2－羥甲基－苯並二氫吡喃的立體選擇性合成方法

2023-12-05 19:53:51 2

專利名稱：2－羥甲基－苯並二氫吡喃的立體選擇性合成方法
技術領域：
本發明涉及一種立體選擇性製備2-羥甲基-苯並二氫吡喃的方法。
背景技術：
在合成各種試劑例如藥物的過程中，各種2-基苯並二氫吡喃衍生物已經被用作中間體化合物。例如，US 5,371,094公開了2-基甲基苯並二氫吡喃衍生物在製備一系列可用於控制中樞神經系統疾病的氮雜雜環基甲基-苯並二氫吡喃中的應用。此外，例如，US 5,318,988公開了下式的2-基苯並二氫吡喃衍生物 或 用於製備下式的化合物 其中M表示典型的離去基團，例如氯化物、溴化物、碘化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或者三氟甲磺酸酯，E表示直接連接的鍵或在所有情況下具有多至10個碳原子的亞烷基或亞鏈烯基，其中亞烷基或亞鏈烯基任選被苯基取代，G表示任選取代的包含一個或多個環的環狀或雜環部分。這些化合物已經公開用於抵抗中樞神經系統疾病。
在這些專利中公開的方法是用來製備非立體選擇性苯並二氫吡喃衍生物，因此需要通過常規方法將非對映體分離為它們單一的立體異構組分。本發明將有利地提供一種有效生產立體選擇性的2-基苯並二氫吡喃的方法。
以非立體選擇性方式製備2-基苯並二氫吡喃衍生物的方法是已知的。例如，Ellis，G.P.，在雜環化合物，Vol.31，章名為″苯並吡喃、苯並吡喃酮和苯並-γ-吡喃酮″，JohnWiley Sons，NY(1977)，公開了這樣的非立體選擇性方法的例子。
因此，提供一種製備2-基苯並二氫吡喃衍生物的立體選擇性方法將是有利的。
發明概述本發明提供一種立體選擇性合成2-羥甲基-苯並二氫吡喃的方法，該方法包括(a)提供一種式(I)的光學活性的苯化合物， 其中R0是氫或氧保護基，R是氧保護基或氫，或OR部分是離去基團，和R1、R2和R3獨立地選自氫、滷原子、氰基、疊氮基、硝基、羥基、羧基、醯基或醯胺基、C1-C6烷基、任選具有多至兩個獨立地選自O、N或S的雜原子作為環原子的5-至7-元芳基、C5-C7元芳氧基、C1-C6烷氧基、C2-C7鏈烯基、在烷基鏈中具有1-6個碳原子的烷氧羰基、在烷基鏈中具有1-6個碳原子的烷醯胺基、在烷基鏈中具有1-6個碳原子的烷基磺醯胺基、在烷基鏈中具有1-6個碳原子的烷醯氧基、全滷代C1-C6烷基、全滷代C1-C6烷氧基、氨基、每個烷基鏈具有1-6個碳原子的單或二烷基氨基，或者R1、R2或R3中的兩個連在一起形成5-至7-元飽和、部分飽和、不飽和或芳族的碳環或橋連碳環，其中該環可以i)任選具有多至兩個選自S、N、或O的環原子，ii)任選具有至多兩個羰基作為環原子，或者iii)任選被1-2個R5取代基取代，其中每個R5取代基獨立地選自滷原子、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、任選具有1-2個選自N、O或S的環原子的5-至7-元芳基、或具有5-7個碳原子的螺碳環，或任何i)、ii)或iii)的組合；(b)如果R0不是氫，對式(I)的OR0部分進行脫保護，製備式(IA)的苯酚化合物 和(c)式(IA)的苯酚進行一個或多個反應，以製備式(II)的2-羥甲基-苯並二氫吡喃 其中至少一個反應是立體有擇環化反應。
在一種實施方案中，當式(I)和(IA)的R是氫時，通過一個或多個反應製備2-羥甲基-苯並二氫吡喃，包括用溴化氫和乙酸處理式(IA)的苯酚，製備式(2b)的溴化物
其中Ac是醯基；和在立體有擇環化反應中，用鹼處理式(2b)的溴化物。
在另一個實施方案中，當式(I)和(IA)的R是氧保護基或者式(I)和(IA)的OR部分是離去基團時，通過立體有擇環化反應製備2-羥甲基-苯並二氫吡喃，包括用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯處理式(IA)的苯酚。
在本發明的又一個實施方案中，式(I)的化合物通過一種反應製備，包括式(1e)的丁烯化合物進行鋨催化的不對稱二羥基化反應， 以製備式(IB)的化合物 其中R0、R1、R2和R3如上所定義。
發明的詳細說明本發明涉及一種製備下式(II)的2-羥甲基-苯並二氫吡喃的立體選擇性方法
其中R是氧保護基或氫，或者OR部分是離去基團；和R1、R2和R3獨立地選自氫、滷原子、氰基、疊氮基、硝基、羥基、羧基、醯基或醯胺基、C1-C6烷基、任選具有多至兩個獨立地選自O、N或S的雜原子作為環原子的5-至7-元芳基、C5-C7元芳氧基、C1-C6烷氧基、C2-C7鏈烯基、在烷基鏈中具有1-6個碳原子的烷氧羰基、在烷基鏈中具有1-6個碳原子的烷醯胺基、在烷基鏈中具有1-6個碳原子的烷基磺醯胺基、在烷基鏈中具有1-6個碳原子的烷醯氧基、全滷代C1-C6烷基、全滷代C1-C6烷氧基如三氟甲基或三氟甲氧基、氨基、每個烷基鏈具有1-6個碳原子的單或二烷基氨基，或者R1、R2或R3中的兩個連在一起形成5-至7-元飽和、部分飽和、不飽和或芳族的碳環或橋連碳環，其中該環可以i)任選具有至多兩個選自S、N、或O的環原子，ii)任選具有至多兩個羰基作為環原子，或者iii)任選被1-2個R5取代基取代，其中每個R5取代基獨立地選自滷原子、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、任選具有1-2個選自N、O或S的環原子的5-至7-元芳基、或具有5-7個碳原子的螺碳環，或任何i)、ii)或iii)的組合；本發明的方法將式(I)的光學活性的苯化合物作為起始物料 其中R0是氫或者氧保護基，和R、R1、R2和R3如前面定義。在一種立體有擇環化反應中，將式(I)的苯化合物或者該化合物的衍生物進行反應，其中式(I)的苯化合物或其衍生物將在下文中進行詳細描述，以製備式(II)的2-羥甲基苯並二氫吡喃。
在此使用的″立體選擇性″是指這樣一種反應，其中一個立體異構體比在另一個立體異構體優選製備。本發明的方法優選製備地是具有至少約30％對映體過量的2-羥甲基-苯並二氫吡喃，更優選製備的是具有至少約40％對映體過量的2-羥甲基-苯並二氫吡喃，最優選製備的是具有至少約50％對映體過量的2-羥甲基-苯並二氫吡喃，其中對映體過量是單個對映體在外消旋體中的摩爾百分比過量。
在此使用的″立體有擇″是指這樣一種反應，其中起始原料僅僅在它們的空間結構上不同於產物，並且轉化為立體異構的產物。例如，在立體有擇反應中，如果起始物料是對映體純的(100％對映體過量″ee″)，那麼最終產物也將是對映體純的。類似地，如果起始物料具有50％的對映體過量，那麼最終產物也將具有50％的對映體過量。
在此使用的″光學活性的″是指手性分子的非外消旋混合物，在化學式中使用的″*″是指提供光學活性的手性碳。
除非另有陳述，在此使用的包含烷基或者鏈烯基的任何部分，例如烷基、烷烴、鏈烯基、烷氧基、烷氧羰基或者烷醯胺基，可以分枝或者直鏈，並且在烷基/鏈烯基鏈中包含多至7個碳原子。除非另有說明，鏈烯基可以是單不飽和的、多不飽和的或者全部不飽和的。環烷基是指具有3-8個碳原子的碳環。芳族和芳基是指芳族的5-至7-元碳環例如苯基。雜芳族和雜芳基表示具有一個或兩個雜原子的芳族5-至7-元環，其中雜原子可以獨立地是N、O或S。醯基表示具有2至7個碳原子的鏈烷醇基。包含烷基、鏈烯基、環烷基、環烷基芳族、雜芳族、芳基或雜芳基的任何部分可以任選地被以下定義所取代。例如，烷基部分可以被滷代，例如單-或二氟甲基、或單-或二氟甲氧基。滷素是指氟、氯、溴或碘。
在此使用的術語″取代的″是指這樣的一個部分，例如具有1至約5個取代基的芳基或烷基部分，更優選具有1至約3個獨立地選自滷素原子、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、任選具有1-2個選自N、O或S的環原子的5-至7-元芳基、或具有5到7個碳原子的螺碳環的取代基。優選的取代基是滷原子、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
在此使用的術語″氧保護基″是指用於保護-OH部分的任何部分。在反應條件下相對惰性的任何部分都可以使用，在該反應條件下，例如在Mitsunobu反應條件下，醇通常進行反應。本發明中使用的優選氧保護基的例子包括烷基；芳基例如苄基或2-硝基苄基；或甲矽烷基例如叔丁基二甲基甲矽烷基或三乙基甲矽烷基，以製備作為被保護的氧基團的相應醚。例如，氧保護基還可以，是例如芳基或烷基羰基部分，以製備作為被保護的氧基團的芳基或烷基酯，例如乙酸酯或新戊酸酯。本領域熟練技術人員能夠確定合適的氧保護基，例如描述在T.W.Green和P.G.M.Wuts有機合成中的保護基，第二版(Wiley，NY，1991)中的那些，該文獻在此整個引入作為參考。
在此使用的術語″離去基團″是指易受親核取代或消除的任何部分或原子。典型地，當通過親核取代或消除除去時，那些原子或部分通常以陰離子形式穩定存在。在本發明中使用的離去基團的例子包括烷基磺酸酯基或芳基磺酸酯基，例如甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、甲磺酸酯或nosylate、或滷化物例如氯化物、溴化物或碘化物。在離去基團是滷化物的情況中，整個″OR″部分用滷化物替換。在本發明的實踐中，甲苯磺酸酯或者4-甲基苯磺酸酯是一種特別優選的離去基團。
術語″離去基團試劑″或者″氧保護基團試劑″是指一種用於保護或代替羥基部分的試劑。例如，對甲苯磺醯氯可以用甲苯磺酸酯部分代替羥基部分。例如，溴化苄可以用來提供一種二苄醚保護基。
只要所得化合物是光學活性的，式(I)的起始光學活性的苯化合物可以通過本領域熟練技術人員已知的任何方法製備。優選地，本發明方法中提供的式(I)的光學活性的苯化合物優選具有至少約30％的對映體過量，更優選具有至少約40％的對映體過量，和最優選具有至少約50％的對映體過量。
製備式(I)的苯化合物的一種優選方法列於下面的方案I中。
方案I 關於方案I，可以使用本領域熟練技術人員已知的任何氧保護試劑對水楊醛(1a)中的苯酚進行保護。在一種優選實施方案中，在鹼存在下例如碳酸鉀存在下，水楊醛用氧保護試劑溴化苄處理，以製備相應的二苄醚(1b)。然後，二苄醚(1b)上的醛部分使用本領域熟練技術人員已知的任何技術，在一個或多個反應中將其轉化為丁烯基部分，以製備式(1e)的2-丁烯基苯酚衍生物，其中至少一個反應是分子內烯丙基化反應。在一種優選實施方案中，列於方案I中，使用本領域熟練技術人員已知的任何技術，還原二苄醚(1b)的醛部分，以製備式(1c)的苄醇。在一種優選實施方案中，使用硼氫化鈉進行還原反應。然後，使用本領域熟練技術人員已知的技術，將苄醇(1c)轉變為苄基溴(1d)。優選使用四溴化碳和三苯基膦進行該轉化反應。然後，苄基溴(1d)與烯丙基溴化鎂進行加成反應，以製備式(1e)的2-丁烯基苯酚衍生物。做為選擇，例如，烯丙基化反應(沒有列出)可以直接在化合物(1b)的醛部分上進行，接著還原所得的醇，以製備式(1e)的2-丁烯基苯酚衍生物。在下面論述的不對稱二羥基化反應步驟中，苯酚衍生物(1e)上的丁烯基作為底物使用。
如上所述，在催化不對稱二羥基化反應中，式(1e)的2-丁烯基苯酚衍生物進行反應，以製備式(IB)的光學活性的丁二醇。本領域熟練技術人員將認識到在非外消旋方式中，可以有許多方法引入鄰位二醇。在一種優選實施方案中，使用沙普爾斯催化不對稱二羥基化反應。沙普爾斯催化不對稱二羥基化反應在本領域是已知的。以一種可預測的、非外消旋方式，在配備其它必需的反應後，可以將烯烴轉化為鄰二醇。例如，可以在合適的反應條件下，將烯烴、手性配體、有機溶劑、水、鋨催化劑和氧化劑混合，進行反應，以立體選擇性方式製備二醇。在該反應中使用的手性配體、鋨催化劑和氧化劑可以作為混合物從商業上獲得。在一種優選實施方案中，使用AD-混合-α，其包含二氫奎寧配體，或者AD-混合-β，其包含二氫奎寧配體，由位於St.LouisMO的Sigma-Aldrich提供。本領域熟練技術人員將會認識到，也可以使用其它手性配體，手性配體的選擇將取決於所需的對映體選擇性。進行沙普爾斯催化不對稱反應的其它合適的反應條件，例如描述在PCTWO 91/16322和文獻Kolb等人，催化不對稱二羥基化，Chem.Rev.94，p.2483-2547(1994)中。這些文獻的內容在此整個引入作為參考。
然後，式(IB)的光學活性的丁烷二醇可以任選進一步與一種合適的離去基團試劑或氧保護基團試劑反應，以替換或保護丁烷二醇的最初的-OH，以製備式(I)的苯化合物，其中R可以是氫或氧保護基，或者″OR″部分可以是離去基團。
然後，式(I)的光學活性的苯化合物按照下面的方式進一步反應，以製備式(II)的2-羥甲基苯並二氫吡喃。在進行環化反應以前，其中環化反應將在下面進一步詳細討論，如果R0不是氫，苯化合物的-OR0部分必須根據傳統方法進行脫保護，以製備-OH。脫保護後，所得的式(IA)的苯酚 在一種或多種反應中進一步反應，以製備式(II)的光學活性的2-羥甲基-苯並二氫吡喃，其中至少一種反應是立體有擇環化反應。因此，通過立體有擇環化反應，在二羥基化步驟中建立的不對稱性(例如，％對映體過量)將保留在2-羥甲基-苯並二氫吡喃產物中。優選地，本發明的方法提供式(II)的光學活性的2-羥甲基-苯並二氫吡喃，其優選具有至少約30％的對映體過量，更優選具有至少約40％的對映體過量，和最優選具有至少約50％的對映體過量。
本領域熟練技術人員將會認識到用式(IA)的苯酚作為初始原料進行立體有擇環化反應可以有多種方法。例如，如果R是氧保護基團或者-OR是離去基團，環化反應可以使用立體有擇分子內脫水反應進行，例如在Mitsunobu反應條件下進行環化反應。如果R是氫，環化反應可以首先用滷化氫例如溴化氫和羧酸例如乙酸處理式(IA)的苯酚，然後用鹼環化所得的化合物。
方案II說明了環化反應方案的一種優選實施方案，方案II將在下面給出。所得到的是式(II)的化合物，其中R是氫。
方案II 在方案II所示的實施方案中，如果式(IB)的R0是氧保護基，那麼使用傳統方法對OR0進行脫保護。例如，如果R0是苄基，可以用10wt.％的鈀/活性碳進行氫解，從而進行脫保護，以製備式(2a)的三醇。然後，三醇可以用30％溴化氫在乙酸中的溶液處理，以製備乙醯氧基溴化物的區域異構混合物，進而製備式(2b)的伯溴化物。式(2b)的溴化物的環化反應以得到2-羥甲基-苯並二氫吡喃可以在合適鹼存在下進行，其中鹼優選無機鹼例如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或者碳酸鹽例如氫氧化鈉或氫氧化鉀或者碳酸鉀。該環化反應可以在任何合適的溶劑中進行，其中該環化反應優選在極性溶劑中進行，例如一種醇溶劑(甲醇或乙醇)、N，N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃中進行。在一種優選實施方案中，環化反應用氫氧化鈉水溶液在甲醇中於0℃下進行。所得的2-羥甲基-苯並二氫吡喃(2c)由對映體的混合物組成，其考慮使用二羥基化反應的最初立體選擇性以製備式(IB)的丁二醇化合物。
環化反應方案的另一個實施方案在下面的方案III中說明。
方案III 在此實施方案中，可以通過用一種合適的氧保護基或離去基團對鄰二醇進行化學選擇性保護，以製備式(II)的2-羥甲基-苯並二氫吡喃化合物。例如，式(IB)的丁二醇化合物，其中R0是氧保護基，在本領域熟練技術人員已知的那些反應條件下，用任何氧保護基試劑或離去基團試劑處理，以製備式(3a)的化合物，其中R4是氧保護基或OR4是離去基團。然後，OR0使用傳統方法進行脫保護。例如，如果R0是苄基，可以用10wt.％的鈀/活性碳進行氫解，從而進行脫保護，以製備式(3b)的苯酚。然後，式(3b)的苯酚進行立體有擇分子內脫水反應以製備式(3c)的光學活性的2-羥甲基-苯並二氫吡喃。在一種優選實施方案中，脫水反應在Mitsunobu反應條件下進行，例如脫水反應在三苯基膦和氮雜二羧酸二乙酯存在下進行。本領域熟練技術人員能夠確定用於立體有擇脫水反應的其它合適的反應條件。例如，Mitsunobu的文章，在天然產物的合成和轉變中，使用二乙基氮雜二羧酸酯和三苯基膦，Synthesis，1至28頁，(1981)；和J.Dodge，等人，用於位阻仲醇的立體化學轉化的改進的Mitsunobu反應，有機化學中的最新研究和開發(1)273-283頁(1997)提供了許多其它合適的反應條件。這兩篇文獻的內容在此整個引入作為參考。
在最後的步驟中，式(3c)的化合物可以在本領域熟練技術人員已知的那些反應條件下，任選地被轉化，以獲得式(II)的化合物，其中R是氫。也可能省略該最後步驟，以獲得式(II)的化合物，其中R是氧保護基或″OR″是離去基團。
下面的方案IV說明了一種在方案III中已經說明的類型，其中R4是甲苯磺酸酯；產物是其中R是甲苯磺酸酯式(II)的化合物。在一種優選實施方案中，丁二醇在反應溶劑例如吡啶中，用對甲苯磺醯氯進行處理，以進行單甲苯磺酸酯化反應。剩下的反應步驟如方案(III)中描述的那樣進行。
方案IV 本領域熟練技術人員在閱讀上述內容後，將很容易地知道，在本發明方法的反應步驟中，可以包括催化劑或溶劑。雖然沒有在此提及，但是可以預見，也可以使用本領域已知的其它催化劑或溶劑。另外，本領域熟練技術人員將認識到可以在各種反應條件下，使用在此教導的和本領域熟練技術人員已知的那些知識，進行反應。例如，本發明的方法可以使用各種反應溫度、壓力、溶劑、催化劑、和設備。例如，也可以考慮，儘管在實施例中描述的方法是分批進行的，但是他們可以適合於半連續的或連續運行。
如上所述，使用本發明的方法可以立體選擇性地合成2-羥甲基-苯並二氫吡喃。反應步驟的簡單化，以及起始物料水楊醛的易得性，使得本發明的方法成為製備光學活性的2-羥甲基-苯並二氫吡喃的一種可行的方法。使用本發明的方法的好處已經在前面公開，包括1)有效的合成2-羥甲基-苯並二氫吡喃的路線，其中2-羥甲基-苯並二氫吡喃用於製備2-氨甲基-和2-氮雜雜環基甲基-苯並二氫吡喃，後者用於治療中樞神經系統疾病；2)一種不需要拆分和/或純化步驟的製備單個對映體的方法。
正如前面提到的那樣，2-羥甲基-苯並二氫吡喃可以進一步反應，以製備各種有用的藥物。例如，2-羥甲基-苯並二氫吡喃可以進一步反應，以製備2-氨甲基-或2-氮雜雜環基甲基苯並二氫吡喃化合物，其用於治療中樞神經系統疾病。合成苯並二氫吡喃的方法例如公開在前面已經提及的US 5,371,094、5,318,988和Ellis″苯並吡喃、苯並吡喃酮和苯並-γ-吡喃酮″中，這些文獻的內容在此整個引入作為參考。
下面的非限制實施例用來描述和說明本發明的方法，以及本發明的其它方面，以及由此獲得的產物。如果合適，將描述本發明各個方面的解釋和實際步驟。這些實施例僅僅是為了說明本發明，而不是將本發明限制到公開的化合物和步驟。對本領域熟練技術人員來說是明顯的變化和改變都在本發明的範圍和性質之內。
實施例1步驟12-(苄氧基)-1-(3-丁烯基)-3-茴香醚在0℃下，將四溴化碳(26.16g，78.9mmol)加入到[2-(苄氧基)-3-甲氧苯基]甲醇(14.82g，60.7mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中，接著分批加入三苯膦(19.09g，72.8mmol)，將反應混合物攪拌15min。然後，加入水(500毫升)驟停反應混合物。並反應混合物用二氯甲烷(400mL)進行萃取。合併的有機層用水(400mL)和氯化鈉水溶液(500mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，在真空中除去溶劑，得到一種粗製固體。用快速色譜法(矽膠，乙酸乙酯∶己烷1∶9)提純得到18.46g的無色油，溶於四氫呋喃(500mL)中。將溶液冷卻至0℃，向其中滴加烯丙基溴化鎂(1.0M，在乙醚中，121.4mL，121.4mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌12小時。加入氯化銨水溶液(200mL)和水(300mL)猝滅反應，然後用乙醚(3×250mL)進行萃取。合併的有機層萃取物用水(400mL)和氯化鈉水溶液(500mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，在真空中除去溶劑，得到一種油。用快速色譜法(矽膠，乙酸乙酯∶己烷為1∶20)進行純化，得到13.84g(85％)的2-(苄氧基)-1-(3-丁烯基)-3-茴香醚，無色油。Rf＝0.62(矽膠，乙酸乙酯∶己烷3∶2)；C18H20O2·0.25H2O的元素分析，理論值C，79.23；H，7.57。實測值C，79.02；H，7.47。
步驟2(2S)-4-[2-(苄氧基)-3-甲氧苯基]-1，2-丁二醇將AD-混合-α(63.28g)在水∶叔丁醇(1∶1，300mL)中的懸浮液冷卻至0℃，然後通過加液漏鬥慢慢地將其加入到2-(苄氧基)-1-(3-丁烯基)-3-茴香醚(12.13g，45.2mmol)在水∶叔丁醇(1∶1，300mL)中的溶液中。反應混合物在室溫下攪拌12h。加入亞硫酸鈉猝滅反應混合物。用水(500mL)和乙酸乙酯(500mL)稀釋反應混合物。分離水相，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合併的有機層萃取物用氯化鈉水溶液(400mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，在真空中除去溶劑，得到一種粗油。用快速色譜法(矽膠，乙酸乙酯∶己烷為4∶1)進行純化，得到12.57g(92％，40％ee)的(2S)-4-[2-(苄氧基)-3-甲氧苯基]-1，2-丁二醇，無色油。[α]25D＝-3.04(c 10.2在甲醇，40％ee)；Rf＝0.72(矽膠，乙酸乙酯∶己烷為4∶1)；C18H22O4·0.1H2O元素分析理論值C，71.08；H，7.36。實測值C，70.95；H，7.33。
步驟32-((3S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-羥丁基)-6-甲氧基苯酚將(2S)-4-[2-(苄氧基)-3-甲氧苯基]-1，2-丁二醇(8.00g，26.5mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(250mL)中的溶液冷卻至0℃，然後向其中加入叔丁基二甲基甲矽烷基氯(4.39g，29.1mmol)，接著向其中加入咪唑(2.16g，31.8mmol)，反應混合物在室溫下攪拌4h。用水(500mL)和乙酸乙酯(200mL)稀釋反應混合物。分離水相，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合併的有機萃取物用氯化氫水溶液(400mL)、水(4×200mL)、氯化鈉水溶液(300mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，在真空中除去溶劑，得到一種粗油。將殘餘物溶於乙醇(300mL)中，加入鈀/碳(10wt.％，1.00g)，反應混合物在H2氛下(50psi)搖動6h。過濾(硅藻土)反應混合物，並在真空中除去溶劑，得到一種粗油。用快速柱色譜法(矽膠，乙酸乙酯∶己烷為1∶4)進行純化，得到7.33g(85％，40％ee)的2-((3S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-羥丁基)-6-甲氧基苯酚，一種無色油，在靜置下結晶。Rf＝0.53(矽膠，乙酸乙酯∶己烷1∶4)；mp 44-46℃；C17H30O4Si元素分析，理論值C，62.54；H，9.26。實測值C，62.41；H，9.19。
步驟4叔丁基(二甲基)甲矽烷基[(2R)-8-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-2-基]甲醚將2-((3S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-3-羥丁基)-6-甲氧基苯酚(6.90g，21.1mmol)在甲苯(250mL)中的溶液冷卻至0℃，然後向其中加入三苯基膦(6.10g，23.2mmol)，接著向其中滴加偶氮二羧酸二乙酯(4.05g，23.2mmol)。反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。然後，加入水(300毫升)猝滅反應混合物。分離水層，並用乙醚(2×150mL)萃取。合併的有機萃取物用水(200mL)和氯化鈉水溶液(300mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，在真空中除去溶劑，得到一種粗油。用快速柱色譜法(矽膠，乙酸乙酯∶己烷為1∶4)進行純化，得到4.94g(76％，40％ee)的叔丁基(二甲基)甲矽烷基[(2R)-8-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-2-基]甲醚，一種無色油。[α]25D＝-25.84(c 10.82在氯仿，40％ee)；Rf＝0.68(矽膠，乙酸乙酯∶己烷為1∶4)；C17H28O3Si·0.1H2O元素分析，理論值C，65.8；H，9.16。實測值C，65.75；H，8.88。
實施例2[(2R)-8-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-2-基]甲醇方法A從(2S)-4-[2-(苄氧基)-3-甲氧苯基]-1，2-丁二醇製備將鈀/碳(10wt.％，1.2g)加入到(2S)-4-[2-(苄氧基)-3-甲氧苯基]-1，2-丁二醇(12.00g，39.7mmol)在乙醇(400mL)中的溶液中，反應混合物在H2氛下(50psi)搖動12h。過濾(硅藻土)反應混合物，並在真空中除去溶劑，得到一種粗油。將殘餘物溶於溴化氫(30wt.％在乙酸中，200mL)，反應混合物在0℃下攪拌2h。然後，加入水(500毫升)猝滅反應混合物。並反應混合物用乙酸乙酯(3×200mL)進行萃取。合併的有機萃取物用水(3×200mL)和氯化鈉水溶液(300mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，在真空中除去溶劑，得到一種粗油。將殘餘物溶於甲醇(100mL)中，將所得溶液慢慢地加入到氫氧化鈉(2.5M，150mL)在水(350mL)的溶液中，反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。然後，加入氯化氫水溶液(1.0M，500毫升)猝滅反應混合物。反應混合物用乙酸乙酯(3×200mL)進行萃取。合併的有機萃取物用水(2×200mL)和氯化鈉水溶液(300mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，在真空中除去溶劑，得到一種粗油。用快速柱色譜法(矽膠，乙酸乙酯∶己烷為1∶1)進行純化，得到5.38g(70％，40％ee)的[(2R)-8-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-2-基]甲醇，白色晶體。[α]25D＝-60.51(c 9.62在氯仿，40％ee)；Rf＝0.52(矽膠，乙酸乙酯∶己烷為1∶1)；mp 65-69℃，C11H14O3元素分析，理論值C，68.02；H，7.27。實測值C，67.92；H，7.30。
方法B從叔丁基(二甲基)甲矽烷基[(2R)-8-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-2-基]甲醚在0℃下，向叔丁基(二甲基)甲矽烷基[(2R)-8-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-2-基]甲醚(4.50g，14.6mmol)在四氫呋喃(150mL)中的溶液中加入過量的四丁基氟化銨(1.0M，在四氫呋喃中)，反應混合物在22℃下攪拌30分鐘。在真空中除去溶劑，殘餘物用快速柱色譜法(矽膠，乙酸乙酯∶己烷為1∶1)進行純化，得到2.49g(88％，40％ee)的[(2R)-8-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-2-基]甲醇，白色晶體。
實施例3[(2R)-8-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-2-基]甲基4-甲苯磺酸酯將對甲苯磺醯氯(9.82g，51.5mmol)、4-(二甲氨基)吡啶(0.62g，5.15mmol)和N，N-二異丙基-乙胺(8.32g，64.4mmol)加入到[(2R)-8-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-2-基]甲醇(5.00g，25.7mmol)在二氯甲烷(250mL)的溶液中，反應混合物在50℃加熱12h。然後，加入水(500毫升)猝滅反應混合物。水層分離，並用二氯甲烷(200mL)萃取。合併的有機萃取物用氯化氫水溶液(1.0M，200mL)、水(200mL)、氯化鈉水溶液(200mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，在真空中除去溶劑，得到一種粗固體。用快速柱色譜法(矽膠，乙酸乙酯∶己烷為2∶3)進行純化，得到6.45g(72％，40％ee)的[(2R)-8-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯並吡喃-2-基]甲基4-甲苯磺酸酯，白色晶體。[α]25D＝-20.30(c13.1，在氯仿，40％ee)；Rf＝0.71(矽膠，乙酸乙酯∶己烷為2∶3)；mp115-117℃，C18H20O5S元素分析，理論值C，62.05；H，5.79。實測值C，61.99；H，5.81。
實施例4
步驟1[1-(苄氧基)-2-萘基]甲醇在0℃下，向1-(苄氧基)-2-萘醛(7.00g，26.7mmol)在甲醇(250mL)的溶液中加入硼氫化鈉(1.51g，40.0mmol)，反應混合物在室溫下攪拌24h。在真空中除去溶劑，得到一種粗固體，然後將該粗固體在乙酸乙酯(300mL)和水(300mL)進行分配。分離有機層，用水(300mL)、氯化鈉水溶液(300mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，通過矽膠塞(10cm×5cm)進行過濾。在真空中除去溶劑，得到6.98g(99％)[1-(苄氧基)-2-萘基]甲醇，白色晶體。Rf＝0.36(矽膠，二氯甲烷∶己烷3∶2)；mp 85-87℃。C18H16O2元素分析，理論值C，81.24；H，6.14。實測值C，81.03；H，5.98。
步驟2(2S)-4-[1-(苄氧基)-2-萘基]-1，2-丁二醇在0℃下，向[1-(苄氧基)-2-萘基]甲醇(7.22g，27.3mmol)在二氯甲烷(300mL)的溶液中加入四溴化碳(9.95g，30.0mmol)，接著分批加入三苯膦(7.52g，28.7mmol)，將反應混合物攪拌15分鐘。然後，加入水(300毫升)猝滅反應混合物，並用二氯甲烷(200mL)進行萃取。合併的有機層用水(200mL)和氯化鈉水溶液(200mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，在真空中除去溶劑，得到一種粗製固體。用快速色譜法(矽膠，乙酸乙酯∶己烷1∶9)得到8.57g(96％)溶於四氫呋喃(300mL)中的無色油。將溶液冷卻至0℃，向其中滴加烯丙基溴化鎂(1.0M，在乙醚中，39.3mL，39.3mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌12h。加入氯化銨水溶液(100mL)和水(200mL)猝滅反應，然後用乙醚(2×150mL)進行萃取。合併的有機層萃取物用水(400mL)和氯化鈉水溶液(200mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，在真空中除去溶劑，得到一種油。通過快速柱色譜法(矽膠，乙酸乙酯∶己烷為1∶20)進行純化，得到5.74g(76％)的無色油，溶於水∶叔丁醇(1∶1，100mL)中，然後將其通過加液漏鬥加入到AD-混合-α(27.87 g)在水∶叔丁醇(1∶1，200mL)的懸浮液中，讓反應混合物在0℃下攪拌12h。加入亞硫酸鈉猝滅反應混合物。用水(300mL)和乙酸乙酯(200mL)稀釋反應混合物。分離水相，用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合併的有機層萃取物用氯化鈉水溶液(250mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，在真空中除去溶劑，得到一種粗油。用快速柱色譜法(矽膠，乙酸乙酯∶己烷為4∶1)進行純化，得到5.39g(84％，50％ee)的(2S)-4-[1-(苄氧基)-2-萘基]-1，2-丁二醇，無色油。[α]25D＝-3.94(c 19.31，在甲醇，50％ee)；Rf＝0.56(矽膠，乙酸乙酯∶己烷為4∶1)；C21H22O3·0.25CH3CO2C2H5元素分析，理論值C，76.72；H，7.02。實測值C，76.31；H，7.00。
步驟3(2S)-4-(1-羥基-2-萘基)-1，2-丁二醇將鈀/碳(10wt.％，0.56g)加入到(2S)-4-[1-(苄氧基)-2-萘基]-1，2-丁二醇(5.63g，17.5mmol)在乙醇(150mL)的溶液中，反應混合物在H2氛下(50psi)搖動6h。過濾(硅藻土)反應混合物，並在真空中除去溶劑，得到一種粗油。用快速柱色譜法(矽膠，乙酸乙酯∶己烷為4∶1)進行純化，得到3.81g(94％，50％ee)的(2S)-4-(1-羥基-2-萘基)-1，2-丁二醇，無色油，其在靜置下結晶。[α]25D＝+11.93(c10.06，在氯仿，50％ee)；Rf＝0.50(矽膠，乙酸乙酯∶己烷為4∶1)；mp 105-108℃；C14H16O3元素分析，理論值C，72.39；H，6.94。實測值C，72.20；H，7.18。
步驟4(2R)-3，4-二氫-2H-苯並[h]苯並吡喃-2-基甲醇將(2S)-4-(1-羥基-2-萘基)-1，2-丁二醇(3.50g，15.1mmol)溶於溴化氫(30wt.％，在乙酸中，100mL)，反應混合物在0℃下攪拌2h。然後，加入水(500毫升)猝滅反應混合物。用乙酸乙酯(3×200mL)進行萃取。合併的有機萃取物用水(3×200mL)、氯化鈉水溶液(300mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，在真空中除去溶劑，得到一種粗油。將殘餘物溶於甲醇(100mL)中，將所得溶液慢慢地加入到氫氧化鈉(2.5M，150mL)在水(350mL)的溶液中，讓反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。然後，加入氯化氫水溶液(1.0M，500毫升)猝滅反應混合物。反應混合物用乙酸乙酯(3×200mL)進行萃取。合併的有機萃取物用水(2×200mL)和氯化鈉水溶液(300mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，在真空中除去溶劑，得到一種粗油。用快速柱色譜法(矽膠，乙酸乙酯∶己烷為1∶1)進行純化，得到5.38g(70％，50％ee)的(2R)-3，4-二氫-2H-苯並[h]苯並吡喃-2-基甲醇，無色油。[α]25D＝-51.23(c 11.58，在氯仿，50％ee)；Rf＝0.52(矽膠，乙酸乙酯∶己烷為1∶1)；C14H14O2O.25H2O元素分析，理論值C，76.86；H，6.68，實測值C，76.47；H，6.38。
實施例5(2R)-3，4-二氫-2H-苯並[h]苯並吡喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯將對甲苯磺醯氯(1.61g，8.44mmol)、4-(二甲氨基)吡啶(0.10g，0.84mmol)和N，N-二異丙基-乙胺(1.20g，9.28mmol)加入到(2R)-3，4-二氫-2H-苯並[h]苯並吡喃-2-基甲醇(0.90g，4.22mmol)在二氯甲烷(50mL)的溶液中，反應混合物在50℃加熱12h。然後，加入水(100毫升)猝滅反應混合物。水層分離並用二氯甲烷(100mL)萃取。合併的有機萃取物用氯化氫水溶液(1.0M，100mL)、水(100mL)、氯化鈉水溶液(100mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，在真空中除去溶劑，得到一種粗固體。用快速柱色譜法(矽膠，乙酸乙酯∶己烷為2∶3)進行純化，得到1.20g(77％，50％ee)的(2R)-3，4-二氫-2H-苯並[h]苯並吡喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯，白色固體。[α]25D＝-10.23(c10.16，在氯仿中，50％ee)；Rf＝0.68(矽膠，乙酸乙酯∶己烷為2∶3)；mp 107-111℃；C21H20O4S元素分析，理論值C，68.46；H，5.47。實測值C，68.10；H，5.27。
實施例6步驟16-烯丙基-5-(苄氧基)喹啉在N，N-二甲基甲醯胺中，用碳酸鉀和苄基溴處理6-烯丙基喹啉-5-醇，接著進行含水後處理，用乙酸乙酯萃取，得到6-烯丙基-5-(苄氧基)喹啉。
步驟25-(苄氧基)-6-1-[(1E)-丙-1-烯基]喹啉用二(乙腈)二氯化鈀(II)處理6-烯丙基-5-(苄氧基)喹啉在二氯甲烷中的回流溶液，接著除去溶劑，隨後通過快速柱色譜法進行純化，得到5-(苄氧基)-6-1-[(1E)-丙-1-烯基]喹啉。
步驟35-(苄氧基)喹啉-6-甲醛在二氯甲烷中，用過量的臭氧在-78℃下處理5-(苄氧基)-6-[(1E)-丙-1-烯基]喹啉，接著加入二異丙基乙胺，進行含水後處理，隨後通過快速柱色譜法進行純化，得到5-(苄氧基)喹啉-6-甲醛。
步驟4[5-(苄氧基)喹啉-6-基]甲醇在甲醇中，按照實施例4，步驟1中描述的方法，用硼氫化鈉處理5-(苄氧基)喹啉-6-甲醛，得到[5-(苄氧基)喹啉-6-基]甲醇。
步驟55-(苄氧基)-6-丁-3-烯基喹啉在二氯甲烷中，用四溴化碳、三苯基膦處理[5-(苄氧基)喹啉-6-基]甲醇，隨後在四氫呋喃中，按照實施例1，步驟1中描述的方法，用烯丙基溴化鎂處理，得到5-(苄氧基)-6-丁-3-烯基喹啉。
步驟6(2S)-4-[5-(苄氧基)喹啉-6-基]丁烷-1，2-二醇按照實施例1，步驟2中描述的方法，將5-(苄氧基)-6-丁-3-烯基喹啉加入到AD-混合-α在水-叔丁醇的懸浮液中，得到(2S)-4-[5-(苄氧基)喹啉-6-基]丁烷-1，2-二醇。
步驟7(2S)-4-[5-(苄氧基)喹啉-6-基]-2-羥丁基4-甲基苯磺酸酯在吡啶中，用對甲苯磺醯氯處理(2S)-4-[5-(苄氧基)喹啉-6-基]丁烷-1，2-二醇，接著進行含水後處理，用乙酸乙酯進行萃取，隨後通過快速柱色譜法純化，得到(2S)-4-[5-(苄氧基)喹啉-6-基]-2-羥丁基4-甲基苯磺酸酯。
步驟8(2S)-2-羥基-4-(5-羥基喹啉-6-基)丁基4-甲基苯磺酸酯在乙醇中，按照實施例9中描述的方法，用鈀/碳(10wt％)處理(2S)-4-[5-(苄氧基)喹啉-6-基]-2-羥丁基4-甲基苯磺酸酯，得到(2S)-2-羥基-4-(5-羥基喹啉-6-基)丁基4-甲基苯磺酸酯。
步驟9(2R)-3，4-二氫-2H-吡喃[2，3-f]喹啉-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯在甲苯中，按照實施例4的方法，用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯處理(2S)-2-羥基-4-5-羥基喹啉-6-基)丁基4-甲基苯磺酸酯，得到(2R)-3，4-二氫-2H-吡喃[2，3-f]喹啉-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯。
權利要求
1.一種立體選擇性合成2-羥甲基-苯並二氫吡喃的方法，包括(a)提供一種式(I)的光學活性的苯化合物， 其中R0是氫或氧保護基，R是氧保護基或氫，或OR部分是離去基團，和R1、R2和R3獨立地選自氫、滷原子、氰基、疊氮基、硝基、羥基、羧基、醯基或醯胺基、C1-C6烷基、任選具有多至兩個獨立地選自O、N或S的雜原子作為環原子的5-至7-元芳基、C5-C7元芳氧基、C1-C6烷氧基、C2-C7鏈烯基、在烷基鏈中具有1-6個碳原子的烷氧羰基、在烷基鏈中具有1-6個碳原子的烷醯胺基、在烷基鏈中具有1-6個碳原子的烷基磺醯胺基、在烷基鏈中具有1-6個碳原子的烷醯氧基、全滷代C1-C6烷基、全滷代C1-C6烷氧基、氨基、每個烷基鏈具有1-6個碳原子的單或二烷基氨基，或者R1、R2或R3中的兩個連在一起形成5-至7-元飽和、部分飽和、不飽和或芳族的碳環或橋連碳環，其中該環可以i)任選具有至多兩個選自S、N、或O的環原子，ii)任選具有至多兩個羰基作為環原子，或者iii)任選被1-2個R5取代基取代，其中每個R5取代基獨立地選自滷原子、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、任選具有1-2個選自N、O或S的環原子的5-至7-元芳基、或具有5-7個碳原子的螺碳環，或任何i)、ii)或iii)的組合；(b)如果R0不是氫，對式(I)的OR0部分進行脫保護，製備式(IA)的苯酚化合物 和(c)式(IA)的苯酚進行一個或多個反應，以製備式(II)的2-羥甲基-苯並二氫吡喃 其中至少一個反應是立體有擇環化反應。
2.權利要求1的方法，其中式(I)和(IA)的R是氫；其中在立體有擇環化反應前用溴化氫和乙酸處理式(IA)的苯酚，製備式(2b)的溴化物 其中Ac是醯基；和在立體有擇環化反應中，用鹼處理式(2b)的溴化物。
3.權利要求1的方法，其中式(I)和(IA)的R是氧保護基或者式(I)和(IA)的OR部分是離去基團，其中立體有擇環化反應包括用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯處理式(IA)的苯酚以製備式(II)的2-羥甲基-苯並二氫吡喃。
4.權利要求3的方法，其中OR是甲苯磺酸酯。
5.權利要求1-4任一項的方法，其中式(I)的化合物通過一個或多個反應，其包括式(1e)的丁烯化合物的鋨催化不對稱二羥基化反應， 以製備式(IB)的化合物 其中R0、R1、R2和R3如權利要求1中所定義；和如果需要，當R0不是氫時，對式(I)的OR0部分進行脫保護；和如果需要，在對式(I)的OR0部分進行脫保護前，式(IB)的化合物用離去基團試劑或氧保護基團試劑處理，以製備式(3a)的化合物 其中R4是氧保護基團或OR4部分是離去基團。
6.權利要求5的方法，其中式(1e)的丁烯化合物由式(1b)的化合物 在一個或多個反應中製備，其中至少一個反應是分子內烯丙基化反應。
7.權利要求1-6任一項的方法，其中式(I)的苯化合物具有至少約30％的對映體過量。
8.權利要求1-6任一項的方法，其中式(II)的2-羥甲基-苯並二氫吡喃有至少約30％的對映體過量。
9.權利要求1-8任一項的方法，其中式(II)的2-羥甲基-苯並二氫吡喃進一步反應以製備2-氨甲基-苯並二氫吡喃化合物或氮雜雜環基甲基苯並二氫吡喃化合物。
10.一種合成2-羥甲基-苯並二氫吡喃的方法，包括a)用溴化氫和乙酸處理式(2a)的光學活性的三醇化合物 以製備式(2b)的光學活性的化合物，其中Ac是醯基， 和b)用鹼處理式(2b)的化合物，以光學有擇地製備式(2c)的光學活性的化合物 其中R1、R2和R3獨立地選自氫、滷原子、氰基、疊氮基、硝基、羥基、羧基、醯基或醯胺基、C1-C6烷基、任選具有多至兩個獨立地選自O、N或S的雜原子作為環原子的5-至7-元芳基、C5-C7元芳氧基、C1-C6烷氧基、C2-C7鏈烯基、在烷基鏈中具有1-6個碳原子的烷氧羰基、在烷基鏈中具有1-6個碳原子的烷醯胺基、在烷基鏈中具有1-6個碳原子的烷基磺醯胺基、在烷基鏈中具有1-6個碳原子的烷醯氧基、全滷代C1-C6烷基、全滷代C1-C6烷氧基、氨基、每個烷基鏈具有1-6個碳原子的單或二烷基氨基，或者R1、R2或R3中的兩個連在一起形成5-至7-元飽和、部分飽和、不飽和或芳族的碳環或橋連碳環，其中該環可以i)任選具有至多兩個選自S、N、或O的環原子，ii)任選具有至多兩個羰基作為環原子，或者iii)任選被1-2個R5取代基取代，其中每個R5取代基獨立地選自滷原子、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、任選具有1-2個選自N、O或S的環原子的5-至7-元芳基、或具有5-7個碳原子的螺碳環，或任何i)、ii)或iii)的組合。
11.權利要求10的方法，其中還包括通過對式(IB)的丁二醇進行脫保護，用氫代替R0，以製備式(2a)的三醇化合物 其中R0表示氧保護基團，和R1、R2和R3如權利要求10中所定義。
12.一種合成2-羥甲基-苯並二氫吡喃的方法，包括a)對式(3a)的光學活性化合物進行脫保護 用氫代替R0，以製備式(3b)的苯酚化合物， 其中R0是氧保護基；R4是氧保護或OR4部分是離去基團；R1、R2和R3獨立地選自氫、滷原子、氰基、疊氮基、硝基、羥基、羧基、醯基或醯胺基、C1-C6烷基、任選具有多至兩個獨立地選自O、N或S的雜原子作為環原子的5-至7-元芳基、C5-C7元芳氧基、C1-C6烷氧基、C2-C7鏈烯基、在烷基鏈中具有1-6個碳原子的烷氧羰基、在烷基鏈中具有1-6個碳原子的烷醯胺基、在烷基鏈中具有1-6個碳原子的烷基磺醯胺基、在烷基鏈中具有1-6個碳原子的烷醯氧基、全滷代C1-C6烷基、全滷代C1-C6烷氧基、氨基、每個烷基鏈具有1-6個碳原子的單或二烷基氨基，或者R1、R2或R3中的兩個連在一起形成5-至7-元飽和、部分飽和、不飽和或芳族的碳環或橋連碳環，其中該環可以i)任選具有至多兩個選自S、N、或O的環原子，ii)任選具有至多兩個羰基作為環原子，或者iii)任選被1-2個R5取代基取代，其中每個R5取代基獨立地選自滷原子、氰基、硝基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、任選具有1-2個選自N、O或S的環原子的5-至7-元芳基、或具有5-7個碳原子的螺碳環，或任何i)、ii)或iii)的組合；和b)用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯處理式(3b)的苯酚化合物，以立體有擇地製備式(3c)的光學活性的苯並二氫吡喃化合物， 其中R1、R2、R3和R4如上定義。
13.權利要求12的方法，其中式(3a)的化合物通過一種反應製備，其中反應包括用離去基團試劑或氧保護基團試劑處理式(IB)的化合物 其中R0、R1、R2和R3如權利要求12中定義。
14.權利要求13的方法，其中OR4是甲苯磺酸酯，試劑是對甲苯磺醯氯。
15.權利要求12-14任一項的方法，還包括處理式(3c)的苯並二氫吡喃化合物，用氫代替R4，或者用OH代替OR4。
16.權利要求10-15任一項的方法，其中式(II)的2-羥甲基-苯並二氫吡喃進一步反應以製備2-氨甲基-苯並二氫吡喃化合物或氮雜雜環基甲基苯並二氫吡喃化合物。
全文摘要
一種立體選擇性合成式(II)的2－羥甲基－苯並二氫吡喃的方法，其中R、R
文檔編號C07D491/052GK1564818SQ02819767
公開日2005年1月12日 申請日期2002年10月4日 優先權日2001年10月5日
發明者J·L·格羅斯, G·P·斯塔克 申請人:惠氏公司