選擇性的磷酸二酯酶(Ⅳ)抑制劑兒茶酚二醚類的製作方法

2023-12-05 11:11:56

專利名稱：選擇性的磷酸二酯酶(Ⅳ)抑制劑兒茶酚二醚類的製作方法
技術領域：
本發明涉及一系列4-取代兒茶酚二醚化合物，它們是選擇性的磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ型抑制劑，因而對於治療愛滋病、哮喘、關節炎、支氣管炎、慢性阻滯性呼吸道疾病、牛皮癬、過敏性鼻炎、皮炎以及其它炎症是有用的。
本發明也涉及藥學上可接受的所述化合物的鹽類;涉及將這些化合物用於治療哺乳動物尤其是人類中的炎症的方法;以及涉及其有用的藥物組合物。
按本發明所治療的「炎症」包括但不限於，慢性阻滯性肺部疾病，休克，特應性皮炎，支氣管炎，類風溼性關節炎以及骨關節炎。
自從認識到cAMP是細胞內的第二信使(E.W.Sutherland，and T.W.Rall，Pharmacol.Rev.，1960，12，265)以來，抑制磷酸二酯酶已成了對一系列疾病過程的調整以及相應的治療性介入的目標。最近，幾類獨特的PDE已被確認(J.A.Beavo and D.H.Reifsnyder，TiPS，1990，11，150)，並且對它們的選擇性抑制帶來了更好的藥物治療法(C.D.Nicholson，R.A.Challiss and M.Shahid，TiPS，1991，12，19).更具體地，業已確認，抑制PDE(Ⅳ)能導致炎症介質釋放的抑制。(M.W.Verghese et al.，J.Mol.Cell Cardiol.，1989，12(Suppl.Ⅱ)，S 61)以及呼吸道平滑肌的鬆弛(T.J.Torphy in Directions for New Anti-Asthma Drugs，eds S.R.O′Donnell and C.G.A.Persson，1988，37，Birkhauser-Verlag).因此，抑制PDE(Ⅳ)但對其它類型PDE攻擊活力差的那些化合物能抑制炎症介質的釋放並鬆弛呼吸道平滑肌而不引起心血管效應或抗血小板效應。
在歐洲專利申請書EPO 247 725A2中，Saccomano等對用作抗抑鬱藥的某些嘧啶酮化合物已作了公開。同樣這些嘧啶酮化合物已公開於1990年4月20日提交的國際專利申請No.PCT/US 90/02162中，用作抗哮喘和某些皮膚疾病。
本發明涉及一系列4-取代兒茶酚二醚化合物以及這些化合物的藥學上可接受的鹽。這些新化合物在哺乳動物尤其是人體內具有抗炎活性。
本發明的化合物是具有結構式(Ⅰ)的化合物，式Ⅰ化合物的外消旋一非對映體混合物和光學異構體，以及其藥學上可接受的鹽，其中，R1選自甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基;R2選自(C1～C6)烷基，烷氧基部分具有3-7個碳且烷基部分具有2-4個碳的烷氧烷基，烷基部分具有2-6個碳的苯氧烷基，(C3～C7)環烷基，(C6～C9)多環烷基，烷基部分具有1-8個碳的苯烷基，烷基部分具有2-6個碳且氨基可被(C1～C4)烷基和2，3-二氫化茚基任意取代的苯氨烷基，其中所述的烷基、苯氧烷基、環烷基、多環烷基、苯烷基及2，3-二氫化茚基中的烷基部分可任意地被一至多個氟原子、-OH或(C1～C4)烷氧基所取代，並且所述的苯烷基、苯氧烷基及2，3-二氫化茚基的烷基部分可任意地被(C1～C4)烷基、(C1～C4)烷氧基或滷素所取代;
A和B分別選自一個共價鍵，任意取代的(C1～C5)亞烷基，任意取代的(C2～C5)鏈烯基以及任意取代的亞苯基，其中所述的任意取代的亞烷基可以是單取代的，並且每個取代基選自橋氧基、(C1～C4)烷氧基、CO2R6和羥基，所述的任意取代的鏈烯基可以是單取代的(C1～C4)烷氧基或CO2R6，並且所述的任意取代的亞苯基可以是單取代的(C1～C4)烷氧基、CO2R6或羥基，其中R6是氫或(C1～C4)烷基;
Y選自一個共價鍵、O、NR6及S，其中R6定義如上;
Z選自下列基團
其中Q1，Q2，Q3和Q4分別是N，CH或，當也與B、C鍵合且倘若Q1、Q2、Q3和Q4中至少兩個不是N;
X選自O、NR4和S;
以及X1，X2，X3和X4分別選自O、NR4、S、C＝O、CH2以及，當也與B、CH鍵合時;
b是1-2的整數;
e是1-3的整數;
g是1-4的整數;
j是1-5的整數;
m是1-7的整數;
每一R3分別選自氫、滷素、(C1～C6)烷基、CH(R7)CO2R4、(C1～C6)烷氧基、CO2R4、CONR4R5、CONHOH、CH2NR4R5、NR4R5、硝基、羥基、CN、SO3H、烷基部分具有1-4個碳的苯烷基、SO2NR4R5、N(SO2R8)2及NHSO2R8，每次出現的R4分別地選自氫、(C1～C6)烷基、任意取代有(C1～C4)烷基或滷素的苯基、CH(R7)CO2R6、(C3～C7)環烷基、烷基部分具有1-4個碳的苯烷基以及二烷氨基部分共有5個碳且烷基部分具有2-5個碳的二烷氨基烷基，其中R6定義如上，每次出現的R5分別選自氫、(C1～C6)烷基、(C3～C7)環烷基、烷基部分具有1-4個碳的苯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基以及噁唑基，或者R4R5通過與它們相接的氮聯在一起以形成一個任意取代的飽和或不飽和五或六元環，含有兩個雜原子的飽和或不飽和六元雜環，或被氟任意取代的喹啉環，其中所述的任意取代的飽和或不飽和五或六元環可以是單或雙取代的，並且每個取代基分別選自具1-4個碳的烷基、R7定義如下的CO2R7、CONH2、CON(CH3)2、橋氧基、羥基、NH2及N(CH3)2，並且所述含有兩個雜原子的飽和或不飽和六元雜環所含的第二雜原子選自O、S、NH、NCH3、NCOCH3及NCH2Ph;
每次出現的R7分別選自氫和(C1～C4)烷基;
並且R8選自(C1～C6)烷基、(C3～C7)環烷基、苯基以及在烷基部分具有1-4個碳的苯烷基;
條件是當R1是甲基或乙基;R2是(C7～C9)多環烷基或2，3-二氫化茚基;
A、B和Y是共價鍵;X是N;
且R3是氫;
那麼Z不是
進一步的條件是當R1是甲基或乙基;R2是(C7～C9)多環烷基或2，3-二氫化茚基;
A、B和Y是共價鍵;Q1、Q2、Q3和Q4是CH或，當與B、C鍵合;且R3是氫;
那麼Z不是
整個說明書及附上的權利要求書中所用的術語「烷基」和「烷氧基」包括直鏈和帶支鏈的基團;術語「滷素」包括氟、氯和溴;
術語「NCH2PH」中的符號「Ph」指苯基。
為二環的取代基Z的那些成員通過Z取代基的環中標出的鍵與式(Ⅰ)化合物的殘基相接。
正如對本專業技術人員所顯而易見的，當Z是
且Q1、Q2、Q3和Q4中一個或更多是N，Z不能通過其環上的一個氮原子與該分子的其它部分鍵合。
再者，對本專業技術人員同樣顯而易見的是，當Z是
且X1、X2、X3和X4中的一個或更多是O、S、C＝O或CH2時，Z不能通過上述提名的原子或基團之一與分子的其餘部分相連。
一組較優先考慮的化合物是上式(Ⅰ)的一組化合物，其中R1選自甲基和二氟甲基;
R2選自(C3～C7)環烷基、(C6～C9)多環烷基、烷基部分具有1-8個碳的苯烷基以及烷基部分具有2-6個碳的苯氧烷基;
A選自共價鍵、(C1～C5)亞烷基和(C2～C5)鏈烯基;
B選自共價鍵、任意由(C1～C4)烷氧基取代的亞苯基、(C1～C5)亞烷基和(C2～C5)鏈烯基;
Y選自共價鍵、O和NR6;
Z選自
每個R3分別選自氫、滷素、(C1～C6)烷基、CH(R7)CO2R4、(C1～C6)烷氧基、CO2R4、CONR4R5、硝基、羥基、N(SO2R8)2及NHSO2R8，其中每次出現的R4分別選自氫和(C1～C6)烷基，
R5選自氫和(C1～C6)烷基，且Q1、Q2、Q3、Q4、X、X1、X2、X3、X4、b、e、g、j、m、R6及R8均如上定義所規定。
一組更優先考慮的化合物是上式(Ⅰ)化合物，其中R1選自甲基或二氟甲基;
R2選自(C3～C7)環烷基、(C6～C9)多環烷基及烷基部分具有1-8碳的苯烷基;
A選自共價鍵和亞甲基;
B選自共價鍵、亞甲基和亞苯基;
Y選自共價鍵和O;
Z選自
其中R3、e、g和j的定義如以上所規定。
另一組優選考慮的化合物是上式(Ⅰ)化合物，其中R1選自甲基或二氟甲基;R2選自(C3～C7)環烷基、(C6～C9)多環烷基和烷基部具有1-8個碳的苯烷基;A、B和Y是一個共價鍵;且Z是
其中R3和j如上式(Ⅰ)所定義。
另一組優選的化合物是上式(Ⅰ)化合物，其中R1選自甲基或二氟甲基;R2選自(C3～C7)環烷基、(C6～C9)多環烷基和烷基部分具有1-8個碳的苯烷基;A、B和Y是共價鍵;且Z選自
其中R3、g和e如上式(Ⅰ)定義。
另一組優選的化合物是上式(Ⅰ)化合物，其中R1選自甲基和二氟甲基;R2選自(C3～C7)環烷基、(C6～C9)多環烷基及烷基部分具1-8個碳的苯烷基;A是亞甲基;B是共價鍵;Y是O;且Z是，其中R3和j的定義如上式(Ⅰ)所定義。
進而，另一組優先考慮的化合物是上式(Ⅰ)化合物，其中R1選自甲基和二氟甲基;R2選自(C3～C7)環烷基、(C6～C9)多環烷基和烷基部分具有1-8碳的苯烷基;A是亞甲基;B和Y是共價鍵;且Z是，其中R3和g如上式(Ⅰ)定義。
更進一步，另一組優選的化合物是上式(Ⅰ)化合物，其中R1選自甲基和二氟甲基;R2選自(C3～C7)環烷基、(C6～C9)多環烷基、烷基部分具1-8碳的苯烷基以及烷基部分具2-6碳的苯氧烷基;A是亞甲基;B是亞苯基;Y是O且Z選自
其中R3、g和e如上式(Ⅰ)定義。
合成本發明化合物的所需的起始原料和試劑是容易得到的，可以是市售的、按文獻方法、或按下述製備的具體方法合成的。
本發明的化合物可按照本發明中的許多不同方法製備。
(a)在一個方法中，某些式(Ⅳ)化合物可通過下式所示的Wittig合成法加以製備
其中R1、R2、R3及j與以上在式(Ⅰ)中所規定者相同。
在一個典型的步驟中，用約1.1當量的2.5M正丁基鋰己烷溶液處理溶於或混懸於無水THF的約1當量苯基溴化磷(Ⅲ)。在約-78℃將該混合物攪拌1小時。然後將約1當量的溶於無水THF的醛(Ⅱ)加入至先前生成的約-78℃的葉立德溶液中。在-78℃攪拌約1小時後，在約18小時期間將反應混合物升溫至室溫。進行後處理時，將其倒入水中並用溶劑，如乙酸乙酯，萃取二次。蒸去乙酸乙酯並在矽膠柱上對粗產物品進行層析分離，用15%乙醚/己烷為洗脫劑，得到目的化合物(Ⅳ)。所分離到的是(Ⅳ)的順、反異物體。
(b)在另一過程中，將式(Ⅳ)的化合物，式中j是1且R3是甲酯或乙酯，進行皂化以得到類似物酸(analogous)。在一典型的步驟中，將1當量式(Ⅳ)的酯溶於質子性溶劑中，如甲醇，然後將酯與約1.5-10當量(通常為2當量)的1N NaOH混合併在回流溫度加熱約0.5-5小時(通常為1.5小時)。將反應混合物倒入水中並用溶劑，如乙酸乙酯，洗滌一次。通常用HCl(水溶液)將水層酸化至約pH4，用乙酸乙酯萃取3次。純的目的產物可通過本專業技術人員所已知的標準方法，如結晶法或矽酸柱柱層析法，分離而得。
(c)在另一方法中，具有雙鍵的式(Ⅳ)化合物可被氫化而得到相應的亞烷基類似物。在一典型的步驟中，將約1當量的化合物(Ⅳ)在質子性和醚溶劑的混合物，如甲醇和四氫呋喃中，與約0.2-1g的10%Pd/C混合。將該化合物置於Parr裝置中並用約10-55psi H2加壓，通常約20psi H2，並在室溫(儘管溫度可根據需要予以升高)振搖約1-24小時，通常約為2小時。將反應混合物通過硅藻土過濾以除去催化劑並通過矽膠層析柱進行純化。
(d)在一可供選擇的另一方法中，式(Ⅶ)的某些化合物可通過下式所示的Williamson合成法加以製備
其中R1、R2、R3和j與以上在式(Ⅰ)中所規定者相同。
在一個典型的步驟中，在室溫將約1-2當量，通常約為1.05當量，60%NaH的油分散物加入至式(Ⅴ)的醇溶液中，式(Ⅴ)的醇通常溶於無水二甲基甲醯胺中。在室溫將混合物攪拌約0.5-2小時，通常約為1小時，在此過程中加入式(Ⅵ)的溴化合物。攪拌反應混合物並加熱至100-125℃並攪拌約24-74小時。進行後處理後，將其倒入水中並用乙酸乙酯萃取二次，隨後通過矽膠層析柱分離純化。
(e)在另一方法中，某些通式為(Ⅸ)的化合物可以通過下列反應通式所示的Mitsunobu型反應加以製備
其中R1、R2、R3和j與以上在式(Ⅰ)中所規定者相同。
在一典型的步驟中，將約1-5當量，通常的約為1.2當量，偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)加入至含有約1當量醇(Ⅴ)，約1當量酚(Ⅷ)和約1當量三苯膦(TPP)的混合物中。將所有的反應物溶於無水溶劑中，如無水四氫呋喃。室溫攪拌該反應物約6-24小時，通常是18小時。蒸去溶劑，粗油通過矽膠柱層析純化，得到式(Ⅳ)化合物。
(f)在另一方法中，式(Ⅺ)的某些化合物通過下列反應通式製得
其中R1、R2、R3和g與以上在式(Ⅰ)中所規定者相同。
將約1當量的仲胺鹼，如吡咯烷，加入至含約1當量的適當取代的苯並二氫吡喃-4-酮(Ⅹ)和約1當量的所需的醛(Ⅱ)溶於像甲醇之類的質子性溶劑中的室溫溶液中。攪拌該混合物6-24小時，通常18小時。過濾該混合物，得到-固體的目的產物。然後將式(Ⅺ)化合物用結晶法或柱層析加以純化。式(Ⅻ)的化合物用上述方法(C)類似的方法將化合物Ⅺ氫化而製得。
(g)在另一方法中，上述方法(f)中所述的式(Ⅻ)化合物苯並二氫吡喃-4-酮的酮部分可用還原劑如NaBH4還原成相應的醇。將約0.8當量的硼氫化鈉加入至含約1當量苯並二氫吡喃-4-酮和約1當量CeCl3·7H2O的甲醇和四氫呋喃溶液中。溶液的溫度通常約為-20--78℃，最好為-50℃。將讓反應混合物在約18小時期間升溫至室溫。用乙酸乙酯稀釋和用NH4Cl(水)，H2O和鹽水各洗滌一次，以此對反應進行後處理。然後用Na2SO4乾燥並濃縮。粗產物通過矽膠柱層析分離進行純化。
(h)具有下列通式的某些化合物
其中R1、R2、R3和g與以上在式(Ⅰ)中所規定者相同，可按下式合成
將約1當量(ⅩⅣ)的無水DMF溶液滴加至約0℃的約1.1當量NaH的無水DMF懸浮液中。在約0℃攪拌溶液30分鐘，邊攪邊加入1當量(Ⅱ)的無水DMF溶液。讓混合物在約18小時期間升溫至室溫。將混合物倒入水中，並酸化至pH1。將產生的沉澱物過濾並乾燥。通過矽膠柱層析作進一步純化。
(i)在另一方法中，上述方法(h)中所述的式(ⅩⅢ)醇，可經脫氫生成相應的鏈烯基類似物。在一典型的步驟中，將約1.5當量草醯氯加入至-50～78℃，最好為-65℃的約2當量無水DMSO的無水二氯甲烷溶液中。將上述方法(h)所述的式(ⅩⅢ)醇的無水二氯甲烷溶液，加入至冷的DMSO溶液中。在1小時期間讓混合物在攪拌下升溫至-30℃。然後將其冷卻至約-78℃並加入2-10當量三乙胺。在室溫攪拌該混合物約1小時。用本專業技術人員已知的標準方法對反應進行後處理，並用矽膠柱層析法或結晶法進行純化。
(j)式(ⅩⅥ)的某些化合物可按下列反應式合成
其中R1、R2、R3和b與以上在式(Ⅰ)中所規定者相同。
在一典型的步驟中，將式(ⅩⅤ)的酮與乙醛酸單水合物在約100-150℃，最好約120℃，共熱。將反應冷卻至約60℃並加入約2ml水。加入約20-30滴濃NH4OH及約1當量肼單水合物。然後將混合物回流加熱約2小時。將其冷卻至室溫，加入約5ml水。攪拌該混合物約50-72小時，最好約60小時。將懸浮液過濾，並用矽膠柱層析法隨後再用重結晶法純化。
(K)式(ⅩⅨ)的某些化合物系按下列反應式通過鈀交叉偶合反應製得
其中R1、R2、R3和j與以上在式(Ⅰ)中所規定者相同。
一個典型的步驟是，取溶於無水THF中的約1當量適宜的溴化合物(ⅩⅦ)溶液，將其冷卻至約-78℃。將約1.1當量2.5M正丁基鋰溶液加入至溴化合物中並在約-78℃攪拌40分鐘。加入約1.2當量1.0M ZnCl2的醚溶液，讓反應混合物在約35分鐘期間升溫至室溫。將催化量，約0.05當量，的四(三苯膦)鈀(O)和所需的滷化合物(ⅩⅧ)，其中「滷」是I，Br或Cl但最好是I或Br，加入至反應混合物中並將其攪拌約12小時。將反應物濃縮，矽膠柱層析分離，得式(ⅩⅨ)的目的化合物。
(Ⅰ)另一用於製備式(Ⅰ)某些化合物的方法包括使用Bu3SnN3按下列通式自-氰基形成四唑
其中R1和R2與以上在式(Ⅰ)中所規定者相同。
在一個典型的方法中，將溶於無水THF的約1當量式(ⅩⅩ)氰基化合物，與Bu3SnN3的無水THF溶液混合，將混合物在回流溫度加熱約4天。將混合物冷卻至室溫，濃縮，矽膠柱層析，得所需的四唑(ⅩⅪ)。
(m)式(Ⅰ)的某些化合物也可按下列反應通式通過溴化合物(ⅩⅦ)與氨基化合物(ⅩⅫ)的反應而合成
其中R1和R2與以上在式(Ⅰ)中所規定者相同，而
其中Q1、Q2、Q3、Q4、R3、b和e與以上在式(Ⅰ)中所規定者相同。
在一典型的過程中，將上述反應式中所有反應物的各約1當量的混合物加熱至約110-150℃約24小時。冷卻混合物至室溫，用本專業技術人員所已知的標準方法進行後處理。在矽膠柱上層析後，得所需的通式為(ⅩⅩⅩⅠⅠⅠ)的化合物。
(n)下列方法用於合成式
的化合物，其中R1和R2與以上在式(Ⅰ)中所規定者相同。
將約1當量式
的醛與約1當量任意取代的2-巰基苯胺混合併在蒸汽浴上加熱約15分鐘。冷卻該反應混合物，將其溶於10%FeCl3的甲醇溶液並攪拌過夜。將反應物用水稀釋並用氯仿苯取。蒸去氯仿，殘留物經層析分離，得到所需的式(ⅩⅩⅣ)苯並噻唑衍生物。
(o)下列方法用於合成式
的化合物，其中R1、R2、R3與以上在式(Ⅰ)中所規定者相同。
將約1當量式
的化合物與甲酸乙酯和約25ml甲酸混合，在約100℃加熱約18小時。蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱層析分離，得到所需的式(ⅩⅩⅤ)的苯並咪唑衍生物。
(P)具有通式
的化合物，其中R1、R2、Q1、Q2、Q3和Q4與以上在式(Ⅰ)中所規定者相同，可按下列通法合成。將具通式
的化合物與POCl3混合，加熱回流約24小時。蒸去過量POCl3，粗產物用矽膠柱層析法純化，得到所需的式(ⅩⅩⅦ)噁唑衍生物。
(q)具有通式
的化合物，其中R1、R2、R3和b與以上在式(Ⅰ)中所規定者相同，可按下列通法合成。將通式
的化合物在乙醇中與氯代乙醛混合，並在回流溫度加熱約6小時。蒸去揮發性成分，殘留物經矽膠柱層析純化，得到所需的式(ⅩⅩⅨ)噻唑衍生物。
(r)具通式
的化合物，其中R1、R2和R3與以上在式(Ⅰ)中所規定者相同，可通過下列通法合成。將通式(Ⅱ)的化合物與通式
的適當化合物混合，將混合物加熱至約120℃約1-6小時。生成的殘留物用矽膠層析柱層析得到所需的式(ⅩⅩⅩⅠ)衍生物。
(S)具通式
的化合物，其中R1和R2如以上在式(Ⅰ)中所規定者相同，可按兩個下述通法之一製備。第一個通法是Mitsinobu型反應，如下列反應式所示
該反應的進行與上述通法(e)中所述者相似。
第二通法按下列通式進行ⅩⅩⅩⅣ+Halo-R2→ⅩⅩⅩⅢ，其中「滷」是Cl、Br或I。
將通式(ⅩⅩⅩⅣ)化合物溶於無水DMSO。將約2.5當量無水K2CO3和適當的滷代物(滷-R2)加入至混合物中。加熱該反應混合物至80℃約2-5小時。對反應混合物進行常規處理後，通過矽膠柱層析，分離所需的產物。
上述列出的合成方法a-s以及下述實施例是曾經或可以用於製備本發明的化合物的辦法。
這些化合物或其藥學上可接受的鹽抑制磷酸二酯酶Ⅳ(PDE4)的能力;以及因而顯示了它們治療炎症疾病的效力，顯示於下列體外測定中。
生物學測定(人肺PDEⅣ)將30-40g人肺組織放入50ml pH7.4的三羥甲基氨基甲烷(Tris)/苯甲基磺醯氯(PMSF)/蔗糖緩衝液中，用組織勻漿品〔Tekmar Tissumizer (Tekmar Co.，7143Kemper Road，辛辛那提，俄亥俄州45249)〕以全速勻漿30秒。勻漿物在4℃於48，000×g離心70分鐘。上清液用0.22μM濾器過濾二次後，用於被pH7.4的Tris/PMSF緩衝液預平衡過的Mono-Q FPLC柱上(Pharmacia LKB Biotechnology，800 Centennial Avenue，Piscataway，新澤西州08854)。樣品過柱的流速為1ml/min.，接著的洗滌和洗脫流速為2ml/min.。於pH7.4的Tris/PMSF緩衝液中以逐步遞升的NaCl梯度洗脫樣品。每8ml收集成一份。對每一份進行其具體的PDEⅣ活性測定，由[3H]cAMF水解和抑制其該水解的已知的PPDEⅣ抑制劑(如rolipram)的能力來確定。適當集中幾部份，用乙二醇稀釋(2ml乙二醇/5ml酶製劑，)置於-20℃待用。
將化合物溶於DMSO成為10mM的濃度，以1∶25用水稀釋(400μM化合物，4%DMSO)。再以4%DMSO作進一步一系列的稀釋以得到所需的濃度。最終在測定管中的DMSO濃度為1%。製成二份在12×75mm玻璃試管中依次加入下列各物(所給出的所有濃度均為測定管中的最終濃度)ⅰ)25μl化合物或DMSO(1%，作為對照和空白)ⅱ)25μl pH7.5Tris緩衝液ⅲ)[3H]cAMP(1μM)ⅳ)25μl PDEⅣ酶(作為空白，酶在沸水中被予先保溫5分鐘)振搖反應試管並將其置於水浴(37℃)中20分鐘，將試管置於沸水浴中4分鐘以終止反應。向在冰浴中的每一試管中加入洗滌緩衝液(0.5ml，0.1M 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)/0.1M NaCl，pH8.5)。將每一管中的內容物用於被洗滌緩衝液預平衡過的Affi-Gel 601柱(Biorad Laboratories，P.O.Box 1229，85A Marcus Drive，Melville，紐約州11747)(硼酸鹽親和膠，1ml墊體積)。[3H]cAMF用2×6洗滌緩衝液洗滌，而[3H]5′AMP則然後用4ml 0.25M乙酸洗脫。經渦旋後，將1ml洗脫液加入至盛於一適宜小玻瓶中的3ml閃爍液中，渦旋並計數[3H]。百分抑制率由下式算得百分抑制率＝1- (平均cpm(試驗化合物)-平均cpm(空白))/(平均cpm(對照)-平均cpm(空白))IC50的定義是在[3H]cAMP特定水解至[3H]5′AMP中，抑制其50%時的化合物濃度。
本發明的化合物的藥學上可接受的酸加成鹽包括，但不限於，其與 HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、對-CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、葡糖酸、酒石酸、馬來酸和琥珀酸所形成的那些鹽。當那些式(Ⅰ)化合物還含有一個鹼性氮原子時，當然，它可能形成二酸加成鹽(例如，二鹽酸)，也可能是通常的單酸加成鹽。本發明的藥學上可接受的陽離子鹽包括，但不限於，鈉、鉀、鈣、鎂、銨、N，N′-二苯基乙二胺、N-甲基葡糖胺(meglumine)、乙醇胺和二乙醇胺鹽。
治療或預防處理炎症時的用法是，普通成年人(70Kg)每天口服的化合物劑量範圍通常為0.1-100mg。因此供對一個典型的成年病人用的每片藥片或每顆膠囊中含於一藥學上可接受的賦形劑或載體中的活性化合物為0.1-50mg。靜脈內施用的劑量範圍通常為0.1-10mg/每次所需的單劑量。用於鼻內或吸入施用時，其劑量通常為0.1-1%(W/V)溶液。將醫生在實踐中確定最適合於個別病人的具體劑量，它將隨特定病人的年齡、體重和反應而異。上述劑量是正常情況中的典型，但當然有值得使用更高或更低劑量的個別情況，所有這些劑量均屬本發明的範圍。
供人類使用時，式(Ⅰ)化合物可單獨使用，但通常為顧及擴大施用途徑及標準的藥學操作而將其與一藥用稀釋劑或載體混合施用。例如，供作口服它們可以是含有賦形劑如澱粉或乳糖的片劑，或單獨或與賦形劑混合而製成膠囊或卵形物，或製成含著味劑或著色劑的酏劑或懸浮液。可將它們以胃腸外給養方式外注射;例如靜脈內、肌肉內或皮下。以胃腸道外給養方式施藥時，它們最好是滅菌水溶液劑，其中含其它物質，例如，足量的鹽或葡萄糖以使溶等滲。
因而，在一種進一步的方式中，本發明提供了藥物組合物，它由式(Ⅰ)化合物，或其藥學上可接受的鹽，與藥學上可接受的稀釋劑或載體一起組合而成。
本發明也提供了對有需要的哺乳動物抑制其磷酸二酯酶Ⅳ(PDEⅣ)的方法，該方法包括對所述的哺乳動物施用磷酸二酯酶Ⅳ的有效抑制量的式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明進而提供了一種治療哺乳動物的炎症的方法，它包括對所述的哺乳動物施用抗炎有效量的式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽。
更進一步，本發明提供了治療哺乳動物的愛滋病，哮喘，關節炎，支氣管炎，慢性阻滯性肺部疾病，牛皮癬，過敏性鼻炎，皮炎或休克的方法，它包括對所述的哺乳動物施用有效量的化合物或其藥學上可接受的鹽。
本發明在下列實施例中得到說明，但實施例中的細節並非是對本發明的限定。
實施例13-[2-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]乙烯基]苯甲酸甲酯向-78℃的3-甲酯基苄基三苯基溴化磷(1.55g，3.16mmol，1∶0.5當量)在50ml無水四氫呋喃中的懸浮液滴加正丁基鋰(1.20ml，2.5M，3.01mmol，1.0當量)的己烷溶液，在-78℃攪拌45分鐘後，滴加3-環戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(0.663g，3.01mmol，1.0當量)在無水四氫呋喃(20ml)中的溶液，在18小時期間讓使反應混合物升溫熱至室溫。將反應混合物倒入300ml水中，用乙酸乙酯萃取二次。合併乙酸乙酯萃取液，用鹽水洗滌一次，用Na2SO4乾燥，濃縮得到2.12g黃色油狀物。經矽膠柱層析分離，用15%醚-己烷洗脫，得到386mg，36%，順式異物體，以及380mg，36%，反式異物體。質譜M+＝352。
實施例43-[2-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]乙烯基]苯甲酸將含有3-[2-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]乙烯基]苯甲酸甲酯(335mg，0.951mmol，1.0當量)的(8ml)甲醇溶液與1.9ml(1.90mmol，2.0當量)1N NaOH的混合物加熱回流1.5小時。冷卻反應混合物至室溫，真空濃縮，將其倒入100ml水中，鹼化至PH12，用乙酸乙酯洗滌一次。水層酸化至pH4，用乙酸乙酯萃取3次。合併乙酸乙酯萃取液，水洗一次，鹽水洗一次，用Na2SO4乾燥，濃縮後得到295mg白色蠟樣結晶。自乙酸乙酯-己烷重結晶得到110mg，34%，的順式異構體，為白色結晶。M.P.93-94℃。元素分析以C21H22O4計算計算值C，74.53;H，6.55。實測值C，75.32;H，6.68。
實施例 5-6按與實施例4相似的操作法，適當的甲酯經反應後得到下列化合物
實施例74-[2-[4-甲氧基-3-(1-甲基-4-苯基丁氧基)苯基]乙基]苯甲酸甲酯將含4-[2-[4-甲氧基-3-(1-甲基-4-苯基丁氧基)苯基]乙烯基苯甲酸甲酯(1.18g，2.74mmol，1.0當量)和0.600g10%Pd/C的30ml甲醇液和30ml四氫呋喃的混合物置於Parr氫化裝置中，在室溫於20psi H2下振搖1.5小時。將反應混合物通過經硅藻土過濾，真空濃縮，在矽膠柱上快遞層析分離，用20%醚-乙烷洗脫，得到1.00g，84%，透明的油狀物。元素分析，以C28H32O4計算，計算值C，77.75;H，7.46。實測值C，77.55;H，7.55。
實施例114-〔2-[4-甲氧基-3-(1-甲基-4-苯基丁氧基)苯基]乙基]苯甲酸按類似於實施例4的操作法，使4-[2-[4-甲氧基-3-(1-甲基-4-苯基丁氧基)苯基]乙基]苯甲酸甲酯反應，得到標題化合物，735ng，91%，為白色結晶。M.P.112℃。元素分析，以C27H30O4計算計算值C，77.48;H，7.23。實測值C，77.62;H，7.36。
實施例153-[[[3-(二環[2.2.1]庚-2-氧基-4-甲氧基苯基]甲氧基]甲基]苯甲酸將(178mg，4.44mol，1.05當量)60%NaH加至(1.05g，4.23mmol，1.0當量)3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧代)-4-甲氧基苯基甲醇的20ml無水二甲基甲醯胺的室溫溶液中。室溫攪拌45分鐘後，加入(1.45g，6.35mmol，1.5當量)3-溴甲基苯甲酸甲酯。室溫放置60小時後，將反應混合物倒入300ml水中，用乙酸乙酯萃取二次。乙酸乙酯萃取液用水洗滌二次，鹽水洗滌一次，用Na2SO4乾燥，濃縮，得2.33g黃色油狀物。進行矽膠層析分離，先用10%，再用20%乙酸乙酯-己烷洗脫，得322mg，19%，無色油狀的3-[[[3-(二環[2.2.1]庚-2-氧代基)-4-甲氧基苯基]甲氧基]甲基]苯甲酸甲酯。
將含(310mg，0.782mmol，1.0當量)的上述甲酯(無色油狀物)的10ml甲醇溶液與3ml 1N NaOH的混合物回流加熱2小時。冷卻反應混合物至室溫，真空濃縮，將其倒入150ml水和25ml乙酸乙酯中，酸化至-pH4.5，用乙酸乙酯萃取二次。乙酸乙酯萃取液用水洗滌一次，鹽水洗滌一次，用Na2SO4乾燥，濃縮，得0.28g淺黃色油狀物。進行矽膠層析分離，用5%CH3OH-CH2Cl2洗脫，接著從醚/石油醚中重結晶，得217mg，73%，白色結晶。M.P.77-79℃。元素分析以C23H2bO5計算;計算值C，72.31;H，6.86。實測值C，72.30;H，6.80。
實施例162-[3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基苯基甲氧基]煙酸將含有(0.82g，3.3mmol，1.0當量)(±)-3-外型-降冰片基氧代-4-甲氧基苄醇和(0.263g，6.6mmol，2.0當量)NaH(60%的油分散物)在20ml無水二甲基甲醯胺中的混合物室溫攪拌0.5小時。加入2-氯煙酸(0.52g，3.3mmol，1.0當量)，將反應混合物回流加熱24小時。冷卻反應混合物至室溫，真空濃縮，溶於乙酸乙酯中，用ZNNaOH洗滌。將鹼洗滌物酸化至pH5-6，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗滌二次，鹽水洗滌一次，用Na2SO4乾燥，濃縮，得944mg白色半固體。進行矽膠柱層析分離，先用21/2%，再用4%CH3OH-CH2Cl2洗脫，得69mg，6%白色無定型泡沫體。M.P.50℃+(分解)實施例176-[[3-(二環[2.2.1]-庚-2-基氧)-4-甲氧苯基]甲氧基]-α-甲基-2-萘乙酸將(0.719g，2.31mmol，1.0當量)(±)-3-外型-降冰片基氧代-4-甲氧基苄基溴加入至含(0.50g，2.31mmol，1.0當量)α-甲基-2-(5-羥基萘)乙酸和(1.12g，3.5當量，8.09mmol)K2CO3在35ml無水二甲基甲醯胺中的混合物中。通N2下室溫攪拌18小時後，將反應混合物倒入350ml水中，酸化至pH4-5，用乙酸乙酯萃取。合併乙酸乙酯萃取液，用水洗滌二次，鹽水洗滌一次，用Na2SO4乾燥，真空濃縮，得黃棕色油狀物。進行矽膠柱層析分離，用21/2%CH3OH-CH2Cl2洗脫，得0.52g白色無定形固體。自異丙醇-己烷中重結晶，得0.47g，46%，淺黃色結晶。M.P.125-128℃。元素分析以C28H30O5計算計算值C，75.31;H，6.77。實測值C，75.26;H，7.01。
實施例183-[[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]甲氧基]苯甲酸甲酯將(1.2ml，5.99mmol，1.2當量)偶氮二甲酸二異丙酯加至含(1.10g，4.99mmol，1.0當量)3-環戊氧基-4-甲氧基苄醇、(1.44g，5.49mmol，1.1當量)三苯基膦及(0.75g，4.99mmol，1.0當量)3-羥基苯甲酸甲酯在30ml無水四氫呋喃中的混合物中。室溫攪拌18小時後，將反應混合物真空濃縮，進行矽膠柱層析分離，先用10%，再用25%乙酸乙酯-己烷洗脫，得897mg，50%，透明油狀物。高分辨質譜計算值356.1624。實測值356.1600。
實施例19四氫-5-[4-甲氧基-3-(二氟甲氧基)苯基]-2(1H)-嘧啶酮將氯代二氟甲烷吹入含(102mg，0.459mmol，1.0當量)四氫-5-(4-甲氧基-3-羥基苯基)-2-(1H)-嘧啶酮和(64mg，1.61mmol，3.5當量)NaOH的3ml水和3ml 1，4-二噁烷的溶液中。室溫放置1小時後，將反應混合物加熱至60℃1.5小時。氯代二氟甲烷繼續吹入。冷卻反應混合物至室溫，將其倒入150ml水和75ml乙酸乙酯中，用乙酸乙酯萃取二次。乙酸乙酯萃取液用2N NaOH洗滌二次，鹽水洗滌一次，用Na2SO4乾燥，濃縮，得13.5mg白色固體，自乙酸乙酯-己烷中重結晶，得8.4mg，7%，灰白色結晶。M.P.215-216℃。元素分析以C12H14N2O3F2計算計算值C，52.95;H，5.18;N，10.29。實測值C，52.88;H，4.91;N，10.13。
實施例205-(3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4-二氟甲氧基苯基)四氫-2(1H)-嘧啶酮將(2.96g，6.67mmol，2.2當量)95%的Pb(DAC)4分批加入至(1.16g，3.03mmol，1.0當量)3-[3-二環[2.2.1]庚-2-氧代基)-4-(二氟甲氧基)萃基]戊二醯胺與50ml無水吡啶調成的漿料中。室溫攪拌18小時後，將反應混合物倒入600ml水中用乙酸乙酯萃取四次。乙酸乙酯萃到液用鹽水洗滌一次，用Na2SO4乾燥，濃縮，得1.4g黃色固體。進行矽膠柱層析分離，先用21/2%，再用3%CH3OH-CH2Cl2洗脫，得1.06g白色固體。自乙酸乙酯-己烷中重結晶，得598時，56%，白色結晶。M.P.217-219℃。元素分析，以C18H22N2O3F2計算計算值C，61.35;H，6.29;N，7.95。實測值C，61.53;H，6.38;N，7.81。
實施例21四氫-5-[3-(4-苯基丁氧基)-4-甲氧基苯基]-2(1H)-嘧啶酮將(1.1ml，5.70mmol，1.2當量)偶氮二甲酸二異丙酯加入至含(1.06g，4.75mmol，1.0當量)四氫-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-2(1H)-嘧啶酮、(1.37g，5.23mmol，1.1當量)三苯基膦及(714mg，4.75mmol，1.0當量)4-苯基-1-丁醇在20ml無水四氫呋喃中的混合物中。加熱回流18小時後，冷卻反應混合物對室溫，用350ml乙酸乙酯稀釋，用1N NaOH洗滌二次，水洗滌一次，鹽水洗滌一次，用Na2SO4乾燥，濃縮，得橙色固體。進行矽膠柱層析分離，用4%CH3OH-CH2Cl2洗脫，得527mg白色固體。自乙酸乙酯中重結晶得480mg，29%，白色針狀物。M.P.142-143℃。元素分析，以C21H26N2O3計算計算值C，71.17;H，7.40;N，7.90。實測值C，71.12;H，7.32;N，7.75。
實施例285-(3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基]四氫-1，3-雙(2-喹啉基甲基)-2(1H)-嘧啶酮將(63mg，1.58mmol，1.0當量，60%的油分散物(NaH加入至含(0.500g，1.58mmol，1.0當量)5-[3-(二環[2.2.1]庚-2-氧基-4-甲氧基苯基)四氫-2(1H)-嘧啶酮、(0.279g，1.58mmol，1.0當量)2-氯甲基喹啉在12ml無水二甲基甲醯胺中的混合物中。室溫攪拌18小時後，用250ml水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗滌一次，鹽水洗滌一次，用Na2SO4乾燥，真空濃縮。殘留物用矽膠柱層析分離，用21/2% CH3OH-CH2Cl2洗脫，得50mg固體，自乙酸乙酯-己烷中重結晶，得45mg，5%，白色晶狀固體。M.P.135-136℃。
實施例291-[(7-氯-2-喹啉基)甲基]-4-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮將(1.00g，3.63mmol，1.0當量)4-[3-環戊氧基-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮加入至(145mg，3.63mmol，1.0當量)NaH(60%油分散物)在30ml無水DMF中的室溫懸浮液中。室溫攪拌1小時後，加入(0.77g，3.63mmol，1.0當量)2-氯甲基-7-氯喹啉，將反應混合物室溫攪拌60小時。然後用250ml水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗滌二次，鹽水洗滌一次，用Na2SO4乾燥，濃縮，得黃色油狀物。進行矽膠柱層析分離，用5%CH3OH/CH2Cl2洗脫，隨後自乙酸乙酯-己烷中重結晶，得0.61g，37%，白色結晶。M.P.106-107℃。元素分析，以C26H27N2O3Cl計算計算值C，69.15;H，6.03;N，6.21。實測值C，69.22;H，5.75;N，6.15。
實施例301-(6-氟喹啉-2-基甲基)-4-[3-(環戊氧基-4-甲氧基苯基]吡咯烷酮將4-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]吡咯烷酮與2-氯甲基-6-氟喹啉反應，用實施例29中所述的類似操作，得標題化合物。M.P.65-68℃。高效分辨質譜計算值434.1983。實測值434.2005。
實施例31[(3-苯甲酸)甲基-4-(3-環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮將(145mg，3.63mmol，1.0當量NaH6%油發散物加入至(1.00g，3.63mmol，1.0當量)[3-(環-戊氧基)-4-甲氧基苯基]吡咯烷酮的20ml無水DMF室溫溶液中。高溫攪拌45分鐘後，加入832mg，3.63mmol，1.0當量)3-溴甲基苯甲酸甲酯。室溫放置60小時後，用20ml水稀釋反應混合物，用200ml乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水洗滌二次，鹽水洗滌一次，用Na2SO4乾燥，真空濃縮，得淺黃色油狀物。進行矽膠柱層析分離，先用10%，再用20%乙酸乙酯-CH2Cl2洗脫，得0.33g，21%，透明油狀物。
將含有溶於8.0ml甲醇中的(0.33g，0.78mmol，1.0當量)上述甲酯和2.0ml 1N NaOH的混合物加熱回流3小時。冷卻反應混合物至室溫，真空濃縮，用水稀釋，酸化至pH4.5，用2×200ml乙酸乙酯萃取。合併乙酸乙酯萃取液，用鹽水洗滌一次，用Na2SO4乾燥，濃縮，得300mg白色泡沫狀固體。自乙酸乙酯-己烷中重結晶，得271mg，85%，白色結晶。M.P.110-113℃。
實施例323-[2-[3-二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基]次甲基]-2，3-二氫-6-甲氧基)-4H-1-苯並吡喃-4-酮將(470μl，5.61mmol，1.0當量)吡咯烷加入至(1.00g，5.61mmol，1.0當量)6-甲氧基苯並二氫吡喃-4-酮和(1.38g，5.61mmol，1.0當量)3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯甲醛在25ml甲醇中的室溫溶液中。室溫攪拌18小時後，將反應混合物過濾，濾合併用甲醇洗滌二次，得1.76g，77%，黃色粉末。M.P.82-85℃。元素分析，以C25H26O5計算計算值C，73.86;H，6.45。實測值C，73.85;H，6.33。
實施例333-[2-[3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基]甲基]-2，3-二氫-6-甲氧基-4H-1-苯並吡喃-4-酮將含(1.40g，3.44mmol，1.0當量)3-[2-[3-二環[2.2.1]庚-2-氧基)-4-甲氧基苯基]次甲基]-2，3-二氫-6-甲氧基-4H-1-苯並吡喃-4-酮和600mg 10%Pd/c在15ml乙酸乙酯和15ml四氫呋喃中的混合物置於Parr氫化器中，在40psi H2壓下室溫振搖2小時。反應混合物通過硅藻土過濾，真空濃縮，得1.78g淺黃色油狀物。進行矽膠柱層析分離，用CH2Cl2洗脫，得963mg，68%，透明油狀物。高分辨質譜計算值408.1937。實測值408.1937。
實施例343-[[3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基苯基]甲基]-3，4-二氫-6-甲氧基-2H-1-苯並吡喃-4-醇將硼氫化鈉(59mg，1.57mmol，0.8當量)加入至(800mg，1.96mmol，1.0當量)3-[2-[3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基]乙基]-2，3-二氫-6-甲氧基-4H-1-苯並吡喃-4-酮和(730mg，1.96mmol，1.0當量)CeCl3.7H2O在20ml甲醇和7ml四氫呋喃中的-50℃溶液中。在18小時期間讓反應混合物升溫至室溫。將反應混合物真空濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用NH4Cl(水)洗滌一次，水洗滌一次，鹽水洗滌一次，用Na2SO4乾燥，真空濃縮。殘留物用矽膠柱層析分離用15%乙酸乙酯-己烷洗脫，得688μg白色無定形泡沫狀物。自乙酸乙酯-己烷重結晶，得593mg，74%，白色結晶。M.P.115-117℃。元素分析，以C25H30O5計算計算值C，73.14;H，7.37。實測值C，73.35;H，7.39。
實施例352-[[3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基苯基]-α-羥-甲基]-4-(苯甲基)-2H-1，4-苯並噻嗪-3(4H)-酮將(1.04g，4.06mmol，1.0當量)4-苯甲基-2H-1，4-苯並噻嗪-3(4H)-酮在10ml無水二甲基甲醯胺中的溶液滴加至(179mg，4.47mmol，1.1當量)NaH(60%油分散物)在5ml無水二甲基甲醯胺的0℃懸浮液中。0℃攪拌30分鐘後，滴加(1.00g，4.06mmol，1.0當量)3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯甲醛在10ml無水二甲基甲醯胺中的溶液。18小時期間讓反應混合物升溫至室溫，然後將其倒入1升水中，酸化至pH1，濾出析出的沉澱物，乾燥，得2g黃色固體。進行矽膠柱層析分離，用2.5%CH3OH/CH2Cl2洗脫，隨後自醚-己烷中重結晶，得440mg，22%，黃色結晶。M.P.159-161℃。元素分析，以C30H31NO4S計算計算值C，71.83;H，6.23;N，2.79。實測值C，71.89;H，6.43;N，2.81。
實施例362-[[3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基苯基]亞甲基]-4-苯甲基-2H-1，4-苯並噻嗪-3(4H)-酮向攪拌中的(87μl，1.24mmol，2.0當量)無水二甲亞碸在3ml無水CH2Cl2中的-65℃的溶液中加入(0.46ml，0.927mmol，1.5當量)2.0M草醯氯的CH2Cl2液。在約-60℃攪拌混合物15分鐘，然後在-65℃滴加(310mg，0.618mmol，1.0當量)2-[[3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基]羥甲基]-4-(苯甲基)-2H-1，4-苯並噻嗪-3(4H)-酮在10ml無水CH2Cl2中的溶液。在1小時期間讓混合物升溫至-30℃，然後冷至-78℃，並將(0.43ml，3.09mmol，5.0當量)三乙胺加入此混合物中。室溫攪拌混合物1小時，然後用400ml乙酸乙酯稀釋，用水洗滌二次，鹽水洗滌一次，用MgSO4乾燥，濃縮，得0.3g油狀物。進行矽膠柱層析，用10%乙酸乙酯-己烷洗脫，得120mg黃色油狀物，自醚-己烷中重結晶，得55mg，18%，黃色固體。M.P.135-137℃。元素分析，以C30H29NO3S計算計算值C，74.51;H，6.04;N，2.90。實測值C，74.53;H，5.48;N，2.88。
實施例376-[3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基]-3(2H)-噠嗪酮將含(0.88g，3.38mmol，1.0當量)3-外型-(±)-降冰片氧基-4-甲氧基乙醯苯和(0.30g，3.29mmol，0.95當量)二羥乙酸單水合物的混合物加熱至120℃2.2小時。將淺黃色熔融物冷卻至60℃，加入2.0ml水。加入25滴濃NH4OH使其溶解。加入單水合肼(0.163g，3.29mmol，0.95當量)，並將反應混合物加熱回流2小時。冷卻反應混合物至室溫，加水5ml，將混合物室溫攪拌60小時。過濾生成的懸浮液，水洗，並風乾，得0.87g，如黃色固體。進行矽膠柱層析分離，用5%CH3OH-CH2Cl2洗脫，隨後自異丙醇-己烷中重結晶，得0.50g，49%，米色結晶。M.P.188-189℃。元素分析，以C18H2O3計算計算值C，69.21;H，6.45;N，8.95。實測值C，68.92;H，6.42;N，8.88。
實施例38
1-[4-[[3-二環-[2.2.1.5]庚-2-基氧)-4-(二氟甲氧基)苯基]甲氧基]苯基]-2-甲基-1H-咪唑並[4，5-C]吡啶將偶氮二甲酸二乙酯(59μl，0.380mmol，1.2當量)加入至含(90μg，0.317mmol，1.0當量)3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4-三氟甲氧基苯甲醛、(78mg，0.348mmol，1.1當量)4-(2-甲基-1H-咪唑並[4.5-C]嘧啶-3-基)苯酚、(91mg，0.348g，1.1當量)三苯基膦和5ml無水四氫呋喃的室溫混合物中。室溫攪拌18小時後，反應混合物用200ml乙酸乙酯稀釋並用1N NaOH洗滌一次，水洗滌一次，鹽水洗滌一次，用MgSO4乾燥，濃縮，得0.2g油狀物。進行快速矽膠柱層析分離，用5%CH3OH/CH2Cl2洗脫，得85mg油狀物，自醚/己烷中重結晶，得69mg，45%，白色結晶。M.P.140-141℃。元素分析，以C28H27F2N3O3計算計算值C，68.42;H，5.54;N，8.55。實測值C，68.56;H，5.38;N，8.53。
實施例411-[4-[2-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]次乙基苯基]-2-甲基-1H-咪唑並[4，5-C]吡啶向攪拌的(1.74g，3.13mmol，1.2當量)[[3-(環戊氧基)-4-甲氧苯基]甲基]三苯基溴化鏻在20ml無水四氫呋喃中的-50℃懸浮液中加入(1.1ml，2.78mmol，1.1.當量)2.5M正丁基鋰。在1小時期間讓混合物升溫至0℃，冷卻至-78℃，並滴加(600mg，2.53mmol，1.0當量)4-(2-甲基-1H-咪唑並[4，5-C]吡啶-1-基)苯甲醛於在20ml無水四氫呋喃中的溶液，歷時10分鐘。在18小時期間讓反應混合物升溫至室溫，然後用10ml飽和NH4Cl溶液淬滅反應。將混合物倒入200ml水中，用乙酸乙酯萃取二次。合併乙酸乙酯萃取液，用水洗滌一次，鹽水洗滌一次，用MgSO4乾燥，濃縮，得2g油狀物。進行快速層析分離，用65%丙酮-己烷洗脫得403mg粗產物，自醚-己烷中重結晶，得305mg，36%順式產物。反式產物用層析法分離，得476mg，自異丙醚中重結晶，得415mg，39%。順式產物的M.P.123-125℃。反式產物的M.P.156-158℃。順式產物元素分析以C27H27N3O2度算計算值C，76.21;H，6.40;N，9.87。實測值C，76.14;H，6.34;N，9.71。
實施例421-[4-[2-[3-(環戊氧基)-4-甲氧苯基]乙基]苯基]-2-甲基-1H-咪唑並[4，5-C]吡啶將1-[4-[2-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]次乙基]苯基]-2-甲基-1H-咪唑並[4，5-C]吡啶的順、反式混合物(300mg，0.705mmol，1.0當量)和300mg 10% Pd/c的10ml四氫呋喃液和10ml甲醇置於Parr氫化裝置中，在50psi H2壓下室溫振搖6小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，濃縮，進行矽膠柱層析分離用5%CH3OH-CH2Cl2洗脫得230mg透明油狀物。自醚-己烷中重結晶得239mg，79%，白色結晶。M.P.123-125℃。元素分析，以C27H29N3O2計算計算值C，75.85;H，6.84;N，9.83。實測值C，75.83;H，6.74;N，9.65。
實施例431-[4-[[3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基苯基]甲氧基苯基]-2-丁基-1H-苯並咪唑-5-甲酸甲酯將偶氮二甲酸二乙酯(201μl，1.28g，1.3當量)加入至含(320μg，0.986g，1.0當量)2-丁基-1-(4-羥基苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲酸甲酯、(269mg，1.08mmol，1.1當量)(±)-外型-降冰片氧基-4-甲氧基苄醇，(310mg，1.18mmol，1.2當量)三苯基膦和10ml無水四氫呋喃的室溫混合物中。室溫攪拌反應混合物18小時，用300ml乙酸乙酯稀釋，用1N NaOH洗滌二次，水洗滌一次，鹽水洗滌一次，用MgSO4乾燥，濃縮，得0.79油狀物。進行矽膠柱層析分離，用35%乙酸乙酯/己烷洗脫，得298mg，54%，米色泡沫體。質譜以C34H38N2O5計算554.7。實測值554。
實施例441-[4-[[3-二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基]甲氧基]苯基-2-丁基-1H-苯並咪唑-5-甲酸基本按實施例4的操作步驟，使(260mg，0.469mmol，1.0當量)1-[4-[[3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基]甲氧基]苯基]-2-丁基-1H-苯並咪唑-5-甲酸甲酯，(2.3ml，2.3mmol，5.0當量)反應，得標題化合物178mg，70%，白色固體。M.P.209-211℃。元素分析，以C33H36N2O5計算計算值C，73.31;H，6.71;N，5.18。實測值C，72.92;H，6.74;N，4.94。
實施例451-[4-[[3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基苯基]甲氧基]苯基]-2-丁基-1H-咪唑[4，5-C]吡啶將偶氮二甲酸二乙酯(441μl，2.56mmol，1.2當量)加入至含(570mg，2.13mmol，1.0當量)4-[3H-咪唑並[4，5-b]-2-丁基吡啶]苯酚、(582mg，2.35mmol，1.1當量)(±)-3-外型-降冰片氧基-4-甲氧基苄醇、(616mg，2.35mmol，1.1當量)三苯基膦和25ml四氫呋喃的室溫混合物中。室溫攪拌60小時後，用400ml乙酸乙酯稀釋反應混合物，用1N NaOH洗滌一次，水洗滌一次，鹽水洗滌一次，用MgSO4乾燥，濃縮得1g油狀物。進行矽膠柱層析分離。用5%CH3OH/CH2Cl2洗脫，隨後自醚/己烷中重結晶，得328mg，31%，固體。M.P.123-125℃。元素分析，以C31H35N3O3計算計算值C，74.97;H，6.90;N，8.46。實測值C，74.63;H，7.12;N，8.29。
實施例461-[4-[[3-二環[2.2.1]庚-2-基氧]-4-二氟甲氧基苯基]甲氧基]苯基]-2-丁基-2H-咪唑並[4，5-C]吡啶使(±)-3-外型-降冰片氧基-4-二氟甲氧基苄醇與4-3H-咪唑並[4，5-b]-2-丁基吡啶酚反應，方法與實施例45類似，得到上述化合物。M.P.129-131℃。元素分析，以C31H33F2N3O3計算計算值C，69.78;H，6.23;N，7.82。實測值C，69.66;H，6.13;N，7.82。
實施例473-[4-[[3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基苯基]甲氧基]苯基]-2-丁基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶將偶氮二甲酸二乙酯(365μl，2.11mmol，1.2當量)加入至含(470mg，1.76mmol，1.0當量)4-(2-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)酚、(480mg，1.93mmol，1.1當量)(±)-3-外型-降冰片氧基-4-甲氧基苄醇及(506mg，1.93mmol，1.0當量)三苯基膦在20ml無水四氫呋喃中的混合物中。室溫攪拌60小時後，用400ml乙酸乙酯稀釋反應混合物，用1N NaOH洗滌二次，水洗滌一次，鹽水洗滌一次，用MgSO4乾燥，濃縮，得0.8g油狀物。進行矽膠柱層析分離，用60%乙酸乙酯洗脫，隨後自醚/己烷中重結晶得195mg，24%棕褐色結晶。M.P.130-132℃。元素分析，以C31H35N3O3計算計算值C，以74.82;H，7.09;N，8.44。實測值C，74.44;H，7.23;N，8.30。
實施例483-[4-[[3-二環[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基苯基]甲氧基]苯基]-2-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶使2-甲基-3-(4-羥苯基)-4-氮雜苯並咪唑與(±)-3-外型-降冰片氧基-4-甲氧基苄醇反應，操作方法與實施例47類似，得標題化合物。M.P.72-75℃。元素分析，以C28H29N3O3計算計算值C，73.82;H，6.42;N，9.22。實測值C，73.12;H，6.34;N，8.86。
實施例491-[4-[[3-二環[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基-苯基]甲氧基]苯基-2-丁基-1H-苯並咪唑將偶氮二甲酸二乙酯(90μl，0.580mmol，1.2當量)加入至含(120mg，0.483mmol，1.0當量)2-丁基-3-(4-羥苯基)苯並咪唑、(126mg，0.507mmol，1.05當量)(±)-3-外型-降冰片氧基-4-甲氧基苄醇、(139mg，0.531mmol，1.1當量)三苯基膦在10ml無水四氫呋喃中的混合物中。室溫放置18小時後，用200ml乙酸乙酯稀釋反應混合物，用1N NaOH洗滌二次，水洗滌一次，鹽水洗滌一次，用MgSO4乾燥，真空濃縮，得0.2g油狀物。進行矽膠柱層析分離，用40%乙酸乙酯/己烷洗脫，隨後自醚/己烷中重結晶，得66mg，28%，白色結晶。M.P.134-136℃。元素分析，以C36H36N2O3計算計算值C，77.39;H，7.31;N，5.64。實測值C，77.08;H，6.94;N，5.43。
實施例504-[4-甲氧基-3-(4-苯基丁氧基)苯基]苯甲酸向(2.9g，8.65mmol，1.0當量)1-甲氧基-2-(4-苯基-1-丁氧基)-4-溴苯的30ml無水THF的-78℃的溶液中加入(3.81ml，9.52mmol，1.1當量)2.5M正丁基鋰。在-78℃攪拌15分鐘後，將10.4ml，10.4mmol，1.2當量)1.0M ZnCl2的醚液加入，在35分鐘期間讓混合物升溫至室溫。將四(三苯基膦)鈀(O)(500mg，0.43mmol，0.05當量)和(2.27g，8.65mmol，1.0當量)4-碘苯甲酸甲酯加入至反應物中，室溫攪拌該混合物2.5小時。將反應混合物真空濃縮，用CHCl3共反萃，進行矽膠柱層析分離，用乙酸乙酯/己烷(0-10%)洗脫，得2.61g，76%，黃色固體。按實施例4的方法將酯水解，得標題化合物，M.P.178-179℃。元素分析，以C24H24O4計算計算值C，76.56;H，6.43。實測值C，76.06;H，5.92。
實施例732-[(4-甲氧基-4′-硝基[1，1′-聯苯]-3-氧代基]二環[2.2.1]庚烷向攪拌的(2g，6.73mmol，1.0當量)(±)-1-甲氧基-2-外型-降冰片氧基-4-溴苯的50ml無水THF的-78℃溶液中加入2.96ml(7.40mmol，1.1當量)2.5M正丁基鋰。在-78℃經過約45分鐘後，加入(8.07ml，8.07mmol，1.2當量)1.0M ZnCl2的醚液，在30分鐘期間讓反應混合物升溫至室溫。將Pd(PPh3)4(389mg，0.34mmol，0.05當量)和1.67g，6.73mmol，1.0當量)1-硝基-4-碘苯先後加入，室溫攪拌反應混合物30分鐘。將混合物真空濃縮，矽膠柱層析分離，用乙酸乙酯/己烷(0-8%)洗脫，得1.32g，58%，黃色固體。M.P.134-135℃。
實施例744′-甲氧基-3′-(1-甲基-4-苯基丁氧基)-[1，1′-聯苯基]-4-四唑將(525mg，8.07mmol，1.2當量)NaH3的10ml水溶液加入至攪拌的(1.8ml，6.70mmol，1.0當量)Bu3SnCl的75ml醚溶液中。室溫攪拌混合物45分鐘後分層，水層用醚萃取。合併醚萃取液，用鹽水洗滌一次，用MgSO4乾燥，濃縮得一透明，無色油狀物，直接使用於下一步。
向(2.22g，6.7mmol，1.7當量)粗Bu3SnN3和50ml無水THF的混合物中加入(1.5g，4.04mmol，1.0當量)腈(見製備39)在50ml無水THF中的溶液。將反應混合物加熱回流，攪拌4天。冷卻該混合物，真空濃縮，進行矽膠柱層析分離，用己烷-乙酸乙酯-乙酸(75∶24∶1)洗脫，隨後自乙酸乙酯-己烷中重結晶，得565mg，34%，米色固體。M.P.139-140℃。
實施例75
4-[3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基苯氧基]苯甲酸向(1g，4.27mmol，1.0當量)3-(二環[2.2.1]庚-2-氧基)-4-甲氧苯酚和(0.63ml，4.27mmol，1.0當量)4-氟苯甲酸乙酯於在45ml的二甲基乙醯胺中的溶液中加入(708mg，5.12mmol，1.2當量)K2CO3。加熱回流18小時後，將反應混合物冷卻至室溫，將其倒入75ml水中並用乙酸乙酯萃取二次。合併乙酸乙酯萃取液，用鹽水洗滌一次，用MgSO4乾燥，濃縮，得一深棕色油狀物。進行矽膠柱層析分離，用乙酸乙酯-己烷(0-15%)洗脫，得59mg，26%，淺黃色油狀物。
將含(750mg，1.96mmol，1.0當量)的上述酯、10ml2N NaOH和20ml乙醇的混合物加熱回流2小時。用50ml水稀釋該混合物，酸化至pH4，用乙酸乙酯萃取二次。合併的有機層用鹽水洗滌一次，用Na2SO4乾燥，濃縮，得米色固體。自乙酸乙酯/己烷中重結晶，得425mg，61%，白色結晶狀固體。M.P.116-117℃。元素分析，以C21H22O5計算計算值C，71.16;H，6.27。實測值C，70.98;H，6.18。
實施例76N-[3′-(二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4′-甲氧基[1，1′-聯苯]-4-基]-1，1，1-三氟甲磺醯胺和N，N-[3′-(二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4′-甲氧基-[1，1′聯苯]-4-基]-雙(1，1，1-三氟二甲磺醯胺向(450mg，1.45mmol，1.0當量)3′-(二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4′-甲氧[1，1′-聯苯]-4-氨基及(0.24ml，1.74mmol，1.2當量)三乙胺在6ml CH2Cl2中的-78℃混合物中滴加0.27ml(1.60mmol，1.0當量)三氟甲磺酸酐。將反應混合物在-78℃攪拌10分鐘後在0℃經歷1.5小時。真空濃縮該混合物，用CHCl3共反萃二次後，進行矽膠層析分離，用乙酸乙酯-己烷(10%-30%)洗脫，得187mg，22%N，N-[3′-(二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4′-甲氧基[1，1′-聯苯]-4-基]-(1，1，1-三氟二甲磺醯胺和70mg，11%，N-[3′-(二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4′-甲氧基[1，1′-聯苯]-4-基]-1，1，1-三氟甲磺醯胺。M.P.(二甲磺醯胺)146-147℃。M.P.(甲磺醯胺)138-139℃。元素分析(二甲磺醯胺)，以C22H21NO6S2F6計算計算值C，46.07;H，3.70;N，2.44。實測值C，46.21;H，3.63;N，2.51。
實施例77N-(3′-二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4′-甲氧基[1， 1′-聯苯]-4-基甲磺醯胺向攪拌的(525mg，1.70mmol，1.0當量)3′-(二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4′-甲氧基[1，1′-聯苯]-4-氨基在10ml無水CH2Cl2中的0℃溶液中先加入0.28ml三乙胺(2.03mmol，1.2當量)，再加入355mg(2.03mmol，1.2當量)甲磺酸酐。在0℃攪拌混合物10分鐘，室溫攪拌1小時，此時再加入200mg(1.1mmol，0.7當量)甲磺酸酐。室溫再攪拌30分鐘後，將反應混合物真空濃縮，用CHCl3反共萃二次，進行矽膠柱層析分離，用乙酸乙酯-己烷(10-35%)洗脫，得700mg化合物。自乙酸乙酯/己烷中重結晶，得650mg，98%，晶體。M.P.151-153℃。元素分析，以C21H25NO4S計算計算值C，65.08;H，6.51;N，3.61。實測值C，64.92;H，6.21;N，3.53。
實施例781-[3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲酯將(1.0g，5.71mmol，1.0當量)3-甲酯基吲哚、(2.2g，7.42mmol，1.3當量)(±)-1-甲氧基-2-外型-降冰片氧基-4-溴苯、(30.7mg，0.107mmol，0.2當量)溴化亞銅以及(866mg，6.27mmol，1.1當量)碳酸鉀在15ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱至150℃24小時。冷卻該反應混合物，用350ml乙酸乙酯和350ml水稀釋，分層。水層用乙酸乙酯萃取二次。合併乙酸乙酯萃取液，用水洗滌二次，鹽水洗滌一次，用Na2SO4乾燥，真空濃縮，得一淺棕色油狀物。進行矽膠柱層析分離，用20%乙酸乙酯/己烷洗脫得1.05g，47%，白色泡沫狀固體。M.P.120-122℃。元素分析，以C24H25NO4計算計算值C，73.64;H，6.44;N，3.58。實測值C，73.70;H，6.37;N，3.59。
實施例791-[3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基]-1H-吲哚-3-甲酸將(0.85g，2.17mmol，1.0當量)1-[3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基]-1H-吲哚-3-甲酸及20ml 1N NaOH在50ml CH3OH中的混合物加熱回流18小時。將反應混合物冷卻，用150ml水稀釋，酸化至pH1。濾出生成的白色沉啶，水洗並風乾，得0.68g白色固體。自乙酸乙酯/己烷中，重結晶，得5.65mg，69%，白色粉末。M.P.203-205℃。元素分析，以C23H23NO4計算計算值C，73，64;H，6.44;N，3.58。實測值C，73.01;H，6.23;N，3.66。
實施例802-[3-(環戊氧基)-4-甲氧苯基]-5-氟苯並噻唑將(440mg，2mmol)4-甲氧基-3-環戊氧基苯甲醛和(400mg，2.1mmol)2-巰基-5-氟苯胺鹽酸鹽的混合物在蒸汽浴上加熱15分鐘。將由此生成的稠厚的橙色油著物冷卻，溶於5ml 10% FeCl3的甲醇液，攪拌過夜。用水稀釋反應物，用CH2Cl2萃取。乾燥CH2Cl2層，蒸發得760mg粗產物，用CH2Cl2在矽膠柱上純化得500mg產物。自異丙醇重結晶，得140mg產物。M.P.96-97℃。元素分析，以C19H18O2NSF計算計算值C，66.45;H，5.28;N，4.08。實測值C，66.44;H，5.13;N，4.06。
實施例 81-82用與實施例80類似的操作方法，將適宜的醛與2-巰基-3-氨基吡啶反應，生成下式所示的下列化合物
實施例831-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1H-苯並咪唑-5-甲酸將(800mg，5.3mmol)環戊基溴、(1.6g，5.3mmol)1-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲酸甲酯及251mg 60%氫化鈉在10ml二甲基甲醯胺中的混合物在100℃攪拌30分鐘。冷卻該反應物，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。乾燥乙酸乙酯層，蒸發，得2g粗產物。用CH2Cl2在矽膠柱上純化，得1.1g 1-(3-環戊基-4-甲氧基苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲酸甲酯。M.P.129-131℃。
將500mg上述甲酯在含有5ml 1N NaOH的20ml甲醇中的溶液在蒸汽浴上加熱30分鐘。將反應物冷卻，真空除去甲醇。殘留物用1N HCl酸化，濾出生成的固體，自甲醇中重結晶，得198mg產物。M.P.＞250℃。
實施例842-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]噁唑並[4，5-b]吡啶將500mg 2-N[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基羰基]氨基-3-羥基吡啶在15ml POCl3中的溶液加熱回流20小時。蒸除多餘的POCl3，粗產物，用CH2Cl2/甲醇在矽膠柱上層析純化，得165mg，標題產物。M.P.108-109℃。
實施例852-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]噁唑並[5，4-b]嘧啶按照與實施例84類似的操作方法，將4-甲氧基-3-環戊氧基苯甲醯氯與2-羥基-3-氨基吡啶反應，得到標題化合物。M.P.141-142℃。元素分析，以C18H18N2O3計算計算值C，69.66;H，5.85;N，9.03。實測值C，69.51;H，5.76;N，8.90。
實施例862-[3-(環戊氧基-4-甲氧基苯基]噻唑將130mg3-環戊氧基-4-甲氧基苯硫羰胺和100mg氯乙醛在15ml乙醇中的溶液加熱回流6小時。蒸除揮發性成分，殘餘物用CH2Cl2在矽膠柱上純化，得90mg產物。M.P.72-75℃。
實施例872-[3-環戊氧基-4-甲氧基苯基]-5-噻唑甲酸按照與實施例86類似的操作方法，將3-甲氧基-4-環戊氧基苯硫羰胺與氯代乙酯基乙醛反應，得到標題化合物的乙酯，將其在鹼性條件下水解，得標題化合物。M.P.170-171℃。
實施例884-[3-(二環[2.2.1]庚-2-氧基-4-甲氧基苯基]-2-噻唑乙酸將(660mg，6.5mmol)4-[3-(二環[2.2.1]庚-2-氧基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基噻唑在THF中的溶液滴加至-78℃二異丙胺鋰的THF溶液中。置於-78℃1小時後，將乾燥CO2吹入反應娘2分鐘。使反應娘升溫至室溼，用稀HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。乾燥乙酸乙酯層並蒸發，得420mg產物。自己烷中重結晶，得290mg產物。M.P.190-191℃。
實施例894-[3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯基-2-噻唑甲酸按照與實施例88類似的操作方法，將由製備例43製得的氯代酮與氨羰基甲酸乙酯反應，得標題化合物的乙酯，將其按實施例8的操作方法水解，得標題化合物。M.P.112-113℃。
實施例90
4-[3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基苯基]-2-噻唑胺按照與實施例88類似的操作方法，將製備例43製得的氯代酮與硫脲反應，得標題化合物。M.P.168-178℃。
實施例911-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶將205g 1-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑並[4，4-C]吡啶、2.5g環戊基溴和665mg NaH在20mlDMF中的溶液在室溫攪拌過夜。將反應娘倒入水中，用乙酸乙酯萃取，乾燥，得1.4g粗產物。自CH2Cl2中重結晶，得574mg產物。M.P.66-68℃。
實施例921-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基-1H-咪唑並[4，5-C]吡啶按照與製備例44類似的操作方法，將3-羥基-4-甲氧基-N-[4-(3-氨基)吡啶基]苯胺與乙酸反應，接著再與實施例91類似的操作方法與環戊基溴反應，得標題化合物。M.P.144-145℃。
實施例931-[3-(環戊氧基)-4-甲氧苯基]-2-乙基-1H-咪唑並[4，5-C]吡啶按與製備例44類似的方法將3-羥基-4-甲氧基-N-[4-(3-氨基)吡啶基]苯胺與丙酸反應，隨後與環戊基溴反應，按與實施例91類似的操作方法，得標題化合物。
實施例942-[3-[2-(3-吲哚氧基)]-4-甲氧基苯基]-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶
A.3-(2-吲哚氧基)-4-甲氧苯甲酸的製備向磁力攪拌下的3-[2-(3-吲哚氧基)]-4-甲氧基苯甲醛(3.0g，11.2mmol)在丙酮(50ml)中的溶液加入7ml2.67M Cr2O3在50%H2SO4水溶液中的溶液。此系放熱反應，產生足夠的熱量使丙酮溫和地回流，不需外部降溫。室溫攪拌過夜後，加入50ml水，在一蒸汽浴上使丙酮蒸發。濾出粗產物並先用1N HCl再用水洗滌。自異丙醚中重結晶，得1.9g米色結晶。M.P.189-191℃。
B.3-[2-吲哚氧基-4-甲氧苯甲醯氯的製備將0.50g 3-(2-吲哚氧基)-4-甲氧基苯甲酸在10ml亞硫醯氯中的溶液加熱回流1小時。減壓除去揮發性物質，得暗粉紅色固體，後者不經純化即可直接用於下一步。
C.標題化合物的製備向磁力攪拌下的2，3-二氨基吡啶(1.8mmol)在無水吡啶(15ml)中的0℃的溶液中滴加3-(2-吲哚氧基)-4-甲氧基苯甲醯氯的無水THF(10ml)溶液。1小時後將該混合物升溫至室溫，16小時後減壓除去揮發性物質。將殘留物懸浮於2.5ml水中，過濾，用水洗滌，得0.59g白色固體。M.P.226-228℃分解。
將上述醯胺懸浮於10ml磷醯氯中，加熱回流1.5小時，此時該反應混合物呈均勻狀。減壓除去揮發性物質，將殘留物懸浮於25ml飽和碳酸氫鈉中，過濾，風乾。柱層析後自乙醇中重結晶，得180mg米色結晶。M.P.206-208℃。元素分析，以C22H19D2N3計算C，73.93;H，5.36;N，11.76。實測值C，73.01;H，5.06;N，11.76。
實施例952-[3-[2-(3-吲哚氧基)]-4-甲氧基苯基]噻唑並[5，4-b]吡啶
A.3-氨基-2-硫代吡啶的製備將3-氨基-2-氯代吡啶(25g，190mmol)、硫氫化鈉(58g，780mmol)和丙二醇(75ml)的混合物加熱回流5小時。減壓降反揮發性物質，將所得殘留物溶於300ml水中，用AcOH酸化至pH5。將混合物攪拌1小時後，過濾得14.3g深棕色固體。自甲苯中重結晶，得深棕色針狀物。M.P.131-132℃B.標題化合物製備向磁力攪拌下的3-氨基-2-硫代吡啶(0.22g)的在無水吡啶(15ml)中的0℃溶液滴加3-(2-吲哚氧基)-4-甲氧基苯甲醯氯(0.50g)的無水THF(10ml)溶液。1小時後將該混合物升溫至室溫，16小時後減壓除去揮發性物質。將殘留物懸浮於25ml水中，過濾，用水洗滌，得0.60g金色固體。M.P.252-253℃分解。
將上述醯胺(0.58g，1.5mmol)和POCl3(10ml)加熱回流。1.5小時後將該混合物緩慢倒入水中，冷卻，用醚萃取。合併的有機液用MgSO4乾燥，濃縮，得淺黃色結晶。自甲醇中重結晶得0.32g產物，為其HCl鹽。將該鹽溶於二氯甲烷，用1N NaOH洗滌，得一白色固體。自甲醇中重結晶得0.25g白色固體。M.P.159-160℃。元素分析，以C22H18O2N2S計算C，70.57;H，4.84;N，7.48。實測值;C，70.46;H，4.72;N，7.35。
實施例962-[3-[2-(3-吲哚氧基)]-4-甲氧基苯基]噁唑並[5，4-b]吡啶A.3-氨基-2-吡啶酮的製備將3-硝基-2-吡啶酮(2.0g，14mmol)、10%Pd/C(0.20g)和甲醇(50ml)置於Parr振搖器上在45psi H2下振搖18小時後，將混合物過濾，濃縮，得1.3g淺粉紅色固體。M.P.123125℃。
B.標題化合物的製備向磁力攪拌下的3-氨基-2-羥基吡啶(1.8mmol)在無水吡啶(15ml)中的0℃的溶液中滴加3-(2-吲哚氧基)-4-甲氧苯甲醯氯的無水THF(10ml)溶液。1小時後將混合物升溫至室溫，16小時後減壓除去揮發性物質。將殘留物懸浮於25ml水中，過濾，用水洗滌，得0.57g白色固體。M.P.282-284℃(分解)。
將上述醯胺懸浮於10ml磷醯氯中，加熱回流1.5小時，此時反應混合物呈均勻狀。減壓除去揮發性物質，將殘留物懸浮於25ml飽和碳酸氫鈉中，過濾，風乾。標層析(矽膠)，1∶3EtOAc/己烷後得160mg白色固體。M.P.193-194℃。
實施例974′-甲氧基-3′-(4-苯基丁氧基)-(±)[1，1′-聯苯]-4-甲醯胺將(0.522g，1.38mmol)4-[4-甲氧基-3-(4-苯基丁氧基)苯基]苯甲酸在無水二氯甲烷中的懸浮液用過量亞硫醯氯(0.505ml，6.93mmol)和催化量的無水DMF(3-5滴)進行處理。在氮氣氛下將生成的透明溶液加熱回流1小時。真空除去二氯甲烷，將生成的淺黃色固體殘留物與外加的15ml無水二氯甲烷進行共沸蒸餾。將殘留物溶於15ml無水CH2Cl2中，冷卻至0℃(冰浴)，向混合物中直接吹入無水氨氣約5分鐘。隨後在0℃再攪拌該反應娘1小時，然後用500ml乙酸乙酯和300ml水稀釋該反應混合物。分離有機層，分別用1N HCl(2×350ml)、2N NaOH(2×350ml)、水(1×300ml)和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，減壓蒸發得一白色固體。自乙酸乙酯-己烷中重結晶共得0.37g白色結晶。M.P.∶180-182℃。元素分析，以C24H25O3N計算計算值C，76.77;H，6.71;N，3.73。實測值C，76.93;H，6.71;N，3.73。

實施例105N-(2-甲苯基)磺醯基-4′-甲氧基-3′-(1-甲基-4-苯基丁氧基)-(±)[1，1′-聯苯]-4-甲醯胺在氫氣氛下向4′-甲氧基-3′-(1-甲基-4-苯基丁氧基)-(±)[1，1′-聯苯]-4-甲酸(0.257g，0.658mmol)的10ml無水二氯甲烷溶液中加入二甲氨基吡啶(88.46mg，0.728mmol)、對-甲苯磺醯胺(0.122g，0.712mmol)和二環己基碳二亞胺(0.124g，0.6mmol)，將該反應混合物攪拌50小時。蒸除溶劑，將生成的固體與二氯甲烷二醚(1∶1)共研，此舉還可使副產物DCU沉澱，濾出生成的沉澱。將母液濃縮後再與乙酸乙酯/醚(1∶1)共研三次，可使白色固體沉澱物再析出，然後將其濾出。將透明的濾液濃縮，使用二氯甲烷/甲醇為洗脫劑(95∶5)在矽膠柱上純化。濃縮含有的產物的幾個部分，共得0.37g白色泡沫狀固體。自乙酸乙酯/己烷中重結晶，得0.208g白色固體。M.P.97-100℃。
實施例1062-[3-[4-[4-甲氧苯基)丁氧基]-4-甲氧基苯基]-1H-苯並咪唑-5-甲酸將3-[4-(4-甲氧苯基)丁氧基)-4-甲氧基苯甲醛(2.8g)和3，4-二氨基苯甲酸(1.48)在1小時內加熱至120℃。在5×10cm矽膠板上將殘餘物進行層析分離，再自20ml甲醇中重結晶，得1.4g米色固體。M.P.∶167-169℃。MS/m/e 450(M++1)。元素分析，以C26H28O5N2計算C，69.62;H，6.29;N，6.24。實測值C，69.72;H，6.70;N，5.75。
實施例2124-(4-甲氧基-3-(5-苯基戊氧基)苯基2-甲基苯並異羥肟酸將2-甲基-4-[4-甲氧基-3-(5-苯基戊氧基)苯基]苯甲酸(0.13g，0.32mmol)在草醯氯(5ml)中的溶液在氮氣下加熱回流10分鐘。減壓濃縮該溶液，將殘留物在25℃(0.05mm壓力下)乾燥。然後將殘留物溶於無水THF(5ml)在0℃將其緩慢加入至鹽酸羥胺(0.022g，0.32mmol)的吡啶溶液中。在約25℃攪拌約16小時後，減壓除去揮發性物質，將殘留物與1N HCl中搞成漿料。然後用乙酸乙酯萃取該混合物，合併的有機相用水和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥。過濾後減壓濃縮，得一米色固體。自異丙醚(10ml)中重結晶，得0.055g標題化合物，為一米色固體。M.P.125-126℃，元素分析，以C26H29NO4計算C，74.43;H，6.97;N，3.34。實測值C，73.85;H，6.78;N，3.34。
實施例2132-[4-甲氧基-3-(5-苯基戊氧基)苯基]-1H-苯並咪唑-5-甲酸將4-甲氧基-3-(5-苯基戊氧基)-苯甲酸(5.0g，15.9mmol)的亞硫醯氯(20ml)溶液加熱回流約1小時。減壓濃縮該混合物，將殘留物溶於無水THF(20ml)中，將其加入至攪拌的3，4-二氨基苯甲酸甲酯在吡啶(20ml)中的約0℃的溶液中。1小時後減壓濃縮該混合物，加入1N HCl(50ml)。生成的混合物用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合併的有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮得7.3g紅色泡沫狀物。
將上述泡沫狀物懸浮於磷醯氯(50ml)中，將該混合物加熱回流約1小時。將生成的勻質溶液減壓濃縮;加入水(100ml)，用6NNaOH中和該混合物至pH7-8。向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取該混合物。合併的有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮得6.81g棕褐色固體。
將上述固體溶於1∶1乙醇(45ml)和1N NaOH(45ml)的混合物中。回流攪拌1小時後減壓濃縮該溶液，將其溶於水(200ml)中，用醚(50ml)萃取。用6N HCl酸化水層至pH1，過濾。沉澱自甲醇/異丙醇中重結晶，得4.4g標題化合物為棕褐色固體。
MP 204-206℃C;HNMR(250MHz，DMSO-d6)1.44-1.53(m，2H)，1.60-1.72(m，2H)，1.75-1.88(M，2H)，2.62(t，J＝7.6Hz，2H)，3.87(s，3H)，4.10(t，J＝6.6Hz，2H)，7.15-7.31(m，6H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87-7.97(M，3H)，8.21(s，1H).分析以C26H26N2O4·HCl計算C，66.88;H，5.83;N，6.00。實測值C，67.20;H，5.75;N，6.10。
實施例2144-[3-[4-(3，4-二甲苯基)-4-羥基]丁氧基-4-甲氧基]苯基-3-甲基苯甲酸用19mg(0.33mmol)KOH處理70mg(0.156mmol)由製備例51與所得的化合物在2ml甲醇中的溶液，室溫攪拌該混合物3小時。再加入19mg KOH，繼續攪拌約16小時。將該混合物加熱至約50℃約0.5小時，蒸除/溶劑。用水稀釋殘留物，用1N HCl酸化，用EtOAC萃取。乾燥(NaSO4)合併的萃取液，濃縮，得51mg泡沫狀物。用EtOAc-己烷(1∶1)為洗脫劑進行快速層析分離純化，得42mg(62%)標題化合物，為一泡沫狀物(Rf 0.2 EtOAC-己烷，1∶1)。1H-NMRδ1.82-1.97(4H，m)，1.99(3H，s)，2.00(3H，s)，2.29(3H，s)，3.96(3H，s)，3.96-4.07(2H，m)4.6204.68(1H，m)，6.74-7.27(m，7H)，7.86(1H，d，J＝8)，7.92(1H，s)FAB MS(m/3)434(M+)，417，258。
實施例2154-[3-[(4-氨基苯基)丁氧基]-4-甲氧基]苯基-3-甲基苯甲酸將190mg(0.452mmol)得自製備例53的化合物在7mlMeOH和3ml水的混合物中的溶液用20.0mg(0.452mmol)NaOH處理，室溫攪拌該混合物16小時。再加入20mg NaOH，繼續攪拌24小時。部分蒸除混合物中的MeOH，殘留物用6M HCl仔細中和。油狀的沉澱物用EtOAc(3×50ml)萃取，合併萃取液，乾燥(NaSO4)，蒸發至成一油狀物。自己烷中重結晶得60mg(325)標題化合物。mp150-152℃。1H-NMR(CDCl3)δ1.76-1.99(4H，m)，2.33(3H，s)，3.22(2H，t，J＝7)，3.89(3H，s)，4.06(2H，t.J＝5)，6.62-7.32(9H，m)，8.90(1H，d，J＝8)，7.99(1H，s).分析以C25H27O4N·1/2H2O計算C，72.44;H，6.81;N，3.38;實測值C，72.77;H，6.56 N，3.39。
製備例13-(二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4-甲氧基苯甲醛將偶氮二甲酸二異丙酯(7.8ml，39.5mmol，1.2當量)加至含(5.00g，32.9mmol，1.0當量)3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(9.48g，36.1mmol，1.1當量)三苯基膦、(3.69g，32.9mmol，1.0當量)(±)-內型-降冰片醇和100ml無水四氫呋喃的25℃溶液中。回流6小時後，將該反應混合物倒入1升水中，用乙酸乙酯萃取二次。合併乙酸乙酯層，用水洗滌二次，1N NaOH洗滌一次，水洗滌一次及鹽水洗滌一次，然後用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮，乾燥，得26.1g粗產物，進行矽膠柱層析分離，用20%乙酸乙酯-己烷洗脫，得5.68g，70%，黃色油狀物。IR(cm-1)1680，1580，NMR(CDCl3)δ9.82(s，1H)，(d，1H).高分辨質譜(HRMS)246.1300。
製備例9酸雙(2-甲氧基-5-溴苯基)酯將(8.26ml，160mmol，2.2當量)溴溶於10ml CHCl3，然後在室溫將其在10分鐘間滴加至碳酸雙(2-甲氧基苯基)酯的60ml CHCl3液中。室溫攪拌60分鐘，然後將反應混合物過濾，沉澱物用CHCl3洗滌三次，己烷洗滌一次。沉澱物從CHCl3中重結晶得20.7g，66%，碳甲酸雙(2-甲氧基-5-溴苯基)酯，為一白色稜晶。
製備例105-溴代愈創木酚將(20.7g，47.9mmol，1.0當量)碳酸雙(2-甲氧基-5-溴苯基)酯在250ml甲醇和60ml(120mmol，2.5當量)2N NaOH中的懸浮液物加熱回流2小時。冷卻該反應混合物至高溫，濃縮至體積約100ml，例入1升水中。用1N HCl調節pH。將酸性混合物移至一分液漏鬥中，用醚萃取三次。合併醚萃取液，用水洗滌一次，鹽水洗滌一次，然後用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮並乾燥，得19.0g白色固體，自石油醚中重結晶，得17.63g 91%產率，白色稜晶。
製備例112-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)二環[2.2.1]庚烷將純偶氮二甲酸二乙酯(1.4ml，8.87mmol，1.2當量)加入至含(1.50g，7.39mmol，1.0當量)5-溴愈創木酚、(2.13g，8.13mmol，1.1當量)三苯基膦、(0.829g，7.39mmol，1.0當量)S(-)內型-降冰片醇和25ml無水四氫呋喃的75℃溶液中。N2下室溫攪拌18小時後，用350ml醚稀釋反應混合物，用1N NaOH洗滌二次，水洗滌一次，鹽水洗滌一次，然後用無水Na2SO4乾燥。過濾，濃縮並乾燥，得黃色油狀物，將其與約250ml 1∶1醚-己烷共研，以除去三苯基膦氧化物。濾液真空濃縮，進行矽膠柱層析，用10%乙酸乙酯-己烷洗脫得1.75g，80%產率的透明無色油狀物。元素分析以C14H17O2Br計算計算值C，56.57;H，5.77%。實測值C，56.68;H，5.73%。

製備例194-(二氟甲氧基)-3-羥基苯甲醛將(5.00g，36.2mmol，1.0當量)3，4-二羥基苯甲醛溶於60ml1，4-二噁烷中，然後在室溫將24ml水和36.2ml(72.4mmol，2.0當量)2N NaOH加入至上述溶液中。外部加熱至70℃後，將氯代二氟甲烷吹入反應混合物50分鐘，保持溫度60-70℃。將其冷卻至室溫，直空濃縮，用1升水稀釋，用1N HCl調節pH至5。將水層移至一分液漏鬥中，用每份為30ml的乙酸乙酯萃取四次。合併乙酸乙酯層，用鹽水洗滌一次，用無水Na2SO4乾燥。將粗產物進行矽膠柱層析分離，用25%乙酸乙酯-己烷洗脫，得1.30g，19%，白色固體。元素分析以C8H6O3F2計算;計算值C，51.08;H，3.22。實測值C，51.10;H，3.14。NMR(300MHz，CDCl3)δ6.65(1H，t)，δ9.91(1H，s).M.P.82-83℃。
製備例203-(二氟甲氧基)-4-羥基苯甲醛標題化合物按製備例19的反應步驟製備。標題化合物通過柱層析自反應混合物中分離獲得。
NMR(300MHz，CDCl3)δ6.61(1H，t)δ9.83(1H，s).
製備例213-二環[2.2.1]庚-2-基氧-4-二氟甲氧基苯甲醛向攪抖的(3.28g，14.1mmol，1.0當量)(±)-3-外型-降冰片氧基-4-羥基苯甲醛在200ml 2N NaOH 10ml二噁烷中的70℃的溶液中吹入HCF2Cl氣體。將反應混合物倒入400ml水中，酸化，用醚萃取二次。合併醚萃取液，用飽和NaHCO3液洗滌二次，水洗滌一次，鹽水洗滌一次，用MgSO4乾燥，濃縮得4g粗產物。進行矽膠快速層析分離用15%乙酸乙酯-己烷洗脫得1.3g，33%，油狀物。質譜(M+)282.NMR(300MHz，CDCl3)δ9.90(s，δ1H)，δ6.64(t，1H).
製備例223-(二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4-羥基苯甲醛將(500mg，2.03mmol，1.0當量)(±)-3-外型-降冰片氧基-4-甲氧基苯甲醛、(201mg，2.87mmol，1.4當量)甲硫醇鈉在10ml無水DMF中的混合物在50-60℃加熱2小時。將反應混合物倒入至150ml 0.5N HCl中，用醚萃取二次。合併醚萃取液，用飽和NaHCO3洗滌二次，水洗滌一次，鹽水洗滌一次，用MgSO4乾燥，然後濃縮，得0.5g油狀物。進行矽膠柱快速層析分離，用15%乙酸乙酯/己烷洗脫，得320mg，72%，油狀物。質譜(M+)232.NMR(300MHz，CDCl3)δ9.76(.1H).
製備例232-二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4-[(甲硫基)甲基]苯酚將(9.00g，122mmol，5.0當量)甲硫醇鈉、(600g，24.4mmol，1.0當量)(±)-3-外型-降冰片氧基-4-甲氧基苯甲醛在120ml無水二甲基甲醯胺中的溶液在N2下加熱回流45分鐘。冷卻反應混合物，倒入500ml0.5N HCl中，用乙酸乙酯萃取三次。合併乙酸乙酯萃取液，用水洗滌四次，鹽水洗滌一次，用Na2SO4乾燥，濃縮合得6.85g棕色油狀物。進行矽膠柱層析分離用10%乙酸乙酯-己烷洗脫得1.47g，26%，淺黃色油狀物。元素分析以C15H20O2S計算計算值C，68，14;H，7.62;S，12.13。實測值C，68.10;H，7.28;S，12.38。M.P.75-77℃。
製備例243-(二環[2.2.1]庚-2-基氧-4-甲氧基-α-甲基苯甲醇將(108mg，2.59mmol，1.1當量)，硼氫化鈉加至一攪拌的(675mg，2.59mmol，1.0當量)(±)-3-甲氧基-4-外型-降冰片氧基-乙醯基苯在15ml甲醇和15ml四氫呋喃中的溶液中。室溫下經歷2小時後，濃縮反應混合物，倒入200ml乙酸乙酯中，用水洗滌一次，鹽水洗滌一次，用Na2SO4乾燥，濃縮，得0.72g透明油狀物。進行矽膠柱層析分離，用10%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脫，得672mg，99%，透明油狀物。質譜(M+)262。
製備例 25-28以類似於製備例24的方法使下列醛類反應，可得相應的醇類
製備例293-環戊基-4-甲氧基苯甲酸向攪拌的(5.0g，27mmol，1.0當量)香蘭酸甲酯、(2.5ml，27mmol，1.0當量)環戊醇和(7.4g，28mmol，1.05當量)三苯基膦在40ml無水四氫呋喃中的溶液中加入(4.7ml，29.7mmol，1.1當量)偶氮二甲酸二乙酯。室溫攪拌該反應混合物18小時，真空濃縮，進行快速層析分離，用20%乙酸乙酯/己烷洗脫得7.0g，＞100%，油狀物，3-甲氧基-4-環戊氧基苯酸甲酯。
將(7.0g 27mmol，1.0當量)3-甲氧基-4-環戊氧基苯甲酸甲酯、8ml(42mmol，1.5當量)5N NaOH和40ml MeOH的混合物回流3小時。濃縮該混合物至約20ml，倒入400ml水中(pH10)，用醚洗滌二次。將水層酸化至pH1，用醚萃取二次。合併醚萃取液，用水洗滌一次，鹽水洗滌一次，用MgSO4乾燥，濃縮後得6g白色固體。自醚-己烷中重結晶得5.60g，88%，白色結晶。元素分析以C13H16O4計算計算值C，66.09;H，6.83。實測值C，66.20;H，6.64。
製備例303-環戊氧基-4-甲氧基苄基溴向攪拌的(4.4g，20mmol，1.0當量)3-環戊氧基-4-甲氧基苄醇在100ml無水四氫呋喃中的0℃的溶液中於10分鐘內分批加入(9.2g，22mmol，1.0當量)二溴三苯基正膦。在0℃攪拌該反應娘1小時，在2小時期間讓其升溫至室溫。將該混合物倒入400ml水中，用400ml醚萃取二次。合併醚萃取液，用飽和NaHCO3洗滌一次，鹽水洗滌一次，用MgSO4乾燥，然後濃縮，得10g固體與10%醚-己烷共研後再次濾液濃縮，得約2g油狀物。進行矽膠柱快速層析分離用1.5%乙酸乙酯-己烷洗脫，得2.17g，38%，油狀物。
製備例31[3-(二環[2.2.1]庚-2-氧基)-4-甲氧基]甲基]三苯基，溴化鏻將(2.1g，7.36mmol，1.0當量)3-環戊氧基-4-甲氧基苄基溴、(1.93g，7.36mmol，1.0當量)三苯基膦在50ml無水甲苯中的混合物加熱回流18小時。生成的懸浮液用50ml己烷稀釋，冷卻至0℃，過濾。濾液用己烷洗滌後乾燥，得3.02g，73%，固體。M.P.∶228-230℃。
製備例321-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)-1-(3-苯丙基)環丙烷(a)2-(5-溴-2-甲氧基苯氧基)-5-苯基-1-戊烯的製備將Tebbe試劑(由雙(環戊二烯基)二氯化鈦和三甲基鋁製得)(0.55M的30ml甲苯溶液)滴加至含(5-溴-2-甲氧苯基)-1-戊基丁酸酯、吡啶(0.25ml)、無水四氫呋喃(10ml)和無水甲苯(30ml)約0℃的溶液中。將反應混合物升至室溫約2小時，用冷卻至約0℃，用3N氫氧化鈉(6ml)淬滅。放氣停止後.加入醚，混合物用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。通過一鹼性氧化鋁短柱進行層析分離，用25%石油醚/醚洗脫，得4.4g黃色油狀物。質譜，以C18H19BrO2計算347.2。實測值347。
(b)標題化合物的製備將上述油狀物(4.4g)溶於無水醚(8ml)中，分別用二碘甲烷(1.2ml)、鋅-銅合金(0.9g)和碘(5mg)處理。加熱回流約17小時後，將混合物過濾，固體用醚洗滌。合併的有機相用飽和的氯化銨水溶液、飽和的碳酸氫鹽水溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。進行矽膠柱層析分離，用乙酸乙酯-己烷(0-10%)洗脫，得3.2g無色油狀物。質譜以C19H21BrO2計算361.3。實測值362。
製備例33
3′-二環[2.2.1]庚-2-基氧-4′-甲氧基)-1，1′-聯苯-4-胺在室溫，40psi H2下將含(1.7g，5.01mmol，1.0當量)2-[(4-甲氧基-4′-硝基-[1，1′-聯苯]-3-氧基]二環[2.2.1]庚烷、1.5g 10%Pd/c和1.00ml乙酸乙酯的混合物在Parr氫化裝置上振搖10分鐘。通過硅藻土將反應混合物過濾，真空濃縮，將殘留物進行矽膠層析分離，得CH3OH-CH2Cl2(1%-21/2%)洗脫，1.45g，95%，白色蠟狀固體。M.P.46-50℃。
製備例343-[3-二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4-(二氟甲氧基)苯基]戊二醯胺將(3.40g，120mmol，1.0當量)3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧)-4-二氟甲氧基苯甲醛、334μl，3.37mmol，0.28當量)哌啶、(3.06g，36.0mmol，3.0當量)氰基乙酸和50ml無水吡啶的混合物加熱回流17小時。冷卻反應混合物至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次。合乙酸乙酯萃取液，用1N HCl洗滌二次，飽和NaHSO4洗滌一次，水洗滌一次，鹽水洗滌一次，用Na2SO4乾燥並真空濃縮。將殘留物進行矽膠層析，用1∶3乙酸乙酯∶己烷洗脫，得2.13g，51%，黃色油狀物。元素分析以C19H20N2O2F2計算計算值C，65.87;H，5.82;N，8.09。實測值C，65.53;H，5.63;N，8.25。
將H2O2(250ml，30%，29.2mmol，5.0當量)滴加至含(2.02g，5.83mmol，1.0當量)2-[3-(二環[2.2.1]庚-2-氧代基)-4-二氟甲氧苯基]丙烷-1，3-二腈、1.67ml 10%NaHCO3水溶液、30ml丙酮和15ml水的0℃的混合物中。在0℃攪拌1小時後，將反應混合物升溫至室溫，攪拌72小時。將反應混合物倒入550ml乙酸乙酯和400ml水中，攪拌1小時。二相分層，水層用乙酸乙酯萃取四次。合併乙酸乙酯萃取液，用水洗滌一次，鹽水洗滌一次，用Na2SO4乾燥，濃縮，得2.0g白色固體。進行矽膠柱層析，用10% CH3OH-CH2Cl2洗脫得1.29g，58%，白色粉末。M.P.168-169℃。元素分析C19H24N2O4F計算計算值C，59.67;H，6.33;N，7.33;實測值C，59.60;H，5.99;N，7.11。
製備例352-丁基-1-(4-羥苯基)-1H-苯並咪唑-5-甲酸甲酯將(1.5g，6.98mmol，1.0當量)3-硝基-4-氯苯甲酸甲酯和(760mg，6.98mmol，1.0當量)4-氨基苯酚在30ml無水DMF中的混合物加熱回流18小時。將該混合物倒入300ml水中，酸化至pH5，用醚萃取一次。生成的淤渣經硅藻土過濾，分得濾液。水層用醚萃取，合併醚萃取液，用水洗滌二次，鹽水洗滌一次，用MgSO4乾燥，濃縮，得3.0g油狀物。進行矽膠柱層析分離，用30%乙酸乙酯-己烷洗脫，得850mg，42%，暗紅色膠狀物。
將含(850mg，2.95mmol，1.0當量)4-[(4-羥苯基)氨基]-3-硝基萃甲酸甲酯850mg 10%Pd/c和40ml乙酸乙酯的混合物在40psi H2壓下於Parr氫化裝置上振搖3小時。將混合物經硅藻土過濾，濃縮，進行矽膠柱層析分離用40%乙酸乙酯/己烷洗脫得470mg，56%，米色固體。
將(436mg，1.69mmol，1.0當量)4-[4-羥苯基)氨基]-2-氨基苯甲酸甲酯和3ml戊酸酐的混合物加熱回流3小時。冷卻該反應混合物至室溫，進行矽膠柱層析分離，用10%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脫，得一油狀物，將其溶於15ml MeOH，用5ml 1N NaOH處理1小時。將該混合物倒入300ml水中，酸化至pH5，用乙酸乙酯萃取二次。合併乙酸乙酯萃取液，用水洗滌一次，鹽水洗滌一次，用MgSO4乾燥，濃縮得0.6g油狀物。進行矽膠柱快速層析分離，用21/2% CH3OH/CH2Cl2洗脫，得345mg，63%，白色泡沫狀物。質譜324.2。
製備例364-3H-咪唑並[4，5-b]-2-丁基吡啶苯酚將含(1.0g，4.33mmol，1.0當量)4-[(2-硝基-4-吡啶基)氨基]苯酚、500mg 10% Pd/c(於100ml四氫呋喃中)和100ml甲醇的混合物置於Parr氫化裝置，在50psi H2壓下振搖1小時。將反應混合物經硅藻土過濾，濾液真空濃縮得1.01g，＞100%，棕褐色固體。
將900mg(4.47mmol，1.0當量)上述二胺在10ml戊酸酐中的混合物加熱回流3小時。將反應混合物倒入150ml 0.5N HCl中，攪拌5分鐘，用醚洗滌一次後用0.5N HCl萃取。合併酸性萃取液，鹼化至pH10，用乙酸乙酯萃取。合併乙酸乙酯萃取液，用0.5N NaOH洗滌一次，水洗滌一次，鹽水洗滌一次，用MgSO4乾燥，濃縮，得1g油狀物。進行矽膠柱層析分離，用5%CH3OH/CH2Cl2洗脫，得900mg，57%，油狀物。
將(908mg，2.47mmol，1.0當量)4-(2-丁基-1H-咪唑並[4，5-C]吡啶-1-基)苯甲酸丁酯和6ml(6mmol，5.0當量)1N NaOH(於25ml甲醇中)的混合物室溫攪拌2小時。將反應混合物濃縮至約10ml，倒入200ml水中，用醚萃取二次。中和水層，用乙酸乙酯萃取二次。合併乙酸乙酯萃取液，用水洗滌一次，鹽水洗滌一次，用MgSO4乾燥，濃縮，得1g固體。進行矽膠柱層析分離，用10%CH3OH/CH2Cl2洗脫，得590mg，89%，白色固體。M.P.161-163℃。
製備例374-(2-甲基-3H-咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯酚將(3.5g，22mmol，1.0當量)2-氯-3-硝基-吡啶、(3.65g，22mmol，1.0當量)KI、(1.85g，22mmol，1.0當量)NaHCO3、(2.40g，22mmol，1.0當量)4-氨基苯酚和25ml無水DMF的混合物加熱回流18小時。將混合物倒入400ml水中，中和至pH7，用乙酸乙酯萃取二次。合併乙酸乙酯萃取液，用5%Na2S2O3洗滌二次，水洗滌一次，鹽水洗滌一次，用MgSO4乾燥，濃縮，得4.8g黑色固體。進行矽膠柱快速層析，用50%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脫，隨後自懵丙醚/CH2Cl2中重結晶，得3.7g，73%，橙紅色固體。
將(3.6g，15.6mmol，1.0當量)硝基吡啶0.9g 10% Pd/c(於50ml四氫呋喃中)和50ml甲醇的混合物置於Parr氫化裝置，在50psi H2壓下振搖1小時。將混合物經硅藻土過濾，真空濃縮(4g紫色固體)，進行矽膠柱快速層析分離，用10% CH3OH/CH2Cl2洗脫，得3.5g固體。將其與乙酸乙酯共研，得3.0g，96%，粉紅色固體。
將(1.0g，4.97mmol，1.0當量)4-[(3-氨基-2-吡啶基)氨基]苯酚於25ml戊酸酐中的混合物加熱回流8小時。冷卻反應混合物，倒入150ml0.5N HCl中，攪拌10分鐘，用醚萃取二次。合併醚萃取液，用飽和NaHCO3洗滌3次，水洗滌一次，鹽水洗滌一次，用MgSO4乾燥，濃縮，得一油狀物。將該油狀物溶於100ml甲醇中，用60ml 2N NaOH處理，室溫攪拌1小時。濃縮該混合物，倒入200ml水中，用醚洗滌二次。中和水層，用乙酸乙酯萃取二次。合併乙酸乙酯萃取液，用水洗滌一次，用MgSO4乾燥，濃縮得0.7g固體。進行矽膠柱層析，用10%CH3OH/CH2Cl2洗脫，得510ml，38%，固體。M.P.∶268-269℃。
製備例382-丁基-3-(4-羥苯基)苯並咪唑將(8.0g，51mmol，1.0當量)1-氯-2-硝基苯、(5.54g，51mmol，1.0當量)4-氨基苯酚和40ml無水二甲基亞碸的混合物加熱回流18小時。冷卻反應混合物，倒入400ml 0.1N HCl和400ml乙酸乙酯中，攪拌，經硅藻土過濾。濾液分層，水層用乙酸乙酯萃取。合併乙酸乙酯萃取液。用水洗滌二次，鹽水洗滌一次，用MgSO4乾燥，濃縮，得8g黑色油狀物。進行矽膠柱層析分離，用20%乙酸乙酯/己烷洗脫，得1.63g，14%，紅色固體。
將(1.6g，6.89mmol，1.0當量)4-N-(2-硝基苯基)氨基苯酚和800mg 10% Pd/c(於100ml乙酸乙酯中)的混合物置於Parr氫化裝置，在50psi H2壓下振搖3小時。混合物經硅藻土過濾，真空濃縮，進行矽膠柱層析分離，用50%乙酸乙酯/己烷洗脫，得1.3g，94%，橙黃色固體。將(600mg，3.00mmol，1.0當量)4-N-(2-氨基苯基)氨基苯酚和10ml戊酸酐的混合物加熱回流18小時。將混合物溶於50ml甲醇中，用2N NaOH鹼化至pH10，室溫攪拌1小時。然後中和反應混合物，用乙酸乙酯萃取二次。合併乙酸乙酯萃取液，用水洗滌二次，鹽水洗滌一次，用MgSO4乾燥，濃縮，得1g油狀物。進行矽膠柱層析分離，用21/2% CH3OH-CH2Cl2洗脫，得124mg，16%，固體。M.P.192-194℃。
製備例394′-甲氧基-3′-(1-甲基-4-苯基丁氧基)-[1，1′-聯苯]-4-腈向(1.4g，4.01mmol，1.0當量)(±)-1-甲氧-2-外型-降冰片氧基)-4-溴苯的-78℃的40ml無水THF溶液中滴加1.76ml(4.4mmol，1.1當量)2.5M正丁基鋰。在-78℃攪拌40分鐘後，加入(4.81ml，4.81mmol，1.2當量)1.0M ZnCl2的醚液，在30分鐘期間讓混合物升溫至室溫。加入Pd(PPh3)4(231mg，0.2mmol 0.05當量)和(918mg，4.01mmol，1.0當量)4-碘苯腈，室溫攪拌混合物2小時。真空濃縮該混合物，進行矽膠柱層析分離，用醚-己烷(5-30%)洗脫，得1.1g，74%，4′-甲氧基-3′-(1-甲基-4-苯基丁氧基)-[1，1′-聯苯基]-4-腈。NMR(250MHZ，CDCl3)7.70(2H，m);7.59(2H，m);7.17(7H，m);6.96(1H，m);4.42(1H，m);3.90(3H，s);1.35(3H，d J＝6.1Hz)。
製備例401-(3-羥基-4-甲氧苯基)-1H苯並咪唑-5-甲酸甲酯將(10g，74.5mmol)5-氨基-2-甲氧基苯酚、(13.3g，62mmol)3-硝基-4-氯代苯甲酸甲酯和50ml吡啶的混合物在室溫攪拌過夜。真空除去揮發性物質後將殘留物溶於乙酸乙酯中，用HCl稀釋後，用MgSO4乾燥，蒸發，得12.7g粗產物，將其與CH2Cl2共研並過濾，得3.98純化的4-N(4-甲氧基-3-羥苯基)氨基-3-硝基苯。
置3.9g上述硝基化合物的75ml甲醇溶液和50ml THF和400mg 10%Pd/c在Parr振搖器中，在40psi H2壓下振搖5小時。濾除催化劑後，將溶劑真空蒸發。產物4-N(4-甲氧基-3-羥苯基氨基-3-氨基苯甲酸甲酯(3.4g)無需純化即可被使用。
將3.4g上述胺、900mg甲酸乙酯和25ml甲酸的混合物在100℃加熱過夜。真空蒸除溶劑，得1.6g標題產物。
製備例412-N[3-(環戊氧基)-4-甲氧苯基羰基]氨基-3-羥基吡啶將(1.2g，5mmol)4-甲氧基-3-環戊氧基苯甲酸和25ml亞硫醯氯加熱回流30分鐘。真空除去過量的亞硫醯氯，所得的醯氯無需純化即可被使用。
將上述的粗醯氯溶於THF中，加至600g 2-氨基-3-羥基吡啶在5ml吡啶中的0℃的溶液中。在0℃攪拌2小時後，讓反應物在室溫攪拌過夜。蒸除揮發性物質後，將殘留物與水共研;過濾，得1.4g所需的醯氨。M.P.165-166℃。
製備例423-環-戊氧基-4-甲氧基苯硫醯胺以類似於製備例41的方法，將4-甲氧基-3-環戊氧基苯甲酸轉化成其醯氯。
將醯氯(500mg)溶於10ml THF後滴加至氫氧化銨的0℃的水溶液中。30分鐘後用乙酸乙酯萃取反應物。乾燥乙酸乙酯層，蒸發，得420mg產物。M.P.167-168℃。
400mg醯氨和413mg Lawesson′s試劑(在20ml甲苯中)的混合物加熱回流1小時。蒸去揮發性物質，殘留物在矽膠柱上純化，用CH2Cl2/甲醇洗脫，得220mg產物。M.P.145-147℃。
製備例434-[3-(二環[2.2.1]庚-2-氧代基)-4-甲氧苯基]-2-甲基噻唑使用製備劑41的方法，將4-甲氧-3-降冰片氧基苯甲酸轉化成相應的醯氯。
向6.9g醯氯的50ml醚溶液中滴加2當量重氮甲烷的醚溶液。通過加入過量的HCl(g)將生成的重氮酮轉化成氯甲基酮。蒸去揮發性物質後，得3.5g氯甲基酮，它無需純化即可被使用。
將294g氯甲基酮和120mg硫代乙醯胺在5ml DMF中的溶液在蒸汽溶上加熱8小時。將反應物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。乾燥乙酸乙酯層，蒸發後，得260mg粗產物。在矽膠柱上純化用CH2Cl2/乙酸乙酯洗脫，得90mg標題產物，M.P.81-82℃。
製備例441-(3-羥基-4-甲氧苯基)-1H-咪唑並[4，5-C]吡啶將5.7g 3-硝基-4-氯吡啶、3g NaHCO3、5g 5-氨基-2-甲氧苯酚和100ml乙醇的混合物室溫攪拌過夜。蒸去乙醇後，將殘留物與熱THF搞成淤漿以溶解產物。蒸去THF，得8.7g硝基產物，無需純化即可被使用。
用H2和Pd/c將上述硝基化合物(8.7g)在Parr振搖器上還原5分鐘。反應物經硅藻土過濾，蒸發，得8.2g胺化合物。
將2.7g以上所提的氨基吡啶在含1.7g甲酸乙酯的75ml甲酸中的溶液於100℃加熱8小時。蒸去揮發性物質，在100℃用含NaOH的甲醇液處理2小時。冷卻反應物，用1N HCl調節至pH7.0。濾出生成的固體，乾燥，得2.05g產物。M.P.231-233℃。
製備例451-(5-溴代-2-甲氧基苯氧基)-5-(4-氟苯基)戊烷(a)6-(4-氟苯基)-1-己烷的製備將6-溴-1-己烯(10g)、鎂(1.5g)和碘乙烷(1滴)於無水THF中的懸浮液加熱回流直至所有的鎂溶解。冷卻生成的Grignard試劑至約0℃，用1M ZnCl2的醚(67ml)溶液處理，30分鐘後使混合物升溫至室溫。將四(三苯基膦)鈀(O)(3.5g)和4-溴氟苯(6.73ml)加至反應物中，鈄該混合物加熱回流1小時。冷卻該混合物至室溫，真空濃縮，用己烷稀釋，過濾後再真空濃縮一次。進行矽膠柱層析分離，用醚-己烷(0-5%)洗脫，得5g無色油狀物。
(b)5-(4-氟代苯基)戊醛的製備將上述油狀物(2.5g)溶於1∶9甲醇-二氟甲烷(50ml)中，冷卻至約-78℃，用臭氧處理直至混合物變成蘭色。此時停止加入臭氧，用氮氣洗滌混合物。加入三苯基膦(5g)，將混合物置於室溫24小時。真空濃縮反應混合物，用醚稀釋，過濾後再真空濃縮一次。進行矽膠柱層析分離，用乙酸乙酯-己烷(10-20%)洗脫，得1.3g醛，為無色油狀物。
(c)5-(4-氟代苯基)戊醇的製備將上述醛(1.3g)溶於在約0℃的甲醇(20ml)中，用硼氫化鈉(1.0g)處理。10分鐘後將混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅，用醚萃取。合併的有機相先後用水和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾真空濃縮。濾液經矽膠柱層析得1.2g無色油狀物。
(d)標題化合物的製備如在製備例11中那樣，自5-溴愈創木酚和5-(40氟苯基)戊醇製備1-(5-溴代-2-甲氧基苯氧基)-5-(4-氟代苯基)戊烷。M.P.46-47℃。
製備例461-(5-溴-2-甲氧基苯氧基-4-(4-氟苯氧基)丁烷(a)4-(4-氟苯氧基)-1-丁烯的製備將4-溴-1-丁烯(4.0g)4-氟苯酚(3.0g)、K2CO3(3.8g)和丙酮(75ml)的溶液在16小時期間進行，回流加熱。然後真空濃縮，用醚稀釋，先後用水和1N NaOH洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮。進行矽膠柱層析分離，用25%乙酸乙酯-己烷洗脫，得1.6g無色油狀物。
(b)1-溴-4-(4-氟苯氧基)丁烷的製備使用冰浴將HBr吹入含上述油狀物(1.6g)、過氧苯甲酸(0.136g)和石油醚(60ml)的混合物中。30分鐘後用氮氣洗滌該系統，用石油醚(50ml)稀釋，用飽和NaHCO3(水)和鹽水洗滌。然後用Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮。進行矽膠柱層析分離，用乙酸乙酯-己烷(5-10%)洗脫，得2.08g無色油狀物。
(c)標題化合物的製備在約80℃將上述油狀物(2.08g)、5-溴愈創木酚(1.71g)、K2CO3(3.5g)和DMF(35ml)的混合物攪拌3小時。冷卻該混合物至室溫，倒入水(250ml)中，用20%乙酸乙酯-己烷苯取。合併的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥後真空濃縮。進行矽膠柱層析分離，用25%乙酸乙酯-己烷洗脫，得2.27g白色結晶。M.P.44-47℃。
製備例474-甲氧基-3-(5-苯基戊氧基)苯甲酸在10分鐘期間向磁力攪拌的4-甲氧基-3-(5-苯基戊氧基)苯甲醛(9.90g，33.2mmol)和2-甲基-2-丁烯(56.2ml，530mmol)在叔丁醇(300ml)中的溶液加入氯酸鈉(24.0g)和單鹼式磷酸鈉(24.0g)的水(200ml)溶液。劇烈攪拌30分鐘後，減壓濃縮該混合物，用6N HCl酸化至pH2。濾出沉澱物，乾燥，得9.4g白色固體，MSm/z[M+]314。
製備例484-[(5-溴-2-甲氧基)苯氧基]丁酸乙酯將15.0g(0.0740mol)2-甲氧基-4-溴苯酚、17.4(0.0890mol)4-溴丁酸乙酯、20.5g(0.148molK2CO3和200ml DMF的混合物在約80℃持續攪拌16小時。合併的醚萃取液用鹽水(1×300ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，蒸發，得26.0g橙色油狀物。進行快速層析純化，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脫，得19.7g(84%)標題化合物，為一透明油狀物(R10.5 EtOAc-己烷，3∶7).H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7)，2.09-2.18(2H，m)，2.51(2H，t，J＝7)，3.82(3H，s)，4.03(2H，t，J＝7)，4.13(2H，q，J＝7)，6.72(1H，d，J＝8)，6.97-7.08(2H，m).
製備例494-[5-溴-2-甲氧基)苯氧基]丁醛將1.50g(4.72mmol)得自製備例48的化合物在15ml無水THF中的溶液冷卻至-78℃，滴加7.08ml(7.08mmol)1.0M二異丁基氫化鋁的己烷溶液加以處理，其加入速度應保持在不使反應溫度升高至超過-60℃。繼續攪拌0.5小時，滴加5ml甲醇。放熱平息後，加入25ml 1N HCl，讓混合物升溫至室溫。蒸除THF和甲醇，殘留物用150ml 1N HCl稀釋，用EtOAc(2×100ml)萃取。合併的萃取液用飽和的NaHCO3液(2×100ml)和鹽水(1×100ml)洗滌，乾燥(MgSO4)，蒸發後得1.25g透明油狀物。進行快速層析純化，用EtOAc-己烷(3∶7)洗脫，得523mg(41%)標題化合物，為一透明油狀物(Rf0.5 EtOAc-己烷，1∶1).H-NMRδ2.10-2.20(2H，m)，2.68(2H，t，J＝6)，3.80(3H，s)，4.00(2H，t，J＝6)，6.71(1H，d，J＝9)，6.95-7.04(2H，m)，9.82(1H，s).
製備例504-(5-溴-2-甲氧基)苯氧基-1-(3，4-二甲基)苯基-1-丁醇將176mg(0.952mmol)4-溴-鄰二甲苯的5ml無水THF溶液冷卻至約-78℃，滴加0.322ml(0.805mmol)2.5M正丁基鋰的己烷溶液加以處理。放熱平息後，再攪拌10分鐘，加入200mg(0.732mmol)製備例49中的化合物在5mlTHF中的溶液。再攪拌混合物20分鐘，加入飽和NH4Cl水溶液淬滅反應。升溫至室溫後，蒸除THF，殘留物用100ml水稀釋，用EtOAc(2×100ml)萃取。合併萃取液，乾燥(Na2SO4)，蒸發後得400mg透明油狀物。進行快速層析純化，用EtOAc-己烷(3∶7)洗脫，得172mg(62%)標題化合物，為一油狀物(Rf0.4 EtOAc-己烷)。1H NMR(CDCl3)δ1.81-1.87(4H，m)，2.22(3H，s)，2.23(3H，s)，3.89(3H，s)，3.96-4.01(2H，m)，4.60-4.69(1H，m)，6.66(1H，d，J＝9)，6.87-7.08(5H，m).
製備例514-甲酯基-2-甲苯基硼酸在約0.5小時期間，向50.0g(0.232mol)4-溴-3-甲基苯甲酸在500ml無水THF中的約-78℃的溶液中滴加300ml(0.511mol)2.5M正丁基鋰的己烷溶液。在約-78℃攪拌20分鐘後，滴加6.40g(0.278mol)三個基硼烷。在約-78℃再攪拌3小時，除去冷浴，仔細地加入500ml 1N HCl。室溫攪拌該混合物16小時，分離有機層。水層用EtOAc(2×500ml)萃取，合併的有機萃取液用Na2SO3乾燥後加以蒸發。殘留物與己烷共研，濾除16g白色固體。母液濃縮後進行快速層析純化，用EtOAc-己烷(3∶7-1∶1)洗脫，得4.00g粗4-羰基-2-甲苯基硼酸;(Rf0.1EtOAc-己烷，1∶1)。將其溶於60ml亞硫醯氯中回流1小時。減壓蒸除過量的亞硫醯氯後，油狀殘留物用100ml甲醇稀釋。室溫攪拌該混合物約16小時後，蒸除甲醇。殘留物進行快速柱層析純化用EtOAc-己烷(3∶7-1∶1)洗脫，得2.35g(4%)標題化合物，為一白色固體(Rf0.35EtOAc-己烷;1∶1)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.68(3H，s)，3.81(3H，s)，7.66-7.72(2H，m)，7.93(1H，d，J＝8).
製備例524-[3-[4-(3，4-二甲苯基)-4-羥基]丁氧基-4-甲氧基]苯基-3-甲基苯甲酸甲酯向170mg(0.448mmol)製備例49中所得的化合物的4ml甲苯溶液中加入17mg四(三苯基膦)鈀，82mg(0.448mmol)製備例51中的化合物的2ml EtOH溶液，和0.670ml飽和Na2CO3水溶液。將生成的混合物加熱回流約4小時。部分蒸除混合物中的甲苯和乙醇，殘留物用EtOAc稀釋後用水洗滌。乾燥有機層(Na2SO4)，蒸發後得228mg棕色油狀物。進行快速柱層析純化，用EtOAc-己烷(3∶7)洗脫，得72mg(36%)標題化合物，為一泡沫狀物(Rf0.45EtOAc-己烷1∶1)，1H-NMRδ1.82-1.97(4H，m)，2.20(3H，s)，2.21(3H，s)，3.87(3H，s)，3.90(3H，s)，3.97-4.08(2H，m)，4.63-4.72(1H，m)，6.73-7.25(6H，m)，7.82(1H，d，J＝8)，7.88(1H，s).
製備例534-溴-4-甲氧基-3-[(4-氨基苯基)丁氧基]苯將298mg(1.09mmol)製備例49中的化合物、11mg(1.20mmol)苯胺和5ml MeOH的混合物在室溫攪拌1小時。冷卻該混合物至約0℃，用46mg(1.22mmol)NaBH4處理。在約0℃攪拌2小時後，加入過量的1N HCl，部分蒸除過量的MeOH。用EtOAc將殘留蓋沒，鹼化水層至pH8。分離有機層，並與水層的二次EtOAc萃取液合併。合併後有機萃取液用Na2SO4乾燥，蒸發後得一油狀物，進行快速柱層析純化，用EtOAc-己烷(1∶4)洗脫，得135mg(35%)標題化合物，為一油狀物(Rf0.4 EtOAc-己烷，3∶7).H-NMEδ;1.77-1.94(4H，m)，3.19(2H，t，J＝6)，3.81(3H，s)，4.00(2H，t，J＝6)，6.58-7.16(8H，m).
製備例544-[3-[(4-氨基苯基)丁氧基]-4-甲氧基]苯基-3-甲基苯甲酸甲酯按製備例52的同樣操作，使1.88mg(0.536mmol)製備例53中的化合物與109mg(0.590mmol)製備例51中的化合物偶合，得193mg(86%)標題化合物。進行快速柱層析純化，用EtOAc-己烷(1∶4)洗脫。1H-NMRδ1.80-2.02(4H，m)，2.32(3H，s)，3.21(2H，t，J＝7)，3.91(s，3H)，4.06(2H，t，J＝6)，6.60-7.30(9H，m)，7.87(1H，d，J＝8)，7.93(1H，s).
權利要求
1.一種下式化合物
其外消旋-非對映異構混合物及光學異構體及其藥學上可接受的鹽，其特徵在於其中R1選自甲基、乙基、二氟甲基和三氟甲基；R2選自(C1～C6)烷基，烷氧基部分具有3-7個碳且烷基部分具有2-4個碳的烷氧烷基，烷基部分具有2-6個碳的苯氧烷基，(C3～C7)環烷基，(C6～C9)多環烷基，烷基部分具有1-8個碳的苯烷基，烷基部分具有2-6個碳且氨基可由(C1～C6)烷基和2，3-二氫化茚基任意取代的苯氨烷基，其中所述的烷基、苯氧烷基、環烷基、多環烷基、苯烷基及2，3-二氫化茚基中的烷基部分可任意地由一至多個氟原子、-OH或(C1～C4)烷氧基所取代，並且所述的苯烷基、苯氧烷基及2，3-二氫化茚基的烷基部分可任意地由(C1～C4)烷基、(C1～C4)烷氧基或滷素所取代；A和B分別選自一個共價鍵，任意取代的(C1～C5)亞烷基，任意取代的(C2～C5)鏈烯基以及任意取代的亞苯基，其中所述的任意取代的亞烷基可被單取代，並且每個取代基選自氧代基、(C1～C4)烷氧基、CO2R6和羥基，所述的任意取代的鏈烯基可以由(C1～C4)烷氧基或CO2R6單取代，並且所述的任意取代的亞苯基可由(C1～C4)烷氧基、CO2R6或羥基單取代，其中R6是氫或(C1～C4)烷基；Y選自一個共價鍵、O、NR6及S，其中R6定義如上；Z選自下列基團
其中Q1，Q2，Q3和Q4分別是N，CH或，當也與B、C鍵合時條件是Q1、Q2、Q3和Q4中至少兩個不是N；X選自O、NR4和S；以及X1，X2，X3和X4分別選自O、NR4、S、C=O、CH2以及，當也與B、CH鍵合時；b是1-2的整數；e是1-3的整數；g是1-4的整數；j是1-5的整數；m是1-7的整數；每一R3分別選自氫、滷素、(C1～C6)烷基、CH(R7)CO2R4、(C1～C6)烷氧基、CO2R4、CONR4R5、CONHOH、CH2NR4R5、NR4R5、硝基、羥基、CN、SO3H、烷基部分具有1-4個碳的苯烷基、SO2NR4R5、N(SO2R8)2及NHSO2R8，每次出現的R4分別選自氫、(C1～C6)烷基、任意取代有(C1～C4)烷基或滷素的苯基、CH(R7)CO2R6、(C3～C7)環烷基、烷基部分具有1-4個碳的苯烷基以及二烷氨基部分，共有5個碳且烷基部分具有2-5個碳的二烷氨基烷基，其中R6定義如上，每次出現的R5選自氫、(C1～C6)烷基、(C3～C7)環烷基、烷基部分具有1-4個碳的苯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基以及噁唑基，或者R4R5通過與它們相接的氮聯在一起以形成一個任意取代的飽和或不飽和5-或6-元環，飽和或不飽和6-元雜環含有二個雜原子，或由氟任意取代的喹啉環，其中所述的任意取代的飽和或不飽和5-或6-元環可以是單或雙取代的，並且每個取代基分別選自具有1-4個碳的烷基、CO2R7(其中R7定義如下)、CONH2、CON(CH3)2、氧代基、羥基、NH2及N(CH3)2，並且所述含有二個雜原子的飽和或未飽和6-元雜環所含的第二雜原子選自O、S、NH、NCH3、NCOCH2，及NCH2Ph；每次出現的R7分別選自氫和(C1～C4)烷基；並且R8選自(C1～C6)烷基、(C3～C7)環烷基、苯基以及在烷基部分具有1-4個碳的苯烷基；條件是當R1是甲基或乙基；R2是(C7～C9)多環烷基或2，3-二氫化茚基；A、B和Y是共價鍵；X是N；且R3是氫；那麼Z不是
進一步的條件是當R1是甲基或乙基；R2是(C7～C9)多環烷基或2，3-二氫化茚基；A、B和Y是共價鍵；Q1、Q2、Q3和Q4是CH或，當與B、C鍵合；且R3是氫；那麼Z不是
2.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於其中R1選自甲基和二氟甲基;R2選自(C3～C7)環烷基、(C6～C9)多環烷基、烷基部分具有1-8個碳的苯烷基以及烷基部分具有2-6個碳的苯氧烷基;A選自共價鍵、(C1～C5)亞烷基和(C2～C5)鏈烯基;B選自共價鍵、任意由(C1～C4)烷氧基取代的亞苯基、(C1～C5)亞烷基和(C2～C5)鏈烯基;Y選自共價鍵、O和NR6;Z選自
每個R3分別選自氫、滷素、(C1～C6)烷基、CH(R7)CO2R4、(C1～C6)烷氧基、CO2R4、CONR4R5、硝基、羥基、N(SO2R8)2及NHSO2R8，其中每次出現的R4選自氫和(C1～C6)烷基，R5選自氫和(C1～C6)烷基。
3.如權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於其中R2選自(C3～C7)環烷基、(C6～C9)多環烷基及烷基部分具有1-8碳的苯烷基;A選自共價鍵和亞甲基;B選自共價鍵、亞甲基和亞苯基;Y選自共價鍵和O;Z選自
4.如權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於其中A、B和Y是共價鍵;Z是
5.如權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於其中A、B和Y是一個共價鍵;Z選自
6.如權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於其中A是亞甲基;B是共價鍵;Y是O;以及Z是
7.如權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於其中A是亞甲基;B和Y是一共價鍵;以及Z是
8.如權利要求2所述的化合物及其藥學上可接受的鹽，其特徵在於其中A是亞甲基;B是亞苯基;Y是O;以及Z選自
9.一種藥物組合物，其特徵在於其中包括一定量的如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑和載體。
10.一種對所需要的哺乳動物中的磷酸二酯酶Ⅳ進行抑制的方法，其特徵在於包括對所述哺乳動物施用抑制磷酸二酯酶有效量的如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
11.一種治療哺乳動物體內炎症的方法，其特徵在於包括對所述的哺乳動物施用如權利要求1所述的抗炎有效量的如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
12.一種治療哺乳動物的AIDS、哮喘、關節炎、支氣管炎、慢性阻滯性肺部疾病、牛皮癬、過敏性鼻炎、皮炎或休克的方法，其特徵在於包括對所述的哺乳動物施用有效量的如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明涉及磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ型的選擇性抑制劑4-取代兒茶酚二醚化合物。本發明的化合物用於抑制PDEIV以及治療愛滋病、哮喘、關節炎、支氣管炎、慢性阻滯性呼吸道疾病、牛皮癬、過敏性鼻炎、皮炎和其它炎症疾病。本發明也涉及含有這些化合物的藥物組合物。
文檔編號C07D471/04GK1094028SQ9311277
公開日1994年10月26日 申請日期1993年12月2日 優先權日1992年12月2日
發明者A·J·迪普朗特, J·F·埃格拉, A·馬法特, H·馬薩姆 申請人:弗埃塞股份有限公司