環狀胺衍生物和其醫藥用途的製作方法
2023-05-06 05:37:07 3
本發明涉及環狀胺衍生物和其醫藥用途。
背景技術：
疼痛是指引起組織損傷時或存在其可能性時所產生的伴隨不愉悅的感覺、不愉悅的情感的體驗。疼痛根據其原因，主要分類為傷害性疼痛、神經性疼痛或心因性疼痛。此外，作為原因不明的疼痛，已知纖維肌痛症。
神經性疼痛是因末梢或中樞神經系統本身的功能異常而導致的病理性疼痛，是指即使傷害感受器未受到傷害刺激、也會因神經組織的直接損傷、壓迫等而產生的疼痛。作為神經性疼痛的治療藥，可以使用抗痙攣藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥或抗癲癇藥(加巴噴丁或普瑞巴林等)。
纖維肌痛症是指以全身性疼痛作為主要症狀、且以神經精神症狀、植物神經系統的症狀為副症狀的疾病。作為纖維肌痛症的治療藥，主要使用在美國和日本被批准的普瑞巴林、在美國被批准的度洛西汀和米那普侖。針對未被批准作為纖維肌痛症的治療藥的非類固醇性抗炎症藥、阿片類化合物、抗抑鬱藥、抗痙攣藥和抗癲癇藥，也可以使用。但是，非類固醇性抗炎症藥和阿片類化合物的治療效果通常被認為較低(非專利文獻1)。
另一方面，專利文獻1中公開了某種取代哌啶類具有強心活性。專利文獻2中，公開了咪唑衍生物具有fxa抑制作用。專利文獻3中，暗示了取代哌啶類對超重或肥胖具有藥效的可能性。專利文獻4中，公開了咪唑衍生物顯示出鎮痛作用。
現有技術文獻
專利文獻
專利文獻1：法國專利發明第2567885號說明書
專利文獻2：日本特開2006-008664號公報
專利文獻3：國際公開第2003/031432號
專利文獻4：國際公開第2013/147160號
非專利文獻
非專利文獻1：painandtherapy，2013年，第2卷，頁87-104。
技術實現要素：
發明所要解決的課題
然而，通過以往的神經性疼痛的治療藥進行的治療中，以高頻度伴有中樞性的副作用(暈眩、噁心或嘔吐等)。對於能夠長期給藥而言，期望開發新的神經性疼痛治療藥。
此外，即使是作為纖維肌痛症的治療藥而被批准的普瑞巴林、度洛西汀和米那普侖，對纖維肌痛症的治療效果也未在臨床上得到滿足，在患者之間的藥效差異也大。因此，迫切期望開發藥理活性強、對寬範圍的患者發揮出治療效果的新的纖維肌痛症治療藥。
應予說明，針對專利文獻1中記載的取代哌啶類，暗示了具有對偏頭痛的有效性的內容，針對專利文獻4中記載的咪唑衍生物，公開了具有鎮痛作用。然而，完全沒有公開本申請中表明了鎮痛作用的化合物本身，也不存在針對鎮痛作用與化學結構的關聯性的暗示。針對專利文獻2中記載的咪唑衍生物和專利文獻3中記載的取代哌啶類，甚至沒有公開也沒有暗示具有鎮痛作用的可能性。
因此，本發明的目的在於，提供對疼痛、特別是神經性疼痛和/或纖維肌痛症顯示出鎮痛作用的化合物。
解決課題的手段
本發明人為了解決上述課題而反覆進行深入研究，其結果是，發現了對疼痛、特別是神經性疼痛和/或纖維肌痛症具有強的鎮痛作用的環狀胺衍生物。
即，本發明提供下述通式(i)所示的環狀胺衍生物或其藥理學上可允許的鹽，
[化學式1]
[式中，標有*的碳為不對稱碳，a表示通式(iia)、(iib)或(iic)所示的基團，
[化學式2]
r1表示任選被滷素原子取代的甲基或乙基；r2表示氫原子或碳原子數為2~5的烷基羰基；r3各自獨立地表示甲基或乙基；n表示1或2]。
上述環狀胺衍生物中，a優選為通式(iia)所示的基團，此時，r1更優選為任選被氟原子取代的甲基或乙基，r1進一步優選為甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基。通過限定於這些，能夠提高鎮痛作用。
此外，上述環狀胺衍生物中，a優選為通式(iib)或(iic)所示的基團，此時，r1更優選為任選被氟原子取代的甲基或乙基，r1進一步優選為甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基。通過限定於這些，能夠提高鎮痛作用。
此外，上述環狀胺衍生物中，優選a為通式(iia)所示的基團、且標有*的不對稱碳的立體化學為s構型，此時，r1更優選為任選被氟原子取代的甲基或乙基，r1進一步優選為甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基。通過限定於這些，能夠進一步提高鎮痛作用。
此外，本發明提供藥物，其含有上述通式(i)所示的環狀胺衍生物或其藥理學上可允許的鹽作為有效成分。
上述藥物優選為鎮痛藥，更優選為特別是神經性疼痛治療藥或纖維肌痛症治療藥。
此外，本發明提供藥物組合物，其含有上述通式(i)所示的環狀胺衍生物或其藥理學上可允許的鹽、和藥理學上可允許的賦形劑等。
此外，本發明提供上述通式(i)所示的環狀胺衍生物或其藥理學上可允許的鹽，其用於作為藥物使用。
此外，本發明提供上述通式(i)所示的環狀胺衍生物或其藥理學上可允許的鹽，其用於在疼痛的治療中使用。疼痛優選為神經性疼痛或纖維肌痛症。
此外，本發明提供上述通式(i)所示的環狀胺衍生物或其藥理學上可允許的鹽用於治療疼痛的用途。疼痛優選為神經性疼痛或纖維肌痛症。
此外，本發明提供上述通式(i)所示的環狀胺衍生物或其藥理學上可允許的鹽在製造用於治療疼痛的藥物中的用途。疼痛優選為神經性疼痛或纖維肌痛症。
此外，本發明提供治療疼痛的方法，其包括對需要治療的患者給藥治療有效量的上述通式(i)所示的環狀胺衍生物或其藥理學上可允許的鹽。疼痛優選為神經性疼痛或纖維肌痛症。
發明的效果
本發明的環狀胺衍生物或其藥理學上可允許的鹽對疼痛、特別是神經性疼痛和纖維肌痛症顯示出強的鎮痛作用。
附圖說明
圖1是示出實施例1的化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果的圖(經口給藥)。
圖2是示出實施例2的化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果的圖(經口給藥)。
圖3是示出實施例3的化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果的圖(經口給藥)。
圖4是示出實施例4的化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果的圖(經口給藥)。
圖5是示出實施例5的化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果的圖(經口給藥)。
圖6是示出實施例7的化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果的圖(經口給藥)。
圖7是示出實施例8的化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果的圖(經口給藥)。
圖8是示出實施例9的化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果的圖(經口給藥)。
圖9是示出實施例10的化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果的圖(經口給藥)。
圖10是示出實施例11的化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果的圖(經口給藥)。
圖11是示出實施例12的化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果的圖(經口給藥)。
圖12是示出實施例13的化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果的圖(經口給藥)。
圖13是示出實施例11的化合物對大鼠纖維肌痛症模型的效果的圖(經口給藥)。
圖14是示出比較例1的化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果、和作為比較的圖10中記載的實施例11的化合物的效果的圖(經口給藥)。
圖15是示出比較例3~6的化合物對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果、和作為比較的圖10中記載的實施例11的化合物的效果的圖(經口給藥)。
圖16是示出比較例1的化合物對大鼠纖維肌痛症模型的化合物的效果、和作為比較的圖13中記載的實施例11的化合物的效果的圖(經口給藥)。
圖17是示出在食蟹猴中實施例11的化合物的血漿中濃度推移的圖(靜脈內給藥和經口給藥)。
圖18是示出在食蟹猴中比較例2的化合物的血漿中濃度推移的圖(靜脈內給藥和經口給藥)。
具體實施方式
本說明書中使用的下述術語在沒有特別說明的情況下，如下述定義所述。
本發明的環狀胺衍生物的特徵在於，其為下述通式(i)所示，
[化學式3]
[式中，標有*的碳為不對稱碳，a表示通式(iia)、(iib)或(iic)所示的基團，
[化學式4]
r1表示任選被滷素原子取代的甲基或乙基；r2表示氫原子或碳原子數為2~5的烷基羰基；r3各自獨立地表示甲基或乙基；n表示1或2]。
上述環狀胺衍生物中，a優選為通式(iia)所示的基團，r1優選為任選被氟原子取代的甲基或乙基，r1更優選為甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基。
此外，上述環狀胺衍生物中，a優選為通式(iib)或(iic)所示的基團，r1優選為任選被氟原子取代的甲基或乙基，r1更優選為甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基。
此外，上述環狀胺衍生物中，a優選為通式(iia)所示的基團，標有*的不對稱碳的立體化學優選為s構型，此時，r1優選為任選被氟原子取代的甲基或乙基，r1更優選為甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基。
本發明的上述環狀胺衍生物的一個實施方式中，a為通式(iia)所示的基團，r1表示任選被氟原子取代的甲基或乙基，r2表示氫原子或碳原子數為2~5的烷基羰基，r3各自獨立地表示甲基或乙基。本實施方式中，標有*的不對稱碳的立體化學優選為s構型。
本發明的上述環狀胺衍生物的一個實施方式中，a為通式(iia)所示的基團，r1表示甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基，r2表示氫原子或碳原子數為2~5的烷基羰基，r3各自獨立地表示甲基或乙基。本實施方式中，標有*的不對稱碳的立體化學優選為s構型。
本發明的上述環狀胺衍生物的一個實施方式中，a為通式(iia)所示的基團，r1表示甲基或2,2,2-三氟乙基，r2表示氫原子或碳原子數為2的烷基羰基，r3表示甲基。本實施方式中，標有*的不對稱碳的立體化學優選為s構型。
本發明的上述環狀胺衍生物的一個實施方式中，a為通式(iib)所示的基團，r1表示任選被氟原子取代的甲基或乙基，r2表示氫原子或碳原子數為2~5的烷基羰基，r3各自獨立地表示甲基或乙基，n表示1或2。本實施方式中，標有*的不對稱碳的立體化學優選為s構型。
本發明的上述環狀胺衍生物的一個實施方式中，a為通式(iib)所示的基團，r1表示甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基，r2表示氫原子或碳原子數為2~5的烷基羰基，r3各自獨立地表示甲基或乙基，n表示1或2。本實施方式中，標有*的不對稱碳的立體化學優選為s構型。
本發明的上述環狀胺衍生物的一個實施方式中，a為通式(iib)所示的基團，r1表示甲基或2,2,2-三氟乙基，r2表示氫原子或碳原子數為2的烷基羰基，r3表示甲基，n表示1或2。本實施方式中，標有*的不對稱碳的立體化學優選為s構型。
本發明的上述環狀胺衍生物的一個實施方式中，a為通式(iic)所示的基團，r1表示任選被氟原子取代的甲基或乙基，r2表示氫原子或碳原子數為2~5的烷基羰基，r3表示甲基或乙基。本實施方式中，標有*的不對稱碳的立體化學優選為s構型。
本發明的上述環狀胺衍生物的一個實施方式中，a為通式(iic)所示的基團，r1表示甲基、乙基、二氟甲基或2,2,2-三氟乙基，r2表示氫原子或碳原子數為2~5的烷基羰基，r3表示甲基或乙基。本實施方式中，標有*的不對稱碳的立體化學優選為s構型。
本發明的上述環狀胺衍生物的一個實施方式中，a為通式(iic)所示的基團，r1表示甲基或2,2,2-三氟乙基，r2表示氫原子或碳原子數為2的烷基羰基，r3表示甲基。本實施方式中，標有*的不對稱碳的立體化學優選為s構型。
「滷素原子」是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
「任選被滷素原子取代的甲基或乙基」是指氫原子各自獨立地任選被上述滷素原子取代的甲基或乙基。可以舉出例如甲基或乙基、或者二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2-二氟乙基或2,2,2-三氟乙基。
「碳原子數為2~5的烷基羰基」是指碳原子數為1~4的直鏈狀、支鏈狀或環狀的飽和烴基與羰基鍵合而得到的基團。可以舉出例如乙醯基、正丙醯基、正丁醯基、異丁醯基或戊醯基。
上述通式(i)所示的環狀胺衍生物(以下稱為環狀胺衍生物(i))的優選化合物的具體例示於表1-1和表1-2，但本發明不限定於這些。
[表1-1]
[表1-2]
應予說明，環狀胺衍生物(i)含有對映異構體、立體異構體等異構體時，任意一者的異構體和它們的混合物也包括在環狀胺衍生物(i)內。此外，有時因構象而產生異構體，這樣的異構體和它們的混合物也包括在環狀胺衍生物(i)內。目標異構體可以通過公知的方法或以其為標準的方法來得到。例如，環狀胺衍生物(i)中存在對映異構體時，由環狀胺衍生物(i)拆分出的對映異構體也包括在環狀胺衍生物(i)內。
目標對映異構體可以通過使用公知的手段(例如使用光學活性的合成中間體、或者對最終物質的外消旋混合物使用公知的方法或以其為標準的方法(例如光學拆分))而得到。
此外，本發明包括環狀胺衍生物(i)的前藥或藥理學上可允許的鹽。環狀胺衍生物(i)的前藥是指在生物體內以酶或化學的方式轉化為環狀胺衍生物(i)的化合物。環狀胺衍生物(i)的前藥的活性主體為環狀胺衍生物(i)，但環狀胺衍生物(i)的前藥本身也可以具有活性。
作為環狀胺衍生物(i)的前藥，可以舉出例如對環狀胺衍生物(i)的羥基進行烷基化、磷酸化或硼酸化而得到的化合物。這些化合物可以按照公知的方法由環狀胺衍生物(i)合成。
此外，環狀胺衍生物(i)的前藥可以為在公知文獻(「醫藥品的開發」，廣川書店，1990年，第7卷，頁163~198和progressinmedicine，第5卷，1985年，頁2157~2161)中記載的生理條件下變化為環狀胺衍生物(i)的物質。
環狀胺衍生物(i)可以被同位素標記，作為標記的同位素，可以舉出例如2h、3h、13c、14c、15n，15o、18o和/或125i。
作為環狀胺衍生物(i)的藥理學上可允許的鹽，可以舉出例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或氫溴酸鹽等無機酸鹽；或者草酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、昔萘酸鹽、撲酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或肉桂酸鹽等有機酸鹽。進一步，這些鹽可以形成水合物、溶劑合物或多晶型。
環狀胺衍生物(i)可以按照以下記載的製造方法來合成。應予說明，通過下述製造方法而得到的環狀胺衍生物(i)可以通過公知的手段(例如溶劑萃取、重晶體和/或色譜)而分離提純，可以通過公知的方法或以其為標準的方法而轉化為目標的鹽。環狀胺衍生物(i)以鹽的狀態而得到時，可以通過公知的方法或以其為標準的方法轉化為環狀胺衍生物(i)或目標的其他鹽。
以下記載的製造方法的各反應中，原料化合物具有羥基、氨基或羧基時，可以對這些基團導入保護基，可以在反應後根據需要通過對保護基進行脫保護而得到目標化合物。
作為羥基的保護基，可以舉出例如三苯甲基、碳原子數為7~10的芳烷基(例如苯甲基)或取代的甲矽烷基(例如三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基或叔丁基二甲基甲矽烷基)。
作為氨基的保護基，可以舉出例如碳原子數為2~6的烷基羰基(例如乙醯基)、苯甲醯基、碳原子數為2~8的烷基氧基羰基(例如叔丁氧基羰基或苯甲氧基羰基)、碳原子數為7~10的芳烷基(例如苯甲基)或鄰苯二甲醯基。
作為羧基的保護基，可以舉出例如碳原子數為1~6的烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)或碳原子數為7~10芳烷基(例如苯甲基)。
保護基的脫保護根據保護基的種類而不同，可以按照公知的方法(例如greene,t.w.，「greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis」，wiley-interscience公司)或以其為標準的方法來進行。
1.化合物(ia)的製造：
1-1.化合物(ia-a)的製造方法：
[化學式5]
[式中，各記號具有與上述定義相同的含義]。
(步驟1)
環狀胺衍生物(i)當中，a為通式(iia)所示的基團的化合物(ia-a)可以例如在鹼的存在下通過化合物(iiia)與化合物(iv)的羥醛型縮合反應而得到。
羥醛型縮合反應中使用的化合物(iiia)和化合物(iv)可以直接使用市售品，也可以按照例如以下記載的製造方法來合成。
作為羥醛型縮合反應中使用的鹼，可以舉出例如二異丙基氨基化鋰、叔丁醇鉀、氫化鈉、苯基鋰或叔丁基鋰。
羥醛型縮合反應中的鹼的使用量相對於1摩爾的化合物(iiia)優選為0.5~10摩爾、更優選為0.8~5摩爾。
羥醛型縮合反應中的化合物(iv)的使用量相對於1摩爾的化合物(iiia)優選為0.5~3摩爾、更優選為0.8~1.5摩爾。
羥醛型縮合反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等滷代烴類；或者四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷等醚類。可以使用它們的混合溶劑。
羥醛型縮合反應中的反應溫度優選為-78℃~100℃、更優選為-78℃~50℃。
羥醛型縮合反應中的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~48小時、更優選為30分鐘~24小時。
1-2.化合物(ia-b)和(ia-c)的製造方法：
[化學式6]
[式中，r2a表示氫原子；r2b表示碳原子數為2~5的烷基羰基；其他各記號與上述定義具有相同含義]。
(步驟2)
環狀胺衍生物(i)當中，a為通式(iia)所示的基團、且r2為氫原子的化合物(ia-b)可以例如在鹼的存在下通過化合物(iiia)與化合物(iv)的羥醛型縮合反應而得到。
羥醛型縮合反應中使用的化合物(iiia)和化合物(iv)可以直接使用市售品，也可以按照例如以下記載的製造方法來合成。
作為羥醛型縮合反應中使用的鹼，可以舉出例如二異丙基氨基化鋰、叔丁醇鉀、氫化鈉、苯基鋰或叔丁基鋰。
羥醛型縮合反應中的鹼的使用量相對於1摩爾的化合物(iiia)優選為0.5~10摩爾、更優選為0.8~5摩爾。
羥醛型縮合反應中的化合物(iv)的使用量相對於1摩爾的化合物(iiia)優選為0.5~3摩爾、更優選為0.8~1.5摩爾。
羥醛型縮合反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等滷代烴類；或者四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷等醚類。可以使用它們的混合溶劑。
羥醛型縮合反應中的反應溫度優選為-78℃~100℃、更優選為-78℃~50℃。
羥醛型縮合反應中的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~48小時、更優選為30分鐘~24小時。
(步驟3)
環狀胺衍生物(i)當中，a為通式(iia)所示的基團、且r2為氫原子的化合物(ia-b)可以通過化合物(va)的還原反應而得到。
還原反應中使用的化合物(va)可以按照例如以下記載的製造方法來合成。
作為還原反應中使用的還原劑，可以舉出例如硼氫化鋰、硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁、氫化鋰鋁、三乙基氫化鋰、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉或硼絡合物。
還原反應中的還原劑的使用量相對於1摩爾的化合物(va)優選為0.5~10摩爾、更優選為0.8~5摩爾。
還原反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如辛烷、己烷、苯或甲苯等烴類；四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、乙二醇二甲基醚或二乙基醚等醚類；或者甲醇、乙醇或2-丙醇等醇類。可以使用它們的混合溶劑。
還原反應中的反應溫度優選為-78℃~150℃、更優選為-78℃~100℃。
還原反應中的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~72小時、更優選為30分鐘~24小時。
(步驟4)
環狀胺衍生物(i)當中，a為通式(iia)所示的基團、且r2為碳原子數為2~5的烷基羰基的化合物(ia-c)可以例如在鹼的存在下通過化合物(ia-b)的使用碳原子數為2~5的羧酸的醯滷或酸酐等醯基化劑的醯基化反應而得到。
醯基化反應中，可以使用化合物(ia-b)和其鹽。作為此時的鹽，可以舉出例如與上述藥理學上可允許的鹽相同的鹽。
作為醯基化反應中使用的鹼，可以舉出例如吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺或n,n-二甲基氨基吡啶。
醯基化反應中的鹼的使用量相對於1摩爾的化合物(ia-b)優選為0.5~10摩爾、更優選為0.8~5摩爾。
醯基化反應中使用的醯基化劑可以直接使用市售品。
醯基化反應中的醯基化劑的使用量相對於1摩爾的化合物(ia-b)優選為0.5~10摩爾、更優選為0.8~5摩爾。
醯基化反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如吡啶等芳族胺類；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等滷代烴類；四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷等醚類；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈類。可以使用它們的混合溶劑。將吡啶等芳族胺類選作溶劑時，還可以在不存在鹼的情況下進行醯基化反應。
醯基化反應中的反應溫度優選為-40℃~100℃、更優選為-20℃~80℃。
醯基化反應中的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~72小時、更優選為30分鐘~24小時。
1-3.化合物(ia-a)、(ia-b)和(ia-c)的成鹽步驟：
化合物(ia-a)、(ia-b)和(ia-c)的藥理學上可允許的鹽可以例如通過化合物(ia-a)、(ia-b)或(ia-c)的使用酸的成鹽反應而得到。
作為成鹽反應中使用的酸，可以舉出例如鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸等無機酸；或者草酸、丙二酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、丁二酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、葡糖酸、苯甲酸、水楊酸、昔萘酸、撲酸、抗壞血酸、己二酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或肉桂酸等有機酸。
成鹽反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如甲醇、乙醇或2-丙醇等脂肪族醇類；二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷或乙二醇二甲基醚等醚類；n,n-二甲基甲醯胺或n-甲基吡咯烷酮等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；乙腈或丙腈等脂肪族腈類；丙酮或2-丁酮等酮類；乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸正丁酯等酯類；或者水。可以使用它們的混合溶劑。
2.化合物(iiia)的製造：
[化學式7]
[式中，pg表示保護基，其他各記號與上述定義具有相同含義]。
(步驟5)
化合物(iiia)可以通過pg為乙醯基的化合物(via)與化合物(viia)的還原性氨基化反應而得到。
還原性氨基化反應中使用的化合物(via)和化合物(viia)可以直接使用市售品。
還原性氨基化反應可以按照公知的方法(例如journaloforganicchemistry，2003年，第68卷，頁770-779)或以其為標準的方法來進行。
(步驟6)
化合物(viiia)可以通過化合物(via)與化合物(viia)的還原性氨基化反應而得到。
還原性氨基化反應中使用的化合物(via)和化合物(viia)可以直接使用市售品。
還原性氨基化反應可以按照公知的方法(例如journaloforganicchemistry，2003年，第68卷，頁770-779)或以其為標準的方法來進行。
(步驟7)
化合物(iia-a)可以通過化合物(viiia)的脫保護而得到。
保護基的脫保護根據保護基的種類而不同，可以按照公知的方法(例如greene,t.w.，「greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis」，wiley-interscience公司)或以其為標準的方法來進行。
(步驟8)
化合物(iiia)可以通過化合物(iia-a)的乙醯基化反應而得到。
乙醯基化反應可以按照公知的方法(例如greene,t.w.，「greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis」，wiley-interscience公司)或以其為標準的方法來進行。
3.化合物(iv)的製造：
[化學式8]
[式中，l表示脫離基，其他各記號與上述定義具有相同含義]。
(步驟9)
化合物(x)可以通過烷基化反應而得到，其中，在將化合物(ix)通過鹼進行脫質子化後，使烷基化試劑(li)與其作用。
烷基化反應中使用的化合物(ix)可以直接使用市售品。
作為烷基化反應中使用的鹼，可以舉出例如氫化鈉或氫化鉀等鹼金屬氫化物類；或者正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰等丁基鋰類。
烷基化反應中的鹼的使用量相對於1摩爾的化合物(ix)優選為0.5~3摩爾、更優選為0.8~2摩爾。
烷基化反應中使用的烷基化試劑(li)可以直接使用市售品。
烷基化反應中的烷基化試劑(li)的使用量相對於1摩爾的化合物(ix)優選為0.5~10摩爾、更優選為0.8~5摩爾。
烷基化反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷等醚類；n,n-二甲基甲醯胺或n-甲基吡咯烷酮等醯胺類；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈類。可以使用它們的混合溶劑。
烷基化反應中的反應溫度優選為-20℃~150℃、更優選為0~100℃。
烷基化反應中的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~72小時、更優選為30分鐘~48小時。
(步驟10)
化合物(iv)可以通過甲醯基化反應而得到，其中，在將化合物(x)通過鹼進行脫質子化後，使甲醯基導入試劑與其作用。
甲醯基化反應中使用的化合物(x)可以直接使用市售品，也可以按照例如上述製造方法來合成。
作為甲醯基化反應中使用的鹼，可以舉出例如正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰。
甲醯基化反應中的鹼的使用量相對於1摩爾的化合物(x)優選為0.5~3摩爾、更優選為0.8~2摩爾。
作為甲醯基化反應中使用的甲醯基導入試劑，可以舉出例如n,n-二甲基甲醯胺。n,n-二甲基甲醯胺可以直接使用市售品。
甲醯基化反應中的甲醯基導入試劑的使用量相對於1摩爾的化合物(x)優選為0.5~3摩爾、更優選為0.8~2摩爾。
甲醯基化反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如庚烷或己烷等脂肪族烴類；或者四氫呋喃、二乙基醚或1,4-二氧雜環己烷等醚類。可以使用它們的混合溶劑。
甲醯基化反應的脫質子化中的反應溫度優選為-100~0℃、更優選為-80~-20℃。此外，甲醯基化反應的甲醯基化中的反應溫度優選為-20℃~150℃、更優選為0~100℃。
甲醯基化反應的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~72小時、更優選為30分鐘~48小時。
(步驟11)
化合物(iv)可以通過烷基化反應而得到，其中，在將化合物(xi)通過鹼進行脫質子化後，使烷基化試劑(li)與其作用。
烷基化反應中使用的化合物(xi)可以直接使用市售品。
作為烷基化反應中使用的鹼，可以舉出例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫等金屬碳酸鹽類；或者氫氧化鈉或氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物類。
烷基化反應中的鹼的使用量相對於1摩爾的化合物(xi)優選為0.5~3摩爾、更優選為0.8~2摩爾。
烷基化反應中使用的烷基化試劑(li)可以直接使用市售品。
烷基化反應中的烷基化試劑(li)的使用量相對於1摩爾的化合物(xi)優選為0.5~3摩爾、更優選為0.8~2摩爾。
烷基化反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷等醚類；n,n-二甲基甲醯胺或n-甲基吡咯烷酮等醯胺類；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈類。可以使用它們的混合溶劑。
烷基化反應中的反應溫度優選為-20℃~150℃、更優選為0~100℃。
烷基化反應中的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~72小時、更優選為30分鐘~48小時。
4.化合物(va)的製造：
4-1.化合物(va)的製造方法：
[化學式9]
[式中，各記號具有與上述定義相同的含義]。
(步驟12)
化合物(va)可以通過化合物(ia-b)的氧化反應而得到。
氧化反應中使用的化合物(ia-b)可以按照上述製造方法合成。
作為氧化反應中使用的氧化劑，可以舉出例如二氧化錳、三氧化硫-吡啶、活化二甲基亞碸或戴斯-馬丁試劑。
氧化反應中的氧化劑的使用量相對於1摩爾的化合物(ia-b)優選為0.5~50摩爾、更優選為0.8~35摩爾。
氧化反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如吡啶等芳族胺類；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等滷代烴類；四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷等醚類；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈類。可以使用它們的混合溶劑。
氧化反應中的反應溫度優選為-78℃~100℃、更優選為-78℃~40℃。
氧化反應中的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~72小時、更優選為30分鐘~48小時。
4-2.化合物(va)的製造方法：
[化學式10]
[式中，r4表示碳原子數為1~6的烷基或碳原子數為7~10芳烷基，可以舉出例如甲基、乙基、正丙基、正丁基或苯甲基；其他各記號與上述定義具有相同含義]。
(步驟13)
化合物(xii)可以在鹼的存在下通過化合物(x)的使用酯基導入試劑的酯化反應而得到。
酯化反應中使用的化合物(x)可以直接使用市售品，也可以按照例如上述製造方法來合成。
作為酯化反應中使用的鹼，可以舉出例如吡啶或二甲基吡啶等芳族胺類；或者三乙基胺、三異丙基胺、三丁基胺、環己基二甲基胺、4-二甲基氨基吡啶、n,n-二甲基苯胺、n-甲基哌啶、n-甲基吡咯烷、n-甲基嗎啉或二異丙基乙基胺(diea)等叔胺類。
酯化反應中的鹼的使用量相對於1摩爾的化合物(x)優選為0.5~10摩爾、更優選為0.8~5摩爾。
作為酯化反應中使用的酯基導入試劑，可以舉出例如氯甲酸乙酯等滷代甲酸酯。氯甲酸乙酯可以直接使用市售品。
酯化反應中的酯基導入試劑的使用量相對於1摩爾的化合物(x)優選為0.5~3摩爾、更優選為0.8~2摩爾。
酯化反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷等醚類；n,n-二甲基甲醯胺或n-甲基吡咯烷酮等醯胺類；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈類。可以使用它們的混合溶劑。
酯化反應中的反應溫度優選為-20℃~150℃、更優選為0~100℃。
酯化反應的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~72小時、更優選為30分鐘~48小時。
(步驟14)
化合物(xii)可以通過烷基化反應而得到，其中，在將化合物(xiii)通過鹼進行的脫質子化後，使烷基化試劑(li)與其作用。
烷基化反應中使用的化合物(xiii)可以直接使用市售品。
作為烷基化反應中使用的鹼，可以舉出例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫等金屬碳酸鹽類；或者氫氧化鈉或氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物類。
烷基化反應中的鹼的使用量相對於1摩爾的化合物(xiii)優選為0.5~3摩爾、更優選為0.8~2摩爾。
烷基化反應中使用的烷基化試劑(li)可以直接使用市售品。
烷基化反應中的烷基化試劑(li)的使用量相對於1摩爾的化合物(xiii)優選為0.5~3摩爾、更優選為0.8~2摩爾。
烷基化反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷等醚類；n,n-二甲基甲醯胺或n-甲基吡咯烷酮等醯胺類；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈類。可以使用它們的混合溶劑。
烷基化反應中的反應溫度優選為-20℃~150℃、更優選為0~100℃。
烷基化反應中的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~72小時、更優選為30分鐘~48小時。
(步驟15)
化合物(va)可以在鹼的存在下通過化合物(xii)與化合物(iiia)的縮合反應而得到。
縮合反應中使用的化合物(xii)和化合物(iiia)可以直接使用市售品，也可以按照例如上述製造方法來合成。
作為縮合反應中使用的鹼，可以舉出例如二異丙基氨基化鋰、叔丁醇鉀、氫化鈉、苯基鋰或叔丁基鋰。
縮合反應中的鹼的使用量相對於1摩爾的化合物(iiia)優選為0.5~10摩爾、更優選為0.8~5摩爾。
縮合反應中的化合物(xii)的使用量相對於1摩爾的化合物(iiia)優選為0.5~3摩爾、更優選為0.8~1.5摩爾。
縮合反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等滷代烴類；或者四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷等醚類。可以使用它們的混合溶劑。
縮合反應中的反應溫度優選為-78℃~100℃、更優選為-78℃~50℃。
縮合反應中的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~48小時、更優選為30分鐘~24小時。
4-3.化合物(va)的製造方法：
[化學式11]
[式中，m表示氫原子或鹼金屬，作為鹼金屬，可以舉出例如鋰或鈉；其他各記號與上述定義具有相同含義]。
(步驟16)
化合物(xiv)可以通過化合物(xii)的水解反應而得到。
水解反應中使用的化合物(xii)可以直接使用市售品，也可以按照例如上述製造方法來合成。
作為水解反應中使用的鹼，可以舉出例如氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉。
水解反應中的鹼的使用量相對於1摩爾的化合物(xii)優選為0.5~3摩爾、更優選為0.8~2摩爾。
水解反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如甲醇、乙醇或丙醇等脂肪族醇類；或者水。可以使用它們的混合溶劑。
水解反應中的反應溫度優選為-20℃~150℃、更優選為0~100℃。
水解反應的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~72小時、更優選為30分鐘~48小時。
(步驟17)
化合物(xvi)可以在鹼、羰基二咪唑和鎂鹽的存在下通過化合物(xiv)與化合物(xv)的縮合反應而得到。
上述縮合反應可以按照公知的方法(例如acsmedicinalchemistryletters，2011年，第2卷，頁171-176)或以其為標準的方法來進行。
(步驟18)
化合物(va)可以通過化合物(xvi)與化合物(iia-a)的醯胺化反應而得到。
醯胺化反應中使用的化合物(xvi)和化合物(iia-a)可以直接使用市售品，也可以按照例如上述製造方法來合成。
醯胺化反應中的化合物(iia-a)的使用量相對於1摩爾的化合物(xvi)優選為0.5~3摩爾、更優選為0.8~1.5摩爾。
醯胺化反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如甲苯、氯苯或二甲苯等芳族烴類；四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷等醚類；n,n-二甲基甲醯胺或n-甲基吡咯烷酮等醯胺類；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈類。可以使用它們的混合溶劑。
醯胺化反應中的反應溫度優選為-20℃~200℃、更優選為0~150℃。
醯胺化反應的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~72小時、更優選為30分鐘~48小時。
5.化合物(ib)的製造：
5-1.化合物(ib-a)的製造方法：
[化學式12]
[式中，各記號具有與上述定義相同的含義]。
(步驟19)
環狀胺衍生物(i)當中，a為通式(iib)所示的基團的化合物(ib-a)可以例如在鹼的存在下通過化合物(iiib)與化合物(iv)的羥醛型縮合反應而得到。
羥醛型縮合反應中使用的化合物(iiib)和化合物(iv)可以直接使用市售品，例如化合物(iiib)也可以按照以下記載的製造方法來合成，化合物(iv)也可以按照上述製造方法來合成。
作為羥醛型縮合反應中使用的鹼，可以舉出例如二異丙基氨基化鋰、叔丁醇鉀、氫化鈉、苯基鋰或叔丁基鋰。
羥醛型縮合反應中的鹼的使用量相對於1摩爾的化合物(iiib)優選為0.5~10摩爾、更優選為0.8~5摩爾。
羥醛型縮合反應中的化合物(iv)的使用量相對於1摩爾的化合物(iiib)優選為0.5~3摩爾、更優選為0.8~1.5摩爾。
羥醛型縮合反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等滷代烴類；或者四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷等醚類。可以使用它們的混合溶劑。
羥醛型縮合反應中的反應溫度優選為-78℃~100℃、更優選為-78℃~50℃。
羥醛型縮合反應中的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~48小時、更優選為30分鐘~24小時。
5-2.化合物(ib-b)和(ib-c)的製造方法：
[化學式13]
[式中，各記號具有與上述定義相同的含義]。
(步驟20)
環狀胺衍生物(i)當中，a為通式(iib)所示的基團、且r2為氫原子的化合物(ib-b)可以例如在鹼的存在下通過化合物(iiib)與化合物(iv)的羥醛型縮合反應而得到。
羥醛型縮合反應中使用的化合物(iiib)和化合物(iv)可以直接使用市售品，例如化合物(iiib)也可以按照以下記載的製造方法來合成，化合物(iv)也可以按照上述製造方法來合成。
作為羥醛型縮合反應中使用的鹼，可以舉出例如二異丙基氨基化鋰、叔丁醇鉀、氫化鈉、苯基鋰或叔丁基鋰。
羥醛型縮合反應中的鹼的使用量相對於1摩爾的化合物(iiib)優選為0.5~10摩爾、更優選為0.8~5摩爾。
羥醛型縮合反應中的化合物(iv)的使用量相對於1摩爾的化合物(iiib)優選為0.5~3摩爾、更優選為0.8~1.5摩爾。
羥醛型縮合反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等滷代烴類；或者四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷等醚類。可以使用它們的混合溶劑。
羥醛型縮合反應中的反應溫度優選為-78℃~100℃、更優選為-78℃~50℃。
羥醛型縮合反應中的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~48小時、更優選為30分鐘~24小時。
(步驟21)
環狀胺衍生物(i)當中，a為通式(iib)所示的基團、且r2為氫原子的化合物(ib-b)可以通過化合物(vb)的還原反應而得到。
還原反應中使用的化合物(vb)可以按照例如以下記載的製造方法來合成。
作為還原反應中使用的還原劑，可以舉出例如硼氫化鋰、硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁、氫化鋰鋁、三乙基氫化鋰、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉或硼絡合物。
還原反應中的還原劑的使用量相對於1摩爾的化合物(vb)優選為0.5~10摩爾、更優選為0.8~5摩爾。
還原反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如辛烷、己烷、苯或甲苯等烴類；四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、乙二醇二甲基醚或二乙基醚等醚類；或者甲醇、乙醇或2-丙醇等醇類。可以使用它們的混合溶劑。
還原反應中的反應溫度優選為-78℃~150℃、更優選為-78℃~100℃。
還原反應中的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~72小時、更優選為30分鐘~24小時。
(步驟22)
環狀胺衍生物(i)當中，a為通式(iib)所示的基團、且r2為碳原子數為2~5的烷基羰基的化合物(ib-c)可以例如在鹼的存在下通過化合物(ib-b)的使用碳原子數為2~5的羧酸的醯滷或酸酐等醯基化劑的醯基化反應而得到。
醯基化反應中，可以使用化合物(ib-b)和其鹽。作為此時的鹽，可以舉出例如與上述藥理學上可允許的鹽相同的鹽。
作為醯基化反應中使用的鹼，可以舉出例如吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺或n,n-二甲基氨基吡啶。
醯基化反應中的鹼的使用量相對於1摩爾的化合物(ib-b)優選為0.5~10摩爾、更優選為0.8~5摩爾。
醯基化反應中使用的醯基化劑可以直接使用市售品。
醯基化反應中的醯基化劑的使用量相對於1摩爾的化合物(ib-b)優選為0.5~10摩爾、更優選為0.8~5摩爾。
醯基化反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如吡啶等芳族胺類；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等滷代烴類；四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷等醚類；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈類。可以使用它們的混合溶劑。將吡啶等芳族胺類選作溶劑時，還可以在不存在鹼的情況下進行醯基化反應。
醯基化反應中的反應溫度優選為-40℃~100℃、更優選為-20℃~80℃。
醯基化反應中的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~72小時、更優選為30分鐘~24小時。
5-3.化合物(ib-a)、(ib-b)和(ib-c)的成鹽步驟：
化合物(ib-a)、(ib-b)和(ib-c)的藥理學上可允許的鹽可以通過例如化合物(ib-a)、(ib-b)或(ib-c)的使用酸的成鹽反應而得到。
作為成鹽反應中使用的酸，可以舉出例如鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸等無機酸；或者草酸、丙二酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、丁二酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、葡糖酸、苯甲酸、水楊酸、昔萘酸、撲酸、抗壞血酸、己二酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或肉桂酸等有機酸。
成鹽反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如甲醇、乙醇或2-丙醇等脂肪族醇類；二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷或乙二醇二甲基醚等醚類；n,n-二甲基甲醯胺或n-甲基吡咯烷酮等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；乙腈或丙腈等脂肪族腈類；丙酮或2-丁酮等酮類；乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸正丁酯等酯類；或者水。可以使用它們的混合溶劑。
6.化合物(iiib)的製造：
[化學式14]
[式中，各記號具有與上述定義相同的含義]。
(步驟23)
化合物(iiib)可以通過pg為乙醯基的化合物(vib)與化合物(viib)的還原性氨基化反應而得到。
還原性氨基化反應中使用的化合物(vib)和化合物(viib)可以直接使用市售品。
還原性氨基化反應可以按照公知的方法(例如journaloforganicchemistry，2003年，第68卷，頁770-779)或以其為標準的方法來進行。
(步驟24)
化合物(viiib)可以通過化合物(vib)與化合物(viib)的還原性氨基化反應而得到。
還原性氨基化反應中使用的化合物(vib)和化合物(viib)可以直接使用市售品。
還原性氨基化反應可以按照公知的方法(例如journaloforganicchemistry，2003年，第68卷，頁770-779)或以其為標準的方法來進行。
(步驟25)
化合物(iib-a)可以通過化合物(viiib)的脫保護而得到。
保護基的脫保護根據保護基的種類而不同，可以按照公知的方法(例如greene,t.w.，「greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis」，wiley-interscience公司)或以其為標準的方法來進行。
(步驟26)
化合物(iiib)可以通過化合物(iib-a)的乙醯基化反應而得到。
乙醯基化反應可以按照公知的方法(例如greene,t.w.，「greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis」，wiley-interscience公司)或以其為標準的方法來進行。
7.化合物(vb)的製造：
[化學式15]
[式中，各記號具有與上述定義相同的含義]。
(步驟27)
化合物(vb)可以通過化合物(ib-b)的氧化反應而得到。
氧化反應中使用的化合物(ib-b)可以按照上述製造方法來合成。
作為氧化反應中使用的氧化劑，可以舉出例如二氧化錳、三氧化硫-吡啶、活化二甲基亞碸或戴斯-馬丁試劑。
氧化反應中的氧化劑的使用量相對於1摩爾的化合物(ib-b)優選為0.5~50摩爾、更優選為0.8~35摩爾。
氧化反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如吡啶等芳族胺類；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等滷代烴類；四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷等醚類；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈類。可以使用它們的混合溶劑。
氧化反應中的反應溫度優選為-78℃~100℃、更優選為-78℃~40℃。
氧化反應中的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~72小時、更優選為30分鐘~48小時。
(步驟28)
化合物(vb)可以在鹼的存在下通過化合物(xii)與化合物(iiib)的縮合反應而得到。
縮合反應中使用的化合物(xii)和化合物(iiib)可以直接使用市售品，也可以按照例如上述製造方法來合成。
作為縮合反應中使用的鹼，可以舉出例如二異丙基氨基化鋰、叔丁醇鉀、氫化鈉、苯基鋰或叔丁基鋰。
縮合反應中的鹼的使用量相對於1摩爾的化合物(iiib)優選為0.5~10摩爾、更優選為0.8~5摩爾。
縮合反應中的化合物(xii)的使用量相對於1摩爾的化合物(iiib)優選為0.5~3摩爾、更優選為0.8~1.5摩爾。
縮合反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等滷代烴類；或者四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷等醚類。可以使用它們的混合溶劑。
縮合反應中的反應溫度優選為-78℃~100℃、更優選為-78℃~50℃。
縮合反應中的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~48小時、更優選為30分鐘~24小時。
(步驟29)
化合物(vb)可以通過化合物(xvi)與化合物(iib-a)的醯胺化反應而得到。
醯胺化反應中使用的化合物(xvi)和化合物(iib-a)可以直接使用市售品，也可以按照例如上述製造方法來合成。
醯胺化反應中的化合物(iib-a)的使用量相對於1摩爾的化合物(xvi)優選為0.5~3摩爾、更優選為0.8~1.5摩爾。
醯胺化反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如甲苯、氯苯或二甲苯等芳族烴類；四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷等醚類；n,n-二甲基甲醯胺或n-甲基吡咯烷酮等醯胺類；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈類。可以使用它們的混合溶劑。
醯胺化反應中的反應溫度優選為-20℃~200℃、更優選為0~150℃。
醯胺化反應的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~72小時、更優選為30分鐘~48小時。
8.化合物(ic)的製造：
8-1.化合物(ic-a)的製造方法：
[化學式16]
[式中，各記號具有與上述定義相同的含義]。
(步驟30)
環狀胺衍生物(i)當中，a為通式(iic)所示的基團的化合物(ic-a)可以例如在鹼的存在下通過化合物(iiic)與化合物(iv)的羥醛型縮合反應而得到。
羥醛型縮合反應中使用的化合物(iiic)和化合物(iv)可以直接使用市售品，例如化合物(iiic)也可以按照以下記載的製造方法來合成，化合物(iv)也可以按照上述製造方法來合成。
作為羥醛型縮合反應中使用的鹼，可以舉出例如二異丙基氨基化鋰、叔丁醇鉀、氫化鈉、苯基鋰或叔丁基鋰。
羥醛型縮合反應中的鹼的使用量相對於1摩爾的化合物(iiic)優選為0.5~10摩爾、更優選為0.8~5摩爾。
羥醛型縮合反應中的化合物(iv)的使用量相對於1摩爾的化合物(iiic)優選為0.5~3摩爾、更優選為0.8~1.5摩爾。
羥醛型縮合反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等滷代烴類；或者四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷等醚類。可以使用它們的混合溶劑。
羥醛型縮合反應中的反應溫度優選為-78℃~100℃、更優選為-78℃~50℃。
羥醛型縮合反應中的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~48小時、更優選為30分鐘~24小時。
8-2.化合物(ic-b)和(ic-c)的製造方法：
[化學式17]
[式中，各記號具有與上述定義相同的含義]。
(步驟31)
環狀胺衍生物(i)當中，a為通式(iic)所示的基團、且r2為氫原子的化合物(ic-b)可以例如在鹼的存在下通過化合物(iiic)與化合物(iv)的羥醛型縮合反應而得到。
羥醛型縮合反應中使用的化合物(iiic)和化合物(iv)可以直接使用市售品，例如化合物(iiic)也可以按照以下記載的製造方法來合成，化合物(iv)也可以按照上述製造方法來合成。
作為羥醛型縮合反應中使用的鹼，可以舉出例如二異丙基氨基化鋰、叔丁醇鉀、氫化鈉、苯基鋰或叔丁基鋰。
羥醛型縮合反應中的鹼的使用量相對於1摩爾的化合物(iiic)優選為0.5~10摩爾、更優選為0.8~5摩爾。
羥醛型縮合反應中的化合物(iv)的使用量相對於1摩爾的化合物(iiic)優選為0.5~3摩爾、更優選為0.8~1.5摩爾。
羥醛型縮合反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等滷代烴類；或者四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷等醚類。可以使用它們的混合溶劑。
羥醛型縮合反應中的反應溫度優選為-78℃~100℃、更優選為-78℃~50℃。
羥醛型縮合反應中的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~48小時、更優選為30分鐘~24小時。
(步驟32)
環狀胺衍生物(i)當中，a為通式(iic)所示的基團、且r2為氫原子的化合物(ic-b)可以通過化合物(vc)的還原反應而得到。
還原反應中使用的化合物(vc)可以按照例如以下記載的製造方法來合成。
作為還原反應中使用的還原劑，可以舉出例如硼氫化鋰、硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁、氫化鋰鋁、三乙基氫化鋰、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉或硼絡合物。
還原反應中的還原劑的使用量相對於1摩爾的化合物(vc)優選為0.5~10摩爾、更優選為0.8~5摩爾。
還原反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如辛烷、己烷、苯或甲苯等烴類；四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷、乙二醇二甲基醚或二乙基醚等醚類；或者甲醇、乙醇或2-丙醇等醇類。可以使用它們的混合溶劑。
還原反應中的反應溫度優選為-78℃~150℃、更優選為-78℃~100℃。
還原反應中的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~72小時、更優選為30分鐘~24小時。
(步驟33)
環狀胺衍生物(i)當中，a為通式(iic)所示的基團、且r2為碳原子數為2~5的烷基羰基的化合物(ic-c)可以例如在鹼的存在下通過化合物(ic-b)的使用碳原子數為2~5的羧酸的醯滷或酸酐等醯基化劑的醯基化反應而得到。
醯基化反應中，可以使用化合物(ic-b)和其鹽。作為此時的鹽，可以舉出例如與上述藥理學上可允許的鹽相同的鹽。
作為醯基化反應中使用的鹼，可以舉出例如吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺或n,n-二甲基氨基吡啶。
醯基化反應中的鹼的使用量相對於1摩爾的化合物(ic-b)優選為0.5~10摩爾、更優選為0.8~5摩爾。
醯基化反應中使用的醯基化劑可以直接使用市售品。
醯基化反應中的醯基化劑的使用量相對於1摩爾的化合物(ic-b)優選為0.5~10摩爾、更優選為0.8~5摩爾。
醯基化反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如吡啶等芳族胺類；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等滷代烴類；四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷等醚類；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈類。可以使用它們的混合溶劑。將吡啶等芳族胺類選作溶劑時，還可以在不存在鹼的情況下進行醯基化反應。
醯基化反應中的反應溫度優選為-40℃~100℃、更優選為-20℃~80℃。
醯基化反應中的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~72小時、更優選為30分鐘~24小時。
8-3.化合物(ic-a)、(ic-b)和(ic-c)的成鹽步驟：
化合物(ic-a)、(ic-b)和(ic-c)的藥理學上可允許的鹽可以通過例如化合物(ic-a)、(ic-b)或(ic-c)的使用酸的成鹽反應而得到。
作為成鹽反應中使用的酸，可以舉出例如鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸等無機酸；或者草酸、丙二酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、丁二酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、葡糖酸、苯甲酸、水楊酸、昔萘酸、撲酸、抗壞血酸、己二酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或肉桂酸等有機酸。
成鹽反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如甲醇、乙醇或2-丙醇等脂肪族醇類；二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷或乙二醇二甲基醚等醚類；n,n-二甲基甲醯胺或n-甲基吡咯烷酮等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；乙腈或丙腈等脂肪族腈類；丙酮或2-丁酮等酮類；乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸正丁酯等酯類；或者水。可以使用它們的混合溶劑。
9.化合物(iiic)的製造：
[化學式18]
[式中，各記號具有與上述定義相同的含義]。
(步驟34)
化合物(iiic)可以通過pg為乙醯基的化合物(vic)與化合物(xvii)的還原性氨基化反應而得到。
還原性氨基化反應中使用的化合物(vic)和化合物(xvii)可以直接使用市售品。
還原性氨基化反應可以按照公知的方法(例如journaloforganicchemistry，2003年，第68卷，頁770-779)或以其為標準的方法來進行。
(步驟35)
化合物(viiic)可以通過化合物(vic)與化合物(xvii)的還原性氨基化反應而得到。
還原性氨基化反應中使用的化合物(vic)和化合物(xvii)可以直接使用市售品。
還原性氨基化反應可以按照公知的方法(例如journaloforganicchemistry，2003年，第68卷，頁770-779)或以其為標準的方法來進行。
(步驟36)
化合物(iic-a)可以通過化合物(viiic)的脫保護而得到。
保護基的脫保護根據保護基的種類而不同，可以按照公知的方法(例如greene,t.w.，「greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis」，wiley-interscience公司)或以其為標準的方法來進行。
(步驟37)
化合物(iiic)可以通過化合物(iic-a)的乙醯基化反應而得到。
乙醯基化反應可以按照公知的方法(例如greene,t.w.，「greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis」，wiley-interscience公司)或以其為標準的方法來進行。
10.化合物(vc)的製造：
[化學式19]
[式中，各記號具有與上述定義相同的含義]。
(步驟38)
化合物(vc)可以通過化合物(ic-b)的氧化反應而得到。
氧化反應中使用的化合物(ic-b)可以按照上述製造方法來合成。
作為氧化反應中使用的氧化劑，可以舉出例如二氧化錳、三氧化硫-吡啶、活化二甲基亞碸或戴斯-馬丁試劑。
氧化反應中的氧化劑的使用量相對於1摩爾的化合物(ic-b)優選為0.5~50摩爾、更優選為0.8~35摩爾。
氧化反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如吡啶等芳族胺類；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等滷代烴類；四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷等醚類；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈類。可以使用它們的混合溶劑。
氧化反應中的反應溫度優選為-78℃~100℃、更優選為-78℃~40℃。
氧化反應中的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~72小時、更優選為30分鐘~48小時。
(步驟39)
化合物(vc)可以在鹼的存在下通過化合物(xii)與化合物(iiic)的縮合反應而得到。
縮合反應中使用的化合物(xii)和化合物(iiic)可以直接使用市售品，也可以按照例如上述製造方法來合成。
作為縮合反應中使用的鹼，可以舉出例如二異丙基氨基化鋰、叔丁醇鉀、氫化鈉、苯基鋰或叔丁基鋰。
縮合反應中的鹼的使用量相對於1摩爾的化合物(iiic)優選為0.5~10摩爾、更優選為0.8~5摩爾。
縮合反應中的化合物(xii)的使用量相對於1摩爾的化合物(iiic)優選為0.5~3摩爾、更優選為0.8~1.5摩爾。
縮合反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等滷代烴類；或者四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷等醚類。可以使用它們的混合溶劑。
縮合反應中的反應溫度優選為-78℃~100℃、更優選為-78℃~50℃。
縮合反應中的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~48小時、更優選為30分鐘~24小時。
(步驟40)
化合物(vc)可以通過化合物(xvi)與化合物(iic-a)的醯胺化反應而得到。
醯胺化反應中的化合物(iic-a)的使用量相對於1摩爾的化合物(xvi)優選為0.5~3摩爾、更優選為0.8~1.5摩爾。
醯胺化反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如甲苯、氯苯或二甲苯等芳族烴類；四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷等醚類；n,n-二甲基甲醯胺或n-甲基吡咯烷酮等醯胺類；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈類。可以使用它們的混合溶劑。
醯胺化反應中的反應溫度優選為-20℃~200℃、更優選為0~150℃。
醯胺化反應的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~72小時、更優選為30分鐘~48小時。
11.化合物(xviii-a)、(xviii-b)和(xviii-c)的製造：
11-1.化合物(xviii-a)的製造方法：
[化學式20]
[式中，各記號具有與上述定義相同的含義]。
(步驟41)
環狀胺衍生物(i)當中，a為通式(iia)所示的基團、且標有*的不對稱碳的立體化學為s構型的化合物(xviii-a)可以通過公知的手段(例如使用化合物(ia-a)的光學活性的合成中間體、或者對化合物(ia-a)的外消旋混合物使用公知的方法或以其為標準的方法(例如光學拆分))而得到。
作為光學拆分法，可以舉出公知的手段、例如手性柱法或非對映異構體法。
1)手性柱法
其為下述方法：通過將外消旋混合物施加至對映異構體分離用柱(手性柱)而分離，從而得到目標對映異構體。例如液相色譜的情況中，向hplc用手性柱(例如株式會社daicel制)等手性柱添加外消旋混合物，將水、各種緩衝液(例如磷酸緩衝液)、有機溶劑(例如正己烷、乙醇、甲醇、1-丙醇、2-丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙基胺或乙二胺)以單獨或者混合而得到的溶液的形式使其展開，由此可以分離對映異構體。
2)非對映異構體法
其為下述方法：將外消旋混合物使用光學活性的試劑轉化為非對映異構體混合物，並利用非對映異構體間的物理化學性質的差異進行分離，製成單一非對映異構體後，將光學活性的試劑部位切斷，由此得到目標對映異構體。外消旋混合物可以通過使用光學活性的試劑(例如mtpa(α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸)、n-(對甲苯磺醯基)-l-苯丙氨醯氯或n-(4-硝基苯基磺醯基)-l-苯丙氨醯氯)的公知的方法或以其為標準的方法而轉化為非對映異構體混合物。將非對映異構體混合物通過公知的手段(例如分級重結晶法或色譜法)而分離，由此得到單一非對映異構體。將單一非對映異構體的光學活性的試劑部位通過公知的方法或以其為標準的方法切斷，由此能夠得到目標對映異構體。例如，通過化合物(ia-a)的分子內羥基與光學活性的有機酸或其酸醯滷(例如n-(對甲苯磺醯基)-l-苯丙氨醯氯)的縮合反應而轉化為酯體的非對映異構體混合物，將該混合物分離後，通過酸水解反應或鹼性水解反應，從而可以得到目標對映異構體。
11-2.化合物(xviii-b)和(xviii-c)的製造方法：
[化學式21]
[式中，各記號具有與上述定義相同的含義]。
(步驟42)
環狀胺衍生物(i)當中，a為通式(iia)所示的基團、標有*的不對稱碳的立體化學為s構型、且r2為氫原子的化合物(xviii-b)可以通過公知的手段、例如化合物(va)的不對稱還原反應或以其為標準的方法而得到。
不對稱還原反應可以按照公知的方法(例如journalofamericanchemicalsociety，2011年，第133卷，頁14960-14963)或以其為標準的方法來進行。
(步驟43)
環狀胺衍生物(i)當中，a為通式(iia)所示的基團、標有*的不對稱碳的立體化學為s構型、且r2為碳原子數為2~5的烷基羰基的化合物(xviii-c)可以例如在鹼的存在下通過化合物(xviii-b)的使用碳原子數為2~5的羧酸的醯滷或酸酐等醯基化劑的醯基化反應而得到。
醯基化反應中，可以使用化合物(xviii-b)和其鹽。作為此時的鹽，可以舉出例如與上述藥理學上可允許的鹽相同的鹽。
作為醯基化反應中使用的鹼，可以舉出例如吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺或n,n-二甲基氨基吡啶。
醯基化反應中的鹼的使用量相對於1摩爾的化合物(xviii-b)優選為0.5~10摩爾、更優選為0.8~5摩爾。
醯基化反應中使用的醯基化劑可以直接使用市售品。
醯基化反應中的醯基化劑的使用量相對於1摩爾的化合物(xviii-b)優選為0.5~10摩爾、更優選為0.8~5摩爾。
醯基化反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如吡啶等芳族胺類；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等滷代烴類；四氫呋喃或1,4-二氧雜環己烷等醚類；或者乙腈或丙腈等脂肪族腈類。可以使用它們的混合溶劑。將吡啶等芳族胺類選作溶劑時，還可以在不存在鹼的情況下進行醯基化反應。
醯基化反應中的反應溫度優選為-40℃~100℃、更優選為-20℃~80℃。
醯基化反應中的反應時間根據反應條件而不同，優選為5分鐘~72小時、更優選為30分鐘~24小時。
11-3.化合物(xviii-a)、(xviii-b)和(xviii-c)的成鹽步驟：
化合物(xviii-a)、(xviii-b)和(xviii-c)的藥理學上可允許的鹽可以通過例如化合物(xviii-a)、(xviii-b)或(xviii-c)的使用酸的成鹽反應而得到。
作為成鹽反應中使用的酸，可以舉出例如鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸等無機酸；或者草酸、丙二酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、丁二酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、葡糖酸、苯甲酸、水楊酸、昔萘酸、撲酸、抗壞血酸、己二酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或肉桂酸等有機酸。
成鹽反應通常在溶劑中進行。可以適當選擇不阻礙反應的溶劑。作為這樣的溶劑，可以舉出例如甲醇、乙醇或2-丙醇等脂肪族醇類；二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二氧雜環己烷或乙二醇二甲基醚等醚類；n,n-二甲基甲醯胺或n-甲基吡咯烷酮等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；乙腈或丙腈等脂肪族腈類；丙酮或2-丁酮等酮類；乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸正丁酯等酯類；或者水。可以使用它們的混合溶劑。
環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽的鎮痛作用、特別是神經性疼痛和纖維肌痛症的治療效果可以使用適當的動物模型來進行評價。作為神經性疼痛的適當的動物模型，可以舉出例如小鼠或大鼠的坐骨神經部分結紮模型(malmberg等人，pain，1998年，第76卷，頁215-222)、或者小鼠或大鼠的脊髄神經結紮模型(kim等人，pain，1992年，第50卷，頁355-363)。作為纖維肌痛症的適當的動物模型，可以舉出例如大鼠的纖維肌痛症模型(sluka等人，journalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics，2002年，第302卷，頁1146-1150；nagakura等人，pain，2009年，第146卷，頁26-33；sluka等人，pain，2009年，第146卷，頁3-4)。
環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽由於具有優異的鎮痛作用、特別是神經性疼痛和/或纖維肌痛症的治療效果，因此能夠用作藥物，優選用作鎮痛藥，特別優選用作神經性疼痛治療藥和/或纖維肌痛症治療藥。
然而，對於醫藥品，要求在藥效·安全性·體內代謝動力學(代謝穩定性、經口吸收性和血漿中濃度等)中的所有方面滿足嚴格的標準。但是，要發現滿足這樣的醫藥品開發上的綜合性課題的醫藥品是非常困難的。因此，在醫藥品開發中，不僅存在無法確認充分的藥效的情況，由於安全性的問題和不適合的體內代謝動力學而被迫導致開發中止的化合物也非常多。因此，實際情況是新藥開發的成功概率非常低。儘管如此，本發明的環狀胺衍生物或其藥理學上可允許的鹽對疼痛、特別是神經性疼痛和纖維肌痛症顯示出強的鎮痛作用，並且能夠減輕中樞性副作用，進一步還兼具高安全性，代謝穩定性、經口吸收性和血漿中濃度等體內代謝動力學優異，還兼具藥效的持續性，因此可以作為能夠長期給藥的鎮痛藥(神經性疼痛治療藥和纖維肌痛症治療藥)進行利用。
作為在此所稱的神經性疼痛，可以舉出例如癌性疼痛、帶狀皰疹痛、帶狀皰疹後遺神經痛、愛滋病關聯神經痛、糖尿病性神經障礙痛或三叉神經痛。
「纖維肌痛症」是指由專門醫師診斷為纖維肌痛症的症狀。專門醫師的診斷通常參考美國風溼病學會的分類基準來進行。
環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽對於急性和慢性疼痛的治療也是有用的。急性疼痛通常為短期間，可以舉出例如術後疼痛、拔牙後疼痛或三叉神經痛。慢性疼痛通常被定義為持續3~6個月的疼痛，且包括體因性疼痛和心因性疼痛，可以舉出例如慢性風溼性關節炎、變形性關節炎或帶狀皰疹後遺神經痛。
含有環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽作為有效成分的藥物在對哺乳動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、犬、牛、羊、猴或人)、特別是對人進行給藥時，發揮出優異的鎮痛作用、特別是對神經性疼痛和/或纖維肌痛症的治療效果。
環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽在用作藥物時，可以將環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽直接經口或非經口地給藥，或者與作為藥物而可允許的載體相配合從而經口或非經口地給藥。
作為將含有環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽作為有效成分的藥物進行經口給藥時的劑型，可以舉出例如片劑(包括糖衣片和膜包衣片)、丸劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑(包括軟膠囊劑和微膠囊劑)、糖漿劑、乳劑或混懸劑。此外，作為將含有環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽作為有效成分的藥物進行非經口給藥時的劑型，可以舉出例如注射劑、注入劑、點滴劑、栓劑、塗劑或貼劑。進一步，還有效的是與適當的基劑(例如丁酸的聚合物、乙醇酸的聚合物、丁酸-乙醇酸的共聚物、丁酸的聚合物與乙醇酸的聚合物的混合物、或聚丙三醇脂肪酸酯)組合而製成緩釋性製劑。
上述劑型的製劑的製備可以按照製劑領域中常規使用的公知的製造方法來進行。此時，根據需要，可以含有製劑領域中常規使用的賦形劑、粘結劑、潤滑劑、崩解劑、甜味劑、表面活性劑、混懸化劑或乳化劑等來製造。
片劑的製備例如可以含有賦形劑、粘結劑、崩解劑或潤滑劑來進行。丸劑和顆粒劑的製備例如可以含有賦形劑、粘結劑或崩解劑來進行。此外，散劑和膠囊劑的製備例如可以含有賦形劑來進行。糖漿劑的製備例如可以含有甜味劑來進行。乳劑或混懸劑的製備例如可以含有表面活性劑、混懸化劑或乳化劑來進行。
作為賦形劑，可以舉出例如乳糖、葡萄糖、澱粉、蔗糖、微晶纖維素、甘草粉、甘露醇、碳酸氫鈉、磷酸鈣或硫酸鈣。
作為粘結劑，可以舉出例如澱粉糊液、阿拉伯膠液、明膠液、黃芪膠液、羧甲基纖維素液、藻酸鈉液或丙三醇。
作為崩解劑，可以舉出例如澱粉或碳酸鈣。
作為潤滑劑，可以舉出例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣或精製滑石。
作為甜味劑，可以舉出例如葡萄糖、果糖、轉化糖、山梨糖醇、木糖醇、丙三醇或單糖漿。
作為表面活性劑，可以舉出例如月桂基硫酸鈉、聚山梨糖醇酯80、脫水山梨糖醇單脂肪酸酯或硬脂酸聚乙二醇40。
作為混懸化劑，可以舉出例如阿拉伯膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素或膨潤土。
作為乳化劑，可以舉出例如阿拉伯膠、黃芪膠、明膠或聚山梨糖醇酯80。
進一步，將含有環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽作為有效成分的藥物製備為上述劑型時，可以添加在製劑領域中常規使用的著色劑、防腐劑、芳香劑、矯味劑、穩定劑或增稠劑等。
含有環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽作為有效成分的藥物的平均1日的給藥量根據患者的狀態或體重、化合物的種類或給藥途徑等而不同。例如，對成人(體重為約60kg)進行經口給藥時，優選將環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽在以有效成分量計為1~1000mg的範圍內分1~3次進行給藥。例如，對成人(體重為約60kg)進行非經口給藥時，如果為注射劑，則優選將環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽在以有效成分量計為平均1kg體重為0.01~100mg的範圍內通過靜脈注射進行給藥。
為了輔助或增強治療或予防效果、或者減少給藥量，環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽可以與其他藥劑適量配合或組合使用。作為此時的其他藥劑，可以舉出例如阿米替林、米那普侖或度洛西汀等抗抑鬱藥；阿普唑侖等抗焦慮藥；卡馬西平等抗痙攣藥；利多卡因等局部麻醉藥；腎上腺素等交感神經激動藥；氯胺酮等nmda受體拮抗藥；丙戊酸鈉等gaba轉氨酶抑制藥；普瑞巴林等鈣通道阻斷藥；利培酮等5-羥色胺受體拮抗藥；地西泮等gaba受體功能促進藥；或雙氯芬酸等抗炎症藥。
實施例
以下，使用實施例、比較例和參考例對本發明進行詳細說明，但本發明不限定於這些。
下述記載中，nmr數據中所示的溶劑名表示測定中使用的溶劑。此外，400mhznmr譜使用jnm-al400型核磁共振裝置(日本電子公司制)來測定。化學位移以四甲基矽烷作為基準，用δ(單位：ppm)表示，信號分別用s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、quint(五重線)、sept(七重線)、m(多重線)、br(寬峰)、dd(二重二重線)、dt(二重三重線)、ddd(二重二重二重線)、dq(二重四重線)、td(三重二重線)、tt(三重三重線)表示。esi-ms譜使用agilenttechnologies1200series，g6130a(agilenttechnology公司制)來測定。溶劑全部使用市售溶劑。快速柱色譜使用yflcw-prep2xy(山善公司制)。
hplc提純通過下述條件來進行。
機器：kabushikikaishakyotochromato制k-prep系統
柱：chiralpakic，50×250mm(株式會社daicel制)
溶劑：含0.01%乙二胺的正己烷/乙醇=60:40(v/v)
流量：35ml/分鐘
檢測方法：uv220nm
柱溫度：40℃。
環狀胺衍生物(i)的原料和中間體通過下述參考例中記載的方法來合成。應予說明，參考例化合物的合成中使用的化合物中，針對未記載合成方法的化合物，使用市售的化合物。
(參考例1)粗4-乙基甲基氨基哌啶的合成：
[化學式22]
向4-氧代哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.500g，2.14mmol)的二氯甲烷(12.0ml)溶液中，在0℃下添加乙基甲基胺(0.230ml，2.68mmol)、乙酸(0.0120ml，0.214mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.681g，3.22mmol)，將反應液在室溫下攪拌16小時。將反應液冷卻至0℃。向反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液進行減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，氯仿/甲醇)提純。將所得粗提純物溶解於甲醇(8.0ml)中，在室溫下添加鈀/碳(10%wet，0.185g，0.174mmol)，在氫氣氛圍下，攪拌16小時。將反應液用硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮，得到4-乙基甲基氨基哌啶的粗產物。
(參考例2)粗4-二乙基氨基哌啶的合成：
[化學式23]
向4-氧代哌啶-1-甲酸苯甲酯(0.500g，2.14mmol)的二氯甲烷(12.0ml)溶液中，在0℃下添加二乙基胺(0.276ml，2.68mmol)、乙酸(0.0120ml，0.214mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(0.681g，3.22mmol)，將反應液在室溫下進行16小時攪拌。將反應液冷卻至0℃。向反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液進行減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，氯仿/甲醇)提純。將所得粗提純物溶解於甲醇(8.0ml)中，在室溫下添加鈀/碳(10%wet，0.180g，0.169mmol)，在氫氣氛圍下，攪拌16小時。將反應液用硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮，得到4-二乙基氨基哌啶的粗產物。
(參考例3)4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶的合成：
[化學式24]
向1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(1.50g，7.53mmol)的二氯甲烷(25.0ml)溶液中，在0℃下添加1-甲基哌嗪(0.905g，9.03mmol)、乙酸(0.497g，8.28mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(1.92g，9.03mmol)，將反應液在室溫下攪拌16小時。將反應液冷卻至0℃。向反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液進行減壓濃縮。將殘留物溶解於鹽酸(1.0n)中，用乙酸乙酯萃取。向水層添加48%氫氧化鈉水溶液從而製成鹼性後，用二氯甲烷萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液進行減壓濃縮。將殘留物溶解於甲醇(25.0ml)中，添加濃鹽酸(5.0ml)後，在40℃下攪拌12小時。將反應液減壓濃縮後，溶解於蒸餾水中。添加48%氫氧化鈉水溶液從而製成鹼性後，用二氯甲烷萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，以白色固體的形式得到4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶(0.826g，4.51mmol，60%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.35(2h,dd,j=12.0,3.6hz),1.41(2h,dd,j=12.0,3.6hz),1.85(2h,d,j=12.8hz),1.96-2.06(2h,br),2.28(3h,s),2.32(1h,tt,j=11.6,3.6hz),3.37-3.70(8h,m),3.14(2h,d,j=12.8hz)。
esi-ms:m/z=169(m+h)+。
(參考例4)粗(r)-3-二甲基氨基哌啶鹽酸鹽的合成：
[化學式25]
向(r)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.500g，2.50mmol)的二氯甲烷(12.0ml)溶液中，在0℃下添加福馬林水溶液(35wt%，0.884ml，11.2mmol)、乙酸(0.0290ml，0.499mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(1.11g，5.24mmol)，將反應液在室溫下攪拌16小時。將反應液冷卻至0℃。向反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液進行減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，氯仿/甲醇)提純。向所得殘留物中，在室溫下添加1,4-二氧雜環己烷(10.0ml)，使其溶解。向反應液中，在室溫下添加氯化氫的1,4-二氧雜環己烷溶液(4.0n，3.74ml，14.9mmol)，將反應液在相同溫度下攪拌3小時。濾取所析出的白色固體，用己烷洗滌後，在室溫下乾燥，得到(r)-3-二甲基氨基哌啶鹽酸鹽的粗產物。
(參考例5)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙酮的合成：
[化學式26]
向4-二甲基氨基哌啶(1.00g，7.79mmol)的二氯甲烷(7.8ml)溶液中，在0℃下添加吡啶(0.922ml，9.75mmol)和乙酸酐(0.946ml，11.7mmol)，將反應液在室溫下攪拌16小時。向反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙酮(0.869g，6.78mmol，87%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.30-1.47(2h,m),1.79-1.92(2h,m),2.10(3h,s),2.25-2.40(7h,m),2.53-2.63(1h,m),3.01-3.11(1h,m),3.81-3.90(1h,m),4.58-4.66(1h,m)。
esi-ms:m/z=171(m+h)+。
(參考例6)1-乙基-1h-咪唑-2-甲醛的合成：
[化學式27]
向1-乙基-1h-咪唑(1.00g，10.4mmol)的四氫呋喃(26ml)溶液中，在-78℃下滴加正丁基鋰的正己烷溶液(1.6m，7.15ml，11.4mmol)，在相同溫度下攪拌1小時。向反應液中，在相同溫度下添加n,n-二甲基甲醯胺(2.42ml，31.2mmol)，攪拌1小時後升溫至室溫。向反應液中，添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(矽膠，己烷/乙酸乙酯)提純，以黃色油狀物的形式得到1-乙基-1h-咪唑-2-甲醛(1.12g，9.02mmol，87%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.44(3h,t,j=7.6hz),4.45(2h,q,j=7.6hz),7.18(1h,s),7.28(1h,d,j=1.6hz),9.82(1h,s)。
(參考例7)1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-甲醛的合成：
[化學式28]
向(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)甲醇(0.360g，2.00mmol)的二氯甲烷(20.0ml)溶液中，在0℃下添加戴斯-馬丁試劑(1.02g，2.40mmol)，在室溫下攪拌1小時。將反應液用硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(矽膠，己烷/乙酸乙酯)提純，以白色固體的形式得到1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-甲醛(0.335g，1.88mmol，94%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:5.16(2h,q,j=8.0hz),7.25(1h,brs),7.38(1h,brs),9.83-9.85(1h,m)。
esi-ms:m/z=179(m+h)+。
(參考例8)1-(二氟甲基)-1h-咪唑-2-甲酸乙酯的合成：
[化學式29]
向1h-咪唑-2-甲酸乙酯(1.00g，7.14mmol)的乙腈(35ml)溶液中，在室溫下添加碳酸鉀(1.28g，9.28mmol)和氯二氟乙酸鈉(1.31g，8.56mmol)，在60℃下進行24小時攪拌。進一步，在室溫下添加碳酸鉀(0.640g，4.63mmol)和氯二氟乙酸鈉(0.660g，4.33mmol)，在80℃下進行8小時攪拌。將反應液冷卻至室溫，向反應液中添加蒸餾水，用乙酸乙酯萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(矽膠，己烷/乙酸乙酯)提純，以無色油狀物的形式得到1-(二氟甲基)-1h-咪唑-2-甲酸乙酯(0.838g，4.41mmol，62%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.46(3h,t,j=7.2hz),4.47(2h,q,j=7.2hz),7.28(1h,s),7.53(1h,d,j=1.6hz),8.16(1h,t,j=60.8hz)。
(參考例9)1-甲基-1h-咪唑-2-甲酸乙酯的合成：
[化學式30]
向1-甲基-1h-咪唑(1.00g，12.2mmol)的乙腈(4.0ml)溶液中，在0℃下添加三乙基胺(3.40ml，24.4mmol)、氯甲酸乙酯(2.34ml，24.4mmol)，將反應液在室溫下攪拌16小時。將反應液用硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(矽膠，己烷/乙酸乙酯)提純，以白色固體的形式得到1-甲基-1h-咪唑-2-甲酸乙酯(1.50g，9.73mmol，80%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.42(3h,t,j=7.2hz),4.01(3h,s),4.40(2h,q,j=7.2hz),7.01-7.03(1h,m),7.13-7.15(1h,m)。
esi-ms:m/z=155(m+h)+。
(參考例10)3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-3-氧代丙酸乙酯的合成：
[化學式31]
向1-甲基-1h-咪唑-2-甲酸乙酯(1.50g，9.73mmol)的甲醇(15.0ml)溶液中，在室溫下添加氫氧化鈉水溶液(1.0n，14.6ml，14.6mmol)，將反應液在相同溫度下攪拌3小時。將反應液冷卻至0℃。向反應液中添加鹽酸(1.0n)並中和後，減壓濃縮。用甲苯共沸，添加乙醇。將析出物用硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將所得粗產物溶解於乙腈(7.0ml)中，在室溫下添加羰基二咪唑(1.54g，9.52mmol)，將反應液在相同溫度下攪拌2.5小時攪拌(反應液a)。另外，將氯化鎂(0.997g，10.5mmol)溶解於乙腈(7.0ml)中，在室溫下添加丙二酸乙酯鉀鹽(1.70g，9.99mmol)、三乙基胺(2.98ml，21.4mmol)，將反應液在相同溫度下攪拌2.5小時(反應液b)。將反應液a在室溫下添加至反應液b中，將反應液在80℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫。向反應液中添加鹽酸(1.0n)後，用乙酸乙酯萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(矽膠，己烷/乙酸乙酯)提純，以白色固體的形式得到3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(0.721g，3.67mmol，38%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.27(3h,t,j=7.2hz),4.01(3h,s),4.13(2h,s),4.21(2h,q,j=7.2hz),7.05-7.07(1h,m),7.15-7.17(1h,m)。
esi-ms:m/z=197(m+h)+。
(參考例11)1-(4-(乙基甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮的合成：
[化學式32]
向3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(0.150g，0.765mmol)的甲苯(0.38ml)溶液中，在室溫下添加粗4-乙基甲基氨基哌啶(0.130g，0.917mmol)，將反應液在110℃下進行10小時攪拌。將反應液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物的形式得到1-(4-(乙基甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮(0.191g，0.653mmol，85%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.06(3h,t,j=7.2hz),1.40-1.70(2h,m),1.76-1.85(2h,m),2.25(3h,s),2.48-2.67(4h,m),3.03-3.13(1h,m),3.82-3.90(1h,m),4.01(3h,s),4.15-4.30(2h,m),4.62-4.70(1h,m),7.03-7.05(1h,m),7.13-7.15(1h,m)。
esi-ms:m/z=293(m+h)+。
(參考例12)1-(4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮的合成：
[化學式33]
向3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(0.150g，0.765mmol)的甲苯(0.38ml)溶液中，在室溫下添加粗4-二乙基氨基哌啶(0.143g，0.917mmol)，將反應液在110℃下攪拌10小時。將反應液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物的形式得到1-(4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮(0.0750g，0.245mmol，32%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.02(6h,t,j=6.8hz),1.37-1.58(2h,m),1.73-1.98(2h,m),2.48-2.78(6h,m),3.01-3.11(1h,m),3.80-3.88(1h,m),4.00(3h,s),4.14-4.28(2h,m),4.60-4.70(1h,m),7.03-7.05(1h,m),7.12-7.14(1h,m)。
esi-ms:m/z=307(m+h)+。
(參考例13)1-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)丙-1,3-二酮的合成：
[化學式34]
向3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(0.200g，1.02mmol)的甲苯(0.46ml)溶液中，在室溫下添加4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶(0.170g，0.927mmol)，將反應液在110℃下攪拌16小時。將反應液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物的形式得到1-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)丙-1,3-二酮(0.290g，0.870mmol，94%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.38-1.60(2h,m),1.82-1.90(2h,m),1.95-2.10(1h,m),2.27(3h,s),2.36-2.68(9h,m),3.02-3.12(1h,m),3.79-3.88(1h,m),3.98(3h,s),4.13-4.28(2h,m),4.57-4.90(1h,m),7.02-7.04(1h,m),7.11-7.13(1h,m)。
esi-ms:m/z=334(m+h)+。
(參考例14)(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮的合成：
[化學式35]
向3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(0.200g，1.02mmol)中，在室溫下添加粗(r)-3-二甲基氨基哌啶鹽酸鹽(0.186g，0.927mmol)和二異丙基乙基胺(0.809ml，4.63mmol)，將反應液在110℃下攪拌12小時。將反應液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物的形式得到(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮(0.140g，0.503mmol，54%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.35-1.85(2h,m),1.97-2.07(1h,m),2.16-2.38(7h,m),2.42-2.68(1h,m),2.87-3.05(1h,m),3.63-3.76(1h,m),3.84-4.02(4h,m),4.12-4.32(2h,m),4.53-4.70(1h,m),7.03-7.05(1h,m),7.13-7.15(1h,m)。
esi-ms:m/z=279(m+h)+。
(參考例15)(r)-1-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮的合成：
[化學式36]
向3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-3-氧代丙酸乙酯(0.200g，1.02mmol)中，在室溫下添加(r)-3-二甲基氨基吡咯烷(0.106g，0.927mmol)，將反應液在110℃下進行6小時攪拌。將反應液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物的形式得到(r)-1-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮(0.220g，0.832mmol，90%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.62-2.22(6h,m),1.85-1.98(1h,m),2.07-2.22(1h,m),2.65-2.87(1h,m),3.18-3.90(4h,m),4.00(3h,s),4.12-4.16(2h,m),7.03-7.05(1h,m),7.12-7.14(1h,m)。
esi-ms:m/z=265(m+h)+。
(參考例16)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮的合成：
[化學式37]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙酮(1.00g，5.87mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中，在-78℃下滴加二異丙基氨基化鋰的四氫呋喃溶液(2.0m，7.05ml，14.1mmol)，在相同溫度下攪拌1小時。向反應液中，在相同溫度下添加1-甲基-1h-咪唑-2-甲酸乙酯(1.09g，7.05mmol)的四氫呋喃溶液(9.0ml)，攪拌1小時後，在0℃下進一步攪拌1小時。向反應液中，依次添加飽和氯化銨水溶液、碳酸鉀水溶液，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，己烷/乙酸乙酯)提純，以無色油狀物的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮(0.990g，3.56mmol，61%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.32-1.5(2h,m),1.80-1.94(2h,m),2.22-41(7h,m),2.60-2.70(1h,m),3.03-3.13(1h,m),3.80-3.89(1h,m),4.01(3h,s),4.23(2h,dd,j=15.6,36.8hz),4.55-4.67(1h,m),7.05(1h,s),7.14(1h,s)。
esi-ms:m/z=279(m+h)+。
(參考例17)1-(1-(二氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1,3-二酮的合成：
[化學式38]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙酮(0.310g，1.82mmol)的四氫呋喃(6.0ml)溶液中，在-78℃下滴加二異丙基氨基化鋰的四氫呋喃溶液(2.0m，2.19ml，4.37mmol)，在相同溫度下攪拌1小時。向反應液中，在相同溫度下添加1-(二氟甲基)-1h-咪唑-2-甲酸乙酯(0.415g，2.19mmol)的四氫呋喃溶液(3.0ml)，攪拌1小時後，在0℃下進一步攪拌1小時。向反應液中，依次添加飽和氯化銨水溶液、碳酸鉀水溶液，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，己烷/乙酸乙酯)提純，以黃色油狀物的形式得到1-(1-(二氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1,3-二酮(0.311g，0.989mmol，54%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.38-1.58(2h,m),1.80-1.94(2h,m),2.05(6h,s),2.31-2.42(1h,m),2.63-2.72(1h,m),3.08-3.18(1h,m),3.79-3.86(1h,m),4.22(2h,dd,j=15.6,24.6hz),4.55-4.62(1h,m),7.27(1h,s),7.55(1h,s),8.08(1h,t,j=60.8hz)。
esi-ms:m/z=315(m+h)+。
(實施例1)1-(4-(乙基甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化學式39]
向1-(4-(乙基甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮(0.160g，0.547mmol)的甲醇(2.7ml)溶液中，在室溫下添加硼氫化鈉(0.0220g，0.582mmol)，將反應液在相同溫度下攪拌3小時。向反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓濃縮。向殘留物中添加蒸餾水，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物的形式得到1-(4-(乙基甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0699g，0.237mmol，43%)(以下稱為實施例1的化合物)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.02-1.10(3h,m),1.35-1.58(2h,m),1.78-1.88(2h,m),2.23-2.25(3h,m),2.56-2.67(4h,m),2.98-3.09(2h,m),3.13-3.23(1h,m),3.77(3h,s),4.00-4.10(1h,m),4.60-4.74(2h,m),5.18-5.25(1h,m),6.85-6.87(1h,m),6.92-6.94(1h,m)。
esi-ms:m/z=295(m+h)+。
(實施例2)1-(4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化學式40]
向1-(4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮(0.0800g，0.261mmol)的甲醇(1.3ml)溶液中，在室溫下添加硼氫化鈉(0.0109g，0.287mmol)，將反應液在相同溫度下攪拌3小時。向反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓濃縮。向殘留物中添加蒸餾水，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物的形式得到1-(4-(二乙基氨基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0561g，0.182mmol，70%)(以下稱為實施例2的化合物)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:0.94(6h,t,j=6.8hz),1.05-1.75(5h,m),2.42-3.10(8h,m),3.64(3h,s),3.93-4.02(1h,m),4.32-4.43(1h,m),5.00-5.08(1h,m),5.34-5.42(1h,m),6.69-6.71(1h,m),7.01-7.03(1h,m)。
esi-ms:m/z=309(m+h)+。
(實施例3)3-羥基-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)丙-1-酮的合成：
[化學式41]
向1-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)丙-1,3-二酮(0.290g，0.870mmol)的甲醇(4.4ml)溶液中，在室溫下添加硼氫化鈉(0.0360g，0.957mmol)，將反應液在相同溫度下攪拌3小時。向反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓濃縮。向殘留物中添加蒸餾水，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物的形式得到3-羥基-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)丙-1-酮(0.140g，0.417mmol，48%)(以下稱為實施例3的化合物)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.45-1.66(4h,m),1.87-1.95(2h,m),2.26-2.30(3h,s),2.38-2.70(8h,m),2.98-3.23(3h,m),3.77(3h,s),4.00-4.10(1h,m),4.60-4.70(2h,m),5.17-5.25(1h,m),6.85-6.88(1h,m),6.92-6.95(1h,m)。
esi-ms:m/z=336(m+h)+。
(實施例4)1-((r)-3-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化學式42]
向(r)-1-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮(0.140g，0.503mmol)的乙醇(2.5ml)溶液中，在室溫下添加硼氫化鈉(0.0210g，0.553mmol)，將反應液在相同溫度下攪拌3小時。向反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓濃縮。向殘留物中添加蒸餾水，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物的形式得到1-((r)-3-(3-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.120g，0.428mmol，85%)(以下稱為實施例4的化合物)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.33-1.43(1h,m),1.57-1.90(1h,m),2.14-2.24(6h,m),2.45-2.54(4h,m),2.75-3.06(3h,m),3.63-4.40(5h,m),4.99-5.08(1h,m),5.32-5.42(1h,m),6.70-6.73(1h,m),7.01-7.03(1h,m)。
esi-ms:m/z=281(m+h)+。
(實施例5)1-((r)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化學式43]
向(r)-1-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1,3-二酮(0.220g，0.832mmol)的乙醇(4.2ml)溶液中，在室溫下添加硼氫化鈉(0.0350g，0.916mmol)，將反應液在相同溫度下攪拌3小時。向反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓濃縮。向殘留物中添加蒸餾水，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(矽膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物的形式得到1-((r)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.209g，0.785mmol，94%)(以下稱為實施例5的化合物)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.50-1.78(1h,m),1.93-2.18(7h,m),2.60-2.95(3h,m),3.05-3.80(7h,m),4.98-5.07(1h,m),5.38-5.43(1h,m),6.71-6.73(1h,m),7.02-7.04(1h,m)。
esi-ms:m/z=267(m+h)+。
(實施例6)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化學式44]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙酮(0.0500g，0.294mmol)的四氫呋喃(0.8ml)溶液中，在-78℃下滴加二異丙基氨基化鋰的四氫呋喃溶液(2.0m，0.162ml，0.323mmol)，在相同溫度下攪拌1小時。向反應液中，在相同溫度下添加1-甲基-1h-咪唑-2-甲醛(0.0390g，0.352mmol)的四氫呋喃溶液(0.4ml)，攪拌1小時後，在0℃下進一步攪拌1小時。向反應液中，依次添加飽和氯化銨水溶液、碳酸鉀水溶液，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(矽膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0220g，0.0785mmol，27%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.32-1.53(2h,m),1.82-1.92(2h,m),2.27-2.41(7h,m),2.60-2.72(1h,m),2.98-3.23(3h,m),3.77(3h,s),3.99-4.08(1h,m),4.58-4.82(2h,m),5.18-5.26(1h,m),6.86(1h,s),6.93(1h,s)。
esi-ms:m/z=281(m+h)+。
(實施例7)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽的合成
[化學式45]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.0220g，0.0785mmol)的水(0.156ml)溶液中，在0℃下添加鹽酸(1.0n，0.086ml，0.086mmol)，將反應液在室溫下攪拌15小時。將反應液減壓濃縮，在室溫下乾燥後，以白色固體的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.0220g，0.0623mmol，79%)(以下稱為實施例7的化合物)。
1h-nmr(400mhz,d2o)δ:1,40-1.70(2h,m),1.98-2.10(2h,m),2.55-2.68(1h,m),2.72-2.77(7h,m),2.95-3.13(3h,m),3.36-3.45(1h,m),3.76(3h,s),3.97-4.06(1h,m),4.38-4.48(1h,m),6.40-6.47(1h,m),7.24-7.28(2h,m)。
esi-ms:m/z=281(m+h)+。
(實施例8)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1h-咪唑-2-基)-3-羥基丙-1-酮的合成：
[化學式46]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙酮(0.300g，1.76mmol)的四氫呋喃(6.0ml)溶液中，在-78℃下滴加二異丙基氨基化鋰的四氫呋喃溶液(2.0m，0.969ml，1.94mmol)，在相同溫度下攪拌1小時。向反應液中，在相同溫度下添加1-乙基-1h-咪唑-2-甲醛(0.262g，2.12mmol)的四氫呋喃溶液(2.8ml)，攪拌1小時後，在0℃下進一步攪拌1小時。向反應液中，依次添加飽和氯化銨水溶液、碳酸鉀水溶液，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1h-咪唑-2-基)-3-羥基丙-1-酮(0.221g，0.751mmol，43%)(以下稱為實施例8的化合物)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.04-1.21(1h,m),1.32(4h,t,j=7.2hz),1.62-1.80(2h,m),2.15(6h,s),2.24-2.35(1h,m),2.42-2.59(1h,m),2.76-2.88(1h,m),2.95-3.13(2h,m),3.90-4.08(3h,m),4.27-4.35(1h,m),5.00-5.10(1h,m),5.38-5.42(1h,m),6.74(1h,s),7.10(s,1h)。
esi-ms:m/z=295(m+h)+。
(實施例9)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化學式47]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙酮(0.267g，1.57mmol)的四氫呋喃(6.0ml)溶液中，在-78℃下滴加二異丙基氨基化鋰的四氫呋喃溶液(2.0m，0.862ml，1.72mmol)，在相同溫度下攪拌1小時。向反應液中，在相同溫度下添加1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-甲醛(0.335g，1.88mmol)的四氫呋喃溶液(1.9ml)，攪拌1小時後，在0℃下進一步攪拌1小時。向反應液中，依次添加飽和氯化銨水溶液、碳酸鉀水溶液，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.192g，0.551mmol，35%)(以下稱為實施例9的化合物)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.10-1.41(2h,m),1.64-1.80(2h,m),2.16(6h,s),2.25-2.37(1h,m),2.47-2.60(1h,m),2.80-3.12(3h,m),3.90-4.00(1h,m),4.29-4.39(1h,m),5.00-5.18(3h,m),5.60-5.68(1h,m),6.85(1h,s),7.17(s,1h)。
esi-ms:m/z=349(m+h)+。
(實施例10)3-(1-(二氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羥基丙-1-酮的合成：
[化學式48]
向1-(1-(二氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙-1,3-二酮(0.310g，0.986mmol)的甲醇(10ml)溶液中，在室溫下添加硼氫化鈉(0.0560g，1.48mmol)，將反應液在相同溫度下攪拌3小時。向反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，減壓濃縮。向殘留物中添加蒸餾水，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，氯仿/甲醇)提純，以黃色油狀物的形式得到3-(1-(二氟甲基)-1h-咪唑-2-基)-1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羥基丙-1-酮(0.202g，0.639mmol，65%)(以下稱為實施例10的化合物)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.08-1.40(2h,m),1.64-1.80(2h,m),2.17(6h,s),2.25-2.35(1h,m),2.49-2.62(1h,m),2.80-3.12(3h,m),3.88-3.97(1h,m),4.28-4.37(1h,m),5.18-5.26(1h,m),5.83(1h,d,j=6.8hz),6.95(1h,s),7.51(1h,s),7.93(1h,t,j=60.0hz)。
esi-ms:m/z=317(m+h)+。
(實施例11)(s)-1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化學式49]
將1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(3.32g)通過hplc提純進行光學拆分，將洗脫液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，氯仿/甲醇)提純，以白色固體的形式得到(s)-1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.467g，>99%ee)(以下稱為實施例11的化合物)。
hplc保持時間：8.4分鐘；機器：株式會社島津製作所制lc-10advp系統；柱：chiralceloz-h，4.6×250mm(株式會社daicel制)；溶劑：含0.01%乙二胺的甲醇(v/v)；流量：0.5ml/分鐘；檢測方法：uv220nm；柱溫度：40℃。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.32-1.53(2h,m),1.82-1.92(2h,m),2.27-2.41(7h,m),2.60-2.72(1h,m),2.98-3.23(3h,m),3.77(3h,s),3.99-4.08(1h,m),4.58-4.82(2h,m),5.18-5.26(1h,m),6.86(1h,s),6.93(1h,s)。
esi-ms:m/z=281(m+h)+。
(實施例12)乙酸3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-3-氧代丙酯的合成：
[化學式50]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.120g，0.428mmol)的二氯甲烷(2.1ml)溶液中，在0℃下添加吡啶(0.042ml，0.51mmol)、乙酸酐(0.042ml，0.51mmol)，將反應液在室溫下攪拌2小時。進一步，在室溫下添加乙酸酐(0.020ml，0.24mmol)，將反應液在相同溫度下攪拌1小時。向反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物的形式得到乙酸3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-3-氧代丙酯(0.114g，0.353mmol，82%)(以下稱為實施例12的化合物)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.08-1.47(2h,m),1.68-1.92(2h,m),2.04(3h,dd,j=2.4hz),2.21-2.38(7h,m),2.47-2.60(1h,m),2.96-3.14(2h,m),3.35-3.43(1h,m),3.83(3h,d,j=4.0hz),3.89-4.00(1h,m),4.45-4.53(1h,m),6.21-6.29(1h,m),6.79(1h,m),6.98(1h,m)。
esi-ms:m/z=323(m+h)+。
(實施例13)戊酸3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-3-氧代丙酯的合成：
[化學式51]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-羥基-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.200g，0.713mmol)的二氯甲烷(3.5ml)溶液中，在室溫下添加吡啶(0.069ml，0.86mmol)、戊醯氯(0.093ml，0.79mmol)，將反應液在相同溫度下攪拌16小時。向反應液中，添加飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物的形式得到戊酸3-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)-3-氧代丙酯(0.101g，0.277mmol，39%)(以下稱為實施例13的化合物)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:0.77-0.85(3h,m),0.98-1.33(4h,m),1.41-1.50(2h,m),1.60-1.79(2h,m),2.11-2.15(6h,m),2.20-2.33(3h,m),2.89-3.02(2h,m),3.22-3.34(2h,m),3.65(3h,s),3.84-3.92(1h,m),4.18-4.26(1h,m),6.10-6.15(1h,m),6.77-6.82(1h,m),7.05-7.10(1h,m)。
esi-ms:m/z=365(m+h)+。
下述比較例中，從國際公開第2013/147160號(專利文獻4)中記載的咪唑衍生物中，選擇1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽(比較例1的化合物)、1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮硫酸鹽一水合物(比較例2的化合物)、1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽(比較例3的化合物)、1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽(比較例4的化合物)、1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丁基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽(比較例5的化合物)和1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽(比較例6的化合物)作為適合的比較化合物。
針對比較例1~6的化合物，以與國際公開第2013/147160號(專利文獻4)的記載相同的方式，通過下述方法製備。
(參考例18)1-丙基-1h-咪唑的合成：
[化學式52]
向咪唑(1.37g，20.1mmol)的四氫呋喃(50.0ml)溶液中，在室溫下添加氫化鈉(55%、0.966g，22.1mmol)。將反應液在相同溫度下攪拌1小時後，在室溫下添加1-溴丙烷(5.48ml，60.3mmol)。將反應液在相同溫度下進行16小時攪拌。將反應液用硅藻土過濾，用四氫呋喃洗滌後，將濾液和洗滌液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(矽膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物的形式得到1-丙基咪唑(2.07g，18.8mmol，93%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:0.93(3h,t,j=7.2hz),1.81(2h,td,j=7.2,14.4hz),3.90(2h,t,j=7.2hz),6.91(1h,s),7.06(1h,s),7.46(1h,s)。
(參考例19)1-丙基-1h-咪唑-2-甲醛的合成：
[化學式53]
將1-丙基-1h-咪唑(1.67g，15.2mmol)的四氫呋喃(30.4ml)溶液冷卻至-78℃。向反應液中，在-78℃下添加正丁基鋰(1.62m正己烷溶液，10.3ml，16.7mmol)。將反應液在相同溫度下攪拌1小時後，在-78℃下添加n,n-二甲基甲醯胺(1.41ml，18.2mmol)。將反應液在相同溫度下攪拌1小時後，升溫至室溫。向反應液中，添加飽和氯化銨水溶液後，添加乙酸乙酯。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)提純，以無色油狀物的形式得到1-丙基-1h-咪唑-2-甲醛(0.492g，3.56mmol，24%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:0.91-0.95(3h,m),1.79-1.84(2h,m),4.34-4.38(2h,m),7.15(1h,s),7.28(1h,s),9.82(1h,s)。
esi-ms:m/z=139(m+h)+。
(參考例20)1-丁基-1h-咪唑-2-甲醛的合成：
[化學式54]
將1-丁基-1h-咪唑(1.00g，8.05mmol)的四氫呋喃(16.1ml)溶液冷卻至-78℃。向反應液中，在-78℃下添加正丁基鋰(1.62m正己烷溶液，5.5ml，8.86mmol)。將反應液在相同溫度下攪拌1小時後，在-78℃下添加n,n-二甲基甲醯胺(0.75ml，9.66mmol)。將反應液在相同溫度下攪拌1小時後，升溫至室溫。向反應液中，添加飽和氯化銨水溶液後，添加乙酸乙酯。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)提純，以無色油狀物的形式得到1-丁基-1h-咪唑-2-甲醛(1.02g，6.70mmol，83%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:0.95(3h,t,j=7.2hz),1.33(2h,td,j=7.2,14.8hz),1.75-1.78(2h,m),4.34(2h,t,j=7.2hz),7.15(1h,s),7.28(1h,s),9.81(1h,s)。
esi-ms:m/z=153(m+h)+。
(參考例21)1-異丙基-1h-咪唑-2-甲醛的合成：
[化學式55]
向1h-咪唑-2-甲醛(0.500g，5.20mmol)的n,n-二甲基甲醯胺(5.2ml)溶液中，在室溫下添加碳酸鉀(0.863g，6.24mmol)和2-碘丙烷(0.614ml，6.24mmol)，在60℃下進行4小時攪拌。將反應液冷卻至室溫，向反應液中添加乙酸乙酯和蒸餾水。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(矽膠，正己烷/乙酸乙酯)提純，以無色油狀物的形式得到1-異丙基-1h-咪唑-2-甲醛(0.355g，2.57mmol，49%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.48(3h,d,j=6.4hz),1.48(3h,d,j=6.4hz),5.48(1h,quint,j=6.4hz),7.30(1h,s),7.33(1h,s),9.83(1h,s)。
esi-ms:m/z=139(m+h)+。
(參考例22)(e)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯的合成：
[化學式56]
向1-甲基-1h-咪唑-2-甲醛(10.0g，90.8mmol)的二氯甲烷(240ml)溶液中，在室溫下添加(三苯基膦叉基)乙酸甲酯(33.4g，99.9mmol)，攪拌16小時後，減壓濃縮。將殘留物用己烷/二氯甲烷=19/1的混合溶劑洗滌，將洗滌液濃縮。將殘留物用矽膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)提純，以白色固體的形式得到(e)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(11.9g，71.6mmol，79%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:3.76(3h,s),3.81(3h,s),6.82(1h,d,j=15.6hz),6.98(1h,brs),7.16(1h,brs),7.53(1h,d,j=15.6hz)。
esi-ms:m/z=167(m+h)+。
(參考例23)(e)-3-(1-乙基-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯的合成：
[化學式57]
向1-乙基-1h-咪唑-2-甲醛(1.17g，9.42mmol)的二氯甲烷(28.3ml)溶液中，在室溫下添加(三苯基膦叉基)乙酸甲酯(3.15g，9.42mmol)，攪拌16小時後，減壓濃縮。將殘留物用己烷/二氯甲烷=20/1的混合溶劑洗滌，將洗滌液濃縮。將殘留物用快速柱色譜(矽膠，己烷/乙酸乙酯)提純，以白色固體的形式得到(e)-3-(1-乙基-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(0.670g，3.72mmol，39%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.45(3h,t,j=7.6hz),3.81(3h,s),4.10(2h,dd,j=7.6,14.8hz),6.85(1h,d,j=15.2hz),7.03(1h,brs),7.17(1h,brs),7.52(1h,d,j=15.2hz)。
esi-ms:m/z=181(m+h)+。
(參考例24)(e)-3-(1-丙基-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯的合成：
[化學式58]
向1-丙基-1h-咪唑-2-甲醛(0.492g，3.56mmol)的二氯甲烷(10.0ml)溶液中，在室溫下添加(三苯基膦叉基)乙酸甲酯(1.31g，3.92mmol)，攪拌16小時後，減壓濃縮。將殘留物用己烷/二氯甲烷=19/1的混合溶劑洗滌，將洗滌液濃縮。將殘留物用快速柱色譜(矽膠，己烷/乙酸乙酯)提純，以白色固體的形式得到(e)-3-(1-丙基-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(0.520g，2.68mmol，75%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:0.94(3h,t,j=7.2hz),1.75-1.85(2h,m),3.81(3h,s),4.00(2h,t,j=7.2hz),6.85(1h,d,j=15.6hz),7.00(1h,brs),7.16(1h,brs),7.50(1h,d,j=15.6hz)。
esi-ms:m/z=195(m+h)+。
(參考例25)(e)-3-(1-丁基-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯的合成：
[化學式59]
向1-丁基-1h-咪唑-2-甲醛(1.02g，6.70mmol)的二氯甲烷(18.0ml)溶液中，在室溫下添加(三苯基膦叉基)乙酸甲酯(2.47g，7.37mmol)，攪拌16小時後，減壓濃縮。將殘留物用己烷/二氯甲烷=19/1的混合溶劑洗滌，將洗滌液濃縮。將殘留物用快速柱色譜(矽膠，己烷/乙酸乙酯)提純，以白色固體的形式得到(e)-3-(1-丁基-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(1.23g，5.91mmol，88%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:0.95(3h,t,j=7.2hz),1.28-1.40(2h,m),1.70-1.80(2h,m),3.81(3h,s),4.03(2h,t,j=7.2hz),6.84(1h,d,j=15.2hz),7.00(1h,brs),7.16(1h,brs),7.50(1h,d,j=15.2hz)。
esi-ms:m/z=209(m+h)+。
(參考例26)(e)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯的合成：
[化學式60]
向1-異丙基-1h-咪唑-2-甲醛(0.350mg，2.53mmol)的二氯甲烷(7.59ml)溶液中，在室溫下添加(三苯基膦叉基)乙酸甲酯(0.932g，2.79mmol)，攪拌16小時後，減壓濃縮。將殘留物用己烷/二氯甲烷=20/1的混合溶劑洗滌，將洗滌液濃縮。將殘留物用快速柱色譜(矽膠，己烷/乙酸乙酯)提純，以白色固體的形式得到(e)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(0.362g，1.86mmol，74%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.50(3h,d,j=6.4hz),1.50(3h,d,j=6.4hz),3.81(3h,s),4.62(1h,quint,j=6.4hz),6.87(1h,d,j=15.6hz),7.10(1h,brs),7.18(1h,brs),7.56(1h,d,j=15.6hz)。
esi-ms:m/z=195(m+h)+。
(參考例27)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化學式61]
向(e)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(0.180g，1.08mmol)的乙醇(4.0ml)溶液中，在室溫下添加鈀-碳(10%wet，15mg)，在氫氣氛圍下，攪拌4小時。將反應液用硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。向所得殘留物中，在室溫下添加甲醇(1.0ml)，使其溶解，冷卻至0℃。向反應液中，在0℃下添加氫氧化鈉水溶液(1.0n，1.19ml，1.19mmol)，在室溫下攪拌2小時後，減壓濃縮。向所得殘留物中，在室溫下添加氯仿(10.0ml)，使其溶解。向反應液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.568ml，3.25mmol)、hbtu(0.616g，1.63mmol)和4-(二甲基氨基)哌啶(0.125g，0.975mmol)，將反應液在相同溫度下攪拌16小時。向反應液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.179g，0.68mmol，63%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.29-1.43(2h,m),1.80-1.88(2h,m),2.27(6h,s),2.29-2.38(1h,m),2.54-2.63(1h,m),2.88-3.04(5h,m),3.62(3h,s),3.98-4.05(1h,m),4.57-4.65(1h,m),6.79(1h,d,j=1.2hz),6.91(1h,d,j=1.2hz)。
esi-ms:m/z=265(m+h)+。
(參考例28)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化學式62]
向(e)-3-(1-乙基-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(0.670g，3.71mmol)的甲醇(14.8ml)溶液中，在室溫下添加鈀-碳(10%wet，65mg)，在氫氣氛圍下，攪拌16小時。將反應液用硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。向所得殘留物中，在室溫下添加甲醇(3.70ml)，使其溶解，冷卻至0℃。向反應液中，在0℃下添加氫氧化鈉水溶液(1.0n，4.07ml，4.07mmol)，在室溫下攪拌16小時後，減壓濃縮。向所得殘留物中，在室溫下添加氯仿(37.0ml)，使其溶解。向反應液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(1.94ml，11.1mmol)、hbtu(2.10g，5.54mmol)和4-(二甲基氨基)哌啶(0.427g，3.33mmol)，將反應液在相同溫度下攪拌16小時。向反應液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.365g，1.31mmol，35%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.32-1.40(5h,m),1.83-1.87(2h,m),2.27(6h,s),2.31-2.37(1h,m),2.56-2.63(1h,m),2.93-2.98(5h,m),3.93-4.04(3h,m),4.01-4.04(1h,m),6.84(1h,d,j=1.6hz),6.94(1h,d,j=1.6hz)。
esi-ms:m/z=279(m+h)+。
(參考例29)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化學式63]
向(e)-3-(1-丙基-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(260mg，1.34mmol)的甲醇(5.0ml)溶液中，在室溫下添加鈀-碳(10%wet，19mg)，在氫氣氛圍下，攪拌4小時後，將反應液用硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。向所得殘留物中，在室溫下添加甲醇(1.50ml)，使其溶解，冷卻至0℃。向反應液中，在0℃下添加氫氧化鈉水溶液(1.0n，1.47ml，1.47mmol)，在室溫下攪拌4小時後，減壓濃縮。向所得殘留物中，在室溫下添加氯仿(16.0ml)，使其溶解。向反應液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.863ml，4.94mmol)、hbtu(0.937g，2.47mmol)和4-(二甲基氨基)哌啶(0.190g，1.48mmol)，將反應液在相同溫度下攪拌16小時。向反應液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(110mg，0.376mmol，28%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:0.93(3h,t,j=7.2hz),1.30-1.43(2h,m),1.71-1.88(4h,m),2.27(6h,s),2.28-2.39(1h,m),2.55-2.64(1h,m),2.90-3.05(5h,m),3.86(2h,t,j=7.2hz),4.00-4.09(1h,m),4.58-4.66(1h,m),6.82(1h,d,j=1.6hz),6.93(1h,d,j=1.6hz)。
esi-ms:m/z=293(m+h)+。
(參考例30)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丁基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化學式64]
向(e)-3-(1-丁基-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(260mg，1.25mmol)的乙醇(5.0ml)溶液中，在室溫下添加鈀-碳(10%wet，19mg)，在氫氣氛圍下，攪拌4小時後，將反應液用硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。向所得殘留物中，在室溫下添加甲醇(1.5ml)，使其溶解，冷卻至0℃。向反應液中，在0℃下添加氫氧化鈉水溶液(1.0n，1.47ml，1.47mmol)，在室溫下攪拌4小時後，減壓濃縮。向所得殘留物中，在室溫下添加氯仿(15.0ml)，使其溶解。向反應液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.801ml，4.59mmol)、hbtu(0.870g，2.29mmol)和4-(二甲基氨基)哌啶(0.176g，1.38mmol)，將反應液在相同溫度下攪拌16小時。向反應液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丁基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(120mg，0.392mmol，31%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:0.93(3h,t,j=7.2hz),1.29-1.43(4h,m),1.65-1.74(2h,m),1.78-1.88(2h,m),2.25-2.37(7h,m),2.54-2.64(1h,m),2.88-3.04(5h,m),3.88(2h,t,j=7.2hz),3.98-4.06(1h,m),4.56-4.66(1h,m),6.81(1h,brs),6.92(1h,brs)。
esi-ms:m/z=307(m+h)+。
(參考例31)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮的合成：
[化學式65]
向(e)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙烯酸甲酯(362mg，1.86mmol)的甲醇(7.46ml)溶液中，在室溫下添加鈀-碳(10%wet，36mg)，在氫氣氛圍下，攪拌16小時後，將反應液用硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。向所得殘留物中，在室溫下添加甲醇(1.86ml)，使其溶解，冷卻至0℃。向反應液中，在0℃下添加氫氧化鈉水溶液(1.0n，2.05ml，2.05mmol)，在室溫下攪拌16小時後，減壓濃縮。向所得殘留物中，在室溫下添加氯仿(18.6ml)，使其溶解。向反應液中，在室溫下添加二異丙基乙基胺(0.976ml，5.59mmol)、hbtu(1.06g，2.80mmol)和4-(二甲基氨基)哌啶(0.215g，1.68mmol)，將反應液在相同溫度下攪拌16小時。向反應液中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機層用10%氯化鈉水溶液洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。將殘留物用快速柱色譜(nh矽膠，氯仿/甲醇)提純，以無色油狀物的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(335mg，1.15mmol，62%)。
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:1.32-1.42(8h,m),1.83-1.86(2h,m),2.27-2.34(7h,m),2.57-2.64(1h,m),2.96-3.02(5h,m),4.03-4.06(1h,m),4.42-4.49(1h,m),4.61-4.64(1h,m),6.91(1h,brs),6.95(1h,brs)。
esi-ms:m/z=293(m+h)+。
(比較例1)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽的合成：
[化學式66]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(1.50g，5.67mmol)的二乙基醚(60.0ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二氧雜環己烷溶液(4.0m，3.69ml，14.8mmol)。將反應液在相同溫度下1小時攪拌後，在室溫下攪拌30分鐘。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚(100ml)洗滌，在室溫下乾燥36小時後，以白色固體的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽(1.41g，4.18mmol，74%)(以下稱為比較例1的化合物)。
1h-nmr(400mhz,d2o)δ:1.53-1.80(2h,m),2.12-2.23(2h,m),2.68-2.80(1h,m),2.88(6h,s),3.01-3.08(2h,m),3.15-3.26(3h,m),3.47-3.58(1h,m),3.84(3h,s),4.08-4.16(1h,m),4.50-4.59(1h,m),7.29-7.33(2h,m)。
esi-ms;以1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮計:m/z=265(m+h)+。
(比較例2)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮硫酸鹽一水合物的合成：
[化學式67]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(6.72g，25.4mmol)的dmso(100ml)溶液中，在80℃下添加濃硫酸(2.49g，25.4mmol)、水(1.83g，102mmol)和1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮硫酸鹽一水合物的籽晶(50mg，0.13mmol)。將反應液在相同溫度下攪拌2.5小時、在50℃下攪拌2.5小時、在室溫下攪拌15小時。濾取所析出的白色固體，依次用dmso(20ml)和甲乙酮(40ml)洗滌，在室溫下乾燥後，以白色晶體的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮硫酸鹽一水合物(8.42g，22.1mmol，87%)(以下稱為比較例2的化合物)。
1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ:1.36(1h,m),1.58(1h,m),1.95(2h,br),2.44-2.57(1h,m),2.65(6h,s),2.74-2.88(4h,m),3.00(1h,t,j=12.0hz),3.22(1h,m),3.61(3h,s),4.02(1h,d,j=14.0hz),4.47(1h,d,j=12.8hz),6.87(1h,d,j=1.2hz),7.11(1h,d,j=1.2hz)。
esi-ms;以1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮計:m/z=265(m+h)+。
(比較例3)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽的合成：
[化學式68]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.271g，0.973mmol)的二乙基醚(19.5ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，1.07ml，2.14mmol)。將反應液在相同溫度下1小時攪拌後，在室溫下攪拌30分鐘。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚(58.5ml)洗滌，在室溫下乾燥36小時後，以白色固體的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.283g，0.806mmol，83%)(以下稱為比較例3的化合物)。
1h-nmr(400mhz,d2o)δ:1.32(3h,t,j=7.2hz),1.45(1h,ddd,j=4.4,12.4,24.4),1.58(1h,ddd,j=4.4,12.4,24.4),1.99-2.07(2h,m),2.56-2.63(1h,m),2.73(6h,s),2.90-2.93(2h,m),3.03-3.13(3h,m),3.35-3.41(1h,m),3.96-3.99(1h,m),4.06(2h,d,j=7.2hz),4.38-4.42(1h,m),7.18(1h,d,j=2.4hz),7.26(1h,d,j=2.4hz)。
esi-ms:以1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-乙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮計：m/z=279(m+h)+。
(比較例4)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽的合成：
[化學式69]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.110g，0.376mmol)的二乙基醚(4.00ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二氧雜環己烷溶液(4.0m，0.245ml，0.978mmol)。將反應液在相同溫度下1小時攪拌後，在室溫下攪拌30分鐘。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚(7.00ml)洗滌，在室溫下乾燥36小時後，以白色固體的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.105g，0.287mmol，76%)(以下稱為比較例4的化合物)。
1h-nmr(400mhz,d2o)δ:0.93(3h,t,j=7.2hz),1.50-1.80(2h,m),1.81-1.92(2h,m),2.10-2.23(2h,m),2.68-2.78(1h,m),2.86(6h,s),3.02-3.08(2h,m),3.15-3.28(3h,m),3.45-3.57(1h,m),4.08-4.16(3h,m),4.50-4.58(1h,m),7.32(1h,brs),7.38(1h,brs)。
esi-ms;以1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮計:m/z=293(m+h)+。
(比較例5)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丁基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽的合成：
[化學式70]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丁基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.120g，0.392mmol)的二乙基醚(4.00ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二氧雜環己烷溶液(4.0m，0.255ml，1.02mmol)。將反應液在相同溫度下1小時攪拌後，在室溫下攪拌30分鐘。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚(7.00ml)洗滌，在室溫下乾燥36小時後，以白色固體的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丁基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.136g，0.358mmol，91%)(以下稱為比較例5的化合物)。
1h-nmr(400mhz,d2o)δ:0.93(3h,t,j=6.8hz),1.30-1.40(2h,m),1.52-1.86(4h,m),2.10-2.22(2h,m),2.68-2.78(1h,m),2.86(6h,s),3.02-3.08(2h,m),3.15-3.27(3h,m),3.47-3.57(1h,m),4.06-4.18(3h,m),4.49-4.57(1h,m),7.32(1h,d,j=2.0hz),7.38(1h,d,j=2.0hz)。
esi-ms:以1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-丁基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮計：m/z=307(m+h)+。
(比較例6)1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽的合成：
[化學式71]
向1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮(0.283g，0.967mmol)的二乙基醚(19.3ml)溶液中，在0℃下添加氯化氫的二乙基醚溶液(2.0n，1.06ml，2.13mmol)。將反應液在相同溫度下1小時攪拌後，在室溫下攪拌30分鐘。濾取所析出的白色固體，用二乙基醚(58.5ml)洗滌，在室溫下乾燥36小時後，以白色固體的形式得到1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮鹽酸鹽(0.313g，0.806mmol，92%)(以下稱為比較例6的化合物)。
1h-nmr(400mhz,d2o)δ:1.36-1.63(8h,m),2.00-2.08(2h,m),2.58-2.74(1h,m),2.74(6h,s),2.91-2.94(2h,m),3.04-3.16(3h,m),3.36-3.44(1h,m),3.97-4.01(1h,m),4.39-4.42(1h,m),4.57-4.65(1h,m),7.21(1h,d,j=2.0hz),7.37(1h,d,j=2.0hz)。
esi-ms:以1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-3-(1-異丙基-1h-咪唑-2-基)丙-1-酮計：m/z=293(m+h)+。
(實施例14)對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果：
使用能夠評價神經性疼痛的小鼠坐骨神經部分結紮模型(seltzer模型)，研究環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽的鎮痛作用。
作為環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽，將實施例1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12或13的化合物用於評價。
1.實驗方法：
小鼠坐骨神經部分結紮模型按照seltzer等人的方法(malmberg等人，pain，1998年，第76卷，頁215-222)而製作。
將slc：icr小鼠(5周齡，雄性；japanslc,inc.)或crl：cd1(icr)小鼠(5周齡、雄性；charlesriverlaboratoriesjapan,inc.)用戊巴比妥鈉(70mg/kg，腹腔內給藥)麻醉，使右側後肢大腿部的坐骨神經露出，在實體顯微鏡下使用8-0的絲綢紗(夏目製作所)以僅半周的強度對坐骨神經進行三重結紮，將所得到的組記作坐骨神經部分結紮組，將僅使坐骨神經露出而未結紮的組記作偽手術組。
神經性疼痛的評價(以下稱為vonfrey試驗)在設置於網上的測定用亞克力制籠(夏目製作所或shinanoseisakusho)內使小鼠馴化最低1小時後，使用施加0.16g的壓力的絲(northcoastmedical或neuroscience)，以3秒的間隔重複進行3次對右側後肢的足底將絲按壓3秒的機械性觸覺刺激，對施加機械性觸覺刺激時的逃避行動的強度進行評分(0：無反應，1：對刺激有緩慢而輕微的逃避行動；2：不伴有畏縮(使足迅速地連續抖動的行動)、舔舐(舔舐足部的行動)的對刺激的迅速的逃避行動；3：伴有畏縮或舔舐的迅速的逃避行動)，將其3次的評分總計值(以下稱為總評分)作為疼痛的指標。
坐骨神經結紮手術7天後，將實施例1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12或13的化合物(實施例1、2、3、4、5、8、10和13的化合物分別為10mg/kg，實施例7的化合物為0.01~1mg/kg，實施例9的化合物為0.01~10mg/kg，實施例11的化合物為0.001~0.1mg/kg，實施例12的化合物為0.01~1mg/kg)或作為陽性對照的普瑞巴林(10mg/kg；boschescientific)溶解於蒸餾水中並對坐骨神經部分結紮組的小鼠經口給藥。坐骨神經部分結紮組的小鼠中，將給藥實施例1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12或13的化合物的組記作「坐骨神經部分結紮+實施例1的化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例2的化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例3的化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例4的化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例5的化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例7的化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例8的化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例9的化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例10的化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例11的化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例12的化合物」組、「坐骨神經部分結紮+實施例13的化合物」組，將給藥普瑞巴林的組記作「坐骨神經部分結紮+普瑞巴林」組。此外，將對坐骨神經部分結紮組的小鼠經口給藥蒸餾水的組記作「坐骨神經部分結紮+蒸餾水」組，將對偽手術組的小鼠經口給藥蒸餾水的組記作「偽手術+蒸餾水」組。
vonfrey試驗在受試化合物的經口給藥前(pre值)、經口給藥1小時後、2小時後和3小時後實施。
2.結果：
結果示於圖1~12。圖中，縱軸示出vonfrey試驗的總評分(平均值±標準誤差；圖1~12的n=5~6)，數值越高，則表示疼痛越強。橫軸示出受試化合物給藥後的時間(hr)。藥效評價以各個測定時間的「坐骨神經部分結紮+蒸餾水」組(圖中的「坐骨神經部分結紮+蒸餾水」)作為對照，通過非配對的2組的welch檢驗或shirley-williams檢驗來進行統計處理。圖中的§標記或#標記表示在與「坐骨神經部分結紮+蒸餾水」組的對比中是統計學顯著的(§：welch檢驗(p＜0.05)、或#：shirley-williams檢驗(p＜0.025))。
根據vonfrey試驗的結果，實施例1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12或13的化合物的經口給藥(圖中的「坐骨神經部分結紮+實施例1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12或13的化合物」)與作為陽性對照的普瑞巴林(圖中的「坐骨神經部分結紮+普瑞巴林」)同樣地，顯示出統計學顯著的鎮痛作用。
由該結果可明確，環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽顯示出對神經性疼痛的強的鎮痛作用。
(比較例7)對小鼠坐骨神經部分結紮模型的效果：
使用能夠評價神經性疼痛的小鼠坐骨神經部分結紮模型(seltzer模型)，研究比較例1、3、4、5和6的化合物的鎮痛作用。
1.實驗方法：
小鼠坐骨神經部分結紮模型按照seltzer等人的方法(malmberg等人，pain，1998年，第76卷，頁215-222)而製作。
將slc：icr小鼠(5周齡，雄性；japanslc,inc.)用戊巴比妥鈉(70mg/kg，腹腔內給藥)麻醉，使右側後肢大腿部的坐骨神經露出，在實體顯微鏡下使用8-0的絲綢紗(夏目製作所)以僅半周的強度對坐骨神經進行三重結紮，將所得到的組記作坐骨神經部分結紮組，將僅使坐骨神經露出而不結紮的組記作偽手術組。
神經性疼痛的評價(以下稱為vonfrey試驗)在設置於網上的測定用亞克力制籠(夏目製作所或shinanoseisakusho)內使小鼠馴化最低2小時後，使用施加0.16g的壓力的絲(northcoastmedical)，以3秒的間隔重複進行3次對右側後肢的足底將絲按壓3秒的機械性觸覺刺激，對施加機械性觸覺刺激時的逃避行動的強度進行評分(0：無反應，1：對刺激有緩慢而輕微的逃避行動；2：不伴有畏縮(使足迅速地連續抖動的行動)、舔舐(舔舐足部的行動)的對刺激的迅速的逃避行動；3：伴有畏縮或舔舐的迅速的逃避行動)，將其3次的評分總計值(以下稱為總評分)作為疼痛的指標。
坐骨神經結紮手術7天後，將比較例1、3、4、5或6的化合物(比較例1的化合物為0.01~1mg/kg，並且比較例3~6的化合物分別為10mg/kg)或作為陽性對照的普瑞巴林(10mg/kg；boschescientific)溶解於蒸餾水中並對坐骨神經部分結紮組的小鼠經口給藥。坐骨神經部分結紮組的小鼠中，將給藥比較例1、3、4、5或6的化合物的組分別記作「坐骨神經部分結紮+比較例1的化合物」組、「坐骨神經部分結紮+比較例3的化合物」、「坐骨神經部分結紮+比較例4的化合物」組、「坐骨神經部分結紮+比較例5的化合物」組、「坐骨神經部分結紮+比較例6的化合物」組，將給藥普瑞巴林的組記作「坐骨神經部分結紮+普瑞巴林」組。此外，將對坐骨神經部分結紮組的小鼠經口給藥蒸餾水的組記作「坐骨神經部分結紮+蒸餾水」組，將對偽手術組的小鼠經口給藥蒸餾水的組記作「偽手術+蒸餾水」組。
vonfrey試驗在受試化合物的經口給藥前(pre值)、經口給藥1小時後、2小時後和3小時後實施。
2.結果：
將比較例1的化合物的結果示於圖14左側，將比較例3、4、5或6的化合物的結果示於圖15左側。此外，作為對比，將圖10(實施例14)中記載的實施例11的化合物的效果示於圖14和15的右側。
圖14和15左側中，縱軸示出vonfrey試驗的總評分(平均值±標準誤差，n=4~5)，數值越高，則表示疼痛越強。橫軸示出受試化合物給藥後的時間(hr)。比較例1、3、4、5或6的化合物的藥效評價以各個測定時間的「坐骨神經部分結紮+蒸餾水」組(圖14和15左側中的「坐骨神經部分結紮+蒸餾水」)作為對照，通過多組的非配對t檢驗(利用dunnett進行補正)來進行統計處理。圖14和15左側中的‡印表示在與「坐骨神經部分結紮+蒸餾水」組的對比中是統計學顯著的(‡：p＜0.05)。
根據vonfrey試驗的結果，比較例1、3、4、5或6的化合物的經口給藥(圖14和15中的「坐骨神經部分結紮+比較例1、3、4、5或6的化合物」)與作為陽性對照的普瑞巴林(圖中的「坐骨神經部分結紮+普瑞巴林」)同樣地，顯示出統計學顯著的鎮痛作用。
然而，比較例1的化合物從0.01mg/kg的劑量開始顯示出統計學顯著的鎮痛作用，但存在經口給藥1小時後最強、2小時和3小時後其鎮痛作用減弱的傾向。比較例3、4、5或6的化合物也同樣地，存在經口給藥1小時後最強、2小時和3小時後其鎮痛作用減弱的傾向。另一方面，實施例11的化合物從0.001mg/kg這一極低的劑量開始顯示出統計學顯著的鎮痛作用，並且其鎮痛作用持續至經口給藥後2小時。進一步，實施例11的化合物的0.1mg/kg下的鎮痛作用持續至經口給藥後3小時。應予說明，針對圖6中記載的實施例7的化合物、圖8中記載的實施例9的化合物和圖11中記載的實施例12的化合物，確認了鎮痛作用的持續。因此可明確，環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽與國際公開第2013/147160號(專利文獻4)中記載的咪唑衍生物相比，對神經性疼痛顯示出更持久的鎮痛作用。
(實施例15)對大鼠纖維肌痛症模型的效果：
使用能夠評價纖維肌痛症的大鼠纖維肌痛症模型，研究環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽的鎮痛作用。
作為環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽，將實施例11的化合物用於評價。
1.實驗方法：
為了製作在纖維肌痛症的基礎研究中常規廣泛使用的纖維肌痛症模型大鼠(sluka等人，journalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics，2002年，第302卷，頁1146-1150；nagakura等人，pain，2009年，第146卷，頁26-33；sluka等人，pain，2009年，第146卷，頁3-4)，將ph調整為4.0的酸性生理食鹽溶液100μl向處於持續吸入異氟烷的麻醉下的crl：cd(sd)大鼠(6~7周齡，雄性；charlesriverlaboratoriesjapan,inc.)的右側後肢腓腸肌進行2次(以酸性生理食鹽溶液的初次給藥日作為第1天，在第1天和第6天分別進行1次)肌肉內注射，在調節為室內溫度為21~25℃、室內溼度為40~70%的飼養室中，在自由攝食·攝水的同時進行飼養。此外，替代酸性生理食鹽溶液，將生理食鹽溶液以同樣的方式進行肌肉內注射並飼養，將所得纖維肌痛症未發病的大鼠(圖13的「生理食鹽溶液+蒸餾水」組)用於實驗。
在從酸性生理食鹽溶液的初次給藥日起第7天，測定各大鼠的觸誘發痛，將50%反應閾值(右側後肢和左側後肢的平均值)達到2g以上且6g以下的大鼠篩選為纖維肌痛症發病的纖維肌痛症模型大鼠，用於下述給藥實驗。應予說明，觸誘發痛的測定按照公知文獻(chaplan等人，journalofneurosciencemethods，1994年，第53卷，頁55-63)所述的方法，使用vonfrey絲(northcoastmedical)來進行。
將以這樣的方式得到的纖維肌痛症模型大鼠以50%反應閾值(右側後肢和左側後肢的平均值)在組間達到均等的方式進行分組，在從酸性生理食鹽溶液的初次給藥日起第7天，向纖維肌痛症模型大鼠給藥受試化合物。
將實施例11的化合物(0.1~10mg/kg)溶解於蒸餾水中並對纖維肌痛症模型大鼠經口給藥(圖13中的「酸性生理食鹽溶液+實施例11的化合物」)。作為陽性對照，將普瑞巴林(10mg/kg；kemprotec)溶解於蒸餾水中並經口給藥(圖13中的「酸性生理食鹽溶液+普瑞巴林」)。作為對照，對纖維肌痛症模型大鼠經口給藥蒸餾水(圖13中的「酸性生理食鹽溶液+蒸餾水」)。此外，對纖維肌痛症未發病的大鼠經口給藥蒸餾水(圖13中的「生理食鹽溶液+蒸餾水」)。經口給藥1小時後和3小時後，測定各大鼠的觸誘發痛，由此評價鎮痛作用。此時，將在從酸性生理食鹽液的初次給藥日起第7天的受試化合物經口給藥前的觸誘發痛測定中的50%反應閾值的值記作pre值（給藥前值）。
2.結果：
結果示於圖13。圖中，縱軸示出50%反應閾值(右側後肢和左側後肢的平均值)(g)(平均值±標準誤差，n=5~6)，數值越高則表示纖維肌痛症模型大鼠中所觀察到的觸誘發痛越得到改善。
圖13示出實施例11的化合物的經口給藥的結果。圖的橫軸示出實施例11的化合物的經口給藥前(pre值)和從經口給藥起的經過時間(hr)。圖中的†印或♯印顯示出以各個測定時間的「酸性生理食鹽溶液+蒸餾水」組(圖中的「酸性生理食鹽溶液+蒸餾水」)作為對照而進行非配對的t檢驗或williams檢驗的結果是統計學顯著的(†：t檢驗(p＜0.05)、或♯：williams檢驗(p＜0.025))。
經口給藥實施例11的化合物的組(圖13中的「酸性生理食鹽溶液+實施例11的化合物」與作為陽性對照的經口給藥普瑞巴林的組(圖13中的「酸性生理食鹽溶液+普瑞巴林」)同樣地，在纖維肌痛症模型大鼠中觀察到的觸誘發痛與「酸性生理食鹽溶液+蒸餾水」組相比得到統計學顯著的改善。
由這些結果可明確，環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽對纖維肌痛症有效。
(比較例8)對大鼠纖維肌痛症模型的效果：
使用能夠評價纖維肌痛症的大鼠纖維肌痛症模型，研究比較例1的化合物的鎮痛作用。
1.實驗方法：
為了製作在纖維肌痛症的基礎研究中常規廣泛使用的纖維肌痛症模型大鼠(sluka等人，journalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics，2002年，第302卷，頁1146-50；nagakura等人，pain，2009年，第146卷，頁26-33；sluka等人，pain，2009年，第146卷，頁3-4)，將ph調整為4.0的酸性生理食鹽溶液100μl向處於持續吸入異氟烷的麻醉下的slc：sd大鼠(6~7周齡，雄性；japanslc,inc.)的右側後肢腓腸肌進行2次(以酸性生理食鹽溶液的初次給藥日作為第1天，在第1天和第6天分別進行1次)肌肉內注射，在調節為室內溫度為21~25℃、室內溼度為40~70%的飼養室中，在自由攝食·攝水的同時進行飼養。此外，替代酸性生理食鹽溶液，將生理食鹽溶液以同樣的方式進行肌肉內注射並飼養，將所得纖維肌痛症未發病的大鼠(圖16左側的「生理食鹽溶液+蒸餾水」組)用於實驗。
在從酸性生理食鹽溶液的初次給藥日起第7天，測定各大鼠的觸誘發痛，將50%反應閾值(右側後肢和左側後肢的平均值)達到6g以下的大鼠篩選為纖維肌痛症發病的纖維肌痛症模型大鼠，用於下述給藥實驗。應予說明，觸誘發痛的測定按照公知文獻(chaplan等人，journalofneurosciencemethods，1994年，第53卷，頁55-63)所述的方法，使用vonfrey絲來進行。
將以這樣的方式得到的纖維肌痛症模型大鼠以50%反應閾值在組間達到均等的方式進行分組，在從酸性生理食鹽溶液的初次給藥日起第7天，將比較例1的化合物(0.1~1mg/kg)或作為陽性對照的普瑞巴林(10mg/kg；boschescientific公司)分別溶解於蒸餾水中並經口給藥。此外，作為對照，對纖維肌痛症模型大鼠經口給藥蒸餾水(圖16左側的「酸性生理食鹽溶液+蒸餾水」組)。應予說明，對纖維肌痛症未發病的大鼠(「生理食鹽溶液+蒸餾水」組)經口給藥蒸餾水。在經口給藥後第1小時、第2小時和第3小時，測定各大鼠的觸誘發痛，由此評價受試化合物的鎮痛作用。此時，將在從酸性生理食鹽液的初次給藥日起第7天的受試化合物經口給藥前的觸誘發痛測定中的50%反應閾值的值記作pre值（給藥前值）。
2.結果：
將比較例1的化合物的結果示於圖16左側。此外，作為對比，將圖13(實施例15)中記載的實施例11的化合物的效果示於圖16右側。
圖16左側中，縱軸示出50%反應閾值(g)(平均值±標準誤差，n=4~6)，數值越高則表示纖維肌痛症模型大鼠中所觀察到的觸誘發痛越得到改善。橫軸示出受試化合物的經口給藥前(pre值)或從經口給藥起的經過時間(hr)。圖16左側中的‡印顯示出以各個測定時間的「酸性生理食鹽溶液+蒸餾水」組(圖16左側中的「酸性生理食鹽溶液+蒸餾水」)作為對照而進行多組的非配對t檢驗(利用dunnett進行補正)的結果是統計學顯著的(‡：p＜0.05)。
經口給藥比較例1的化合物的組(圖16左側中的「酸性生理食鹽溶液+比較例1的化合物」)與作為陽性對照的經口給藥普瑞巴林的組(圖16左側中的「酸性生理食鹽溶液+普瑞巴林」)同樣地，在纖維肌痛症模型大鼠中觀察到的觸誘發痛與「酸性生理食鹽溶液+蒸餾水」組相比得到統計學顯著的改善。
然而，比較例1的化合物儘管顯示出統計學顯著的鎮痛作用，但存在經口給藥3小時後其鎮痛作用顯著減弱的傾向。另一方面，實施例11的化合物顯示出統計學顯著的鎮痛作用，且其鎮痛作用持續至經口給藥後3小時。因此可明確，環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽與國際公開第2013/147160號(專利文獻4)中記載的咪唑衍生物相比，對纖維肌痛症顯示出更持久的鎮痛作用。
(實施例16)人、猴、犬和小鼠肝微粒體中穩定性試驗：
使用作為用於評價化合物對肝代謝的穩定性的體外評價而已知的肝微粒體中穩定性試驗，評價環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽對人、猴、犬和小鼠的肝代謝的穩定性。
1.實驗方法：
作為受試化合物，使用實施例11、比較例1或比較例6的化合物，作為肝微粒體，使用人肝微粒體(xenotech公司)、猴肝微粒體(xenotech公司)、犬肝微粒體(xenotech公司)或小鼠肝微粒體(xenotech公司)，進行實驗。
肝微粒體中穩定性試驗中使用的試劑以下述方式製備。將d-葡萄糖6-磷酸二鈉鹽(以下稱為g6p)在蒸餾水中溶解，製備100mmol/lg6p水溶液。將1000單位的來自酵母的葡萄糖6-磷酸脫氫酶(以下稱為g6pdh)在蒸餾水5ml中溶解，製備200單位/mlg6pdh水溶液。將mgcl2在蒸餾水中溶解，製備100mmol/lmgcl2水溶液。向200mmol/lk2hpo4水溶液500ml中，添加200mmol/lkh2po4水溶液(約130ml)，將ph調整至7.4，製備200mmol/lkh2po4/k2hpo4緩衝液ph7.4(以下稱為200mmol/lpb)。將還原型β-煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸四鈉鹽(以下稱為nadph)在蒸餾水中溶解，製備10mmol/lnadph水溶液。
肝微粒體中穩定性試驗按照下述流程實施。首先，將表2中列舉的試劑(nadph除外)混合，製成反應用混液。將該反應用混液分別以各135μl注入至96孔管板(bmapparatus；以下稱為板)的4個孔(分別承擔0分鐘反應用孔、30分鐘反應用孔、20分鐘反應用孔、10分鐘反應用孔的功能)，用矽膠蓋對板整體加蓋，浸於37℃的水浴中10分鐘，進行預培養。
預培養後，將10mmol/lnadph水溶液15.0μl添加至30分鐘反應用的孔中後對板加蓋，浸於37℃的水浴中從而開始反應。從反應開始起10分鐘後，將10mmol/lnadph水溶液15.0μl添加至20分鐘反應用的孔中，從反應開始起20分鐘後，將10mmol/lnadph水溶液15.0μl添加至10分鐘反應用的孔中，進一步浸於37℃的水浴中從而繼續反應。
從反應開始起30分鐘後，將板從水浴中取出，將乙腈120μl添加至各個孔中，對板加蓋後用直接混合機(directmixer)攪拌10秒，其後，冰冷10分鐘從而使反應停止。反應停止後，將10mmol/lnadph水溶液15.0μl添加至0分鐘反應用孔中。
[表2]
。
針對實施例11的化合物，將各孔的反應液在4℃、2500rpm下分別離心分離10分鐘，對其上清液進行lc/ms/ms分析。lc/ms/ms分析條件如下所述。
<>
[hplc系統]lc-20a/30a(島津製作所)
[柱]ascentisexpressf5，2.7μm
5cm×2.1mm(supelco公司)
[移動相]a液：0.1vol%甲酸水溶液
b液：0.1vol%甲酸乙腈
[流速]0.7ml/分鐘
[梯度程序]b液：70→30vol%。
<>
[hplc系統]agiletnt1200(agiletnt公司)
[柱]chiralceloz-3r，3μm
4.6mm×150mmid(daicel公司)
[移動相]甲醇:2-丙醇:乙二胺=500:500:0.1
[流速]0.5ml/分鐘。
針對比較例1的化合物，將各孔的反應液在4℃、2500rpm下分別離心分離10分鐘，對其上清液進行lc/ms分析。lc/ms分析條件如下所述。
<>
[hplc系統]watershplc(waters公司)
[柱]behc18，1.7μm
2.1mmid×50mm(waters公司)
[移動相]a液：10mm碳酸氫銨水溶液(ph10)
b液：乙腈
[流速]0.3ml/分鐘
[梯度程序]b液：1→50vol%。
<>
[hplc系統]watershplc(waters公司)
[柱]pchilic，3μm
2.0mmid×50mm(資生堂)
[移動相]a液：0.1vol%甲酸水溶液
b液：乙腈
[流速]0.55ml/分鐘
[梯度程序]b液：5→60vol%。
<>
[hplc系統]watershplc(waters公司)
[柱]xbridgec18，2.5μm
2.1mmid×50mm(waters公司)
[移動相]a液：10mm碳酸氫銨水溶液(ph10)
b液：乙腈
[流速]0.3ml/分鐘
[梯度程序]b液：1→20vol%。
針對比較例6的化合物，將各孔的反應液在4℃、2500rpm下分別離心分離10分鐘，對其上清液進行lc/ms/ms分析。lc/ms/ms分析條件如下所述。
<>
[hplc系統]agiletnt1200(agiletnt公司)
[柱]unisonuk-silica
50mm×3mm(unison公司)
[移動相]a液：0.05mm乙酸銨(ph4)
b液：乙腈
[流速]0.5ml/分鐘
[梯度程序]b液：50vol%。
<>
[hplc系統]agiletnt1200(agiletnt公司)
[柱]capcellpakc18mgiii，5μm
2.0mmid×50mm(資生堂)
[移動相]a液：10mm甲酸銨(ph3)
b液：乙腈
[流速]0.4ml/分鐘
[梯度程序]b液：1→90vol%。
針對通過lc/ms分析或lc/ms/ms分析而得到的各孔的反應液的色譜圖，計算出以反應時間為0分鐘的峰面積作為100%時的各反應時間t(分鐘)下的受試化合物殘留率(%)。將該受試化合物殘留率相對於反應時間進行半對數描點，通過最小二乘法用下述式1進行擬合，算出消除速度常數k(min-1)。進一步，基於下述式2，將所得k除以微粒體蛋白濃度，計算出肝固有清除率clint(ml/min/mg)。
受試化合物殘留率=a×exp(-kt)···式1
clint=k/微粒體蛋白濃度···式2。
2.結果：
將肝微粒體中穩定性試驗的結果得到的肝固有清除率的值示於表3。應予說明，肝固有清除率的值越大，則表示受試化合物在肝微粒體中的代謝越快。表中的「n.e.」表示未實施試驗。
[表3]
。
如表3所示那樣，在以實施例11的化合物作為受試化合物的肝微粒體中穩定性試驗中的肝固有清除率的值與以比較例1或比較例6的化合物作為受試化合物的情況相比，在進行本實施例試驗的所有動物種類中均小。因此可明確，實施例11的化合物在人、猴、犬和小鼠肝臟中不易受到代謝，即在生物體內穩定地存在。
由該結果可明確，環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽與國際公開第2013/147160號(專利文獻4)中記載的咪唑衍生物相比，在生物體內更穩定地存在。
(實施例17)藥代動力學(pk)試驗
作為受試化合物，研究將實施例11或比較例2的化合物對猴靜脈內或經口給藥後的血漿中濃度。
1.實驗方法：
使自由攝取固體飼料(orientalyeastco.,ltd)和自來水的4~6年齡的食蟹猴(雄)從給藥前一天的晚上(16點以後)起絕食後使用。應予說明，給藥後4小時的採血結束後，再次開始給予飼料。
將實施例11或比較例2的化合物對食蟹猴單次靜脈內給藥(1mg/kg)、或單次經口給藥(1mg/kg)。將實施例11或比較例2的化合物的靜脈內給藥液溶解於日本藥典(日本藥局方)生理食鹽溶液中，製備為10mg/ml的濃度。此外，將實施例11或比較例2的化合物的經口給藥液溶解於日本藥典注射用水中，製備為1mg/ml的濃度。靜脈內給藥使用裝配有注射針的注射筒，由隱靜脈來進行給藥。此外，經口給藥通過將導管插入至鼻腔中，向胃內強制進行。
將實施例11或比較例2的化合物的靜脈內給藥液進行靜脈內給藥時，在靜脈內給藥前、給藥後5、15、30分鐘和1、2、4、8、24小時的各個時點，在無麻醉下由前臂頭靜脈進行共計9次採血。
將實施例11的化合物的經口給藥液進行經口給藥時，在經口給藥前、給藥後15、30、45分鐘和1、2、4、8、24小時的各個時點，在無麻醉下由前臂頭靜脈進行共計9次採血。此外，將比較例2的化合物的經口給藥液進行經口給藥時，在經口給藥前、給藥後30分鐘和1、2、3、4、6、8、24小時的各個時點，在無麻醉下由前臂頭靜脈進行共計9次採血。
將採集到的血液在4℃、1800×g下離心分離15分鐘，得到血漿。將所得血漿在約-80℃下保管至製備分析用試樣時。應予說明，將從給藥了受試化合物的食蟹猴中得到的血漿稱為血漿樣品，將從未給藥受試化合物的食蟹猴中得到的血漿稱為空白血漿。
向從給藥了實施例11的化合物的食蟹猴中得到的血漿樣品、或用空白血漿適當稀釋而得到的血漿樣品50μl中，添加內部標準溶液和200μl的甲醇並攪拌後，在4℃下冷卻10分鐘。標準曲線樣品通過對向空白血漿中添加標準曲線用標準溶液而得到的物質同樣地進行處理從而製備。冷卻後的各樣品在4℃、2000rpm下分別離心分離10分鐘(日立工機)，將所得到的上清液作為分析用試樣，進行lc/ms/ms分析。lc/ms/ms分析條件與實施例16所述的實施例11的化合物的猴和犬肝微粒體中穩定性試驗(<>)相同。
此外，向從給藥了比較例2的化合物的食蟹猴中得到的血漿樣品、或用空白血漿適當稀釋而得到的血漿樣品50μl中，添加內部標準溶液和150μl的甲醇並攪拌後，在4℃下冷卻10分鐘。標準曲線樣品通過對向空白血漿中添加標準曲線用標準溶液而得到的物質同樣地進行處理從而製備。冷卻後的各樣品在4℃、2000rpm下分別離心分離10分鐘(日立工機)，將對上清液用添加有0.1vol%甲酸的70vol%乙腈稀釋10倍而得到的物質作為分析用試樣，進行lc/ms/ms分析。lc/ms/ms分析條件如下所述。
[hplc系統]agiletnt1200(agiletnt公司)
[柱]ascentisexpressf5，2.7μm
5cm×2.1mm(supelco公司)
[移動相]a液：0.1vol%甲酸水溶液
b液：0.1vol%甲酸乙腈
[流速]0.7ml/分鐘
[梯度程序]b液：70→30vol%。
由lc/ms/ms分析的結果，使用analysis1.6.2(appliedbiosystems)製作標準曲線，計算出分析用試樣中的受試化合物的濃度。計算出進行靜脈內給藥或經口給藥的各時點的血漿中的受試化合物濃度，針對每一個體實施pk分析。pk參數使用winnonlin(pharsight公司)，通過不依賴於模型的分析(靜脈內給藥：bolusivadministration，經口給藥：extravascularadministration；均為weight=1/y)來算出。進一步，生物利用率(ba)基於下述式3，將靜脈內給藥至無窮時間為止的auc0-∞,iv和經口給藥後至無窮時間為止的auc0-∞,po除以各自的給藥量，從而進行標準化並算出。
生體利用率(ba)=(auc0-∞,po/給藥量)/(auc0-∞,iv/給藥量)···式3。
2.結果：
將實施例11的化合物的血漿中濃度推移示於圖17，將比較例2的化合物的血漿中濃度推移示於圖18。各描點表示各時點的血漿中濃度的平均值±標準偏差。此外，將pk參數示於表4。cmax(ng/ml)表示經口給藥時的最高血漿中濃度，auc0-∞,po(ng·h/ml)表示經口給藥時的血漿中濃度-時間曲線下面積，t1/2(h)表示經口給藥時的血漿中半衰期，cltot(ml/h/kg)表示靜脈內給藥時的全身清除率，ba(%)表示生物利用率。
[表4]
。
如圖17和圖18所示那樣，給藥了實施例11的化合物的食蟹猴的血漿中濃度平均值與給藥了比較例2的化合物的食蟹猴的血漿中濃度平均值相比，在所有時點均高。
此外，如表4所示那樣，經口給藥時的最高血漿中濃度(cmax)在實施例11的化合物的情況下為279ng/ml，而在比較例2的化合物的情況下為146ng/ml。進一步，針對經口給藥時的血漿中半衰期(t1/2)，在實施例11的化合物的情況下為7.55h，而在比較例2的化合物的情況下為6.56h。表示化合物的消除速度的全身清除率(cltot)在實施例11的化合物的情況下為195ml/h/kg，而在比較例2的化合物的情況下為501ml/h/kg。表示經口吸收的比例的生物利用率(ba)在實施例11的化合物的情況下為52.6%，而在比較例2的化合物的情況下為42.6%。
由該結果可明確，環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽與國際公開第2013/147160號(專利文獻4)中記載的咪唑衍生物相比，具有高經口吸收性，並且得到高血漿中濃度。
(實施例18)使用主動脈平滑肌細胞的細胞質空泡化誘發性的評價：
使用作為用於評價化合物的細胞質空泡化誘發性的體外評價體系的主動脈平滑肌株化細胞，評價環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽的細胞質空泡化誘發性。
1.實驗方法：
作為受試化合物，使用實施例3、9、11、12或比較例2~6的化合物。向犬的主動脈平滑肌細胞(canineaorticsmoothmusclecells，供給源：東洋紡)或人的主動脈平滑肌細胞(t/gha-vsmg，供給源：atcc)用受試化合物以1.0或1.2mmol/l的濃度進行24小時或2周處理，將細胞通過he染色、lamp-2免疫染色或甲苯胺藍染色而進行染色後，用光學顯微鏡判斷有無細胞質空泡化。
2.結果：
將細胞質空泡化誘發性的評價的結果示於表5和6。表5示出使用犬的主動脈平滑肌細胞的評價結果(受試化合物濃度：1.0mmol/l，受試化合物處理時間：24小時)，表6示出使用人的主動脈平滑肌細胞的評價結果(受試化合物濃度：1.0或1.2mmol/l，受試化合物處理時間：24小時或2周)。表中的「有」表示確認到細胞質空泡化，「無」表示未確認到細胞質空泡化。
[表5]
。
如表5所示那樣，實施例11的化合物對犬的主動脈平滑肌細胞的細胞質空泡化誘發性為「無」，未確認到細胞質空泡化。另一方面可明確，所有比較例化合物具有對犬的主動脈平滑肌細胞的細胞質空泡化誘發性。
[表6]
。
如表6所示那樣，實施例3、9、11或12的化合物對人的主動脈平滑肌細胞的細胞質空泡化誘發性均為「無」，未確認到細胞質空泡化。進一步，針對實施例11的化合物，即使處理時間延長至2周，也未確認到細胞質空泡化。另一方面可明確，比較例2的化合物具有對人的主動脈平滑肌細胞的細胞質空泡化誘發性。
由該結果可明確，未確認到環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽的細胞質空泡化誘發性，但國際公開第2013/147160號(專利文獻4)中記載的咪唑衍生物具有細胞質空泡化誘發性。
(實施例19)使用大鼠的安全性的評價：
使用大鼠的2周經口給藥試驗，評價環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽的安全性。
1.實驗方法
作為受試化合物，使用實施例11或比較例2的化合物。對crl：cd(sd)大鼠(7周齡，雌和雄；charlesriverlaboratoriesjapan,inc.公司)2周反覆經口給藥實施例11或比較例2的化合物，實施一般狀態觀察、體重測定、攝餌量測定、眼科檢查(僅實施例11的化合物)、血液學檢查、血液化學檢查、尿檢查、骨髄檢查、病理解剖學檢查、器官重量測定、病理組織學檢查、和免疫毒性檢查。此外，在給藥第1天和第14天，實施毒代動力學(tk)測定，確認各個受試化合物暴露。受試化合物的給藥劑量為0、250、500、1000mg/kg/day，給藥容量為10ml/kg。作為給藥溶劑，實施例11的化合物使用磷酸緩衝生理食鹽溶液，比較例2的化合物使用蒸餾水。
2.結果
在以250mg/kg/day將比較例2的化合物進行2周經口給藥的大鼠中，在任意檢查項目中均未觀察到異常。但是，在比較例2的化合物為500mg/kg/day以上的情況下，觀察到在頜下腺血管中膜等中的空泡化，推定比較例2的化合物的無毒性量為250mg/kg/day。另一方面，在給藥了實施例11的化合物的大鼠中，即使給藥至1000mg/kg/day的情況下，在任意檢查項目中也均未觀察到異常，推定實施例11的化合物的無毒性量為1000mg/kg/day以上。
由該結果可明確，環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽與國際公開第2013/147160號(專利文獻4)中記載的咪唑衍生物相比，無毒性量為高的值。
由上述各實施例的結果，針對作為藥物的的特性(藥效、體內代謝動力學和安全性)，將本發明的環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽、與國際公開第2013/147160號(專利文獻4)中記載的咪唑衍生物的對比示於表7。此外，將本發明的環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽、與國際公開第2013/147160號(專利文獻4)中記載的咪唑衍生物的通式示於表8。
[表7]
。
[表8]
。
如表7所示那樣，可明確，本發明的環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽在全部比較項目(藥效、體內代謝動力學和安全性)中，與國際公開第2013/147160號(專利文獻4)中記載的咪唑衍生物相比，作為藥物具有更優異的特性。
國際公開第2013/147160號(專利文獻4)中記載的咪唑衍生物為表8下段的通式所示。國際公開第2013/147160號(專利文獻4、段落)中公開了表8下段的通式中所示的化學結構中，「將二甲基氨基、x或咪唑基分別變更為其他結構時，鎮痛作用顯著降低」。另一方面，本發明的環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽屬於將表8下段的通式中所示的化學結構x變更為其他化學結構而得到的化合物。儘管如此，本發明的環狀胺衍生物(i)或其藥理學上可允許的鹽與國際公開第2013/147160號(專利文獻4)中記載的咪唑衍生物相比，不僅具有優異的鎮痛作用，而且還具有藥效的持續性，進一步還兼具高安全性和、優異的體內代謝動力學(代謝穩定性、經口吸收性和血漿中濃度等)，可以明確其是具備作為藥物的優異特性的化合物。
工業實用性
本發明的環狀胺衍生物或其藥理學上可允許的鹽能夠發揮出對疼痛、特別是神經性疼痛或纖維肌痛症的鎮痛作用，因此能夠作為針對疼痛症狀的藥物而進行利用。
本發明的環狀胺衍生物或其藥理學上可允許的鹽兼具高的安全性，代謝穩定性、經口吸收性和血漿中濃度等體內代謝動力學優異，還兼具藥效的持續性，因此作為疼痛、特別是神經性疼痛或纖維肌痛症的治療藥是有用的。