環氧－氮雜環丁酮及其製備和用途的製作方法

2023-12-05 08:55:56 1

專利名稱：環氧－氮雜環丁酮及其製備和用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及環氧-氮雜環丁酮，該化合物是合成1-氧青黴烷和其它可能的β-內醯胺酶抑制劑的中間體。
根據我們對現有技術的了解，已知在4-氧氮雜環丁烷氮上的丁烯酸基只有在2-滷和2-丙烯氧基衍生物的情況下才轉變為環氧化物，由於具有與接受電子的基團(例如酮基和羧基)共軛的雙鍵的鏈烯烴的親電性，只有很少的環氧-氮雜環丁酮，因此鏈烯烴與過氧化物和過酸的反應難以進行(The Chem.Het.Comp.；Small Ring HetPart 3，Oxiranes1985，p.25)。
2-[2-環氧乙烷基甲氧基-4-氧雜-3-{[(苯基甲氧基)羰基]氨基}-1-氮雜環丁基]-3，3-二甲基環氧乙烷羧酸二苯基甲基酯是由日本Soinogiand Co.Ltd.公司的研究人員把其作為製備7β-氨基-1-氧雜去硫雜頭孢菌素[DE2735408(1978)]方法中的中間體而製備的，在另一個已知的例子中，2-[2-氯-4-氧雜-3-{[(2，2，2-三氯乙氧基)羰基]氨基}-1-氮雜環丁基]-3，3-二甲基環氧乙烷羧酸甲基酯是由Queen’s Univ.King Canada研究人員製備的[GB1,510,795]，並用於製備1-氧頭孢烯[DE2531843(1976)]。
在我們的研究中還發現，一些在與氧雜環丁烷氮上的羧酸或羧酸衍生物的羰基共軛的雙鍵上有取代基的4-氧氮雜環丁烷2-磺酸的衍生物可以轉變為適當的環氧-氮雜環丁酮。根據我們對現有技術的了解，4-氧氮雜環丁烷-2-磺酸及其衍生物的環氧化物還不為人所知。
本發明的目的是通式I的環氧-氮雜環丁酮
其中的取代基具有下列意義R1為異噁唑基羰基氨基、苯二甲醯亞氨基、苯乙醯基氨基、苯氧基乙醯基氨基、α-苯基氨基乙醯氨基、苄氧基羰基氨基、甲矽烷氨基、α-羥基乙基和甲氧基，R2為含有1-4個C原子的烷基氨基磺醯基、苯甲氨基磺醯基、異噁唑基氨基磺醯基、氯磺醯基、含有1-4個C原子的烷氧基磺醯基、芳基磺醯基、含有1-4個C原子的烷氧基和醯氧基，R3為苄氧基、含有1-4個C原子的烷氧基、甲矽烷氧基、羥基、苄氨基、含有1-4個C原子的烷氨基、甲矽烷基氨基、氨基、滷素和含有1-4個C原子的烷基，R4＝R5為氫、滷素、含有1-4個C原子的烷氧基、甲矽烷氧基、羥基和氨基。
本發明的另一個目的是一種製備通式I的環氧-氮雜環丁酮的方法，其中所說的化合物是通過使通式II的氮雜環丁酮環氧化而製得的
其中的取代基具有下列意義R1為異噁唑基羰基氨基、苯二甲醯亞氨基、苯乙醯基氨基、苯氧基乙醯基氨基、α-苯基氨基乙醯氨基、苄氧基羰基氨基、甲矽烷氨基、α-羥基乙基和甲氧基，R2為含有1-4個C原子的烷基氨基亞磺醯基、含有1-4個C原子的烷基氨基磺醯基、苯甲氨基亞磺醯基、苯甲氨基磺醯基、異噁唑基氨基亞磺醯基、異噁唑基氨基磺醯基、氯亞磺醯基、氯磺醯基、含有1-4個C原子的烷氧基亞磺醯基、含有1-4個C原子的烷氧基磺醯基、芳基磺醯基、含有1-4個C原子的烷氧基和醯氧基，R3為苄氧基、含有1-4個C原子的烷氧基、甲矽烷氧基、羥基、苄基氨基、含有1-4個C原子的烷氨基、甲矽烷基氨基、氨基、滷素和含有1-4個C原子的烷基，R4＝R5為氫、滷素、含有1-4個C原子的烷氧基、甲矽烷氧基、羥基和氨基。
通式II的化合物可以用多種在含有β-內醯胺化學綜述的書[TheOrg.Chem.of β-lactams，1993；Chem.and Biol.of β-Lactam Antib.，1982；Ceph.and Penic.Chem.and Biol.，1972]中描述並引用的已知方法製備。而且，具有通式II(其中R2代表含有1-4個C原子的烷基氨基亞磺醯基、含有1-4個C原子的烷基氨基磺醯基、苯甲氨基亞磺醯基、苯甲氨基磺醯基、異噁唑基氨基亞磺醯基、異噁唑基氨基磺醯基、氯亞磺醯基、氯磺醯基、含有1-4個C原子的烷氧基亞磺醯基、含有1-4個C原子的烷氧基磺醯基)特徵的化合物可以按照Takeda化學工業有限公司在EP 95764 A3(1983)及Pliva，d.d.在美國專利5,250,525(1993)和5,466,686(1995)中所述的方法製備。
本發明還描述以半合成的青黴素(鄰氯青黴素)為原料從一類4-氧氮雜環丁酮-2-亞磺酸和4-氧氮雜環丁酮-2-磺酸或其氯化物和醯胺(這些化合物總體上是我們的前一發明[US5,466,686(1995)，Pliva，d.d.]的目的)得到的通式II的新化合物，而且現在發現它們可以轉變為通式I的環氧-氮雜環丁酮)。
這樣製得的4-氧氮雜環丁酮-2-亞磺酸和4-氧氮雜環丁酮-2-磺酸衍生物的環氧化是在甲酸的存在下在有機溶劑(最常用乙酸乙酯或氯代溶劑，當使用氯代過苯甲酸進行反應時優選二氯甲烷)中用過氧化氫進行的。反應時間依賴於原料II的類型，並且在室溫下或低於-10℃的溫度下反應時一般需要短時間的劇烈的攪拌以避免氮雜環丁酮環的降解。也可以用The Chem.Het.Comp.；Small Ring Het.，Part 3，Oxiranes1985，pp.29-40中描述並引用的其它已知的試劑進行環氧化。
本發明的又一個目的是將通式I的化合物用作製備1-氧青黴烷化合物和其它的可能具有抑制β-內醯胺酶活性作用的β-內醯胺化合物的中間體。因此，這意謂著，就用棒酸得到的結果來說，棒酸鹽型的1-氧青黴烷衍生物也是已知的β-內醯胺酶的可能的抑制劑。
本發明以下列的實施例為代表並以其為基礎，一般也可以用於其它的、在本發明的說明書中闡述的通式II的氮雜環丁酮類似物以及更寬範圍的化合物。實施例1(5R，6R)-6-[3』-(鄰氯苯基)-5′-甲基-4』-異噁唑基]-羰基氨基青黴烷酸苄基酯把鄰氯青黴素鈉(10g，22mmol)溶於二甲基甲醯胺(600ml)，在攪拌下，向溶液中加入苄基溴(2.9ml，24mmol)。在室溫下攪拌5小時後，把反應混合物滴加到冰水混合物(600ml)。將所得的懸浮液再攪拌2小時，潷去溶液，把固體溶於二氯甲烷(200ml)，溶液用Na2SO4乾燥、過濾、減壓蒸發，留下7.18g(67.6％)的油狀產物。
經以苯-乙酸乙酯為溶劑體系的矽膠柱色譜分離出一個Rf＝0.54(苯∶乙酸乙酯＝5∶1)的產物。
IR(壓膜)3400m，1785vs，1740s，1670vs，1600m，1500m，1440-1450bm，1295s，1200m，1185m，750m和700m cm-1.
300MHz1H NMR(CDCl3)δ1.32(6H，s，CMe2)，2.78(3H，s，CH3-異噁唑)，4.33(1H，s，C3H)，5.15(2H，s，CH2-C6H5)，5.44(1H，d，J＝4.32Hz，C5H)，5.76(1H，dd，J＝4.3和9.3Hz，C6H)，5.97(1H，d，J＝9.3Hz，CONH)，7.57-7.26(9H，m，C6H4和C6H5)ppm.實施例2(5R，6R)-6-[3′-(鄰氯苯基)-5′-甲基-4』-異噁唑基]-羰基氨基青黴烷酸苄基酯亞碸把(5R，6R)6-[3′-(鄰氯苯基)-5′-甲基-4』-異噁唑基]-羰基氨基青黴烷酸苄基酯(7.2g，14mmol)溶於冰乙酸(30ml)中，在攪拌下，向溶液中加入30％的過氧化氫(2.5ml)。反應混合物在室溫下攪拌10小時後，把反應混合物滴加到冰水混合物(60ml)上。將所得懸浮液再攪拌5小時，過濾得到的沉澱用水洗滌並乾燥，粗產物(4.8g，66.5％)用乙酸乙酯結晶；熔點153-155℃；Rf＝0.36(苯∶乙酸乙酯＝5∶1)。
C26H24N3ClO6S(542.00)的分析計算值 C 57.61；H 4.46；N 7.75；Cl 6.54；S 5.92％測定值 C 57.54；H 4.51；N 7.83；Cl 6.90；S 5.79％.
IR(CH2Cl2)3360s，1790vs，1755vs，1675vs，1605s，1500vs，1455m，1340m，1295m，1270m，1205vs，1035m，765m，755s，735s，700m cm-1.
300MHz1H NMR(CDCl3)δ1.02和1.55(6H，2s，CMe2)，2.73(3H，s，CH3-異噁唑)，4.53(1H，s，C3H)，4.96(1H，d，J＝4.6Hz，C5H)，5.14和5.26(2H，2d，J＝11.7Hz，CH2-C6H5)，6.12(1H，dd，J＝4.6和10.3Hz，C6H)，6.90(1H，d，J＝10.3Hz，CONH)，7.27-7.53(9H，m，C6H4和C6H5)ppm.實施例3(2R，3R)-1-(1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙烯-1′-基)-2-異丙基氨基-亞磺醯基-3-[3′-(鄰氯苯基)-5′-甲基-異噁唑-4′-基]-羰基氨基-4-氧氮雜環丁烷製備CaO(1.22g，22mmol)的甲苯(200ml)懸浮液，然後用迪安-斯達克柱子蒸去大約20ml溶劑，在攪拌下向冷卻(40℃)的懸浮液中加入(5R，6R)-6-[3′-(鄰氯苯基)-5′-甲基-4』-異噁唑基]-羰基氨基青黴烷酸苄基酯亞碸(2.0g，3.7mmol)和N-氯-琥珀醯亞胺(0.55g，4.15mmol)，將反應化合物回流攪拌90分鐘，冷卻到大約15℃，然後加入異丙胺(0.9ml，11mmol)，在室溫下再繼續攪拌3小時，過濾混合物，濾液用水(3×30ml)洗滌，用Na2SO4乾燥，減壓蒸發，把殘留物溶於二氯甲烷(30ml)，再次蒸發到接近白色的泡沫樣固體，粗產物(2.06g，93％)通過使用二氯甲烷-乙酸乙酯的溶劑混合物的矽膠柱色譜純化，由於硫原子上的構型不同而分離出兩個亞磺醯胺差向異構體。Rf＝0.32(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；m.p.53℃.
IR(KBr)4310-3290bm，1780vs，1725m，1675s，1605m，1515-1495bm，1450-1430bm，1385m，1365m，1335m，1290m，1210s，1110m，1060m，970m，695m cm-1.
300MHz1H NMR(CDCl3)1.05(6H，ABq，J＝6.3Hz，CHMe2)，2.09和2.22(6H，2s，CMe2)，3.31-3.38(2H，m，S-NH和CHMe2)，4.81(1H，J＝5.4Hz，C2H)，5.12和5.30(2H，2d，J＝12.3Hz，CH2-C6H5)，5.71(1H，dd，J＝5.1和9.9Hz，C2H)，6.32(1H，d，J＝9.9Hz，CONH)，7.23-7.54(9H，m，C6H5和C6H4)ppm.Rf0.22(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；m.p.65℃.
IR(KBr)3410-3220bw，1780vs，1720m，1672s，1600m，1580-1495bm，1385m，1365m，1290m，1215s，1055s，970w，755m，705w cm-1.
300MHz1H NMR(CDCl3)1.09(6H，t，J 6.3Hz，CHMe2)，1.96和2.24(6H，2s，CMe2)，2,80(3H，s，Me-異噁唑)，3,38(1H，m，CHMe2)，3.86(1H，J＝6.3Hz，S-NH)，4.66(1H，d，J＝5.1Hz，C2H)，5.14和5.25(2H，2d，J＝12.2Hz，CH2-C6H5)，5.73(1H，2d，J＝4.8和9.4Hz，C3H)，6.96(1H，d，J＝9.4Hz，CONH)，7.26-7.55(9H，m，C6H5和C6H4)ppm.實施例4(2R，3R)-1-(1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙烯-1′-基)-2-異丙基氨基-磺醯基-3-[3′-(鄰氯苯基)-5′-甲基-異噁唑-4′-基]-羰基氨基-4-氧氮雜環丁烷把(2R，3R)-1-(1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙烯-1′-基)-2-異丙基氨基-亞磺醯基-3-[3′-(鄰氯苯基)-5′-甲基-異噁唑-4′-基]-羰基氨基-4-氧氮雜環丁烷(4.0g，6.5mmol)的二氯甲烷(160ml)懸浮液冷卻到5℃，在攪拌下加入30％的過氧化氫(35.0ml)和甲酸(13.0ml)，在室溫下攪拌反應液，往其中加入二氯甲烷(150ml)，分出兩層。有機層用水洗滌，用Na2SO4乾燥，減壓蒸發，粗產物(4.0g，98％)通過使用二氯甲烷-乙酸乙酯溶劑混合物的矽膠柱色譜純化，分離出3.6g(89％)Rf＝0.80(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝4∶1)、熔點為70-75℃的一種產物。
IR(CH2Cl2)3400m，1790vs，1730s，1685vs，1605s，1520vs，1440-1425bm，1390和1370m，1335s，1290m，1260m，1215s，1060m，1005m，895m，760s，760mcm-1.
300MHz1H NMR(CDCl3)1.00(6H，ABq，J＝6.6Hz，CHMe2)，1.92和2.23(6H，2s，CMe2)，2.78(3H，s，Me-異噁唑)，3.29(1H，m，CHMe2)，3.83(1H，d，J＝8.1Hz，S-NH)，4.96(1H，d，J＝5.1Hz，C2H)，5.07和5.30(2H，2d，J＝12.1Hz，CH2-C6H5)，5.86(1H，dd，J＝5.1和10.2Hz，C3H)，6.3(1H，d，J＝10.2Hz，CONH)，7.27-7.55(9H，m，C6H5和C6H4)ppm.實施例5(1R，2R，3R)-1-(1′-苄氧羰基-2′-甲基-1′，2′-環氧-丙烯-1′-基)-2-異丙基氨基-磺醯基-3-[3′-(鄰氯苯基)-5′-甲基-異噁唑-4′-基]-羰基氨基-4-氧氮雜環丁烷從磺醯胺製備a)把(1R，2R)-1-(1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙烯-1′-基)-2-異丙基氨基-磺醯基-3-[3′-(鄰氯苯基)-5′-甲基-異噁唑-4′-基]-羰基氨基-4-氧氮雜環丁烷(2.0g，3.25mmol)溶於二氯甲烷(100ml)中，在攪拌下加入間-氯過苯甲酸(0.62g，3.57mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液，反應混合物在室溫下攪拌大約4.0小時，用飽和的碳酸氫鈉溶液(50ml)萃取。有機層用Na2SO4乾燥、過濾、減壓蒸發到接近白色的泡沫樣固體，然後通過使用二氯甲烷-乙酸乙酯溶劑混合物的矽膠柱色譜純化，分離出Rf＝0.47(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1)、熔點為142-143℃(異丙醇)的一種產物。m/e 631(M++1).
C29H31N4ClO8S(631.11)的分析計算值C 55.19；H 4.95；N 8.88；Cl 5.62；S 5.08％；測定值C 55.00；H 5.22；N 8.58；Cl 5.95；S 4.86％.
IR(CH2Cl2)3400m，3320s，1800vs，1755s，1735m，1680vs，1535-1505bs，1460m，1420m，1375m，1335s，1270-1240bm，1125s，1060m，1005m，760s，735s，700m cm-1.
300MHz1H NMR(CDCl3)δ0.98和1.17(6H，2d，J＝6.6Hz，CHMe2)，1.43和1.52(6H，2s，CMe2)，2.76(3H，s，Me-異噁唑)，3.47-3.54(1H，m，CHMe2)，4.54(1H，d，J＝5.4Hz，C2H)，4.80(1H，d，J＝7.7Hz，S-NH)，5.17和5.32(2H，2d，J＝11.8Hz，CH2-C6H5)，5.91(1H，dd，J＝5.4和10.5Hz，C3H)，6.29(1H，d，J＝10.2Hz，CONH)，7.27-7.51(9H，m，C6H5和C6H4)ppm.b)在-10℃的溫度下重複實施例5a)的方法，其中(1R，2R)-1-(1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙烯-1′-基)-2-異丙基氨基-磺醯基-3-[3′-(鄰氯苯基)-5′-甲基-異噁唑-4′-基]-羰基氨基-4-氧氮雜環丁烷的反應時間大約為6.0小時，粗產物通過使用二氯甲烷-乙酸乙酯溶劑混合物的矽膠柱色譜純化後，分離出了一種與實施例5a)的方法中所述的化合物相同的產物。c)把(1R，2R)-1-(1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙烯-1′-基)-2-異丙基氨基-磺醯基-3-[3′-(鄰氯苯基)-5′-甲基-異噁唑-4′-基］-羰基氨基-4-氧氮雜環丁烷(200mg，0.32mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液冷卻到5℃，加入30％的過氧化氫(2.0ml)和甲酸(0.60ml)，在5℃的溫度下攪拌反應混合物3.5小時，分出兩層。有機層用水(20ml)洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾、減壓蒸發，通過使用二氯甲烷-乙酸乙酯溶劑混合物的矽膠柱色譜純化後，分離出了一種與實施例5a)的方法中所述的化合物相同的產物。從亞磺醯胺製備d)向(1R，2R)-1-(1′-苄氧羰基-2′-甲基-丙烯-1′-基)-2-異丙基氨基-亞磺醯基-3-[3′-(鄰氯苯基)-5′-甲基-異噁唑-4′-基]-羰基氨基-4-氧氮雜環丁烷(200mg，0.33mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入間-氯過苯甲酸(120mg，0.70mmol)的溶液，反應混合物在室溫下攪拌5.0小時，然後按照實施例5a)的方法處理，粗產物通過使用二氯甲烷-乙酸乙酯溶劑混合物的矽膠柱色譜純化後，分離出了一種與實施例5a)的方法中所述的化合物相同的產物。e)從實施例4中所述的方法得到的粗產物，通過使用二氯甲烷-乙酸乙酯溶劑混合物的矽膠柱色譜純化後，得到了一種與實施例5a)的方法中所述的化合物相同的產物。
權利要求
1.通式I的環氧-氮雜環丁酮
其中的取代基具有下列意義R1為3-鄰氯苯基-5-甲基-異噁唑-4-基羰基氨基、苯二甲醯亞氨基、苯基乙醯基氨基、苯氧基乙醯基氨基、α-苯基氨基乙醯氨基、苄氧基羰基氨基、甲矽烷氨基、α-羥基乙基和甲氧基，R2為含有1-4個C原子的烷基氨基磺醯基、苯甲氨基磺醯基、5-甲基-異噁唑-3-基氨基磺醯基、氯磺醯基、含有1-4個C原子的烷氧基磺醯基、芳基磺醯基、含有1-4個C原子的烷氧基和醯氧基，R3為苄氧基、含有1-4個C原子的烷氧基、甲矽烷氧基、羥基、苄基氨基、含有1-4個C原子的烷基氨基、甲矽烷基氨基、氨基、滷素和含有1-4個C原子的烷基，R4＝R5為氫、滷素、含有1-4個C原子的烷氧基、甲矽烷氧基、羥基和氨基。
2.權利要求1的化合物，其特徵在於R1是3-鄰氯苯基-5-甲基-異噁唑-4-基羰基氨基，R2是異丙基氨基磺醯基，R3為苄氧基，而R4＝R5為氫。
3.權利要求1的化合物，其特徵在於R1是3-鄰氯苯基-5-甲基-異噁唑-4-基羰基氨基，R2是異丙基氨基磺醯基，R3為羥基，而R4＝R5為氫。
4.權利要求1的化合物，其特徵在於R1是3-鄰氯苯基-5-甲基-異噁唑-4-基羰基氨基，R2是異丙基氨基磺醯基，R3為苄基氨基，而R4＝R5為氫。
5.權利要求1的化合物，其特徵在於R1是3-二鄰氯苯基-5-甲基-異噁唑-4-基羰基氨基，R2是異丙基氨基磺醯基，R3為苄氧基，而R4＝R5為氫。
6.權利要求1的化合物，其特徵在於R1是3-鄰氯苯基-5-甲基-異噁唑-4-基羰基氨基，R2是5-甲基-異噁唑-3-基氨基磺醯基，R3為苄氧基，而R4＝R5為氫。
7.權利要求1的化合物，其特徵在於R1是3-鄰氯苯基-5-甲基-異噁唑-4-基羰基氨基，R2是氯磺醯基，R3為苄氧基，而R4＝R5為氫。
8.權利要求1的化合物，其特徵在於R1是3-鄰氯苯基-5-甲基-異噁唑-4-基羰基氨基，R2是甲氧基，R3為苄氧基，而R4＝R5為氫。
9.權利要求1的化合物，其特徵在於R1是3-鄰氯苯基-5-甲基-異噁唑-4-基羰基氨基，R2是乙醯基，R3為苄氧基，而R4＝R5為氫。
10.一種製備通式I的環氧-氮雜環丁酮的方法，式中取代基的定義如權利要求1中所述，其特徵在於使通式II的氮雜環丁酮發生環氧化反應
其中的取代基具有下列意義R1為3-鄰氯苯基-5-甲基-異噁唑-4-基羰基氨基、苯二甲醯亞氨基、苯基乙醯基氨基、苯氧基乙醯基氨基、α-苯基氨基乙醯氨基、苄氧基羰基氨基、甲矽烷氨基、α-羥基乙基和甲氧基，R2為含有1-4個C原子的烷基氨基亞磺醯基、異丙基氨基磺醯基、5-甲基-異噁唑-3基-氨基磺醯基、苯甲氨基磺醯基、氯亞磺醯基、氯磺醯基、甲氧基、乙醯基、甲基磺醯基和甲硫基、甲氧基磺醯基、芳基磺醯基，R3為苄氧基、含有1-4個C原子的烷氧基、甲矽烷氧基、羥基、苄基氨基、含有1-4個C原子的烷基氨基、甲矽烷基氨基、氨基、滷素和含有1-4個C原子的烷基，R4＝R5為氫、滷素、含有1-4個C原子的烷氧基、甲矽烷氧基、羥基和氨基。
11.通式I的環氧-氮雜環丁酮作為製備新的氧青黴烷類似物、特別是作為製備有可能成為β-內醯胺酶抑制劑的中間體的用途。
全文摘要
本發明涉及新的通式Ⅰ的環氧－氮雜環丁酮,該化合物通過使通式Ⅱ的氮雜環丁酮發生環氧化反應而製得。這些化合物是製備有可能成為β－內醯胺酶抑制劑的很有用中間體的。
文檔編號C07D205/08GK1197071SQ9810807
公開日1998年10月28日 申請日期1998年3月12日 優先權日1997年3月13日
發明者M·託米克, M·庫瓦思維奇 申請人:普利瓦藥物，化學，食品，化妝品工業公司