一種沙坦化合物或其可藥用鹽和鈣通道阻斷劑或可藥用鹽的複方的製作方法

2023-12-08 07:45:51 2

專利名稱：：一種沙坦化合物或其可藥用鹽和鈣通道阻斷劑或可藥用鹽的複方的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種沙坦化合物或其可藥用鹽和鈣通道阻斷劑或可藥用鹽的複方，屬於醫藥
技術領域：
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背景技術：
：高血壓是最常見的心血管疾病，其併發症是造成人類死亡的主要原因之一。是全球範圍內重大公共委身問題。我國正處於社會經濟高速發展的時期，隨著社會的轉型，加上人口老齡化的加劇，人們生活水平及行為方式發生了巨大的改變，高血壓的患病率亦呈現迅猛的上升趨勢。據據世界衛生組織預測，心血管病將在亞洲、拉美、中東和非洲的某些地區大規模流行。中國至2020年非傳染性疾病佔總死因的5鄉將升至79%，其中心血管病佔首位。20年後，心血管病將在發展中國家流行，其中主要是腦卒中和冠心病。高總體來講，我國高血壓的患病率正在快速增加。我國成年人中估計的高血壓人數現在是1.6億，每年新增高血壓患者600多萬，另有150萬人死於由高血壓引起的中風。高血壓已經成為中國一個亟待解決的重大公共衛生問題，並且改善高血壓預防和治療現狀已迫在眉睫。長期明服用高血壓藥物對心，腦，腎等靶器官可產生嚴重損害，甚至影響到機體的各器官，醫學證據表明，小劑量聯合用藥，可以提高療效，降低不良反應，防止單藥治療時所發生的代償反應。而聯合作用機制不同的降壓藥往往可以增強治療效果，同時兼顧患者的發病機制的不同環節，使多種並存疾病得到最佳控制，對靶器官的結構和功能起到一定保護作用，可以降低心血管事件的發生率；由於各單位藥的劑量大大降低，其副作用隨之也降低。因此提倡聯合用藥治療心血管疾病是可行的。血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)是目前最常用的高血壓一線治療藥物之一。ARB通過選擇性阻斷血管緊張素受體l(AT,),阻斷了血管緊張素II(AngII)收縮血管、升高血壓、促進醛固酮分泌、水鈉瀦留、交感神經興奮等作用，產生與血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)相似的藥理學作用。另一方面，由於Angn合成反饋性增加，血液與組織中AnglI水平升高，作用於AT2，產生擴血管、抗細胞增殖、調節細胞凋亡等作用。2007年Fournier薈萃分析顯示，升高AngII的藥物具有降壓外降低卒中風險的作用，而降低AngII的藥物可削弱降壓對卒中的保護作用。2007年William等發表的綜述也指出，升高AngII的藥物對卒中保護作用優於降低AngII的藥物。而ARB作為針對RAS系統抗高血壓新藥，表現出強親和力、高選擇性、口服有效、半衰期長、耐受性好等優點，作用直接，副作用小。ARB在臨床上的作用包括抗高血壓、抗心力衰竭、抗血栓形成、保護心、腦、腎和血管，另外還具有逆轉左心室肥大的作用。最新的研究結果表明，還具有抑制腫瘤生長因子TGF-P的作用。ARB能有效控制血壓，降低伴有糖尿病、心房顫動、左室肥厚、頸動脈內膜硬化等高血壓患者卒中風險,推薦ARB作為高血壓患者預防卒中的一線用藥。ARB不僅可以有效降壓，同時還具有降壓外益處。延緩頸動脈內膜中層厚度:頸動脈硬化進展與卒中直接相關。總之,循證證據證實，ARB作為高血壓一線用藥,在有效降低並控制血壓、逆轉LVH、防治糖尿病以及預防房顫方面作用肯定,在預防卒中的發生及再發方面有重要意義。於ARB降壓效果顯著，尤其是對心血管疾病的獨特療效，ARB已成為世界衛生組織WHO指定的降壓藥之一。LIEF研究亞組分析證實,氯沙坦能使頸動脈內膜中層厚度的進展延緩7.9%。改善胰島素抵抗:ARB在改善糖代謝紊亂方面有特殊優勢。[(2-/^丙基-4-甲基-1A苯並咪唑)_6-甲醯胺-1-基]甲基聯苯四唑及羧酸類化合物是本發明以已上市的氯沙坦為先導化合物進行結構修飾和改造，設計合成化學結構新穎的化合物。實驗結果證實他的降壓效果強於已上市的沙坦類藥物，而毒性極小，是一種新的有前途的血管緊張素II受體拮抗劑。與其他作用機制不同藥物聯合用藥治療高血壓，高血脂等心腦血管疾病，更加安全有效，極有市場價值。鈣離子阻滯劑(CCB)降壓有效、穩定，他的基本作用是抑制細胞外Ca2+內流，即鬆弛血管平滑肌細胞，舒血管而降壓。其降壓作用與劑量有關，不減少心輸出量，不引起體位性低血壓和水鈉瀦留，能明顯降低卒中的發生，是最常用，最基本的一線降壓藥，適用於老年性收縮期高血壓。長效的CCB具有降壓以外的器官保護作用，即逆轉頸動脈內膜-中層增厚(IMT)，減輕冠狀動脈的鈣化，減少心絞痛患者住院率。長效的CCB可以減少糖尿病患者的白蛋白尿和改善腎功能，減少心腦血管疾病的中間重點及終末終點事件的發生率，多數研究結果表明CCB在降低卒中發生率方面優於P受體阻滯劑和利尿劑類高血壓藥。CCB可以有效地預防心絞痛、降低血壓。通過阻斷進入肌肉細胞的鈣離子流，鈣通道阻斷劑可以起到舒張血管的作用，從而能夠改善心肌的氧氣供，CCB作為一種抗高血壓用藥，對血管平滑肌有較強的選擇作用，可以直接鬆弛血管平滑肌，擴張外周血管，降低外周血管總阻力的作用。高血壓聯合治療因其優越性(協同或疊加效應，代謝改善作用，或者二者並存)已經被廣為接受。低劑量聯合應用不同種類抗高血壓藥物，有利於減少單一藥物可能存在的劑量依賴性，二者聯合用藥時每種成分均以低劑量應用。即使劑量小於每種成分單獨用來降壓的有效劑量，聯合用藥仍保留降壓作用。實驗數據證明AT1拮抗劑和CCB通過機制互補來減少細胞內的鈣並且促進血管舒張，能使內皮機能障礙逆轉。本發明I類化合物或其可藥用鹽和鈣離子阻滯劑用藥符合聯合用藥的治療原則。首先，甲基聯苯四唑及羧酸類化合物是沙坦類藥物，作用於腎上腺素-血管緊張素升壓系統中的終末作用環節，阻斷血管緊張素II(AngII)的直接作用並降低在血壓調節過程中具有交感神經系統的張力；鈣離子阻滯劑則作用於血壓調節過程中各種神經體液因素的靶器官-血管壁張力。從藥理學作用機制上進行互補，加強其降壓作用。再者，聯合用藥可以降低各藥的相對用量，降低藥物的不良反應，提高患者的藥物依從性，從而提高患者的生活質量；此外，這二類藥物對慢性腎衰所致高血壓效果較好，合用後可以延緩腎病疾病的惡化，起到保護腎臟的效果，尤其對腎性高血壓或伴糖尿病腎功能損害的患者有積極療效。美國高血壓臨床研究證明高血壓聯合治療因其優越性(協同或疊加效應，代謝改善或二者並存)已經被廣泛接受。聯合用藥往往能降低藥量而達到降壓效果；聯合治療用藥費用較單獨一種降壓藥費用更低，血壓達標時間更短。其中一篇文章[1]中在論證單藥與聯合用藥治療合理性的臨床實驗時指出採用單藥治療，降壓藥物可能控制一半患者的血壓。不同機制降壓藥物的聯合應用，能夠顯著增加血壓控制到正常的患者的比例。當同時給藥時，低劑量的降壓藥物一半就夠了。
發明內容本發明的目的是提供一種降壓效果良好，不良反應少的複方降壓製劑。本發明的另一個目的的要解決的問題對新穎結構的抗高血壓藥物A與鈣通道阻斷劑或可藥用鹽進行研究，提供一種用量少，降壓效果顯著，不良反應少用於治療高血壓的藥物新複方製劑。抗高血壓藥物A的分子式為formulaseeoriginaldocumentpage6式中R產苯乙胺基，N-甲基哌嗪，Rf四唑基團，四唑鈉鹽，四唑鉀鹽，鈣鹽，羧酸基團，羧酸鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽等。CCB類化合物主要包括二氫吡啶類化合物(DHP)和非DHP類化合物，例如硫氮卓酮和微拉帕米類CCB。適用於上述組合中CCB優選是硝苯地平(Nifedipine)、非洛地平(Felodipine)、氨氯地平(Amlodipine)、左旋氨氯地平(Levamlodipine)、拉西地平(Lacidipine)、尼莫地平(Nimodipine)、尼群地平(Nitredipine)、尼卡地平(Nicardipine)、尼索地平(Nisodipine)、尼伐地平(Nivadipine)、尼魯地平(Ninudipine)、伊拉地平(Isradipine)、樂卡地平(Lercanidipine)、巴尼地平(Barnidipine)、或馬尼地平(Manidipine)等鈣離子拮抗劑中的一種DHP代表物，並且優選自佛桂嗪、普尼拉明、硫氮卓酮、米拜拉地、加羅帕米、芬地林、米拜拉地、阿尼帕米、噻帕米、維拉帕米等非DHP代表物及其藥用鹽。DHP類藥物的代表優選物是氨氯地平或其可用藥鹽，尤其是其苯磺酸鹽。特別優選的非DHP類代表物是微拉帕米或其可藥用鹽，尤其是其鹽酸鹽。被組合的化合物可以作為藥用鹽形式存在。相應的CCB類化合物優選鹽是氨氯地平苯磺酸鹽、鹽酸硫氮卓酮、鹽酸芬地林、佛桂嗪二鹽酸鹽、鹽酸加羅帕米、米拜拉地二鹽酸鹽、鹽酸尼卡地平和鹽酸維拉帕米。本發明的複方降壓製劑，按照重量份數，由如下組分組成-甲基聯苯四唑及酸酸類化合物及其鹽類5~200鈣離子阻滯劑0.560上述複方製劑，其較好的範圍為甲基聯苯四唑及羧酸類化合物及其鹽類20100鈣離子阻滯劑130上述[(2-"-丙基-4-甲基-1//-苯並咪唑)-6-甲醯胺-1-基]甲基聯苯四唑及羧酸類化合物及其鹽類為[(2-w-丙基-4-甲基-l樂苯並咪唑)-6-甲醯胺-l-基]甲基聯苯四唑；四唑鈉鹽，四唑鉀鹽，鈣鹽，鎂等金屬鹽。在藥學上可以接受的鹽類或溶劑化物作為藥物使用時，應該單獨或與另外一種活性成分一起配製成藥物組合物。上述DHP類藥物的代表的優選物質為氨氯地平(Amlodipine)或其可用藥鹽，尤其是其苯磺酸鹽、左旋氨氯地平(Levamlodipine)、拉西地平、非洛地平或巴尼地平中的一種混合物。上述最佳為氨氯地平。上述非DHP代表物為佛桂嗪、普尼拉明、硫氮卓酮、米拜拉地、加羅帕米、芬地林、米拜拉地、阿尼帕米、噻帕米、維拉帕米及其藥用鹽。特別優選的非DHP類代表物是維拉帕米或其可藥用鹽，尤其是其鹽酸鹽之一。相應的CCB類化合物優選鹽是氨氯地平苯磺酸鹽、鹽酸硫氮卓酮、鹽酸芬地林、佛桂嗪二鹽酸鹽、鹽酸加羅帕米、米拜拉地二鹽酸鹽、鹽酸尼卡地平和鹽酸維拉帕米之一。其中非洛地平或其可藥用鹽與化合物A及其鹽類與的重量配比為1:21:1000。其中氨氯地平、左旋氨氯地平或其可藥用鹽或其可藥用鹽與化合物A及其鹽類與的重量配比為1:11:2000。其中拉西地平或其可藥用鹽或其可藥用鹽與抗高血壓藥物A及其鹽類與的重量配比為1:21:1亂其中尼莫地平或其可藥用鹽或其可用鹽與抗高血壓藥物A及其鹽類與的重量配比為1:11:1亂其中尼群地平、尼卡地平、尼索地平、尼伐地平、尼魯地平、伊拉地平、樂卡地平、巴尼地平、或馬尼地平或其可藥用鹽或其可藥用鹽與抗高血壓藥物A及其鹽類與的重量配比為1:51:1200。本發明的口服、吸入、皮下、舌下、肌內、靜脈、透皮、局部或直腸給藥組合藥物中，活性成分單獨或者與另一種活性成分結合，再與標準藥物載體組成混合物，可以單位給藥形式給與動物或人。具體的給藥形式包括片劑、膠囊、丸劑、顆粒劑、粉以及口服液或懸浮液等各種劑型，舌下河口含給藥，氣溶膠、局部給藥型、植入片、透皮、皮下、肌內、靜脈、鼻內或眼內以及直腸給藥型。當製備片劑或膠囊形式的藥物組合時，在微粉化的活性成分中加入藥物賦形劑混合物，該混合物可以由乳糖、甘露醇、微晶纖維素、澱粉或磷酸二鈣等稀釋劑、聚乙烯吡咯垸酮、交聯羧基甲基纖維素鈉等崩解劑、二氧化矽、滑石等助流劑以及硬酯酸鎂、硬酯酸等潤滑劑組成、硬酯醯富馬酸鈉等組成。有益效果本發明的[(2-"-丙基-4-甲基-1//-苯並咪唑)-6-萄甲醯胺-1-基]甲基聯苯四唑及羧酸類化合物是一類具有血管緊張素IIATI受體抑制活性的化合物，具有有效地降低血壓，副作用小，安全可靠的特點。本發明結合原發性高血壓的生理特點和藥物作用機制，發現[(2-"-丙基-4-甲基-liZ-苯並咪唑)-6-基]甲醯胺-1-基]甲基聯苯四唑及羧酸類化合物和鈣離子阻滯劑的結合是一種有效的治療高血壓的配方。本發明的製劑適用於多類型的高血壓病人，適用於治療高血壓疾病(原發性，腎血管，糖尿病，孤立的收縮期或是其他繼發性高血壓)，還可以對心衰、左心室功能障礙、肥大或糖尿病性心肌病、心律失常、房顫、動脈粥樣硬化、心絞痛、糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)等疾病進行有效治療和預防。此外對治療和預防醛固酮增多症，腎衰病症和糖尿病性腎病，腎小球性腎炎，腎小球硬化，尿蛋白症和腎性高血壓，糖尿病性視網膜病，缺血性偏頭疼及中風等症狀。實驗發現ATI拮抗劑或其可藥用鹽和一種CCB或其可藥用鹽的聯合使用不但可以產生協同效果，還可以獲得有意的其他效果延長療效，應用範圍更加廣泛抗增生，抗血栓形成和抗動脈粥樣硬化的特性。本實驗人員能夠用對動物實驗對上述所述症狀進行證實。具體實施例方式實施例1化合物I和氨氯地平聯合治療中高重高血壓的療效觀察1.材料與方法一、研究對象1.1病例選擇門診及住院的18-70歲的未經治療或己經使用降壓藥物的輕，中，高度血壓患者共卯例，其中男性35例，女性35例，體重指數30，服安慰劑後坐位舒張壓為95-109mnHg(lmmHg=0.133kPa)，坐位收縮壓180Hg。排除標準繼發性高血壓，有心腦血管疾病發作史，需要用藥物治療的心律失常，對藥物成分過敏，藥物濫用或嗜酒者，妊娠和哺乳期，2型糖尿病，低、高血鉀症狀，甲狀腺功能紊亂，嚴重肝、腎功能不全。二研究方法2.1試驗方法入選患者分兩組，兩組患者試驗前均停用降壓藥物2周，改服用安慰劑(用賦形劑製成的與試驗中所用藥物I和氨氯地平形狀、大小、顏色相同的藥物)。(1)低-低劑量聯合用藥組:化合物I組給予I膠囊(自製)，每粒40mg;氨氯地平組給予氨氯地平片(大連輝瑞製藥有限公司生產)，每片2.5mg，均每日l次頓服(8PM)。(2):高劑量組l:氨氯地平IOmg;(3)高劑量組化合物I:160mg.(3)陽性對照組氯沙坦(杭州默沙東公司)100mg。治療過程中每2周記錄l次血壓，總療程12周。治療前後檢査血糖、血脂、肌酑、谷丙轉氨酶、鉀、鈉及心電圖。2.2觀察指標診室血壓服用2周安慰劑後於藥物治療開始時每隔半小時測量患者坐位右上肢血壓l次，連續測量3次，取其平均值作為治療前的基礎血壓；治療期間每12周測量l次血壓。於治療24周按標準測量方法隔天測量患者坐位右上肢血壓l次，其平均值為治療後血壓；(2)動態血壓監測(ABPM):於安慰劑導入期末和藥物治療期末分別對患者進行24小時ABPM,儀器為美國產90207型無創性動態血壓監測儀。分為白天6:0022:00，夜間22.006.00兩個階段，白天每30分鐘測量l次，夜間每45分鐘測量l次。2.3降壓療效判定參照衛生部統一規定的高血壓療效評定標準進行療效評定。(1):顯效舒張壓下降〉10咖Hg,並降至正常或下降20ramHg以上；(2)有效舒張壓下降10-19mmHg,或下降<10鵬Hg，但已經達到正常；(3)無效未達到上述標準。2.4統計學處理計量資料以(jc±s)表示，採用f檢驗，有效率以x2檢驗法進行統計處理，戶<0.05差異有顯著性。三.結果3.1療效分析(l)治療12周血壓變化治療12周後，2組患者坐位DBP、SBP都明顯下降，差異有非常顯著的統計學意義(P<0.001)(如表l.)。即氨氯地平2.5mg/化合物I40mg的平均坐位DBP下降幅度較氯沙坦組更大(20mmHg:9mmHg),差異有顯著的統計學意義(P<0.05)。2組患者坐位SBP也有顯著下降，來能用的平均坐位SBP下降幅度高於氯沙坦組(22mmHg:lOmmHg)，差異有顯著的統計學意義(P<0.05)。聯用的平均坐位DBP,SBP下降顯著高於氨氯地平單用藥組或化合物I單用藥組，差異顯著的統計學意義(P<0.05)。(2)降壓效果比較氨氯地平2.5mg/化合物I40mg組患者在治療12周後降壓的總有效率為85.9。/。，顯著高於氯沙坦(65.7%)，氨氯地平單用組(62.9%)和化合物I單用組(75.5%)(P<0.05)。3.2耐受性和安全性:經隨訪觀察患者均未發生心腦血管事件。氯沙坦組l例咳嗽，氨氯地平組2例出現雙下肢輕度水腫，l例退出試驗(不計入療效觀察)，餘均順利完成12周治療；聯合用藥組未發現明顯的不良反應。表l氨氯地平2.5mg/化合物I40mg(1)、氨氯地平10mg(2)、化合物I160mg(3)與氯沙坦100mg(4)組患者治療前及治療6周平均坐位舒張壓、收縮壓變化tableseeoriginaldocumentpage10治療前比較注與治療前比，P<0.001;與氯沙坦比，P<0.05討論血管緊張素II(AngII)是調節血壓和水鹽代謝的重要內分泌激素，它通過與耙器官細胞膜上的AT1和AT2受體結合而發揮生物學效應，與AT1受體結合引起血管收縮,細胞增殖，內皮素和兒茶酚胺釋放化合物I為AngII1型受體拮抗劑(AT1RA),該藥可選擇性的與AT1受體結合,阻斷Angn的不良反應，達到降壓作用。氨氯地平是長效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑,通過抑制鈣離子經過細胞漿膜的鈣通道,阻止鈣離子進入周圍動脈平滑肌細胞，降低外周血管阻力，使血壓下降。本試驗以氯沙坦為對照，觀察氨氯地平和替米沙坦聯合治療輕中高度幹血壓的療效和安全性。結果顯示聯合用藥，每天一次口服均有效降低血壓，起效時間為治療1.5周後。聯合用藥的降壓效果更佳明顯，明顯高於氯沙坦組，與單獨用藥相比較，也明顯高於單用氨氯地平或者化合物I組。聯合用藥的不良反應明顯降低，患者耐受性好。因此，聯合用藥治療輕中度高血壓可提高降壓療效，減少不良反應，聯合用藥方案合理。實施例2化合物I和氨氯地平聯合用藥對自發性高血壓大鼠協同作用的觀察治療一.材料和方法1.受試藥物(2普丙基-4-甲基-l/f-苯並咪唑)-6-基]甲醯胺-1-基]甲基聯苯四唑化合物，類白色粉(制)，含量99.8%(w/w);氨氯地平，白色粉末，常州亞幫藥業有限責任公司提供。兩藥由0.3y。CMC製備成混懸液，按照灌胃濃度的貯存液，冰箱避光保存。2.實驗動物自發性高血壓大鼠(SHR)5組，每組8隻，購自中國醫學院科學院北京阜外醫院動物實驗科，符合一級標準，體重(250±30)g;動物合格證011085。實驗室與動物飼養室環境溫度為25'C，人工照明每天12h/d。自由飲水，餵以20%的高蛋白飼料，每天換新鮮自來水一次。測定壓力室溫25'C。3.實驗方法擬用給藥途徑釆用灌胃給藥，給藥量為1.0ml/kg,對照組給與等體積的蒸餾水。SHR體質量(250±30)g。3.1血壓測量方法測壓前先將大鼠置於電熱恆溫箱內(36土rC)加熱，10分鐘後用CRB-III型大鼠電腦血壓心律儀(上海市高血壓研究所生產)間接測定大鼠尾動脈收縮壓(SBP)和心律(HR)。用清醒的大鼠尾動脈測壓法，正式實驗前每天測壓一次，約兩周，等大鼠適應環境血壓穩定後進行正式實驗。報告各大鼠的24小時內平均值和每10分鐘間隔採集到的樣本組成，血壓和心律數值由給藥治療前三個連續的24小時採集的平均數值組成。SHR按照血壓，體質量隨機分成6組，每組8隻，分別灌蒸餾水，藥物，體積均為1.0ml/lkg。測定給藥前及後l，2，3，4，6，8，12，24，48小時的收縮壓和心律，用t檢驗比較給藥前後均數差異的顯著性。每周測量一次大鼠的體重，5次耗水量，由此得出I和氨氯地平的給藥量，藥物溶液平均每2天進行更新。每組SHR分別灌蒸餾水，1(200mg/l;高劑量)，氨氯地平(80mg/l;高劑量)，Kl00mg/1)和氨氯地平(540mg/l)，I(100mg/1)和氨氯地平(80mg/l)，I(200mg/1)和氨氯地平(40mg/l)，I(200mg/1)和氨氯地平(80mg/l)。對SHR進行八周聯合治療研究，並對血壓曲線下ACU的反應進行記錄處理，以此證明聯合治療較單位藥治療效果明顯。結果表明I和氨氯地平的組合較單獨的I或氨氯地平治療具有更好的顯著的效果。研究表明，單獨使用I(200mg/1;高劑量)可使血壓下降約30，21mmHg，組合使用的I(100mg/1)和氨氯地平(5mg/1)，I(100mg/1)和氨氯地平(10mg/1)，I(200mg/1)和氨氯地平(5mg/1)，I(200mg/1)和氨氯地平(10mg/1)可使血壓分別下降的平均幅度大於53mmHG.。實施例3化合物I和加羅帕米聯合用藥對糖尿病合併髙血壓大鼠治療觀察用I和CCB中非DHP的代表物如加羅帕米的組合進行代表性研究。I和加羅帕米兩者之間有很好的降壓協同作用，尤其對糖尿病合併高血壓有良好的治療效果，即兩者聯合使用效果比兩個成分的單獨使用效果的代數和要高。目前糖尿病合併高血壓症狀是糖尿病發展惡化的一個即重要的因素，降低血壓可以很好的控制糖尿病患者中尿蛋白和腎病因素。目前一線CCB高血壓治療藥物中，沒有證據顯示對腎性高血壓有保護和治療作用，而本實驗證實此藥物和CCB類藥物聯合治療效果明顯，優選I和加羅帕米在治療糖尿病性SHR實驗中，在伴隨血壓明顯下降同時存活率大大提高。用18周齡-20周齡SHR6組(鏈尿菌素處理)，每組八隻，每周測大鼠體重。給藥前的準備實驗同上，兩周後進行協同實驗研究。未處理的糖尿病SHR作為對照組。每組SHR分別灌蒸餾水；未處理的糖尿病SHR用對照組，其他組糖尿病SHR分別灌I(30mg/Kg)(2組)；加羅帕米(20mg/Kg)G組);1(15mg/Kg)和加羅帕米(lOmg/Kg)(4組)。對SHR進行20周治療研究，以此證明聯合治療較單位藥治療效果明顯。結果表明I和加羅帕米的組合較單獨的I或維拉帕米治療具有更好的顯著的效果。即除對照組的存活率為低於30%外，其餘組的存活率都大於40%以上，尤其I(15mg/Kg)和加羅帕米(10mg/Kg)並沒有因用藥量減低而降壓效果有變化，反之其降壓效果和存活率都大大提高，進益步證實了其聯合治療強於單味藥物的治療。在此次實驗中還可以觀察到聯合用藥對糖尿病性SHR的器官損害的可以大大降低。因此I和CCB類的組合可以適用治療糖尿病及相關症狀，例如糖尿病患者的高血壓，提高患者的生活質量，可以用來減緩糖尿病腎病的發展進程，減少其蛋白症。本發明的一個目的在於提供藥物組合物，用於治療以下病症原發性，腎血管，糖尿病，孤立的收縮期或是其他繼發性高血壓，心衰、左心室功能障礙、肥大或糖尿病性心肌病、心律失常、房顫、動脈粥樣硬化、心絞痛、糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)等疾病進行有效治療和預防。此外對治療和預防酸固酮增多症，腎衰病症和糖尿病性腎病，腎小球性腎炎，腎小球硬化，尿蛋白症和腎性高血壓，糖尿病性視網膜病，缺血性偏頭疼及中風等症狀。組合藥物包括I或其可藥用鹽和CCB(B)或其可藥用鹽及可藥用載體。在此組合中，可以是單獨I成分，可以是I和B成分的組合的單位劑型給藥。本發明的另外的目的是一種含IAT1拮抗劑或其可藥用鹽和B或其可藥用鹽以及可藥用載體的藥物組合物在用於治療或預防以下病症應用原發性，腎血管，糖尿病，孤立的收縮期或是其他繼發性高血壓，心衰、左心室功能障礙、肥大或糖尿病性心肌病、心律失常、房顫、動脈粥樣硬化、心絞痛、糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)等疾病進行有效治療和預防。此外對治療和預防醛固酮增多症，腎衰病症和糖尿病性腎病，腎小球性腎炎，腎小球硬化，尿蛋白症和腎性高血壓，糖尿病性視網膜病，缺血性偏頭疼及中風等症狀。本發明的組合治療有效量的各個成分可以同時或順序和以任意次序給藥。相應的活性成分或其藥用可用鹽還可以以水合物或含有棋壇結晶用溶劑的形式應用。本發明的藥物製劑為口服，直腸和非直腸給藥於哺乳動物；這些化合物可單用或與一種或多種可藥用載體。新的藥物製劑含有約5%至100%，優選15-65%的活性活性。本發明的用於腸內或非腸道給藥藥物製劑為所述的上述藥物組合物，其特徵在於，所述的口服製劑可製成片劑，膠囊，分散片，軟膠囊，咀嚼片，口崩片，滴丸等。研究人員通過以下實例來對本發明的[(2-"-丙基-4-甲基-1//-苯並咪唑)-6-甲醯胺-1-基]甲基聯苯四唑及羧酸類化合物及其鹽類與氨氯地平製劑做具體說明，但並不僅限以下實例，實施例中[(2-"-丙基-4-甲基-l仏苯並咪唑)-6-甲醯胺-l-蜀甲基聯苯四唑及羧酸類特指[(2-"-丙基-4-甲基-l界苯並咪唑)-6-甲醯胺-l-基]甲基聯苯四唑及羧酸類化合物及其鹽類。該劑量取決於動物的物種，年齡和個體情況以及給藥方式。在通常情況下，一般給藥為10mg至約1000mg，優選20mg至200mg，最優選約20mg至80mg的I，而B為0.5mg至卯0mg，優選lmg至60mg的CCB，CCB量看其具體的用藥量。以下實施例4[(2-"-丙基-4-甲基-1好-苯並咪唑)-6-甲醯胺-1-基甲基聯苯四唑及羧酸類片劑處方組分用量甲基聯苯四唑及羧酸類澱粉120g硬酯酸鎂5g5%乙醇適量乳糖150g共製成1000片製備方法-將[(2弄丙基-4-甲基-1//-苯並咪唑)-6-甲醯胺-1-基]甲基聯苯四唑及羧酸、澱粉分別過80目篩，混合均勻後，加入5%乙醇適量制軟材，20目篩制粒，乾燥，16目篩整粒，加入硬脂酸，混合均勻後採用適宜衝模壓製片劑，即得。實施例5:(2-M-丙基-4-甲基-l樂苯並咪唑)-6-甲醯胺-l-基甲基聯苯四唑及羧酸類膠囊處方_組分用量[(2-"-丙基-4-甲基-1//-苯並咪唑)-6-甲醯胺-1-100g基]甲基聯苯四唑及羧酸類維晶纖維素80g聚維酮水溶液適量乳糖_60g共製成1000粒將[(2-"-丙基-4-甲基-liZ-苯並咪唑)-6-甲醯胺-l-基]甲基聯苯四唑及羧酸、維晶纖維素分別過80目篩，混合均勻後，加入聚維酮水溶液適量制軟材，24目篩制粒，乾燥，20目篩整粒,加入處方量的硬脂酸，混合均勻後裝入適宜的1號膠囊殼中即得。實施例6:[(2-"-丙基-4-甲基-1好-苯並咪唑)-6-甲醯胺-1-萄甲基聯苯四唑及羧酸類咀嚼片處方_組分用量[(2-"-丙基-4-甲基-1樂苯並咪唑)-6-甲醯胺-l-60g基]甲基聯苯四唑及羧酸類維晶纖維素70g阿斯巴甜10g葡萄香精8g聚維酮水溶液適量甘露醇30g共製成1000片將[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯並咪唑)-6-甲醯胺-1-基]甲基聯苯四唑及羧酸、維晶纖維素、甘露醇分別過80目篩，混合均勻後，加入聚維酮水溶液適量制軟材，24目篩制粒，乾燥，20目篩整粒，加入處方量的阿斯巴甜、葡萄香精、薄荷腦混合均勻後裝入適宜的1號膠囊殼中即得。實施例7[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯並咪唑)-6-甲醯胺-1-基甲基聯苯四唑及羧酸類與氮氯地平片劑處方組分用量甲基聯苯四唑及羧酸類氨氯地平2.5g預膠化澱粉30g微晶纖維素55g乳糖60gCMS-Na3g微粉矽膠5g硬脂酸鎂2.0g聚維酮水溶液適量共製成1000片製備方法將[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯並咪唑)-6-甲醯胺-1-基]甲基聯苯四唑及羧酸類化合物，氨氯地平等按照處方量稱取原輔料，分別過60-100目篩，混合均勻後，加入聚維酮水溶液適量制軟材，20目篩制顆粒，乾燥，整粒，加入，硬脂酸鎂，CMS-Na，微粉矽膠，混合均勻後採用適宜衝模壓製片劑，即得。實施例8:[(2-M-丙基-4-甲基-li7-苯並咪唑)-6-甲醯胺-l-基甲基聯苯四唑及羧酸類化合物與氨氯地平膠囊處方組分用量[(2-"-丙基-4-甲基-1界苯並咪唑)-6-甲醯胺-1-60g基]甲基聯苯四唑及羧酸類氨氯地平2.5g乳糖60g微晶纖維素50gCMS隱Na2g硬脂酸鎂2g聚維酮水溶液適量共製成IOOO粒製備方法將原輔料分別粉粹，過60-100目篩，按照處方量稱取原料藥混合均勻，用聚維酮水溶液製成軟材，18目篩制粒，乾燥，加入硬脂酸鎂，混合均勻，整粒，充填，即得產品。實施例9K2-"-丙基-4-甲基-m-苯並咪唑)-6-甲醯胺-i-基甲基聯苯四唑及羧酸與氨氯地平顆粒製備處方組分用量甲基聯苯四唑及羧酸類tableseeoriginaldocumentpage17製備方法將[(2普丙基-4-甲基-1界苯並咪唑)-6-甲醯胺-1-基]甲基聯苯四唑及羧酸、氨氯地平、乳糖、微晶纖維素、羧甲纖維素鈉、矯味劑甜菊苷等按照處方量稱取原輔料，分別過60-100目篩，混合均勻後，加入聚維酮水溶液適量制軟材，20目篩制顆粒，乾燥，整粒，加入，CMS-Na，微粉矽膠，混合均勻，填充，即得。實施例10複方[(2--丙基-4-甲基-1樂苯並咪唑)-6-甲醯胺-1-萄甲基聯苯四唑及羧酸類化合物與氨氯地平咀嚼片製備處方_tableseeoriginaldocumentpage17製備方法將[(2-w-丙基-4-甲基-l/f-苯並咪唑)-6-甲醯胺-l-基]甲基聯苯四唑及羧酸、氨氯地平、17甘露醇、微晶纖維素等按照處方量稱取原輔料，分別過60-100目篩，混合均勻後，加入聚維酮水溶液適量制軟材，20目篩制顆粒，乾燥，整粒，加入甜菊苷、葡萄香精澱粉，混合均勻，壓片，即可。實施例11:複方[(2-"-丙基-4-甲基-l樂苯並咪唑)-6-甲醯胺-l-基I甲基聯苯四唑及羧酸類化合物與氨氯地平分散片處方處方tableseeoriginaldocumentpage18將[(2普丙基-4-甲基-l/f-苯並咪唑)-6-甲醯胺-l-基]甲基聯苯四唑及羧酸類化合物、氨氯地平、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、十二垸基磺酸鈉按照處方量稱取原輔料，分別過60-100目篩，混合均勻後，加入聚維酮水溶液適量制軟材，20目篩制顆粒，乾燥，整粒，加入硬酯酸鎂和微粉矽膠，混合均勻後片即得實施例12:複方[(2-/|-丙基-4-甲基-1界苯並咪唑)-6-甲醯胺-1-基甲基聯苯四唑及羧酸類化合物與氨氯地平口含片處方:tableseeoriginaldocumentpage18氨氯地平2.5g乳糖100g木糖醇30g阿司巴甜8g微粉矽膠15g葡萄香精5g薄荷腦5g聚維酮水溶液適量共製成1000片將[(2-"-丙基-4-甲基-1//-苯並咪唑)-6-甲醯胺-1-基]甲基聯苯四唑及羧酸類化合物、氨氯地平、乳糖、木糖醇、按照處方量稱取原輔料，分別過60-100目篩，混合均勻後，加入聚維酮水溶液適量制軟材，20目篩制顆粒，乾燥，整粒，加入處方量的阿斯巴甜、葡萄糖香精、薄荷腦混合均勻硬酯酸鎂和微粉矽膠，混合均勻後片即得。實施例13:複方[(2-"-丙基4-甲基-l樂苯並咪唑)-6-甲醯胺-l-萄甲基聯苯四唑及羧酸類化合物與氨氯地平軟膠囊處方處方組分用量甲基聯苯四唑及羧酸類化合物氨氯地平2.5gPEG400450g水30g丙二醇20g共製成1000粒將[(2-"-丙基-4-甲基-1//-苯並咪唑)-6-甲醯胺-1-基]甲基聯苯四唑及羧酸類化合物、氨氯地平、乳糖、木糖醇、按照處方量稱取原輔料，分別過60-100目篩，混合均勻後，加入聚維酮水溶液適量制軟材，20目篩制顆粒，乾燥，整粒，加入處方量的阿斯巴甜、葡萄糖香精、薄荷腦混合均勻硬酯酸鎂和微粉矽,膠，混合均勻後片即得。權利要求1．一種沙坦化合物或其可藥用鹽和鈣通道阻斷劑或可藥用鹽的複方，其特徵在於按照重量份數由如下組分組成[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯並咪唑)-6-甲醯胺-1-基]甲基聯苯四唑及酸酸類化合物及其鹽類5～200鈣離子阻滯劑0.5～60上述複方製劑，其較好的範圍為[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯並咪唑)-6-甲醯胺-1-基]甲基聯苯四唑及羧酸類化合物及其鹽類20～100鈣離子阻滯劑1～30。2.根據權利要求1的一種沙坦化合物或其可藥用鹽和鈣通道阻斷劑或可藥用鹽的複方，其特徵在於上述[(2-"-丙基-4-甲基-1//-苯並咪唑)-6-甲醯胺-1-基]甲基聯苯四唑及羧酸類化合物及其鹽類為[(2*丙基-4-甲基-1//-苯並咪哇)-6-甲醯胺-1-基]甲基聯苯四唑；四唑鈉鹽，四唑鉀鹽，鈣鹽或鎂之一；上述DHP類藥物的代表的優選物質為氨氯地平或其可用藥鹽，尤其是其苯磺酸鹽、左旋氨氯地平(Levamlodipine)、拉西地平、非洛地平或巴尼地平中的一種；上述非DHP代表物為佛桂嗪、普尼拉明、硫氮卓酮、米拜拉地、加羅帕米、芬地林、米拜拉地、阿尼帕米、噻帕米、維拉帕米及其藥用鹽；特別優選的非DHP類代表物是維拉帕米或其可藥用鹽，尤其是其鹽酸鹽之一；相應的CCB類化合物優選鹽是氨氯地平苯磺酸鹽、鹽酸硫氮卓酮、鹽酸芬地林、佛桂嗪二鹽酸鹽、鹽酸加羅帕米、米拜拉地二鹽酸鹽、鹽酸尼卡地平或鹽酸維拉帕米之一。3.根據權利要求1的一種沙坦化合物或其可藥用鹽和鈣通道阻斷劑或可藥用鹽的複方，其特徵在於給藥方式有口服、吸入、皮下、舌下、肌內、靜脈、透皮、局部或直腸之一。4.根據權利要求3的一種沙坦化合物或其可藥用鹽和鈣通道阻斷劑或可藥用鹽的複方，其特徵在於具體的給藥形式包括片劑、膠囊、丸劑、顆粒劑、粉以及口服液或懸浮液之5.根據權利要求4的一種沙坦化合物或其可藥用鹽和鈣通道阻斷劑或可藥用鹽的複方，其特徵在於當製備片劑或膠囊形式的藥物組合時，在微粉化的活性成分中加入藥物賦形劑混合物，該混合物的輔料包括稀釋劑、崩解劑、潤滑劑以及助流劑；其中，稀釋劑包括乳糖、甘露醇、微晶纖維素、澱粉或磷酸二鈣之一；崩解劑包括聚乙烯吡咯垸酮或交聯羧基甲基纖維素鈉；助流劑包括二氧化矽或滑石；潤滑劑包括硬酯酸鎂、硬酯酸或硬酯醯富馬酸鈉之一。6.根據權利要求2的一種沙坦化合物或其可藥用鹽和鈣通道阻斷劑或可藥用鹽的複方，其特徵在於其中非洛地平或其可藥用鹽與化合物A及其鹽類與的重量配比為1:21:1000。7.根據權利要求2的一種沙坦化合物或其可藥用鹽和鈣通道阻斷劑或可藥用鹽的複方，其特徵在於其中氨氯地平、左旋氨氯地平或其可藥用鹽或其可藥用鹽與化合物A及其鹽類與的重量配比為1:11:2000。8.根據權利要求2的一種沙坦化合物或其可藥用鹽和鈣通道阻斷劑或可藥用鹽的複方，其特徵在於其中拉西地平或其可藥用鹽或其可藥用鹽與化合物A及其鹽類與的重量配比為1:21:1100。9.根據權利要求2的一種沙坦化合物或其可藥用鹽和鈣通道阻斷劑或可藥用鹽的複方，其特徵在於其中尼莫地平或其可藥用鹽或其可用鹽與化合物A及其鹽類與的重量配比為1:11:1亂10.根據權利要求2的一種沙坦化合物或其可藥用鹽和鈣通道阻斷劑或可藥用鹽的複方，其特徵在於其中尼群地平、尼卡地平、尼索地平、尼伐地平、尼魯地平、伊拉地平、樂卡地平、巴尼地平、或馬尼地平或其可藥用鹽或其可藥用鹽與化合物A及其鹽類與的重量配比為1:51:1200。全文摘要本發明涉及一種沙坦化合物或其可藥用鹽和鈣通道阻斷劑或可藥用鹽的複方，屬於醫藥
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。本發明按照重量份數的組分如下[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯並咪唑)-6-甲醯胺-1-基]甲基聯苯四唑及酸酸類化合物及其鹽類5～200，鈣離子阻滯劑0.5～60；優選方案為[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯並咪唑)-6-甲醯胺-1-基]甲基聯苯四唑及羧酸類化合物及其鹽類20～100，鈣離子阻滯劑1～30；藥用形式有口服、吸入、皮下、舌下、肌內、靜脈、透皮、局部或直腸之一。本發明對抗高血壓藥物I與鈣通道阻斷劑或可藥用鹽進行研究，提供一種用量少，降壓效果顯著，不良反應少用於治療高血壓的藥物新複方製劑。文檔編號A61K31/4422GK101361736SQ200810167799公開日2009年2月11日申請日期2008年10月8日優先權日2008年10月8日發明者周智明,軍章,董美伶,薛為哲申請人:北京理工大學