鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊及其製備方法
2024-04-08 03:49:05 1
專利名稱：鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊及其製備方法
技術領域：
本發明屬製藥領域，涉及緩控釋藥物製劑，具體涉及一種以鹽酸哌甲酯為主藥的緩控釋膠囊製劑及其製備方法。
背景技術：
注意缺陷多動障礙(Attention-deficit/hyperactivity disorder ADHD)是最常見的兒童時期精神發育障礙性疾病，中國精神疾病診斷分類稱為兒童多動症。該症以注意障礙、行為衝動、容易分心以及活動過度為主要特徵，常伴有學習困難和品行障礙。國內調查發現患病率1.5-10％，由於該病長期得不到足夠重視實際發病率更高。
鹽酸哌甲酯為目前治療ADHD的一線藥物，是一種比較安全同時有效的治療ADHD的藥物，對大約78-80％的ADHD的兒童患者有效。
但在臨床應用中發現鹽酸哌甲酯尚存在不少問題如，半衰期短，需每日服藥2-3次；副作用明顯，包括頭痛、胃疼、失眠、食欲不振；患者漏服藥的情況較常見，順應性差；超出治療劑量的情況下有成癮的危險。
發明內容
本發明的目的是克服現有技術的缺陷，提供一種以鹽酸哌甲酯為主藥的緩控釋膠囊製劑。
本發明的另一目的是提供上述緩控釋膠囊製劑的製備方法。
本發明鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊由膠囊外殼和小丸組成。所述小丸包括速效小丸、中效小丸和長效小丸；速效小丸、中效小丸、長效小丸分別佔小丸總量的5-50％，10-60％，5-40％。其中，所述的速效小丸由空白丸芯、載藥層和保護層組成；所述的中效小丸或長效小丸由空白丸芯、載藥層和緩控釋包衣層組成。
將上述速效、中效和長效小丸分別按總丸重的5-50％，10-60％，5-40％裝入空膠囊中，即製得本發明鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊。
本發明鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊的劑量為10-40mg。
本發明的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，經測試，體外持續釋放藥物12小時達90％以上，能使鹽酸哌甲酯在服藥後迅速發揮療效，並且持續12小時控制ADHD症狀。每日只需早晨服藥一次，既可控制患者白天的症狀，不影響夜間睡眠。
與普通鹽酸哌甲酯片相比較，本發明的緩控釋製劑能明顯減少日服用次數，降低藥物的毒副作用，提高患者的順應性，而且，不易發生藥物的濫用情況。
本發明通過下述方法製備速效、中效和長效小丸將處方量的藥物與聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇-4000溶於水中製得溶液，將此溶液噴射到空白丸芯上，乾燥即得載藥小丸；將處方量的羥丙甲基纖維素和聚乙二醇-4000溶於水製得溶液，將溶液噴射到部分載藥小丸上，乾燥，製得速效小丸；將處方量的Surelease加水稀釋成緩控釋包衣液，將此緩控釋包衣液噴射到其餘載藥小丸上，乾燥後製得中效和長效小丸。
本發明中，除有另外說明，所有數字表達方式均以重量/重量為單位。
本發明鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，其中所說的空白丸芯選自蔗糖丸芯、微晶纖維素丸芯或它們的混合物或選用可製成小丸狀的任何藥用賦形劑，包括蠟質、植物膠等。所述的空白丸芯優選蔗糖丸芯(市售)。
所述的空白丸芯直徑為0.3-2.5mm，優選0.5-1.5mm；丸芯佔鹽酸哌甲酯小丸總重的10-90％。
製備載藥小丸將處方量的粘和劑溶於水中，攪拌下將微粉化後的鹽酸哌甲酯均勻分散於粘和劑溶液中製成溶液，將上述溶液均勻噴射至空白丸芯上，乾燥後即得載藥小丸，過篩後待用。所述載藥小丸相對空白丸芯增重10-80％。
所述粘和劑選自甲基纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮中的一種或數種。
製備速效小丸稱取處方量的保護膜材料甲基纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲基纖維素中的一種或數種及增塑劑溶於水製成保護層包衣液，待用。再稱取部分載藥小丸，噴上保護層包衣液，乾燥後即得表面光滑的，有保護層的速效小丸。保護層的重量相對載藥小丸增重0.1-5％。
製備中效、長效小丸選以下包衣材料中的一種或數種溶於有機溶媒或水中製得包衣溶液丙烯酸樹脂、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸纖維素。稱取一定量的載藥小丸，將已加入增塑劑和致孔劑的包衣液均勻噴射到載藥小丸上進行包衣。當消耗掉處方量的包衣液時停止包衣，取出小丸乾燥製得中效緩控釋小丸，過篩待用。再取剩餘載藥小丸，按處方配製包衣液，均勻噴射到載藥小丸表面，乾燥後製得長效緩控釋小丸，過篩待用。中效緩控釋小丸相對載藥小丸增重1-10％，長效緩控釋小丸相對載藥小丸增重2-30％。
本發明中將鹽酸哌甲酯溶液、保護層溶液、緩控釋包衣液噴射到小丸上的設備均是適合工業化生產的設備，如流化床沸騰包衣機、包衣鍋等，本發明包衣液中的增塑劑為以下成分中的一種或數種檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇、精餾椰子油。緩控釋包衣液中的致孔劑為以下成分中的一種或數種果糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、乳糖、聚乙二醇、滑石粉、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素和羥丙纖維素。
本發明中使用的Aquacoat和Surelease為商品化的乙基纖維素水分散體緩控釋包衣液，其中預先加入一定量的增塑劑和致孔劑，應用時不必再加。EudragitRS、EudragitRL、EudragitL、EudragitS、EudragitE30D為商品化的丙烯酸樹脂。
按照《中華人民共和國藥典》2005年版二部附錄規定的第二法進行釋放度實驗取適量小丸，相當於鹽酸哌甲酯10-40mg，置於恆溫37℃介質250ml中，轉速100rpm，於設定時間點取樣，0.45um微孔濾膜過濾，用高效液相色譜法測定濃度並進一步計算累積釋放度。溶出介質為蒸餾水。
再參照《中華人民共和國藥典》2005年版二部附錄XIX D緩，控釋製劑指導原則，模擬胃腸道環境考察鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊在胃腸道中的釋放分別以0.1N HCl溶液，pH6.8磷酸鹽緩衝液和pH7.5磷酸鹽緩衝液作為0-2小時，2-4小時，4小時一結束的釋放介質。變換介質的方法是用0.1N HCl溶液為溶出介質，2小時後將其倒出，加入同體積的37℃的pH6.8磷酸鹽緩衝液；4小時後將其倒出，再加入同體積的37℃的pH7.5磷酸鹽緩衝液直到實驗結束。計算鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊在各介質中的釋放度。
釋放度實驗結果表明本發明的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊2小時釋放量小於藥物含量的30％，4～6小時釋放量約為50％，7～10小時釋放量可達80％以上，在12小時左右基本釋放完全，能達到12小時持續釋藥的目的。
圖1是本發明實施例1鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊的釋放度曲線。
圖2是本發明實施例2鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊的釋放度曲線。
圖3是本發明實施例3鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊的釋放度曲線。
圖4是本發明實施例4鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊的釋放度曲線。
具體實施例方式
通過下述實例進一步說明本發明的內容，但不作為對本發明的限定。
實施例1按照下述組分配比製備載藥小丸空白丸芯100g鹽酸哌甲酯 30g聚乙烯吡咯烷酮 3g聚乙二醇-4000 0.3g按照下述組分配比製備速效小丸載藥小丸100g羥丙甲基纖維素 2.5g聚乙二醇-4000 0.5g按照下述組分配比製備中效小丸載藥小丸100gSurelease 固含量 6g按照下述組分配比製備長效小丸載藥小丸100gSurelease 固含量12g將鹽酸哌甲酯微粉化後溶於聚乙烯吡咯烷酮水溶液，攪拌下加入聚乙二醇-4000，超聲後製得包衣液。將空白丸芯用流化床包衣，乾燥過篩，製得載藥小丸。
取羥丙甲基纖維素溶於水中，加入適量聚乙二醇-4000混合均勻製成保護層包衣液。取部分載藥小丸用流化床包衣，乾燥過篩，製得有保護層的速效小丸。
將Surelease用水稀釋製成緩控釋包衣液，取部分載藥小丸用流化床包衣，乾燥過篩，製得中效小丸。取剩餘載藥小丸用流化床包衣，乾燥過篩，製得長效小丸。
分別取上述速效小丸100g，中效小丸100g，長效小丸100g混合均勻後按鹽酸哌甲酯20mg的劑量裝入膠囊中，按照膠囊劑的規定進行檢查。釋放度測試結果表明，鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊無pH敏感性，不受胃腸道酸鹼環境的影響，12小時內在全部胃腸道中均有釋放，釋放達90％以上。
實施例2按照下述組分配比製備載藥小丸空白丸芯 100g鹽酸哌甲酯10g聚乙烯吡咯烷酮3g聚乙二醇-6000 少量按照下述組分配比製備速效小丸載藥小丸 100g甲基纖維素2g滑石粉痕量按照下述組分配比製備中效小丸載藥小丸 100g醋酸纖維素3g檸檬酸三乙酯 0.15g按照下述組分配比製備長效小丸載藥小丸 100g醋酸纖維素5g檸檬酸三乙酯 0.25g製備過程與實施例1相同，分別取速效小丸80g，中效小丸100g，長效小丸80g混合均勻後按鹽酸哌甲酯10mg的劑量裝入膠囊殼中。12小時釋放度達90％以上。
實施例3按照下述組分配比製備載藥小丸空白丸芯 100g鹽酸哌甲酯 80g羥丙甲基纖維素 3.5g三醋酸甘油酯 少量按照下述組分配比製備速效小丸載藥小丸 100g聚乙烯吡咯烷酮 2g滑石粉 3g按照下述組分配比製備中效小丸載藥小丸 100gEudragitE30D 6g檸檬酸三乙酯 1.5g滑石粉 3g按照下述組分配比製備長效小丸載藥小丸 100gEudragitE30D 9g檸檬酸三乙酯 2.5g滑石粉 4g製備過程與實施例1相同，分別取速效小丸20g，中效小丸80g，長效小丸50g混合均勻後按鹽酸哌甲酯40mg的劑量裝入膠囊殼。12小時釋放度可達90％以上。
實施例4按照下述組分配比製備載藥小丸空白丸芯100g鹽酸哌甲酯 60g羥丙甲基纖維素 4.5g鄰苯二甲酸二乙酯少量按照下述組分配比製備速效小丸載藥小丸 100g羥丙甲基纖維素0.5g滑石粉痕量按照下述組分配比製備中效小丸載藥小丸 100gEudragitRS4gEudragitRL2g鄰苯二甲酸二乙酯 0.25g滑石粉1.4g按照下述組分配比製備長效小丸載藥小丸 100gEudragitRS6gEudragitRL4g鄰苯二甲酸二乙酯 0.5g滑石粉2.8g製備過程與實施例1相同，分別取速效小丸80g，中效小丸80g，長效小丸40g混合均勻後按鹽酸哌甲酯35mg的劑量裝入膠囊。12小時釋放度可達90％以上。
權利要求
1.一種鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，由膠囊外殼和小丸組成；其特徵在於所述小丸包括速效小丸、中效小丸和長效小丸，所述速效小丸、中效小丸、長效小丸分別佔所述小丸總量的5-50％，10-60％，5-40％；其中，速效小丸由空白丸芯、載藥層和保護層組成，中效小丸和長效小丸由空白丸芯、載藥層和緩控釋包衣層組成；所述的緩控釋膠囊的劑量為10-40mg。
2.按權利要求1所述的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，其特徵在於所述的中效小丸的緩控釋包衣層相對載藥小丸增重1-10％；所述的長效小丸的緩控釋包衣層相對載藥小丸增重2-30％；
3.按權利要求1所述的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，其特徵在於所述的空白丸芯選自蔗糖丸芯、微晶纖維素丸芯或它們的混合物或可製成小丸狀的藥用賦形劑。
4.按權利要求1所述的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，其特徵在於所述的空白丸芯直徑為0.3-2.5mm。
5.按權利要求1或4所述的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，其特徵在於所述的空白丸芯直徑為0.5-1.5mm。
6.按權利要求1所述的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，其特徵在於所述的速效、中效或長效小丸的載藥層，其中含有粘和劑，選自甲基纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮的一種或數種。
7.按權利要求1所述的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，其特徵在於的速效、中效或長效小丸的載藥層，相對空白丸芯增重10-80％。
8.按權利要求1所述的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，其特徵在於所說的速效小丸的保護層材料選自甲基纖維素，羥丙纖維素或羥丙甲基纖維素中的一種或數種。
9.按權利要求1所述的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，其特徵在於所說的速效小丸的保護層相對載藥小丸增重0.1-5％。
10.按權利要求1所述的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，其特徵在於所說的中效或長效小丸的緩控釋包衣層材料選自丙烯酸樹脂、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素或醋酸纖維素的一種或數種。
11.按權利要求1所述的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，其特徵在於所說的乙基纖維素選自乙基纖維素水分散體Aquacoat或Surelease；所說的丙烯酸樹脂選自丙烯酸樹脂EudragitRS、EudragitRL、EudragitL、EudragitS或EudragitE30D。
12.按權利要求1所述的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊，其特徵在於所說的速效小丸的保護層或中效或長效小丸的緩控釋包衣層中含有增塑劑或致孔劑，所述增塑劑選自檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇或精餾椰子油；所述致孔劑選自果糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、乳糖、聚乙二醇、滑石粉、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素或羥丙纖維素。
13.權利要求1的鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊的製備方法，其特徵是通過下述步驟將藥物溶液或混懸溶液噴射到空白丸芯上，製成載藥小丸；在部分載藥小丸上噴射保護性材料製備速效小丸；在其餘部分載藥小丸上噴射緩控釋包衣液製備中效和長效小丸；將製備好的速效，中效，長效小丸按處方比例裝入膠囊中，製得鹽酸哌甲酯緩控釋膠囊。
全文摘要
本發明屬製藥領域，具體涉及一種以鹽酸哌甲酯為主藥的緩控釋膠囊製劑及其製備方法。本發明由膠囊外殼和小丸組成，包括速效小丸、中效小丸和長效小丸分別佔小丸總量的5－50％，10－60％，5－40％；所述速效小丸由空白丸芯、載藥層和保護層組成，中效小丸和長效小丸由空白丸芯、載藥層和緩控釋包衣層組成，本緩控釋膠囊的劑量為10－40mg。經釋放度測試，結果表明，在服藥後迅速發揮療效，體外持續釋放藥物12小時達90％以上，與普通鹽酸哌甲酯片相比較，每日只需服藥一次，能明顯減少日服用次數，降低藥物的毒副作用，提高患者的順應性，不易發生藥物的濫用情況。
文檔編號A61K31/4458GK1985810SQ20061015336
公開日2007年6月27日 申請日期2006年9月12日 優先權日2006年7月28日
發明者高申, 吳娟, 丁雪鷹, 鄒豪, 高靜, 尹東鋒, 李國棟, 儲藏 申請人:中國人民解放軍第二軍醫大學