一種膜過濾技術製備複方大青葉注射液的工藝的製作方法
2023-12-08 05:59:56
專利名稱：一種膜過濾技術製備複方大青葉注射液的工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥品的製備工藝，特別涉及一種膜過濾技術製備復 方大青葉注射液的工藝。
(二)
背景技術：
因現代化的工業迅猛發展，隨之而來的是全球氣候的變暖和汙染的 加重，特別是一些發達地區，病毒性感染、無名高熱等發病率有逐年上
升的趨勢。尤其是03年的"非典"讓人們記憶猶新，複方大青葉注射 液在"非典"時期做出了很大的貢獻。複方大青葉注射液為臨床常用的 清熱解毒類中成藥，主要用於流行性感冒和無名高熱的治療。多年臨床 經驗表明本品療效確切，副作用少。還具有廣譜抗菌作用，不僅對革蘭 氏陽性菌有較強的抑菌作用，而且對某些真菌也有較強的抑菌作用；復 方大青葉注射液也有較強的抗內毒素活性。據統計2006年抗流感、抗 病毒作用的中藥注射液全國銷售收入為30. 52億元，複方大青葉注射液 排名第五，佔銷售份額的5.3%; 2007年抗病毒作用的中藥注射液全國 銷售收入為41.38億元，複方大青葉注射液排名第三，佔銷售份額的 7.1%，呈逐年上升趨勢。預計隨著人們對中藥及綠色環保產品意識的逐 步提高，2008年將達到抗流感、抗病毒中藥注射液銷售份額的10%以上。 現有的複方大青葉注射液收錄於部頒標準中藥成方製劑第二十分 冊上，標準編號為WS3—B—3901—98。該標準收錄的複方大青葉注射 液的製法取大青葉1000g、金銀花500g、羌活250g、拳參250g、大 黃250g，加水煎煮三次，每次1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至 相對密度約為1.20 (80°C)，加乙醇使含醇量達60%，冷藏使沉澱，濾 過，濾液濃縮至相對密度約為1.20 (8(TC)，加適量水使稀釋，冷藏使 沉澱，濾過，濾液濃縮至相對密度約為1.20 (80°C)，加乙醇使含醇量 達85%，冷藏使沉澱，濾過，濾液回收盡乙醇，加適量注射用水，冷藏 使沉澱，濾過，濾液用1(m氫氧化鈉溶液調ra值至7.9-8. 2，加入無水 亞硫酸鈉使濃度達2%，煮沸1小時，放冷，加活性炭5g，攪勻，靜置，冷藏，濾過，濾液中加入苯甲醇20ml,攪勻，濾過至澄明，加注射用 水至1000ml，灌封，在IO(TC滅菌30分鐘，即得。
由於複方大青葉注射液為複方製劑，成分複雜，質量不穩，表現為 臨床質量不穩，可控性差，發生不良反應的機率加大，很難適應中藥注 射液現代化和國際化的要求。
目前複方大青葉注射液非定量的成分佔很大的比例， 一些大分子雜 質很難除去，特別是大黃中的鞣質較多難除去，而鞣質放置時間較長會 出現變色、渾濁、沉澱等現象。鞣質是影響注射液澄明度的主要原因， 它能與生物鹼、蛋白質、藥物中的金屬離子作用生成沉澱，因此必須把 注射液中的鞣質除去。 一般來說鞣質進入體內會引起黃疸、肝壞死，肌 注會發生局部疼痛、硬結，鞣質一般為多元酚類物質，即溶於水又溶於 醇。而複方大青葉中的蛋白質也較多，必須從注射液中除去，否則會產 生沉澱。
現有的部頒標準中，兩次醇沉除鞣質效果較差，所得產品很難合格， 並且選擇性差。而且醇沉消耗大量的乙醇，增加成本，乙醇為有機溶劑， 增加汙染。兩次醇沉，兩次水沉使有效成分損失嚴重，很難達到標準要 求。現有的技術還包括水醇法、熱處理冷藏法、膠醇法、聚醯胺法等除 鞣質方法，其中水醇法除鞣效果較好，但大量的有效成分被除去，損失 很大。有些方法還引入其它雜質，使成品質量降低。
膜分離技術作為21世紀最有發展前景的分離新技術在醫藥領域應用 已經有30多年的歷史。其在中藥領域的應用最早見於日本，日本於20世紀 六七十年代將膜分離技術應用於漢方製劑的精製。國內膜分離技術在中藥 製劑中的研究始於20世紀70年代末，由中國人民解放軍北京醫院藥局率先 在這方面展開研究。1982年，超濾法製備中藥注射劑的工藝研究通過鑑定， 國內有關藥學專家認為超濾法製備中藥注射劑是提高中藥注射劑質量的 一個重大突破。此後，不斷有採用超濾技術製備中藥注射劑和口服液，以 及分離純化中藥有效成分和精製中藥浸膏的研究報導，主要是有機高分子 膜超濾過程的應用研究。
國內對無機陶瓷膜分離技術在中藥製劑中的研究相對較少。無機陶瓷 膜是一種固態膜，它是由無機材料陶瓷製成的半透膜，其主要是依據"篩 分"理論，根據在一定的膜孔徑範圍內滲透的物質分子直徑不同則滲透率不同，利用壓力差為推動力，使小分子物質可以通過，而大分子物質則被 截留，從而實現它們之間的分離。無機陶瓷膜因其構成基質主要為氧化鋯、 氧化鋁等無機材料及其特殊的結構特徵而具有如下的優點①耐高溫，適 用於處理高溫、高粘度流體；②機械強度高，具有良好的耐磨、耐衝刷 性能，可以高壓反衝使膜再生；③化學穩定性好，耐酸鹼、抗微生物降
解；④使用壽命長， 一般可用3 5年，甚至8 10年。這些優點與有機高 分子膜相比較，使它在許多方面有著潛在的應用優勢，成為苛刻條件下精 密過濾分離的重要新技術，現已廣泛應用於食品工業、生物工程、環境工 程、化學工業、石油化工、冶金工業等領域。無機陶瓷膜尤其適合於中藥 煎煮液的精製。其中孔徑為O. 2"m的微濾膜可用於除去藥液中的微粒、 膠團等懸浮物，而孔徑為O. 1、 0. 05ym及更小的超濾膜則可用於不同分 子量成分的分級處理。目前國內絕大多數中藥廠家以水煎煮為基本提取工 藝，因而無機陶瓷膜分離技術在我國中藥行業具有普遍的適用性。
綜上所述，現有的複方大青葉注射液生產技術的製法不合理，有效 成分損失嚴重；鞣質除去不徹底，影響澄明度，注射時疼痛。消耗大量 的有機溶劑，增加汙染，嚴重影響產品的質量。鑑於現有的複方大青葉 注射液製備方法存在的嚴重缺陷，已遠遠不能適應目前對複方大青葉注 射液質量可控和臨床用藥安全有效的要求。
發明內容
本發明為了彌補現有技術的不足，提供了一種節約成本、減少汙染、 提高產品質量的膜過濾技術製備複方大青葉注射液的工藝。 本發明是通過如下技術方案實現的
一種膜過濾技術製備複方大青葉注射液的工藝，其特殊之處在於 包括以下步驟
(1) 煎煮取大青葉1000g、金銀花500g、羌活250g、拳參250g、大 黃250g，加入水煎煮三次，加水量分別為8、 6、 6倍，每次煎煮1小 時，合併煎煮液，濾過；
(2) 濃縮將濾液低於8(TC減壓濃縮到大青葉藥材的3倍量，冷卻；
(3) 離心將濃縮液用高速離心機離心，過濾；
(4) 大孔徑膜過濾將離心液用大孔徑膜過濾，濾液加熱到8(TC，用 鹼調ra值到8.0，冷至室溫；(5) 超濾將上述膜濾液，用超濾膜過濾；
(6) 納濾將超濾液用納濾膜常溫下過濾濃縮到1000ml;
(7) 配製納濾液進行中間體檢驗合格後，取藥液用40。/。NaOH調PH值 到7.9-8.2，加入配製量的0. 2%無水亞硫酸鈉，攪勻，加熱煮沸40分 鍾後，加活性炭5g再煮沸20分鐘後，趁熱過濾，濾液加入藥用苯甲醇 20ml，攪勻，濾至澄清，加注射用水到1000ml，攪勻，灌封，衝氮氣， IO(TC、 30分鐘，滅菌消毒，即得。
本發明與傳統的複方大青葉注射液生產工藝不同的是本發明整個工 藝過程加熱過程減少，用膜過濾技術取代兩次純提兩次水提工藝，替代乙 醇提取，節約成本，降低能耗，增加有效成分的含量。
本發明生產工藝步驟(4)、 (5)、 (6)所用的膜為無機陶瓷膜或中空 纖維膜。
本發明生產工藝步驟(4)膜截留分子量為10萬-20萬分子量；步驟(5) 膜截留分子量為5000-IOOOO分子量；步驟(6)膜截留孔徑為150nm-300nm。
本發明生產工藝步驟(3)高速離心機轉速為10000r/min— 18000r/min。
本發明生產工藝步驟(4)所用的鹼選自氫氧化鈉、碳酸鈉、檸檬 酸鈉、氨水、磷酸氫二鈉、酒石酸鈉中的一種。
我們經過不懈的努力，通過對複方復大青葉注射液工藝特點和質量 控制的分析，運用多級膜過濾技術，去除了注射液中的大部分雜質，最 大保留了有效成分，使保留率>80%。而且在常溫下用膜過濾技術，無 相變；替代乙醇提取，降低成本，提高含量。
本發明按照複方大青葉注射液的處方煎煮藥材，藥液濃縮到處方量 的3倍，離心，直接通過大孔徑膜過濾、超濾膜過濾、納濾膜濃縮等技 術提取複方大青葉注射液的工藝。且同時具有以下特點1、減少加熱 過程，減少有效成分損失；2、常溫操作，無相變、無汙染；3、替代傳 統工藝中的醇提過程，節約成本，清潔生產；4、縮短提取周期，減少 汙染環節，為保證產品質量提供工藝保證。5、含量可較原工藝提高2 倍以上。
下面結合附圖對本發明作進一步的說明。附圖為本發明的工藝流程示意圖。 具體實施方式
實施例1:
取大青葉lOOOg、金銀花500g、羌活250g、拳參250g、大黃250g 五味藥材，加入水煎煮三次，加水量分別為8， 6， 6倍，每次lh，合 並煎煮液，濾過，濾液濃縮到大青葉藥材的3倍量。將藥液高速離心(轉 速為18000r/min)，用20萬分子量的陶瓷膜過濾，濾液加熱到80°C， 用1%氫氧化鈉調ra值到8.0，冷至室溫，再用1萬分子量的陶瓷超濾 膜過濾，超濾液用200nm的納濾膜過濾濃縮到約為大青葉的1倍量，檢 測含量、樹脂、鞣質、蛋白質等雜質合格，做小試，再檢測異常毒性、 內毒素合格後，作為備用液準備灌封。
成品配製過程取備用液過濾，用40%NaOH調PH值到7.9-8.2， 加入配製量的0. 2°/。無水亞硫酸鈉，攪勻，加熱煮沸40分鐘後，加活性 炭5g再煮沸20分鐘後，趁熱過濾，濾液加入藥用苯甲醇20ml，攪勻， 濾至澄清，加注射用水到處方量，攪勻，灌封，衝高純氮氣(》99.99%)， IOCTC、 30分鐘，滅菌消毒，即得。
實施例2:
取大青葉1000g、金銀花500g、羌活250g、拳參250g、大黃250g 五味藥材，加入水煎煮三次，加水量分別為8， 6， 6倍，每次lh，合 並煎煮液，濾過，濾液濃縮到大青葉藥材的3倍量。將藥液高速離心(轉 速為15000r/min)，用15萬分子量的中空纖維膜過濾，濾液加熱到80 。C，用1%氫氧化鈉調PH值到8.0，冷至室溫，再用l萬分子量的中空 纖維超濾膜過濾，超濾液用300nm的納濾膜過濾濃縮到約為大青葉的1 倍量，檢測含量、樹脂、鞣質、蛋白質等雜質合格，做小試，再檢測異 常毒性、內毒素合格後，作為備用液準備灌封。
成品配製過程與實施例1相同。
實施例3:
取大青葉1000g、金銀花500g、羌活250g、拳參250g、大黃250g 五味藥材，加入水煎煮三次，加水量分別為8， 6， 6倍，每次lh，合 並煎煮液，濾過，濾液濃縮到大青葉藥材的3倍量。將藥液高速離心(轉 速為10000r/min)，用10萬分子量的陶瓷膜過濾，濾液加熱到80"C，用10%碳酸鈉調ra值到8.0，冷至室溫，再用5000分子量的陶瓷超濾 膜過濾，超濾液用150nm的納濾膜過濾濃縮到約為大青葉的l倍量，檢 測含量、樹脂、鞣質、蛋白質等雜質合格，做小試，再檢測異常毒性、 內毒素合格後，作為備用液準備灌封。
成品配製過程與實施例1相同。
實施例4:
取大青葉1000g、金銀花500g、羌活250g、拳參250g、大黃250g 五味藥材，加入水煎煮三次，加水量分別為8， 6， 6倍，每次lh，合 並煎煮液，濾過，濾液濃縮到大青葉藥材的3倍量。將藥液高速離心(轉 速為15000r/min)，用10萬分子量的陶瓷膜過濾，濾液加熱到80"C， 用10%磷酸氫二鈉調PH值到8. 0，冷至室溫，再用8000分子量的中空 纖維超濾膜過濾，超濾液用300nm的納濾膜過濾濃縮到約為大青葉的1 倍量，檢測含量、樹脂、鞣質、蛋白質等雜質合格，做小試，再檢測異 常毒性、內毒素合格後，作為備用液準備灌封。
成品配製過程與實施例1相同。
實施例5:
取大青葉1000g、金銀花500g、羌活250g、拳參250g、大黃250g 五味藥材，加入水煎煮三次，加水量分別為8， 6， 6倍，每次lh，合 並煎煮液，濾過，濾液濃縮到大青葉藥材的3倍量。將藥液高速離心(轉 速為18000r/min)，用10萬分子量的中空纖維膜過濾，濾液加熱到80 。C，用10。/。檸檬酸鈉調PH值到8.0，冷至室溫，再用l萬分子量的中空 纖維超濾膜過濾，超濾液用300nm的納濾膜過濾濃縮到約為大青葉的1 倍量，檢測含量、樹脂、鞣質、蛋白質等雜質合格，做小試，再檢測異 常毒性、內毒素合格後，作為備用液準備灌封。
成品配製過程與實施例1相同。 本發明所要求保護的具體技術方案，不限於上述實施例所表達的技 術方案的具體組合，包括其所有的組合方案在內。
權利要求
1. 一種膜過濾技術製備複方大青葉注射液的工藝，其特徵在於包括以下步驟(1)煎煮取大青葉1000g、金銀花500g、羌活250g、拳參250g、大黃250g，加入水煎煮三次，加水量分別為8、6、6倍，每次煎煮1小時，合併煎煮液，濾過；(2)濃縮將濾液低於80℃減壓濃縮到大青葉藥材的3倍量，冷卻；(3)離心將濃縮液用高速離心機離心，過濾；(4)大孔徑膜過濾將離心液用大孔徑膜過濾，濾液加熱到80℃，用鹼調PH值到8.0，冷至室溫；(5)超濾將上述膜濾液，用超濾膜過濾；(6)納濾將超濾液用納濾膜常溫下過濾濃縮到1000ml；(7)配製納濾液進行中間體檢驗合格後，取藥液用40％NaOH調PH值到7.9-8.2，加入配製量的0.2％無水亞硫酸鈉，攪勻，加熱煮沸40分鐘後，加活性炭5g再煮沸20分鐘後，趁熱過濾，濾液加入藥用苯甲醇20ml，攪勻，濾至澄清，加注射用水到1000ml，攪勻，灌封，衝氮氣，100℃、30分鐘，滅菌消毒，即得。
2、 權利要求1所述的膜過濾技術製備複方大青葉注射液的工藝，其特徵在於所 述的製備方法步驟(3)所用的高速離心機的轉速為10000 18000r/min.
3、 權利要求1所述的膜過濾技術製備複方大青葉注射液的工藝，其特徵在於所 述步驟(4)、 (5)、 (6)所用的膜為無機陶瓷膜或中空纖維膜。
4、 權利要求1所述的膜過濾技術製備複方大青葉注射液的工藝，其特徵在於所 述步驟(4)膜截留分子量為10萬-20萬；步驟(5)膜截留分子量為5000-10000; 步驟(6)膜截留孔徑為150nm-300nm。
5、 權利要求1所述的膜過濾技術製備複方大青葉注射液的工藝，其特徵在於所 述步驟(4)用鹼調PH值所用的鹼選自氫氧化鈉、碳酸鈉、氨水、檸檬酸鈉、酒 石酸鈉、磷酸氫二鈉中的一種。
6、 權利要求1所述的膜過濾技術製備複方大青葉注射液的工藝，其特徵在於所 述步驟(7)中所充氮氣為純度》99.99%的高純度的氮氣。
全文摘要
本發明公開了一種膜過濾技術製備複方大青葉注射液的工藝。該膜過濾技術製備複方大青葉注射液的工藝按照複方大青葉注射液的處方煎煮藥材，藥液濃縮到處方量的3倍，離心，直接通過大孔徑膜過濾、超濾膜過濾、納濾膜濃縮等技術提取複方大青葉注射液。本發明同時具有以下特點1.減少加熱過程，減少有效成分損失；2.常溫操作，無相變、無汙染；3.替代傳統工藝中的醇提過程，節約成本，清潔生產；4.縮短提取周期，減少汙染環節，為保證產品質量提供工藝保證。5.含量可較原工藝提高2倍以上。
文檔編號A61P31/16GK101278986SQ20081001662
公開日2008年10月8日 申請日期2008年5月29日 優先權日2008年5月29日
發明者林 張, 濤 張, 張曉燕, 王桂蘭, 馬繼永 申請人:山東華信製藥集團股份有限公司