5.1.1 1.5.1.2 1.5.1.3 1.5.1.4 1.5.1.5 1.5.1.6 1.5.2.1 1.5.2.2 1.5.2.3 1.5.2.4 1.5.2.5 1.5.2.6 1.5.3.1 1.5.3.2 1.5.3.3 1.5.3.4 1.5.3.5 1.5.3.6 1.5.4.1 1.5.4.2 1.5.4.3 1.5.4.4 1.5.4.5 1.5.4.6 1.5.5.1 1.5.5.2 1.5.5.3 1.5.5.4 1.5.5.5 1.5.5.6 1.5.6.1 1.5.6.2 1.5.6.3 1.5.6.4 1.5.6.5 1.5.6.6 1.5.7.1 1.5.7.2 1.5.7.3 1.5.7.4 1.5.7.5 1.5.7.6 1.5.8.1 1.5.8.2 1.5.8.3 1.5.8.4 1.5.8.5 1.5.8.6 1.5.9.1 1.5.9.2 1.5.9.3 1.5.9.4 1.5.9.5 1.5.9.6 1.6.1.1 1.6.1.2 1.6.1.3 1.6.1.4 1.6.1.5 1.6.1.6 1.6.2.1 1.6.2.2 1.6.2.3 1.6.2.4 1.6.2.5 1.6.2.6 1.6.3.1 1.6.3.2 1.6.3.3 1.6.3.4 1.6.3.5 1.6.3.6 1.6.4.1 1.6.4.2 1.6.4.3 1.6.4.4 1.6.4.5 1.6.4.6 1.6.5.1 1.6.5.2 1.6.5.3 1.6.5.4 1.6.5.5 1.6.5.6 1.6.6.1 1.6.6.2 1.6.6.3 1.6.6.4 1.6.6.5 1.6.6.6 1.6.7.1 1.6.7.2 1.6.7.3 1.6.7.4 1.6.7.5 1.6.7.6 1.6.8.1 1.6.8.2 1.6.8.3 1.6.8.4 1.6.8.5 1.6.8.6 1.6.9.1 1.6.9.2 1.6.9.3 1.6.9.4 1.6.9.5 1.6.9.6 1.7.1.1 1.7.1.2 1.7.1.3 1.7.1.4 1.7.1.5 1.7.1.6 1.7.2.1 1.7.2.2 1.7.2.3 1.7.2.4 1.7.2.5 1.7.2.6 1.7.3.1 1.7.3.2 1.7.3.3 1.7.3.4 1.7.3.5 1.7.3.6 1.7.4.1 1.7.4.2 1.7.4.3 1.7.4.4 1.7.4.5 1.7.4.6 1.7.5.1 1.7.5.2 1.7.5.3 1.7.5.4 1.7.5.5 1.7.5.6 1.7.6.1 1.7.6.2 1.7.6.3 1.7.6.4 1.7.6.5 1.7.6.6 1.7.7.1 1.7.7.2 1.7.7.3 1.7.7.4 1.7.7.5 1.7.7.6 1.7.8.1 1.7.8.2 1.7.8.3 1.7.8.4 1.7.8.5 1.7.8.6 1.7.9.1 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6.6.8.2 6.6.8.3 6.6.8.4 6.6.8.5 6.6.8.6 6.6.9.1 6.6.9.2 表1-續 6.6.9.3 6.6.9.4 6.6.9.5 6.6.9.6 6.7.1.1 6.7.1.2 6.7.1.3 6.7.1.4 6.7.1.5 6.7.1.6 6.7.2.1 6.7.2.2 6.7.2.3 6.7.2.4 6.7.2.5 6.7.2.6 6.7.3.1 6.7.3.2 6.7.3.3 6.7.3.4 6.7.3.5 6.7.3.6 6.7.4.1 6.7.4.2 6.7.4.3 6.7.4.4 6.7.4.5 6.7.4.6 6.7.5.1 6.7.5.2 6.7.5.3 6.7.5.4 6.7.5.5 6.7.5.6 6.7.6.1 6.7.6.2 6.7.6.3 6.7.6.4 6.7.6.5 6.7.6.6 6.7.7.1 6.7.7.2 6.7.7.3 6.7.7.4 6.7.7.5 6.7.7.6 6.7.8.1 6.7.8.2 6.7.8.3 6.7.8.4 6.7.8.5 6.7.8.6 6.7.9.1 6.7.9.2 6.7.9.3 6.7.9.4 6.7.9.5 6.7.9.6 6.8.1.1 6.8.1.2 6.8.1.3 6.8.1.4 6.8.1.5 6.8.1.6 6.8.2.1 6.8.2.2 6.8.2.3 6.8.2.4 6.8.2.5 6.8.2.6 6.8.3.1 6.8.3.2 6.8.3.3 6.8.3.4 6.8.3.5 6.8.3.6 6.8.4.1 6.8.4.2 6.8.4.3 6.8.4.4 6.8.4.5 6.8.4.6 6.8.5.1 6.8.5.2 6.8.5.3 6.8.5.4 6.8.5.5 6.8.5.6 6.8.6.1 6.8.6.2 6.8.6.3 6.8.6.4 6.8.6.5 6.8.6.6 6.8.7.1 6.8.7.2 6.8.7.3 6.8.7.4 6.8.7.5 6.8.7.6 6.8.8.1 6.8.8.2 6.8.8.3 6.8.8.4 6.8.8.5 6.8.8.6 6.8.9.1 6.8.9.2 6.8.9.3 6.8.9.4 6.8.9.5 6.8.9.6 6.9.1.1 6.9.1.2 6.9.1.3 6.9.1.4 6.9.1.5 6.9.1.6 6.9.2.1 6.9.2.2 6.9.2.3 6.9.2.4 6.9.2.5 6.9.2.6 6.9.3.1 6.9.3.2 6.9.3.3 6.9.3.4 6.9.3.5 6.9.3.6 6.9.4.1 5.9.4.2 6.9.4.3 6.9.4.4 6.9.4.5 6.9.4.6 6.9.5.1 6.9.5.2 6.9.5.3 6.9.5.4 6.9.5.5 6.9.5.6 6.9.6.1 6.9.6.2 6.9.6.3 6.9.6.4 6.9.6.5 6.9.6.6 6.9.7.1 6.9.7.2 6.9.7.3 6.9.7.4 6.9.7.5 6.9.7.6 6.9.8.1 6.9.8.2 6.9.8.3 6.9.8.4 6.9.8.5 6.9.8.6 6.9.9.1 6.9.9.2 6.9.9.3 6.9.9.4 6.9.9.5 6.9.9.6 7.1.1.1 7.1.1.2 7.1-1.3 7.1.1.4 7.1.1.5 7.1.1.6 7.1.2.1 7.1.2.2 7.1.2.3 7.1.2.4 7.1.2.5 7.1.2.6 7.1.3.1 7.1.3.2 7.1.3.3 7.1.3.4 7.1.3.5 7.1.3.6 7.1.4.1 7.1.4.2 7.1.4.3 7.1.4.4 7.1.4.5 7.1.4.6 7.1.5.1 7.1.5.2 7.1.5.3 7.1.5.4 7.1.5.5 7.1.5.6 7.1.6.1 7.1.6.2 7.1.6.3 7.1.6.4 7.1.6.5 7.1.6.6 7.1.7.1 7.1.7.2 7.1.7.3 7.1.7.4 7.1.7.5 7.1.7.6 7.1.8.1 7.1.8.2 7.1.8.3 7.1.8.4 7.1.8.5 7.1.8.6 7.1.9.1 7.1.9.2 7.1.9.3 7.1.9.4 7.1.9.5 7.1.9.6 7.2.1.1 7.2.1.2 7.2.1.3 7.2.1.4 7.2.1.5 7.2.1.6 7.2.2.1 7.2.2.2 7.2.2.3 7.2.2.4 7.2.2.5 7.2.2.6 7.2.3.1 7.2.3.2 7.2.3.3 7.2.3.4 7.2.3.5 7.2.3.6 7.2.4.1 7.2.4.2 7.2.4.3 7.2.4.4 7.2.4.5 7.2.4.6 7.2.5.1 7.2.5.2 7.2.5.3 7.2.5.4 7.2.5.5 7.2.5.6 7.2.6.1 7.2.6.2 7.2.6.3 7.2.6.4 7.2.6.5 7.2.6.6 7.2.7.1 7.2.7.2 7.2.7.3 7.2.7.4 7.2.7.5 7.2.7.6 7.2.8.1 7.2.8.2 7.2.8.3 7.2.8.4 7.2.8.5 7.2.8.6 7.2.9.1 7.2.9.2 7.2.9.3 7.2.9.4 7.2.9.5 7.2.9.6 7.3.1.1 7.3.1.2 7.3.1.3 7.3.1.4 7.3.1.5 7.3.1.6 7.3.2.1 7.3.2.2 7.3.2.3 7.3.2.4 7.3.2.5 7.3.2.6 7.3.3.1 7.3.3.2 7.3.3.3 7.3.3.4 7.3.3.5 7.3.3.6 7.3.4.1 7.3.4.2 7.3.4.3 7.3.4.4 7.3.4.5 7.3.4.6 7.3.5.1 7.3.5.2 7.3.5.3 7.3.5.4 7.3.5.5 7.3.5.6 7.3.6.1 7.3.6.2 7.3.6.3 7.3.6.4 7.3.6.5 7.3.6.6 7.3.7.1 7.3.7.2 7.3.7.3 7.3.7.4 7.3.7.5 7.3.7.6 7.3.8.1 7.3.8.2 7.3.8.3 7.3.8.4 7.3.8.5 7.3.8.6 7.3.9.1 7.3.9.2 7.3.9.3 7.3.9.4 7.3.9.5 7.3-9.6 7.4.1.1 7.4.1.2 7.4.1.3 7.4.1.4 7.4.1.5 7.4.1.6 7.4.2.1 7.4.2.2 7.4.2.3 7.4.2.4 7.4.2.5 7.4.2.6 7.4.3.1 7.4.3.2 7.4.3.3 7.4.3.4 7.4.3.5 7.4.3.6 7.4.4.1 7.4.4.2 7.4.4.3 7.4.4.4 7.4.4.5 7.4.4.6 7.4.5.1 7.4.5.2 7.4.5.3 7.4.5.4 7.4.5.5 7.4.5.6 7.4.6.1 7.4.6.2 7.4.6.3 7.4.6.4 7.4.6.5 7.4.6.6 7.4.7.1 7.4.7.2 7.4.7.3 7.4.7.4 7.4.7.5 7.4.7.6 7.4.8.1 7.4.8.2 7.4.8.3 7.4.8.4 7.4.8.5 7.4.8.6 7.4.9.1 7.4.9.2 7.4.9.3 7.4.9.4 7.4.9.5 7.4.9.6 7.5.1.1 7.5.1.2 7.5.1.3 7.5.1.4 7.5.1.5 7.5.1.6 7.5.2.1 7.5.2.2 7.5.2.3 7.5.2.4 7.5.2.5 7.5.2.6 7.5.3.1 7.5.3.2 7.5.3.3 7.5.3.4 7.5.3.5 7.5.3.6 7.5.4.1 7.5.4.2 7.5.4.3 7.5.4.4 7.5.4.5 7.5.4.6 7.5.5.1 7.5.5.2 7.5.5.3 7.5.5.4 7.5.5.5 7.5.5.6 7.5.6.1 7.5.6.2 7.5.6.3 7.5.6.4 7.5.6.5 7.5.6.6 7.5.7.1 7.5.7.2 7.5.7.3 7.5.7.4 7.5.7.5 7.5.7.6 7.5.8.1 7.5.8.2 7.5.8.3 7.5.8.4 7.5.8.5 7.5.8.6 7.5.9.1 7.5.9.2 7.5.9.3 7.5.9.4 7.5.9.5 7.5.9.6 7.6.1.1 7.6.1.2 7.6.1.3 7.6.1.4 7.6.1.5 7.6.1.6 7.6.2.1 7.6.2.2 7.6.2.3 7.6.2.4 7.6.2.5 7.6.2.6 7.6.3.1 7.6.3.2 7.6.3.3 7.6.3.4 7.6.3.5 7.6.3.6 7.6.4.1 7.6.4.2 7.6.4.3 7.6.4.4 7.6.4.5 7.6.4.6 表1-續 7.6.5.1 7.6.5.2 7.6.5.3 7.6.5.4 7.6.5.5 7.6.5.6 7.6.6.1 7.6.6.2 7.6.6.3 7.6.6.4 7.6.6.5 7.6.6.6 7.6.7.1 7.6.7.2 7.6.7.3 7.6.7.4 7.6.7.5 7.6.7.6 7.6.8.1 7.6.8.2 7.6.8.3 7.6.8.4 7.6.8.5 7.6.8.6 7.6.9.1 7.6.9.2 7.6.9.3 7.6.9.4 7.6.9.5 7.6.9.6 7.7.1.1 7.7.1.2 7.7.1.3 7.7.1.4 7.7.1.5 7.7.1.6 7.7.2.1 7.7.2.2 7.7.2.3 7.7.2.4 7.7.2.5 7.7.2.6 7.7.3.1 7.7.3.2 7.7.3.3 7.7.3.4 7.7.3.5 7.7.3.6 7.7.4.1 7.7.4.2 7.7.4.3 7.7.4.4 7.7.4.5 7.7.4.6 7.7.5.1 7.7.5.2 7.7.5.3 7.7.5.4 7.7.5.5 7.7.5.6 7.7.6.1 7.7.6.2 7.7.6.3 7.7.6.4 7.7.6.5 7.7.6.6 7.7.7.1 7.7.7.2 7.7.7.3 7.7.7.4 7.7.7.5 7.7.7.6 7.7.8.1 7.7.8.2 7.7.8.3 7.7.8.4 7.7.8.5 7.7.8.6 7.7.9.1 7.7.9.2 7.7.9.3 7.7.9.4 7.7.9.5 7.7.9.6 7.8.1.1 7.8.1.2 7.8.1.3 7.8.1.4 7.8.1.5 7.8.1.6 7.8.2.1 7.8.2.2 7.8.2.3 7.8.2.4 7.8.2.5 7.8.2.6 7.8.3.1 7.8.3.2 7.8.3.3 7.8.3.4 7.8.3.5 7.8.3.6 7.8.4.1 7.8.4.2 7.8.4.3 7.8.4.4 7.8.4.5 7.8.4.6 7.8.5.1 7.8.5.2 7.8.5.3 7.8.5.4 7.8.5.5 7.8.5.6 7.8.6.1 7.8.6.2 7.8.6.3 7.8.6.4 7.8.6.5 7.8.6.6 7.8.7.1 7.8.7.2 7.8.7.3 7.8.7.4 7.8.7.5 7.8.7.6 7.8.8.1 7.8.8.2 7.8.8.3 7.8.8.4 7.8.8.5 7.8.8.6 7.8.9.1 7.8.9.2 7.8.9.3 7.8.9.4 7.8.9.5 7.8.9.6 7.9.1.1 7.9.1.2 7.9.1.3 7.9.1.4 7.9.1.5 7.9.1.6 7.9.2.1 7.9.2.2 7.9.2.3 7.9.2.4 7.9.2.5 7.9.2.6 7.9.3.1 7.9.3.2 7.9.3.3 7.9.3.4 7.9.3.5 7.9.3.6 7.9.4.1 7.9.4.2 7.9.4.3 7.9.4.4 7.9.4.5 7.9.4.6 7.9.5.1 7.9.5.2 7.9.5.3 7.9.5.4 7.9.5.5 7.9.5.6 7.9.6.1 7.9.6.2 7.9.6.3 7.9.6.4 7.9.6.5 7.9.6.6 7.9.7.1 7.9.7.2 7.9.7.3 7.9.7.4 7.9.7.5 7.9.7.6 7.9.8.1 7.9.8.2 7.9.8.3 7.9.8.4 7.9.8.5 7.9.8.6 7.9.9.1 7.9.9.2 7.9.9.3 7.9.9.4 7.9.9.5 7.9.9.6 因此，在表1中命名的具有-S-作為Y』的式(i)化合物為在式1中具有作為R5的噻唑基的化合物。例如，使用對變量B的1組，稱作2.6.1.1的化合物規定-NH2為A，-Pr-c為B，呋喃-2，5-二基為X和-S-為Y』，該化合物為實施例3中製備的作為化合物3.27的2-氨基-5-環丙基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。同樣地，在表1中命名的具有-O-作為Y』的式(i)化合物為在式I中具有_唑基作為R5的化合物.例如，使用對變量B的1組，表1中稱作2.4.1.2的式(i)化合物具有在實施例10中製備的作為化合物10.2的2-氨基-5-丙基-4-[2-(膦醯基)呋喃基]_唑的結構。類似地，在表1中命名的具有-Se-作為Y』的式(i)化合物為具有硒唑基作為式I中R5的化合物。因此，使用對變量B的1組，表1中稱作2.3.1.3的式(i)化合物具有在實施例3中製備的作為化合物3.72的2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]硒唑的結構。
同樣地，使用對變量B的2組，表1中稱作2.8.1.1的式(i)化合物為在實施例3中製備的作為化合物3.26的2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。使用對變量B的3組，表1中稱作2.9.1.1的式(i)化合物為在實施例3中製備的作為化合物3.1的2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。
使用對變量B的4組，表1中稱作2.6.1.1的式(i)化合物為在實施例6中製備的作為化合物6.3的2-氨基-5-(5-噻吩基)-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。
在式(i)、(ii)、(iii)和(iv)化合物中，對變量B在表1中使用的1-4組命名的化合物的一些示例性實施方案列於表2中. 表2 *X基團的方向被定義為R5到磷原子的方向. 優選下列的式I化合物及其藥學上可接受的鹽和前藥，其中R5為吡啶基或嘧啶基或吡嗪基或噠嗪基。這些優選的化合物示於以下的結構(v)-(ix)中




根據下列規定A.B.X.D.E，優選的式(v)-(ix)化合物通過賦予上面式(v)-(ix)中A、B、X、D和E的指定數字而列於表3中。對於式(vi)化合物，D為不存在，則用數字0標示，對於式(vii)化合物，E為不存在，則用數字0標示，對於式(viii)化合物，B為不存在，則用數字0標示。例如，所有在表3中命名的式(vi)化合物被指定為A.B.X.0.E，所有在表3中命名的式(vii)化合物被指定為A.B.X.D.0，所有在表3中命名的式(viii)化合物被指定為A.0.X.D.E，和所有在表3中命名的式(ix)化合物被指定為0.B.X.D.E。對於每個部分而言，結構被指定為下列表中對A、B、X、D和E所標示的數字。
變量A選自8種不同的取代基。
A基團被賦予下列數字 表A. 變量B分為4組，每組列出8種不同的取代基. 對變量B的1組取代基賦予下列數字 表B. 對變量B的2組取代基賦予下列數字 對變量B的3組取代基賦予下列數字 對變量B的4組取代基賦予下列數字 變量X分為兩組，每組列出4個不同的取代基. 對變量X的1組取代基賦予下列數字 表X. X基團的方向被定義為如式(v)、(vi)、(vii)、(viii)和(ix)中所示的由雜環到磷原子的方向。
對變量X的2組取代基賦予下列數字 變量D分為兩組，每組列出8個不同的取代基. D組賦予下列數字 表D. 對變量D的2組取代基賦予下列數字 變量E分為3組，每組列出4種不同的取代基. 對變量E的1組取代基賦予下列數字 表E. 對變量E的2組取代基賦予下列數字 對變量E的3組取代基賦予下列數字 表3 1.1.1.1.1 1.1.1.1.2 1.1.1.1.3 1.1.1.1.4 1.1.1.2.1 1.1.1.2.2 1.1.1.2.3 1.1.1.2.4 1.1.1.3.1 1.1.1.3.2 1.1.1.3.3 1.1.1.3.4 1.1.1.4.1 1.1.1.4.2 1.1.1.4.3 1.1.1.4.4 1.1.1.5.1 1.1.1.5.2 1.1.1.5.3 1.1.1.5.4 1.1.1.6.1 1.1.1.6.2 1.1.1.6.3 1.1.1.6.4 1.1.1.7.1 1.1.1.7.2 1.1.1.7.3 1.1.1.7.4 1.1.1.8.1 1.1.1.8.2 1.1.1.8.3 1.1.1.8.4 1.1.2.1.1 1.1.2.1.2 1.1.2.1.3 1.1.2.1.4 1.1.2.2.1 1.1.2.2.2 1.1.2.2.3 1.1.2.2.4 1.1.2.3.1 1.1.2.3.2 1.1.2.3.3 1.1.2.3.4 1.1.2.4.1 1.1.2.4.2 1.1.2.4.3 1.1.2.4.4 1.1.2.5.1 1.1.2.5.2 1.1.2.5.3 1.1.2.5.4 1.1.2.6.1 1.1.2.6.2 1.1.2.6.3 1.1.2.6.4 1.1.2.7.1 1.1.2.7.2 1.1.2.7.3 1.1.2.7.4 1.1.2.8.1 1.1.2.8.2 1.1.2.8.3 1.1.2.8.4 1.1.3.1.1 1.1.3.1.2 1.1.3.1.3 1.1.3.1.4 1.1.3.2.1 1.1.3.2.2 1.1.3.2.3 1.1.3.2.4 1.1.3.3.1 1.1.3.3.2 1.1.3.3.3 1.1.3.3.4 1.1.3.4.1 1.1.3.4.2 1.1.3.4.3 1.1.3.4.4 1.1.3.5.1 1.1.3.5.2 1.1.3.5.3 1.1.3.5.4 1.1.3.6.1 1.1.3.6.2 1.1.3.6.3 1.1.3.6.4 1.1.3.7.1 1.1.3.7.2 1.1.3.7.3 1.1.3.7.4 1.1.3.8.1 1.1.3.8.2 1.1.3.8.3 1.1.3.8.4 1.1.4.1.1 1.1.4.1.2 1.1.4.1.3 1.1.4.1.4 1.1.4.2.1 1.1.4.2.2 1.1.4.2.3 1.1.4.2.4 1.1.4.3.1 1.1.4.3.2 1.1.4.3.3 1.1.4.3.4 1.1.4.4.1 1.1.4.4.2 1.1.4.4.3 1.1.4.4.4 1.1.4.5.1 1.1.4.5.2 1.1.4.5.3 1.1.4.5.4 1.1.4.6.1 1.1.4.6.2 1.1.4.6.3 1.1.4.6.4 1.1.4.7.1 1.1.4.7.2 1.1.4.7.3 1.1.4.7.4 1.1.4.8.1 1.1.4.8.2 1.1.4.8.3 1.1.4.8.4 1.2.1.1.1 1.2.1.1.2 1.2.1.1.3 1.2.1.1.4 1.2.1.2.1 1.2.1.2.2 1.2.1.2.3 1.2.1.2.4 1.2.1.3.1 1.2.1.3.2 1.2.1.3.3 1.2.1.3.4 1.2.1.4.1 1.2.1.4.2 1.2.1.4.3 1.2.1.4.4 1.2.1.5.1 1.2.1.5.2 1.2.1.5.3 1.2.1.5.4 1.2.1.6.1 1.2.1.6.2 1.2.1.6.3 1.2.1.6.4 1.2.1.7.1 1.2.1.7.2 1.2.1.7.3 1.2.1.7.4 1.2.1.8.1 1.2.1.8.2 1.2.1.8.3 1.2.1.8.4 1.2.2.1.1 1.2.2.1.2 1.2.2.1.3 1.2.2.1.4 1.2.2.2.1 1.2.2.2.2 1.2.2.2.3 1.2.2.2.4 1.2.2.3.1 1.2.2.3.2 1.2.2.3.3 1.2.2.3.4 1.2.2.4.1 1.2.2.4.2 1.2.2.4.3 1.2.2.4.4 1.2.2.5.1 1.2.2.5.2 1.2.2.5.3 1.2.2.5.4 1.2.2.6.1 1.2.2.6.2 1.2.2.6.3 1.2.2.6.4 1.2.2.7.1 1.2.2.7.2 1.2.2.7.3 1.2.2.7.4 1.2.2.8.1 1.2.2.8.2 1.2.2.8.3 1.2.2.8.4 1.2.3.1.1 1.2.3.1.2 1.2.3.1.3 1.2.3.1.4 1.2.3.2.1 1.2.3.2.2 1.2.3.2.3 1.2.3.2.4 1.2.3.3.1 1.2.3.3.2 1.2.3.3.3 1.2.3.3.4 1.2.3.4.1 1.2.3.4.2 1.2.3.4.3 1.2.3.4.4 1.2.3.5.1 1.2.3.5.2 1.2.3.5.3 1.2.3.5.4 1.2.3.6.1 1.2.3.6.2 1.2.3.6.3 1.2.3.6.4 1.2.3.7.1 1.2.3.7.2 1.2.3.7.3 1.2.3.7.4 1.2.3.8.1 1.2.3.8.2 1.2.3.8.3 1.2.3.8.4 1.2.4.1.1 1.2.4.1.2 1.2.4.1.3 1.2.4.1.4 1.2.4.2.1 1.2.4.2.2 1.2.4.2.3 1.2.4.2.4 1.2.4.3.1 1.2.4.3.2 1.2.4.3.3 1.2.4.3.4 1.2.4.4.1 1.2.4.4.2 1.2.4.4.3 1.2.4.4.4 1.2.4.5.1 1.2.4.5.2 1.2.4.5.3 1.2.4.5.4 1.2.4.6.1 1.2.4.6.2 1.2.4.6.3 1.2.4.6.4 1.2.4.7.1 1.2.4.7.2 1.2.4.7.3 1.2.4.7.4 1.2.4.8.1 1.2.4.8.2 1.2.4.8.3 1.2.4.8.4 1.3.1.1.1 1.3.1.1.2 1.3.1.1.3 1.3.1.1.4 1.3.1.2.1 1.3.1.2.2 1.3.1.2.3 1.3.1.2.4 1.3.1.3.1 1.3.1.3.2 1.3.1.3.3 1.3.1.3.4 1.3.1.4.1 1.3.1.4.2 1.3.1.4.3 1.3.1.4.4 1.3.1.5.1 1.3.1.5.2 1.3.1.5.3 1.3.1.5.4 1.3.1.6.1 1.3.1.6.2 1.3.1.6.3 1.3.1.6.4 1.3.1.7.1 1.3.1.7.2 1.3.1.7.3 1.3.1.7.4 1.3.1.8.1 1.3.1.8.2 1.3.1.8.3 1.3.1.8.4 1.3.2.1.1 1.3.2.1.2 1.3.2.1.3 1.3.2.1.4 1.3.2.2.1 1.3.2.2.2 1.3.2.2.3 1.3.2.2.4 1.3.2.3.1 1.3.2.3.2 1.3.2.3.3 1.3.2.3.4 1.3.2.4.1 1.3.2.4.2 1.3.2.4.3 1.3.2.4.4 1.3.2.5.1 1.3.2.5.2 1.3.2.5.3 1.3.2.5.4 1.3.2.6.1 1.3.2.6.2 1.3.2.6.3 1.3.2.6.4 1.3.2.7.1 1.3.2.7.2 1.3.2.7.3 1.3.2.7.4 1.3.2.8.1 1.3.2.8.2 1.3.2.8.3 1.3.2.8.4 1.3.3.1.1 1.3.3.1.2 1.3.3.1.3 1.3.3.1.4 1.3.3.2.1 1.3.3.2.2 1.3.3.2.3 1.3.3.2.4 1.3.3.3.1 1.3.3.3.2 1.3.3.3.3 1.3.3.3.4 1.3.3.4.1 1.3.3.4.2 1.3.3.4.3 1.3.3.4.4 1.3.3.5.1 1.3.3.5.2 1.3.3.5.3 1.3.3.5.4 1.3.3.6.1 1.3.3.6.2 1.3.3.6.3 1.3.3.6.4 1.3.3.7.1 1.3.3.7.2 1.3.3.7.3 1.3.3.7.4 1.3.3.8.1 1.3.3.8.2 1.3.3.8.3 1.3.3.8.4 1.3.4.1.1 1.3.4.1.2 1.3.4.1.3 1.34.1.4 1.3.4.2.1 1.3.4.2.2 1.3.4.2.3 1.3.4.2.4 1.3.4.3.1 1.3.4.3.2 1.3.4.3.3 1.3.4.3.4 1.3.4.4.1 1.3.4.4.2 1.3.4.4.3 1.3.4.4.4 表3-續 1.3.4.5.1 1.3.4.5.2 1.3.4.5.3 1.3.4.5.4 1.3.4.6.1 1.3.4.6.2 1.3.4.6.3 1.3.4.6.4 1.3.4.7.1 1.3.4.7.2 1.3.4.7.3 1.3.4.7.4 1.3.4.8.1 1.3.4.8.2 1.3.4.8.3 1.3.4.8.4 1.4.1.1.1 1.4.1.1.2 1.4.1.1.3 1.4.1.1.4 1.4.1.2.1 1.4.1.2.2 1.4.1.2.3 1.4.1.2.4 1.4.1.3.1 1.4.1.3.2 1.4.1.3.3 1.4.1.3.4 1.4.1.4.1 1.4.1.4.2 1.4.1.4.3 1.4.1.4.4 1.4.1.5.1 1.4.1.5.2 1.4.1.5.3 1.4.1.5.4 1.4.1.6.1 1.4.1.6.2 1.4.1.6.3 1.4.1.6.4 1.4.1.7.1 1.4.1.7.2 1.4.1.7.3 1.4.1.7.4 1.4.1.8.1 1.4.1.8.2 1.4.1.8.3 1.4.1.8.4 1.4.2.1.1 1.4.2.1.2 1.4.2.1.3 1.4.2.1.4 1.4.2.2.1 1.4.2.2.2 1.4.2.2.3 1.4.2.2.4 1.4.2.3.1 1.4.2.3.2 1.4.2.3.3 1.4.2.3.4 1.4.2.4.1 1.4.2.4.2 1.4.2.4.3 1.4.2.4.4 1.4.2.5.1 1.4.2.5.2 1.4.2.5.3 1.4.2.5.4 1.4.2.6.1 1.4.2.6.2 1.4.2.6.3 1.4.2.6.4 1.4.2.7.1 1.4.2.7.2 1.4.2.7.3 1.4.2.7.4 1.4.2.8.1 1.4.2.8.2 1.4.2.8.3 1.4.2.8.4 1.4.3.1.1 1.4.3.1.2 1.4.3.1.3 1.4.3.1.4 1.4.3.2.1 1.4.3.2.2 1.4.3.2.3 1.4.3.2.4 1.4.3.3.1 1.4.3.3.2 1.4.3.3.3 1.4.3.3.4 1.4.3.4.1 1.4.3.4.2 1.4.3.4.3 1.4.3.4.4 1.4.3.5.1 1.4.3.5.2 1.4.3.5.3 1.4.3.5.4 1.4.3.6.1 1.4.3.6.2 1.4.3.6.3 1.4.3.6.4 1.4.3.7.1 1.4.3.7.2 1.4.3.7.3 1.4.3.7.4 1.4.3.8.1 1.4.3.8.2 1.4.3.8.3 1.4.3.8.4 1.4.4.1.1 1.4.4.1.2 1.4.4.1.3 1.4.4.1.4 1.4.4.2.1 1.4.4.2.2 1.4.4.2.3 1.4.4.2.4 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3.5.1.6.3 3.5.1.6.4 3.5.1.7.1 3.5.1.7.2 3.5.1.7.3 3.5.1.7.4 3.5.1.8.1 3.5.1.8.2 3.5.1.8.3 3.5.1.8.4 3.5.2.1.1 3.5.2.1.2 3.5.2.1.3 3.5.2.1.4 3.5.2.2.1 3.5.2.2.2 3.5.2.2.3 3.5.2.2.4 3.5.2.3.1 3.5.2.3.2 3.5.2.3.3 3.5.2.3.4 3.5.2.4.1 3.5.2.4.2 3.5.2.4.3 3.5.2.4.4 3.5.2.5.1 3.5.2.5.2 3.5.2.5.3 3.5.2.5.4 3.5.2.6.1 3.5.2.6.2 3.5.2.6.3 3.5.2.6.4 3.5.2.7.1 3.5.2.7.2 3.5.2.7.3 3.5.2.7.4 3.5.2.8.1 3.5.2.8.2 3.5.2.8.3 3.5.2.8.4 3.5.3.1.1 3.5.3.1.2 3.5.3.1.3 3.5.3.1.4 3.5.3.2.1 3.5.3.2.2 3.5.3.2.3 3.5.3.2.4 3.5.3.3.1 3.5.3.3.2 3.5.3.3.3 3.5.3.3.4 3.5.3.4.1 3.5.3.4.2 3.5.3.4.3 3.5.3.4.4 3.5.3.5.1 3.5.3.5.2 3.5.3.5.3 3.5.3.5.4 3.5.3.6.1 3.5.3.6.2 3.5.3.6.3 3.5.3.6.4 3.5.3.7.1 3.5.3.7.2 3.5.3.7.3 3.5.3.7.4 3.5.3.8.1 3.5.3.8.2 3.5.3.8.3 3.5.3.8.4 3.5.4.1.1 3.5.4.1.2 3.5.4.1.3 3.5.4.1.4 3.5.4.2.1 3.5.4.2.2 3.5.4.2.3 3.5.4.2.4 3.5.4.3.1 3.5.4.3.2 3.5.4.3.3 3.5.4.3.4 3.5.4.4.1 3.5.4.4.2 3.5.4.4.3 3.5.4.4.4 3.5.4.5.1 3.5.4.5.2 3.5.4.5.3 3.5.4.5.4 3.5.4.6.1 3.5.4.6.2 3.5.4.6.3 3.5.4.6.4 3.5.4.7.1 3.5.4.7.2 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4.5.3.8.4 表3-續 4.5.4.1.1 4.5.4.1.2 4.5.4.1.3 4.5.4.1.4 4.5.4.2.1 4.5.4.2.2 4.5.4.2.3 4.5.4.2.4 4.5.4.3.1 4.5.4.3.2 4.5.4.3.3 4.5.4.3.4 4.5.4.4.1 4.5.4.4.2 4.5.4.4.3 4.5.4.4.4 4.5.4.5.1 4.5.4.5.2 4.5.4.5.3 4.5.4.5.4 4.5.4.6.1 4.5.4.6.2 4.5.4.6.3 4.5.4.6.4 4.5.4.7.1 4.5.4.7.2 4.5.4.7.3 4.5.4.7.4 4.5.4.8.1 4.5.4.8.2 4.5.4.8.3 4.5.4.8.4 4.6.1.1.1 4.6.1.1.2 4.6.1.1.3 4.6.1.1.4 4.6.1.2.1 4.6.1.2.2 4.6.1.2.3 4.6.1.2.4 4.6.1.3.1 4.6.1.3.2 4.6.1.3.3 4.6.1.3.4 4.6.1.4.1 4.6.1.4.2 4.6.1.4.3 4.6.1.4.4 4.6.1.5.1 4.6.1.5.2 4.6.1.5.3 4.6.1.5.4 4.6.1.6.1 4.6.1.6.2 4.6.1.6.3 4.6.1.6.4 4.6.1.7.1 4.6.1.7.2 4.6.1.7.3 4.6.1.7.4 4.6.1.8.1 4.6.1.8.2 4.6.1.8.3 4.6.1.8.4 4.6.2.1.1 4.6.2.1.2 4.6.2.1.3 4.6.2.1.4 4.6.2.2.1 4.6.2.2.2 4.6.2.2.3 4.6.2.2.4 4.6.2.3.1 4.6.2.3.2 4.6.2.3.3 4.6.2.3.4 4.6.2.4.1 4.6.2.4.2 4.6.2.4.3 4.6.2.4.4 4.6.2.5.1 4.6.2.5.2 4.6.2.5.3 4.6.2.5.4 4.6.2.6.1 4.6.2.6.2 4.6.2.6.3 4.6.2.6.4 4.6.2.7.1 4.6.2.7.2 4.6.2.7.3 4.6.2.7.4 4.6.2.8.1 4.6.2.8.2 4.6.2.8.3 4.6.2.8.4 4.6.3.1.1 4.6.3.1.2 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8.5.3.6 4 8.5.3.7.1 8.5.3.7.2 8.5.3.7.3 8.5.3.7.4 8.5.3.8.1 8.5.3.8.2 8.5.3.8.3 8.5.3.8.4 8.5.4.1.1 8.5.4.1.2 8.5.4.1.3 8.5.4.1.4 8.5.4.2.1 8.5.4.2.2 8.5.4.2.3 8.5.4.2.4 8.5.4.3.1 8.5.4.3.2 8.5.4.3.3 8.5.4.3.4 8.5.4.4.1 8.5.4.4.2 8.5.4.4.3 8.5.4.4.4 8.5.4.5.1 8.5.4.5.2 8.5.4.5.3 8.5.4.5.4 8.5.4.6.1 8.5.4.6.2 8.5.4.6.3 8.5.4.6.4 8.5.4.7.1 8.5.4.7.2 8.5.4.7.3 8.5.4.7.4 8.5.4.8.1 8.5.4.8.2 8.5.4.8.3 8.5.4.8.4 8.6.1.1.1 8.6.1.1.2 8.6.1.1.3 8.6.1.1.4 8.6.1.2.1 8.6.1.2.2 8.6.1.2.3 8.6.1.2.4 8.6.1.3.1 8.6.1.3.2 8.6.1.3.3 8.6.1.3.4 8.6.1.4.1 8.6.1.4.2 8.6.1.4.3 8.6.1.4.4 8.6.1.5.1 8.6.1.5.2 8.6.1.5.3 8.6.1.5.4 8.6.1.6.1 8.6.1.6.2 8.6.1.6.3 8.6.1.6.4 8.6.1.7.1 8.6.1.7.2 8.6.1.7.3 8.6.1.7.4 8.6.1.8.1 8.6.1.8.2 8.6.1.8.3 8.6.1.8.4 8.6.2.1.1 8.6.2.1.2 8.6.2.1.3 8.6.2.1.4 8.6.2.2.1 8.6.2.2.2 8.6.2.2.3 8.6.2.2.4 8.6.2.3.1 8.6.2.3.2 8.6.2.3.3 8.6.2.3.4 8.6.2.4.1 8.6.2.4.2 8.6.2.4.3 8.6.2.4.4 8.6.2.5.1 8.6.2.5.2 8.6.2.5.3 8.6.2.5.4 8.6.2.6.1 8.6.2.6.2 8.6.2.6.3 8.6.2.6.4 8.6.2.7.1 8.6.2.7.2 8.6.2.7.3 8.6.2.7.4 8.6.2.8.1 8.6.2.8.2 8.6.2.8.3 8.6.2.8.4 8.6.3.1.1 8.6.3.1.2 8.6.3.1.3 8.6.3.1.4 8.6.3.2.1 8.6.3.2.2 8.6.3.2.3 8.6.3.2.4 8.6.3.3.1 8.6.3.3.2 8.6.3.3.3 8.6.3.3.4 8.6.3.4.1 8.6.3.4.2 8.6.3.4.3 8.6.3.4.4 8.6.3.5.1 8.6.3.5.2 8.6.3.5.3 8.6.3.5.4 8.6.3.6.1 8.6.3.6.2 8.6.3.6.3 8.6.3.6.4 8.6.3.7.1 8.6.3.7.2 8.6.3.7.3 8.6.3.7.4 8.6.3.8.1 8.6.3.8.2 8.6.3.8.3 8.6.3.8.4 8.6.4.1.1 8.6.4.1.2 8.6.4.1.3 8.6.4.1.4 8.6.4.2.1 8.6.4.2.2 8.6.4.2.3 8.6.4.2.4 8.6.4.3.1 8.6.4.3.2 8.6.4.3.3 8.6.4.3.4 8.6.4.4.1 8.6.4.4.2 8.6.4.4.3 8.6.4.4.4 8.6.4.5.1 8.6.4.5.2 8.6.4.5.3 8.6.4.5.4 8.6.4.6.1 8.6.4.6.2 8.6.4.6.3 8.6.4.6.4 8.6.4.7.1 8.6.4.7.2 8.6.4.7.3 8.6.4.7.4 8.6.4.8.1 8.6.4.8.2 8.6.4.8.3 8.6.4.8.4 8.7.1.1.1 8.7.1.1.2 8.7.1.1.3 8.7.1.1.4 8.7.1.2.1 8.7.1.2.2 8.7.1.2.3 8.7.1.2.4 8.7.1.3.1 8.7.1.3.2 8.7.1.3.3 8.7.1.3.4 8.7.1.4.1 8.7.1.4.2 8.7.1.4.3 8.7.1.4.4 8.7.1.5.1 8.7.1.5.2 8.7.1.5.3 8.7.1.5.4 8.7.1.6.1 8.7.1.6.2 8.7.1.6.3 8.7.1.6.4 8.7.1.7.1 8.7.1.7.2 8.7.1.7.3 8.7.1.7.4 8.7.1.8.1 8.7.1.8.2 8.7.1.8.3 8.7.1.8.4 8.7.2.1.1 8.7.2.1.2 8.7.2.1.3 8.7.2.1.4 8.7.2.2.1 8.7.2.2.2 8.7.2.2.3 8.7.2.2.4 8.7.2.3.1 8.7.2.3.2 8.7.2.3.3 8.7.2.3.4 8.7.2.4.1 8.7.2.4.2 8.7.2.4.3 8.7.2.4.4 8.7.2.5.1 8.7.2.5.2 8.7.2.5.3 8.7.2.5.4 8.7.2.6.1 8.7.2.6.2 8.7.2.6.3 8.7.2.6.4 8.7.2.7.1 8.7.2.7.2 8.7.2.7.3 8.7.2.7.4 8.7.2.8.1 8.7.2.8.2 8.7.2.8.3 8.7.2.8.4 8.7.3.1.1 8.7.3.1.2 8.7.3.1.3 8.7.3.1.4 8.7.3.2.1 8.7.3.2.2 8.7.3.2.3 8.7.3.2.4 8.7.3.3.1 8.7.3.3.2 8.7.3.3.3 8.7.3.3.4 8.7.3.4.1 8.7.3.42 8.7.3.4.3 8.7.3.4.4 8.7.3.5.1 8.7.3.5.2 8.7.3.5.3 8.7.3.5.4 8.7.3.6.1 8.7.3.6.2 8.7.3.6.3 8.7.3.6.4 8.7.3.7.1 8.7.3.7.2 8.7.3.7.3 8.7.3.7.4 8.7.3.8.1 8.7.3.8.2 8.7.3.8.3 8.7.3.8.4 8.7.4.1.1 8.7.4.1.2 8.7.4.1.3 8.7.4.1.4 8.7.4.2.1 8.7.4.2.2 8.7.4.2.3 8.7.4.2.4 8.7.4.3.1 8.7.4.3.2 8.7.4.3.3 8.7.4.3.4 8.7.4.4.1 8.7.4.4.2 8.7.4.4.3 8.7.4.4.4 8.7.4.5.1 8.7.4.5.2 8.7.4.5.3 8.7.4.5.4 8.7.4.6.1 8.7.4.6.2 8.7.4.6.3 8.7.4.6.4 8.7.4.7.1 8.7.4.7.2 8.7.4.7.3 8.7.4.7.4 8.7.4.8.1 8.7.4.8.2 8.7.4.8.3 8.7.4.8.4 8.8.1.1.1 8.8.1.1.2 8.8.1.1.3 8.8.1.1.4 8.8.1.2.1 8.8.1.2.2 8.8.1.2.3 8.8.1.2.4 8.9.1.3.1 8.8.1.3.2 8.8.1.3.3 8.8.1.3.4 8.8.1.4.1 8.8.1.4.2 8.8.1.4.3 8.8.1.4.4 8.8.1.5.1 8.8.1.5.2 8.8.1.5.3 8.8.1.5.4 8.8.1.6.1 8.8.1.6.2 8.8.1.6.3 8.8.1.6.4 8.8.1.7.1 8.8.1.7.2 8.8.1.7.3 8.8.1.7.4 8.8.1.8.1 8.8.1.8.2 8.8.1.8.3 8.8.1.8.4 8.8.2.1.1 8.8.2.1.2 8.8.2.1.3 8.8.2.1.4 8.8.2.2.1 8.8.2.2.2 8.8.2.2.3 8.8.2.2.4 8.8.2.3.1 8.8.2.3.2 8.8.2.3.3 8.8.2.3.4 8.8.2.4.1 8.8.2.4.2 8.8.2.4.3 8.8.2.4.4 8.8.2.5.1 8.8.2.5.2 8.8.2.5.3 8.8.2.5.4 8.8.2.6.1 8.8.2.6.2 8.8.2.6.3 8.8.2.6.4 表3-續 8.8.2.7.1 8.8.2.7.2 8.8.2.7.3 8.8.2.7.4 8.8.2.8.1 8.8.2.8.2 8.8.2.8.3 8.8.2.8.4 8.8.3.1.1 8.8.3.1.2 8.8.3.1.3 8.8.3.1.4 8.8.3.2.1 8.8.3.2.2 8.8.3.2.3 8.8.3.2.4 8.8.3.3.1 8.8.3.3.2 8.8.3.3.3 8.8.3.3.4 8.8.3.4.1 8.8.3.4.2 8.8.3.4.3 8.8.3.4.4 8.8.3.5.1 8.8.3.5.2 8.8.3.5.3 8.8.3.5.4 8.8.3.6.1 8.8.3.6.2 8.8.3.6.3 8.8.3.6.4 8.8.3.7.1 8.8.3.7.2 8.8.3.7.3 8.8.3.7.4 8.8.3.8.1 8.8.3.8.2 8.8.3.8.3 8.8.3.8.4 8.8.4.1.1 8.8.4.1.2 8.8.4.1.3 8.8.4.1.4 8.8.4.2.1 8.8.4.2.2 8.8.4.2.3 8.8.4.2.4 8.8.4.3.1 8.8.4.3.2 8.8.4.3.3 8.8.4.3.4 8.8.4.4.1 8.8.4.4.2 8.8.4.4.3 8.8.4.4.4 8.8.4.5.1 8.8.4.5.2 8.8.4.5.3 8.8.4.5.4 8.8.4.6.1 8.8.4.6.2 8.8.4.6.3 8.8.4.6.4 8.8.4.7.1 8.8.4.7.2 8.8.4.7.3 8.8.4.7.4 8.8.4.8.1 8.8.4.8.2 8.8.4.8.3 8.8.4.8.4 因此，具有來自1組的稱作2.4.1.1.1的各變量B、X、D和E取代基在表3中命名的式(y)化合物指定-NH2為A，-Pr-n為B，呋喃-2，5-二基為X，-H為D和-H為E，因而該化合物為在實施例15中製備的作為化合物15.14的2-氨基-5-丙基-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶。在式(v)的表3中命名的化合物為具有吡啶基作為式I中R5的化合物。類似地，使用各變量B、X、D和E的1組的取代基的表3中稱作2.1.1.1.3的式(v)化合物具有在實施例15中製備的作為化合物15.12的2-氨基-3-乙基-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶的結構。
在式(vi)的表3中命名的化合物為具有吡嗪基作為式I中R5的化合物。在表3的式(vi)中命名的一個優選的吡嗪化合物為2.1.1.0.4。使用1組的各變量，2.1.1.0.4具有2-氨基-3-丙基-6-[2-(膦醯基)呋喃基]吡嗪的結構並在實施例17中作為化合物17.3製備.類似地，在式(vii)的表3中命名的化合物為具有嘧啶基作為式I中R5的化合物。在表3中稱作2.4.1.1.0的式(vii)化合物(使用1組的所有變量)具有2-氨基-5-丙基-6-[2-(膦醯基)呋喃基]嘧啶的結構並在實施例16中作為化合物16.1製備。類似地，在式(viii)的表3中命名的化合物為具有嘧啶基作為式I中R5的化合物。因此，使用1組的變量，在表3中稱作1.0.1.1.1的化合物具有2-[2-(5-膦醯基)呋喃基]嘧啶的結構並在實施例16中作為化合物16.5製備。
在式(v)、(vi)、(vii)、(viii)和(ix)化合物中，在表3中使用對變量B的1-4組、對變量X的1-2組、對變量D的1-3組和對變量E的1-3組命名的化合物的一些示例性實施方案列於表4中。
表4 *B、X、D或E前的組號指明化合物基團.其中相應的B、X、D或E被選擇. **X基團的方向被定義為從R5到磷原子的方向. 表3中指定的數字也涉及式X的優選的苯並噻唑和苯並_唑化合物。這些優選的化合物示於以下的結構式(x)和(xi)中

根據下列規定B.X.A.D.E，優選的式(x)和(xi)化合物通過賦予上面式(x)和(xi)中的B、X、A、D和E的指定數字列於表3中。對於每個部分而言，結構被賦予對B、X、A、D和E的示於下表中的數字。
變量B分為2組，每組列出8種不同的取代基。對表3中式(x)和(xi)的變量B的取代基賦予下列數字 對表3中式(x)和(xi)的變量B的1組取代基賦予下列數字 對變量B的2組取代基賦予下列數字 變量X選自8個不同的取代基，用下列數字表示 表X. X基團的方向被定義為如式(x)和(xi)中所示的由雜環到磷原子的方向。
變量A選自用下列數字表示的4種不同的取代基 表A. 變量D選自用下列數字表示的8種不同的取代基 表D. 變量E選自用下列數字表示的4種不同的取代基 表E. 因此，使用對變量B的1組，在表3中稱作1.1.2.1.1的式(x)化合物規定-H為B，-OCH2-為X，-NH2為A，-H為D和-H為E，而該化合物為實施例34中製備的作為化合物34.2的2-氨基-4-膦醯基甲氧基苯並噻唑。類似地，使用對變量B的1組，表3中稱作1.2.2.1.1的式(x)化合物規定-H為B，-SCH2-為X，-NH2為A，-H為D和-H為E，而該化合物為實施例46中作為化合物46.1的2-氨基-4-膦醯基甲硫基苯並噻唑。
同樣地，使用對變量B的2組，表3中稱作8.1.2.1.1的式(x)化合物為在實施例37中製備的作為化合物37.4的2-氨基-7-乙氧基羰基-4-膦醯基甲氧基苯並噻唑. 式X的優選化合物的實例也包括(但不限於)在表5中命名的化合物的藥學上可接受的鹽和前藥 表5
表1中指定的數字也表示如下式(xii)和(xiii)所示的式I化合物的優選的前藥

在上式(xii)和(xiii)中，Ar表示芳基，包括雜芳基，且被R25取代。根據下列規定X.R5.R25.Ar，優選的式(xii)和(xiii)化合物列於通過賦予上式(xii)和(xiii)中的X、R5、R25和Ar的數字表示的表1中。
變量X選自7個不同的取代基，用下列數字表示 表X. 表5 在表1中指定的數字也表示如下式(xii)和(xiii)中所示的優選的式I化合物的前藥

在上式(xii)和(xiii)中，Ar表示芳基，包括雜芳基，且被R25取代。根據下列規定X.R5.R25.Ar，優選的式(xii)和(xiii)化合物列於通過賦予上式(xii)和(xiii)中的X、R5、R25和Ar的指定數字的表1中。
變量X選自7個不同的取代基，用下列數字表示 表X. 變量R5選自賦予下列數字的9種不同的取代基 表R5

變量R25選自賦予下列數字的9種不同的取代基 表R25 變量Ar選自賦予下列數字的6種不同的取代基 表Ar
在表1中命名的式(xii)或式(xiii)化合物通過列於式(xii)或式(xiii)中的表1中的每個數字被表示，但未說明立體化學，因為該化合物作為非對映體混合物或作為單一的立體異構體均具有生物學活性。
使用對X、R5、R25和Ar的變量，在表1中命名為1.2.2.2的式(xii)化合物規定呋喃-2，5-二基為X、4-(2-氨基-5-異丁基)噻唑為R5、氯代為R5和3-氯代苯基為Ar，該化合物為實施例19中製備的作為化合物19.46(主要異構體)和19.45(次要異構體)的2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3-氯代苯基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑。
在表3中指定的數字也表示如下式(xiv)和(xv)中所示的優選的式I化合物的前藥

在式(xiv)和(xv)化合物中，Ar表示芳基和雜芳基，且被R25取代。根據下列規定R5.R23.Ar.R25.X，優選的式(xiv)和(xv)化合物列於通過賦予上式(xiv)和(xv)中的R5、R23、Ar、R25和X的指定數字的表3中。對於每個部分，結構被賦予示於下表中對應於R5、R23、Ar、R25和X的數字。
變量R5選自賦予下列數字的8種不同的取代基 表R5

變量R23選自賦予下列數字的8種不同的取代基 表R23

變量Ar選自賦予下列數字的4種不同的取代基 表Ar
變量R25選自賦予下列數字的8種不同的取代基 表R25 變量X選自賦予下列數字的4種不同的取代基 表X 因此，使用對R5、R23、Ar、R25和X的變量，在表3中命名為2.7.2.2.1的式(viv)化合物規定4-(2-氨基-5-異丁基)噻唑基為R5，-CH(Me)CO2Me為R23，3-氯代苯基為Ar，氯代為R25和呋喃-2，5-二基為X，該化合物為實施例31中製備的作為化合物31.6的2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-甲氧基羰基)乙基)膦醯基]呋喃基}噻唑。
在表3中指定的數字也表示如下式(xvi)和(xvii)中所示的優選的式I化合物的前藥

在上式(xvi)和(xvii)中，Ar表示芳基，包括雜芳基，且被R24和R25取代。根據下列規定R24.R25.Ar.R5.R23，優選的式(xvi)和(xvii)化合物列於通過賦予上式的R24、R25、Ar、R5和R23的指定數字的表3中。對於每個部分而言，結構被賦予示於下表中對應於R24、R25、Ar、R5和R23的數字。
變量R24選自賦予下列數字的8種不同的取代基 表R24 變量R25選自賦予下列數字的8種不同的取代基 表R25 變量Ar分成兩組，每組列出4種不同的取代基。對於變量Ar的1組取代基被賦予下列數字
對於變量Ar的2組取代基被賦予下列數字
變量R5選自賦予下列數字的8種不同的取代基 表R5

變量R23分成兩組，每組列出4種不同的取代基。對於變量R23的1組取代基被賦予下列數字
對於變量R23的2組取代基被賦予下列數字
變量R5選自賦予下列數字的8種不同的取代基 表R5

變量X選自賦予下列數字的4種不同的取代基 表X 優選的式I化合物的前藥的實例在表6中命名，如在下式(xi)前藥中所示 R5-X-P』(xix) 根據下列規定P』.R5.X，優選的式(xix)化合物列於通過賦予上式(xix)的P』、R5和X的指定數字的表6中。對於每個部分而言，結構被賦予示於下表中對應於P』、R5和X的數字。
變量P』分成兩組，每組列出7種不同的取代基。對於變量P』的1組取代基被賦予下列數字 表P』.

對於變量P』的2組取代基被賦予下列數字

變量R5選自賦予下列數字的9種不同的取代基 表R5

變量X選自6個不同的取代基，用下列數字表示 表X. 表6 1.1.1 1.1.2 1.1.3 1.1.4 1.1.5 1.1.6 1.2.1 1.2.2 1.2.3 1.2.4 1.2.5 1.2.6 1.3.1 1.3 2 1.3.3 1.3.4 1.3.5 1.3.6 1.4.1 1.4.2 1.4.3. 1.4.4 1.4.5 1.4.6 1.5.1 1.5.2 1.5.3 1.5.4 1.5.5 1.5.6 1.6.1 1.6.2 1.6.3 1.6.4 1.6.5 1.6.6 1.7.1 1.7.2 1.7.3 1.7.4 1.7.5 1.7.6 1.8.1 1.8.2 1.8.3 1.8.4 1.8.5 1.8.6 1.9.1 1.9.2 1.9.3 1.9.4 1.9.5 1.9.6 2.1.1 2.1.2 2.1.3 2.1.4 2.1.5 2.1.6 2.2.1 2.2.2 2.2.3 2.2.4 2.2.5 2.2.6 2.3.1 2.3.2 2.3.3 2.3.4 2.3.5 2.3.6 2.4.1 2.4.2 2.4.3 2.4.4 2.4.5 2.4.6 2.5.1 2.5.2 2.5.3 2.5.4 2.5.5 2.5.6 2.6.1 2.6.2 2.6.3 2.6.4 2.6.5 2.6.6 2.7.1 2.7.2 2.7.3 2.7.4 2.7.5 2.7.6 2.8.1 2.8.2 2.8.3 2.8.4 2.8.5 2.8.6 2.9.1 2.9.2 2.9.3 2.9.4 2.9.5 2.9.6 3.1.1 3.1.2 3.1.3 3.1.4 3.1.5 3.1.6 3.2.1 3.2.2 3.2.3 3.2.4 3.2.5 3.2.6 3.3.1 3.3.2 3.3.3 3.3.4 3.3.5 3.3.6 3.4.1 3.4.2 3.4.3 3.4.4 3.4.5 3.4.6 3.5.1 3.5.2 3.5.3 3.5.4 3.5.5 3.5.6 3.6.1 3.6.2 3.6.3 3.6.4 3.6.5 3.6.6 3.7.1 3.7.2 3.7.3 3.7.4 3.7.5 3.7.6 3.8.1 3.8.2 3.8.3 3.8.4 3.8 5 3.8.6 3.9.1 3.9.2 3.9.3 3.9.4 3.9.5 3.9.6 4.1.1 4.1.2 4.1.3 4.1.4 4.1.5 4.1.6 4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.2.4 4.2.5 4.2.6 4.3.1 4.3.2 4.3.3 4.3.4 4.3.5 4.3.6 4.4.1 4.4.2 4.4.3 4.4.4 4.4.5 4.4.6 4.5.1 4.5.2 4.5.3 4.5.4 4.5.5 4.5.6 4.6.1 4.6.2 4.6.3 4.6.4 4.6.5 4.6.6 4.7.1 4.7.2 4.7.3 4.7.4 4.7.5 4.7.6 4.8.1 4.8.2 4.8.3 4.8.4 4.8.5 4.8.6 4.9.1 4.9.2 4.9.3 4.9.4 4.9.5 4.9.6 5.1.1 5.1.2 5.1.3 5.1.4 5.1.5 5.1.6 5.2.1 5.2.2 5.2.3 5.2.4 5.2.5 5.2.6 5.3.1 5.3.2 5.3.3 5.3.4 5.3.5 5.3.6 5.4.1 5.4.2 5.4.3 5.4.4 5.4.5 5.4.6 5.5.1 5.5.2 5.5.3 5.5.4 5.5.5 5.5.6 5.6.1 5.6.2 5.6.3 5.6.4 5.6.5 5.6.6 5.7.1 5.7.2 5.7.3 5.7.4 5.7.5 5.7.6 5.8.1 5.8.2 5.8.3 5.8.4 5.8.5 5.8.6 5.9.1 5.9.2 5.9.3 5.9.4 5.9.5 5.9.6 6.1.1 6.1.2 6.1.3 6.1.4 6.1.5 6.1.6 6.2.1 6.2.2 6.2.3 6.2.4 6.2.5 6.2.6 6.3.1 6.3.2 6.3.3 6.3.4 6.3.5 6.3.6 6.4.1 6.4.2 6.4.3 6.4.4 6.4.5 6.4.6 6.5.1 6.5.2 6.5.3 6.5.4 6.5.5 6.5.6 6.6.1 6.6.2 6.6.3 6.6.4 6.6.5 6.6.6 6.7.1 6.7.2 6.7.3 6.7.4 6.7.5 6.7.6 6.8.1 6.8.2 6.8.3 6.8.4 6.8.5 6.8.6 6.9.1 6.9.2 6.9.3 6.9.4 6.9.5 6.9.6 7.1.1 7.1.2 7.1.3 7.1.4 7.1.5 7.1.6 7.2.1 7.2.2 7.2.3 7.2.4 7.2.5 7.2.6 7.3.1 7.3.2 7.3.3 7.3.4 7.3.5 7.3.6 7.4.1 7.4.2 7.4.3 7.4.4 7.4.5 7.4.6 7.5.1 7.5.2 7.5.3 7.5.4 7.5.5 7.5.6 7.6.1 7.6.2 7.6.3 7.6.4 7.6.5 7.6.6 7.7.1 7.7.2 7.7.3 7.7.4 7.7.5 7.7.6 7.8.1 7.8.2 7.8.3 7.8.4 7.8.5 7.8.6 7.9.1 7.9.2 7.9.3 7.9.4 7.9.5 7.9.6 在表1中指定的數字也表示如下式(xx)中所示的優選的式X化合物的前藥
在上式(xx)中，Ar表示芳基，包括雜芳基，且被R25取代。根據下列規定Ar』.R25.R23.Ar，優選的式(xx)化合物列於通過賦予Ar』、R25、R23和Ar的指定數字的表1中。對於每個部分而言，結構被賦予示於下表中對應於Ar』、R25、R23和Ar的數字，其中R25為連接於Ar的取代基。
變量Ar』選自賦予下列數字的7種不同的取代基 表Ar』

變量R25選自賦予下列數字的9種不同的取代基 表R25 變量R23選自賦予下列數字的9種不同的取代基 表R23

變量Ar選自賦予下列數字的6種不同的取代基 表Ar
在表6中指定的數字也表示如下式(xxi)中所示的優選的式X化合物的前藥
在上式(xxi)中，Ar表示芳基，包括雜芳基，且被R25取代.根據下列規定Ar』.R25.Ar，優選的式(xxi)化合物列於通過賦予Ar』、R25和Ar的指定數字的表6中。對於每個部分而言，結構被賦予示於下表中對應於Ar』、R25和Ar的數字。
變量Ar』選自賦予下列數字的7種不同的取代基 表Ar』

變量R25選自賦予下列數字的9種不同的取代基 表R25 變量Ar選自賦予下列數字的6種不同的取代基 表Ar


在表6中指定的數字也表示如下式(xxii)中所示的優選的式X化合物的前藥
根據下列規定P』.R』.R」，優選的式(xxii)化合物列於通過賦予P』、R』和R」的指定數字的表6中。對於每個部分而言，結構被賦予示於下表中對應於P』、R』和R」的數字。
變量P』分成兩組，每組列出7種不同的取代基。對於變量P』的1組取代基被賦予下列數字 表P』. 對於變量P』的2組取代基被賦予下列數字

變量R』選自賦予下列數字的9種不同的取代基 表R』. 變量R」選自賦予下列數字的6種不同的取代基 表R」. 部分1. 式I化合物的合成 本發明包括的化合物的合成通常包括以下通用步驟的部分或全部(1)膦酸酯前藥的製備；(2)膦酸酯的去保護；(3)雜環的修飾；(4)雜環與膦酸酯成分的偶合；(5)雜環的構建；(6)閉環以構建具有膦酸酯部分的雜環和(7)有用的中間體的製備。這些步驟在下列用於式I化合物(其中R5為5-元雜芳環)的流程中被說明。式I化合物(其中R5為6-元雜芳環或其它雜芳環)以類似方式製備。該方法一般也用於式I化合物，其中兩個Y基團不都是-O。


(1)膦酸酯前藥的製備 前藥可在合成的不同步驟中引入。這些前藥由於其易生成性，最常見由式2的膦酸製備。這些前藥在較早的階段中引入較為有利，前提是它能經受住隨後步驟的反應條件。
在親核取代反應條件下，用親電子試劑(如烷基滷、磺酸烷基酯等)可使式2化合物烷基化，得到膦酸酯。例如，式I化合物，其中R1為醯氧基烷基，可在合適的鹼(如N，N』-二環己基-4-嗎啉甲脒、三乙胺、Hunig’s鹼等)存在下，在合適的溶劑如1，1-二甲基甲醯胺(「DMF」)(Starrett等，J.Med.Chem.，1994，1857)，通過用合適的醯氧基烷基滷(如Cl、Br、I；Elhaddadi等，Phosphorus Sulfur，1990，54(1-4)143；Hoffmann，Synthesis，1988，62)將式2化合物直接烷基化來合成。這些醯氧基烷基滷的羧酸酯成分包括(但不限於)乙酸酯、丙酸酯、異丁酸酯、新戊酸酯、苯甲酸酯及其它羧酸酯。合適時，在這些醯氧基烷基膦酸酯形成後，可以設計進一步的修飾，如還原硝基。例如，在合適的還原條件(Dickson等，J.Med.Chem.，1996，39661；Iyer等，TetrahedronLett.，1989，307141；Srivastva等，Bioorg.Chem.，1984，12118)下，其中A為NO2基團的式3化合物可以轉化為其中A為H2N-基團的式3化合物。這些方法可擴展到其它類型的前藥的合成，例如式I化合物，其中R1為3-苯並[c]呋喃酮基、2-氧代-4，5-二脫氫-1，3-二氧戊環甲基或2-氧代四氫呋喃-5-基(Biller等，US 5157027；Serafinowska等，J.Med.Chem.，1995，381372；Srarrett等，J.Med.Chem.，1994，371857；Martin等，J.Pharm.Sci.1987，76180；Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，591853；EPO 0632048A1)的合成。也可使用N，N-二甲基甲醯胺縮醛二烷基醇，使膦酸烷基化(Alexander，P.等，Collect.CzechChem.Commun.，1994，59，1853)。其中R1為環碳酸酯、內酯或2-苯並[c]呋喃酮基的式I化合物也可在合適的鹼(如NaH或二異丙基乙胺，Biller等，US 5157027；Serafinowska等，J.Med.Chem.，1995，381372；Starrett等，J.Med.Chem.，1994，371857；Martin等，J.Pharm.Sci.1987，76，180；Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，591853；EPO 0632048A1)存在下，通過游離膦酸與合適的滷化物的直接烷基化作用來合成。
或者，這些膦酸酯前藥也可通過相應的二氯膦酸酯與醇反應合成(Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，591853)。例如，在鹼(如吡啶、三乙胺等)存在下，使二氯膦酸酯與合適的酚和芳烷基醇反應，得到式I化合物，其中R1為芳基(Khamnei等，J.Med.Chem.，1996，394109；Serafinowska等，J.Med.Chem.，1995，381372；DeLombaert等，J.Med.Chem.，1994，37498)或芳烷基(Mitchell等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1992，382345)。含二硫化物的前藥(Puech等、Antiviral Res.，1993，茲155)也可在標準條件下，由二氯膦酸酯和2-羥乙基二硫化物製得。二氯膦酸酯對製備作為前藥的各種磷醯胺也是有用的。例如，用氨處理二氯膦酸酯得到一磷醯胺和二磷醯胺；用1-氨基-3-丙醇處理二氯膦酸酯得到環狀1，3-丙基磷醯胺；在合適的鹼存在下，用胺基酸酯處理氯膦酸一苯基酯，得到取代的一苯基一氨基磷酸酯。
這樣的反應性的二氯膦酸酯可從相應的膦酸與氯化劑(如亞硫醯氯Starrett等，J.Med.Chem.，1994，1857；草醯氯Stowell等，Tetrahedron Lett.，1990，313261；及五氯化磷Quast等，Synthesis，1974，490)反應生成。或者，二氯膦酸酯也可由其相應的二甲矽烷基膦酸酯(Bhongle等，Synth.Commun.，1987，171071)或二烷基膦酸酯(Still等，Tetrahedron Lett.，1983，244405；Patois等，Bull.Soc.Chim.Fr.，1993，130485)生成。
採用上述用於合成二氯膦酸酯的方法，可以由一苯基膦酸酯製備氯膦酸一苯基酯，而一苯基膦酸酯可容易地由其相應的二苯基膦酸酯經鹼(如氫氧化鈉)水解製得。或者，用1當量苯酚處理二氯膦酸酯，接著在合適的鹼(如吡啶或三乙胺)存在下加入胺(如丙氨酸乙酯)，也可得到一苯基一氨基磷酸酯。當用取代的酚類或其它芳基-OH代替苯酚時，那麼這些方法可用於合成作為式I化合物前藥的各種一芳基一氨基磷酸酯。
另外，這些前藥可採用Mitsunobu反應(Mitsunobu，Synthesis，1981，1；Campbell，J.Org.Chem.，1992，526331)和其它偶合反應(如使用碳二亞胺Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun，1994，591853；Casara等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1992，2145；Ohashi等，TetrahedronLett.，1988，291189，及苯並三唑基氧基三-(二甲基氨基)_鹽Campagne等，Tetrahedron Lett.，1993，346743)製備。
R1也可在該合成的早期階段引入，只要它與後續反應步驟相適應即可。例如，其中R1為芳基的式I化合物可通過2-呋喃基雜環的金屬化作用(如使用LDA)，接著用二芳基氯代磷酸酯捕獲陰離子製備。
可以想像，式I化合物可與膦酸酯(如苯基和苄基酯或苯基和醯氧基烷基酯)混合，包括化學結合的混合酯，例如由Meier等(Bioorg.MedChem.Lett.，1997，799)報導的苯基和苄基結合的前藥。
環狀丙基膦酸酯可通過使相應的二氯膦酸酯與取代的1，3-丙二醇反應，或者使用合適的偶合試劑(如DCC、EDCI、pyBOPHoffman，Synthesis，1988，62)的偶合反應來合成。這些用於製備1，3-丙二醇的方法中的一些方法將在下面討論。
1，3-丙二醇的合成 可採用各種方法製備1，3-丙二醇如(i)1-取代的，(ii)2-取代的，(iii)1，2-或1.3-成環的1，3-丙二醇。式I化合物的前藥部分上的取代基(即1，3-丙二醇部分上的取代基)可在這些二醇的合成期間或在式2化合物的合成後引入或修飾。
(i)1-取代的1，3-丙二醇 用於合成本發明化合物的1，3-丙二醇可採用各種合成方法製備。將芳基Grignard加到1-羥基-丙-3-醛中得到1-芳基-取代的1，3-丙二醇(途徑a)。該方法適用於將各種芳基滷轉化為1-芳基取代的1，3-丙二醇(Coppi等，J.Org.Chem.，1988，53，911)。採用Heck反應(例如與1，3-diox-4-ene偶合)，接著通過還原和隨後的水解反應(Sakamoto等，Tetrahedron Lett， 1992，336845)可以實現芳基滷轉化為1-取代的1，3-丙二醇。採用鏈烯基Grignard加成反應，接著經硼氫化-氧化反應(途徑b)也可以將各種芳族醛轉化為1-取代的1，3-丙二醇。

羧酸衍生物(如乙酸叔丁酯)的烯醇鹽(如鋰、硼、錫的烯醇鹽)和醛之間的羥醛縮合反應，以及這些反應(如Evans’s羥醛縮合反應)特別用於手性1，3-丙二醇的不對稱合成。例如，乙酸叔丁酯的金屬烯醇鹽與芳族醛反應，接著通過酯的還原反應(途徑e)得到1，3-丙二醇(Turner.，J.Org.Chem.，1990，55，4744)。或者，採用已知的方法(如Sharpless環氧化作用和其它不對稱環氧化反應)使肉桂醇環氧化，接著經還原反應(如使用Red-Al)到各種1，3-丙二醇(途徑c)。通過3-羥基-酮的不對稱還原反應(如手性硼烷還原)可獲得對映純的1，3-丙二醇(Ramachandran等，Tetrahedron Lett.，1997，38 761)。或者，採用各種方法(如酶方法或化學方法)析解外消旋的1，3-丙二醇也可得到對映純的1，3-丙二醇。採用N-氧化物形成反應，接著經在乙酸酐條件下經重排反應，可使具有1-雜芳基取代基(如吡啶基、喹啉基或異喹啉基)的丙-3-醇經氧化得到1-取代的1，3-丙二醇(途徑d)(Yamamoto等，Tetrahedron，1981，37，1871)。
(ii)2-取代的1，3-丙二醇 採用常規化學方法，可以由各種其它的1，3-丙二醇(如2-(羥甲基)-1，3-丙二醇)製備用於合成式I化合物的各種2-取代的1，3-丙二醇(Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH，New York，1989)。
例如，在已知的條件下，通過完全還原(途徑a)三烷氧基羰基甲烷得到三醇或通過選擇性水解所述酯基團之一得到雙(羥甲基)乙酸，接著還原剩餘的兩個其它酯基得到三醇。還已知使硝基三醇經還原消去反應可得到三醇(途徑b)(Latour等，Synthesis，1987，8，742)。另外，採用已知的化學方法(Greene等，有機合成中的保護基團；Wiley，NewYork，1990)，使用醯氯或氯代甲酸烷基酯(如乙醯氯或氯代甲酸甲酯)可使2-(羥甲基)-1，3-丙二醇轉化為一醯基化的衍生物(如乙醯基、甲氧基羰基)(途徑d)。也可採用其它的官能基團處理方法製備1，3-丙二醇，例如，將2-(羥甲基)-1，3-丙二醇中的一個羥甲基氧化為醛，接著與芳基Grignard進行加成反應(途徑c)。通過還原性胺化反應也可將醛轉化為烷基胺(途徑e)。

(iii)成環的1，3-丙二醇 式I化合物，其中V和Z或V和W由4個碳原子連接形成環，可由1，3-環己二醇製備。例如，順式，順式-1，3，5-環己三醇可經修飾(如部分(ii)中所述)得到各種其它的1，3，5-環己三醇，其可用於製備式I化合物，其中R1和R1一起為
其中V和W通過3個原子連接在一起形成含有6個碳原子的、由羥基取代的環基。可以推測，這些修飾可以在環狀膦酸1，3-丙二醇酯形成之前或之後進行。採用Diels-Alder反應(如使用吡喃酮作為二烯Posner等，Tetrahedron Lett.，1991，32，5295)也可製備各種1，3-環己二醇。2-羥甲基環己醇和2-羥甲基環戊醇可用於製備式I化合物，其中R1和R1一起為
其中V和Z通過2或3個原子連接在一起形成含有5或6個碳原子的環基。通過其它的環加成反應方法也可製備1，3-環己二醇衍生物.例如，得自氧化腈和烯烴的環加成反應的環加成物可以轉化為2-酮乙醇衍生物，採用已知的化學方法(Curran等，J.Am.Chem.Soc.，1985，107，6023)可以將後者進一步轉化為1，3-丙二醇(包括1，3-環己二醇、2-羥甲基環己醇和2-羥甲基環戊醇)。或者，可由奎尼酸製備1，3-環己二醇的前體(Rao等，Tetrahedron Lett.，1991，32547)。
2)膦酸酯的去保護 採用已知的磷酸酯和膦酸酯裂解條件，可由膦酸酯製備式I化合物，其中R1為H。通常使用甲矽烷基滷裂解各種膦酸酯，隨後對生成的甲矽烷基膦酸酯進行溫和的水解得到所需膦酸.需要時，酸清除劑(如1，1，1，3，3，3-六甲基二矽胺烷、2，6-二甲基吡啶等)可用於對酸不穩定化合物的合成。這樣的甲矽烷基滷包括氯代三甲基矽烷(Rabinowitz，J.Org.Chem.，1963，282975)、溴代三甲基矽烷(McKenna等，TetrahedronLett.，1977，155)和碘代三甲基矽烷(Blackburn等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1978，870)。或者，膦酸酯可在強酸性條件下(如HBr或HClMoffatt等，美國專利3524846，1970)裂解.這些酯也可通過二氯膦酸酯(用滷化劑(如五氯化磷、亞硫醯氯、BBr3Pelchowicz等，J.Chem.Soc.，1961，238)處理酯製備)裂解，接著經水解得到膦酸。芳基和苄基膦酸酯可在氫解條件下(Lejczak等，Synthesis，1982，412；Elliott等，J.Med.Chem.，1985，281208；Baddiley等，Nature，1953，17176)或金屬還原條件下(Shafer等，J.Am.Chem.Soc.，1977，995118)被裂解。也可採用電化學(Shono等，J.Org.Chem.，1979，444508)和熱解(Gupta等，Synth.Commun.，1980，10299)條件裂解各種膦酸酯。
(3)已有雜環的修飾 已對包括在公開化合物中的雜環的合成進行了充分的研究並在許多綜述中有描述(見部分4)。儘管在式4化合物合成前，具有存在於這些雜環中的所需取代基是有利的，但在某些情況下，所需取代基並不能與隨後的反應相容，因而現有雜環需要採用常規化學方法在合成流程的後期進行修飾(Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH，New York，1989；Trost，Comprehensive Organic Synthesis；Pergamon press，New York，1991)。例如，式I化合物(其中A、A」或B為滷代或氰基)可通過用各種銅(I)鹽(如Cul、CuBr、CuCl、CuCN)將相應的胺基轉化為重氮基來製備.通過各種雜環的直接滷化也可引入滷素。例如，採用各種試劑(如NIS、NBS、NCS)可將5-未取代的-2-氨基噻唑轉化為2-氨基-5-滷代噻唑。雜芳基滷也是有用的中間體並且很容易通過過渡金屬促使的偶合反應如Suzuki、Heck或Stille反應(Farina等，有機反應，第50卷；Wiley New York，1997；Mitchell，合成，1992，808；Suzuki，Pure App.Chem.，1991，63，419；Heck，有機合成中的鈀試劑；Academic PressSan Diego，1985)轉化為其它的取代基(如A、A」、B、B」、C」、D、D」、E和E」)。式I化合物(其中A為氨基甲醯基)可通過用各種胺氨解其相應的烷基羧酸酯製備，所述烷基羧酸酯的常規功能基團的修飾對式I化合物(其中A為-CH2OH基團或-CH2-滷代基團)的合成是有用的。滷代雜環(如2-溴代噻唑、5-溴代噻唑)與各種親核試劑(如HSMe、HOMe等)的取代反應還代表引入諸如A、A」、B、B」的取代基的另一種方法。例如，2-氯代噻唑與甲硫醇的取代反應得到相應的2-甲硫基噻唑。
可以推測，必要時，採用例如標準的烷基化反應(用烷基滷、芳烷基滷、烷基磺酸酯或芳烷基磺酸酯)或Mitsunobu反應(用醇)可以容易地進行所述雜環(如咪唑、1，2，4-三唑和1，2，3，4-四唑)中的氮原子的烷基化。
(4)雜環與膦酸酯成分的偶合 本發明公開的實用的化合物可通過使雜環與膦酸二酯成分偶合的匯集合成途徑有利地製備。
過渡金屬催化的偶合反應，例如Stille或Suzuki反應特別適合於式I化合物的合成。在鈀催化的反應條件下(Farina等，有機反應，第50卷；Wiley New York，1997；Mitchell，合成，1992，808；Suzuki，Pure App.Chem.，1991，63，419)，雜芳基滷或三氟甲磺酸酯(如2-溴代吡啶)和M-PO3R1(其中M為2-(5-三丁基甲錫烷基)呋喃基或2-(5-boronyl)呋喃基)間的偶合反應得到式I化合物，其中X為呋喃-2，5-二基。可以推測，對這些反應的偶合配體的性質也可以是相反的(例如，三烷基甲錫烷基或boronyl雜環與滷代-X-P(O)(O-烷基)2的偶合)。有機錫烷和鏈烯基滷或鏈烯基三氟甲磺酸酯之間的其它偶合反應也有報導，這些反應可以用來製備式I化合物，其中X為鏈烯基。可以採用Heck反應製備式I化合物其中X為鏈炔基(Heck，有機合成中的鈀試劑；Academic PressSan Diego，1985)。這些反應特別適合於合成各種雜芳族化合物，如R5對式I化合物中給定的許多可利用的滷代雜環，這些反應特別適合於平行合成(如固相的組合合成(Bunin，B.A.,，The Combinatorial Index；Academic pressSan Diego，1998)或液相的組合合成(Flynn，D.L等，Curr.Op.Drug.Disc.Dev.，1998，I，1367))，以產生大的組合庫(combinatorial libraries)。例如，在合適的偶合反應條件下，可將5-碘代-2-呋喃基膦酸乙酯偶合到Wang’s樹脂上。然後可將樹脂-偶合的5-碘代-2-[5-(O-乙基-O-Wang’s樹脂)膦醯基]呋喃與有機硼烷和有機錫以平行的方式經受過渡金屬催化的Suzuki和Stille反應(如上所述)，得到式3化合物的庫，其中X為呋喃-2，5-二基。
取代反應對雜環與膦酸二酯成分的偶合是有用的。例如，氰尿醯氯可被巰基烷基膦酸二烷基酯或氨基烷基膦酸二烷基酯取代，得到式I化合物，其中R5為1，3，5-三嗪，X為烷硫基或烷基氨基。烷基化反應也可用於雜環與膦酸二酯成分的偶合。例如，可用甲基膦酸二烷基酯衍生物(如ICH2P(O)(OEt)2、TsOCH2P(O)(OEt)2、TfOCH2P(O)(OEt)2)使雜芳族硫醇(如1，3，4-噻二唑-2-硫醇)烷基化，得到式I化合物，其中X為烷硫基。在另一個方面，雜芳族羧酸(如噻唑-4-羧酸)與甲基膦酸二烷基酯衍生物(如ICH2P(O)(OEt)2、TsOCH2P(O)(OEt)2、TfOCH2P(O)(OEt)2)的烷基化反應得到式I化合物，其中X為烷氧基羰基，而雜芳族硫代羧酸(如噻唑-4-硫代羧酸)與甲基膦酸二烷基酯衍生物(如ICH2P(O)(OEt)2、TsOCH2P(O)(OEt)2、TfOCH2P(O)(OEt)2)的烷基化反應得到式I化合物，其中X為烷硫基羰基。滷代烷基雜環(如4-滷代烷基噻唑)與含有膦酸酯基(羥甲基膦酸二乙酯)的親核試劑的取代反應對式I化合物(其中X為烷氧基烷基或烷硫基烷基)的製備是有用的。例如，用羥甲基膦酸二烷基酯和合適的鹼(如氫化鈉)可由2-氯代甲基吡啶或4-氯代甲基噻唑製備式I化合物，其中X為-CH2OCH2-基團。使取代反應的親核試劑和親電子試劑的性質相反也是可能的，即滷代烷基-和/或磺醯基烷基膦酸酯可被含有親核試劑的雜環(如2-羥基烷基吡啶、2-巰基烷基吡啶或4-羥基烷基_唑)取代。
也可採用已知的醯胺鍵形成反應(如醯滷方法、混合的酸酐的方法、碳二亞胺方法)使雜芳族羧酸與膦酸二酯成分偶合，得到式I化合物，其中X為烷基氨基羰基或烷氧基羰基。例如，噻唑-4-羧酸與氨基烷基膦酸二烷基酯或羥基烷基膦酸二烷基酯的偶合，得到式I化合物，其中R5為噻唑，X為烷基氨基羰基或烷氧基羰基。或者，可以逆轉偶合配體的性質，以得到式I化合物，其中X為烷基羰基氨基。例如，在這些反應條件下，2-氨基噻唑可與(RO)2P(O)-烷基-CO2H(如二乙基膦醯基乙酸)偶合，得到式I化合物，其中R5為噻唑，X為烷基羰基氨基.這些反應對化合物庫通過固相或液相的組合化學方法的平行合成也是有用的。例如，採用上述的反應，可使HOCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)、H2NCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)和HOOCCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)(採用已知方法製備)偶合到各種雜環上，得到式3化合物的庫，其中X為-C(O)OCH2-或-C(O)NHCH2-或-NHC(O)CH2-。
也可以採用重排反應製備本發明包括的化合物。例如，在羥基烷基膦酸二烷基酯或氨基烷基膦酸二烷基酯存在下，噻唑-4-羧酸的Curtius’s重排得到式I化合物，其中X為烷基氨基羰基氨基或烷氧基羰基氨基。也可採用這些反應用於式3化合物的各種庫的組合合成。例如，雜環羧酸和HOCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)或H2NCH2P(O)(OEt)(O-樹脂)之間的Curtius’s重排反應可得到式I化合物庫，其中X為-NHC(O)OCH2-或-NHC(O)NHCH2-。
對於其中X為烷基的式I化合物，採用其它普通的膦酸酯形成方法如Michaelis-Arbuzov反應(Bhattacharya等，Chem.Rev.，1981，81415)、Michaelis-Becker反應(Blackburn等，J.Organomet.Chem.，1988，34855)和磷原子加成到親電子試劑(如醛、酮、醯滷、亞胺和其它羰基衍生物)的反應，可以引入磷酸酯基。
通過鋰化反應也可引入膦酸酯成分。例如，使用合適的鹼鋰化2-乙炔基吡啶，接著用氯代膦酸二烷基酯捕獲如此生成的陰離子，得到式I化合物，其中R5為吡啶基，X為1-(2-膦醯基)乙炔基。
(5)雜環的構建 儘管現有的雜環對式I化合物的合成是有用的，但需要時，也可構建能得到本發明化合物的雜環，並且在某些情況下，對一些化合物的製備可能是優選的。文獻中已對採用各種反應條件構建雜環進行了充分的描述(Joule等，Heterocyclic Chemistry；Chapman hall，London，1995；Boger，Weinreb，Hetero Diels-Alder Methodology In OrganicSynthesis；Academic press，San Diego，1987；Padwa，1，3-偶極環加成化學；Wiley，New York，1984；Katritzsky等，Comprehensive HeterocyclicChemistry；Pergamon press，Oxiford；Newkome等，當代雜環化學合成、反應和應用；Wiley，New York，1982；雜環化合物的合成；Consultants Bureau，New York)。用於製備本發明化合物的一些方法在下面的討論中作為實施例給出。
(i)噻唑環系的構建 採用各種已充分描述的成環反應可容易地製備本發明的噻唑(Metzger，噻唑及其衍生物，部分1和部分2；Wiley&Sons，New York，1979)。硫代醯胺(如硫代乙醯胺、硫脲)和α-滷代羰基化合物(如α-滷代酮、α-滷代醛)的環化反應對噻唑環系的構建是特別有用的。例如，硫脲和5-二乙基膦醯基-2-[(2-溴代-1-氧代)烷基]呋喃之間的環化反應可用於式I化合物(其中R5為噻唑，A為氨基和X為呋喃-2，5-二基)的合成；硫脲和溴代丙酮酸烷基酯之間的環化反應得到2-氨基-4-烷氧基羰基噻唑，後者對式I化合物(其中R5為噻唑和X為烷基氨基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基氨基或烷氧基羰基氨基)的合成是有用的。硫代醯胺可採用文獻中報導的反應製備(Trost，Comprehensive OrganicSynthesis；第6卷；Pergamon press，New York，1991，419-434頁)，α-滷代羰基化合物很容易通過常規反應得到(Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH，New York，1989)。例如，用Lawesson’s試劑或P2S5，可將醯胺轉化為硫代醯胺，用各種滷化試劑(如NBS、溴化亞銅)可以將酮滷化。
(ii)_唑環系的構建 採用文獻中的各種方法可以製備用於本發明的_唑(Turchi，_唑；Wiley&Sons，New York，1986)。可採用異氰化物(如甲苯磺醯基甲基異氰化物)和羰基化合物(如醛和醯氯)之間的反應來構建_唑環系(vanLeusen等，Tetrahedron Lett.，1972，2369)。或者，醯胺(如脲、甲醯胺)和α-滷代羰基化合物的環化反應通常用來構建_唑環系。例如，脲和5-二乙基膦醯基-2-[(2-溴代-1-氧代)烷基]呋喃的反應可用於式I化合物(其中R5為_唑，A為氨基和X為呋喃-2，5-二基)的合成。胺和亞胺酸酯之間的反應也可用來構建_唑環系(Meyers等，J.Org.Chem.，1986，51(26)，5111)。
(iii)吡啶環系的構建 用於合成式I化合物的吡啶可採用各種已知的合成方法製備(Klingsberg，吡啶及其衍生物；Interscience Publishers，New York，1960-1984)。可使1，5-二羰基化合物或其衍生物與氨或能生成氨的化合物反應，以產生1，4-二氫吡啶，它很容易經脫氫為吡啶。當用不飽和1，5-二羰基化合物或其等價物(如吡喃_離子)與氨反應時，可直接生成吡啶。採用常規化學方法可以製備1，5-二羰基化合物或其等價物。例如，通過許多途徑，如烯醇鹽Michael加成到烯酮(enone)(或前體Mannich鹼(Gill等，J.Am.Chem.Soc.，1952，74，4923))上的反應，環戊烯前體的臭氧解或甲矽烷基烯醇醚與3-甲氧基烯丙基醇的反應(Duhamel等，Tetrahedron，1986，424777)可得到1，5-二酮。當一個羰基碳處於酸氧化狀態，則該型反應產生2-吡啶酮，它可容易地轉化為2-滷代吡啶(Isler等，Helv.Chim.Acia，1955，38，1033)或2-氨基吡啶(Vorbruggen等，Chem.Ber.，1984，117，523)。或者，可以通過經典的Hantzsch合成(Bossart等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1981，20，762)由醛、1，3-二羰基化合物和氨製備吡啶。1，3-二羰基化合物(或其等價物)與3-氨基-烯酮或3-氨基-腈的反應也可用來產生吡啶(如Guareschi合成，Mariella，Org.Synth Coll.IV卷，1963，210)。通過對相應的1，3-二醇或羥醛縮合反應產物的氧化反應，可製備1，3-二羰基化合物(Mukaiyama，Org.Reactions，1982，28，203)。環化加成反應也可用來合成吡啶，例如，_唑和烯烴之間的環化加成反應(Naito等，Chem.Pharm.Bull.，1965，13，869)和1，2，4-三嗪和烯胺之間的Diels-Alder反應(Boger等，J.Org.Chem.，1981，46，2179)。
(iv)嘧啶環系的構建 用於式I化合物合成的嘧啶環系是很容易獲得的(Brown，嘧啶；Wiley，New York，1994)。用於嘧啶合成的一個方法包括1，3-二羰基成分(或其等價物)與N-C-N片段的偶合。N-C-N成分-脲(Sherman等，Org.Synth.，Coll.Vol.IV，1963，247)、脒(Kenner等，J.Chem.Soc.，1943，125)或胍(Burgess，J.Org.Chem.，1956，21，97；VanAllan，Org.Synth.，Coll.Vol.IV，1963，245)-的選擇控制嘧啶產物C-2上的取代。這種方法對於帶有各種A基團的式I化合物合成是特別有用的。在另一個方法中，通過環化加成反應如1，3，5-三嗪和烯胺或炔胺之間的氮雜-Diels-Alder反應(Boger等，J.Org.Chem.，1992，57，4331和在此引用的文獻)可以製備嘧啶。
(v)咪唑環系的構建 採用各種不同的合成方法可以容易地製備用於式I化合物合成的咪唑。一般採用各種環化反應如脒和α-滷代酮(Mallick等，J.Am.Chem.Soc.，1984，106(23)，7252)或α-羥基酮(Shi等，Synthetic，Comm.，1993，23(18)，2623)之間的反應、脲和α-滷代酮之間的反應，以及醛和1，2-二羰基化合物之間的反應(在胺的存在下)合成咪唑。
(vi)異_唑環系的構建 採用各種方法(如氧化腈和烯烴或活性亞甲基化合物之間的環化加成反應、1，3-二羰基化合物或α，β-炔屬羰基化合物或α，β-二滷代羰基化合物等的肟化反應)可容易地合成用於式I化合物合成的異_唑，這些方法可用來合成異_唑環系(Grunanger等，異_唑；Wiley&Sons，New York，1991)。例如，在鹼(如三乙胺、Hunig’s鹼、吡啶)存在下，炔烴和5-二乙基膦醯基-2-氯代肟基呋喃之間的反應可用於式I化合物(其中R5為異_唑和X為呋喃-2，5-二基)的合成. (vii)吡唑環系的構建 採用各種方法(Wiley，吡唑、吡唑啉、吡唑烷、吲唑和稠合的環；Interscience Publishers，New York，1967)，例如，肼和1，3-二羰基化合物或1，3-二羰基等價物(如一個羰基被掩蔽為烯胺或縮酮或縮醛)之間的反應，以及肼對丙烯腈的加成反應，隨後的環化反應(Dorn等，Org.Synth.，1973，Coll.第5卷，39)可容易地製備用於式I化合物合成的吡唑。2-(2-烷基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯醯基-5-二乙基膦醯基呋喃與肼的反應可用於式I化合物(其中R5為吡唑，X為呋喃-2，5-二基和B」為烷基)的合成。
(viii)1，2，4-三唑環系的構建 用於合成式I化合物的1，2，4-三唑可通過多種方法容易地獲得(Montgomery，1，2，4-三唑；Wiley，New York，1981)。例如，醯肼和亞胺酸酯或硫代亞胺酸酯之間的反應(Sui等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，1929；Catarzi等，J.Med.Chem.，1995，38(2)，2196)、1，3，5-三嗪和肼之間的反應(Grundmann等，J.Org.Chem.，1956，21，1037)和氨基胍和羧酸酯之間的反應(Ried等，Chem.Ber.，1968，101，2117)均可用來合成1，2，4-三唑。
(6)閉環以構建具有膦酸酯的雜環 採用閉環反應也可製備式4化合物，以從含有膦酸酯成分的前體構建雜環。例如，硫脲和5-二乙基膦醯基-2-[(2-溴代-1-氧代)烷基]呋喃之間的環化反應可用於合成式I化合物(其中R5為噻唑，A為氨基和X為呋喃-2，5-二基)。本發明的_唑也可採用閉環反應製備。在這種情況下，脲和5-二乙基膦醯基-2-[(2-溴代-1-氧代)烷基]呋喃的反應可用於合成式I化合物(其中R5為_唑，A為氨基和X為呋喃-2，5-二基).5-二乙基膦醯基-2-糠醛、烷基胺、1，2-二酮和乙酸銨之間的反應可用於合成式I化合物(其中R5為咪唑和X為呋喃-2，5-二基)。這些類型的閉環反應也可用來合成用於本發明的吡啶或嘧啶。例如，在鹼的存在下，5-二乙基膦醯基-2-[3-二甲基氨基-2-烷基)丙烯醯基]呋喃和氰基乙醯胺的反應得到5-烷基-3-氰基-6-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]-2-吡啶酮(Jain等，Tetrahedron Lett.，1995，36，3307)。這些2-吡啶酮隨後向相應的2-滷代吡啶的轉化(見部分3(雜環的修飾)中引用的文獻)將得到式I化合物，其中R5為吡啶，A為滷代基團，X為呋喃-2，5-二基和B為烷基。5-二乙基膦醯基-2-[3-二甲基氨基-2-烷基)丙烯醯基]呋喃和脒在鹼存在下反應得到5-烷基-6-[2-(5-二乙基膦醯基)-呋喃基]嘧啶，其將得到式I化合物，其中R5為嘧啶，X為呋喃-2，5-二基和B為烷基。
(7)用於環化反應的各種前體的製備 採用文獻中已有的方法或對已有方法的修改，通常可製備用於本發明化合物合成所需的中間體。本文描述用於合成本發明化合物的一些中間體的合成。
各種芳基膦酸二烷基酯對式I化合物的合成是特別有用的。例如，其中X為呋喃-2，5-二基的式I化合物可由各種呋喃基前體製備。可以預想，其它前體的合成可按照這些反應步驟中的一些或全部步驟進行，這些反應中的一些修飾對不同的前體可能是需要的.5-二烷基膦醯基-2-呋喃羰基化合物(如5-二乙基膦醯基-2-糠醛、 5-二乙基膦醯基-2-乙醯基呋喃)很適合於式I化合物(其中X為呋喃-2，5-二基)的合成。這些中間體可採用常規化學方法如鋰化反應，羰基的保護和羰基的去保護由呋喃或呋喃衍生物製備。例如，用已知的方法(Gschwend，Org.React.1979，261)鋰化呋喃，接著加入磷醯化劑(如ClPO3R2)得到2-二烷基膦醯基-呋喃(如2-二乙基膦醯基呋喃)。該方法也可應用於2-取代的呋喃(如2-糠酸)，得到5-二烷基膦醯基-2-取代的呋喃(如5-二乙基膦醯基-2-糠酸)。可以推測，其它芳基膦酸酯也可採用這種方法或這種方法的修改方法製備。或者，採用其它方法如芳基滷或三氟甲磺酸酯的過渡金屬催化的反應(Balthazar等，J.Org.Chem.，1980，455425；Petrakis等，J.Am.Chem.Soc.，1987，1092831；Lu等，Synthesis，1987，726)以製備芳基膦酸酯。芳基膦酸酯也可在陰離子重排條件下由芳基磷酸酯製備(Melvin，Tetrahedron Lett.，1981，22，3375；Casteel等，Synthesis，1991，691)。具有膦酸二烷基酯的鹼金屬衍生物的N-烷氧基芳基鹽提供另一種用於雜芳基-2-膦酸酯的通用合成方法(Redmore，J.Org.Chem.，1970，354114)。
第二個鋰化步驟可被用來在芳基膦酸二烷基酯上加入第二個基團如醛基、三烷基甲錫烷基或滷代基團，雖然也可設想出其它已知能生成這些官能度(如醛)的方法(如用於合成醛的Vilsmeier-Hack反應或Reimar-Teimann反應)。在第二個鋰化步驟中，用直接生成所需官能基團的試劑(如對醛而言，使用DMF、HCO2R等)處理鋰化的芳環，或者用能導致經已知化學方法隨後轉化成所需官能基團(如醇、酯、腈、烯烴可被轉化為醛)的試劑處理鋰化的芳環。例如，2-二烷基膦醯基呋喃(如2-二乙基膦醯基呋喃)在正常條件下(如LDA在THF中)鋰化後，接著用親電試劑(如氯化三丁基錫或碘)捕獲如此生成的陰離子，產生5-官能化的2-二烷基膦醯基呋喃(如5-三丁基甲錫烷基-2-二乙基膦醯基呋喃或5-碘代-2-二乙基膦醯基呋喃)。還可以推想，這些反應的順序可以顛倒，即可以首先加入醛部分，接著進行磷酸化反應。該反應的次序將取決於反應條件和保護基團。在磷酸化之前，還可以推想，用一些熟知的方法(如將醛作為縮醛、縮醛胺保護；將酮作為縮酮保護)對這些官能基團中的一些加以保護可能是有利的。然後保護的官能基團在磷酸化後不必掩蔽。(有機合成的保護基團；Greene，T.W.，1991，Wiley，New York)。例如，將2-糠醛作為縮1，3-丙二醇保護，接著經鋰化步驟(使用如LDA)並用氯代磷酸二烷基酯(如氯代磷酸二乙基酯)捕獲陰離子，隨後在標準去保護條件下使縮醛官能度去保護，產生5-二烷基膦醯基-2-糠醛(如5-二乙基膦醯基-2-糠醛)。另一個實例是5-酮基-2-二烷基膦醯基呋喃的製備，它包括下列步驟在Friedel-Crafts反應條件下使呋喃醯化得到2-酮基呋喃，隨後將酮作為縮酮保護(如1，3-丙二醇環縮酮)，接著如上所述經鋰化步驟，得到5-二烷基膦醯基-2-呋喃酮(將酮作為1，3-丙二醇環縮酮保護)，最後例如在酸性條件下使縮酮去保護，得到2-酮基-5-二烷基膦醯基呋喃(如2-乙醯基-5-二乙基膦醯基呋喃)。或者，通過鈀催化的2-三烷基甲錫烷基呋喃(如2-三丁基甲錫烷基呋喃)和醯氯(如乙醯氯、異丁醯氯)之間的反應可以合成2-酮基呋喃。具有存在於2-三烷基甲錫烷基呋喃(如2-三丁基甲錫烷基-5-二乙基膦醯基呋喃)中的磷酸酯部分是有利的。2-酮基-5-二烷基膦醯基呋喃也可通過將所述酸轉化為相應的醯氯，接著加入Grignard試劑由5-二烷基膦醯基-2-糠酸(如5-二乙基膦醯基-2-糠酸)製備。
一些上述中間體也可用於其它有用的中間體的合成。例如，2-酮基-5-二烷基膦醯基呋喃可進一步轉化為用於製備吡唑、吡啶或嘧啶的1、3-二羰基衍生物。2-酮基-5-二烷基膦醯基呋喃(如2-乙醯基-5-二乙基膦醯基呋喃)與二烷基甲醯胺縮二鏈烷醇(如二甲基甲醯胺縮二甲醇)反應得到為2-(3-二烷基氨基-2-烷基-丙烯醯基)-5-二烷基膦醯基呋喃(如2-(3-二甲基氨基丙烯醯基)-5-二乙基膦醯基呋喃)的1，3-二羰基等價物。
預料用於合成呋喃衍生物的上述方法可以直接或經一些修改後應用於各種其它有用的中間體如芳基膦酸酯(如噻吩基膦酸酯、苯基膦酸酯或吡啶基膦酸酯)的合成。
可以理解，當可應用時，對於固相或在溶液中的平行合成可以採用上述合成方法，以提供包括在本發明中的FBP酶抑制劑的快速SAR(結構活性關係)的探測，只要方法能成功用於這些反應即可。
部分2 式X化合物的合成 本發明包括的化合物的合成通常包括以下通用步驟的部分或全部(1)膦酸酯前藥的製備；(2)膦酸酯的去保護；(3)雜環的構建；(4)膦酸酯成分的引入；(5)苯胺衍生物的合成。步驟(1)和步驟(2)已在部分1中討論，而步驟(3)、步驟(4)和步驟(5)的討論在下文中給出。這些方法一般也用於式X化合物，其中兩個Y基團不都是-O。


(3)雜環的構建 i苯並噻唑環系 式3化合物(其中G」＝S)，即苯並噻唑可用文獻中報導的各種合成方法製備。這些方法中有兩種作為下文要討論的實例給出。一種方法是對市售獲得的苯並噻唑衍生物進行修飾，以得到苯並噻唑環上的合適的官能度。另一種方法是各種苯胺(如式4化合物)的成環反應，以構建苯並噻唑環上的噻唑部分.例如，式3化合物(其中G」＝S，A＝NH2，L2、E2、J2＝H，X2＝CH2O和R』＝Et)可由市售獲得的4-甲氧基-2-氨基噻唑通過兩步順序製備用試劑如BBr3(Node，M.等，J.Org.Chem.45，2243-2246，1980)或氯化鋁在硫醇(如EtSH)存在下，將4-甲氧基-2-氨基苯並噻唑轉化為4-羥基-2-氨基苯並噻唑(McOmie，J.F.W.等，Org.Synth.Collect.第5卷，412，1973)，接著在合適的鹼(如氫化鈉)存在下，在極性非質子溶劑(如DMF)中，用二乙基膦醯基甲基三氟甲基磺酸酯(Phillion，D.P.等，Tetrahedron Lett.27，1477-1484，l986)使苯酚基團烷基化得到所需化合物. 有幾種方法可以用來將各種苯胺轉化為苯並噻唑(Sprague，J.M.；Land，A.H.Heterocycle.Compd.5，506-13，1957).例如，2-氨基苯並噻唑(式3其中A＝NH2)可採用各種常用方法，通過式4化合物(其中W2＝H)的成環反應製備.一種方法包括用KSCN和硫酸銅在甲醇中的混合物處理合適取代的苯胺，得到取代的2-氨基苯並噻唑(Ismail，I.A.；Sharp，D.E；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.45，2243-2246，1980)。或者，在KSCN存在下，通過在乙酸中的Br2的處理也可製備2-氨基苯並噻唑(Patil，D.G.；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.49，997-1000，1984)。該反應也可以按兩步的順序進行。例如，用Br2在CHCl3中處理取代的苯基硫脲得到取代的2-氨基苯並噻唑(Patil，D.G.；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.49，997-1000，1984)。2-氨基苯並噻唑也可通過鄰碘代苯胺與硫脲在Ni催化劑(NiCl2(PPh3)2)存在下的縮合製備(Takagi，K.Chem.Lett.265-266，1986)。
苯並噻唑可經受親電芳族取代得到6-取代的苯並噻唑(Sprague，J.M.；Land，A.H.Heterocycle.Compd.5，606-13，1957)。例如，在極性溶劑(如AcOH)中，用溴溴化式3化合物，其中G」＝S，A＝NH2，L2、E2、J2＝H，X2＝CH2O和R』＝Et，得到式3化合物，其中E2＝Br。
另外，由相應的氨基化合物可製備式3化合物，其中A為滷代、H、烷氧基、烷硫基或烷基(Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH，New York，1989；Trost，Comprehensive OrganicSynthesis；Pergamon press，New York，1991). ii.苯並_唑 式3化合物(其中G」＝O)，即苯並_唑可通過鄰氨基苯酚與合適的試劑(如滷化氰(A＝NH2；Alt，K.O等，J.Heterocyclic Chem.12，775，1975)或乙酸(A＝CH3；Saa，J.M；J.Org.Chem.57，589-594，1992)或原甲酸三烷基酯(A＝H；Org.Prep.Proced.Int.，22，613，1990))成環製備。
(4)膦酸酯成分的引入 式4化合物(其中X2＝CH2O和R』＝烷基)可以以不同的方式(例如採用烷基化和親核取代反應)製得。一般用合適的鹼(如氫化鈉)在極性非質子溶劑(如DMF、DMSO)中處理式5化合物，其中M』＝OH，得到的酚鹽陰離子可用合適的親電試劑(最好帶有膦酸酯成分)(如碘代甲基膦酸二乙酯、三氟甲基磺基甲基膦酸二乙酯、對-甲基甲苯磺基甲基膦酸二乙酯)烷基化。烷基化方法也可應用於式5化合物(其中存在苯酚部分)的前體化合物，它可用含膦酸酯的成分烷基化.或者，式4化合物也可從式5化合物(其中滷代基團，優選氟代或氯代存在於硝基的鄰位)的前體化合物的親核取代反應中製備。例如，式4化合物(其中X2＝CH2O和R』＝Et)可通過用NaOCH2P(O)(OEt)2在DMF中處理2-氯代-1-硝基苯衍生物而製備.類似地，也可製備式4化合物，其中X2＝-烷基-S-或-烷基-N-. (5)苯胺衍生物的合成 已報導有許多合成苯胺衍生物的方法，這些方法可應用於有用的中間體的合成，由這些中間體可得到式X化合物.例如，通過過渡金屬催化的反應可將各種鏈烯基或芳基引入到苯環上(Kasibhatla，S.R等，WO 98/39343，在此引用作為參考)；苯胺也可通過還原反應(如在10％Pd/C存在下的氫化反應或在HCl中使用SnCl2的還原反應(Patil，D.G.；Chedekel，M.R.J.Org.Chem.49，997-1000，1984))從相應的硝基衍生物製備。
部分3 取代的1，3-羥胺和1，3-二胺的合成 由於天然存在的化合物中這些官能度的普遍存在的性質，有許多合成方法可用於製備取代的1，3-羥胺和1，3-二胺.此類方法中的一些分開敘述如下1.取代的1，3-羥胺的合成；2.取代的1，3-二胺的合成和3.手性取代的1，3-羥胺和1，3-二胺的合成. i.取代的1，3-羥胺的合成 通過將羥基官能度轉化為離去基團並用無水氨或所需的伯胺或仲胺處理，可以使前面部分中描述的1，3-二醇選擇性地轉化為羥胺或相應的二胺(Corey等，Tetrahedron Lett.，1989，30，5207；Gao等，J.Org.Chem.，1988，53，4081)。採用Mitsunobu型反應條件，也可由醇直接實現類似的轉化(Hughes，D.L.，Org.React.，1992，42)。用於3-芳基-3-羥基-丙-1-胺類前藥部分的通用合成方法包括芳基酯與烷基腈的羥醛縮合，接著還原生成的取代苯甲醯基乙腈(Shih等，Heterocycles，1986，24，1599)。該方法也可適用於通過用取代的烷基腈形成2-取代的氨基丙醇。在另一種方法中，在乙酸銨存在下，通過丙二酸與芳基醛的縮合，接著還原生成的取代的胺基酸，可由芳基醛合成3-芳基-3-氨基-丙-1-醇類前藥基團。這兩種方法均能引起芳基的多種取代(Shih等，Heterocycles，1978，9，1277)。在一個替代的方法中，由苯乙烯類化合物生成的1-氨基-1-芳基乙基雙陰離子的取代的有機鋰化合物與羰基化合物經加成反應後得到由羰基化合物變體取代的W、W』(Barluenga等，J.Org.Chem.，1979，44，4798)。
ii.取代的1，3-二胺的合成 取代的1，3-二胺由各種作用物開始合成.芳基戊二腈可通過水解為醯胺和Hoffman重排條件轉化為1-取代的二胺(Bertochio等，Bull，Soc.Chim.Fr，1962，1809).然而，丙二腈取代通過親電試劑引入，接著氫化物還原為相應的二胺將能進行各種Z取代。在另一種方法中，肉桂醛與肼或取代的肼反應，得到相應的吡唑啉，其經催化氫化作用產生取代的1，3-二胺(Weinhardt等，J.Med.Chem.，1985，28，694)。通過對吡唑啉的芳基Grignard加成反應，接著還原也可達到高反式-非對映選擇性的1，3-取代(Alexakis等，J.Org.Chem.，1992，576，4563)。1-芳基-1，3-二氨基丙烷也可通過3-氨基-3-芳基丙烯腈的乙硼烷還原製備，而3-氨基-3-芳基丙烯腈又依次由腈取代的芳族化合物製得(Domow等，Chem Ber.，1949，82，254)。還原得自相應的1，3-二羰基化合物的1，3-二胺是1，3-二胺前藥部分的另一個來源，該部分允許有各種活化的基團V和/或Z(Barluenga等，J.Org.Chem.，1983，48，2255)。
iii.手性取代的1，3-羥胺和1，3-二胺的合成 通過氯代苯基.乙基酮的CBS對映選擇性催化的反應，接著置換滷代基團以製得所需的仲胺或伯胺來合成對映純的3-芳基-3-羥基丙-1-胺(Corey等，Tetrahedron Lett.，1989，30，5207).通過手性純的烯烴和芳基醛的取代的硝酮的1，3-偶極加成。接著還原生成的異_唑烷可以獲得手性的3-芳基-3氨基丙-1-醇類前藥部分(Koizumi等，J.Org.Chem.，1982，47，4005)。在1，3-偶極加成的導入手性以形成取代的異_唑烷也可通過手性膦鈀複合物引起氨基醇的對映選擇性的形成而獲得(Hori等，J.Org.Chem.，1999，64，5017)。或者，通過用所需的胺使相應的手性環氧醇選擇性開環獲得旋光純的1-芳基取代的氨基醇(Canas等，Tetrahedron Lett.，1991，32，6931)。
已知幾種用於1，3-二取代的氨基醇的非對映選擇性合成的方法.例如，用次氯酸處理(E)-N-肉桂基三氯乙醯胺得到反式-二氫_嗪，後者很容易經高非對映選擇性水解為赤-氯代-羥基-苯基丙胺(Commercon等，Tetrahedron Lett.，1990，31，3871).通過旋光純的3-羥基酮的還原性胺化也可達到非對映選擇性的形成1，3-氨基醇(Haddad等，Tetrahedron Lett.，1997，38，5981).在一個替代的方法中，通過選擇性的氫化物還原可將3-氨基酮以高立體選擇性轉化為1，3-二取代的氨基醇(Barluenga等，J.Org.Chem.，1992，57，1219)。
所有的上述方法也可用於製備相應的V-Z或V-W成環手性氨基醇。而且，此類旋光純氨基醇也是通過在前面部分中所述的方法獲得旋光純二胺的來源。
製劑 本發明化合物以每日約0.01mg/kg/劑量-約100mg/kg/劑量(優選約0.1mg/kg/劑量-約10mg/kg/劑量)的總劑量口服給予.可以優選採用定時-釋放製劑以控制活性成分的釋放速率.為方便起見，所述劑量可以以許多分劑量給予。當採用其它方法(如靜脈給予)時，以0.05-10mg/kg/小時(優選0.1-1mg/kg/小時)的速率給予化合物至受影響的組織。如下文所要討論的，靜脈給予這些化合物時，這樣的速率很容易維持。
為了本發明的目的，可通過各種方式包括口服、胃腸外、吸入噴霧、局部或直腸，以含有藥學上可接受的載體、輔助劑和溶媒的製劑形式給予該化合物。在此所用的術語胃腸外包括皮下、靜脈內、肌內和採用各種輸注技術的動脈內注射。在此所用的動脈內和靜脈內注射包括通過導管給藥。口服給藥一般是優選的。
含有活性成分的藥用組合物可以是適合預定的給藥方法的任何形式。例如，當用於口服給藥時，可製備片劑、糖錠劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊、糖漿劑或酏劑。意欲用於口服的組合物可根據本領域為生產藥用組合物的任何已知方法製備，且這樣的組合物可以含有一種或多種試劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑，以便提供適口的製劑。含有與非毒性的藥學上可接受的賦形劑(所述賦形劑適合於製備片劑)混合的活性成分的片劑是可接受的。這些賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑如玉米澱粉或藻酸；粘合劑如澱粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉.片劑可以不包衣或可用已知的技術包括微囊化包衣，以便延遲在胃腸道內的崩解和吸收，並由此提供在一個較長時期內的延緩作用.例如，可以單獨或與蠟混合使用延時的物質如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
口服使用的製劑也可作為硬明膠膠囊(其中活性成分與惰性固體稀釋劑如磷酸鈣或高嶺土混合)或軟明膠膠囊(其中活性成分與水或油性介質如花生油、液體石蠟或橄欖油混合)提供。
本發明的水性懸浮液含有與適合於製備水性懸浮液的賦形劑混合的活性物質。這樣的賦形劑包括懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠，以及分散劑或潤溼劑如天然存在的磷脂(如卵磷脂)，烯化氧與脂肪酸的縮合產物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物(如十七碳亞乙氧基十六烷醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物(如聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯).水性懸浮液也可含有一種或多種防腐劑例如對-羥基苯甲酸乙酯或正丙基酯、一種或多種著色劑、一種或多種調味劑和一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可通過將活性成分懸浮於植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油如液體石蠟中製備。口服懸浮液可含有增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或十六烷基醇.可以加入甜味劑，例如上文提及的那些，和調味劑，以提供適口的口服製劑.這些組合物可通過加入抗氧化劑如抗壞血酸保存。
適合於加水製備含水懸浮液的本發明的分散的粉末和顆粒提供與分散劑或潤溼劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑混合的活性成分。合適的分散劑或潤溼劑和懸浮劑已用上文公開的那些舉例說明.其它的賦形劑，例如甜味劑、調味劑和著色劑也可存在. 本發明的藥用組合物也可以是水包油的乳劑。油相可以是植物油如橄欖油或花生油，礦物油如液體石蠟或這些物質的混合物。合適的乳化劑包括天然存在的樹膠，如阿拉伯膠和黃蓍膠、天然存在的磷脂如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯如脫水山梨醇一油酸酯，以及這些偏酯與環氧乙烷的縮合產物，如聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯。乳劑也可含有甜味劑和調味劑。
糖漿劑和酏劑可用甜味劑如甘油、山梨醇或蔗糖配製。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、調味劑或著色劑。
本發明的藥用組合物可以是無菌注射劑的形式，如無菌注射水性或油狀懸浮液。這種懸浮液可以根據已知的技術，用那些合適的分散劑或潤溼劑和懸浮劑(已在上文提及)配製。無菌注射劑也可以是在非毒性的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中製得的無菌注射溶液或懸浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液或製備為凍乾粉末。在可以使用的可接受的溶媒和溶劑中有水、Ringer’s溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油可以常規地用作溶劑或懸浮介質.為此目的，可以使用任何溫和的固定油，包括合成的一-或二甘油酯.此外，脂肪酸如油酸同樣可以用於注射劑中。
可以與載體物質混合以生成單一劑型的活性成分的量將根據待治療的宿主和給藥的具體方式而變化。例如，打算用於口服給予人的定時釋放製劑可含有與合適的和方便量的載體物質(其可以佔總組合物的約5-95％之間變化)混合的約1-1000mg活性物質。該藥用組合物最好製備為能提供易於測定的給藥量。例如，旨在靜脈輸注的水溶液應該含有約3-330μg活性成分/每ml溶液，以便以約30ml/hr的速率輸注適宜的體積. 如上所述，適合於口服給藥的本發明製劑可以作為獨立的單位存在，如每粒含預定量的活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑；如粉末或顆粒劑；如在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；如水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。活性成分也可作為bolus、幹藥糖劑或糊劑給予。
片劑可通過壓制或模壓製得，任選含有一種或多種輔助成分。壓製片劑可通過在合適的機器中壓制自由流動形式如粉末或顆粒的活性成分來製備，所述活性成分任選與粘合劑(如聚維酮、明膠、羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(如羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑。模製片可通過合適的機器模壓用惰性液體稀釋劑弄溼的粉末狀化合物的混合物而製得。片劑可任選包衣或刻痕，並且可以用例如不同比例的羥丙基甲基纖維素配製使得能提供活性成分的緩慢釋放或控制釋放，以提供所需的釋放分布。片劑可任選以帶腸溶衣的形式提供，以提供在腸道而不是胃部的釋放。當此類化合物易於被酸水解時，這一點對式1和X化合物是特別有利的。
適合於口腔局部給藥的製劑包括含有在調味基質(一般為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中的活性成分的錠劑，含有在惰性基質(如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)中的活性成分的軟錠劑以及含有在合適的液體載體中的活性成分的漱口液. 用於直腸給藥的製劑可以作為具有包含例如可可脂或水楊酸酯的合適基質的栓劑存在。
適合於陰道給藥的製劑可以作為陰道栓、陰道塞、霜劑、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧劑存在，這些製劑中除含有活性成分外，還包含本領域已知的合適的載體。
適合於胃腸外給藥的製劑包括水性和非水性等滲無菌注射液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑和溶質，後者可使製劑與預定接受者的血液等滲；水性和非水性無菌懸浮液可包含助懸劑和增稠劑。該製劑可以以單位劑量或多劑量密封容器如安瓿和管制瓶存在，並可在冷凍乾燥(凍幹)條件下貯存，在臨用前只需加入無菌液體載體，例如注射用水即可。注射液和懸浮液可由前述的無菌粉末、顆粒和片劑製備. 優選的單位劑量製劑為含有日劑量或單位、日亞劑量或其適宜的部分的果糖-1，6-二磷酸酶抑制劑化合物。
應該理解，對於任何具體患者的特定劑量將取決於多種因素，包括所用特定化合物的活性；接受治療個體的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食習慣；給藥的時間和途徑；排洩率；其它藥物的用藥史以及待治療的疾病的嚴重程度，這是本領域技術人員充分了解的。
用途 FBP酶抑制劑可用於治療糖尿病、降低血糖水平和抑制葡糖異生。
FBP酶抑制劑也可用於治療過量糖原貯積的疾病。過量肝糖原貯積發現於患有某些糖原貯積的疾病的患者中。由於間接途徑明顯有助於糖原合成(Shulman，G.I.Phys，Rev.721019-1035(1992))，抑制間接途徑(葡糖異生通量(flux))降低糖原的過度產生。
FBP酶抑制劑也可用於治療或預防與升高的胰島素水平有關的疾病.升高的胰島素水平與心血管併發症和動脈粥樣硬化的危險升高有關(Folsom等，Stroke，2566-73(1994)；Howard，G.等，Circulation931809-1817(1996))。期望FBP酶抑制劑通過促進肝葡萄糖吸收降低飯後葡萄糖水平.推測這種作用發生於非糖尿病個體中(或前驅糖尿病，即沒有升高的肝葡萄糖輸出「此後稱為HGO」或空腹血糖水平)。增加肝葡萄糖吸收將降低胰島素分泌，由此降低因升高的胰島素水平引起的疾病或併發症的危險。
本發明的一個方面涉及使用新的環狀1，3-丙基酯的方法，該方法引起環狀(氨基)磷酸酯的有效轉化。含有膦酸酯(經p450酶)的化合物在肝和其它含有這些特異性酶的組織中有大量發現。
在本發明的另一個方面，由於本發明的環狀(氨基)磷酸酯可防止酶降解母體藥物的作用，這種前藥的方法也可用於延長藥物動力學半衰期. 在本發明的另一個方面，由於各種新的前藥在肝中以不同的速率被緩慢氧化，這種前藥的方法可用於獲得母體藥物的緩慢釋放。
本發明的新的環狀1，3-丙基酯的方法也可用於增加具體藥物在肝中的分布，在肝中含有大量的p450同工酶，其負責本發明的環狀1，3-丙基酯的氧化，以便產生游離的(氨基)磷酸酯。
在本發明的另一個方面，環狀(氨基)磷酸酯前藥可增加藥物的口服生物利用度。
下面將更詳盡地描述這些方面。
肝特異性的證據也可以在口服和靜脈給予在實施例E中描述的前藥後，在體內顯示。
給予如下所示的式VI-VIII藥物後，在肝中也可檢測出藥物
式VI、VII和VIII的前藥是特別優選的。
通過下列機制可進行裂解機制。通過分析裂解的副產物可顯示出這些機制的進一步的證據.其中Y為-O-的式VI前藥生成苯基乙烯基酮，而式VIII的前藥已表明可生成酚(實施例H)。



儘管本發明的酯不受上述機制的限制，一般來說，各種酯含有易受微粒體氧化的基團或原子(如醇、苄基的次甲基質子)，其依次生成在水溶液中通過(氨基)磷酸酯二酸的β-消去反應而裂解或母體化合物的中間體。
實施例 1.式I化合物的合成 實施例1 5-二乙基膦醯基-2-糠醛(1)的製備 步驟A.於-78℃，用正丁基鋰(1mmol)處理2-糠醛縮二乙醇(1mmol)的THF(四氫呋喃)溶液.1小時後，加入氯代磷酸二乙酯(1.2mmol)，攪拌該反應物40分鐘。提取和蒸發得到棕色油. 步驟B.於-90℃，用80％乙酸處理生成的棕色油4小時。提取並層析得到化合物1，為澄清的黃色油。或者，該醛可如下所述由呋喃製備。
步驟C.於-78℃，用TMEDA(N，N，N』，N』-四甲基乙二胺)(1mmol)和正丁基鋰(2mmol)處理呋喃(1mmol)的乙醚溶液0.5小時。加入氯代磷酸二乙酯(1.2mmol)到該反應混合物中並再攪拌1小時。提取和蒸餾得到2-呋喃膦酸二乙酯，為澄清油。
步驟D.於-78℃，用LDA(1.12mmol，N N-二異丙基氨化鋰)處理2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)的THF溶液20分鐘.加入甲酸甲酯(1.5mmol)並攪拌該反應物1小時。提取和層析得到化合物1，為澄清黃色油。該醛優選如下所述由2-糠醛製備。
步驟E.將2-糠醛(1mmol)和N，N』-二甲基乙二胺(1mmol)的甲苯溶液回流，同時通過Dean-Stark阱收集生成的水。2小時後，真空除去溶劑，殘留物經蒸餾得到呋喃-2-(N，N』-二甲基咪唑烷)，為澄清無色油。bp 59-61℃(3mmHg). 步驟F.於-40至-48℃，用正丁基鋰(1.3mmol)處理呋喃-2-(N，N』-二甲基咪唑烷)(1mmol)和TMEDA(1mmol)的THF溶液。於0℃攪拌該反應物1.5小時，然後冷卻至-55℃並用氯代磷酸二乙酯(1.1mmol)的THF溶液處理。於25℃攪拌12小時後，該反應混合物經蒸發並提取得到5-二乙基膦醯基-呋喃-2-(N，N』-二甲基咪唑烷)，為棕色油。步驟G.濃硫酸處理5-二乙基膦醯基-呋喃-2-(N，N』-二甲基-咪唑烷)(1mmol)的水溶液直至pH＝1.提取並層析得到化合物1，為澄清黃色油。
實施例2 5-二乙基膦醯基-2-[(1-氧代)烷基]呋喃和6-二乙基膦醯基-2-[(1-氧代)烷基]吡啶的製備 步驟A.於56℃，用4-甲基戊酸(1mmol)、三氟乙酸酐(1.2mmol)和三氟化硼醚合物(0.1mmol)處理呋喃(1.3mmol)的甲苯溶液3.5小時.用碳酸氫鈉水溶液(1.9mmol)猝滅冷卻的反應混合物，通過硅藻土墊過濾。提取、蒸發並蒸餾得到2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃，為棕色油(bp 65-77℃，0.1mmHg)。
步驟B.於回流下，用乙二醇(2.1mmol)和對-甲苯磺酸(0.05mmol)處理2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)的苯溶液60小時，同時通過Dean-Stark阱除去水。加入原甲酸三乙酯(0.6mmol)，將生成的混合物回流加熱另外1小時.提取並蒸發得到2-(2-呋喃基)-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊環，為橙色液體. 步驟C.於-45℃，用TMEDA(1mmol)和正丁基鋰(1.1m-mol)處理2-(2-呋喃基)-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊環(1mmol)的THF溶液，於-5至0℃攪拌得到的反應混合物1小時.將得到的反應混合物冷卻至-45℃，於-45℃，用導管將其加入氯代磷酸二乙酯的THF溶液中。用1.25小時使該反應混合物緩慢溫熱至室溫。提取和蒸發得到2-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊環，為深色油。
步驟D.於60℃，用1N鹽酸(0.2mmol)處理2-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊環(1mmol)的甲醇溶液18小時.提取和蒸餾得到5-二乙基膦醯基-2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(2.1)，為淺橙色油(bp 152-156℃，0.1mmHg)。
根據該方法製備下列化合物 (2.2)5-二乙基膦醯基-2-乙醯基呋喃bp 125-136℃，0.1mmHg. (2.3)5-二乙基膦醯基-2-[(1-氧代)丁基]呋喃bp l30-145℃，0.08mmHg. 或者，這些化合物可用下列方法製備 步驟E.於回流下，用N，N-二甲基肼(2.1mmol)和三氟乙酸(0.05mmol)處理2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol，如步驟A製備)的苯溶液6小時。提取和蒸發得到2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃N，N-二甲基腙，為棕色液體。
步驟F.使2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃N，N-二甲基腙經步驟C的方法，得到為棕色液體的2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]-5-二乙基膦醯基呋喃N，N-二甲基腙，於25℃，將其用氯化銅(II)(1.1當量)在乙醇-水中處理6小時.提取並蒸餾得到化合物2.1，為淺橙色油. 採用下列方法製備某些5-二乙基膦醯基-2-[(1-氧代)烷基]呋喃 步驟G.於25℃，用三氟化硼醚合物(0.1mmol)處理化合物1(1mmol)和1，3-丙二硫醇(1.1mmol)的氯仿溶液24小時。蒸發並層析2-(2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基)-1，3-二噻烷，為淡黃色油。
將2-(2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基)-1，3-二噻烷(1mmol)的THF溶液冷卻至-78℃，用正丁基鋰(1.2mmol)處理，1小時後，於-78℃用環丙烷甲基溴處理該反應混合物，於-78℃攪拌該反應物另外1小時。提取並層析得到2-(2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基)-2-環丙烷甲基-1，3-二噻烷，為油狀物. 於25℃，用[雙(三氟乙醯氧基)碘代]苯(2mmol)處理2-(2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基)-2-環丙烷甲基-1，3-二噻烷(1mmol)的乙腈-水溶液24小時.提取並層析得到5-二乙基膦醯基-2-(2-環丙烷乙醯基)呋喃，為淺橙色油。
根據該方法製備下列化合物 (2.4)5-二乙基膦醯基-2-(2-乙氧基羰基乙醯基)呋喃 (2.5)5-二乙基膦醯基-2-(2-甲硫基乙醯基)呋喃 (2.6)6-二乙基膦醯基-2-乙醯基吡啶 實施例3. 4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑，4-[2-(6-膦醯基)吡啶基]噻唑和4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]硒唑的製備 步驟A.於回流下，用溴化銅(II)(2.2mmol)處理化合物2.1(1mmol)的乙醇溶液3小時。過濾冷卻的反應混合物並蒸發濾液至幹.通過層析純化生成的深色油，得到5-二乙基膦醯基-2-[(2-溴代-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃，為橙色油。
步驟B.將5-二乙基膦醯基-2-[(2-溴代-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)和硫脲(2mmol)的乙醇溶液回流加熱2小時。將冷卻的反應混合物蒸發至幹，使生成的黃色泡沫物懸浮於飽和碳酸氫鈉和水中(pH＝8)。通過過濾收集生成的黃色固體，得到2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑。
步驟C.於25℃，用溴代三甲基矽烷(10mmol)處理2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑(1mmol)的二氯甲烷溶液8小時。蒸發該反應混合物至幹，使殘留物懸浮於水中。過濾收集生成的固體，得到2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑(3.1)，為灰白色固體.mp＞250℃。C11H15N2O4PS+1.25HBr的分析計算值C32.75；H4.06；N6.94。實測值C32.39；H4.33；N7.18。
根據上述方法或在對這些方法稍作修改的情況下，採用常規化學方法製備下列化合物 (3.2)2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑.C12H16NO4PS+HBr+0.1CH2Cl2的分析計算值C37.20；H4.44；N3.58。實測值C37.24；H4.56；N3.30。
(3.3)4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C7H6NO4PS+0.65HBr的分析計算值C29.63；H2.36；N4.94。實測值C29.92；H2.66；N4.57。(3.4)2-甲基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。mp 235-236℃.C8H8NO4PS+0.25H2O的分析計算值C38.48；H3.43；N5.61。實測值C38.68；H3.33；N5.36。
(3.5)2-苯基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑.C17H18NO4PS+HBr的分析計算值C45.96；H4.31；N3.15。實測值C45.56；H4.26；N2.76。
(3.6)2-異丙基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑.mp 194-197℃。C10H12NO4PS的分析計算值C43.96；H4.43；N5.13.實測值C43.70；H4.35；N4.75。
(3.7)5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑.mp 164-166℃。C11H14NO4PS的分析計算值C45.99；H4.91；N4.88。實測值C45.63；H5.01；N4.73. (3.8)2-氨基硫代羰基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。mp 189-191℃。C8H7N2O4PS2的分析計算值C33.10；H2.43；N9.65。實測值C33.14；H2.50；N932. (3.9)2-(1-哌啶基)-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C16H23N2O4PS+11.3HBr的分析計算值C40.41；H5.15；N5.89.實測值C40.46；H5.36；N5.53。
(3.10)2-(2-噻吩基)-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C15H16NO4PS2+0.75H2O的分析計算值C47.05；H4.61；N3.66。實測值C47.39；H4.36；N3.28。
(3.11)2-(3-吡啶基)-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C16H17N2O4PS+3.75HBr的分析計算值C28.78；H3.13；N4.20.實測值C28.73；H2.73；N4.53。
(3.12)2-乙醯胺基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。mp 179-181℃。C13H17N2O5PS+0.25H2O的分析計算值C44.76；H5.06；N8.03。實測值C44.73；H5.07；N7.89。
(3.13)2-氨基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C7H7N2O4PS的分析計算值C34.15；H2.87；N11.38。實測值C33.88；H2.83；N11.17。
(3.14)2-甲基氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。mp 202-205℃.C12H17N2O4PS+0.5H2O的分析計算值C44.30；H5.58；N8.60.實測值C44.67；H5.27；N8.43. (3.15)2-(N-氨基-N-甲基)氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。mp 179-181℃。C12H18N3O4PS+1.25HBr的分析計算值C33.33；H4.49；N9.72。實測值C33.46；H4.81；N9.72。
(3.16)2-氨基-5-甲基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。mp 200-220℃。C8H9N2O4PS+0.65HBr的分析計算值C30.72；H3.11；N8.96。實測值C30.86；H3.33；N8.85. (3.17)2，5-二甲基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。mp 195℃(分解)。C9H10NO4PS+0.7HBr的分析計算值C34.22；H3.41；N4.43。實測值C34.06；H3.54；N4.12. (3.18)2-氨基硫代羰基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C12H15N2O4PS2+0.1HBr+0.3EtOAc的分析計算值C41.62；H4.63；N7.35。實測值C41.72；H4.30；N7.17. (3.19)2-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑.mp 163-165℃。C10H10NO6PS+0.5H2O的分析計算值C38.47；H3.55；N4.49。實測值C38.35；H3.30；N4.42。
(3.20)2-氨基-5-異丙基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C10H19N2O4PS+1HBr的分析計算值C32.53；H3.82；N7.59。實測值C32.90；H3.78；N7.65。
(3.21)2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。mp＞250℃。C9H11N2O4PS的分析計算值C39.42；H4.04；N10.22。實測值C39.02；H4.15；N9.92。
(3.22)2-氰基甲基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。mp 204-206℃。C9H7N2O4PS的分析計算值C40.01；H2.61；N10.37。實測值C39.69；H2.64；N10.03。
(3.23)2-氨基硫代羰基氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。mp177-182℃。C12H16N3O4PS2+0.2己烷+0.3HBr的分析計算值C39.35；H4.78；N10.43。實測值C39.61；H4.48；N10.24。(3.24)2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。mp 235-237℃。C10H13N2O4PS+0.3H2O的分析計算值C40.90；H4.67；N9.54。實測值C40.91；H4.44；N9.37. (3.25)2-氨基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。mp 248-250℃。C10H11N2O6PS+0.1HBr的分析計算值C36.81；H3.43；N8.58。實測值C36.99；H3.35；N8.84。
(3.26)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。mp 181-184℃。C8H9N2O4PS2+0.4H2O的分析計算值C32.08；H3.30；N9.35。實測值C32.09；H3.31；N9.15。
(3.27)2-氨基-5-環丙基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C10H11N2O4PS+1H2O+0.75HBr的分析計算值C32.91；H3.80；N7.68。實測值C33.10；H3.80；N7.34. (3.28)2-氨基-5-甲基亞磺醯基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。mp＞250℃.C8H9N2O5PS2+0.35NaCl的分析計算值C29.23；H2.76；N8.52。實測值C29.37；H2.52；N8.44. (3.29)2-氨基-5-苄氧基羰基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C15H13N2O6PS+0.2H2O的分析計算值C46.93；H3.52；N7.30.實測值C46.64；H3.18；N7.20. (3.30)2-氨基-5-環丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C11H13N2O4PS+0.15HBr+0.15H2O的分析計算值C41.93；H4.30；N8.89。實測值C42.18；H4.49；N8.53。
(3.31)2-氨基-5-環丙基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑氫溴酸鹽.C10H11N2O4PSBr+0.73HBr+0.15MeOH+0.5H2O的分析計算值C33.95；H3.74；N7.80；S8.93；Br16.24。實測值C33.72；H3.79；N7.65；S9.26；Br16.03。
(3.32)2-氨基-5-[(N，N-二甲基)氨基甲基]-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑二氫溴酸鹽。C10H16N3O4Br2S+0.8CH2Cl2的分析計算值C24.34；H3.33；N7.88。實測值C24.23；H3.35；N7.64。
(3.33)2-氨基-5-甲氧基羰基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。Mp 227℃(分解)。C9H9N2O6PS+0.1H2O+0.2HBr的分析計算值C33.55；H2.94；N8.69。實測值C33.46；H3.02；N8.49. (3.34)2-氨基-5-乙硫基羰基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。Mp 245℃(分解).C10H11N2O5PS2的分析計算值C35.93；H3.32；N8.38.實測值C35.98；H3.13；N8.17。
(3.35)2-氨基-5-丙氧基羰基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑.Mp 245℃(分解)。C11H13N2O6PS的分析計算值C39.76；H3.94；N8.43。實測值C39.77；H3.72；N8.19。
(3.36)2-氨基-5-苄基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C14H13N2O4PS+H2O的分析計算值C47.46；H4.27；N7.91.實測值C47.24；H4.08；N7.85。
(3.37)2-氨基-5-[(N，N-二乙基)氨基甲基]-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑二氫溴酸鹽.C12H20N3O4Br2PS+0.1HBr+1.4MeOH的分析計算值C29.47；H4.74；N7.69.實測值C29.41；H4.60；N7.32.(3.38)2-氨基-5-[(N，N-二甲基)氨基甲醯基]-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C10H12N3O5PS+1.3HBr+1.0H2O+0.3丙酮的分析計算值C28.59；H3.76；N9.18。實測值C28.40；H3.88；N9.01。(3.39)2-氨基-5-羧基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C8H7N2O6PS+0.2HBr+0.1H2O的分析計算值C31.18；H2.42；N9.09。實測值C31.11；H2.42；N8.83。
(3.40)2-氨基-5-異丙氧基羰基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑.Mp 240℃(分解)。C11H13N2O6PS的分析計算值C39.76；H3.94；N8.43.實測值C39.42；H3.67；N8.09。
(3.41)2-甲基-5-乙基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑. C10H12O4PNS+0.75HBr+0.35H2O的分析計算值C36.02；H4.13；N4.06。實測值C36.34；H3.86；N3.69。
(3.42)2-甲基-5-環丙基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑.C11H12NO4PS+0.3HBr+0.5CHCl3的分析計算值C37.41；H3.49；N3.79。實測值C37.61；H3.29；N3.41。
(3.43)2-甲基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C11H12NO6PS的分析計算值C41.64；H3.81；N4.40。實測值C41.61；H3.78；N4.39。
(3.44)2-[(N-乙醯基)氨基]-5-甲氧基甲基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C11H13N2O6PS+0.15HBr的分析計算值C38.36；H3.85；N8.13。實測值C38.74；H3.44；N8.13。
(3.45)2-氨基-5-(4-嗎啉基)甲基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑二氫溴酸鹽。C12H18Br2N3O5PS+0.25HBr的分析計算值C27.33；H3.49；N7.97。實測值C27.55；H3.75；N7.62。
(3.46)2-氨基-5-環丙基甲氧基羰基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。Mp238℃(分解)。C12H13N2O6PS的分析計算值C41.86；H3.81；N8.14.實測值C41.69；H3.70；N8.01. (3.47)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑N，N-二環己基銨鹽.Mp＞250℃。C8H9N2O4PS2+1.15C12H23N的分析計算值C52.28；H7.13；N8.81。實測值C52.12；H7.17；N8.81。
(3.48)2-[(N-丹醯基)氨基]-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C23H26N3O6PS2+0.5HBr的分析計算值C47.96；H4.64；N7.29。實測值C48.23；H4.67；N7.22。
(3.49)2-氨基-5-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C9H8N2F3O4PS的分析計算值C32.94；H2.46；N8.54.實測值C32.57；H2.64；N8.14。
(3.50)2-甲基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C9H10NO4PS2的分析計算值C37.11；H3.46；N4.81。實測值C36.72；H3.23；N4.60. (3.51)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑銨鹽。C8H12N3O4PS2的分析計算值C31.07；H3.91；N13.59。實測值C31.28；H3.75；N13.60。
(3.52)2-氰基-5-乙基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C10H9N2O4PS的分析計算值C42.26；H3.19；N9.86。實測值C41.96；H2.95；N9.76。
(3.53)2-氨基-5-羥甲基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C8H9N2O5PS的分析計算值C34.79；H3.28；N10.14。實測值C34.57；H3.00；N10.04。
(3.54)2-氰基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑.C12H13N2O4SP+0.09HBr的分析計算值C46.15；H4.20；N8.97。實測值C44.81；H3.91；N8.51。
(3.55)2-氨基-5-異丙硫基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑氫溴酸鹽。C10H14BrN2O4PS2的分析計算值C29.94；H3.52；N6.98。實測值C30.10；H3.20；N6.70。
(3.56)2-氨基-5-苯硫基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑.C13H11N2O4PS2的分析計算值C44.07；H3.13；N.91。實測值C43.83；H3.07；N7.74. (3.57)2-氨基-5-叔丁硫基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑.C11H15N2O4PS2+0.6CH2Cl2的分析計算值C36.16；H4.24；N7.27。實測值C36.39；H3.86；N7.21。
(3.58)2-氨基-5-丙硫基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑氫溴酸鹽。C10H14BrN2O4PS2的分析計算值C29.94；H3.52；N6.98。實測值C29.58；H3.50；N6.84。
(3.59)2-氨基-5-乙硫基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C9H11N2O4PS2+0.25HBr的分析計算值C33.11；H3.47；N8.58。實測值；C33.30；H3.42；N8.60。
(3.60)2-[(N-叔丁氧基羰基)氨基]-5-甲氧基甲基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑.C14H19N2O7PS的分析計算值C43.08；H4.91；N7.18。實測值C42.69；H4.58；N7.39。
(3.61)2-羥基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C7H6NO5PS的分析計算值C34.02；H2.45；N5.67.實測值C33.69；H2.42；N5.39. (3.62)2-羥基-5-乙基4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C9H10NO5PS的分析計算值C39.28；H3.66；N5.09。實測值C39.04；H3.44；N4.93. (3.63)2-羥基-5-異丙基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑.C10H12NO5PS+0.1HBr的分析計算值C40.39；H4.10；N4.71。實測值C40.44；H4.11；N4.68。
(3.64)2-羥基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C11H14NO5PS的分析計算值C43.57；H4.65；N4.62。實測值C43.45；H4.66；N4.46。
(3.65)5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C10H10NO6PS的分析計算值C39.61；H3.32；N4.62.實測值C39.60；H3.24；N4.47. (3.66)2-氨基-5-乙烯基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑.C9H9N2O4PS+0.28HCl的分析計算值C37.66；H3.26；N9.46.實測值C37.96；H3.37；N9.10。
(3.67)2-氨基-4-[2-(6-膦醯基)吡啶基]噻唑氫溴酸鹽。
(3.68)2-甲硫基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C12H16NO4PS2的分析計算值C43.24；H4.84；N4.20。實測值C43.55；H4.63；N4.46。
(3.69)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(3-膦醯基)呋喃基]噻唑。C11H15N2O4PS+0.1H2O的分析計算值C43.45；H5.04；N9.21.實測值C43.68；H5.38；N8.98。
(3.70)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]硒唑。C11H15N2O4PSe+0.14HBr+0.6EtOAc的分析計算值C38.93；H4.86；N6.78.實測值C39.18；H4.53；N6.61。
(3.71)2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]硒唑。C8H9N2O4PSSe+0.7HBr+0.2EtOAc的分析計算值C25.57；H2.75；N6.78。實測值C25.46；H2.49；N6.74。
(3.72)2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]硒唑.C9H11N2O4PSe+HBr的分析計算值C26.89；H3.01；N6.97。實測值C26.60；H3.16；N6.81. 實施例4 5-滷代-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑的製備 步驟A.於25℃，用N-溴代琥珀醯亞胺(NBs)(1.5mmol)處理2-氨基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑(如實施例3步驟B製備)(1mmol)的氯仿溶液1小時。提取並層析得到2-氨基-5-溴代-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑，為棕色油。
步驟B.使2-氨基-5-溴代-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑經實施例3步驟C得到2-氨基-5-溴代-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑(4.1)，為黃色固體。mp＞230℃.C7H6N2O4PSBr的分析計算值C25.86；H1.86；N8.62。實測值C25.93；H1.64；N8.53. 根據該方法製備以下化合物 (4.2)2-氨基-5-氯代-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑.C7H6N2O4PSCl的分析計算值C29.96；H2.16；N9.98。實測值C29.99；H1.97；N9.75. (4.3)2-氨基-5-碘代-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑.C7H6N2O4PSI的分析計算值C22.42；H2.28；N6.70。實測值C22.32；H2.10；N6.31。
(4.4)2，5-二溴代-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C7H4NO4PSBr2的分析計算值C21.62；H1.04；N3.60。實測值C21.88；H0.83；N3.66。
實施例5 2-滷代-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑的製備 步驟A.於0℃，用溴化銅(II)(1.2mmol)和亞硝酸異戊酯(1.2mmol)處理2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑(如實施例3步驟B製備)(1mmol)的乙腈溶液1小時。提取並層析得到2-溴代-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑，為棕色固體。
步驟B.使2-溴代-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑經實施例3步驟C得到2-溴代-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑(5.1)，為黃色吸溼固體。C11H13NO4PSBr的分析計算值C36.08；H3.58；N3.83。實測值C36.47；H3.66；N3.69。
根據該方法製備以下化合物 (5.2)2-氯代-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C11H13NO4PSCl的分析計算值C41.07；H4.07；N4.35.實測值C40.77；H4.31；N4.05。
(5.3)2-溴代-5-甲硫基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C8H7NO4PS2Br的分析計算值C26.98；H1.98；N3.93。實測值C27.21；H1.82；N3.84。
實施例6 各種2-和5-取代的4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑的製備 步驟A.於100℃及氮氣下，用三丁基(乙烯基)錫(5mmol)和雙(三苯膦)二氯化鈀(0.05mmol)處理2-溴代-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑(1mmol，如實施例5步驟A制基)的DMF溶液.5小時後，蒸發冷卻的反應混合物，殘留物經層析得到2-乙烯基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基)噻唑，為黃色固體。
步驟B.使2-乙烯基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑經實施例3步驟C得到2-乙烯基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑(6.1)，為黃色固體。C13H16NO4PS+1HBr+0.1H2O的分析計算值C39.43；H4.38；N3.45.實測值C39.18；H4.38；N3.56。
該方法也可用於由它們的相應的滷化物製備各種5-取代的4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。
步驟C.使2-氨基-5-溴代-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑經歷步驟A，用2-三丁基甲錫烷基呋喃作為偶合配體，得到2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑。
步驟D.使2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑經實施例3步驟C得到2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基)噻唑(6.2)，mp 190-210℃.C11H9N2O5PS+0.25HBr的分析計算值C39.74；H2.80；N8.43。實測值C39.83；H2.92；N8.46。
根據該方法製備下列化合物 (6.3)2-氨基-5-(2-噻吩基)-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑。C11H9N2O4PS2+0.3EtOAc+0.11HBr的分析計算值C40.77；H3.40；N7.79.實測值C40.87；H3.04；N7.45。
實施例7 2-乙基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑的製備 步驟A.在1大氣壓氫氣下，用披鈀碳(0.05mmol)處理2-乙烯基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑(1mmol，如實施例6的步驟A製備)的乙醇溶液12小時.過濾該反應混合物，蒸發濾液，殘留物經層析純化得到2-乙基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑，為黃色泡沫物。
步驟B.使2-乙基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑經實施例3步驟C得到2-乙基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑(7.1)，為黃色固體.C13H18NO4PS+1HBr的分析計算值C39.41；H4.83；N3.53.實測值C39.65；H4.79；N3.61。
實施例8 4-膦醯基甲氧基甲基噻唑的製備 步驟A.於0℃，先後用氫化鈉(1.2mmol)和2-甲基-4-氯代甲基噻唑(1mmol)處理羥甲基膦酸二乙酯(1mmol)的DMF溶液並於25℃攪拌12小時。提取並層析得到2-甲基-4-(二乙基膦醯基甲氧基甲基)噻唑。
步驟B.使2-甲基-4-二乙基膦醯基甲氧基甲基噻唑經實施例3步驟C得到2-甲基-4-膦醯基甲氧基甲基噻唑(8.1)。C6H10NO4PS+0.5HBr+0.5H2O的分析計算值C26.43；H4.25；N5.14。實測值C26.52；H4.22；N4.84。
步驟C.使2-甲基-4-二乙基膦醯基甲氧基甲基噻唑先後經實施例4步驟A和實施例3步驟C得到5-溴代-2-甲基-4-膦醯基甲氧基甲基噻唑(8.2)。C6H9NO4PSBr+0.5HBr的分析計算值C21.04；H2.80；N4.09.實測值C21.13 步驟D.將2-[(N-Boc)氨基]-4-噻唑羧酸乙酯(1mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液冷卻至-78℃，用DIBAL-H(1M，5ml)處理.於-60℃攪拌該反應物3小時，用氟化鈉/水(1g/1ml)的懸浮液猝滅.過濾得到的混合物，濃縮濾液得到為固體的2-[(N-Boc)氨基]-4-羥甲基噻唑。
步驟E.將2-[(N-Boc)氨基]-4-羥甲基噻唑(1mmol)的DMF(10ml)溶液冷卻至0℃，用氫化鈉(1.1mmo1)處理。於室溫下攪拌該混合物30分鐘，然後加入膦醯基甲基三氟甲磺酸酯(1.1mmol)。於室溫下攪拌4小時後，將該反應物蒸發至幹，層析殘留物得到為固體的2-[(N-Boc)氨基]-4-二乙基膦醯基甲氧基甲基噻唑. 步驟F.使2-[(N-Boo)氨基]-4-二乙基膦醯基甲氧基甲基噻唑經實施例3步驟C得到為固體的2-氨基-4-膦醯基甲氧基甲基噻唑(8-3)。
C5H9N2O4PS+0.16HBr+0.1MeOH的分析計算值C25.49；H4.01；N11.66.實測值C25.68；H3.84；N11.33。
實施例9 2-氨基甲醯基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑的製備 步驟A.於25℃ 2-乙氧基羰基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑(1mmol)於飽和甲醇制氨溶液中的溶液12小時.蒸發並層析得到2-氨基甲醯基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑，為白色固體。
步驟B.使2-氨基甲醯基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑經實施例3步驟C得到2-氨基甲醯基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑(9.1)，為固體。mp 185-186℃.C12H15N2O5PS的分析計算值C43.64；H4.58；N8.48。實測值C43.88；H4.70；N8.17。
根據該方法製備下列化合物 (9.2)2-氨基甲醯基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑.mp 195-200℃.C8H7N2O5PS+0.25H2O的分析計算值C34.48；H2.71；N10.05。實測值C34.67；H2.44；N9.84。
2-乙氧基羰基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑也可被轉化為其它的2-取代的-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。
步驟C.於25℃，用硼氫化鈉(1.2mmol)處理2-乙氧基羰基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑(1mmol)的甲醇溶液12小時.提取並層析得到2-羥甲基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑. 步驟D.使2-羥甲基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]-噻唑經實施例3步驟C得到2-羥甲基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑(9.3).mp 205-207℃。C8H8NO5PS+0.25H2O的分析計算值C36.16；H3.22；N5.27。實測值C35.98；H2.84；N5.15. 根據該方法製備下列化合物 (9.4)2-羥甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。mp 160-170℃。C12H16NO5PS+0.75HBr的分析計算值C38.13；H4.47；N3.71。實測值C37.90；H4.08；N3.60。
步驟E.於25℃，用三溴化磷(1.2mmol)處理2-羥甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑(1mmol)的二氯甲烷溶液2小時.提取並層析得到2-溴代甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑。
步驟F.使2-溴代甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]-噻唑經實施例3步驟C得到2-溴代甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑(9.5)。mp 161-163℃。C12H15BrNO4PS+0.25HBr的分析計算值C35.99；H3.84；N3.50。實測值C36.01；H3.52；N3.37。
根據該方法製備下列化合物 (9.6)2-溴代甲基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。mp＞250℃。C8H7BrNO4PS的分析計算值C29.65；H2.18；N4.32。實測值C29.47；H1.99；N4.16。
步驟G.於25℃，用亞硫醯氯(1.2mmol)處理2-羥甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑(1mmol)的二氯甲烷溶液2小時.提取並層析得到2-氯代甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑。
步驟H.使2-氯代甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]-噻唑經實施例3步驟C得到2-氯代甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑(9.7).mp 160-162℃。C12H15ClNO4PS+0.45HBr的分析計算值C38.73；H4.18；N3.76。實測值C38.78；H4.14；N3.73。
步驟I.於25℃，用鄰苯二甲醯亞胺鉀(1.2mmol)處理2-溴代甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑(1mmol)的DMF溶液1 2小時。提取並層析得到2-鄰苯二甲醯亞胺基甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑。
步驟J.於25℃，用肼(1.5mmol)處理在乙醇中的2-鄰苯二甲醯亞胺基甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑(1mmol)12小時。過濾、蒸發並層析得到2-氨基甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑。
步驟K.使2-氨基甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]-噻唑經實施例3步驟C得到2-氨基甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑(9.8)。mp 235-237℃。C12H17N2O4PS+0.205HBr的分析計算值C43.30；H5.21；N8.41.實測值C43.66；H4.83；N8.02. 根據上面的方法或在對這些方法稍作修改的情況下，製備下列化合物 (9.9)2-氨基甲醯基-5-環丙基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C11H11N2O5PS+0.15HBr的分析計算值C40.48；H3.44；N8.58。實測值C40.28；H3.83；N8.34. (9.10)2-氨基甲醯基-5-乙基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。C10H11N2O5PS+0.75H2O的分析計算值C38.04；H3.99；N8.87.實測值C37.65；H3.93；N8.76. 實施例10. 4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑和4-[2-(5-膦醯基)呋喃基)咪唑的製備步驟A. 回流下，用脲(10mmol)處理5-二乙基膦醯基-2-[(2-溴代-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)的叔丁醇溶液72小時。過濾、蒸發並層析得到2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]咪唑和2-羥基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]咪唑。
步驟B.使2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]_唑經實施例3步驟C得到2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑(10.1)。mp 250℃(分解).C11H15N2O5P的分析計算值C46.16；H5.28；N9.79。實測值C45.80；H5.15；N9.55。
步驟C.使2-羥基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]咪唑經實施例3步驟C得到2-羥基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]咪唑(10.14).mp 205℃(分解)。C11H15N2O5P的分析計算值C46.16；H5.28；N9.79。實測值C45.80；H4.90；N9.73。
或者，4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑和4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]咪唑可如下製備 步驟D.於100℃，用乙酸鈉(2mmol)和乙酸銨(2mmol)處理5-二乙基膦醯基-2-[(2-溴代-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmol)的乙酸溶液4小時。蒸發並層析得到2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]-_唑、2-甲基-4-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]_唑和2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]咪唑。
步驟E.使2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]_唑、2-甲基-4-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]_唑和2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]咪唑經實施例3步驟C得到下列化合物 (10.18)2-甲基-4-異丁基-5-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑氫溴酸鹽。mp＞230℃。C12H17BrNO5P+0.4H2O的分析計算值C38.60；H4.81；N3.75。實測值C38.29；H4.61；N3.67。
(10.19)2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑氫溴酸鹽。C12H17BrNO5P的分析計算值C39.36；H4.68；N3.83。實測值C39.33；H4.56；N3.85。
(10.21)2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]咪唑氫溴酸鹽。C12H18BrN2O4P+0.2NH4Br的分析計算值C37.46；H4.93；N8.01。實測值C37.12；H5.11；N8.28。
或者，4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]咪唑可如下製備 步驟F.於80℃，用三氟乙脒(2mmol)處理5-二乙基膦醯基-2-(溴代乙醯基)呋喃(1mmol)的乙醇溶液4小時.蒸發並層析得到為油狀物的2-三氟甲基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]咪唑。
步驟G.使2-三氟甲基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]咪唑經實施例3步驟C得到2-三氟甲基-4-[2-(5-膦醯基)-呋喃基]咪唑(10.22)。mp 188℃(分解).C8H6F3N2O4P+0.5HBr的分析計算值C29.79；H2.03；N8.68。實測值C29.93；H2.27；N8.30。
或者，4，5-二甲基-1-異丁基-2-[2-(5-膦醯基)呋喃基]咪唑可如下製備 步驟H.於100℃，將5-二乙基膦醯基-2-糠醛(1mmol)、乙酸銨(1.4mmol)、3，4-丁二酮(3mmol)和異丁胺(3mmol)的冰醋酸溶液加熱24小時。蒸發並層析得到4，5-二甲基-1-異丁基-2-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]咪唑，為黃色固體。
步驟I.使4，5-二甲基-1-異丁基-2-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]-咪唑經實施例3步驟C得到4，5-二甲基-1-異丁基-2-[2-(5-膦醯基)呋喃基]咪唑(10.23).C13H19N2O4P+1.35HBr的分析計算值C38.32；H5.03；N6.87。實測值C38.09；H5.04；N7.20。
根據上面的方法或在對這些方法稍作修改的情況下，製備下列化合物 (10.2).2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑。mp 250℃(分解)。C10H13N2O5P的分析計算值C44.13；H4.81；N10.29。實測值C43.74；H4.69；N9.92。
(10.3).2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑.C9H11N2O5P+0.4H2O的分析計算值C40.73；H4 48；N10.56。實測值C40.85；H4.10；N10.21。
(10.4).2-氨基-5-甲基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑.C8H9N2O5P+0.1H2O的分析計算值C39.07；H3.77；N11.39。實測值C38.96；H3.59；N11.18。
(10.5).2-氨基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑.C7H7N2O5P+0.6H2O的分析計算值C34.90；H3.43；N11.63。實測值C34.72；H3.08；N11.35。
(10.6).2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑氫溴酸鹽.C11H16NO5BrP+0.4H2O的分析計算值C35.29；H4.52；N7.48。實測值C35.09；H4.21；N7.34。
(10.7).2-氨基-5-苯基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑。C13H11N2O5P的分析計算值C50.99；H3.62；N9.15。實測值C50.70；H3.43；N8.96. (10.8).2-氨基-5-苄基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑。C14H13N2O5P+1.1H2O的分析計算值C49.45；H4.51；N8.24.實測值C49.35；H4.32；N8.04。
(10.9).2-氨基-5-環己基甲基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑. C14H19N2O5P+0.3H2O的分析計算值C50.70；H5.96；N8.45.實測值C50.60；H5.93；N8.38. (10.10).2-氨基-5-烯丙基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑。C10H11N2O5P+0.4HBr+0.3H2O的分析計算值C39.00；H3.93；N9.10。實測值C39.31；H3.83；N8.76。
(10.11).5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑。C11H14NO5P的分析計算值C48.72；H5.20；N5.16.實測值C48.67；H5.02；N5.10。
(10.12).2-氨基-5-丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑. C11H15N2O5P+0.2H2O的分析計算值C45.59；H5.36；N9.67。實測值C45.32；H5.29；N9.50。
(10.13).5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑-2-酮。C11H14NO6P+0.39HBr的分析計算值C41.45；H4.55；N4.39。實測值C41.79；H4.22；N4.04。
(10.15).5-環己基甲基-2-羥基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]咪唑。C14H19N2O5P+0.05HBr的分析計算值C50.90；H5.81；N8.48.實測值C51.06；H5.83；N8.25。
(10.16).5-丁基-2-羥基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]。C11H15N2O5P+0.2H2O的分析計算值C45.59；H5.36；N9.67.實測值C45.77；H5.34；N9.39。
(10.17).5-苄基-2-羥基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]咪唑。C14H13N2O5P的分析計算值C52.51；H4.09；N8.75。實測值C52.29；H4.15；N8.36。
(10.20).2-甲基-5-丙基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]咪唑氫溴酸鹽。C11H16BrN2O4P+0.5H2O的分析計算值C36.69；H4.76；N7.78。實測值C36.81；H4.99；N7.42. (10.24).2-氨基-5-(2-噻吩基甲基)-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑.C12H11N2O5PS+0.9HBr的分析計算值C36.12；H3.01；N7.02。實測值C36.37；H2.72；N7.01。
(10.25).2-二甲基氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑氫溴酸鹽.C13H20BrN2O5P+0.05HBr的分析計算值C39.11；H5.06；N7.02。實測值C39.17；H4.83；N6.66。
(10.26).2-異丙基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑。C14H20NO5P+0.8HBr的分析計算值C44.48；H5.55；N3.71。實測值C44.45；H5.57；N3.73。
(10.27).2-氨基-5-乙氧基羰基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑。mp 245℃(分解).C10H11N2O7P的分析計算值C39.75；H3.67；N9.27。實測值C39.45；H3.71；N8.87。
(10.28).2-甲基氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑氫溴酸鹽。C12H18BrN2O5P+0.7H2O的分析計算值C36.60；H4.97；N7.11。實測值C36.50；H5.09；N7.04。
(10.29).2-乙基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑氫溴酸鹽。C13H19BrNO5P的分析計算值C41.07；H5.04；N3.68。實測值C41.12；H4.84；N3.62. (10.30).2-乙基氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑氫溴酸鹽。C13H20BrN2O5P的分析計算值C39.51；H5.10；N7.09。實測值C39.03；H5.48；N8.90。
(10.31).2-乙烯基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑。C13H16NO5P+0.25HBr的分析計算值C49.18；H5.16；N4.41.實測值C48.94；H5.15；N4.40。
(10.32).2-氨基-5-戊基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑。C12H17N3O5P+0.5H2O的分析計算值C46.61；H5.87；N9.06。實測值C46.38；H5.79；N9.07。
(10.33).5-戊基-2-羥基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]咪唑。C12H17N2O5P的分析計算值C48.00；H5.71；N9.33。實測值C48.04；H5.58；N9.26。
(10.45).2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑。mp 196℃(分解)。C8H9N2O5PS的分析計算值C34.79；H3.28；N10.14。實測值C34.60；H2.97；N10.00. (10.35).2-氨基-5-苄氧基羰基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑.mp 230℃(分解).C15H13N2O7P+0.7H2O的分析計算值C47.81；H3.85；N7.43。實測值C47.85；H3.88；N7.21. (10.36).2-氨基-5-異丙氧基羰基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑。mp 221℃(分解)。C11H13N2O7P+0.9H2O的分析計算值C39.75；H4.49；N8.43。實測值C39.72；H4.25；N8.20。
(10.37).2-氨基-5-甲氧基羰基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑。mp 240℃(分解)。C9H9N2O7P+0.3H2O+0.1丙酮的分析計算值C37.31；H3.43；N9.36。實測值C37.37；H3.19；N9.01。
(10.38).2-氨基-5-[(N-甲基)氨基甲醯基]-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑。mp 235℃(分解)。C9H10N3O6P的分析計算值C37.64；H3.51；N14.63.實測值C37.37；H3.22；N14.44。
(10.39).2-氨基-5-乙硫基羰基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑。mp 225℃(分解)。C10H11N2O6PS的分析計算值C37.74；H3.48；N8.80。實測值C37.67；H3.27；N8.46。
(10.40).2-氨基-5-異丙硫基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑。C10H13N2O5PS+0.2HBr的分析計算值C37.48；H4.15；N8.74。實測值C37.39；H4.11；N8.56。
(10.41).2-氨基-5-苯硫基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑。C13H11N2O5PS+0.25HBr的分析計算值C43.55；H3.16；N7.81。實測值C43.82；H3.28；N7.59。
(10.42).2-氨基-5-乙硫基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑。C9H11N2O5PS+0.85HBr的分析計算值C30.11；H3.33；N7.80。實測值C30.18；H3.44；N7.60. (10.43).2-氨基-5-丙硫基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑.C10H13N2O5+H2O的分析計算值C37.27；H4.69；N8.69；H2O5.59。實測值C37.27；H4.67；N8.60；H2O5.66。
(10.44).2-氨基-5-叔丁硫基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑.C11H15N2O5PS+0.25HBr的分析計算值C39.03；H4.54；N8.28。實測值C39.04；H4.62；N8.06。
(10.34).4，5-二甲基-2-[2-(5-膦醯基]呋喃基]咪唑.C9H11N2O4P+1.25H2O的分析計算值C40.84；H5.14；N10.58.實測值C41.02；H5.09；N10.27。
實施例11 N-烷基化的4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]咪唑和4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]_唑的製備 步驟A.於25℃，用碘代甲烷(1.5mmol)處理碳酸銫(1.5mmol)和2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]咪唑(1mmol)在DMF中的懸浮液16小時。提取並層析得到1，2-二甲基-4-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦醯基)-呋喃基]咪唑和1，2-二甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)-呋喃基]咪唑。
步驟B.使1，2-二甲基-4-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]-咪唑和1，2-二甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]-咪唑經實施例3步驟C得到下列化合物 (11.1)1，2-二甲基-5-異丁基4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]咪唑氫溴酸鹽.C13H20N2O4PBr+0.8H2O的分析計算值C39.67；H5.53；N7.12。實測值C39.63；H5.48；N7.16。
實施例12 2-[2-(6-膦醯基)吡啶基]吡啶的製備 步驟A.於0℃，用間-氯代丙氧基苯甲酸(2mmol)處理2，2』-聯吡啶基(1mmol)在二氯甲烷中的溶液，於25℃攪拌該反應混合物2小時。提取並層析得到2，2』-聯吡啶基-N-氧化物. 步驟B.(Redmore，D.，J.Org.Chem.，1970，35，4114)於-30℃，將2，2』-聯吡啶基-N-氧化物甲醚(1mmol，由硫酸二甲酯和2，2』-聯吡啶基-N-氧化物在亞磷酸二乙酯中製備)的溶液緩慢加入-30℃的正丁基鋰(1mmol)的亞磷酸二乙酯溶液中.於25℃攪拌得到的反應混合物12小時。提取並層析得到2-[2-(6-二乙基膦醯基)吡啶基]吡啶. 步驟C.使2-[2-(6-二乙基膦醯基)吡啶基]吡啶經實施例3步驟C得到2-[2-(6-膦醯基)吡啶基]吡啶(12.1).mp 158-162℃。C10H9N2O3P+0.5H2O+0.1HBr的分析計算值C47.42；H4.02；N11.06。實測值C47.03；H3.67；N10.95. 實施例13 4，6-二甲基-2-(膦醯基甲氧基甲基)吡啶的製備 步驟A.於80℃，用NBS(5mmol)和過氧化二苯甲醯基(0.25mmol)處理2，4，6-三甲基吡啶(1mmol)的四氯化碳溶液12小時.將該反應混合物冷卻至0℃，過濾沉澱物。真空濃縮濾液.層析得到2-溴代甲基-4，6-二甲基吡啶. 步驟B.於0℃，用氫化鈉(1.1mmol)處理羥甲基膦酸二乙酯(1mmol)的甲苯溶液，15分鐘後，加入2-溴代甲基-4，6-二甲基吡啶(1mmol).3小時後，使該反應混合物經提取和層析得到2-二乙基膦醯基甲基-4，6-二甲基吡啶。
步驟C.使2-二乙基膦醯基甲基-4，6-二甲基吡啶經實施例3步驟C得到4，6-二甲基-2-(膦醯基甲氧基甲基)吡啶(13.1)。mp 109-112℃。C9H14NO4P+1.0H2O+0.5HBr的分析計算值C37.32；H5.74；N4.84。實測值C37.18；H5.38；N4.67。
類似地製備下列化合物 (13.2)2-氨基-4-甲基-5-丙基-6-膦醯基甲氧基甲基嘧啶。mp 153-156℃。C10H18N3O4P+1.25H2O+1.6HBr的分析計算值C28.11；H5.21；N9.84。實測值C28.25；H4.75；N9.74。
實施例14. 5-三丁基甲錫烷基-2-呋喃膦酸二乙酯(14)的製備 將2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol，如實施例1步驟C製備)的THF溶液冷卻至-78℃，並於-78℃用15分鐘通過導管加入到N-異丙基-N-環己基氨化鋰的THF溶液中。於-78℃攪拌得到的混合物2小時，並於-78℃用20分鐘通過導管加入到氯化三丁基錫(1mmol)的THF溶液中。於-78℃攪拌該混合物1小時，於25℃攪拌12小時。提取並層析得到為淡黃色油狀物的化合物(14)。
實施例15 6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶的製備 步驟A.於160-165℃，用氨水溶液(28％，過量)在密封管中處理2，6-二氯吡啶(120mmol)的乙醇溶液60小時.提取並層析得到2-氨基-6-氯代吡啶，為白色固體。
步驟B.回流下，用四(三苯膦)鈀(0.05mmol)處理2-氨基-6-氯代吡啶(1mmol)和化合物14(1mmol)的對-二甲苯溶液12小時。提取和層析得到2-氨基-6-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]吡啶，為淡黃色固體。
步驟C.使2-氨基-6-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]吡啶經實施例3步驟C得到2-氨基-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶(15.1).mp 186-187℃。C9H9N2O4P+0.4HBr的分析計算值C39.67；H3.48；N10.28。實測值C39.95；H3.36；N10.04. 步驟D.於25℃，用溴的乙酸溶液(1N，1mmol)處理2-氨基-6-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]吡啶(1mmol)的乙酸溶液0.5小時。蒸發並層析得到2-氨基-5-溴代-6-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]吡啶和2-氨基-3，5-二溴代-6-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]吡啶。
步驟E.使2-氨基-5-溴代-6-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]吡啶和2-氨基-3，5-二溴代-6-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]吡啶經實施例3步驟C得到下列化合物 (15.2).6-氨基-3-溴代-2-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶.C9H8BrN2O4P+0.7H2O+0.9HBr+0.12PhCH3的分析計算值C28.44；H2.73；N6.74。實測值C28.64；H2.79；N6.31。
(15.3).6-氨基-3，5-二溴代-2-[2-(5-膦醯基)呋喃基吡啶。mp 233-235℃。C9H7Br2N2O4P+1.2HBr的分析計算值C21.84；H1.67；N5.66.實測值C21.90；H1.52；N5.30。
步驟F.於85℃，用三丁基(乙烯基)錫(1.2mmol)和四(三苯膦)鈀(0.2mmol)處理2-氨基-3，5-二溴代-6-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]吡啶(1mmol)的DMF溶液4小時。蒸發並層析得到2-氨基-3，5-雙(乙烯基)-6-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]吡啶。
步驟G.於25℃、1個大氣壓氫氣下，用披鈀碳(10％)處理2-氨基-3，5-雙(乙烯基)-6-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]吡啶(1mmol)的乙酸乙酯溶液12小時。過濾、蒸發並層析得到2-氨基-3，5-二乙基-6-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]吡啶。
步驟H.使2-氨基-3，5-二乙基-6-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]吡啶經實施例3步驟C得到2-氨基-3，5-二乙基-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶(15.4).mp 217-218℃。C13H17N2O4P+0.7H2O+1.0HBr的分析計算值C40.06；H5.02；N7.19。實測值C40.14；H4.70；N6.87。
步驟I.於0℃，用溴(3mmol)處理2-氨基-6-甲基吡啶(1mmol)在48％氫溴酸(4.4mmole)中的溶液1小時.然後加入亞硝酸鈉水溶液(2.5mmol)，於0℃攪拌該反應混合物0.5小時.然後加入氫氧化鈉水溶液(9.4mmol)，於25℃攪拌該反應混合物1小時。提取並層析得到2，3-二溴代-6-甲基吡啶和2，3，5-三溴-6-甲基吡啶. 步驟J.使2，3-二溴代-6-甲基吡啶經實施例15步驟B和實施例3步驟C得到5-溴代-2-甲基-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶(15.5)。mp 207-208℃.C10H9BrNO4P+0.6HBr的分析計算值C32.76；H2.64；N3.88。實測值C32.62；H2.95；N3.55。
根據上面的方法或在對這些方法稍作修改的情況下，採用常規方法製備下列化合物 (15.6).2-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶。mp 220-221℃.C9H8NO4P+0.1H2O+0.45HBr的分析計算值C41.05；H3.31；N5.32。實測值C41.06；H3.10；N5.10。
(15.7).2-氨基-3-硝基-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶.mp 221-222℃。C9H8N3O6P+0.55HBr+0.02PhCH3的分析計算值C33.12；H2.65；N12.68。實測值C33.22；H2.43；N12.26。
(15.8).2，3-二氨基-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶.mp 150-153℃。C9H10N3O4P+1.5HBr+0.05PhCH3的分析計算值C29.46；H3.15；N11.02。實測值C29.50；H3.29；N10.60。
(15.9).2-氯代-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶.mp 94-96℃。C9H7ClNO4P+0.25HBr的分析計算值C38.63；H2.61；N5.01.實測值C38.91；H3.00；N5.07. (15.10).3，5-二氯代-2-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶.mp 180-181℃.C9H6Cl2NO4P+0.7HBr的分析計算值C31.61；H2.01；N3.94.實測值C31.69；H2.09；N3.89。
(15.11).3-氯代-5-三氟甲基-2-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶。mp 253-254℃。C10H6ClF3NO4P的分析計算值C36.67；H1.85；N4.28.實測值C36.69；H1.89；N4.30. (15.12).2-氨基-3-乙基-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶。mp 220-221℃.C11H13N2O4P+0.6HBr+0.2H2O的分析計算值C41.24；H4.40；N8.74.實測值C41.02；H4.57；N8.68。
(15.13).6-氨基-3-乙基-2-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶。C11H13N2O4P+1.0HBr+0.3H2O的分析計算值C37.27；H4.15；N7.90。實測值C37.27；H4.19；N7.51。
(15.14).6-氨基-3-丙基-2-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶。mp 252-253℃。C12H15N2O4P+1.0HBr+1.0H2O+0.32PhCH3的分析計算值C41.65；H5.05；N6.82。實測值C41.97；H5.19；N6.83. (15.15).2，4-二甲基-3-溴代-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶.mp 232-233℃。C11H11BrNO4P+0.45HBr的分析計算值C35.85；H3.13；N3.80。實測值C35.98；H3.10；N3.71。
(15.16).2-氯代-4-氨基-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶。C9H8N2O4PCl+HBr+0.5H2O+MeOH的分析計算值C30.99；H3.38；N7.23.實測值C31.09；H3.21；N6.96。
(15.17).3-羥基-2-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶。C9H8NO5P+1.1HBr+0.3CH3Ph的分析計算值C37.26；H3.24；N3.91。實測值C37.66；H3.55；N3.84. (15.19).2-氨基-3-環丙基-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶。C12H13N2O4PCl+HBr+0.4H2O的分析計算值C39.13；H4.05；N7.61。實測值C39.06；H3.85；N7.37。
(15.20).2-氨基-5-環丙基-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶。C12H13N2O4P+HBr+0.7CH3Ph的分析計算值C47.69；H4.64；N6.58。實測值C47.99；H4.62；N6.91。
(15.21).5-氨基-2-甲氧基-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶。C10H11N2O5P+0.2H2O的分析計算值C43.87；H4.20；N10.23.實測值C43.71；H3.77；N9.77。
(15.22).2-甲基-5-氰基-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶，C11H9N2O4P+0.75HBr+0.5H2O+0.5MePh的分析計算值C45.84；H3.91；N7.37。實測值C45.93；H3.56；N7.36. (15.23).2-氨基-3，5-雙(氰基)-4-甲基-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶.C12H9N4O4P+0.7H2O的分析計算值C45.49；H3.31；N17.68。實測值C45.48；H3.06；N17.51。
(15.24).2-氯代-4-氰基-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶.C10H6N2O4PCl的分析計算值C42.20；H2.13；N9.84。實測值C41.95；H2.10；N9.47。
實施例16. 2-[2-(5-膦醯基)呋喃基]嘧啶和4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]嘧啶的製備 步驟A.將5-二乙基膦醯基基-2-[(1-氧代)戊基]呋喃的N，N-二甲基甲醯胺縮二甲醇溶液回流加熱12小時.蒸發並層析得到5-(2-丙基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯醯基-2-呋喃膦酸二乙酯。
步驟B.於80℃，用胍鹽酸鹽(1.2mmol)和乙醇鈉(1mmol)處理5-(2-丙基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯醯基-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)的乙醇溶液12小時.蒸發該反應混合物，使殘留物溶於水中。用鹽酸(2N)中和該水溶液，並減壓濃縮.使殘留物與甲苯共蒸發得到2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-乙基膦醯基)-呋喃基]嘧啶，為黃色固體。
步驟C.將2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-乙基膦醯基)-呋喃基]嘧啶(1mmol)和亞硫醯氯於回流下加熱2小時。蒸發該反應混合物至幹，使殘留物溶於二氯甲烷中，於25℃用過量吡啶和乙醇處理12小時。蒸發並層析得到2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]嘧啶。
步驟D.使2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]嘧啶經實施例3步驟C得到2-氨基-5-丙基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]嘧啶(16.1)。mp258-259℃.C11H14N3O4P+1.33H2O的分析計算值C43.01；H5.47；N13.68。實測值C43.18；H5.31；N13.30. 根據該方法製備下列化合物 (16.2)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]嘧啶。mp 218-220℃。C12H16N3O4P+0.75HBr+0.3PhCH3的分析計算值C43.92；H5.01；N10.90。實測值C44.02；H4.62；N10.69. 或者根據下列方法可製備其它4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]嘧啶 步驟E.使化合物2.2經實施例16步驟A得到5-(3-N，N-二甲基氨基)丙烯醯基-2-呋喃膦酸二乙酯，為橙色固體。
步驟F.於55℃，將5-(3-N，N-二甲基氨基)丙烯醯基-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol)、乙醇鈉乙醇溶液(2mmol)和胍鹽酸鹽(1.1mmol)的溶液加熱2小時.在冰浴中冷卻該反應混合物並用1N鹽酸中和.蒸發並層析得到2-氨基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)-呋喃基]嘧啶，為黃色固體。
步驟G.使2-氨基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]嘧啶經實施例3步驟C得到2-氨基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]-嘧啶(16.3)。mp＞230℃.C8H8N3O4P+0.75H2O+0.2HBr的分析計算值C35.48；H3.61；N15.51。實測值C35.42；H3.80；N15.30。
步驟H.於25℃，用NBS(1.5mmol)處理2-氨基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]嘧啶(1mmol)的甲醇和氯仿溶液1小時.提取並層析得到2-氨基-5-溴代-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]嘧啶，為黃色固體。
步驟I.使2-氨基-5-溴代4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]嘧啶經實施例15步驟F和G，接著經實施例3步驟C得到2-氨基-5-乙基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]嘧啶(16.4)。mp＞225℃。C10H12N3O4P+1.4H2O+0.2HBr+0.25PhCH3的分析計算值C42.30；H5.14；N12.59。實測值C42.74；H4.94；N12.13。
根據上述方法或在對這些方法稍作某些修改的情況下，採用常規方法製備下列化合物 (16.5).2-[2-(5-膦醯基)呋喃基]嘧啶。mp 194-196℃。C8H7N2O4P+0.1H2O+0.55HBr的分析計算值C35.27；H2.87；N10.28.實測值C35.26；H2.83；N9.89. (16.6).2-氨基-6-甲基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]嘧啶。mp 238-239℃。C9H10N3O4P+0.9HBr的分析計算值C32.96；H3.35；N12.81。實測值C33.25；H3.34；N12.46。
(16.7).2-甲硫基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]嘧啶。mp 228-229℃。C9H9N2O4PS+0.5H2O的分析計算值C38.44；H3.58；N9.96。實測值C38.19；H3.25；N9.66。
(16.8).2-甲基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]嘧啶.mp 206-212℃。C9H9N2O4P+0.9H2O+0.25HBr的分析計算值C34.05；H3.30；N8.82。實測值C34.02；H3.06；N8.75. (16.9).4，6-二甲基-5-溴代-2-[2-(5-膦醯基)呋喃基]嘧啶。mp 251-252℃.C10H10BrN2O4P的分析計算值C36.06；H3.03；N8.41。實測值C35.89；H2.82；N8.11。
(16.10).2-氨基-5-氯代-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]嘧啶。C8H7ClN3O4P+0.5H2O的分析計算值C33.76；H2.83；N14.76。實測值C33.91；H2.86；N14.20。
(16.11).2-氨基-6-甲硫基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]嘧啶.C9H10N3O4PS+HBr的分析計算值C29.36；H3.01；N11.41。實測值C29.63；H3.02；N11.27。
(16.12).2-氨基-5-溴代-6-甲硫基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]嘧啶。C9H9N3O4PSBr+0.8HBr+0.2MePh的分析計算值C27.80；H2.56；N9.35。實測值C27.74；H2.40；N8.94。
(16.13).2-氨基-(4-嗎啉代)-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]嘧啶。mp＞230℃。C12H15N4O5P+HBr+0.05MePh的分析計算值C36.02；H4.01；N13.61。實測值C35.98；H4.04；N13.33。
(16.14).6-氨基-4-氯代-2-[2-(5-膦醯基)呋喃基]嘧啶。mp＞230℃。C8H7N3O4PCl+0.5H2O的分析計算值C33.76；H2.83；N14.76。實測值C33.83；H2.54；N14.48。
實施例17. 2-[2-(5-膦醯基)呋喃基)吡嗪和2-[2-(5-膦醯基)呋喃基]三嗪的製備 步驟A.在實施例16中描述的方法也可應用於2-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡嗪和2-[2-(5-膦醯基)呋喃基]三嗪類似物的合成，只是在某些情況下對這些方法稍作修改，採用常規方法進行。相應地製備下列化合物 (17.1)2，5-二甲基-3-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡嗪。mp 212-213℃。C10H11N12O4P+0.75HBr的分析計算值C38.15；H3.76；N8.90.實測值C38.41；H3.93；N8.76. (17.2)2-氯代-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡嗪.mp 204-205℃。C8H6ClN2O4P+0.3HBr+0.02PhCH3的分析計算值C34.10；H2.27；N9.77。實測值C34.36；日2.07；N9.39。
(17.3)2-氨基-3-丙基-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡嗪。mp 227-228℃。C11H14N3O4P+0.7HBr的分析計算值C38.87；H4.36；N12.36.實測值C39.19；H4.36；N11.92。
(17.4)2-氨基-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡嗪.mp 235-236℃。C8H8N3O4P+1.15H2O+0.03PhCH3的分析計算值C37.26；H4.01；N15.88。實測值C37.09；H3.67；N15.51。
(17.5)2-氨基-3-溴代-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡嗪。C8H7N3O4PBr+1HBr的分析計算值C23.97；H2.01；N10.48。實測值C24.00；H2.00；N10.13。
(17.6)3-甲硫基-2-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡嗪。C9H9N2O4PS+0.3H2O的分析計算值C38.94；H3.49；N10.09.實測值C38.99；H3.11；N9.67。
(17.7)6-氨基-3-甲硫基-2-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡嗪。C9H10N3O4PS+1.5H2O+1.7HBr+0.25MePh的分析計算值C27.19；H3.54；N8.85。實測值C27.10；H3.85；N8.49。
(17.8)6-氨基-5-甲硫基-2-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡嗪。C9H10N3O4PS+1.1HBr+0.05MePh的分析計算值C29.49；H3.04；N11.03。實測值C29.23；H2.79；N10.87. (17.9)6-氨基-5-甲氧基羰基-3-氯代-2-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡嗪。C10H9N3O6PCl+0.3HBr+0.04MePh的分析計算值C34.15；H2.68；N11.62.實測值C34.20；H2.90；N11.21. (17.10)6-氨基-3-甲硫基-2-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡嗪銨鹽。
C9H13N4O4PS+0.8HBr的分析計算值C29.30；H3.77；N15.18。實測值C29.03；H3.88；N15.08. (17.11)2-氨基-4-苯基-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]三嗪。C13H11N4O4P+HBr+0.1EtOAc的分析計算值C39.45；H3.16；N13.73.實測值C39.77；H3.26；N13.48。
實施例18. 具有X為甲氧基羰基、甲硫基羰基、甲基氨基羰基和甲基羰基氨基的類似物的製備 4-膦醯基甲氧基羰基噻唑和4-膦醯基甲氧基羰基_唑的製備 步驟A.於室溫下，用二碳酸二叔丁基酯(1.2mmol)、TMEDA(0.1mmol)和DMAP(0.1mmol)處理2-氨基-4-乙氧基羰基噻唑(1mmol)的1，4-二氧六環(5ml)溶液.攪拌該反應物20小時後，蒸發至幹.殘留物經提取得到2-[N-Boc(氨基)]-4-乙氧基羰基噻唑，為黃色固體。
步驟B.於60℃，用氫氧化鈉(3N，3mmol)處理2-[N-Boc(氨基)]-4-乙氧基羰基噻唑(1mmol)在乙醇∶水的2∶1的混合物(10ml)中的溶液，於60℃攪拌該反應物4小時。使該反應物冷卻至0℃並用3N HCl中和至pH 5，通過過濾收集生成的固體，得到2-[N-Boc(氨基)]-4-羧基噻唑，為白色固體。
步驟C.於室溫下，用亞硫醯氯(4mmol)處理2-[N-Boc(氨基)]-4-羧基噻唑(1mmol)的二氯甲烷(5ml)懸浮溶液。攪拌4小時後，蒸發該反應物至幹。使殘留物溶於二氯甲烷(5ml)中並於0℃加入到(羥甲基)膦酸二乙酯(1.5mmol)和吡啶(2mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。使該反應物溫熱至室溫並攪拌4小時.用水猝滅該反應物，使該混合物經提取得到2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦醯基甲氧基羰基噻唑，為稠的黃色油狀物。
或者採用如下列步驟列舉的混合酐方法可以形成酯鍵 於室溫下，用對甲苯磺醯氯(2mmol)和(羥甲基)膦酸二乙酯(2mmol)先後處理2-[N-Boc(氨基)]-4-羧基噻唑(1mmol)的吡啶(5ml)溶液4小時。蒸發、提取並層析得到2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦醯基甲氧基羰基噻唑，為稠的黃色油狀物。
步驟D.於0℃，將2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦醯基甲氧基羰基噻唑(1mmol)和苯甲醚(0.1mmol)的二氯甲烷(5ml)和三氟乙酸(5ml)溶液攪拌1小時，再於室溫下攪拌1小時.蒸發、提取並層析得到固體的2-氨基-4-二乙基膦醯基甲氧基羰基噻唑。
步驟E.使2-氨基-4-二乙基膦醯基甲氧基羰基噻唑經實施例3的步驟C得到固體的2-氨基-4-膦醯基甲氧基羰基噻唑(18.1)。mp＞240℃(分解)。C5H7N2O5PS的分析計算值C25.22；H2.96；N11.76。實測值C25.30；H2.86；N11.77。
步驟F.於室溫下，用溴(2mmol)處理2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦醯基甲氧基羰基噻唑(1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液4小時。蒸發並提取得到2-[N-Boc(氨基)]-5-溴代-4-二乙基膦醯基甲氧基羰基噻唑，為橙色油。將其經實施例18的步驟D，接著經實施例3的步驟C得到固體的2-氨基-5-溴代-4-膦醯基甲氧基羰基噻唑(18.2).mp＞230℃(分解)。C5H6N2O5PSBr的分析計算值C18.94；H1.91；N8.84。實測值C19.08；H1.76；N8.67。
步驟G.於60℃，用三丁基(乙烯基)錫(2.5mmol)處理2-[N-Boc(氨基)]-5-溴代-4-二乙基膦醯基甲氧基羰基噻唑(1mmol)和二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.1mmol)的DMF(5ml)溶液2小時。除去溶劑，使殘留物溶於乙酸乙酯中並與2mmol NaF在5ml水中攪拌1小時.提取並層析得到2-[N-Boc(氨基)]-5-乙烯基-4-二乙基膦醯基甲氧基羰基噻唑，為黃色固體。
步驟H於室溫及氫氣(氣囊)氛下，將2-[N-Boc(氨基)]-5-乙烯基-4-二乙基膦醯基甲氧基羰基噻唑(1mmol)和10％Pd/C(0.5mmol)在甲醇(5ml)中的懸浮液攪拌15小時.過濾並蒸發得到2-[N-Boc(氨基)]-5-乙基-4-二乙基膦醯基甲氧基羰基噻唑，為黃色固體，將其經實施例18的步驟D，接著經實施例3的步驟C得到固體的2-氨基-5-乙基-4-膦醯基甲氧基羰基噻唑(18.3).mp＞230℃(分解)。C7H11N2O5PS的分析計算值C31.58；H4.16；N10.52。實測值C31.80；H4.04；N10.18。
步驟I.於-78℃，將N-[雙(甲硫基)亞甲基]甘氨酸甲酯(1mmol)的無水THF(2ml)溶液加入到t-BuOK(1.4mmol)的無水THF(10ml)溶液中，攪拌該混合物30分鐘。然後加入異硫氰酸乙酯(1mmol)的無水THF(2ml)溶液，於-78℃攪拌該反應物30分鐘，再於室溫下攪拌2小時。用水猝滅該反應物，提取並層析得到2-甲硫基-5-(N-乙基氨基)-4-甲氧基羰基噻唑，為黃色固體，將其經實施例18的步驟B和C，接著經實施例3的步驟C得到固體的2-甲硫基-5-(N-乙基氨基)-4-膦醯基甲氧基羰基噻唑(18.4)。mp＞200℃(分解)。C8H13N2O5PS2+0.1HBr的分析計算值C29.99；H4.12；N8.74.實測值C29.71；H4.10；N8.60. II.4-膦醯基甲硫基羰基噻唑的製備 步驟J.將2-[N-Boc(氨基)]-4-噻唑甲醯氯(1mmol)和吡啶(2mmol)的二氨甲烷(5ml)溶液冷卻至-78℃，將H2S(g)鼓泡通入該溶液10分鐘.於-78℃攪拌該反應物30分鐘，然後溫熱至室溫。用3N HCl洗滌該混合物。分離有機相，乾燥並濃縮得到2-[N-Boc(氨基)]-4-噻唑硫代羧酸，為黃色固體。
步驟K.將2-[N-Boc(氨基)]-4-噻唑硫代羧酸(1mmol)的THF(5ml)溶液冷卻至-78℃，並用氫化鈉(2mmol)分次少量處理。10分鐘後，用二乙基膦醯基甲基三氟甲磺酸酯的THF(5ml)溶液處理該反應物。於-78℃攪拌該反應物1小時，然後用水猝滅。提取並層析得到2-[N-Boc(氨基)]-4-二乙基膦醯基甲基硫代羰基噻唑，為稠的油狀物，將其經實施例18的步驟D，接著經實施例3的步驟C得到固體的2-氨基-4-膦醯基甲基硫代羰基噻唑(18.5)。mp＞230℃(分解)。C5H7N2O4PS2的分析計算值C23.62；H2.78；N11.02。實測值C23.77；H2.61；N10.73。
4-[(N-膦醯基甲基)氨基甲醯基]噻唑、3-[(N-膦醯基甲基)氨基甲醯基]異噻唑和2-[(N-膦醯基甲基)氨基甲醯基]吡啶的製備 步驟L.於室溫下，用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，1.5mmol)和1-羥基苯並三唑水合物(HOBt，1.5mmol)處理2-[N-Boc(氨基)]-4-噻唑羧酸(1mmol)的DMF(5ml)溶液，接著於室溫下用24小時加入氨基甲基膦酸二乙酯(1.5mmol)。將該反應物經蒸發、提取並層析得到白色固體的2-[N-Boc(氨基)]-4-[(N-二乙基膦醯基甲基)氨基甲醯基]噻唑，將其經實施例18的步驟D，接著經實施例3的步驟C得到淺棕色固體的2-氨基-4-[(N-膦醯基甲基)氨基甲醯基]噻唑(18.6)。mp＞245℃(分解)。C5H8N3O4PS+1.05HBr的分析計算值C18.64；H2.83；N13.04。實測值C18.78；H2.43；N12.97。
2-[(N-膦醯基乙醯基)氨基]噻唑和2-[(N-膦醯基乙醯基)氨基]吡啶的製備。
步驟M.於室溫下，用EDCI(1.5mmol)、HOBt(1.5mmol)和三乙胺(2mmol)處理2-氨基-4，5-二甲基噻唑鹽酸鹽(2mmol)和二乙基膦醯基乙酸(1mmol)的DMF(5ml)溶液24小時.將該反應物經蒸發、提取並層析得到黃色固體的2-[(N-二乙基膦醯基乙醯基)氨基]-4，5-二甲基噻唑，將其經實施例18的步驟D，接著經實施例3的步驟C得到淺棕色固體的4，5-二甲基-2-[(N-膦醯基乙醯基)氨基]噻唑(18.7)。mp＞250℃.C7H11N2O4PS的分析計算值C33.60；H4.43；N11.20。實測值C33.62；H4.29；N10.99。
採用某些上述方法或在對某些上述方法稍作修改的情況下，採用常規方法製備下列化合物 (18.8).2-[(N-膦醯基甲基)氨基甲醯基]吡啶。C7H9N2O4P+HBr+0.67H2O的分析計算值C27.20；H3.70；N9.06。實測值C27.02；H3.71；N8.92。
(18.9).2-[(N-膦醯基乙醯基)氨基]吡啶。C7H9N2O4P+HBr+0.67H2O的分析計算值C27.20；H3.70；N9.06.實測值C27.05；H3.59；N8.86. (18.10).4-乙氧基羰基-2-[(N-膦醯基乙醯基)氨基]噻唑。C8H11N2O6PS的分析計算值C32.66；H3.77；N9.52。實測值C32.83；H3.58；N9.20。
(18.11).2-氨基-5-溴代-4-[(N-膦醯基甲基)氨基甲醯基]噻唑。Mp 232℃(分解)。C5H7N3O4PSBr+0.15HBr+0.1己烷的分析計算值C19.97；H2.56；N12.48。實測值C19.90；H2.29；N12.33。
(18.12).2-氨基-5-(2-噻吩基)-4-[(N-膦醯基甲基)氨基甲醯基]噻唑。Mp245℃(分解)。C9H10N3O4PS2+HBr+0.1EtOAc的分析計算值C27.60；H2.91；N10.27.實測值C27.20；H2.67；N9.98。
(18.13).4，5-二氯-3-[N-膦醯基甲基)氨基甲醯基]異噻唑.Mp 189-191℃。C5H5N2O4PSCl2的分析計算值C20.63；H1.73；N9.62。實測值C20.43；H1.54；N9.51。
(18.14).2-氨基-5-溴代-4-{[N-(1-膦醯基-1-苯基)甲基]氨基甲醯基}噻唑。Mp＞250℃.C11H11N3O4PSBr的分析計算值C33.69；H2.83；N10.71。實測值C33.85；H2.63；N10.85。
(18.15).2-氨基-5-(2-噻吩基)-4-膦醯基甲氧基羰基噻唑。Mp＞230℃(分解).C9H9N2O5PS2的分析計算值C33.75；H2.83；N8.75。實測值C33.40；H2.74；N8.51。
(18.16).2-氨基-5-苄基-4-膦醯基甲氧基羰基噻唑。Mp＞230℃(分解)。C12H13N2O5PS的分析計算值C43.91；H3.99；N8.53。實測值C43.77；H4.03；N8.25。
(18.17).2-甲硫基-5-甲基氨基-4-膦醯基甲氧基羰基噻唑。
C7H11N2O5PS2+0.2NHBr分析計算值C26.74；H3.59；N8.91。實測值C26.79；H3.89；N8.89。
(18.18).2-氨基-5-乙基-4-[(N-膦醯基甲基)氨基甲醯基]噻唑.Mp 180℃(分解)。C7H12N3O4PS+HBr+0.4CH2Cl2的分析計算值C23.49；H3.67；N11.18。實測值C23.73；H3.29；N11.42。
(18.19).2-氨基-5-異丙基-4-[(N-膦醯基甲基)氨基甲醯基]噻唑。Mp247-250℃.C8H14N3O4PS的分析計算值C34.41；H5.05；N15.05。實測值C34.46；H4.80；N14.68。
(18.20).2-氨基-5-異丙基-4-膦醯基甲氧基羰基噻唑。Mp＞230℃。C8H13N2O5PS的分析計算值C34.29；H4.68；N10.00。實測值C33.97；H4.49；N9.70。
(18.21).2-氨基-5-苯基-4-膦醯基甲氧基羰基噻唑。Mp＞230℃。C11H11N2O5PS的分析計算值C42.04；H3.53；N8.91。實測值C42.04；H3.40；N8.72。
(18.22).2-氨基-4-膦醯基甲氧基羰基_唑.C5H7N2O6P+0.09HBr的分析計算值C26.18；H3.12；N12.21.實測值C26.29；H3.04；N11.90。
(18.23).2-氨基-6-[(N-膦醯基乙醯基)氨基]吡啶.C7H10N3O4P+1.1HBr+0.25MeOH的分析計算值C26.54；H3.72；N12.80.實測值C26.79；H3.63；N12.44。
(18.24).2-氨基-5-甲基-4-[(N-膦醯基甲基)氨基甲醯基]噻唑。Mp＞250℃。C6H10N3O4PS+0.06EtOAc的分析計算值C29.22；H4.12；N16.38。實測值C29.03；H3.84；N16.01。
(18.25).2-氨基-3-溴代-6-[(N-膦醯基乙醯基)氨基]吡啶。C7H9N3O4PBr+1.25HBr+0.8EtOAc的分析計算值C25.43；H3.48；N8.72。實測值C25.58；H3.71；N8.56。
(18.26).2-氨基-3，5-二溴代-6-[(N-膦醯基乙醯基)氨基]吡啶。C7H8N3O4PBr2+HBr+0.5EtOAc的分析計算值C21.03；H2.55；N8.18.實測值C21.28；H2.55；N7.91。
(18.27).2-氨基-5-甲基-4-膦醯基甲氧基羰基噻唑。Mp 230℃(分解)。C6H9N2O5PS的分析計算值C28.58；H3.60；N11.11。實測值C28.38；H3.49；N11.10. (18.28).2-氨基-3，5-二乙基-6-[(N-膦醯基乙醯基)氨基]吡啶.C11H18N3O4P+H的MS計算值288，實測值288。
(18.29).2-氨基-3，5-二溴代-6-{[N-(2，2-二溴代-2-膦醯基)乙醯基]氨基}吡啶。C7H6N3O4PBr4+0.5HBr+EtOAc的分析計算值C19.56；H2.16；N6.22。實測值C19.26；H2.29；N5.91。
(18.30).2-氨基-5-異丙基-4-膦醯基甲氧基羰基_唑。C8H13N2O6P的分析計算值C34.27；H4.75；N9.99.實測值C34.47；H4.84；N9.83。
(18.31).2-氨基-5-[1-(2-環己基甲基)乙炔基]-4-膦醯基甲氧基羰基噻唑.mp 230℃(分解)。C14H19N2O5PS+0.1HBr的分析計算值C45.89；H5.25；N7.64。實測值C45.85；H4.96；N7.44。
(18.32).2-氨基-5-[1-(4-氰基)丁炔基]-4-膦醯基甲氧基羰基噻唑。mp230℃(分解).C10H10N3O5PS+0.25HBr的分析計算值C35.80；H0.08；N12.53。實測值C35.92；H2.99；N12.20。
(18.33).2-氨基-5-甲基-4-膦醯基甲氧基羰基_唑。C6H9N2O6P+0.15HBr的分析計算值C29.03；H3.71；N11.28。實測值C28.98；H3.66；N11.21. (18.34).2-氨基-5-[1-(4-氰基)丁基]-4-膦醯基甲氧基羰基噻唑。mp 230℃(分解)。C10H14N3O5PS的分析計算值C37.62；H4.42；N13.16。
實測值C37.23；H4.18；N12.79。
(18.35).2-氨基-5-戊基-4-膦醯基甲氧基羰基_唑。C10H17N2O6P的分析計算值C41.10；H5.86；N9.59.實測值C41.16；H5.75；N9.50。(18.36).2-[N-Boc(氨基)]-4-[(N-膦醯基)乙氧基羰基]噻唑。
C11H17N2O7PSC37.50；H4.86；N7.95。實測值C37.10；H4.59；N7.84。
(18.37).2-氨基-4-[(2-膦醯基)乙氧基羰基]噻唑氫溴酸鹽。C6H9N2O5PS+HBr的分析計算值C21.63；H3.03；N8.41.實測值C22.01；H2.99；N8.15。
(18.38).2-氨基-5-丁基-4-膦醯基甲氧基羰基_唑。C9H15N2O6P的分析計算值C38.86；H5.43；N10.07.實測值C38.59；H5.43；N9.96.(18.39).2-氨基-5-[1-(1-氧代-2，2-二甲基)丙基]-4-膦醯基甲氧基羰基噻唑.C10H15N2O6PS的分析計算值C37.27；H4.69；N8.69。實測值C37.03；H4.69；N8.3。
(18.40)2-氨基-5-丙基-4-膦醯基甲氧基羰基_唑。C8H13N2O6P+0.35EtOAc+0.05HBr的分析計算值C37.75；H5.34；N9.37。實測值C37.69；H5.21；N9.03. (18.41)2-氨基-5-丙基-4-膦醯基甲氧基羰基噻唑。Mp 134℃(分解)。C8H13N2O5PS的分析計算值C34.29；H4.68；N10.00。實測值C33.90；H4.30；N9.61。
(18.42)2-氨基-5-戊基-4-膦醯基甲氧基羰基噻唑.Mp 130℃(分解)。C10H17N2O5PS的分析計算值C38.96；H5.05；N9.09。實測值C38.69；H5.25；N8.85。
(18.43)2-氨基-5-溴代-4-膦醯基甲基硫代羰基噻唑。Mp 230℃(分解)。C5H6N2O5PS2Br的分析計算值C18.03；H1.82；N8.41。實測值C18.40；H1.93；N8.18。
(18.44)2-氨基-5-(2-呋喃基)-4-膦醯基甲氧基羰基噻唑。Mp 230℃(分解)。C9H9N2O6PS的分析計算值C35.53；H2.98；N9.21。實測值C35.78；H0.05；N8.11。
(18.45)2-氨基-5-乙基-4-膦醯基甲氧基羰基_唑。Mp 141℃(分解)。C7H11N2O6P的分析計算值C33.61；H4.43；N11.20.實測值C33.79；H4.47；N11.09。
(18.46).5-甲基-4-[(N-膦醯基甲基)氨基甲醯基]咪唑。C6H10N3O4P的分析計算值C32.89；H4.60；N19.18.實測值C33.04；H4.65；N18.84。
實施例19. 作為前藥的各種膦酸二酯的製備 將2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑(1mmol)的亞硫醯氯(5ml)中的懸浮液回流加熱4小時。將冷卻的反應混合物蒸發至幹，使生成的黃色殘留物溶於二氯甲烷中並用相應的苄醇(4mmol)和吡啶(2.5mmol)的二氯甲烷溶液處理.於25℃攪拌24小時後，反應混合物經提取並層析得到標題化合物。根據該方法製備下列化合物 (19.1)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(4-新戊醯氧基苄基)膦醯基]呋喃基}噻唑。C36H44NO8PS+0.4H2O的分析計算值C62.76；H6.55；N2.03。實測值C62.45；H6.44；N2.04。
(19.2)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(3，4-二乙醯氧基苄基)膦醯基]呋喃基}噻唑。C34H36NO12PS+0.8H2O的分析計算值C56.09；H5.21；N1.92。實測值C55.90；H4.98；N1.94。
(19.3)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(4-乙醯氧基-3-甲氧基苄基)膦醯基]呋喃基}噻唑.C32H36NO10PS的分析計算值C58.44；H5.52；N2.13。實測值C58.16；H5.34；N2.13。
(19.4)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(4-乙醯氧基-3-甲基苄基)膦醯基]呋喃基}噻唑。C32H36NO8PS的分析計算值C61.43；H5.80；N2.24。實測值C61.34；H5.89；N2.25. (19.5)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(3，4-二乙醯氧基苄基)膦醯基]呋喃基}噻唑.C33H35N2O12PS的分析計算值C55.46；H4.94；N3.92。實測值C55.06；H4.96；N3.79。
(19.6)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(4-乙醯氧基苄基)膦醯基]呋喃基}噻唑。C29H31N2O8PS的分析計算值C58.19；H5.22；N4.68.實測值C57.82；H4.83；N4.50. 該方法也用於製備為前藥的苯基膦酸酯，並用於製備下列化合物 (19.7)2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-二苯基膦醯基)呋喃基]噻唑。
C24H24NO4PS+0.1H2O的分析計算值C63.31；H5.36；N3.08。實測值C63.22；H5.34；N3.14。
(19.63)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二苯基膦醯基)呋喃基]噻唑。Mp 128-129℃.C23H23N2O4PS的分析計算值C60.78；H5.10；N6.16.實測值C60.68；H4.83；N6.17. (19.64)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-苯基膦醯基)呋喃基]噻唑.Mp＞250℃.C17H19N2O4PS的分析計算值C53.96；H5.06；N7.40。實測值C53.81；H4.87；N7.41。
(19.65)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-雙(3-氯代苯基)膦醯基)呋喃基]噻唑。C23H21N2O4PSCl2+0.5H2O的分析計算值C51.89；H4.17；N5.26.實測值C51.55；H3.99；N5.22. (19.67)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-雙(4-甲氧基苯基)膦醯基)呋喃基]噻唑。C25H27N2O6PS+0.5H2O的分析計算值C57.35；H5.39；N5.35。實測值C57.11；H5.36；N5.75。
該方法也用於製備為前藥的某些含硫代的膦酸酯，並製備下列化合物 (19.8)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(2-甲基羰基硫代乙基)膦醯基]呋喃基}噻唑。C20H28NO6PS3的分析計算值C47.51；H5.58；N2.77。實測值C47.32；H5.56；N2.77。
(19.9)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(硫代苯甲醯基甲基)膦醯基]呋喃基}噻唑。C28H28NO6PS3的分析計算值C55.89；H4.69；N2.33.實測值C55.73；H4.72；N2.28。
該方法也用於通過使膦酸與各種二醇(如1，3-丙二醇，見合成某些1，3-丙二醇的實施例21)偶合製備為前藥的環狀膦酸酯(如環狀1，3-丙二醇膦酸酯)，並製備下列化合物 (19.10)5-異丁基-2-甲基-4-{2-[5-(1-羥基-3，5-環己基)膦醯基]呋喃基}噻唑(次要異構體)。C18H24NO5PS+0.33H2O的分析計算值C53.60；H6.16；N3.47。實測值C53.75；H6.53；N3.45。
(19.11)5-異丁基-2-甲基-4-{2-[5-(1-羥基-3，5-環己基)膦醯基]呋喃基}噻唑(主要異構體)。C18H24NO5PS的分析計算值C54.40；H6.09；N3.52。實測值C54.44；H6.11；N3.63. (19.12)5-異丁基-2-甲基-4-{2-[5-(2-羥甲基-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑。C16H22NO5PS+0.3CH2Cl2+0.5H2O的分析計算值C48.24；H5.86；N3.45。實測值C47.94；H5.59；N3.57。
(19.13)5-異丁基-2-甲基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑(次要異構體).C21H24NO4PS+0.25H2O的分析計算值C59.77；H5.85；N3.32。實測值C59.76；H5.69；N3.38。
(19.14)5-異丁基-2-甲基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑(主要異構體)。C21H24NO4PS+0.25H2O的分析計算值C59.14；H5.91；N3.28.實測值C59.27；H5.85；N3.38。
(19.15)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-[2-(甲氧基羰基氧基甲基)-丙-1，3-基]膦醯基)呋喃基]噻唑(次要異構體)。mp 170-173℃。C17H23N2O7PS的分析計算值C47.44；H5.39；N6.51。實測值C47.28；H5.27；N6.47。
(19.16)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-[2-(甲氧基羰基氧基甲基)-丙-1，3-基]膦醯基)呋喃基]噻唑(主要異構體)。C17H23N2O7PS+0.5H2O的分析計算值C46.47；H5.51；N6.38。實測值C46.38；H5.29；N6.20。(19.17)5-異丁基-2-甲基4-{2-[5-(1-(4-吡啶基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑。C20H23N2O4PS+2H2O+0.4CH2Cl2的分析計算值C50.16；H5.74；N5.74.實測值C50.36；H5.36；N5.80。
(19.18)2-氨基-5-異丁基-4-(2-{5-[1-(4-吡啶基)-丙-1，3-基]膦醯基}呋喃基)噻唑。mp 101-106℃。C19H22N3O4PS+0.75H2O的分析計算值C52.71；H5.47；N9.71.實測值C52.59；H5.49；N9.65.(19.20)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑(次要異構體)。C20H23N2O4PS+0.33HCl的分析計算值C55.80；H5.46；N6.51。實測值C55..95；H5.36；N6.46. (19.21)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑(主要異構體)。C20H23N2O4PS+0.33HCl的分析計算值C55.80；H5.46；N6.51。實測值C55..77；H5.19；N6.44。
(19.22)2-氨基-5-乙基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑(較小極性的異構體)。C18H19N2O4PS+0.2HCl+0.25H2O的分析計算值C53.75；H4.94；N6.97。實測值C53.86；H4.70；N6.87。(19.23)2-氨基-5-乙基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}-噻唑(較大極性的異構體)。C18H19N2O4PS+0.2HCl+0.25H2O的分析計算值C53.75；H4.94；N6.97。實測值53.92；H4.82；N6.92。(19.24)2-氨基-5-乙基-4-{2-[5-(1-{4-吡啶基}-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑。C17H18N3O4PS+0.1HCl+0.5H2O的分析計算值C50.54；H4.76；N10.40。實測值C50.38；H4.53；N10.25。
(19.25)2-甲基-4-{2-[5-(2-乙醯氧基甲基丙-1，3-二基)膦醯基]呋喃基}噻唑。C14H16NO6PS+0.5H2O的分析計算值C45.90；H4.68；N3.82。
實測值C45.50；H4.55；N3.45. (19.26)2-甲基-4-(2-{5-[1-(4-吡啶基)丙-1，3-二基]膦醯基}呋喃基)噻唑.C16H15N2O4PS+0.75H2O的分析計算值C51.13；H4.42；N7.45.實測值50.86；H4.72；N7.11. (19.27)2-氨基-5-甲硫基-4-(2-{5-[1-(4-吡啶基)丙-1，3-二基]膦醯基}呋喃基)噻唑。C16H16N3O4PS2+0.4HCl的分析計算值C45.32；H3.90；N9.91。實測值45.29；H3.80；N9.83。
(19.28)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3-溴代苯基)丙-1，3-二基)膦醯基]呋喃基}噻唑(主要異構體)。C20H22N2O4PBrS的分析計算值C48.30；H4.46；N5.63。實測值C48.51；H4.21；N5.33。
(19.29)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-(R)-苯基-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑。C17H17N2O4PS+HCl的分析計算值C49.46；H4.39；N6.79.實測值C49.77；H4.13；N6.54。
(19.30)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3-溴代苯基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑(次要異構體).C20H22N2O4PSBr+0.25HCl的分析計算值C47.43；H4.43；N5.53。實測值C47.58；H4.16；N5.31.(19.31)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(2-苄基-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑。C21H25N2O4PS的分析計算值C58.32；H5.83；N6.48。實測值C57.98；H5.65；N6.47。
(19.32)2-氨基-5-環丙基-4-{2-[5-(1-(4-吡啶基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑。C18H18N3O4PS+0.5H2O的分析計算值C52.42；H4 64；N10.19。實測值52.62；H4.51；N9.89。
(19.33)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(S)-苯基-1，3-丙基)膦醯基)呋喃基}噻唑，次要異構體。C21H24NO4PS的分析計算值C60.42；H5.79；N3.36。實測值C60.10；H5.58；N3.32。
(19.34)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(S)-苯基-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑，主要異構體.C21H24NO4PS+0.33H2O的分析計算值C59.57；H5.87；N3.31。實測值C59.45；H5.83；N3.30。
(19.35)2-疊氮基-5-乙基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑，主要異構體.C18H17N4O4PS+0.25H2O+0.1異戊基醇(C5H12O)的分析計算值C51.71；H4.39；N13.04。實測值C51.80；H4.20；N12.78。
(19.36)2-疊氮基-5-乙基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑，次要異構體。C18H17N4O4PS+0.15異戊基醇(C5H12O)的分析計算值C52.42；H4.41；N13.04.實測值C52.27；H4.47；N12.76.(19.37)2-氨基-5-異丁基4-{2-[5-(1-(1-萘基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑。C24H25N2O4PS的分析計算值C61.53；H5.38；N5.98。實測值C61.40；H5.12；N6.11。
(19.38)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(2-溴代苯基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑。C20H22N2O4PSBr+0.1C5H5N的分析計算值C48.73；H4.49；N5.82。實測值C48.63；H4.26；N5.70。
(19.39)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-溴代苯基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑，次要異構體。C20H22N2O4PSBr的分析計算值C48.30；H4.46；N5.63。實測值C48.23；H4.30；N5.77。
(19.40)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-溴代苯基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑，主要異構體.C20H22N2O4PSBr的分析計算值C48.30；H4.46；N5.63。實測值C48.20；H4.63；N5.41。
(19.41)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-氟代-3-溴代苯基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑，次要異構體。C20H21N2O4PSBrF+0.1C5H5N的分析計算值C47.06；H4.14；N5.62.實測值C47.00；H3.84；N5.48.(19.42)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-氟代-3-溴代苯基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑，主要異構體.C20H21N2O4PSBrF+0.1C5H5N的分析計算值C46.61；H4.11；N5.44；P6.01.實測值C46.81；H4.23；N5.65；P5.65。
(19.43)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-三氟甲基苯基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑，次要異構體.C21H22N2O4PSF3+0.1H2O的分析計算值 C51.66；H4.58；N5.74.實測值C51.54；H4.28；N5.46。
(19.44)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-三氟甲基苯基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑，主要異構體。C21H22N2O4PSF3+0.1H2O的分析計算值 C51.66；H4.58；N5.74.實測值C51.48；H4.62；N5.81。
(19.45)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3-氯代苯基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑，次要異構體。C20H22N2O4PSCl+0.5H2O的分析計算值C52.01；H5.02；N6.06.實測值C52.10；H4.92；N5.82.(19.46)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3-氯代苯基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑，主要異構體。C20H22N2O4PSCl+0.5H2O的分析計算值C52.52；H4.96；N6.12。實測值C52.70；H4.79；N5.91。(19.47)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二氯代苯基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑，次要異構體.C20H21N2O4PSCl2的分析計算值C49.29；H4.34；N5.75.實測值C49.47；H4.60；N5.89。
(19.48)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二氯代苯基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑，主要異構體.C20H21N2O4PSCl2的分析計算值C49.29；H4.34；N5.75；Cl14.55.實測值C49.26；H4.36；N5.71；Cl14.66。
(19.49)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(2-(4-甲氧基苄基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑。Mp 185-188℃。C22H27N2O5PS的分析計算值C57.13；H5.88；N6.06。實測值C56.86；H5.71；N5.73。
(19.50)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(2-甲磺醯氧基甲基-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑。C16H23N2O7PS2+0.2H2O的分析計算值C42.32；H5.19；N6.17。實測值C42.15；H4.94；N5.95。
(19.51)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(2-疊氮基甲基-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑。Mp 187-189℃。C15H20N5O4PS的分析計算值C45.34；H5.07；N17.62。實測值C45.09；H4.82；N17.72。
(19.52)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(2-氨基甲基-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑。C15H22N3O4PS+0.3H2O+0.1HCl的分析計算值C47.36；H6.01；N11.04。實測值C47.55；H5.62；N10.64。
(19.53)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-叔丁基苯基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑，次要異構體。Mp 141-143℃。C24H31N2O4PS+1.5HCl的分析計算值C54.47；H6.19；N5.29。實測值C54.44；H5.85；N4.92。
(19.54)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-叔丁基苯基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑，主要異構體。Mp 178℃(分解)。C24H31N2O4PS+H2O的分析計算值C58.52；H6.75；N5.69。實測值C58.20；H6.31；N5.29。
(19.55)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-氯代苯基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑，主要異構體。Mp 102-104℃.C20H22N2O4PSCl+H2O+0.2EtOAc的分析計算值C51.14；H5.28；N5.73。實測值C50.86；H5.09；N5.34. (19.56)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(2，4-二氯代苯基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑，主要異構體。Mp 173-174℃。C20H21N2O4PSCl2的分析計算值C49.29；H4.34；N5.75。實測值C49.55；H4.32；N5.46。(19.57)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1，3-(S，S)-二苯基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑。Mp 105-107℃。C26H27N2O4PS+0.5H2O+0.5HCl的分析計算值C59.85；H5.51；N5.37。實測值C59.83；H5.18；N5.27。
(19.58)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(4-氯代苯基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑，次要異構體。Mp 102-104℃。C20H22N2O4PSCl的分析計算值C53.04；H4.90；N6.19。實測值C52.80；H4.70；N6.07。(19.59)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二氟代苯基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑，次要異構體。Mp 152-154℃。C20H21N2O4PSF2+0.5H2O+0.3EtOAc的分析計算值C51.98；H5.02；N5.72。實測值C51.67；H4.77；N5.42。
(19.60)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二氟代苯基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑，主要異構體。Mp 94-95℃.C20H21N2O4PSF2的分析計算值C52.86；H4.66；N6.16。實測值C52.68；H4.73；N5.90。(19.61)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二溴代苯基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑，主要異構體。Mp 113-115℃。C20H21N2O4PSBr2+0.3EtOAc的分析計算值C42.25；H3.91；N4.65。實測值C42.52；H3.91；N4.96。
(19.62)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二溴代苯基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑，次要異構體.Mp 209-210℃.C20H21N2O4PSBr2的分析計算值C41.69；H3.67；N4.86。實測值C41.93；H3.71；N4.74。(19.66)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3-吡啶基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑二鹽酸鹽。C19H22N3O4PS+2HCl+2H2O的分析計算值C43.19；H5.34；N7.95。實測值C43.10；H5.25；N7.85. (19.68)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-氧代-1-磷雜-2，5，8-三氧雜-3，4-苯並)環辛-1-基]呋喃基}噻唑.C19H21N2O5PS+0.75H2O的分析計算值C52.59；H5.23；N6.46.實測值C52.38；H4.85；N6.08。
優選採用如下的1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)偶合反應條件製備環狀1，3-丙二醇膦酸酯。
用DCC(2mmol)和3-(3，5-二氯代)苯基-1，3-丙二醇(1.1mmol)先後處理2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑(1mmol)在DMF吡啶(5∶1，10ml)中的懸浮液.於80℃加熱生成的混合物8小時.蒸發接著柱層析得到2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3，5-二氯代苯基)-1，3-丙基)膦醯基]呋喃基}噻唑，主要異構體(19.48)，為固體. 該方法通過使膦酸與5-甲基-4-羥甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯和5-甲基-4-羥甲基-2-硫代羰基-1，3-二氧雜環戊烯(如實施例23中所述由4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯製備)偶合，也可用於(5-取代的2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基和(5-取代的2-硫代羰基-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基膦酸酯前藥的製備。採用該方法製備下列化合物.(19.19)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(雙(5-甲基-2-硫代-3，5-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)-膦醯基]呋喃基}噻唑.C22H24NO8PS3的分析計算值C47.39；H4.34；N2.51。實測值C47.42；H4.30；N2.52. 或者，根據報導的方法(Chem.Pharm.Bull.1984，32(6)，2241)，通過於25℃在氫化鈉存在下，使膦酸與5-甲基-4-溴代甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯在DMF中反應，可以製備這些化合物。
根據上述方法，使用2-(3-苯並[c]呋喃酮基)乙醇(由實施例22的2-苯並[c]呋喃酮-3-乙酸製備)，也可製備2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(3-苯並[c]呋喃酮基-2-乙基)膦醯基]呋喃基}-噻唑。
實施例20. 作為前藥的醯氧基烷基和烷氧基羰基氧基烷基膦酸二酯的製備 於0℃，用新戊醯氧基甲基碘(4mmol)處理2-甲基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑(1mmol)的乙腈和N，N，N-二異丙基乙胺(5mmol)溶液24小時。提取並層析得到2-甲基-4-[2-(5-二新戊醯氧基甲基膦醯基)呋喃基]-噻唑(20.1)。C20H28NO8PS的分析計算值C50.59；H6.03；N2.65。實測值C50.73；H5.96；N2.96。
根據該方法製備下列化合物 (20.2)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-異丁醯氧基甲基-O-新戊醯氧基甲基)-膦醯基]呋喃基}噻唑.C23H34NO8PS的分析計算值C53.58；H6.65；N2.72。實測值C53.81；H6.83；N2.60. (20.3)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(二新戊醯氧基甲基)膦醯基]呋喃基}噻唑。C24H36NO8PS的分析計算值C54.43；H6.85；N2.64。實測值C54.46；H7.04；N2.55. (20.4)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(二新戊醯氧基甲基)膦醯基]呋喃基}噻唑。C23H35N2O8PS的分析計算值C52.07；H6.65；N5.28.實測值C52.45；H6.78；N5.01。
(20.5)2-溴代-5-異丁基-4-{2-[5-(二新戊醯氧基甲基)膦醯基]呋喃基}噻唑。C23H33NO8PSBr的分析計算值C47.00；H5.75；N2.32。實測值C47.18；H5.46；N2.30。
根據Farquhar’s方法(Farquhar，D.等，Tetrahedron Lett.1995，36，655)，以類似的方式也可製備環狀醯氧基烷基膦酸酯。
(20.13)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯甲醯氧基丙烷-1，3-二基)膦醯基]呋喃基}噻唑，較大極性的異構體。C21H23N2O6PS+H的MS計算值463，實測值463。
(20.14)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯甲醯氧基丙烷-1，3-二基)膦醯基]呋喃基}噻唑，較小極性的異構體.C21H23N2O6PS+H的MS計算值463，實測值463。
根據上述方法，稍作如下修改，也可製備烷氧基羰基氧基烷基膦酸酯 用N，N』-二環己基-4-嗎啉甲脒(5mmol)和乙基丙氧基羰基氧基甲基碘(5mmol)(根據報導的方法(Nishimura等，J.Antibiotics，1987，40(1)，81-90)由氯代甲基氯代甲酸酯製備)處理2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑(1mmol)的DMF溶液。於25℃攪拌該反應混合物24小時，蒸發，接著層析得到2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(乙氧基羰基氧基甲基)膦醯基]呋喃基}噻唑(20.6)。C20H28NO10PS的分析計算值C47.52；H5.58；N2.77。實測值C47.52；H5.67；N2.80。
根據該方法製備下列化合物 (20.7)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(異丙氧基羰基氧基甲基)膦醯基]-呋喃基}噻唑.C22H32NO10PS的分析計算值C49.53；H6.05；N2.63。實測值C49.58；H6.14；N2.75。
(20.8)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(苯氧基羰基氧基甲基)膦醯基]-呋喃基}噻唑。C27H27N2O10PS的分析計算值C53.82；H4.52；N4.65。實測值C54.03；H4.16；N4.30。
(20.9)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(乙氧基羰基氧基甲基)膦醯基]-呋喃基}噻唑。C19H27N2O10PS的分析計算值C45.06；H5.37；N5.53。實測值C45.11；H5.30；N5.43. (20.10)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(異丙基硫代羰基氧基甲基)-膦醯基]呋喃基}噻唑。C22H32NO8PS+0.2EtOAc的分析計算值C46.95；H5.81；N2.40.實測值C47.06；H5.86；N2.73. (20.11)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(異丙氧基羰基氧基甲基)膦醯基]呋喃基}噻唑。C21H31N2O10PS的分析計算值C47.19；H5.85；N5.24.實測值C47.33；H5.66；N5.57. (20.12)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(苯甲醯氧基甲基)膦醯基]呋喃基}噻唑.C28H28NO8PS+0.2CH2Cl2的分析計算值C59.31；H5.40；N2.64。實測值C59.25；H5.27；N2.44。
(20.15)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(1-(1-乙氧基羰基氧基)乙基)膦醯基]-呋喃基}噻唑。Mp 76-78℃.C21H31N2O10PS的分析計算值C47.19；H5.85；N5.42.實測值C48.06；H5.80；N5.16. 根據該方法，使用3-溴代-5，6，7-三甲氧基-2-苯並[c]呋喃酮作為烷化劑，也可合成2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(3-(5，6，7-三甲氧基)-2-苯並[c]呋喃酮基)-膦醯基]呋喃基}噻唑。
實施例21. 3-(2-吡啶基)丙-1，3-二醇的製備 步驟A.(J.Org.Chem.，1957，22，589)於80℃，用30％過氧化氫處理3-(2-吡啶基)丙醇的乙酸溶液16小時。真空濃縮該反應物，使殘留物溶於乙酸酐中並於110℃加熱12小時.蒸發並層析得到3-(2-吡啶基)-1，3-丙二醇二乙酸酯。
步驟B.於25℃，用碳酸鉀(5mmol)處理3-(2-吡啶基)-1，3-丙二醇二乙酸酯(1mmol)的甲醇-水(3∶1)溶液3小時。蒸發並層析得到固體的3-(2-吡啶基)-1，3-丙二醇。
實施例22. 3-(2-羥乙基)-2-苯並[c]呋喃酮的製備 於0℃，用硼烷二甲硫(1.5mmol)處理2-苯並[c]呋喃酮-3-乙酸(1mmol)的THF溶液1小時，於25℃24小時.提取並層析得到2-(3-苯並[c]呋喃酮基)乙醇，為淡黃色油狀物Rf＝0.25，50％EtOAc-己烷。
實施例23. 5-甲基-4-羥甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯的製備 將4，5-二甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯(1mmol)和二氧化硒(2.5mmol)的二氧六環溶液回流加熱1小時.蒸發、提取並層析得到5-甲基-4-羥甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯，為黃色油狀物TLC∶Rf＝0.5，5％甲醇-二氯甲烷。
於25℃，用叔丁基二甲基矽烷(1.2mmol)和咪唑(2.2mmol)處理5-甲基-4-羥甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯(1mmol)的DMF溶液24小時。提取並層析得到5-甲基-4-叔丁基二甲基甲矽烷氧基甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯。
將5-甲基-4-叔丁基二甲基甲矽烷氧基甲基2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯(1mmol)和Lawesson’s試劑(1.2mmol)的甲苯溶液加熱至120℃12小時。提取並層析得到5-甲基-4-叔丁基二甲基甲矽烷氧基甲基-2-硫代-1，3-二氧雜環戊烯。
於0℃，將5-甲基-4-叔丁基二甲基甲矽烷氧基甲基-2-硫代-1，3-二氧雜環戊烯的甲醇制氯化氫溶液攪拌1小時，於25℃攪拌12小時，提取並層析得到5-甲基-4-羥甲基-2-硫代-1，3-二氧雜環戊烯。
實施例24. 羥乙基二硫基(disulfidyl)乙基膦酸二酯的製備 將2-甲基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑(1mmol)在亞硫醯氯(5ml)中的懸浮液回流加熱4小時。將冷卻的反應混合物蒸發至幹，用2-羥乙基二硫化物(4mmol)、吡啶(2.5ml)的二氯甲烷溶液處理生成的黃色殘留物。於25℃攪拌4小時後，反應物經提取並層析得到兩種化合物2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(6』-羥基-3』，4』-二硫化物)己基膦醯基]呋喃基}噻唑和2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(3』，4』-二硫化物)壬環膦醯基]-呋喃基}噻唑. 實施例25. 3-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑的製備 步驟A.於80℃，用肼(1.2mmol)處理5-(2-異丁基-3-N，N-二甲基氨基)丙烯醯基-2-呋喃膦酸二乙酯(1mmol，根據實施例17步驟A製備)的乙醇溶液處理12小時.蒸發並層析得到4-異丁基-3-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]吡唑。
步驟B.使4-異丁基-3-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]吡唑經實施例3步驟C得到4-異丁基-3-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡唑(25.1).mp 210-215℃。C11H15N2O4P的分析計算值C48.89；H5.60；N10.37。實測值C48.67；H5.55；N10.20。
步驟C.使4-異丁基-3-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]吡唑經實施例11步驟A得到1-甲基-4-異丁基-3-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]吡唑。
步驟D.使1-甲基-4-異丁基-3-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]吡唑經實施例3步驟C得到1-甲基-4-異丁基-3-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡唑(25.2)。C12H17N2O4P+0.85HBr+0.75H2O的分析計算值C39.32；H5.32；N7.64。實測值C39.59；H5.30；N7.47。
實施例26. 3-[2-(5-膦醯基)呋喃基]異_唑的製備 步驟A.於25℃，用羥胺(1.1mmol)和乙酸鈉(2.2mmol)處理5-二乙基膦醯基-2-糠醛(1mmol)的乙醇溶液12小時。提取並層析得到5-二乙基膦醯基-2-糠醛肟。
步驟B.於25℃，用N-氯代琥珀醯亞胺(1.1mmol)處理5-二乙基膦醯基-2-糠醛肟(1mmol)的DMF溶液12小時。提取得到5-二乙基膦醯基-2-氯代肟基呋喃。
步驟C.於25℃，用三乙胺(2mmol)處理5-二乙基膦醯基-2-氯代肟基呋喃(1mmol)和丙酸乙酯(5mmol)的乙醚溶液12小時。提取並層析得到5-乙氧基羰基-3-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]異_唑。
步驟D.使5-乙氧基羰基-3-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]異_唑經實施例9步驟A，接著經實施例3步驟C得到5-氨基甲醯基-3-[2-(5-膦醯基)呋喃基]異_唑(26.1)。mp 221-225℃。C8H7N2O6P+0.25EtOH的分析計算值C37.86；H3.18；N10.39。實測值C37.90；H3.02；N10.05. 根據該方法製備下列化合物 (26.2)5-乙氧基羰基-4-甲基-3-[2-(5-膦醯基)呋喃基]異_唑。mp 150-152℃。C11H12NO7P+0.25H2O+0.15HBr的分析計算值C41.57；H4.01；N4.41.實測值C41.57；H4.20；N4.54。
(26.3)4，5-雙(乙氧基羰基)-3-[2-(5-膦醯基)呋喃基]異_唑。C13H14NO9P的分析計算值C43.47；H3.93；N3.90。實測值C43.26；H3.92；N3.97. (26.4)5-氨基-4-乙氧基羰基-3-[2-(5-膦醯基)呋喃基]異_唑。mp 190℃(分解)。C10H11N2O7P+0.25HBr的分析計算值C37.25；H3.52；N8.69。實測值C37.56；H3.50；N8.85。
(26.5)4，5-雙(氨基甲醯基)-3-[2-(5-膦醯基)呋喃基]異_唑.mp＞250℃。C9H8N3O7P的分析計算值C35.90；H2.68；N13.95。實測值C35.67；H2.55；N13.62。
(26.6)4-乙氧基羰基-5-三氟甲基-3-[2-(5-膦醯基)呋喃基]異_唑。C11H9F3NO7P+0.25HBr的分析計算值C35.20；H2.48；N3.73。實測值C35.25；H2.34；N3.98. (26.7)5-氨基-4-(2-呋喃基)-3-[2-(5-膦醯基)呋喃基]異_唑。mp＞220℃.C12H9N2O7P+0.1AcOEt的分析計算值C44.73；H2.97；N8.41。實測值C45.10；H2.58；N8.73。
(26.8)4-氨基-5-氰基-3-[2-(5-膦醯基)呋喃基]異_唑。C8H8N3O5P+0.1H2O+0.2HBr的分析計算值C35.18；H2.36；N15.39。實測值C35.34；H2.50；N15.08。
(26.9)4-氰基-5-苯基-3-[2-(5-膦醯基)呋喃基]異_唑.C14H9N2O5P+0.15HBr的分析計算值C51.21；H2.81；N8.53。實測值C51.24；H3.09；N8.33。
實施例27. 2-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑的製備 步驟A.使5-三丁基甲錫烷基-2-呋喃膦酸二酯和2-溴代-4-乙氧基羰基噻唑經實施例6步驟A得到4-乙氧基羰基-2-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑。
步驟B.使4-乙氧基羰基-2-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑經實施例9步驟A，接著經實施例3步驟C得到4-氨基甲醯基-2-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑(27.1)。mp 239-240℃。C8H7N2O5PS+0.2H2O的分析計算值C34.59；H2.68；N10.08。實測值C34.65；H2.69；N9.84。
實施例28. 4-(3，3-二氟代-3-膦醯基-1-丙基)噻唑的製備 步驟A.於0℃，用粉末分子篩(4A，0.5當量，wt/wt)和氯鉻酸吡啶_(1.5mmol)處理3-(叔丁基-二苯基甲矽烷氧基)-1-丙醇(1mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液。於室溫下攪拌得到的混合物2小時，用乙醚(7ml)稀釋，於室溫下再攪拌30分鐘。過濾、蒸發並層析得到3-(叔丁基二苯基甲矽烷氧基)-1-丙醇，為澄清油狀物。
步驟B.於-78℃，用二氟甲基膦酸二乙酯(1mmol)的溶液處理LDA(1.06mmol)的THF溶液45分鐘.然後用3-(叔丁基二苯基甲矽烷氧基)-1-丙醇(1.07mmol)的THF溶液處理該反應物，於-78℃攪拌生成的溶液另外4小時.用氯代硫代甲酸苯酯(2.14mmol)猝滅該反應物，提取並層析該反應混合物得到4-(叔丁基二苯基甲矽烷氧基)-3-苯氧基硫代羰基氧基-2，2-二氟丁基膦酸二乙酯，為澄清油狀物。
步驟C.用氫化三-正丁基錫(1.5mmol)和AIBN(0.1mmol)處理4-(叔丁基二苯基甲矽烷氧基)-3-苯氧基硫代羰基氧基-2，2-二氟丁基膦酸二乙酯(1mmol)的甲苯(1ml)溶液，將得到的反應化合物加熱至回流2小時.蒸發並層析得到4-(叔丁基二苯基甲矽烷氧基)-2，2-二氟丁基膦酸二乙酯，為澄清油狀物。
步驟D.於0℃，用鹽酸(4N，4mmol)處理4-(叔丁基二苯基甲矽烷氧基)-2，2-二氟丁基膦酸二乙酯(1mmol)的甲醇(1mmol)溶液，於室溫下攪拌得到的反應物2小時。蒸發並層析得到4-羥基-2，2-二氟丁基膦酸二乙酯，為澄清油狀物。
步驟E.於0℃，用Jones’s試劑(10mmol)處理4-羥基-2，2-二氟丁基膦酸二乙酯(1mmol)的丙酮(10ml)溶液30分鐘。用2-丙醇(10ml)猝滅該反應物，通過硅藻土墊過濾得到的混合物。蒸發濾液，接著提取得到3-羧基-2，3-二氟丙基膦酸二乙酯，為油狀物. 步驟F.將3-羧基-2，3-二氟丙基膦酸二乙酯(1mmol)的亞硫醯氯(3ml)溶液加熱至回流2小時。將該反應物蒸發至幹，使殘留物溶於乙醚(1ml)中，於0℃，用重氮甲烷(10mmol)的醚制溶液處理30分鐘。將HBr的乙酸溶液(30％，1ml)加入到該反應物中，於室溫下攪拌得到的溶液1小時。將該反應物蒸發至幹，使殘留物溶於THF-EtOH(1∶1，5ml)，用硫脲(1mmol)處理.將得到的反應混合物加熱至75℃1小時。蒸發，接著提取並層析得到固體的2-氨基-4-[1-(3-二乙基膦醯基-3，3-二氟)丙基]噻唑，將其經實施例3步驟C得到固體的2-氨基-4-[1-(3-膦醯基-3，3-二氟)丙基]噻唑。C6H9N2O3PSF2+HBr的分析計算值C21.25；H2.97；N8.26。實測值C21.24；H3.25；N8.21. 以類似的方式製備下列化合物 2-氨基-5-甲硫基-4-[1-(3-膦醯基-3，3-二氟)丙基]噻唑(28.2)。MS m/e305(M+H)。
實施例29. 2-甲硫基-5-膦醯基甲硫基-1，3，4-噻二唑和2-膦醯基甲硫基吡啶的製備 步驟A.於0℃，用氫化鈉(60％，1.1mmol)處理2-甲硫基-1，3，4-噻二唑-5-硫醇(1mmol)的THF(5ml)溶液，於室溫下攪拌得到的混合物30分鐘.然後將反應物冷卻至0℃並用二乙基膦醯基甲基三氟甲磺酸酯(1.1mmol)處理。於室溫下攪拌12小時後，用飽和氯化銨猝滅該反應物。提取並層析得到油狀的2-甲硫基-5-二乙基膦醯基甲硫基-1，3，4-噻二唑。
步驟B.使2-甲硫基-5-二乙基膦醯基甲硫基-1，3，4-噻二唑經實施例3步驟C得到2-甲硫基-5-膦醯基甲硫基-1，3，4-噻二唑(29.1)，為黃色固體。C4H7N2O3PS3+0.2HBr的分析計算值C17.50；H2.64；N10.21。實測值C17.64；H2.56；N10.00。
或者，採用下面的方法(如以2-膦醯基甲硫基吡啶的合成為示例) 製備膦醯基甲硫基取代的雜芳族化合物 步驟A.於0℃，用三-正丁基膦(1mmol)和羥甲基膦酸二乙酯處理2，2』-二吡啶基二硫化物(1mmol)的THF溶液.於室溫下攪拌得到的反應物溶液18小時。提取並層析得到黃色油狀的2-二乙基膦醯基甲硫基吡啶。
步驟D.使2-二乙基膦醯基甲硫基吡啶經實施例3步驟C得到2-膦醯基甲硫基吡啶(29.2)，為黃色固體。C6H8NO3PS+0.62HBr的分析計算值C28.22；H3.40；N5.49。實測值C28.48；H3.75；N5.14。
實施例30. 2-[(2-膦醯基)乙炔基]吡啶的製備 步驟A.於0℃，用LDA(1.2mmol)處理2-乙炔基吡啶(1mmol)的THF(5ml)溶液40分鐘。將氯代磷酸二乙酯(1.2mmol)加入該反應物中，於室溫下攪拌得到的反應物溶液16小時。用飽和氯化銨猝滅該反應，接著提取並層析得到黃色油狀的2-[(2-二乙基膦醯基)乙炔基]吡啶. 步驟B.使2-[(2-二乙基膦醯基)乙炔基]吡啶經實施例3步驟C得到2-[1-(2-膦醯基)乙炔基]吡啶(30.1)，為棕色固體。Mp 160℃(分解)。MS m/e 184(M+H)。
實施例31. A.作為前藥的各種磷醯胺的製備 步驟A.將2-甲基-5-異丙基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑二氯化物(如實施例19所述生成)(1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液冷卻至0℃並用苄醇(0.9mmol)的二氯甲烷(0.5ml)和吡啶(0.3ml)的溶液處理。於0℃攪拌生成的反應溶液1小時，然後加入氨(過量)的THF溶液。於室溫下攪拌16小時後，將該反應物蒸發至幹，殘留物經層析純化得到為硬的黃色膠狀物的2-甲基-5-異丙基-4-[2-(5-膦醯基一醯胺基)呋喃基]噻唑(31.1)和為硬的黃色膠狀物的2-甲基-5-異丙基-4-[2-(5-膦醯基二醯胺基)呋喃基]噻唑(31.2). (31.1)2-甲基-5-異丙基-4-[2-(5-膦醯基一醯胺基)呋喃基]噻唑MS m/e299(M-H)。
(31.2)2-甲基-5-異丙基-4-[2-(5-膦醯基二醯胺基)呋喃基)噻唑MS m/e298(M-H)。
或者，採用一種不同的方法製備如下步驟列舉的其它磷醯胺 步驟B.將2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑二氯化物(如實施例19所述生成)(1mmol)的二氯甲烷(5ml)的懸浮溶液冷卻至0℃並用氨(過量)鼓泡通入該反應液10分鐘.於室溫下攪拌16小時後，將該反應物蒸發至幹，殘留物經層析純化得到泡沫狀的2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦醯基二醯胺基)呋喃基]噻唑(31.3)。C8H11N4O2PS2+1.5HCl+0.2EtOH的分析計算值C28.48；H3.90；N15.82.實測值C28.32；H3.76；N14.21。
根據上述方法或在對這些方法稍作修改的某些情況下製備下列化合物 (31.4)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基-醯胺基)呋喃基]噻唑。Mp 77-81℃。C11H16N3O3PS+H2O+0.8Et3N的分析計算值C47.41；H7.55；N13.30。實測值C47.04；H7.55；N13.67. (31.5)2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-偶磷二醯胺基(phhosphoroadiamido))呋喃基]噻唑。C11H17N4O2PS+0.5H2O+0.75HCl的分析計算值C39.24；H5.61；N16.64。實測值C39.05；H5.43；N15.82. (31.28)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N』-二異丁基)偶磷二醯胺基]呋喃基}-噻唑。Mp 182-183℃。C19H33N4O2PS的分析計算值C55.32；H8.06；N13.58。實測值C54.93；H7.75；N13.20。
(31.29)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N』-(1，3-雙(乙氧基羰基)-1-丙基)偶磷)二醯胺基]呋喃基}噻唑。C29H45N4O10PS的分析計算值C51.78；H6.74；N8.33。實測值C51.70；H6.64；N8.15。
(31.30)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N』-(1-苄氧基羰基)-1-乙基)偶磷二醯胺基]呋喃基}噻唑。C31H37N4O6PS的分析計算值C59.60；H5.97；N8.97。實測值C59.27；H5.63；N8.74. (31.31)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-雙(2-甲氧基羰基-1-氮雜環丙烷基)偶磷二醯胺基]呋喃基}噻唑。C19H25N4O6PS+0.3CH2Cl2的分析計算值C46.93；H5.22；N11.34。實測值C58.20；H5.26；N9.25。
(31.39)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(N，N』-2-(1-乙氧基羰基)丙基)偶磷二醯胺基]呋喃基}噻唑。C23H37N4O6PS+0.6EtOAc+0.1CH2Cl2的分析計算值C51.91；H7.18；N9.50。實測值C51.78；H7.17；N9.26。
根據上述方法也可製備式I的一苯基-一膦醯胺衍生物 步驟C.於室溫下，用氫氧化鋰(1N，1.5mmol)處理2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二苯基膦醯基)呋喃基]噻唑(根據實施例19的方法製備)(1mmol)的乙腈(9m1)和水(4ml)溶液4小時。將該反應溶液蒸發至幹，使殘留物溶於水(10ml)中，冷卻至0℃，通過加入6N HCl將該溶液的pH調至4。過濾收集生成的白色固體得到2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-苯基膦醯基)呋喃基]噻唑(19.64). 步驟D.將2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-苯基膦醯基)呋喃基]噻唑(1mmol)在亞硫醯氯(3ml)中的懸浮液加熱至回流2小時。將該反應溶液蒸發至幹，使殘留物溶於無水二氯甲烷(2ml)中，於0℃將生成的溶液加入到L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(1.2mmol)的吡啶(0.8ml)和二氯甲烷(3ml)溶液中。於室溫下攪拌得到的反應溶液14小時.蒸發並層析得到2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-甲氧基羰基)乙基)膦醯胺基]呋喃基}噻唑(31.6)，為油狀物。C21H26N3O5PS的分析計算值C54.42；H5.65；N9.07。實測值C54.40；H6.02；N8.87。
根據上述方法製備下列化合物 (31.7)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基膦醯胺基(phosphonamido))]呋喃基}噻唑。mp 205℃(分解)。C17H20N3O3PS+0.3H2O+0.3HCl的分析計算值C51.86；H5.35；N10.67。實測值C51.58；H4.93；N11.08。
(31.8)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-乙氧基羰基甲基)膦醯胺基]呋喃基}噻唑。C21H26N3O5PS的分析計算值C54.42；H5.65；N9.07.實測值C54.78；H5.83；N8.67。
(31.9)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-異丁基)膦醯胺基]呋喃基}噻唑。mp 151-152℃.C21H28N3O3PS的分析計算值C58.18；H6.51；N9.69。實測值C58.12；H6.54；N9.59. (31.18)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-乙氧基羰基-2-苯基)乙基)膦醯胺基)]呋喃基}噻唑.C28H32N3O5PS的分析計算值C60.75；H5.83；N7.59.實測值C60.35；H5.77；N7.37。
(3 1.19)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-乙氧基羰基-2-甲基)丙基)膦醯胺基)]呋喃基}噻唑。C23H30N3O5PS的分析計算值C56.20；H6.15；N8.55。實測值C55.95；H5.80；N8.35。
(31.20)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1，3-雙(乙氧基羰基)丙基)膦醯胺基)]呋喃基}噻唑。C26H34N3O7PS+0.2CH2Cl2的分析計算值C54.20；H5.97；N7.24。實測值C54.06；H5.68；N7.05。
(31.21)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-(3-氯代苯基)-N-(1-(1-甲氧基羰基)乙基)丙基)膦醯胺基)]呋喃基}噻唑。C21H25N3O5PSCl的分析計算值C50.65；H5.06；N8.44。實測值C50.56；H4.78；N8.56. (31.22)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-(4-氯代苯基)-N-(1-(1-甲氧基羰基)乙基)膦醯胺基)]呋喃基}噻唑。C21H25N3O5PSCl+1HCl+0.2H2O的分析計算值C46.88；H4.95；N7.81。實測值C47.33；H4.71；N7.36。
(31.23)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-雙(乙氧基羰基)甲基)膦醯胺基)]呋喃基}噻唑。C24H30N3O7PS的分析計算值C53.83；H5.65；N7.85。實測值C53.54；H5.63；N7.77. (31.24)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-嗎啉基)膦醯胺基)]呋喃基}噻唑。C21H26N3O4PS的分析計算值C56.37；H5.86；N9.39.實測值C56.36；H5.80；N9.20。
(31.25)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(1-(1-苄氧基羰基)乙基)膦醯胺基)]呋喃基}噻唑.C27H30N3O5PS的分析計算值C60.10；H5.60；N7.79。實測值C59.80；H5.23；N7.53。
(31.32)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-苄氧基羰基甲基)膦醯胺基]呋喃基}噻唑。C26H28N3O5PS的分析計算值C59.42；H5.37；N8.00。實測值C59.60；H5.05；N7.91. (31.36)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-(4-甲氧基苯基)-N-(1-(1-甲氧基羰基)乙基)膦醯胺基)]呋喃基}噻唑。C22H28N3O6PS+0.1CHCl3+0.1MeCN的分析計算值C52.56；H5.62；N8.52。實測值C52.77；H5.23；N8.87。
(31.37)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-2-甲氧基羰基)丙基)膦醯胺基]呋喃基}噻唑。C22H28N3O5PS+0.6H2O的分析計算值C54.11；H6.03；N8.60。實測值C53.86；H5.97；N8.61. (31.38)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(O-苯基-N-(2-(1-乙氧基羰基)丙基)膦醯胺基)]呋喃基}噻唑.C23H30N3O5PS的分析計算值C56.20；H6.15；N8.55。實測值C55.90；H6.29；N8.46。
二氯膦酸酯與1-氨基-3-丙醇在合適的鹼(如吡啶、三乙胺)存在下的反應也可用於製備作為前藥膦酸酯的環狀氨基磷酸酯。以這種方式製備下列化合物 (31.10)2-甲基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦醯胺基]呋喃基}噻唑(次要異構體).C21H25N2O3PS+0.25H2O+0.1HCl的分析計算值C59.40；H6.08；N6.60。實測值C59.42；H5.72；N6.44。
(31.11)2-甲基-5-異丁基4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦醯胺基]呋喃基}噻唑(主要異構體)。C21H25N2O3PS+0.25H2O的分析計算值C59.91；H6.11；N6.65.實測值C60.17；H5.81；N6.52。
(31.12)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦醯胺基]呋喃基}噻唑(主要異構體)。C20H24N3O3PS+0.25H2O+0.1CH2Cl2的分析計算值C55.27；H5.27；N9.57.實測值C55.03；H5.42；N9.37。
(31.13)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦醯胺基]呋喃基}噻唑(次要異構體)。C20H24N3O3PS+0.15CH2Cl2的分析計算值C56.26；H5.69；N9.77。實測值C56.36；H5.46；N9.59。
(31.14)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦醯胺基]呋喃基}噻唑(較小極性的異構體)。C17H18N3O3PS2+0.4HCl的分析計算值C48.38；H4.39；N9.96。實測值C48.47；H4.21；N9.96。
(31.15)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦醯胺基]呋喃基}噻唑(較大極性的異構體).C17H18N3O3PS2的分析計算值C50.11；H4.45；N10.31。實測值C49.84；H4.19；N10.13。
(31.16)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(N-甲基-1-苯基-1，3-丙基)膦醯胺基]呋喃基}噻唑。C18H20N3O3PS2+0.25HCl的分析計算值C50.21；H4.74；N9.76。實測值C50.31；H4.46；N9.79。
(31.17)2-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)-N-乙醯基膦醯胺基]呋喃基}噻唑.C22H26N3O4PS+1.25H2O的分析計算值C54.82；H5.96；N8.72。實測值C55.09；H5.99；N8.39. (31.26)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-氧代-1-磷雜-2-氧雜-7-氮雜-3，4-苯並(beno)環庚-1-基)]呋喃基}噻唑(主要異構體)。Mp 233-234℃。C21H24N3O5PS+0.2CHCl3的分析計算值C52.46；H5.03；N8.66。實測值C52.08；H4.65；N8.58. (31.27)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-氧代-1-磷雜-2-氧雜-7-氮雜-3，4-苯並(beno)環庚-1-基)]呋喃基}噻唑(次要異構體)。C21H24N3O5PS+H的MS計算值462，實測值462。
(31.34)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(3-(3，5-二氯苯基)-1，3-丙基)膦醯胺基]呋喃基}噻唑。C20H22N3O3PSCl2的分析計算值C49.39；H4.56；N8.64。實測值C49.04；H4.51；N8.37. (31.35)2-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(4，5-苯並-1-氧代-1-磷雜-2-氧雜-6-氮雜)環己-1-基]呋喃基}噻唑.C18H20N3O3PS+0.7H2O的分析計算值C53.78；H5.37；N10.45.實測值C53.63；H5.13；N10.36. 實施例32 5-[2-(5-膦醯基)呋喃基]四唑的製備 步驟A.向冷卻至0℃的四唑(1mmol)和粉末狀的碳酸鉀(1.5mmol)在1mlDMF的混合物中加入苄基氯代甲醚(1.2mmol)，於0℃攪拌生成的混合物30分鐘，然後於室溫下攪拌16小時。用水和乙醚稀釋該混合物。提取並層析得到2-苄氧基甲基四唑，為無色油狀物。
步驟B.於-78℃，向2-苄氧基甲基四唑(1mmol)和TMEDA(2mmol)在3ml乙醚溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1mmol).將其於-78℃攪拌5分鐘，然後將其加入到在2ml乙醚中的(n-Bu)3SnCl(1mmol)的預冷卻(-78℃)溶液中。於-78℃攪拌30分鐘後，用水和乙醚稀釋之。提取並層析得到2-苄氧基甲基-5-(三丁基甲錫烷基)四唑，為無色油狀物。步驟C.將5-碘代-2-二乙基膦醯基呋喃(1mmol)、2-苄氧基甲基-5-(三丁基甲錫烷基)四唑(1.05mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(0.03mmol)和碘化亞銅(I)(0.07mmol)在3ml甲苯中的混合物於110℃回流20小時。蒸發並層析得到油狀的2-苄氧基甲基-5-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]四唑。步驟D.於70℃，將2-苄氧基甲基-5-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]四唑(1mmol)和6M HCl(1ml)在10ml乙醇中的混合溶液加熱20小時，然後蒸發濃縮溶劑，用1N氫氧化鈉使呈鹼性，並用乙酸乙酯提取。使水層呈酸性並用乙酸乙酯提取.蒸發乙酸乙酯提取物得到固體的5-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]四唑，將其經實施例3的步驟C得到5-[2-(5-膦醯基)呋喃基]四唑(32.1).mp 186-188℃.C5H5N4O4P+1.5H2O的分析計算值C24.70；H3.32；N23.05。實測值C24.57；H2.57；N23.05。
步驟E. 步驟1.於80℃，將5-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]四唑(1mmol)、1-碘代-2-甲基丙烷(2mmol)和粉末狀的碳酸鉀(2mmol)在5mlDMF中的混合物攪拌48小時，然後用二氯甲烷和水稀釋，分離各層。蒸發二氯甲烷層並與用於層析的隨後的反應產物合併。
步驟2.使步驟1的水層蒸呈酸性並用乙酸乙酯提取。蒸發該提取物，於80℃經該殘留物在2mlSOCl2中加熱3小時，然後蒸發溶劑。使殘留物溶於5ml二氯甲烷中，加入0.3ml三乙胺和0.5ml乙醇。於室溫下攪拌該混合物1小時後，用二氯甲烷和水稀釋。將該有機提取物與步驟1的有機提取物合併，層析得到1-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]四唑和2-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]四唑，為油狀物。
步驟3.使1-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]四唑經實施例3的步驟C得到固體的1-異丁基-5-[2-(5-膦醯基)呋喃基]四唑(32.2)。mp200-202℃。C9H13N4O4P的分析計算值C39.71；H4.81；N20.58。實測值C39.64；H4.63；N20.21。
步驟F.於室溫下，將2-異丁基-5-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]四唑(1mmol)和TMSBr(10mmol)在10ml二氯甲烷中的混合物攪拌16小時。蒸發溶劑，使殘留物溶於10∶1乙腈∶水中，蒸發溶劑，通過加入二環己基胺(2mmol)使殘留物從丙酮中沉澱，得到2-異丁基-5-[2-(5-膦醯基)呋喃基]四唑N，N-二環己基銨鹽(32.3)，為固體。mp 226-228℃。C9H13N4O4P+C12H23N的分析計算值C55.62；H8.00；N15.44.實測值C55.55；H8.03；N15.07。
實施例33. 各種2-(5-膦醯基)呋喃基取代的雜芳族化合物的高產量合成 步驟A.以與實施例15步驟B類似的方法製備各種2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基取代的雜芳族化合物，這些化合物中的一些用於表33.1和表33.2中所列出的化合物的高產量合成。
步驟B.於室溫下將2-氯代-6-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]吡啶(0.01mmol)和TMSBr(0.1ml)在二氯甲烷(0.5ml)中的混合物攪拌16小時，然後蒸發並用0.5ml的9∶1乙腈∶水稀釋。蒸發得到2-氯代-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶。
步驟C.於85℃，將2-氯代-6-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]吡啶(0.01mmol)和新鮮配製的丙醇鈉在丙醇中的溶液(0.25M，0.4ml)的混合物靜置14小時。蒸發該反應混合物，殘留物經實施例33的步驟B，得到2-丙氧基-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶。
步驟D.於145℃，將2-氯代-6-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]吡啶(0.01mmol)和1-甲基哌嗪(0.2ml)在乙二醇(0.2ml)中的混合物加熱24小時。用0.5ml乙腈和0.1ml水進一步稀釋該混合物，然後加入150mgDowex 12-100甲酸酯樹脂。攪拌該混合物30分鐘後，過濾，用DMF(210min)、乙腈(210min)和9∶1乙腈∶水(110min)依次洗滌該樹脂。最後用9∶1 TFA∶水攪拌該樹脂30分鐘，過濾並蒸發濾液。得到的殘留物經實施例的步驟B得到2-[1-(4-甲基)哌嗪基]-6-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡啶。
步驟E.將3-氯代-5-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]吡嗪(0.01mmol)、5-三丁基甲錫烷基噻吩(0.04mmol)、Pd(PPh3)4(0.001mmol)和碘化亞銅(0.002mmol)在二氧六環(0.5ml)中的混合物於85℃加熱16小時，然後蒸發溶劑。於室溫下攪拌產生的殘留物和TMSBr(0.1ml)的0.5ml二氯甲烷溶液16小時，然後蒸發並用0.5ml的9∶1乙腈∶水稀釋.向該溶液中加入150mg Dowex 12-100甲酸酯樹脂，攪拌30分鐘後，過濾，用DMF(210min)、乙腈(210min)和9∶1乙腈∶水(110min)依次洗滌該樹脂。最後用9∶1TFA∶水攪拌該樹脂30分鐘，過濾並蒸發濾液。得到3-[2-噻吩基)-5-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡嗪。
步驟F.將3-氯代-5-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]吡嗪(0.01mmol)、1-己炔(0.04mmol)、二異丙基乙胺(0.1mmol)、Pd(PPh3)4(0.001mmol)和碘化亞銅(0.002mmol)在二氧六環(0.5ml)中的混合物於85℃加熱16小時，然後蒸發溶劑。獲得的殘留物經步驟B得到3-(1-己炔-1-基)-5-[2-(5-膦醯基)呋喃基]吡嗪。
羧甲基膦酸酯樹脂的製備 步驟G.在氮氣下，將膦醯基乙酸三甲酯(30.9mmol)、2-(三甲基甲矽烷基)乙醇(10.4mmol)和DMAP(3.1mmol)的甲苯(25ml)溶液回流48小時。冷卻後，用乙酸乙酯稀釋該溶液並用1N HCl和水先後洗滌。經硫酸鎂乾燥有機溶液，真空濃縮得到油狀物。用LiI(10.4mmol)的2-丁酮溶液(30ml)處理該殘留物，在氮氣下回流過夜。用乙酸乙酯稀釋該溶液，用1N HCl洗滌，經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到SEM保護的羧基一甲基膦酸酯，為無色油狀物。
步驟H.通過與無水THF(40ml)混合，緩慢振蕩20分鐘，然後經導管除去過量的溶劑來製備用於偶合的羥甲基聚苯乙烯(2.35mmol).重複該方法3次。再將溶脹的樹脂懸浮於THF(40ml)和DIPEA(21.2mmol)中。通過導管向該混合物中加入SEM保護的羧基一甲基膦酸酯(在步驟G中製備)(7.1mmol)、DIAD(7.1mmol)和三(4-氯代苯基)膦(7.1mmol)的THF(15ml)溶液，加入前已將其攪拌15分鐘。在氮氣覆蓋下，將該混合物振蕩過夜後，過濾樹脂，用THF(3×40ml)、DMF(3×40ml)和THF(3×40ml)依次洗滌，然後真空乾燥得到3.8g偶合的膦酸酯樹脂。
步驟I.向在THF(100ml)中的偶合的膦酸酯樹脂(2.41mmol)中加入1MTBAF的THF溶液(12ml)。將該混合物振蕩過夜，然後過濾，用THF(3×40ml)洗滌樹脂，得到所需的羧甲基膦酸酯樹脂，為四丁基銨鹽. 羧甲基膦酸酯樹脂與雜芳族胺的偶合 步驟J.在2ml池中，使雜芳族胺(0.14mmol)、樹脂(0.014mmol)、PyBOP(0.14mmol)和TEA(0.36mmol)在DMF(1.45ml)中混合，於室溫下振搖48小時。然後過濾處理過的樹脂，用DMF(3×)和二氯甲烷(3×)洗滌。使分離的樹脂懸浮於二氯甲烷(900L)中，與TMSBr(100L)合併並混合6小時。過濾該混合物，用無水二氯甲烷(500L)洗滌該樹脂，真空下濃縮濾液。向分離的殘留物中加入乙腈/水(9∶1，300L)溶液.振搖30分鐘後，除去溶劑得到所需的[{N-(膦醯基)乙醯基}氨基]取代的雜芳族類似物.根據這些方法合成化合物33.97-33.119和33.146-33.164，這些化合物列於表33.1和表33.2中. 氨基甲基膦酸酯樹脂的製備 步驟K.向苯二甲醯亞胺基甲基膦酸二甲酯(37mmol)的2-丁酮(150ml)溶液中加入LiI(38.9mmol)。在氮氣下回流過夜後，用乙酸乙酯稀釋該溶液，用1N HCl洗滌，經硫酸鎂乾燥並減壓濃縮得到苯二甲醯亞胺基甲基膦酸一甲酯，為白色固體。
步驟L.如上在步驟H中所述，使苯二甲醯亞胺基甲基膦酸一甲酯與羥甲基聚苯乙烯偶合得到樹脂-偶合的苯二甲醯亞胺基甲基膦酸一甲酯。
步驟M.向在DMF(7ml)中的樹脂偶合的苯二甲醯亞胺基甲基膦酸一甲酯(6.8mmol)中加入無水肼(3ml)。於室溫下振搖24小時後，過濾樹脂，用DMF(3×10ml)、二氯甲烷(3×10ml)洗滌，然後真空乾燥得到832mg所需的樹脂-偶合的氨基甲基膦酸一甲酯。
各種雜芳族羧酸與樹脂-偶合的氨基甲基膦酸一甲酯的偶合 步驟N.在2ml池中，使雜芳族羧酸(0.2mmol)、樹脂(0.02mmol)、EDC(0.2mmol)和HOBT(0.2mmol)在DMF(0.5ml)中混合，於室溫下振搖24小時.然後過濾處理過的樹脂，用DMF(3×)和二氯甲烷(3×)洗滌。使分離的樹脂再懸浮於二氯甲烷(500L)，與TMSBr(50L)合併並混合6小時。過濾該混合物，用無水二氯甲烷(500L)洗滌該樹脂，真空下濃縮濾液.向分離的殘留物中加入乙腈/水(9∶1，300L)溶液。振搖30分鐘後，蒸發溶劑得到所需的(N-膦醯基甲基)氨基甲醯基取代的雜芳族類似物。根據這些方法合成化合物33.120-33.145，這些化合物列於表33.2中。
根據部分或所有的上述方法製備下列化合物。這些化合物通過HPLC(如下所述)和質譜(APCl負離子)鑑定，特徵數據列於表33.1和表33.2中. HPLC使用YMC ODS-Aq，Aq-303-5，250 4.6mm ID，S-5μm，120A柱，附有設置於280nm的UV檢測器。
HPLC洗脫程序1.5ml/min流速 *緩衝液＝95∶5∶0.1水∶甲醇∶乙酸 表33.1
*當A或B為不存在時，那麼相應的G為N. 表33.2
*當A、B、D或E為不存在時，那麼相應的G』為N。
部分2.式X化合物的合成 實施例34. 2-氨基-4-膦醯基甲氧基-6-溴代苯並噻唑的製備 步驟A.將氯化鋁(5mmol)的EtSH(10ml)溶液冷卻至0℃並用2-氨基-4-甲氧基苯並噻唑(1mmol)處理.於0-5℃攪拌該混合物2小時。蒸發並提取得到2-氨基-4-羥基苯並噻唑，為白色固體。
步驟B.於0℃攪拌2-氨基-4-羥基苯並噻唑(1mmol)和氫化鈉(1.3mmol)在DMF(5ml)中的混合物10分鐘，然後用二乙基膦醯基甲基三氟甲基磺酸酯(1.2mmol)處理。於室溫下攪拌8小時後，使該反應物經提取並層析得到2-氨基-4-二乙基膦醯基甲氧基苯並噻唑，為油狀物. 步驟C.將2-氨基-4-(二乙基膦醯基甲氧基)苯並噻唑(1mmol)的AcOH(6ml)溶液冷卻至10℃並用在AcOH(2ml)中的溴(1.5mmol)處理。5分鐘後，於室溫下攪拌該混合物2.5小時。通過過濾收集黃色的沉澱並用二氯甲烷洗滌，得到2-氨基-4-二乙基膦醯基甲氧基-6-溴代苯並噻唑. 步驟D.於0℃，用TMSBr(10mmol)處理2-氨基-4-二乙基膦醯基甲氧基-6-溴代苯並噻唑(1mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，於室溫下攪拌8小時後，使該反應物蒸發至幹，使殘留物溶於水(5ml)中。通過過濾收集產生的沉澱，用水洗滌得到2-氨基-4-膦醯基甲氧基-6-溴代苯並噻唑(34.1)，為白色固體。mp＞220℃(分解)。C8H8N2O4PSBr的分析計算值C28.34；H2.38；N8.26.實測值C28.32；H2.24；N8.06. 類似地，根據上述方法製備下列化合物 (34.2)2-氨基-4-膦醯基甲氧基苯並噻唑。mp＞250℃。C8H9N2O4PS+0.4H2O的分析計算值C35.93；H3.69；N10.48。實測值C35.90；H3.37；N10.37。
實施例35. 2-氨基4-膦醯基甲氧基-6-溴代-7-氯代苯並噻唑的製備 步驟A.將1-(2-甲氧基-5-氯代苯基)-2-硫脲(1mmol)的氯仿(10ml)溶液冷卻至10℃並用在氯仿(10ml)中的溴(2.2mmol)處理。於10℃攪拌該反應物20分鐘，於室溫下攪拌0.5小時。將得到的懸浮液回流加熱0.5小時。通過過濾收集沉澱(用二氯甲烷洗滌)得到2-氨基-4-甲氧基-7-氯代苯並噻唑，將其經實施例34步驟A、B、C和D得到2-氨基-4-膦醯基甲氧基-6-溴代-7-氯代苯並噻唑(35.1)。mp＞220℃(分解)。
C8H7N2O4PSClBr的分析計算值C25.72；H1.89；N7.50。實測值C25.66；H1.67；N7.23. 類似地，根據上述方法製備下列化合物 (35.2)2-氨基-4-膦醯基甲氧基-6-溴代-7-甲基苯並噻唑。mp＞220℃(分解)。C9H10N2O4PSBr的分析計算值C30.61；H2.85；N7.93.實測值C30.25；H2.50；N7.77。
(35.3)2-氨基-4-膦醯基甲氧基-7-甲基苯並噻唑.mp＞220℃(分解).C9H11N2O4PS+1.0H2O的分析計算值C36.99；H4.48；N9.59.實測值C36.73；H4.23；N9.38。
(35.4)2-氨基-4-膦醯基甲氧基-7-氯代苯並噻唑。mp＞220℃(分解)。C8H8N2O4PSCl+0.1H2O的分析計算值C32.41；H2.79；N9.45。實測值C32.21；H2.74；N9.22。
實施例36. 2-氨基-4-膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑的製備 步驟A.將3-氨基-2-羥基-5，6，7，8-四氫萘經實施例34步驟B得到3-氨基-2-二乙基膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘。
步驟B.於室溫下，用3-氨基-2-二乙基膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘(1mmol)的甲醇(5ml)溶液處理KSCN(16mmol)和硫酸銅(7.7mmol)的甲醇(10ml)溶液。將該混合物回流加熱2小時.過濾、提取並層析得到2-氨基-4-二乙基膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑，為淺棕色固體。
步驟C.將2-氨基-4-二乙基膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑經實施例34步驟D得到2-氨基-4-膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑(36.1)。mp＞220℃(分解)。C12H15N2O4PS+0.5H2O的分析計算值C45.86；H4.81；N8.91。實測值C44.68；H4.77；N8.73。
根據上述方法也可製備下列化合物 (36.2)2-氨基-4-膦醯基甲氧基-[1，2-d]萘並噻唑。mp＞240℃(分解)。C12H11N2O4PS+0.2HBr的分析計算值C44.15；H3.46；N8.58.實測值C44.13；H3.46；N8.59。
(36.3)2-氨基-5，7-二甲基-6-氰硫基-4-膦醯基甲氧基萘並噻唑。mp＞240℃(分解)。C11H12N3O4PS2+0.2CH2Cl2的分析計算值C37.13；H3.45；N11.60。實測值C37.03 H3.25；N11.65。
實施例37. 2-氨基-7-甲氧基-6-氰硫基-4-膦醯基甲氧基苯並噻唑的製備 步驟A.將2-羥基-5-甲氧基硝基苯經實施例34步驟B得到2-二乙基膦醯基甲氧基-5-甲氧基硝基苯。
步驟B.將在新鮮製備的甲醇制HCl(10ml)中的氯化錫溶液(4mmol)加入到冷卻的(0℃)的2-二乙基膦醯基甲氧基-5-甲氧基硝基苯(1mmol)的甲醇(5ml)溶液中。將該混合物溫熱至室溫並攪拌3小時，蒸發、提取並層析得到2-二乙基膦醯基甲氧基-5-甲氧基苯胺。
步驟C.使2-二乙基膦醯基甲氧基-5-甲氧基苯胺經實施例36步驟B得到2-氨基-4-二乙基膦醯基甲氧基-6-硫代氰基-7-甲氧基苯並噻唑，將其經實施例34步驟D得到2-氨基-7-甲氧基-6-氰硫基-4-膦醯基甲氧基苯並噻唑(37.1)。mp＞170℃(分解).C10H10N3O5PS2的分析計算值C34.58；H2.90；N12.10.實測值C34.23；H2.68；N11.77。
類似地，根據上述方法製備下列化合物 (37.2).2-氨基-5，6-二氟-4-膦醯基甲氧基苯並噻唑.mp＞240℃(分解).C8H7N2O4PSF2的分析計算值C32.44；H2.38；N9.46。實測值C32.30；H2.26；N9.17。
(37.3).2-氨基-5-氟代-7-溴代-4-膦醯基甲氧基苯並噻唑。mp＞190℃(分解)。C8H7N2O4PSBrF的分析計算值C26.91；H1.98；N7.84。實測值C27.25；H1.92；N7.54. (37.4).2-氨基-7-乙氧基羰基-4-膦醯基甲氧基苯並噻唑.mp＞240℃(分解)。C11H13N2O6PS+0.2HBr+0.1DMF的分析計算值C38.15；H3.94；N8.27。實測值C38.51；H3.57；N8.66。
實施例38. 2-氨基-7-溴代-6-氰硫基-4-膦醯基甲氧基苯並噻唑的製備 步驟A.將2-氟代-5-溴代硝基苯(1mmol)的DMF(5ml)溶液冷卻至0℃，用新鮮製備的羥甲基膦酸二乙酯鈉鹽(1.2mmol)的DMF(5ml)溶液處理。於室溫下攪拌該混合物16小時。蒸發、提取並層析得到2-二乙基膦醯基甲氧基-5-溴代硝基苯. 步驟B.使2-二乙基膦醯基甲氧基-5-溴代硝基苯經實施例37步驟B、實施例36步驟B和實施例34步驟D得到2-氨基-7-溴代-6-氰硫基-4-膦醯基甲氧基苯並噻唑(38.1)。mp＞250℃(分解).C9H7N3O4PS2Br的分析計算值C27.29；H1.78；N10.61.實測值C26.90；H1.58；N10.54。
類似地，根據上述方法製備下列化合物 (38.2)2-氨基-7-氟代-6-氰硫基-4-膦醯基甲氧基苯並噻唑.mp＞136℃(分解)。C9H7N3O4PFS2+0.3HBr的分析計算值C30.07；H2.05；N11.69.實測值C30.27；H2.01；N11.38. 實施例39. 2-氨基-7-羥甲基-6-氰硫基-4-膦醯基甲氧基苯並噻唑的製備 步驟A.將2-氯代-5-甲醯基硝基苯經實施例38步驟A得到2-二乙基膦醯基甲氧基-5-甲醯基硝基苯。
步驟B.於室溫及1個大氣壓氫氣下，用10％披鈀碳(0.05mmol)處理2-二乙基膦醯基甲氧基-5-甲醯基硝基苯(1mmol)的甲醇(5ml)溶液12小時。過濾接著蒸發得到2-二乙基膦醯基甲氧基-5-羥甲基苯胺，將其依次經實施例36步驟B和實施例34步驟D得到2-氨基7-羥甲基-6-氰硫基-4-膦醯基甲氧基苯並噻唑(39.1)。mp＞181-184℃。C10H10N3O5PS2+0.35H2O的分析計算值C33.97；H3.05；N11.88。實測值C33.76；H2.66；N11.61。
實施例40. 2-氨基-6-溴代-7-氟代-4-膦醯基甲氧基苯並噻唑的製備 步驟A.將2-二乙基膦醯基甲氧基-4-溴代-5-氟代苯胺(1mmol，如實施例4步驟B製備)和KSCN(2mmol)的AcOH(8ml)溶液冷卻至10℃，用溴(2mmol)的AcOH(5ml)溶液處理。於室溫下攪拌0.5小時後，將該反應混合物蒸發至幹，使殘留物經層析純化得到2-氨基-7-氟代-6-溴代-4-二乙基膦醯基甲氧基苯並噻唑，將其經實施例34步驟D得到2-氨基-6-溴代-7-氟代-4-膦醯基甲氧基苯並噻唑(40.1)。C8H7N2O4PSBrF+0.1HBr的分析計算值C26.31；H1.96；N7.67.實測值C25.96；H1.94；N7.37。
實施例41. 2-氨基-7-乙基-6-氰硫基-4-膦醯基甲氧基苯並噻唑的製備 步驟A.用三丁基(乙烯基)錫(1.2mmol)和雙(三苯膦)二氯化鈀(0.1mmol)處理2-二乙基膦醯基甲氧基-5-溴代硝基苯(1mmol，如實施例37步驟A製備)的DMF(5ml)溶液，在氮氣下，將該混合物於60℃加熱6小時.蒸發並層析得到2-二乙基膦醯基甲氧基-5-乙烯基硝基苯，為油狀物，將其經實施例38步驟B、實施例36步驟B和實施例34步驟D得到2-氨基-7-乙基-6-氰硫基-4-膦醯基甲氧基苯並噻唑(41.1).mp＞167℃(分解)。C11H12N3O4PS2的分析計算值C38.26；H3.50；N12.17。實測值C37.87；H3.47；N11.93。
實施例42. 2-氨基-7-環丙基-6-氰硫基-4-膦醯基甲氧基苯並噻唑的製備 步驟A.於0℃，用重氮甲烷(由3.0g 1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍生成)的醚溶液處理2-二乙基膦醯基甲氧基-5-乙烯基硝基苯(1mmol，如實施例40步驟A製備)和Pd(OAc)2(0.1mmol)在乙醚(8ml)中的懸浮液。於室溫下攪拌20小時後，將該反應物蒸發至幹，殘留物經層析得到2-二乙基膦醯基甲氧基-5-環丙基硝基苯，將其經實施例37步驟B、實施例36步驟B和實施例34步驟D得到2-氨基-7-環丙基-6-氰硫基-4-膦醯基甲氧基苯並噻唑氫溴酸鹽(42.1)。C12H13N3O4PS2Br+0.1HBr的分析計算值C27.76；H2.72；N8.09.實測值C27.54；H3.05；N7.83。
實施例43. 2-氨基-4-膦醯基甲氧基-6-氯代-7-甲基苯並噻唑的製備 步驟A.使2-甲氧基-4-氯代-5-甲基苯胺經實施例34步驟A和B、實施例36步驟B和實施例34步驟D得到2-氨基-4-膦醯基甲氧基-6-氯代-7-甲基苯並噻唑(43.1)。mp＞250℃(分解)。C9H10N2O4PS2Cl+0.3H2O+0.4HBr的分析計算值C31.20；H3.20；N8.09。實測值C31.37；H2.87；N7.89. 類似地，根據上述方法製備下列化合物 (43.2)2-氨基-7-苯基-6-氰硫基-4-膦醯基甲氧基苯並噻唑.mp＞250℃(分解)。C15H12N3O4PS2+0.2H2O的分析計算值C45.38；H3.15；N10.58.實測值C45.25；H3.21；N10.53. 實施例44. 2-溴代-4-二乙基膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑的製備 步驟A.將2-氨基-4-二乙基膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑(1mmol)的乙腈(4ml)溶液冷卻至0℃，通過滴加溴化亞銅(1.2mmol)和亞硝酸異戊酯(1.5mmol)進行處理。將得到的深色混合物攪拌3.5小時。蒸發並層析得到2-溴代-4-二乙基膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑，為油狀物。
步驟B.使2-溴代-4-二乙基膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑經實施例34步驟D得到為固體的2-溴代-4-膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑(44.1).Mp 220-230℃。C12H13NO4PSBr的分析計算值C38.11；H3.46；N3.70。實測值C37.75；H3.26；N3.69。
實施例45. 4-二乙基膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑的製備 步驟A.於65℃，用2-氨基-4-二乙基膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑(10mmol)的DMF(3ml)溶液處理亞硝酸異戊酯(1.5mmol)的DMF(1ml)溶液。30分鐘後，將冷卻的反應物溶液經蒸發和層析得到4-二乙基膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑，為油狀物，將其經實施例34步驟D得到為固體的4-膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑(45.1)。Mp 215-220℃.C12H14NO4PS+1.3HBr的分析計算值C35.63；H3.81；N3.46。實測值C35.53；H3.46；N3.40. 實施例46. 2-氨基-4-膦醯基甲硫基苯並噻唑的製備 步驟A.使2-二乙基膦醯基甲硫基苯胺(根據實施例34步驟B製備)經實施例36步驟B得到2-氨基-4-二乙基膦醯基甲硫基苯並噻唑。
步驟B.使2-氨基-4-二乙基膦醯基甲硫基苯並噻唑經實施例34步驟D得到泡沫狀的2-氨基-4-膦醯基甲硫基苯並噻唑(46.1)。
C8H10N2O3P82+0.4H2O的分析計算值C35.63；H3.81；N3.46。實測值C35.53；H3.46；N3.40。
實施例47. 苯並噻唑的各種前藥的製備。
步驟A.用DCC(3mmol)和3-(3，5-二氯)苯基-1，3-丙二醇(1.1mmol)先後處理2-氨基-4-膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑(1mmol)在DMF(10ml)中的懸浮液。於80℃加熱得到的混合物8小時。蒸發接著柱層析得到固體的2-氨基-4-{[3-(3，5-二氯苯基)丙-1，3-二基]膦醯基甲氧基}-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑(47.1)。mp＞230℃。C21H21N2O4PSCl2的分析計算值C50.51；H4.24；N5.61.實測值C50.83；H4.34；N5.25。
步驟B.使4-膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑二氯化物(如實施例19生成)(1mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液冷卻至0℃，用苄醇(0.9mmol)的二氯甲烷(0.5ml)和吡啶(0.3ml)溶液處理。於0℃攪拌得到的反應物溶液1小時，然後加入氨(過量)的THF溶液.於室溫下攪拌16小時後，將該反應物蒸發至幹，殘留物經層析純化得到4-膦醯基一醯胺基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑. 或者，如下列步驟中所示例的，採用不同的方法製備其它的磷醯胺。
步驟C.使4-膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑二氯化物(如實施例19生成)(1mmol)的二氯甲烷(5ml)懸浮溶液冷卻至0℃，將氨(過量)鼓泡通入該反應物10分鐘。於室溫下攪拌16小時後，將該反應物蒸發至幹，殘留物經層析純化得到4-(偶磷二醯胺基)甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑。
根據上述方法，也可製備式X化合物的一苯基-一膦醯胺衍生物步驟D. 於室溫下，用氫氧化鋰(1N，1.5mmol)處理4-二苯基膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑(如實施例19的方法製備)(1mmol)的乙腈(9ml)和水(4ml)的溶液24小時。將該反應物溶液蒸發至幹，使殘留物溶於水(10ml)中，冷卻至0℃，通過加入6N HCl將該溶液的pH調至4.過濾收集生成的白色固體，得到4-苯基膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑. 步驟E.將4-苯基膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑(1mmol)在亞硫醯氯(3ml)中的懸浮液加熱至回流2小時.將該反應溶液蒸發至幹，使殘留物溶於無水二氯甲烷(2ml)中，於0℃，將生成的溶液如入到L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(1.2mmol)的吡啶(0.gml)和二氯甲烷(3ml)的溶液中。於室溫下攪拌生成的反應溶液14小時。蒸發並層析得到4-[O-苯基-N-(1-乙氧基羰基)乙基膦醯胺基]甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑。
步驟F.用N，N』-二環己基-4-嗎啉甲脒(5mmol)和乙基丙氧基羰基氧基甲基碘(5mmol)[根據報導的方法(Nishimura等，L.Antibiotics，1987，40，81)由氯代甲基氯代甲酸酯製備]處理4-膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑(1mmol)的DMF溶液.於25℃攪拌該反應混合物24小時。
蒸發並層析得到4-雙(乙氧基羰基氧基甲基)膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑. 以類似的方式也可製備4-(二新戊醯氧基甲基)膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑和4-雙(異丁醯氧基甲基)膦醯基甲氧基-5，6，7，8-四氫萘並[1，2-d]噻唑。
本發明方法的用途的實施例包括下面一些。應該理解，這些實施例是示例性的，且本發明的方法並不僅限於這些實施例。
為簡明扼要起見，在下列生物學實施例中，化合物參照合成實施例編號。
除了下列實施例外，可用於鑑定抑制葡糖異生的化合物的測定法包括下列糖尿病的動物模型 i.具有通過特異性的化學細胞毒素如四氧嘧啶(Alloxan)或鏈脲菌素破壞的胰b-細胞的動物(如鏈脲菌素-處理的小鼠、大鼠、狗和猴)。Kodama，H.，Fujita，M.，Yamaguchi，I.，Japanese Journal of Pharmacology66，331-336(1994)(小鼠)；Youn，J.H.，Kim，J.K.，Buchanan，T.A.，Diabetes 43，564-571(1994)(大鼠)；Le Marchand，Y.，Loten，E.G.，Assimacopoulos-Jannet，F.等，Diabetes 27，1182-88(1978)(狗)；及Pitkin，R.M.，Reynolds，W.A.，Diabetes 19，70-85(1970)(猴)。
ii.突變品系小鼠如來自Jackson.Laboratory，Bar Harbor的C57BL/Ks db/db、C57BL/Ks ob/ob和C57BL/6J ob/ob品系，及其它如Yellow Obese，T-KK，及New Zealand Obese.Coleman，D.L.，Hummel，K.P.，Diabetologia 3，238-248(1967)(C57BL/Ks db/db)；Coleman，D.L.，Diabetologia 14，141-148(1978)(C57BL/6J ob/ob)；Wolff，G.L.，Pitot，H.C.，Genetics 73，109-123(1973)(Yellow Obese)；Dulin，WE.，Wyse，B.M.，Diabetologia 6，317-323(1970)(T-KK)；及Bielschowsky，M.，Bielschowsky，F.Proceedings of the University of Otago Medical School31，29-31(1953)(New Zealand Obese)。
iii.突變品系大鼠如用鏈脲菌素或地塞米松使患有糖尿病的Zucker fa/fa大鼠，the Zucker糖尿病肥胖型(Diabetic Fatty)大鼠和theWistar Kyoto肥胖型大鼠。Stolz，K.J.，Martin，R.J.Journal of Nutrition 112，997-1002(1982)(鏈脲菌素)；Ogawa，A.，Johnson，J.H.，Ohnbeda，M.，McAllister，C.T.，Inman，L.，Alam，T.，Unger，R.H.，The Journal ClinicalInvestigation 90，497-504 (1992)(地塞米松)；Clark，J.B.，Palmer，C.J.，Shaw，W.N.，Proceedings of the Society for Experimental Biology andMedicine 173，68-75(1983)(Zucker糖尿病肥胖型大鼠)；及Idida，H，Shino，A.，Matsuo，T.等，Diabetes 30，1045-1050(1981)(Wistar Kyoto肥胖型大鼠)。
iv.患有自發性糖尿病的動物，如中國倉鼠、豚鼠、紐西蘭白兔及非人靈長類如獼猴和Squirrel猴. Gerritsen，G.C.，Connel，M.A.，Blanks，M.C.，Proceedings of the Nutrition Society 40，237 245(1981)(中國倉鼠)；Lang，C.M.，Munger，B.L.，Diabetes 25，434-443(1976)(豚鼠)；Conaway，H.H.，Brown，C.J.，Sanders，L.L.等，Journal of Heredity 71，179-186(1980)(紐西蘭白兔)；Hansen，B.C.，Bodkin，M.L.，Diabetologia29，713-719(1986)(獼猴)；及Davidson，I.W.，Lang，C.M.，Blackwell，W.L.，Diabetes 16，395-401(1967)(Squirrel猴)。
v.患有營養誘導的糖尿病的動物，如Sand大鼠、Spiny小鼠、蒙古沙土鼠及Cohen Sucrose-誘導的糖尿病大鼠。Schmidt-Nielsen，K.，Hainess，H.B.，Hackel，D.B.，Science 143，689-690(1964)(Sand大鼠)；Gonet，A.E.，Stauffacher，W.，Pictet，R.等，Diabetologia 1，162-171(19965)(Spiny小鼠)；Boquist，L.，Diabetologia 8，274-282(1972)(蒙古沙土鼠)；及Cohen，A.M.，Teitebaum，A.，Saliternik，R.，Metabolism 21，235-240(1972)(Cohen蔗糖-誘導的糖尿病大鼠)。
vi.具有由遺傳誘因、遺傳工程、選擇性出血，或化學或營養誘因引起的下列特徵之一種或多種的組合的任何其它動物受損的葡萄糖耐受、胰島素抵抗、高血糖、肥胖、加速的葡糖異生、增加的肝葡萄糖輸出。
生物學實施例 實施例A人肝FBP酶的抑制 從Stony Brook的紐約州立大學的Dr.M.R.E1-Maghrabi獲得用人肝FBP酶-編碼質粒轉化的大腸桿菌BL21株.所述酶一般如M.Gidh-Jain等(1994，The Journal of Biological Chemistry 269，第27732-27738頁)所述，從10升重組大腸桿菌培養液中純化.採用磷酸葡糖異構酶和6-磷酸葡萄糖脫氫酶作為偶合酶，在通過NADP+和吩嗪硫酸甲酯(PMS)使形成的產物(6-磷酸果糖)與還原的二甲基噻唑二苯基四唑_溴化物(MTT)偶合的反應中用分光光度法測定酶活性.將反應混合物(200μl)配製在96-孔微滴定板上，其含有50mM Tris-HCl(pH7.4)、100mM氯化鉀、5mM EGTA、2mM氯化鎂、0.2mM NADP、1mg/mlBSA、1mM MTT、0.6mM PMS、1單位/ml磷酸葡萄糖異構酶、2單位/ml 6-磷酸葡萄糖脫氫酶和0.150mM底物(1，6-二磷酸果糖)。抑制劑濃度在0.01μM-10μM間變化.通過加入0.002單位的純hlFBP酶開始反應，並在Molecular Devices平板讀數儀(37℃)上於590nm處監測7分鐘。
下表給出幾種已製備的化合物的IC50值。對AMP的IC50為1μM. 化合物號IC50(hlFBP酶)，μM 3.1 0.025 3.2 0.1 3.250.014 3.260.015 3.5882 3.672 3.691 3.700.04 6.3 0.044 10.10.12 10.27 0.038 10.43 0.07 15.20 0.04 15.14 0.032 16.10.06 17.60.62 17.11 0.78 18.30.05 18.11 0.33 18.20 0.039 18.25 2 25.20.4 28.22.8 41.10.022 大鼠肝FBP酶的抑制 從Stony Brook的紐約州立大學的Dr.M.R.E1-Maghrabi獲得用大鼠肝FBP酶-編碼質粒轉化的大腸桿菌BL21株。重組FBP酶如(E1-Maghrabi，M.R.和Pilkis，S.J.(1991)Biochem.Bioophys.Res.Commun.176，137-144)所述純化。酶測定法與上述對人肝FBP酶的測定法相同。
下表給出幾種已製備的化合物的IC50值。對AMP的IC50為20μM。
化合物號IC50(rlFBP酶)，μM 3.1 0.18 3.2 2.5 3.250.5 3.260.25 3.700.15 6.3 0.5 10.12 10.22.5 10.27 2.9 10.43 0.8 15.21.3 15.44.1 15.67 15.20 0.6 15.14 0.68 16.11.8 18.20 0.28 18.30.49 41.10.16 實施例BAMP位點結合 為評價化合物是否與hlFBP酶的變構AMP結合位點結合，將該酶與放射標記的AMP在一定範圍濃度的試驗化合物存在下溫育.所述反應混合物包含0.25mM3H-AMP(54mCi/mmol)和0-1000mM試驗化合物(在25mM Tris-HCl，pH 7.4，100mM氯化鉀和1mM氯化鎂)。最後加入1.45mg均質的FBP酶(±1nmol).溫育1分鐘後，通過離心超濾裝置(「Ultrafree-MC」，Millipore)(根據製造商的操作說明使用)將結合FBP酶的AMP與未結合的AMP分開.使用Beckman液體閃爍計數儀對該裝置上室(滯留物，其含有酶和標記物)和下室(濾液，其含有未結合的標記物)的等份液(100μl)的放射活性進行定量。通過對濾液(未結合的標記物)的計數與滯留物的總計數進行比較來測算AMP結合於該酶的量。
實施例CAMP位點/酶的選擇性 為確定化合物對FBP酶的選擇性，採用下述測定法測定FBP酶抑制劑對5個重要的AMP結合酶的效果 腺苷激酶如Spychala等(Spychala，J.，Datta，N.S.，Takabayashi，K.，Datta，M.，Fox，I.H.，Gribbin，T.和Mitchell，B.S.(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93，1232-1237)所述，從大腸桿菌表達系統純化人腺苷激酶。大致如Yamada等(Yamada，Y.，Goto，H.，Ogasawara，N.(1988)Biochim.Biophys，Acta 660，36-43)所述(只作了幾處小的修改)測定活性。測定混合物含有50mM TRIS-馬來酸鹽緩衝液(pH 7.0)、0.1％BSA、1mMATP、1mM氯化鎂、1.0μM[U-14C]腺苷(400-600mCi/mmol)和變化的雙份濃度抑制劑。通過將14C-AMP吸收至陰離子交換紙(Whatman)上使之與未反應的14C-腺苷分離並經閃爍計數定量. 腺苷一磷酸脫氨酶基本如Smiley等(Smiley，K.L.，Jr，Berry，A.J.和Suelter，C.H.(1967)J.Biol.Chem.242，2502-2506)所述，通過磷酸纖維素步驟純化豬心AMPDA.於37℃，在0.1ml測定混合物(其含有抑制劑、約0.005U AMPDA、0.1牛血清白蛋白、10mM ATP、250mMKCl和50mMMOPS，pH 6.5)中測定對AMPDA活性的抑制。底物AMP的濃度在0.125-10.0mM之間變化.通過將酶加入到其它完全的反應混合物中啟動催化作用，5分鐘後通過將其注入到HPLC系統中終止反應。由在5分鐘期間形成的IMP的量確定活性。使用BeckmanUltrasil-SAX陰離子交換柱(4.6mm×25cm)進行HPLC，用等度緩衝體系(12.5mM磷酸鉀、30mM氯化鉀，pH 3.5)，使IMP與AMP分離，並通過在254nm處吸收進行分光光度法檢測. 果糖磷酸激酶從Sigma購買酶(兔肝).於30℃在反應中測定活性，其中形成的1，6-二磷酸果糖通過醛縮酶、丙糖磷酸異構酶和a-磷酸甘油脫氫酶的作用，被偶合到氧化的NADH上。將反應混合物(200μl)配製在96-孔微滴定板上，並在Molecular Devices平板讀數儀上於340nm處讀出數目。該混合物含有200mM Tris-HCl(pH7.0)、2mMDTT、2mM氯化鎂、0.2mM NADH、0.2mM ATP、0.5mM 6-磷酸果糖、1單位醛縮酶/ml、3單位/ml丙糖磷酸異構酶和4單位/ml a-磷酸甘油脫氫酶。試驗化合物濃度在1-500μM範圍內.通過加入0.0025單位的果糖磷酸激酶開始反應並監測15分鐘。
糖原磷酸化酶從Sigma購買酶(兔肌肉)。於37℃在反應中測定活性，其中形成的1-磷酸葡萄糖通過葡糖磷酸變位酶和6-磷酸葡萄糖脫氫酶被偶合到還原的NADP上。測定在96-孔微滴定板上進行，並在Molecular Devices平板讀數儀上於340nm處讀出數目.反應混合物含有20mM咪唑(pH7.4)、20mM氯化鎂、150mM乙酸鉀、5mM磷酸鉀、1mM DTT、1mg/ml BSA、0.1mM NADP、1單位/ml葡糖磷酸變位酶、1單位/ml 6-磷酸葡萄糖脫氫酶、0.5％糖原。試驗化合物濃度在1-500μM範圍內。通過加入17μg酶開始反應並監測20分鐘。腺苷酸激酶從Sigma購買酶(兔肌肉)。於37℃在含有100mM Hepes(pH7.4)、45mM氯化鎂、1mM EGTA、100mM氯化鉀、2mg/mlBSA、1mM AMP和2mM ATP的反應混合物(100μl)中測定活性。通過加入4.4ng酶開始反應並在5分鐘後通過加入17μl高氯酸終止反應。離心除去沉澱的蛋白質，通過加入33μl 3M氫氧化鉀/3M碳酸氫鉀中和上清液。通過離心和過濾使中和的溶液澄清，採用YMC ODSAQ柱(25×4.6cm)對ADP含量(酶活性)進行HPLC分析.梯度展開從0.1M磷酸二氫鉀(pH 6，8mM硫酸氫四丁基銨)至75％乙腈.於254nm處監測吸光度. 下表給出對化合物10.1和3.1的選擇性數據。
實施例D對大鼠肝細胞中葡糖異生作用的抑制 根據Berry和Friend(Berry，M.N.，Friend，D.S.，1969，J.Cell.Biol.43，506-520)的方法(經Groen(Groen，A.K.，Sips，H.J.，Vervoom，R.C.，Tager，J.M.，1982，Eur.J.Biochem.122，87-93)修改)，從禁食過夜的Sprague-Dawley大鼠(250-300g)製備肝細胞。將肝細胞(75mg溼重/ml)在1ml Krebs-碳酸氫鹽緩衝液(含有10mM乳酸鹽、1mM丙酮酸鹽、1mg/ml BSA和濃度在1-500μM範圍的試驗化合物)中溫育。溫育在密閉的、50-ml Falcon試管中，在95％氧、5％二氧化碳氣氛下進行，該試管浸沒在快速振蕩的水浴(37℃)中。1小時後，取出一等份(0.25ml)，移入Eppendorf管中並離心。然後，按照製造商的使用說明書用Sigma葡萄糖氧化酶試劑盒測定50μl上清液中的葡萄糖含量。
該測定中用於選擇化合物的IG50示於下表中. 化合物號IC50葡萄糖產生，μM 3.1 2.5 3.2 26 3.2610 3.581.2 10.115 10.216 16.110 19.18 10 19.48 6.5 20.92.2 31.62.3 31.83 實施例E大鼠肝細胞中葡萄糖產生的抑制和1，6-二磷酸果糖的蓄積 如實施例D中所述製備分離的大鼠肝細胞並在相同的條件下溫育。通過移出一等份(250μl)的細胞懸浮液終止反應，使其旋轉通過一油層(0.8ml矽酮/礦物油，4/1)進入10％高氯酸層(100μl)中.除去油層後，通過加入1/3體積的3M氫氧化鉀/3M碳酸氫鉀中和酸性細胞提取物層。經混合和離心後，如實施例D中所述分析上清液中的葡萄糖含量，以及1，6-二磷酸果糖的含量。通過將1，6-二磷酸果糖經酶轉化為3-磷酸甘油，再與氧化的NADH偶合，進行1，6-二磷酸果糖的分光光度法測定，其過程在340nm處監測。反應混合物(1ml)含有200mM Tris-HCl(pH7.4)、0.3mM NADH、2單位/ml 3-磷酸甘油脫氫酶、2單位/ml丙糖磷酸異構酶和50-100μl細胞提取物。於37℃預溫育30分鐘後，加入1單位/ml醛縮酶，改變測量的吸光度，直至獲得穩定值。在該反應中，存在於細胞提取物中的每摩爾1，6-二磷酸果糖有2摩爾NADH被氧化. 葡萄糖產生的劑量-依賴抑制伴有1，6-二磷酸果糖(FBP酶的底物)的劑量-依賴蓄積是葡糖異生途徑中靶酶，即FBP酶被抑制的指徵. 實施例F靜脈給予禁食大鼠後血糖的降低 使Sprague Dawley大鼠(250-300g)禁食18小時，然後靜脈給予鹽水或10mg/kg的FBP酶抑制劑。將抑制劑溶解於水中並用氫氧化鈉將該溶液調至呈中性。在臨注射前和注射1小時後，從有意識的動物的尾靜脈獲取血樣.按照製造商的操作說明使用HemoCue Inc.的葡萄糖分析儀測定血糖。
下表顯示與鹽水處理的對照動物比較時化合物引起的葡萄糖降低(％)。
化合物號i.v.葡萄糖降低，％ 3.1 65 3.2 55(30mg/kg) 3.2576 3.2673 3.5882 3.7172 6.3 24 10.151 10.43 61 15.20 24 18.280 18.375 35.365 41.180 有幾種化合物也在＜10mg/kg劑量水平下進行了試驗。例如，對化合物3.26在3mg/kg劑量下進行了試驗並發現血糖降低52％. 實施例G大鼠中藥物水平和肝蓄積的分析 使Sprague-Dawley大鼠(250-300g)禁食18小時，然後靜脈給予鹽水(n＝3)或10mgs/kg的10.1或3.1(n＝3/組)。將化合物溶於水中並用NaOH調節該溶液至中性。注射1小時後，用氟烷麻醉大鼠，取肝活組織(約1g)並從後腔靜脈採集血樣(2ml)。採血時使用用肝素浸泡過的注射器和針頭。立即將肝樣品在冰冷卻的10％高氯酸(3ml)中勻化、離心，用1/3體積的3M氫氧化鉀/3M碳酸氫鉀中和上清液.經離心和過濾後，經HPLC分析50μl的中和提取物中的10.1含量。使用YMCODS AQ柱(250×4.6cm)並用從10mM磷酸鈉(pH 5.5)至75％乙腈的梯度液洗脫。於310-325nm處監測吸光度。通過離心從血樣中製備血漿，加入甲醇至60％(v/v)進行提取。通過離心和過濾使甲醇制的提取物澄清，然後如上所述經HPLC分析。結果示於下表中。
實施例H口服給予禁食大鼠後葡萄糖的降低 將化合物經口管飼給予已禁食18小時的Sprague-Dawley大鼠(250-300g，n＝3/4/組)。在去離子化水中製備膦酸，用氫氧化鈉將該溶液調至呈中性。使前藥溶於聚乙二醇(mw 400)中.在臨給藥前和給藥後每隔1小時用HemoCue葡萄糖分析儀(HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)測定血糖.下表顯示相對於給予鹽水的對照動物所獲得的葡萄糖的最大限度的降低. 實施例I膦酸及其前藥的口服生物利用度的估計 使膦酸溶於水中，用氫氧化鈉將該溶液調至呈中性。使前藥溶於10％乙醇/90％聚乙二醇(mw 400)中。將化合物以10-50mg/kg範圍的劑量經口管飼給予已禁食18小時的Sprague-Dawley大鼠(220-250g)。隨後將這些大鼠置於代謝籠中，收集24小時的尿。如實施例G中所述，經HPLC分析測定排洩到尿中的膦酸量.在一個獨立的研究中，在靜脈(尾靜脈)給予化合物(在前藥的情況下，靜脈給予合適的母體膦酸)後測定尿中的回收率。通過將口服給予後24小時尿中化合物的回收率與靜脈給予後24小時尿中回收率比較來估計口服生物利用度的百分率。
選擇的膦酸和膦酸的前藥的口服生物利用度示於下表中. 化合物號 ％口服生物利用度 3.1 4 3.26 18 3.27 32 10.1 21 10.2 22 19.42 10 19.9 18.5 19.17 16.2 19.48 12 20.1 46 20.3 17.5 20.4 11 20.9 17.4 31.6 19 31.8 14 實施例JZucker糖尿病肥胖型大鼠(口服)中的血糖的降低 Zucker糖尿病肥胖型大鼠(8周齡)從Genetics Models Inc.(Indiannapolis，Indiana)購得並用推薦的Purina 5008食物餵養.12周齡時，選擇16隻餵養的血糖水平在500-700mg/dl之間的動物並分成具有統計學意義上的相等的平均血糖水平的兩組(n＝8).將化合物3.26以100mg/kg的劑量經口管飼給予一組動物(於1pm)。在去離子水中製備用於此種處理的藥物溶液(25mg/ml)，通過滴加5N氫氧化鈉使調至中性。第二組大鼠(n＝8)以平行對照的方式口服給予鹽水。在臨給藥或給予鹽水前和給藥6小時後對每隻大鼠測定血糖.根據製造商的使用說明書，這些測定採用HemoCue血糖分析儀(HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)進行。如下表所示，相對於用鹽水處理的對照組，化合物3.26處理引起15.4％的血糖降低(P＝0.01). 數據表明，化合物3.26在Zucker糖尿病肥胖型大鼠II型糖尿病模型中是有效的口服降糖藥。
實施例KZucker糖尿病肥胖型大鼠(靜脈內)中的血糖的降低 用Purina 5008食物維持12周齡Zucker糖尿病肥胖型大鼠(GeneticModels Inc.，Indiannapolis，Indiana)，在試驗的當天上午8時對大鼠尾動脈和尾靜脈插管裝備儀器.在研究當天的其餘時間裡撤掉食物.於中午12時開始，以1、3或30mg/kg/h的速率，通過尾靜脈插管對動物輸注鹽水或化合物3.26達6小時。在輸注開始時，以及此後每隔1小時從尾動脈插管獲得血樣。根據製造商的使用說明書，採用HemoCue分析儀(HemoCue Inc.，Mission Viejo，CA)測定樣品中的葡萄糖。
在6小時時間點，相對於用鹽水輸注的對照組，以3mg/kg/h和30mg/kg/h的速率輸注化合物3.26分別引起29％和39％的血糖明顯降低.研究表明，當靜脈給予Zucker糖尿病肥胖型大鼠(一種重要的II型糖尿病齧齒動物模型)時，化合物3.26是有效的降糖藥。
實施例LFBP酶抑制劑對Zucker糖尿病肥胖型大鼠葡糖異生的抑制 如實施例K中所述，在以3mg/kg/h的速率輸注化合物3.26或鹽水給予Zucker糖尿病肥胖型大鼠6小時後，經尾靜脈插管一次性給予14C-碳酸氫鹽(40μCi/100g體重)。20分鐘後，經尾動脈採取血樣(0.6ml)。將血(0.5ml)稀釋於6ml去離子水中，通過加入1ml硫酸鋅(0.3N)和1ml氫氧化鋇(0.3N)沉澱蛋白質。離心(20分鐘，1000Xg)該混合物，然後將5ml生成的上清液與1g混合床離子交換樹脂(1份AG 50W-X8，100-200目，氫型，及2份AG1-X8，100-200目，乙酸鹽型)混合，以分離14C-碳酸氫鹽型14C-葡萄糖.於室溫下振蕩該淤槳4小時，然後使沉澱.再於5ml液體閃爍合劑中對一等份上清澈(0.5ml)計數.通過用採自藥物處理動物的樣品中14C-葡萄糖的平均cpm除以採自鹽水-注射動物的平均cpm來計算藥物處理大鼠的葡糖異生的百分抑制率。
發現在3.26-輸注的大鼠中，14C-葡萄糖的產生被抑制75％。這個結果提供了這樣的證據，即化合物3.26在Zucker糖尿病肥胖型大鼠中的降糖活性(實施例K)是對葡糖異生的抑制引起的。
實施例M鏈脲菌素-處理的大鼠的血糖降低 通過腹腔注射55mg/kg鏈脲菌素(Sigma Chemical Co.)在雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g)中誘發糖尿病。6天後，如實施例F所述測定血糖。選擇具有餵養的血糖值(8am)在350-600mg/dl之間的動物並分成兩組。一組經口服給予化合物(10-100mg/kg)而第二組給予等體積的鹽水。給動物撤掉食物。在給予藥物/鹽水2和4小時後，再次測定血糖。
實施例N大鼠中前藥的口服吸收測定 以30mg/kg劑量經腹腔注射和經口腔管飼給予正常、餵飼大鼠前藥19.42、19.48、31.6和31.8(n＝3隻大鼠/化合物/給藥途徑)。隨後將大鼠置於代謝籠中，收集24小時的尿。如實施例G中所述，經反相HPLC對尿中的母體化合物(3.1)定量.對口服給予與腹腔給予後排洩到尿中的母體化合物的量進行比較，計算每種前藥的口服吸收率(％).結果如下 所有4種受試的前藥經口服給予後均很容易被吸收(43-100％)。
實施例O用FBP酶抑制劑處理引起db/db小鼠肝糖原水平的正常化 獲得8周齡db/db小鼠和它們的非糖尿病db/+liermates(JacksonLabs.，Bar Harbor，Maine)，在11周齡時登記進行研究。在研究的當天上午8時和下午2時口服給予鹽水或化合物3.26(100mg/kg)處理db/db小鼠。根據相同的程序用鹽水處理db/+小鼠。在下午6時，用氟烷麻醉小鼠，經冷凍夾鉗技術切下一小片肝(0.5g)。經浸泡在液氮中充分冷凍肝樣品，然後在5體積的冷的0.6N高氯酸中勻化。通過Keppler和Decker(Keppler D和Decker K in Methods of Enzymatic Analysis，Bergmeyer，HU，編輯，Verlag Chemie Intemational，Deerfield Beach，F1，1974)的方法用酶方法測定均漿糖原含量。對各組小鼠測定的相對於預處理(8am)的值的結果示於下表中 該數據表明，在對照(鹽水-處理)糖尿病db/db小鼠中，在試驗當天中肝糖原貯存沒有顯著降低，而在對照的、非糖尿病db/+小鼠中卻有明顯的糖原動員。用3.26急性處理的db/db小鼠引起糖原貯存減少至非糖尿病db/+小鼠達到的水平。
權利要求
1.式(I)化合物的藥學上可接受的前藥
其中R5選自吡咯基、咪唑基、_唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、異_唑基、1，2，3-_二唑基、1，2，4-_二唑基、1，2，5-_二唑基、1，3，4-_二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基和1，3-硒唑基，所有這些基團均具有至少一個取代基；
其中，R5中所述取代基選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、滷代、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、鏈炔基、全滷烷基、滷代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc、脂環基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-NR92、-NO2和不存在，除了-H、-CN、全滷烷基、-NO2和滷代外，所有的上述基團可以不被取代或被取代；
X為任選取代的連接基團，選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-鏈炔基-、-芳基-、-雜芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二滷代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基團被任選取代；
Y獨立選自-O-和-NR6-；
當Y為-O-時，則連接於-O-的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的其中環部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的脂環基、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基，或
當Y為-NR6-時，則連接於-NR6-的R1獨立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3和-亞環烷基-COOR3；
或當任一Y獨立選自-O-和-NR6-時，則R1和R1一起為-烷基-S-S烷基-以形成環基，或R1和R1一起為
其中
V、W和W』獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或
V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成含有5-7個原子的環基，其中任選一個雜原子，該環基由連接於碳原子的羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子與連接於磷原子的兩個Y基團均相距三個原子；或
V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，該環基與相對於連接所述磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；
V和W通過另外的3個碳原子連接在一起，形成含有6個碳原子且由一個選自以下基團的取代基取代的任選取代的環基羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個原子；
Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
W和W′通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整數；
q是1或2的整數；
前提是
a)V、Z、W、W』不都是-H；及
b)當Z是-R2時，則V、W和W』中至少一個不是-H、烷基、芳烷基或脂環基；
R2選自R3和-H；
R3選自烷基、芳基、脂環基和芳烷基；
每個R4獨立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環烷基；
R6選自-H、低級烷基、醯氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級醯基；
每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環基，或R9和R9一起形成環烷基；
R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和前提是
1)當R5為6元環時，則X不是任何兩個原子的連接基、任選取代的-烷基-、任選取代的-鏈烯基-、任選取代的-烷氧基-或任選取代的-烷硫基；
2)R1不是未取代的C1-C10烷基；
3)當X不是-芳基-時，則R5不由兩個或兩個以上的芳基取代；
其中，所述取代或任選取代的基團包括由1-4個獨立選自下列的取代基取代的基團低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級酯環基、羥基、低級烷氧基、低級芳氧基、全滷烷基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、胍基、脒基、滷代、低級烷硫基、氧代、醯基烷基、羧基酯、羧基、-甲醯胺基、硝基、醯氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦醯基、磺醯基、-甲醯胺基烷基芳基、-甲醯胺基芳基、羥基烷基、滷代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲醯胺基烷基-、氰基、低級烷氧基烷基、低級全滷烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低級是指具有至多10個碳原子的相應取代基團，此類基團可以是直鏈、支鏈或環狀的。
2.權利要求1的前藥，其中R5選自
其中
A」選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、滷代、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C1-C6全滷烷基、C1-C6滷代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42和-NHAc；
B」和D」獨立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、脂環基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-S(O)R3、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、全滷烷基和滷代，除了-H、-CN、全滷烷基和滷代外，所有的上述基團可任選取代；
E」選自-H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C4-C6脂環基、烷氧基烷基、-C(O)OR3、-CONR42、-CN、-NR92、-OR3、-SR3、C1-C6全滷烷基和滷代，除了-H、-CN、全滷烷基和滷代外，所有的上述基團可任選取代；和
每個R4獨立選自-H和C1-C2烷基；
其中，所述任選取代的基團包括由1-4個獨立選自下列的取代基取代的基團低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級酯環基、羥基、低級烷氧基、低級芳氧基、全滷烷基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、胍基、脒基、滷代、低級烷硫基、氧代、醯基烷基、羧基酯、羧基、-甲醯胺基、硝基、醯氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦醯基、磺醯基、-甲醯胺基烷基芳基、-甲醯胺基芳基、羥基烷基、滷代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲醯胺基烷基-、氰基、低級烷氧基烷基、低級全滷烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低級是指具有至多10個碳原子的相應取代基團，此類基團可以是直鏈、支鏈或環狀的。
3.權利要求2的前藥，其中R5選自
4.權利要求2的前藥，其中R5選自
5.權利要求2的前藥，其中R5選自
6.權利要求2的前藥，其中X為任選取代的連接基團，選自-烷基(羥基)-、-鏈炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二滷代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基-，所有基團任選取代；
其中，所述取代或任選取代的基團包括由1-4個獨立選自下列的取代基取代的基團低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級酯環基、羥基、低級烷氧基、低級芳氧基、全滷烷基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、胍基、脒基、滷代、低級烷硫基、氧代、醯基烷基、羧基酯、羧基、-甲醯胺基、硝基、醯氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦醯基、磺醯基、-甲醯胺基烷基芳基、-甲醯胺基芳基、羥基烷基、滷代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲醯胺基烷基-、氰基、低級烷氧基烷基、低級全滷烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低級是指具有至多10個碳原子的相應取代基團，此類基團可以是直鏈、支鏈或環狀的。
7.權利要求1的前藥，其中當Y為-O-時，則連接於-O-的R1獨立選自-H、任選取代的芳基、任選取代的其中環部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的脂環基、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3和-烷基-S-S烷基羥基；
當Y為-NR6-時，則連接於-NR6-的R1獨立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3、-C(R4)2COOR3和-亞環烷基-COOR3；
或當任一Y獨立選自-O-和-NR6-時，則R1和R1一起為
其中
V、W和W』獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或
V和W通過另外的3個碳原子連接在一起，形成含有6個碳原子且由一個選自以下基團的取代基取代的任選取代的環基羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個原子；
Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
W和W』通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整數；
q是1或2的整數；
前提是
a)V、Z、W、W』不都是-H；
b)當Z是-R2時，則V、W和W』中至少一個不是-H、烷基、芳烷基或脂環基；和
c)兩個Y基團不都是-NR6-；
R2選自R3和-H；
R3選自烷基、芳基、脂環基和芳烷基；
R6選自-H和低級烷基；
其中，所述取代或任選取代的基團包括由1-4個獨立選自下列的取代基取代的基團低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級酯環基、羥基、低級烷氧基、低級芳氧基、全滷烷基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、胍基、脒基、滷代、低級烷硫基、氧代、醯基烷基、羧基酯、羧基、-甲醯胺基、硝基、醯氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦醯基、磺醯基、-甲醯胺基烷基芳基、-甲醯胺基芳基、羥基烷基、滷代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲醯胺基烷基-、氰基、低級烷氧基烷基、低級全滷烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低級是指具有至多10個碳原子的相應取代基團，此類基團可以是直鏈、支鏈或環狀的。
8.權利要求7的前藥，其中當兩個Y基團均為-O-時，則R1獨立選自任選取代的芳基、任選取代的苄基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；和
當Y為-NR6-時，則連接於所述-NR6-基團的R1選自-C(R4)2-COOR3和-C(R2)2COOR3-；另一個Y基團為-O-時，則連接於所述-O-的R1選自任選取代的芳基、-C(R2)2OC(O)R3和-C(R2)2OC(O)OR3。
9.權利要求1的前藥，其中兩個Y基團均為-O-，R1為芳基或-C(R2)2-芳基；或者其中兩個Y基團均為-O-，至少一個R1選自-C(R2)2-OC(O)R3和-C(R2)2-OC(O)OR3；或者其中兩個Y基團均為-O-，至少一個R1為-烷基-S-S-烷基羥基、-烷基-S-C(O)R3和-烷基-S-S-S-烷基羥基，或R1和R1一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環基。
10.權利要求1的前藥，其中至少一個Y為-O-，且R1和R1一起為
其中
V、W和W』獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或
V和W通過另外的3個碳原子連接在一起，形成含有6個碳原子且由一個選自以下基團的取代基取代的任選取代的環基羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個原子；
Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
W和W』通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整數；
前提是
a)V、Z、W、W』不都是-H；
b)當Z是-R2時，V、W和W』中至少一個不是-H、烷基、芳烷基或脂環基；和
c)兩個Y基團不都是-NR6-；
R2選自R3和-H；
R3選自烷基、芳基、脂環基和芳烷基；
R6選自-H和低級烷基；
其中，所述取代或任選取代的基團包括由1-4個獨立選自下列的取代基取代的基團低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級酯環基、羥基、低級烷氧基、低級芳氧基、全滷烷基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、胍基、脒基、滷代、低級烷硫基、氧代、醯基烷基、羧基酯、羧基、-甲醯胺基、硝基、醯氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦醯基、磺醯基、-甲醯胺基烷基芳基、-甲醯胺基芳基、羥基烷基、滷代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲醯胺基烷基-、氰基、低級烷氧基烷基、低級全滷烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低級是指具有至多10個碳原子的相應取代基團，此類基團可以是直鏈、支鏈或環狀的。
11.權利要求8的前藥，其中一個Y為-O-，R1為任選取代的芳基；而另一個Y為-NR6-，其中連接於所述-NR6-的R1選自-C(R4)2COOR3和-C(R2)2C(O)OR3。
12.權利要求11的前藥，其中連接於-O-的R1選自苯基和由1-2個選自-NHC(O)CH3、-F、-Cl、-Br、-C(O)OCH2CH3和-CH3的取代基取代的苯基；而其中連接於-NR6-的R1為-C(R2)2COOR3；每個R2獨立選自-CH3、-CH2CH3和-H。
13.權利要求2的前藥，其中
A」選自-NH2、-CONH2、滷代、-CH3、-CF3、-CH2-滷代、-CN、-OCH3、-SCH3和-H；
B」選自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、烷基、芳基、脂環基、滷代、-CN、-SR3、OR3和-NR92；
D」選自-H、-C(O)R11、-C(O)SR3、-NR92、烷基、芳基、脂環基、滷代和-SR3；
E」選自-H、C1-C6烷基、低級脂環基、滷代，-CN、-C(O)OR3和-SR3；
X為任選取代的連接基團，選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-鏈炔基-、-芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二滷代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基，所有基團任選取代；
當兩個Y基團均為-O-時，則R1獨立選自任選取代的芳基、任選取代的苄基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；或
當一個Y為-O-時，則連接於-O-的R1為任選取代的芳基；而另一個Y為-NR6-，則連接於-NR6-的R1選自-C(R4)2COOR3和-C(R2)2C(O)OR3；或
當Y為-O-或-NR6-時，則R1和R1一起為
其中
V、W和W』獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或
V和W通過另外的3個原子連接在一起，形成含有6個碳原子且由一個選自以下基團的取代基取代的任選取代的環基羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個原子；
Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
W和W』通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整數；
前提是
a)V、Z、W、W』不都是-H；
b)當Z是-R2時，V、W和W』中至少一個不是-H、烷基、芳烷基或脂環基；和
c)兩個Y基團不都是-NR6-；
R2選自R3和-H；
R3選自烷基、芳基、脂環基和芳烷基；
R6選自-H和低級烷基；
其中，所述取代或任選取代的基團包括由1-4個獨立選自下列的取代基取代的基團低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級酯環基、羥基、低級烷氧基、低級芳氧基、全滷烷基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、胍基、脒基、滷代、低級烷硫基、氧代、醯基烷基、羧基酯、羧基、-甲醯胺基、硝基、醯氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦醯基、磺醯基、-甲醯胺基烷基芳基、-甲醯胺基芳基、羥基烷基、滷代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲醯胺基烷基-、氰基、低級烷氧基烷基、低級全滷烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低級是指具有至多10個碳原子的相應取代基團，此類基團可以是直鏈、支鏈或環狀的。
14.權利要求13的前藥，其中A」為-NH2，X為呋喃-2，5-二基，B」為-CH2-CH(CH3)2、-COOEt或-SMe。
15.權利要求2的前藥，其中R5為
A」為-NH2，E」和D」為-H，B」為正丙基和環丙基，X為呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基；至少一個Y基團為-O-。
16.權利要求2的前藥，其中R5為
A」為-NH2，D」為-H，B」為正丙基和環丙基，X為呋喃-2，5-二基和亞甲基氧基羰基；至少一個Y基團為-O-。
17.式(I)化合物的藥學上可接受的前藥在製備用於治療動物果糖-1，6-二磷酸酶依賴性疾病或病症的藥物中的應用，其中式(I)化合物為
其中R5選自吡咯基、咪唑基、_唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，4-噻二唑基、吡唑基、異_唑基、1，2，3-_二唑基、1，2，4-_二唑基、1，2，5-_二唑基、1，3，4-_二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3，4-四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基和1，3-硒唑基，所有這些基團均具有至少一個取代基；
其中，R5中所述的取代基選自-H、-NR42、-CONR42、-CO2R3、滷代、-S(O)R3、-SO2R3、烷基、鏈烯基、鏈炔基、全滷烷基、滷代烷基、芳基、-CH2OH、-CH2NR42、-CH2CN、-CN、-C(S)NH2、-OR3、-SR3、-N3、-NHC(S)NR42、-NHAc、脂環基、芳烷基、烷氧基烷基、-C(O)R11、-C(O)SR3、-SO2R11、-NO2和不存在，除了-H、-CN、全滷烷基、-NO2和滷代外，所有的上述基團可任選取代；
X為任選取代的連接基團，選自-烷基(羥基)-、-烷基-、-鏈炔基-、-芳基-、-雜芳基-、-羰基烷基-、-1，1-二滷代烷基-、-烷氧基烷基-、-烷氧基-、-烷硫基烷基-、-烷硫基-、-烷基氨基羰基-、-烷基羰基氨基-、-脂環基-、-芳烷基-、-烷基芳基-、-烷氧基羰基-、-羰基氧基烷基-、-烷氧基羰基氨基-和-烷基氨基羰基氨基，所有基困任選取代；
Y獨立選自-O-和-NR6-；
當Y為-O-時，則連接於-O-的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的其中環部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的脂環基、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、烷基-S-S烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基，
當Y為-NR6-時，則連接於-NR6-的R1獨立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)S R3和-亞環烷基-COOR3；
或當任一Y獨立選自-O-和-NR6-時，則R1和R1一起為-烷基-S-S烷基-以形成環基，或R1和R1一起為
其中
V、W和W』獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或
V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成含有5-7個原子，任選一個雜原子的環基，該環基由連接於碳原子的羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子與連接於磷原子的兩個Y基團均相距三個原子；或
V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，該環基與相對於連接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；
V和W通過另外的3個碳原子連接在一起，形成含有6個碳原子且由一個選自以下基團的取代基取代的任選取代的環基羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個原子；
Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
W和W′通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整數；
q是1或2的整數；
前提是
a)V、Z、W、W』不都是-H；及
b)當Z是-R2時，則V、W和W』中至少一個不是-H、烷基、芳烷基或脂環基；
R2選自R3和-H；
R3選自烷基、芳基、脂環基和芳烷基；
每個R4獨立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環烷基；
R6選自-H、低級烷基、醯氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級醯基；
每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環基，或R9和R9一起形成環烷基；
R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；和
前提是
1)當R5為6元環時，則X不是任何兩個原子的連接基、任選取代的-烷基-、任選取代的-鏈烯基-、任選取代的-烷氧基-或任選取代的-烷硫基；
2)R1不是未取代的C1-C10烷基；
3)當X不是-烷基-時，則R5不由兩個或兩個以上的烷基取代；
其中，所述取代或任選取代的基團包括由1-4個獨立選自下列的取代基取代的基團低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級酯環基、羥基、低級烷氧基、低級芳氧基、全滷烷基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、胍基、脒基、滷代、低級烷硫基、氧代、醯基烷基、羧基酯、羧基、-甲醯胺基、硝基、醯氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦醯基、磺醯基、-甲醯胺基烷基芳基、-甲醯胺基芳基、羥基烷基、滷代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲醯胺基烷基-、氰基、低級烷氧基烷基、低級全滷烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低級是指具有至多10個碳原子的相應取代基團，此類基團可以是直鏈、支鏈或環狀的。
18.式(X)化合物的藥學上可接受的前藥
其中
G」選自-O-和-S-；
A2、L2、E2和J2選自-NR42、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、滷代、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R9、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全滷醯基、全滷烷基、全滷烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5鏈炔基和低級脂環基，或者L2和E2或E2和J2一起形成環基；
X2為任選取代的連接基團，該基團通過1-3個原子，包括0-1個選自N、O和S的雜原子，將R5連接到磷原子上，其中連接磷原子的原子為碳原子；
前提是X2不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R12取代；
Y獨立選自-O-和-NR6-；
當Y為-O-時，則連接於-O-的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的其中環部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的脂環基、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基和烷基-S-S-S-烷基羥基，
當Y為-NR6-時，則連接於-NR6-的R1獨立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3和-亞環烷基-COOR3；
或當任一Y獨立選自-O-和-NR6-時，則R1和R1一起為-烷基-S-S烷基-以形成環基，或R1和R1一起為
其中
V、W和W』獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或
V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成含有5-7個原子任選一個雜原子的環基，該環基由連接於碳原子上的羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子與連接於磷原子的兩個Y基團均相距三個原子；或
V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，該環基與相對於連接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；
V和W通過另外的3個碳原子連接在一起，形成含有6個碳原子且由一個選自以下基團的取代基取代的任選取代的環基羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與磷原子連接的Y相距三個原子；
Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
W和W』通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整數；
q是1或2的整數；
前提是
a)V、Z、W、W』不都是-H；及
b)當Z是-R2時，則V、W和W』中至少一個不是-H、烷基、芳烷基或脂環基；
R2選自R3和-H；
R3選自烷基、芳基、脂環基和芳烷基；
每個R4獨立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環烷基；
R6選自-H、低級烷基、醯氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級醯基；
每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環基，或R9和R9一起形成環烷基；
R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；
其中，所述取代或任選取代的基團包括由1-4個獨立選自下列的取代基取代的基團低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級酯環基、羥基、低級烷氧基、低級芳氧基、全滷烷基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、胍基、脒基、滷代、低級烷硫基、氧代、醯基烷基、羧基酯、羧基、-甲醯胺基、硝基、醯氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦醯基、磺醯基、-甲醯胺基烷基芳基、-甲醯胺基芳基、羥基烷基、滷代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲醯胺基烷基-、氰基、低級烷氧基烷基、低級全滷烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低級是指具有至多10個碳原子的相應取代基團，此類基團可以是直鏈、支鏈或環狀的。
19.權利要求18所述的前藥，其中所述式(X)化合物的藥學上可接受的鹽由所述式(I)化合物與有機或無機酸、有機或無機鹼化合生成。
20.權利要求19所述的前藥，其中所述無機酸為鹽酸。
21.權利要求18的前藥，其中G」為-S-。
22.權利要求18的前藥，其中A2、L2、E2和J2獨立選自-H、-NR42、-S-C≡N、滷素、-OR3、羥基、-烷基(OH)、芳基、烷氧基羰基、-SR3、低級全滷烷基和C1-C5烷基，或者L2和E2一起形成成環的環基；
其中，所述低級是指具有至多10個碳原子的相應取代基團，此類基團可以是直鏈、支鏈或環狀的。
23.權利要求18的前藥，其中當Y為-O-時，則連接於-O-的R1獨立選自-H、任選取代的芳基、任選取代的其中環部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的脂環基、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、烷基-S-C(O)R3和-烷基-S-S-烷基羥基；
當Y為-NR6-時，則連接於-NR6-的R1獨立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3、-C(R4)2COOR3和-亞環烷基-COOR3；
或當任一Y獨立選自-O-和-NR6-時，則R1和R1一起為
其中
V、W和W』獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或
V和W通過另外的3個碳原子連接在-起，形成含有6個碳原子且由一個選自以下基團的取代基取代的任選取代的環基羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個原子；
Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
W和W』通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-R2、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整數；
q是1或2的整數；
前提是
a)V、Z、W、W』不都是-H；
b)當Z是-R2時，則V、W和W』中至少一個不是-H、烷基、芳烷基或脂環基；和
c)兩個Y基團不都是-NR6-；
R2選自R3和-H；
R3選自烷基、芳基、脂環基和芳烷基；
R6選自-H和低級烷基；
其中，所述取代或任選取代的基團包括由1-4個獨立選自下列的取代基取代的基團低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級酯環基、羥基、低級烷氧基、低級芳氧基、全滷烷基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、胍基、脒基、滷代、低級烷硫基、氧代、醯基烷基、羧基酯、羧基、-甲醯胺基、硝基、醯氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦醯基、磺醯基、-甲醯胺基烷基芳基、-甲醯胺基芳基、羥基烷基、滷代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲醯胺基烷基-、氰基、低級烷氧基烷基、低級全滷烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低級是指具有至多10個碳原子的相應取代基團，此類基團可以是直鏈、支鏈或環狀的。
24.權利要求23的前藥，其中當兩個Y基團均為-O-時，則R1獨立選自任選取代的芳基、任選取代的苄基、-C(R2)2OC(O)R3、-C(R2)2OC(O)OR3和-H；和
當Y為-NR6-時，則連接於所述-NR6-的R1選自-C(R4)2-COOR3、-C(R2)2COOR3和-H；而另一個Y基團為-O-，連接於所述-O-基團的R1基團選自任選取代的芳基、-C(R2)2OC(O)R3和-C(R2)2OC(O)OR3；
其中，所述任選取代的基團包括由1-4個獨立選自下列的取代基取代的基團低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級酯環基、羥基、低級烷氧基、低級芳氧基、全滷烷基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、胍基、脒基、滷代、低級烷硫基、氧代、醯基烷基、羧基酯、羧基、-甲醯胺基、硝基、醯氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦醯基、磺醯基、-甲醯胺基烷基芳基、-甲醯胺基芳基、羥基烷基、滷代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲醯胺基烷基-、氰基、低級烷氧基烷基、低級全滷烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低級是指具有至多10個碳原子的相應取代基團，此類基團可以是直鏈、支鏈或環狀的。
25.式(X)化合物的藥學上可接受的鹽在製備用於治療動物果糖-1，6-二磷酸酶依賴性疾病或病症的藥物中的應用，其中式(X)化合物及其藥學上可接受的鹽為
其中
G」選自-O-和-S-；
A2、L2、E2和J2選自-NR42、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、滷代、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R9、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全滷醯基、全滷烷基、全滷烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5鏈炔基和低級脂環基，或者L2和E2或E2和J2一起形成環基；
X2為任選取代的連接基團，該基團通過1-3個原子，包括0-1個選自N、O和S的雜原子，將R5連接到磷原子上，其中連接磷原子的原子為碳原子；
前提是X2不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R12取代；
Y獨立選自-O-和-NR6-；
當Y為-O-時，則連接於-O-的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的其中環部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的脂環基、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、烷基-S-C(O)R3、-
烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基，
當Y為-NR6-時，則連接於-NR6-的R1獨立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3和-亞環烷基-COOR3；
或當任一Y獨立選自-O-和-NR6-時，則R1和R1一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環基，或R1和R1一起為
其中
V、W和W』獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或
V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成含有5-7個原子，任選一個雜原子的環基，該環基由連接於碳原子的羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子相距連接於磷原子的兩個Y基團均有三個原子；或
V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，該環基與相對於連接至磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；
V和W通過另外的3個碳原子連接在一起，形成含有6個碳原子且由一個選自以下基團的取代基取代的任選取代的環基羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個原子；
Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
W和W』通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整數；
q是1或2的整數；
前提是
a)V、Z、W、W』不都是-H，及
b)當Z是-R2時，則V、W和W』中至少一個不是-H、烷基、芳烷基或脂環基；
R2選自R3和-H；
R3選自烷基、芳基、脂環基和芳烷基；
每個R4獨立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環烷基；
R6選自-H、低級烷基、醯氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級醯基；
每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環基，或R9和R9一起形成環烷基；
R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；
其中，所述取代或任選取代的基團包括由1-4個獨立選自下列的取代基取代的基團低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級酯環基、羥基、低級烷氧基、低級芳氧基、全滷烷基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、胍基、脒基、滷代、低級烷硫基、氧代、醯基烷基、羧基酯、羧基、-甲醯胺基、硝基、醯氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦醯基、磺醯基、-甲醯胺基烷基芳基、-甲醯胺基芳基、羥基烷基、滷代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲醯胺基烷基-、氰基、低級烷氧基烷基、低級全滷烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低級是指具有至多10個碳原子的相應取代基團，此類基團可以是直鏈、支鏈或環狀的。
26.式(X)的FBP酶抑制劑的藥學上可接受的前藥在製備用於治療糖尿病的藥物中的應用，其中式(X)的FBP酶抑制劑及其藥學上可接受的鹽
其中
G」選自-O-和-S-；
A2、L2、E2和J2選自-NR42、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、滷代、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R9、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全滷醯基、全滷烷基、全滷烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5鏈炔基和低級脂環基，或者L2和E2或E2和J2一起形成環基；
X2為任選取代的連接基團，該基團通過1-3個原子，包括0-1個選自N、O和S的雜原子，將R5連接到磷原子上，其中連接磷原子的原子為碳原子；
前提是X2不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R12取代；
Y獨立選自-O-和-NR6-；
當Y為-O-時，則連接於-O-的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的其中環部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的脂環基、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、-C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基，
當Y為-NR6-時，則連接於-NR6-的R1獨立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3和-亞環烷基-COOR3；
或當任一Y獨立選自-O-和-NR6-時，則R1和R1一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環基，或R1和R1一起為
其中
V、W和W』獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或
V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成含有5-7個原子，任選一個雜原子的環基，該環基由連接於碳原子的羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子相距連接於磷原子的兩個Y基團均有三個原子；或
V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，該環基與相對於連接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；
V和W通過另外的3個碳原子連接在一起，形成含有6個碳原子且由一個選自以下基團的取代基取代的任選取代的環基羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個原子；
Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
W和W』通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整數；
q是1或2的整數；
前提是
a)V、Z，W、W』不都是-H；及
b)當Z是-R2時，則V、W和W』中至少一個不是-H、烷基、芳烷基或脂環基；
R2選自R3和-H；
R3選自烷基、芳基、脂環基和芳烷基；
每個R4獨立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環烷基；
R6選自-H、低級烷基、醯氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級醯基；
每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環基，或R9和R9一起形成環烷基；
R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；
其中，所述取代或任選取代的基團包括由1-4個獨立選自下列的取代基取代的基團低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級酯環基、羥基、低級烷氧基、低級芳氧基、全滷烷基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、胍基、脒基、滷代、低級烷硫基、氧代、醯基烷基、羧基酯、羧基、-甲醯胺基、硝基、醯氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦醯基、磺醯基、-甲醯胺基烷基芳基、-甲醯胺基芳基、羥基烷基、滷代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲醯胺基烷基-、氰基、低級烷氧基烷基、低級全滷烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低級是指具有至多10個碳原子的相應取代基團，此類基團可以是直鏈、支鏈或環狀的。
27.式(X)的FBP酶抑制劑的藥學上可接受的前藥在製備用於治療糖原貯積病的藥物中的應用，其中式(X)的FBP酶抑制劑及其藥學上可接受的鹽
其中
G」選自-O-和-S-；
A2、L2、E2和J2選自NR42、-NO2、-H、-OR2、-SR2、-C(O)NR42、滷代、-COR11、-SO2R3、胍基、脒基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、-SCN、-NHSO2R9、-SO2NR42、-CN、-S(O)R3、全滷醯基、全滷烷基、全滷烷氧基、C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5鏈炔基和低級脂環基，或者L2和E2或E2和J2一起形成環基；
X2為任選取代的連接基團，該基團通過1-3個原子，包括0-1個選自N、O和S的雜原子，將R5連接到磷原子上，其中連接磷原子的原子為碳原子；
前提是X2不由-COOR2、-SO3R1或-PO3R12取代；
Y獨立選自-O-和-NR6-；
當Y為-O-時，則連接於-O-的R1獨立選自-H、烷基、任選取代的芳基、任選取代的其中環部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯的脂環基、任選取代的-烷基芳基、-C(R2)2OC(O)NR22、-NR2-C(O)-R3、-C(R2)2-、OC(O)R3、-C(R2)2-O-C(O)OR3、C(R2)2OC(O)SR3、-烷基-S-C(O)R3、-烷基-S-S-烷基羥基和-烷基-S-S-S-烷基羥基，
當Y為-NR6-時，則連接於-NR6-的R1獨立選自-H、-[C(R2)2]q-COOR3、-C(R4)2COOR3、-[C(R2)2]q-C(O)SR3和-亞環烷基-COOR3；
或當任一Y獨立選自-O-和-NR6時，則R1和R1一起為-烷基-S-S-烷基-以形成環基，或R1和R1一起為
其中
V、W和W』獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或
V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成含有5-7個原子，任選一個雜原子的環基，該環基由連接於碳原子的羥基、醯氧基、烷氧
基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子相距連接於磷原子的兩個Y基團均有三個原子；或
V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，該環基與相對於連接磷原子的Y的β位和γ位的芳基稠合；
V和W通過另外的3個碳原子連接在一起，形成含有6個碳原子且由一個選自以下基團的取代基取代的任選取代的環基羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基和芳氧基羰基氧基，該取代基與所述碳原子之一連接，該碳原子與連接磷原子的Y相距三個原子；
Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，形成任選含有一個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
W和W′通過另外的2-5個原子連接在一起，形成任選含有0-2個雜原子的環基，V必須為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR2和-(CH2)p-SR2；
p是2或3的整數；
q是1或2的整數；
前提是
a)V、Z、W、W』不都是-H；及
b)當Z是-R2時，V、W和W』中至少一個不是-H、烷基、芳烷基或脂環基；
R2選自R3和-H；
R3選自烷基、芳基、脂環基和芳烷基；
每個R4獨立選自-H和烷基，或R4和R4一起形成環烷基；
R6選自-H、低級烷基、醯氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級醯基；
每個R9獨立選自-H、烷基、芳烷基和脂環基，或R9和R9一起形成環烷基；
R11選自烷基、芳基、-NR22和-OR2；
其中，所述取代或任選取代的基團包括由1-4個獨立選自下列的取代基取代的基團低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級酯環基、羥基、低級烷氧基、低級芳氧基、全滷烷基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、胍基、脒基、滷代、低級烷硫基、氧代、醯基烷基、羧基酯、羧基、-甲醯胺基、硝基、醯氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦醯基、磺醯基、-甲醯胺基烷基芳基、-甲醯胺基芳基、羥基烷基、滷代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲醯胺基烷基-、氰基、低級烷氧基烷基、低級全滷烷基和芳基烷氧基烷基；
其中，所述低級是指具有至多10個碳原子的相應取代基團，此類基團可以是直鏈、支鏈或環狀的。
全文摘要
新的式(I)和(X)的FBP酶抑制劑用於糖尿病和其它與升高的血葡萄糖水平有關的病症的治療。
文檔編號C07F9/6512GK101125864SQ20071015202
公開日2008年2月20日 申請日期1999年9月3日 優先權日1998年9月9日
發明者Q·黨, S·R·卡斯布哈特拉, K·R·雷戴, M·D·埃裡安, M·R·雷戴, A·阿加瓦爾 申請人:症變治療公司