GLP‑1衍生物及其用途的製作方法

2023-10-04 15:27:54 3

本發明涉及胰高血糖素樣肽1(glp-1)的類似物的衍生物，更具體地涉及具有分支醯化的glp-1衍生物，及其藥學用途。

序列表的援引併入

標題為「序列表」的序列表為4175個字節，創建於2015年11月2日，並且通過引用併入本文。

發明背景

wo2005/027978a2公開了許多glp-1衍生物，包括具有c12或c14脂肪酸的分支醯化的一些衍生物。

於2014年6月19日提交並且要求2013年6月20日為最早優先權目的專利申請pct/ep2014/062952(wo2014/202727a1，公開日為2014年12月24日)公開了許多具有分支醯化的glp-1衍生物。

技術實現要素：

司美魯肽(semaglutide)是一種用於每周給藥一次的glp-1衍生物，其處在novonordiska/s的研發中。該化合物在wo2006/097537a2的實施例4中公開。

本發明涉及具有每月給藥一次潛力的新型glp-1衍生物。

在一個方面，本發明涉及glp-1類似物的衍生物，其在對應於人天然glp-1(7-37)的位置34、35、36、37、38或39的lys殘基處用兩條醯基鏈經由一個相同的分支連接體(branchedlinker)醯化。該分支連接體是具有含末端氨基的c1-c5烷基側鏈的胺基酸如賴氨酸的三價基團。每一條醯基鏈由經由所謂的後連接體(post-linker)連接至該分支連接體上的兩個長脂肪二酸組成。該分支連接體經由所謂的前連接體(pre-linker)連接至glp-1類似物的lys34、lys35、lys36、lys37、lys38或lys39殘基上。所述前連接體和兩個後連接體中的每一個包含-co基團和-nh基團。它們例如可以包括本申請公開的大量連接體元件中的一種或多種。

在第二方面，本發明涉及新型glp-1類似物，與glp-1(7-37)(seqidno：1)相比，其包含以下改變：(7imp，8aib，22e，26r，34r，38g)、(7imp，8aib，22e，26r，34r，39k)、(7imp，8aib，22e，26r，34r，38g，39k)或(8aib，22e，26r，34r，35k)；如seqidno：3的類似物。seqidno：5、seqidno：6和seqidno：9也是本發明的新型glp-1類似物。這些類似物是本發明glp-1衍生物的新型肽中間體。

在第三方面，本發明涉及與本發明glp-1衍生物相關的新型側鏈中間產物。這些化合物由式ii定義：

其中q為0-5範圍內的整數，w為0-5範圍內的整數，條件是當w為0時，q為1-5範圍內的整數，並且當q為0時，w為1-5範圍內的整數；r1為-oh或合適的活化基團；r2為-cooh或合適的用於-cooh的保護基團；並且所述前連接體、第一後連接體和第二後連接體中的每一個包含-co基團和-nh基團。r1基團例如可以是-opfp或類似的離去基團，它與前連接體的-co基團一起形成活性酯。r2基團例如可以是-cootbu或用於-cooh基團的類似的保護基團。

在第四方面，本發明涉及包含此類衍生物或類似物和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物，及其醫學用途。

天然人glp-1(7-37)的胺基酸序列作為seqidno：1包含在序列表中。seqidno：2-3和5-9是本發明glp-1衍生物的具體glp-1類似物，並且seqidno：4是一種glp-1類似物，其被併入兩種比較化合物中。

本發明的衍生物具有極長的半衰期，並且仍然具有極好的效力。

附圖說明

本發明衍生物的結構在附圖中更詳細地描述，其中

圖1顯示實施例11的衍生物的結構，其中增加的框和線示出本文對於該分子的各部分所使用的術語。

描述

在下文中，希臘字母可由其符號或相應的書寫名稱表示，例如：α＝alpha；β＝beta；ε＝epsilon；γ＝gamma；δ＝delta；ω＝omega，等等。另外，希臘字母μ可用「u」表示，例如在μl＝ul中或在μm＝um中。

化學式中的星號(*)或波浪線表示i)附接點，ii)基團，和/或iii)未共享的電子。

在其第一方面，本發明涉及通式i的glp-1類似物的衍生物，或其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯：

xaa7-xaa8-glu-gly-thr-xaa12-thr-ser-asp-xaa16-ser-xaa18-xaa19-xaa20-glu-xaa22-xaa23-ala-xaa25-xaa26-xaa27-phe-ile-xaa30-xaa31-leu-xaa33-xaa34-xaa35-xaa36-xaa37-xaa38-xaa39，其中

xaa7為l-組氨酸、(s)-2-羥基-3-(1h-咪唑-4-基)-丙酸、d-組氨酸、脫氨基組氨酸、高組氨酸(homohistidine)、nα-乙醯基-組氨酸、nα-甲醯基-組氨酸、nα-甲基-組氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；xaa8為ala、gly、ser、aib、(1-氨基環丙基)羧酸或(1-氨基環丁基)羧酸；xaa12為phe或leu；xaa16為val或leu；xaa18為ser、val、arg或leu；xaa19為tyr或gln；xaa20為leu或met；xaa22為gly或glu；xaa23為gln、glu或arg；xaa25為ala或val；xaa26為arg；xaa27為glu或leu；xaa30為ala、glu或arg；xaa31為trp或his；xaa33為val；xaa34為lys、arg、his、asn或gln；xaa35為lys、gly或ala；xaa36為lys、arg或gly；xaa37為gly、pro或lys；xaa38為lys、gly或不存在；xaa39為lys或不存在；其中xaa34、xaa35、xaa36、xaa37、xaa38和xaa39中的至少一個為lys；該衍生物包含附接至xaa34、xaa35、xaa36、xaa37、xaa38或xaa39的lys殘基上的側鏈，該側鏈包含：(i)化學式11的分支連接體：

化學式11：

其中q為0-5範圍內的整數，w為0-5範圍內的整數，並且條件是當w為0時，q為1-5範圍內的整數，並且當q為0時，w為1-5範圍內的整數；以及(ii)化學式12的第一和第二延長體(protractor)：

化學式12：

其中所述分支連接體a)在其-co端經由前連接體連接至xaa34、xaa35、xaa36、xaa37、xaa38或xaa39的lys殘基的ε氨基，並且b)在其兩個-nh端中的每一個處分別經由第一和第二後連接體分別連接至第一和第二延長體中每一個的-co端；其中所述前連接體、第一後連接體和第二後連接體中的每一個包含-co基團和-nh基團。

在其第二方面，本發明涉及新型glp-1類似物，與glp-1(7-37)(seqidno：1)相比，其包含以下改變：(7imp，8aib，22e，26r，34r，38g)、(7imp，8aib，22e，26r，34r，39k)或(7imp，8aib，22e，26r，34r，38g，39k)或(8aib，22e，26r，34r，35k)；或其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯。

在其第三方面，本發明涉及式ii化合物，或其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯：

其中q為0-5範圍內的整數，w為0-5範圍內的整數，條件是當w為0時，q為1-5範圍內的整數，並且當q為0時，w為1-5範圍內的整數；r1為-oh或合適的活化基團；r2為-cooh或合適的用於-cooh的保護基團；並且所述前連接體、第一後連接體和第二後連接體中的每一個包含-co基團和-nh基團。本發明還涉及該化合物的製備，及其用於附接至生物活性肽或蛋白質上的用途。

在其第四方面，本發明涉及一種包含本發明的衍生物或類似物和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物；以及本發明的衍生物或類似物作為藥物的用途，特別是用於(i)預防和/或治療所有形式的糖尿病，如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量減低、1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、mody(青年成熟發作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用於減少hba1c；(ii)延緩或預防糖尿病進展，如2型糖尿病的進展，延緩糖耐量減低(igt)進展成需要胰島素的2型糖尿病，延緩或預防胰島素抵抗，和/或延緩無需胰島素的2型糖尿病進展成需要胰島素的2型糖尿病；(iii)改善β-細胞功能，如減少β-細胞凋亡、提高β-細胞功能和/或β-細胞質量，和/或恢復β-細胞的葡萄糖敏感性；(iv)預防和/或治療認知障礙和/或神經退行性病症，如阿爾茨海默病、帕金森病和/或多發性硬化；(v)例如通過減少食物攝取、降低體重、抑制食慾、誘導飽腹感來預防和/或治療飲食失調，如肥胖症；治療或預防暴食症、神經性貪食症和/或由抗精神病藥或類固醇給藥誘發的肥胖症；減少胃運動；延緩胃排空；增加身體活動；和/或預防和/或治療肥胖症的共病，如骨關節炎和/或尿失禁；(vi)預防和/或治療糖尿病併發症，如血管病；神經病，包括周圍神經病變；腎病；和/或視網膜病；(vii)改善脂質參數，如預防和/或治療血脂異常、降低總血清脂質；增加hdl；降低小而密的ldl；降低vldl；降低甘油三酯；降低膽固醇；降低人的脂蛋白a(lp(a))血漿水平；在體外和/或體內抑制載脂蛋白a(apo(a))的生成；(viii)預防和/或治療心血管疾病，如症候群x、動脈粥樣硬化、心肌梗死、冠心病、再灌注損傷、中風、腦缺血、早期心臟病或早期心血管疾病、左心室肥大、冠狀動脈病、高血壓、原發性高血壓、急性高血壓急症(acutehypertensiveemergency)、心肌病、心功能不全、運動不耐受、急性和/或慢性心力衰竭、心律不齊、心律失常、暈厥、心絞痛、心臟搭橋和/或支架再閉塞、間歇性跛行(閉塞性動脈硬化)、舒張期功能障礙和/或收縮期功能障礙；和/或降低血壓，如降低收縮壓；(ix)預防和/或治療胃腸疾病，如炎性腸病、短腸症候群或克羅恩病或結腸炎；消化不良；和/或胃潰瘍；和/或炎症，如銀屑病、銀屑病關節炎、類風溼性關節炎和/或系統性紅斑狼瘡；(x)預防和/或治療危重病，如治療危重患者、危重病多發性腎病(criticalillnesspoly-nephropathy，cipnp)患者和/或潛在的cipnp患者；預防危重病或cipnp的進展；預防、治療和/或治癒患者的全身性炎症反應症候群(sirs)；預防或降低患者在住院期間罹患菌血症、敗血症和/或膿毒性休克的可能性；和/或穩定具有急性病的重症監護室患者的血糖、胰島素平衡和可選的代謝；(xi)預防和/或治療多囊卵巢症候群(pcos)；(xii)預防和/或治療腦部疾病，如腦缺血、腦出血和/或創傷性腦損傷；(xiii)預防和/或治療睡眠呼吸暫停；和/或(xiv)預防和/或治療濫用，如酒精濫用和/或藥物濫用。

本發明還涉及如本文公開的glp-1衍生物、glp-1類似物、側鏈中間產物和藥物組合物及用途，其中用於定義這些發明的開放式術語如「包含」和「包括」可用封閉式術語如「由...組成」等代替。

glp-1受體激動劑

受體激動劑可被定義為與受體結合併引發天然配體典型的響應的類似物。完全激動劑可被定義為引發與天然配體相同量級的響應的激動劑(參見例如，「principlesofbiochemistry」，allehninger，dlnelson，mmcox，第二版，worthpublishers，1993，第763頁)。

因此，例如，「glp-1受體激動劑」可被定義為能夠與glp-1受體結合併能夠激活該glp-1受體的化合物。而「完全」glp-1受體激動劑可被定義為能夠引發與天然glp-1相似量級的glp-1受體響應的glp-1受體激動劑。

結構特徵

glp-1類似物

如本文所用的術語「glp-1類似物」是指人胰高血糖素樣肽-1(glp-1(7-37))的類似物(或變體)，人胰高血糖素樣肽-1的序列作為seqidno：1包含在序列表中。具有seqidno：1序列的肽還可被稱為「天然」glp-1。

本發明glp-1衍生物中併入的glp-1類似物可用以下式i來定義：

xaa7-xaa8-glu-gly-thr-xaa12-thr-ser-asp-xaa16-ser-xaa18-xaa19-xaa20-glu-xaa22-xaa23-ala-xaa25-xaa26-xaa27-phe-ile-xaa30-xaa31-leu-xaa33-xaa34-xaa35-xaa36-xaa37-xaa38-xaa39，其中

xaa7為l-組氨酸、(s)-2-羥基-3-(1h-咪唑-4-基)-丙酸、d-組氨酸、脫氨基組氨酸、高組氨酸、nα-乙醯基-組氨酸、nα-甲醯基-組氨酸、nα-甲基-組氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；xaa8為ala、gly、ser、aib、(1-氨基環丙基)羧酸或(1-氨基環丁基)羧酸；xaa12為phe或leu；xaa16為val或leu；xaa18為ser、val、arg或leu；xaa19為tyr或gln；xaa20為leu或met；xaa22為gly或glu；xaa23為gln、glu或arg；xaa25為ala或val；xaa26為arg；xaa27為glu或leu；xaa30為ala、glu或arg；xaa31為trp或his；xaa33為val；xaa34為lys、arg、his、asn或gln；xaa35為lys、gly或ala；xaa36為lys、arg或gly；xaa37為gly、pro或lys；xaa38為lys、gly或不存在；xaa39為lys或不存在；其中xaa34、xaa35、xaa36、xaa37、xaa38和xaa39中的至少一個為lys。

在該式中，胺基酸殘基的編號遵循本領域中對於天然glp-1已確立的實踐，即，第一個(n-末端)胺基酸殘基被編號為或對應於位置編號7，而向c-末端下遊的後續胺基酸殘基被編號為8、9、10等，直到最後一個(c-末端)胺基酸殘基。在天然glp-1中，c-末端胺基酸殘基為gly，編號為37。然而，從上式可以明顯看出，在式i的肽中，c-末端胺基酸可以是xaa37、xaa38或xaa39，即編號分別為37、38或39。存在c-末端胺基酸xaa38的本發明glp-1類似物可以被稱為與天然glp-1相比包含一個胺基酸的添加(或延伸)。同樣，c-末端胺基酸為xaa39的本發明glp-1類似物可以被稱為與天然glp-1相比包含兩個胺基酸(即xaa38和xaa39)的添加。

編號在序列表中不同，其中seqidno：1的第一個胺基酸殘基(his)被指定為第1號，最後一個(gly)被指定為第31號。然而，如上所述，在此我們遵循本領域中已確立的編號實踐。

本發明衍生物的glp-1類似物中的每一種可參照以下兩方面來描述：i)天然glp-1(7-37)中與改變的胺基酸殘基相對應的胺基酸殘基的編號(即天然glp-1中的相應位置)，和ii)實際改變。

換言之，本發明的glp-1類似物可以參照天然glp-1(7-37)肽來描述，即描述為與天然glp-1(7-37)(seqidno：1)相比許多胺基酸殘基已被改變的其變體。這些改變可獨立地表示一個或多個胺基酸置換、添加和/或缺失。

以下是適當的類似物命名的非限制性實例。

併入實施例1衍生物中的glp-1類似物在此可以被稱為(8aib，22e，26r，34r，37k)glp-1(7-37)。當該實施例1類似物與天然glp-1比對時，該類似物中根據該比對對應於天然glp-1位置8的位置處的胺基酸為aib，該類似物中對應於天然glp-1位置22的位置處的胺基酸為e，該類似物中對應於天然glp-1位置26的位置處的胺基酸為r，該類似物中對應於天然glp-1位置34的位置處的胺基酸為r，且該類似物中對應於天然glp-1位置37的位置處的胺基酸為k。該類似物中的所有其他胺基酸與天然glp-1中的相應胺基酸相同。

作為另一個實例，併入實施例7衍生物中的glp-1類似物在此可以被稱為(7imp，8aib，22e，26r，34r，38g，39k)glp-1(7-37)。當該實施例10類似物與天然glp-1比對時，該類似物中根據該比對對應於天然glp-1位置7的位置處的胺基酸為脫氨基-his，該類似物中對應於天然glp-1位置8的位置處的胺基酸為aib，該類似物中對應於天然glp-1位置22的位置處的胺基酸為e，該類似物中對應於天然glp-1位置26的位置處的胺基酸為r，該類似物中對應於天然glp-1位置34的位置處的胺基酸為r，然後實施例7類似物包含二肽g-k的c-末端添加(或延伸)，對此而言，其被稱為分別對應於天然glp-1中的位置38-39。該類似物中的每一個其他胺基酸都與天然glp-1中的相應胺基酸相同。

通式i以類似的方式來理解。

與seqidno：1相比，「包含」某些指定改變的類似物可包含進一步的改變。在特定的實施方案中，該類似物「具有」指定的改變，或者「是」指定的類似物，在這種情況下與seqidno：1相比沒有進一步的改變。

由以上可以明顯看出，胺基酸殘基可由其全名、其單字母編碼和/或其三字母編碼來表示。這三種方式完全等效。

表述「等同於...的位置」或「相應位置」可用來參照參考序列如天然glp-1(7-37)(seqidno：1)表徵變異glp-1(7-37)序列中的變化位點。等同或相應位置，以及變化編號，例如通過簡單的書寫和目測(目視檢查)來容易地推斷；以及/或者可使用標準蛋白質或肽比對程序，如基於needleman-wunsch算法的「align」。該算法在needleman，s.b.和wunsch，c.d.，(1970)，journalofmolecularbiology，48：443-453中描述，而align程序由myers和w.miller在″optimalalignmentsinlinearspace″cabios(computerapplicationsinthebiosciences)(1988)4：11-17中描述。為了比對，可以使用默認的打分矩陣blosum62和默認的單位矩陣(identitymatrix)，並可將空位中的第一殘基的罰分設置為-12，或優選-10，而將空位中的其他殘基的罰分設置為-2，或優選-0.5。

在下文插入了這類比對的一個例子，其中第「1」號序列為seqidno：1的天然glp-1，而第「2」號序列為其類似物(7imp，8aib，22e，26r，34r，38g，39k)(seqidno：3)：

#＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝

#

#比對的序列：2

#1：1

#2：2

#矩陣：eblosum62

#空位罰分：10.0

#延伸罰分：0.5

#

#長度：33

#同一性：26/33(78.8％)

#相似性：28/33(84.8％)

#空位：2/33(6.1％)

#得分：134.0

#

#

#＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝

11haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgrg--31

..|||||||||||||.|||：|||||||：|||

21xxegtftsdvssyleeqaarefiawlvrgrggk33

當在該比對中所示的位置編號(例如，序列1中的「1」和「31」，以及序列2中的「1」和「32」)上加6時，得到本文所用的位置編號。例如，在序列1(與seqidno：1相同)中，n-末端胺基酸(h)的位置編號為7，而c-末端胺基酸(g)的編號為37。關於序列2，n-末端胺基酸(imp)的編號為7，而c-末端胺基酸(k)的編號為39。

如果在序列中包含沒有單字母代碼的特定胺基酸殘基等(如imp和aib)，如以上比對所示，出於比對的目的，可將它們替換為例如x。如需要，以後可以手動改正x。

以下是由上述比對可以推出的非限制性實例：

作為一個實例，可以推斷出與序列1相比，序列2具有7個胺基酸改變(即，在比對中示出句號(「.」)、冒號(「：」)或水平連字符(「-」)的所有那些位置處)。

作為另一個實例，可以推斷出，例如，第2號序列包含39k，因為它在根據該比對對應於參考序列(序列1，seqidno：1)位置39的位置處具有k。

類似地，序列2與序列1相比的其他所有改變都可從該比對推出。

在下文中，沒有說明光學異構體的本發明glp-1類似物的所有胺基酸都應被理解為是指l-異構體(除非另外說明)。

用於併入本發明glp-1衍生物中的本發明優選的glp-1類似物，在標題為「特定實施方案」、「其他特定實施方案」和「另外的特定實施方案」的部分中公開。

glp-1衍生物

如本文在glp-1類似物的情境中所用的，術語「衍生物」意指化學修飾的glp-1類似物，其中一個或多個取代基已經共價附接至該類似物。

本發明的glp-1衍生物是式i的glp-1類似物的衍生物，如以上標題為「glp-1類似物」的部分中所定義的。

本發明的glp-1衍生物包含以下形式的取代基：附接至glp-1類似物的位置34、35、36、37、38或39處lys殘基(即，附接至式i中的xaa34、xaa35、xaa36、xaa37、xaa38或xaa39)上的側鏈。

所述側鏈能夠與白蛋白形成非共價複合物，由此促進衍生物隨血流的循環，並且由於glp-1衍生物與白蛋白的複合物僅緩慢地分解以釋放活性藥物成分，因此還有延長該衍生物的作用時間的效果。

所述側鏈包含下式的分支連接體

化學式11：

其中q為0-5範圍內的整數，w為0-5範圍內的整數，並且條件是當w為0時，q為1-5範圍內的整數，並且當q為0時，w為1-5範圍內的整數。

在q為4且w為0的特定實施方案中，所述分支連接體可以被稱為化學式11a的eps-lys(bis)的三價基團：

化學式11a：

在q為0且w為4的特定實施方案中，所述分支連接體為化學式11a的eps-lys(bis)的三價基團：

所述側鏈也包含化學式12的第一和第二延長體，該延長體可以被稱為c20二酸：

化學式12：

所述分支連接體為三價基團，因此它用來提供具有雙腿結構的側鏈。該分支連接體的-co端經由所謂的前連接體共價結合至glp-1類似物位置34、35、36、37、38或39處的lys殘基。在其兩個-nh端中的每一個處，該分支連接體分別經由所謂的第一和第二後連接體分別連接至第一和第二延長體中每一個的-co端。

所述前連接體、第一後連接體和第二後連接體中的每一個包含-co基團和-nh基團。

在一些實施方案中，前連接體的-nh基團連接至分支連接體的-co基團，並且前連接體的-co基團連接至xaa34、xaa35、xaa36、xaa37、xaa38或xaa39的lys殘基的ε氨基。

在一些實施方案中，第一後連接體的-co基團連接至分支連接體的第一-nh基團，並且第一後連接體的-nh基團連接至第一延長體的-co基團。

在一些實施方案中，第二後連接體的-co基團連接至分支連接體的第二-nh基團，並且第二後連接體的-nh基團連接至第二延長體的-co基團。

這些連接體例如可以包括以下連接體元件中的一種或多種：

化學式1的連接體元件-1：

其中k為1-19範圍內的整數，且n為1-5範圍內的整數。

連接體元件-1可構成前連接體、第一後連接體和第二後連接體的一部分。

例如，在前連接體中，若干t個連接體元件-1結構可以並置(互相連接成行)，其中t的範圍為1-8。

在特定實施方案中，連接體元件-1代表下列結構：8-氨基-3，6-二氧雜辛酸，縮寫為ado(當k＝1且n＝1時)，dpeg6(當k＝5且n＝2時)，dpeg12(當k＝11且n＝2時)，或dpeg20(當k＝19且n＝2時)。

許多其他的連接體元件可以併入本發明的衍生物中(可能以更多拷貝)，如連接體元件-2(化學式2b，在特定實施方案中，化學式2c，也可稱為epsilonlys，縮寫為eps-lys)、連接體元件-3(化學式3，也稱為gammaglu，縮寫為gglu)和/或連接體元件-4(化學式4，也稱為氨甲環酸，縮寫為trx)：

化學式2b：

其中m為0-5範圍內的整數，s為0-5範圍內的整數，並且條件是當m為0時，s為1-5範圍內的整數，並且當s為0時，m為1-5範圍內的整數；

化學式2c：

化學式3：

和/或

化學式4：

在一個特定實施方案中，所述第一和第二後連接體均不包含如上定義的連接體元件-1。

其他優選的glp-1衍生物，例如在各種連接體部分(前連接體、第一和第二後連接體)中具有連接體元件的特定組合的一些glp-1衍生物，在標題為「特定實施方案」、「其他特定實施方案」和「另外的特定實施方案」的部分中公開。

在特定實施方案中，各種連接體元件、glp-1類似物、第一和第二延長體和分支連接體之間的所有連接都是醯胺鍵。

實施例1-22的具體glp-1衍生物中的每一個都是本發明特別優選的glp-1衍生物，以及它們的藥學上可接受的鹽、醯胺或酯。

如上所述，本發明glp-1衍生物的側鏈和式ii化合物(側鏈中間體)可以被稱為分支的，具有兩條腿。

在特定的實施方案中，兩條腿是相似的，優選為基本相同的，或者最優選為相同的。

在另一個特定的實施方案中，第一和第二延長體是相似的，優選為基本相同的，或者最優選為相同的。

在更進一步的特定實施方案中，第一和第二後連接體是相似的，優選為基本相同的，或者最優選為相同的。

術語「基本相同」包括與同一性的差異，該差異是由於一種或多種酯和/或醯胺的形成；優選由於一種或多種甲酯和簡單醯胺的形成；更優選由於不超過兩種甲酯和/或簡單醯胺的形成；或者最優選由於不超過一種甲酯和/或簡單醯胺的形成。

在化學化合物如延長體和後連接體的情況下，可採用本領域已知的任何合適的電腦程式和/或算法來確定相似性和/或同一性。

例如，可使用分子指紋來適當地確定兩個延長體、兩個後連接體或其整體(由延長體加後連接體組成)中兩個分支或腿的相似性，分子指紋是指一種表示化學結構的數學方法(參見例如，chemoinformatics：atextbook，johanngasteiger和thomasengel(編著)，wiley-vchverlag，2003)。

合適的指紋的實例包括但不限於unity指紋、mdl指紋和/或ecfp指紋，如ecfp_6指紋(ecfp代表延伸的連接性指紋)。

在特定的實施方案中，將兩個延長部分、兩個連接體和/或兩條完整側鍊表示為a)ecfp_6指紋；b)unity指紋；和/或c)mdl指紋。

無論使用a)、b)還是c)，均優選使用谷本係數(tanimotocoefficient)計算兩個指紋的相似性。

在特定的實施方案中，無論使用a)、b)還是c)，兩個延長部分、兩個連接體和/或兩條完整側鏈的相似性分別為至少0.5(50％)；優選至少0.6(60％)；更優選至少0.7(70％)或至少0.8(80％)；甚至更優選至少0.9(90％)；或最優選至少0.99(99％)的相似性，如1.0(100％)。

可使用程序sybyl(可從tripos，1699southhanleyroad，st.louis，mo63144-2319usa獲得)計算unity指紋。可使用程序pipelinepilot(可從accelrysinc.，10188telesiscourt，suite100，sandiego，ca92121，usa獲得)計算ecfp_6和mdl指紋。

更多細節，參見例如j.chem.inf.model.2008，48，542-549；j.chem.inf.comput.sci.2004，44，170-178；j.med.chem.2004，47，2743-2749；j.chem.inf.model.2010，50，742-754；以及均來自accelryssoftwareinc.，sandiego，us的scitegicpipelinepilotchemistrycollection：basicchemistryuserguide，march2008、scitegicpipelinepilotdatamodelingcollection，2008，以及指南http：//www.tripos.com/tripos_resources/fileroot/pdfs/unity_111408.pdf和http：//www.tripos.com/data/sybyl/sybyl_072505.pdf。

以下插入了相似性計算的一個實例，其中將已知glp-1衍生物的已知整條側鏈與其甲酯進行比較：

使用a)ecfp_6指紋，相似性為0.798，使用b)unity指紋，相似性為0.957；而使用mdl指紋，相似性為0.905。

在兩條相同側鏈(白蛋白結合部分)的情況下，該衍生物可被稱為對稱的。

在特定的實施方案中，相似性係數為至少0.80，優選至少0.85，更優選至少0.90，甚至更優選至少0.95，或最優選至少0.99。

本發明的衍生物和式ii化合物(側鏈中間體)可以以具有相同的分子式和鍵合原子順序但僅其原子在空間中的三維朝向不同的不同立體異構形式存在。在實驗部分中使用標準的命名法，以名稱以及結構的方式說明了本發明的示例衍生物和式ii化合物的立體異構現象。除非另外說明，否則本發明涉及所請求保護的衍生物/式ii化合物的所有立體異構形式。

本發明glp-1衍生物的血漿濃度可採用任何合適的方法來確定。例如，可使用lc-ms(液相色譜質譜法)，或免疫測定如ria(放射免疫測定)、elisa(酶聯免疫吸附測定)以及loci(發光氧通道免疫測定(luminescenceoxygenchannelingimmunoasssay))。用於合適的ria和elisa測定的一般方案可見於例如wo2009/030738的第116-118頁。一種優選的測定為loci測定，其中loci是指發光氧通道免疫測定，其在journalofbiomolecularscreening2007，vol.12，p.240-247中由poulsen和jensen針對胰島素測定進行了大致描述。將供體珠子用鏈黴親和素塗覆，同時使受體珠子與識別該肽的中間/c-末端表位的單克隆抗體綴合。將對n-末端具有特異性的另一單克隆抗體生物素化。將三種反應物與分析物混合併形成雙位點的免疫複合物。照射該複合物使單態氧原子從供體珠子釋放，該單態氧原子被引導至受體珠子中從而觸發化學發光，在envision酶標儀中測量該化學發光。光的量與化合物的濃度成比例。

本發明的glp-1衍生物和類似物具有glp-1活性。該術語是指與glp-1受體結合併啟動信號轉導途徑從而導致促胰島素作用或本領域已知的其他生理效應的能力。例如，可以使用本文實施例23、24、26和/或27中描述的試驗來測定本發明類似物和衍生物的glp-1活性。

側鏈中間產物

本發明還涉及式ii化合物，或其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯：

其中q為0-5範圍內的整數，w為0-5範圍內的整數，條件是當w為0時，q為1-5範圍內的整數，並且當q為0時，w為1-5範圍內的整數；r1為-oh或合適的活化基團；r2為-cooh或合適的用於-cooh的保護基團；並且所述前連接體、第一後連接體和第二後連接體中的每一個包含-co基團和-nh基團。

式ii化合物在其結構中包含化學式11的分支連接體，以及第一和第二基團-co-(ch2)18-r2，分別對應於化學式12的第一和第二延長體。

在一些實施方案中，前連接體的-nh基團連接至分支連接體的-co基團，並且前連接體的-co基團連接至r1。

在一些實施方案中，第一後連接體的-co基團連接至分支連接體的第一-nh基團，並且第一後連接體的-nh基團連接至-co-(ch2)18-r2的第一基團的-co基團。

在一些實施方案中，第二後連接體的-co基團連接至分支連接體的第二-nh基團，並且第二後連接體的-nh基團連接至-co-(ch2)18-r2的第二基團的-co基團。

該化合物是一種中間產物，對此而言，它構成本發明glp-1衍生物的非肽部分(或側鏈部分)。

如實驗部分所述，本發明glp-1衍生物的側鏈部分可以經製備並附接至其肽部分，在肽合成過程中逐步直接附接至固體支持體上。

或者，所述側鏈部分可以直接在固體支持體上製備，隨後利用適當的活化和保護基團附接至肽部分。

作為一個非限制性實例，實施例14衍生物(化學式34)的化學式54的側鏈部分可以通過以下步驟在2-氯三苯甲基樹脂上製備：使用二異丙基乙胺(6當量)在二氯甲烷/n-甲基吡咯烷(1∶1)中偶聯fmoc-8-氨基-3，6-二氧雜辛酸(2當量)作為第一殘基。該樹脂然後用二氯甲烷/甲醇/二異丙基乙胺(85∶10∶5)洗滌兩次，用二氯甲烷、n-甲基吡咯烷酮洗滌。然後通過用n-甲基吡咯烷酮中的20％哌啶處理(處理兩次，各四分鐘)來除去fmoc基團。隨後，將樹脂用nmp、dcm洗滌各三次，並使用二異丙基碳二亞胺、可力丁和(各8當量)在n-甲基吡咯烷酮中進行fmoc-8-氨基-3，6-二氧雜辛酸(8當量)的另一次偶聯。隨後，將樹脂用nmp、dcm洗滌各三次，並如上所述除去fmoc基團。然後可使用偶聯、洗滌、fmoc去除和洗滌的重複循環來偶聯以下構件：fmoc-lys(fmoc)-oh、fmoc-8-氨基-3，6-二氧雜辛酸、fmoc-8-氨基-3，6-二氧雜辛酸、fmoc-8-氨基-3，6-二氧雜辛酸、fmoc-8-氨基-3，6-二氧雜辛酸、fmoc-glu-otbu、fmoc-氨甲環酸和二十烷二酸單叔丁酯。然後可使用三氟乙醇/二氯甲烷(20∶80)從樹脂上釋放粗側鏈部分，並在真空中濃縮至幹。如果需要，可以使用本領域已知的快速色譜法純化該側鏈部分。然後可以活化叔丁基保護的側鏈部分(1.25當量)以供與感興趣的實施例14化合物的肽部分(1.0當量)偶聯，該偶聯是通過將該側鏈部分溶解在二甲基甲醯胺：四氫呋喃(1∶1)中。然後加入o-(n-琥伯醯亞胺基)-n，n，n′，n′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(1.4當量)，隨後加入二異丙基乙醯胺(2.5當量)，並攪拌1h。將肽部分(1.0當量)溶解在200mmna2co3(水溶液)/四氫呋喃(5∶2)ph10.6中。在攪拌下將以上製備的側鏈部分的osuc酯逐滴添加到溶解的肽中，並用1nnaoh將ph保持在10.6-10.8。靜置反應1h。使ph降至肽-側鏈綴合物的等電點，並離心出沉澱物。將乾燥的沉澱物用三氟乙酸/水(95∶5)處理30min，並傾倒至二乙醚中。通過離心分離最終產物。

或者，可通過溶液相化學法製備側鏈部分，隨後利用適當的活化和保護基團如下文所述的那些基團將其附接至肽部分。

或者，可以使用適當的保護基團分數步附接側鏈部分。作為一個非限制性實例，經醯胺鍵和適當的保護基團連接在一起的化學式11的分支連接體和前連接體可以通過使用適當的活化基團如活性酯形成醯胺鍵而附接至肽部分的賴氨酸ε氨基。隨後，經醯胺鍵和適當的保護基團連接在一起的第一和第二後連接體和化學式12的第一和第二延長體可以附接至化學式11的分支連接體的遠端氨基。

r1官能團的非限制性實例是-oh和其他合適的活化基團，例如但不限於，合適的離去基團形式的活化基團，例如但不限於，與前連接體的羰基(如近端羰基)一起形成活性酯的合適的離去基團，例如但不限於，

化學式81：

其也可被稱為-opfp(2，3，4，5，6-五氟苯氧基)，

化學式82：

其也可被稱為-opnp(4-硝基苯氧基)，和

化學式83：

其也可被稱為-osuc((2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)，等等。可以選擇其他合適的活化基團，例如但不限於，根據m.bodanszky，″principlesofpeptidesynthesis″，第2版，springerverlag，1993的教導。

r2官能團的非限制性實例是-cooh和合適的羧酸保護基團，例如但不限於，合適的非反應性酯，例如但不限於：

化學式84：

其也可被稱為-cootbu(叔丁氧羰基)，

化學式85：

其也可被稱為-coobz(苄氧羰基)，

化學式86：

其也可被稱為-coome(甲氧羰基)，

化學式87：

其也可被稱為-cosc(ch3)3(叔丁基磺醯羰基)，

化學式88：

其也可被稱為-coch2ccl3(2，2，2-三氯乙氧羰基)，等等。

可以選擇其他合適的非反應性酯和其他羧酸保護基團，例如但不限於，根據p.g.m.wuts，t.w.greene，″greene′sprotectivegroupsinorganicsynthesis″，第4版，johnwiley&sons，inc，2007的教導。

在本發明側鏈中間體化合物的一些實施方案中，第一和第二後連接體各自包含z次化學式1的連接體元件-1，其中z為0或1-4範圍內的整數，以及至少一個另外的連接體元件，其選自化學式3的連接體元件-3和化學式4的連接體元件-4，其中在化學式3中，游離酸基團(-cooh)被r3取代，其中r3為-cooh或合適的用於羧酸基團的保護基團。

在本發明側鏈中間體化合物的一些實施方案中，其前連接體部分包含至少一個化學式1的連接體元件-1或至少一個化學式2b的連接體元件-2，其中在化學式2b中，游離氨基(-nh2)被r5取代，其中r5為-nh2或合適的用於氨基的保護基團。

r3官能團的非限制性實例是-cooh和合適的用於羧酸基團的保護基團，例如但不限於，合適的酯基團，例如但不限於，-cootbu(化學式84)、-coobz(化學式85)、-coome(化學式86)、-cosc(ch3)3(化學式87)和-coch2ccl3(化學式88)等。可以選擇其他合適的酯和用於羧酸基團的保護基團，例如但不限於，根據p.g.m.wuts，t.w.greene，″greene′sprotectivegroupsinorganicsynthesis″，第4版，johnwiley&sons，inc，2007的教導。

r5官能團的非限制性實例是-nh2和合適的用於氨基的保護基團，例如但不限於，合適的氨基甲酸酯，例如但不限於：

化學式89：

其也可被稱為-nhfmoc(9h-芴-9-基甲氧羰基氨基)，

化學式90：

其也可被稱為-nhboc(叔丁氧羰基氨基)，和

化學式91：

其也可被稱為-nhcbz(苄氧羰基氨基)，等等。可以選擇其他合適的氨基甲酸酯和其他用於氨基的保護基團，例如但不限於，根據p.g.m.wuts，t.w.greene，″greene′sprotectivegroupsinorganicsynthesis″，第4版，johnwiley&sons，inc，2007的教導。

大量本發明的特定側鏈中間體化合物在標題為「特定實施方案」的部分中公開。

特別感興趣的是在以下表a中列出的化學式50至化學式64的側鏈中間體化合物。請注意，表a引用再下面的表b，以定義第一後連接體、第二後連接體和前連接體的結構。表a還顯示了本發明的特定glp-1衍生物的化學式編號，其合併有本發明的特定側鏈中間體化合物。

表a：本發明的一些具體側鏈中間體化合物

表b：連接體元件的組合

本發明還涉及本發明中間體側鏈化合物的製備及其在其衍生物的形成下附接至生物活性肽或蛋白質上的用途。如何完成這一點的非限制性實例在上文中概述。其他的特定實施方案在標題為「特定實施方案」的部分中公開。

在一些實施方案中，本發明的中間體側鏈化合物能夠與白蛋白形成非共價複合物。在一些實施方案中，當附接至生物活性肽或蛋白質時，這種效應轉移至最終肽或蛋白質衍生物，後者相應地在體內表現出延長的作用持續時間。

藥學上可接受的鹽、醯胺或酯

本發明的衍生物、類似物和側鏈中間產物可以是藥學上可接受的鹽、醯胺或酯的形式。

例如，通過鹼與酸之間的化學反應來形成鹽，例如：2nh3+h2so4→(nh4)2so4。

所述鹽可以是鹼式鹽、酸式鹽，或其可以兩者都不是(即，中性鹽)。在水中，鹼式鹽產生氫氧根離子而酸式鹽產生水合氫離子。

可通過添加的分別在陰離子或陽離子基團之間的陽離子或陰離子形成本發明衍生物的鹽。這些基團可以位於肽部分中，和/或本發明衍生物的側鏈中。

本發明衍生物的陰離子基團的非限制性實例包括在側鏈(如果有的話)中以及在肽部分中的游離羧基。該肽部分通常包含在c-末端處的游離羧酸基團，並且其還可包含在內部酸性胺基酸殘基如asp和glu處的游離羧基。

肽部分中的陽離子基團的非限制性實例包括在n-末端處的游離氨基(若存在)，以及內部鹼性胺基酸殘基如his、arg和lys的任何游離氨基。

本發明衍生物的酯例如可通過游離的羧酸基團與醇或酚的反應形成，該反應導致至少一個羥基被烷氧基或芳氧基替代。

酯形成可涉及在肽的c-末端處的游離羧基，和/或側鏈中的任何游離的羧基。

本發明衍生物的醯胺例如可通過游離羧酸基團與胺或取代胺的反應，或通過游離或取代的氨基與羧酸的反應形成。

醯胺形成可涉及在肽的c-末端處的游離羧基、側鏈中的任何游離羧基、肽的n-末端處的游離氨基，以及/或者肽和/或側鏈中的肽的任何游離或取代的氨基。

在特定實施方案中，所述肽或衍生物是藥學上可接受的鹽的形式。在另一個特定的實施方案中，所述衍生物是藥學上可接受的醯胺的形式，優選地在肽的c-末端處具有醯胺基團。在更進一步的特定實施方案中，所述肽或衍生物是藥學上可接受的酯的形式。

功能性質

在特定實施方案中，本發明的衍生物在體外和體內具有極長的半衰期且同時具有極好的效力，這使得它們可能適合於每月一次給藥。

因此，在第一個功能方面，本發明的衍生物具有良好的效力。另外或可替代地，在第二方面，它們與glp-1受體非常好地結合，例如，在高白蛋白濃度下。如通過它們與glp-1受體強烈結合的能力以及激活該受體的能力所反映的，優選地它們是完全glp-1受體激動劑。另外或可替代地，在第三功能方面，它們具有改善的藥代動力學性質。

生物活性-體外效力

本發明衍生物的glp-1類似物是生物活性肽或蛋白質的一個非限制性實例。

根據第一功能方面，本發明的衍生物以及組成glp-1類似物本身是生物活性的或有效的。

在特定實施方案中，效力和/或活性是指體外效力，即在功能性glp-1受體試驗中的表現，更具體地是指激活人glp-1受體的能力。

可以例如在含有表達人glp-1受體的膜的培養基中，和/或在使用表達人glp-1受體的全細胞的試驗中確定體外效力。

例如，可以在報告基因試驗中，例如在穩定轉染的bhk細胞系中測量人glp-1受體的響應，該細胞系表達人glp-1受體並且含有與啟動子偶聯的camp響應元件(cre)dna以及螢火蟲螢光素酶(cre螢光素酶)基因。當camp由於glp-1受體的激活而產生時，這進而導致螢光素酶得到表達。可通過添加螢光素來測定螢光素酶，該螢光素被該酶轉化成氧化螢光素並產生生物發光，對該生物發光進行測量並將其作為體外效力的量度。這樣的試驗的一個非限制性實例在實施例23中描述。

術語半數最大有效濃度(ec50)通常是指參照劑量響應曲線，誘導基線與最大值之間的一半的響應的濃度。ec50用作化合物效力的量度，並且是觀察到其最大效應的50％時的濃度。

本發明衍生物的體外效力可以如上所述確定，並且確定所討論的衍生物的ec50。ec50值越低，效力越好。

在特定實施方案中，本發明的衍生物非常有效，儘管事實上它們具有極長的半衰期。在特定實施方案中，本發明的衍生物具有對應於300pm或以下的ec50的體外效力，該體外效力採用實施例23的方法來確定。

其他的特定實施方案在標題為「特定實施方案」、「其他特定實施方案」和「另外的特定實施方案」的部分中公開。

生物活性-體內藥理學

在另一個特定實施方案中，本發明的衍生物以及組成glp-1類似物本身在體內是有效的，這可以如本領域所知在任何合適的動物模型以及臨床試驗中確定。

spraguedawley大鼠是合適的動物模型的一個實例，並且例如如實施例26所述，可以在這類大鼠體內確定對食物攝取和/或體重的急性影響。在特定實施方案中，在給藥後48小時觀察到本發明衍生物對食物攝取和體重的急性影響。

肥胖的糖尿病小鼠(db/db小鼠)是合適的動物模型的另一個實例，並且例如如實施例27所述，可以在這類大鼠體內確定對食物攝取和/或體重的急性影響。在特定實施方案中，在給藥後48小時觀察到本發明衍生物對食物攝取和體重的急性影響。

其他的特定實施方案在標題為「特定實施方案」、「其他特定實施方案」和「另外的特定實施方案」的部分中公開。

生物活性-體外受體結合

根據第二功能方面，本發明的衍生物以及組成glp-1類似物本身非常好地與glp-1受體結合，例如在高白蛋白濃度下。可以如實施例24所述來確定。

通常，在低白蛋白濃度下與glp-1受體的結合應儘可能的好，這對應於較低的ic50值。

在高白蛋白濃度下的ic50值反映血清白蛋白對該衍生物結合glp-1受體的影響。如所知的，該glp-1衍生物可以結合血清白蛋白，並且如果這樣，則在高血清白蛋白濃度下的ic50值將高於在低白蛋白濃度下的ic50值。在高血清白蛋白濃度下升高的ic50值表示血清白蛋白結合競爭與glp-1受體的結合導致與glp-1受體的結合降低。

在特定實施方案中，本發明的衍生物在低白蛋白濃度下非常好地結合glp-1受體，但是它們在高白蛋白濃度下也非常好地結合。

作為一個實例，在特定實施方案中，在2.0％hsa(高白蛋白)的存在下，本發明衍生物的glp-1受體結合親和力(ic50)為400nm或更低。

其他的特定實施方案在標題為「特定實施方案」、「其他特定實施方案」和「另外的特定實施方案」的部分中公開。

藥代動力學譜

根據第三功能方面，本發明的衍生物具有改善的藥代動力學性質，如延長的終末半衰期和/或降低的清除率。

終末半衰期的延長和/或清除率的降低意味著所討論的化合物更慢地從身體中排除。對於本發明的衍生物，這需要藥理作用持續時間的延長。

本發明衍生物的藥代動力學性質可以在藥代動力學(pk)研究中在體內適當地確定。進行這樣的研究來評價隨著時間的推移，藥物化合物在體內如何被吸收、分布並消除，以及這些過程如何影響化合物在體內的濃度。

在藥物開發的發現和臨床前階段，可使用諸如小鼠、大鼠、猴、犬或豬等動物模型來進行這種表徵。這些模型中的任一種均可用於測試本發明衍生物的藥代動力學性質。

在這類研究中，通常以相關製劑的形式向動物靜脈內(i.v.)、皮下(s.c.)或經口(p.o.)施用單劑量的藥物。在給藥後的預定時間點抽取血液樣品，並用相關的定量試驗分析樣品的藥物濃度。基於這些測量，繪製研究的化合物的時間-血漿濃度曲線，並對數據進行所謂的非房室藥代動力學分析。

對於大多數化合物，當在半對數圖中繪製時，血漿-濃度曲線的末端部分將是線性的，這表明在初始吸收和分布後，藥物以恆定分數速率(fractionalrate)從體內去除。該速率(lambdaz或λz)等於該圖末端部分的斜率的負數。由此速率，也可以按t1/2＝ln(2)/λz計算出終末半衰期(參見，例如，johangabrielsson和danielweiner：pharmacokineticsandpharmacodynamicdataanalysis.concepts&applications，第3版，swedishpharmaceuticalpress，stockholm(2000))。

清除率可以在靜脈內給藥後確定，並且其被定義為劑量(d)除以血漿濃度-時間曲線上的曲線下面積(auc)(rowland，m和tozertn：clinicalpharmacokinetics：conceptsandapplications，第3版，1995williamswilkins)。

在新藥物化合物的評價中，終末半衰期和/或清除率的估計與對給藥方案的評價有關，並且是藥物開發中的重要參數。

藥代動力學譜-在小型豬體內的半衰期

根據第三功能方面，本發明的衍生物具有改善的藥代動力學性質。

在特定實施方案中，藥代動力學性質可在靜脈內給藥後以小型豬體內的終末半衰期(t1/2)來確定，例如，如本文實施例25所述。

在特定實施方案中，本發明的衍生物在小型豬中具有出色的終末半衰期，使其適合於每月一次給藥。在特定實施方案中，本發明衍生物在小型豬中靜脈內給藥後的終末半衰期至少為100小時。

其他的特定實施方案在標題為「特定實施方案」、「其他特定實施方案」和「另外的特定實施方案」的部分中公開。

生產過程

諸如glp-1(7-37)的肽和glp-1類似物的生產是本領域公知的。

例如，可以通過經典的肽合成，例如使用t-boc或fmoc化學法的固相肽合成或其他完善的技術，來生產本發明衍生物的glp-1部分(或其片段)以及本發明的glp-1類似物，參見，例如，greene和wuts，「protectivegroupsinorganicsynthesis」，johnwiley&sons，1999，florenciozaragoza「organicsynthesisonsolidphase」，wiley-vchverlaggmbh，2000，以及由w.c.chan和p.d.white編著的「fmocsolidphasepeptidesynthesis」，oxforduniversitypress，2000。

另外，或可替代地，其可以通過重組方法來生產，即通過培養含有編碼該類似物的dna序列並能夠在允許該肽表達的條件下在合適的營養培養基中表達該肽的宿主細胞。適合表達這些肽的宿主細胞的非限制性實例是：大腸桿菌(escherichiacoli)、釀酒酵母(saccharomycescerevisiae)以及哺乳動物bhk或cho細胞系。

包含非天然胺基酸和/或共價附接的n-末端單肽或二肽模擬物的本發明的那些衍生物可以例如如實驗部分所述來生產。或者參見例如，hodgson等人：″thesynthesisofpeptidesandproteinscontainingnon-naturalaminoacids″，chemicalsocietyreviews，vol.33，no.7(2004)，p.422-430；和名稱為″semi-recombinantpreparationofglp-1analogues″的wo2009/083549a1。

實驗部分中包括製備多種本發明衍生物的方法的具體實例。

藥物組合物

本發明還涉及包含本發明衍生物或其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯以及藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。這類組合物可以如本領域已知的進行製備。

術語「賦形劑」廣義地指活性治療成分以外的任何組分。該賦形劑可以是惰性物質、非活性物質和/或無藥用活性的物質。

賦形劑可用於多種目的，例如，作為載體、媒介物、稀釋劑、片劑助劑，和/或用於改善活性物質的給藥和/或吸收。

藥物活性成分與各種賦形劑的製劑是本領域已知的，參見例如，remington：thescienceandpracticeofpharmacy(例如，第19版(1995)以及任何後續的版本)。

賦形劑的非限制性實例是：溶劑、稀釋劑、緩衝液、防腐劑、張度調節劑、螯合劑和穩定劑。

製劑的實例包括液體製劑，即包含水的水性製劑。液體製劑可以是溶液或懸浮液。水性製劑通常包含至少50％w/w的水，或至少60％、70％、80％或甚至至少90％w/w的水。

或者，藥物組合物可以是固體製劑，例如，凍幹或噴霧乾燥的組合物，其可以原樣使用，或由醫師或患者在使用前向其添加溶劑和/或稀釋劑。

水性製劑的ph可以為ph3至ph10之間的任何值，例如約7.0至約9.5；或約3.0至約7.0，如7.0至9.5，或3.0至7.0。

藥物組合物可包含緩衝液。該緩衝液例如可選自乙酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鹽、甘氨醯甘氨酸、組氨酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉和三(羥甲基)-氨基甲烷、n，n-二羥乙基甘氨酸(bicine)、n-三(羥甲基)甲基甘氨酸(tricine)、蘋果酸、琥珀酸鹽、馬來酸、富馬酸、酒石酸、天冬氨酸，及其混合物。

藥物組合物可包含防腐劑。該防腐劑例如可選自苯酚、鄰甲酚、間甲酚、對甲酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、2-苯氧乙醇、對羥基苯甲酸丁酯、2-苯基乙醇、苄醇、氯丁醇、和硫柳汞(thiomerosal)、澳硝醇、苯甲酸、咪唑啉基脲、氯己定(chlorohexidine)、脫氫乙酸鈉、氯甲酚、對羥基苯甲酸乙酯、苄索氯銨、氯苯甘醚(chlorphenesine)(3對-氯苯氧基丙烷-1，2-二醇)，及其混合物。防腐劑可以以0.1mg/ml至20mg/ml的濃度存在。藥物組合物可包含等張劑。該等張劑例如可選自鹽(例如氯化鈉)、糖或糖醇、胺基酸(例如甘氨酸、組氨酸、精氨酸、賴氨酸、異亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、蘇氨酸)、醛醇(例如甘油(丙三醇)、1，2-丙二醇(丙二醇)、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇)、聚乙二醇(例如peg400)及其混合物。可以使用任何糖，如單糖、二糖或多糖或水溶性葡聚糖，包括例如果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、支鏈澱粉、糊精、環糊精、α和βhpcd、可溶性澱粉、羥乙基澱粉和羧甲基纖維素-na。糖醇被定義為具有至少一個-oh基團的c4-c8烴，並且包括例如甘露醇、山梨醇、肌醇、半乳糖醇、衛矛醇、木糖醇和阿糖醇。在一個實施方案中，該糖醇添加劑為甘露醇。

藥物組合物可包含螯合劑。該螯合劑例如可選自乙二胺四乙酸(edta)、檸檬酸和天冬氨酸的鹽，及其混合物。

藥物組合物可包含穩定劑。該穩定劑可以為例如一種或多種氧化抑制劑、聚集抑制劑、表面活性劑和/或一種或多種蛋白酶抑制劑。這些不同種類的穩定劑的非限制性實例在下面公開。

術語「聚集體形成」是指多肽分子之間的物理相互作用，其導致可保持可溶的寡聚物或從溶液中沉澱的較大可見聚集體的形成。在液體藥物組合物的儲存期間多肽的聚集體形成可不利地影響該多肽的生物活性，導致該藥物組合物的治療效力的損失。此外，聚集體形成可導致其他問題，如當使用輸注系統施用含有多肽的藥物組合物時，管、膜或泵的阻塞。

藥物組合物可包含足以減少在組合物儲存期間多肽的聚集體形成的量的胺基酸鹼。術語「胺基酸鹼」是指一種或多種胺基酸(如甲硫氨酸、組氨酸、咪唑、精氨酸、賴氨酸、異亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、蘇氨酸)，或其類似物。任何胺基酸均可以以其游離鹼形式或其鹽形式存在。可以存在該胺基酸鹼的任何立體異構體(即，l、d或其混合物)。

當充當治療劑的多肽為包含易受到甲硫氨酸殘基向甲硫氨酸亞碸的氧化影響的至少一個甲硫氨酸殘基的多肽時，可添加甲硫氨酸(或其他含硫胺基酸或胺基酸類似物)以抑制這樣的氧化。可使用甲硫氨酸的任何立體異構體(l或d)或其組合。

藥物組合物可包含選自高分子量聚合物或低分子量化合物的穩定劑。該穩定劑例如可選自聚乙二醇(例如，peg3350)，聚乙烯醇(pva)，聚乙烯吡咯烷酮，羧基-/羥基纖維素或其衍生物(例如，hpc、hpc-sl、hpc-l和hpmc)，環糊精，含硫物質如單硫代甘油，硫代乙醇酸和2-甲基硫代乙醇，以及不同的鹽(例如氯化鈉)。藥物組合物可包含其他的穩定劑，諸如但不限於，保護多肽免受甲硫氨酸氧化的甲硫氨酸和edta，以及保護多肽免受與冷凍-解凍或機械剪切有關的聚集的非離子型表面活性劑。

藥物組合物可包含一種或多種表面活性劑。術語「表面活性劑」是指由水溶性(親水性)部分與脂溶性(親脂性)部分組成的任何分子或離子。該表面活性劑例如可選自陰離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑、非離子型表面活性劑和/或兩性離子表面活性劑。

藥物組合物可包含一種或多種蛋白酶抑制劑，例如，edta(乙二胺四乙酸)和/或苄脒鹽酸鹽。

藥物組合物的其他可選的成分包括例如潤溼劑、乳化劑、抗氧化劑、填充劑、金屬離子、油性載體、蛋白質(例如，人血清白蛋白、明膠)和/或兩性離子(例如，胺基酸如甜菜鹼、牛磺酸、精氨酸、甘氨酸、賴氨酸和組氨酸)。

更進一步地，可以如在促胰島素化合物的口服製劑的領域中已知的，例如，使用wo2008/145728中描述的任一種或多種製劑配製藥物組合物。

施用的劑量可含有0.1mg-100mg所述衍生物，1-100mg所述衍生物，或1-50mg所述衍生物。

所述衍生物可以以藥物組合物的形式來施用。所述衍生物可以施用於有需要的患者的若干部位，例如，局部部位，如皮膚或黏膜部位；旁路吸收的部位，如動脈、靜脈或心臟中；以及涉及吸收的部位，如皮膚中、皮膚下、肌肉中或腹部中。

給藥途徑可以為，例如，舌；舌下；頰；口中；口服；胃中；小腸中；鼻；肺，如通過細支氣管、肺泡或其組合；腸胃外、表皮；真皮；經皮；結膜；輸尿管；陰道；直腸；和/或眼部。組合物可以是口服組合物，並且給藥途徑為經口服。

組合物可以以若干種劑型施用，例如作為溶液；懸浮液；乳液；微乳液；多重乳液；泡沫；藥膏；糊劑；石膏；軟膏；片劑；包衣片劑；口香糖；衝洗劑(rinse)；膠囊如硬或軟的明膠膠囊；栓劑；直腸膠囊；滴劑；凝膠；噴霧劑；粉末；氣霧劑；吸入劑；滴眼劑；眼用軟膏；眼用衝洗劑；陰道子宮託；陰道環；陰道軟膏；注射溶液；原位轉化溶液如原位膠凝、凝固(setting)、沉澱以及原位結晶；輸注溶液；或作為植入物。

組合物可以是片劑(可選地包衣的)、膠囊或口香糖。

例如，為了改善穩定性、生物利用度和/或溶解性，可將組合物進一步複合在藥物載體或藥物遞送系統中。在特定實施方案中，可通過共價、疏水和/或靜電相互作用將組合物附接至這樣的系統。這樣的複合的目的可以是為了例如減少不良效果、實現時間治療和/或增加患者依從性。

組合物還可用於控制釋放、持續釋放、延長釋放、阻滯釋放和/或緩慢釋放的藥物遞送系統的製劑。

可通過注射器(可選筆狀注射器)或通過輸注泵，經由皮下、肌內、腹膜內或靜脈內注射進行腸胃外給藥。

組合物可以以溶液、懸浮液或粉末的形式經鼻給藥；或者組合物可以以液體或粉末噴霧的形式經肺給藥。

經皮給藥是更進一步的選擇，例如通過無針注射、從貼片如離子電滲貼片，或經由經黏膜途徑，例如經頰。

組合物可以是穩定化的製劑。術語「穩定化的製劑」是指具有提高的物理和/或化學穩定性(優選兼具)的製劑。通常，直到到達失效時間之前，製劑在使用和儲存期間(符合推薦的使用和儲存條件)必須是穩定的。

術語「物理穩定性」是指由於暴露於熱機械應力和/或與去穩定化界面以及表面(如疏水表面)相互作用，導致多肽形成無生物活性和/或不可溶聚集體的傾向。可以在不同溫度下暴露於機械/物理應力(例如攪拌)不同時間段後，通過目測和/或通過濁度測量來評價水性多肽製劑的物理穩定性。或者，可使用光譜劑(spectroscopicagent)或該多肽的構象狀態的探針例如硫代黃素t或「疏水貼片」探針來評價物理穩定性。

術語「化學穩定性」是指導致化學降解產物形成的多肽結構的化學(特別是共價)變化，該化學降解產物與完整的多肽相比可能具有降低的生物效力和/或增加的免疫原性作用。可以通過在暴露於不同環境條件後，經由例如sec-hplc和/或rp-hplc測量各個時間點化學降解產物的量來評價化學穩定性。

使用根據本發明的衍生物的治療還可以與一種或多種額外的藥理活性物質聯合，該藥理活性物質例如選自抗糖尿病劑、抗肥胖劑、食慾調節劑、抗高血壓劑、用於治療和/或預防由糖尿病導致或與糖尿病相關的併發症的藥劑，以及用於治療和/或預防由肥胖症導致或與肥胖症相關的併發症和病症的藥劑。這些藥理活性物質的實例是：胰島素、磺醯脲、雙胍、美各裡替尼、葡糖苷酶抑制劑、胰高血糖素激動劑、胰高血糖素拮抗劑、dpp-iv(二肽基肽酶iv)抑制劑、涉及糖原異生和/或糖原分解的刺激的肝酶的抑制劑、葡萄糖攝取調節劑、改變脂質代謝的化合物如抗高血脂劑如hmg輔酶a抑制劑(他汀類)、抑胃多肽(gip類似物)、降低食物攝取的化合物、rxr激動劑和作用於β-細胞的atp-依賴性鉀通道的藥劑；消膽胺、考來替泊、氯貝丁酯、吉非貝齊、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普羅布考、右旋甲狀腺素、那格列奈、瑞格列奈；β-阻滯劑如阿普洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾和美託洛爾，ace(血管緊張素轉化酶)抑制劑如貝那普利、卡託普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、法西多曲、喹那普利和雷米普利，鈣通道阻滯劑如硝苯吡啶、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫卓和維拉帕米，以及α-阻滯劑如多沙唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪和特拉唑嗪；cart(古柯鹼苯丙胺調節轉錄物)激動劑、npy(神經肽y)拮抗劑、pyy激動劑、y2受體激動劑、y4受體激動劑、混合y2/y4受體激動劑、mc4(黑皮質素4)激動劑、食慾素拮抗劑、tnf(腫瘤壞死因子)激動劑、crf(促腎上腺皮質激素釋放因子)激動劑、crfbp(促腎上腺皮質激素釋放因子結合蛋白)拮抗劑、尿促皮素激動劑、β3激動劑、胃泌酸調節素及類似物、msh(促黑素細胞激素)激動劑、mch(黑素細胞濃縮激素)拮抗劑、cck(膽囊收縮素)激動劑、血清素再攝取抑制劑、血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、混合的血清素和去甲腎上腺素能化合物、5ht(5-羥色胺)激動劑、鈴蟾肽激動劑、成纖維細胞生長因子21(fgf-21)、甘丙肽拮抗劑、生長激素、生長激素釋放化合物、trh(促甲狀腺激素釋放激素)激動劑、ucp2或3(解偶聯蛋白2或3)調節劑、瘦素激動劑、da激動劑(澳隱亭、doprexin)、脂肪酶/澱粉酶抑制劑、rxr(類視黃醇x受體)調節劑、trβ激動劑；組胺h3拮抗劑、胃抑制多肽激動劑或拮抗劑(gip類似物)、胃泌素以及胃泌素類似物。

使用根據本發明的衍生物的治療還可以與影響葡糖糖水平和/或脂質穩態的手術如胃束帶或胃繞道手術聯合。

藥物適應症

本發明還涉及用作藥物的本發明衍生物。

在特定的實施方案中，本發明的衍生物可用於以下藥物治療：

(i)預防和/或治療所有形式的糖尿病，如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量減低、1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、mody(青年成熟發作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用於減少hba1c；

(ii)延緩或預防糖尿病進展，如2型糖尿病的進展，延緩糖耐量減低(igt)進展成需要胰島素的2型糖尿病，延緩或預防胰島素抵抗，和/或延緩無需胰島素的2型糖尿病進展成需要胰島素的2型糖尿病；

(iii)改善β-細胞功能，如減少β-細胞凋亡、提高β-細胞功能和/或β-細胞質量，和/或恢復β-細胞的葡萄糖敏感性；

(iv)預防和/或治療認知障礙和/或神經退行性病症，如阿爾茨海默病、帕金森病和/或多發性硬化；

(v)例如通過減少食物攝取、降低體重、抑制食慾、誘導飽腹感來預防和/或治療飲食失調，如肥胖症；治療或預防暴食症、神經性貪食症和/或由抗精神病藥或類固醇給藥誘發的肥胖症；減少胃運動；延緩胃排空；增加身體活動；和/或預防和/或治療肥胖症的共病，如骨關節炎和/或尿失禁；

(vi)預防和/或治療糖尿病併發症，如血管病；神經病，包括周圍神經病變；腎病；和/或視網膜病；

(vii)改善脂質參數，如預防和/或治療血脂異常、降低總血清脂質；增加hdl；降低小而密的ldl；降低vldl；降低甘油三酯；降低膽固醇；降低人的脂蛋白a(lp(a))血漿水平；在體外和/或體內抑制載脂蛋白a(apo(a))的生成；

(viii)預防和/或治療心血管疾病，如症候群x、動脈粥樣硬化、心肌梗死、冠心病、再灌注損傷、中風、腦缺血、早期心臟病或早期心血管疾病、左心室肥大、冠狀動脈病、高血壓、原發性高血壓、急性高血壓急症、心肌病、心功能不全、運動不耐受、急性和/或慢性心力衰竭、心律不齊、心律失常、暈厥、心絞痛、心臟搭橋和/或支架再閉塞、間歇性跛行(閉塞性動脈硬化)、舒張期功能障礙和/或收縮期功能障礙；和/或降低血壓，如降低收縮壓；

(ix)預防和/或治療胃腸疾病，如炎性腸病、短腸症候群或克羅恩病或結腸炎；消化不良；和/或胃潰瘍；和/或炎症，如銀屑病、銀屑病關節炎、類風溼性關節炎和/或系統性紅斑狼瘡；

(x)預防和/或治療危重病，如治療危重患者、危重病多發性腎病(cipnp)患者和/或潛在的cipnp患者；預防危重病或cipnp的進展；預防、治療和/或治癒患者的全身性炎症反應症候群(sirs)；預防或降低患者在住院期間罹患菌血症、敗血症和/或膿毒性休克的可能性；和/或穩定具有急性病的重症監護室患者的血糖、胰島素平衡和可選的代謝；

(xi)預防和/或治療多囊卵巢症候群(pcos)；

(xii)預防和/或治療腦部疾病，如腦缺血、腦出血和/或創傷性腦損傷；

(xiii)預防和/或治療睡眠呼吸暫停；和/或

(xiv)預防和/或治療濫用，如酒精濫用和/或藥物濫用。

在特定實施方案中，該適應症選自(i)-(xiv)，如適應症(i)-(viii)、(x)-(xiii)和/或(xiv)，並且以一種方式或其他方式與糖尿病有關。

在另一個特定實施方案中，該適應症選自(i)-(iii)和(v)-(viii)，如適應症(i)、(ii)和/或(iii)；或適應症(v)、適應症(vi)、適應症(vii)和/或適應症(viii)。

在又一個特定實施方案中，該適應症為(i)。在進一步的特定實施方案中，該適應症為(v)。在又一個特定實施方案中，該適應症為(viii)。

特別優選以下適應症：2型糖尿病和/或肥胖症。

在一些實施方案中，本發明涉及一種體重管理方法。在一些實施方案中，本發明涉及一種降低食慾的方法。在一些實施方案中，本發明涉及一種減少食物攝取的方法。

一般而言，罹患肥胖症的所有受試者也被認為是罹患超重的。在一些實施方案中，本發明涉及一種治療或預防肥胖症的方法。在一些實施方案中，本發明涉及本發明的衍生物或類似物用於治療或預防肥胖症的用途。在一些實施方案中，罹患肥胖症的受試者是人，如成人或孩童(包括嬰兒、兒童和青少年)。身體質量指數(bmi)是基於身高和體重的體脂肪的量度。計算公式為bmi＝體重(千克)/身高(米)2。罹患肥胖症的人類受試者的bmi可為≥30；該受試者也可被稱為肥胖的。在一些實施方案中，罹患肥胖症的人類受試者的bmi可為≥35或bmi在≥30至＜40的範圍內。在一些實施方案中，該肥胖症為重度肥胖症或病態肥胖症，其中人類受試者的bmi可為≥40。

在一些實施方案中，本發明涉及一種可選地在至少一種體重相關的共病的存在下治療或預防超重的方法。在一些實施方案中，本發明涉及本發明的衍生物或類似物可選地在至少一種體重相關的共病的存在下治療或預防超重的用途。在一些實施方案中，罹患超重的受試者是人，如成人或孩童(包括嬰兒、兒童和青少年)。在一些實施方案中，罹患超重的人類受試者的bmi可為≥25，諸如bmi≥27。在一些實施方案中，罹患超重的人類受試者的bmi在25至＜30的範圍內或在27至＜30的範圍內。在一些實施方案中，所述體重相關的共病選自高血壓、糖尿病(諸如2型糖尿病)、血脂異常、高膽固醇和阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructivesleepapnoea)。

在一些實施方案中，本發明涉及一種減輕體重的方法。在一些實施方案中，本發明涉及本發明的衍生物或類似物用於減輕體重的用途。將要根據本發明經歷體重減輕的人的bmi可為≥25，例如bmi為≥27或bmi為≥30。在一些實施方案中，將要根據本發明經歷體重減輕的人的bmi可為≥35或bmi為≥40。術語「體重減輕」可包括肥胖症和/或超重的治療或預防。

特定實施方案

以下是本發明的特定實施方案：

1.通式i的glp-1類似物的衍生物，或其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯：

式i：

xaa7-xaa8-glu-gly-thr-xaa12-thr-ser-asp-xaa16-ser-xaa18-xaa19-xaa20-glu-xaa22-xaa23-ala-xaa25-xaa26-xaa27-phe-ile-xaa30-xaa31-leu-xaa33-xaa34-xaa35-xaa36-xaa37-xaa38-xaa39，其中

xaa7為l-組氨酸、(s)-2-羥基-3-(1h-咪唑-4-基)-丙酸、d-組氨酸、脫氨基組氨酸、高組氨酸、nα-乙醯基-組氨酸、nα-甲醯基-組氨酸、nα-甲基-組氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；

xaa8為ala、gly、ser、aib、(1-氨基環丙基)羧酸或(1-氨基環丁基)羧酸；

xaa12為phe或leu；

xaa16為val或leu；

xaa18為ser、val、arg或leu；

xaa19為tyr或gln；

xaa20為leu或met；

xaa22為gly或glu；

xaa23為gln、glu或arg；

xaa25為ala或val；

xaa26為arg；

xaa27為glu或leu；

xaa30為ala、glu或arg；

xaa31為trp或his；

xaa33為val；

xaa34為lys、arg、his、asn或gln；

xaa35為lys、gly或ala；

xaa36為lys、arg或gly；

xaa37為gly、pro或lys；

xaa38為lys、gly或不存在；

xaa39為lys或不存在；

其中xaa34、xaa35、xaa36、xaa37、xaa38和xaa39中的至少一個為lys；

該衍生物包含附接至xaa34、xaa35、xaa36、xaa37、xaa38或xaa39的lys殘基上的側鏈，

該側鏈包含：

(i)化學式11的分支連接體

化學式11：

其中

q為0-5範圍內的整數，

w為0-5範圍內的整數，

條件是當w為0時，q為1-5範圍內的整數，並且當q為0時，w為1-5範圍內的整數；以及

(ii)化學式12的第一和第二延長體：

化學式12：

其中所述分支連接體

a)在其-co端經由前連接體連接至xaa34、xaa35、xaa36、xaa37、xaa38或xaa39的lys殘基的ε氨基，並且

b)在其兩個-nh端中的每一個處分別經由第一和第二後連接體分別連接至第一和第二延長體中每一個的-co端；

其中所述前連接體、第一後連接體和第二後連接體中的每一個包含-co基團和-nh基團。

2.實施方案1的衍生物，其中當xaa38不存在時，xaa39也不存在。

3.實施方案1-2中任一項的衍生物，其中xaa7為l-組氨酸或脫氨基組氨酸；xaa8為aib；xaa12為phe；xaa16為val；xaa18為ser；xaa19為tyr；xaa20為leu；xaa22為gly或glu；xaa23為gln；xaa25為ala；xaa26為arg；xaa27為glu；xaa30為ala；xaa31為trp；xaa33為val；xaa34為lys或arg；xaa35為lys或gly；xaa36為lys或arg；xaa37為gly或lys；xaa38為lys、gly或不存在；xaa39為lys或不存在；並且其中xaa34、xaa35、xaa36、xaa37、xaa38和xaa39中的至少一個為lys。

4.實施方案1-3中任一項的衍生物，其中與glp-1(7-37)(seqidno：1)的序列相比，所述glp-1類似物具有最多10個胺基酸改變。

5.實施方案1-4中任一項的衍生物，其中與glp-1(7-37)(seqidno：1)的序列相比，所述glp-1類似物具有最多9個胺基酸改變。

6.實施方案1-5中任一項的衍生物，其中與glp-1(7-37)(seqidno：1)的序列相比，所述glp-1類似物具有最多8個胺基酸改變。

7.實施方案1-6中任一項的衍生物，其中與glp-1(7-37)(seqidno：1)的序列相比，所述glp-1類似物具有最多7個胺基酸改變。

8.實施方案1-7中任一項的衍生物，其中與glp-1(7-37)(seqidno：1)的序列相比，所述glp-1類似物具有最多6個胺基酸改變。

9.實施方案1-8中任一項的衍生物，其中與glp-1(7-37)(seqidno：1)的序列相比，所述glp-1類似物具有最多5個胺基酸改變。

10.實施方案1-9中任一項的衍生物，其中與glp-1(7-37)(seqidno：1)的序列相比，所述glp-1類似物具有最多4個胺基酸改變。

11.實施方案1-10中任一項的衍生物，其中與glp-1(7-37)(seqidno：1)的序列相比，所述glp-1類似物具有最多3個胺基酸改變。

12.實施方案1-11中任一項的衍生物，其中與glp-1(7-37)(seqidno：1)的序列相比，所述glp-1類似物具有最多2個胺基酸改變。

13.實施方案1-12中任一項的衍生物，其中與glp-1(7-37)(seqidno：1)的序列相比，所述glp-1類似物具有最多1個改變。

14.實施方案1-13中任一項的衍生物，其中與glp-1(7-37)(seqidno：1)的序列相比，所述glp-1類似物具有至少1個胺基酸改變。

15.實施方案1-14中任一項的衍生物，其中與glp-1(7-37)(seqidno：1)的序列相比，所述glp-1類似物具有至少2個胺基酸改變。

16.實施方案1-15中任一項的衍生物，其中與glp-1(7-37)(seqidno：1)的序列相比，所述glp-1類似物具有至少3個胺基酸改變。

17.實施方案1-16中任一項的衍生物，其中與glp-1(7-37)(seqidno：1)的序列相比，所述glp-1類似物具有至少4個胺基酸改變。

18.實施方案1-17中任一項的衍生物，其中與glp-1(7-37)(seqidno：1)的序列相比，所述glp-1類似物具有至少5個胺基酸改變。

19.實施方案1-18中任一項的衍生物，其中與glp-1(7-37)(seqidno：1)的序列相比，所述glp-1類似物具有至少6個胺基酸改變。

20.實施方案1-19中任一項的衍生物，其中與glp-1(7-37)(seqidno：1)的序列相比，所述glp-1類似物具有至少7個胺基酸改變。

21.實施方案1-20中任一項的衍生物，其中與glp-1(7-37)(seqidno：1)相比的胺基酸改變的編號通過書寫和目測來鑑定。

22.實施方案1-21中任一項的衍生物，其中與glp-1(7-37)(seqidno：1)相比的胺基酸改變的編號通過使用標準蛋白質或肽比對程序來鑑定。

23.實施方案22的衍生物，其中所述比對程序是needleman-wunsch比對。

24.實施方案22-23中任一項的衍生物，其中使用預設打分矩陣和預設單位矩陣。

25.實施方案22-24中任一項的衍生物，其中所述打分矩陣為blosum62。

26.實施方案22-25中任一項的衍生物，其中空位中的第一殘基的罰分為-10(負十)。

27.實施方案22-26中任一項的衍生物，其中空位中的其他殘基的罰分為-0.5(負零點五)。

28.實施方案1-27中任一項的衍生物，其中xaa34、xaa35、xaa36、xaa37、xaa38和xaa39中的一個為lys。

29.實施方案1-28中任一項的衍生物，其中所述glp-1類似物選自seqidno：2、seqidno：3、seqidno：5、seqidno：6、seqidno：7、seqidno：8和seqidno：9的肽。

30.實施方案1-29中任一項的衍生物，其中所述側鏈連接至xaa34的lys殘基。

31.實施方案1-29中任一項的衍生物，其中所述側鏈連接至xaa35的lys殘基。

32.實施方案1-29中任一項的衍生物，其中所述側鏈連接至xaa36的lys殘基。

33.實施方案1-29中任一項的衍生物，其中所述側鏈連接至xaa37的lys殘基。

34.實施方案1-29中任一項的衍生物，其中所述側鏈連接至xaa38的lys殘基。

35.實施方案1-29中任一項的衍生物，其中所述側鏈連接至xaa39的lys殘基。

36.實施方案1-35中任一項的衍生物，其中在化學式11中，q為4且w為0。

37.實施方案1-35中任一項的衍生物，其中在化學式11中，q為0且w為4。

38.實施方案1-37中任一項的衍生物，其中化學式11由化學式11a表示：

39.實施方案1-38中任一項的衍生物，其中化學式11或化學式11a分別為賴氨酸的雙氨基二價基團。

40.實施方案1-39中任一項的衍生物，其中化學式11或化學式11a分別為eps-lys(bis)。

41.實施方案1-39中任一項的衍生物，其中化學式11或化學式11a分別為l-型。

42.實施方案1-41中任一項的衍生物，其中所述前連接體包含

至少一個化學式1的連接體元件-1：

化學式1：

其中k為1-19範圍內的整數，並且n為1-5範圍內的整數；或

至少一個化學式2b的連接體元件-2：

化學式2b：

其中m為0-5範圍內的整數，s為0-5範圍內的整數，並且條件是當m為0時，s為1-5範圍內的整數，並且當s為0時，m為1-5範圍內的整數。

43.實施方案1-42中任一項的衍生物，其中所述前連接體包含t次連接體元件-1。

44.實施方案43的衍生物，其中t為1-8範圍內的整數。

45.實施方案43的衍生物，其中t為1。

46.實施方案43的衍生物，其中t為2。

47.實施方案43的衍生物，其中t為3。

48.實施方案43的衍生物，其中t為4。

49.實施方案43的衍生物，其中t為6。

50.實施方案43的衍生物，其中t為8。

51.實施方案42-50中任一項的衍生物，其中k為1、5、11或19。

52.實施方案42-51中任一項的衍生物，其中n為1或2。

53.實施方案42-52中任一項的衍生物，其中k為1且n為1。

54.實施方案42-52中任一項的衍生物，其中k為5且n為2。

55.實施方案42-52中任一項的衍生物，其中k為11且n為2。

56.實施方案42-52中任一項的衍生物，其中k為19且n為2。

57.實施方案42-56中任一項的衍生物，其中當t不是1時，t次連接體元件-1並置，其中並置的意思是經由醯胺鍵互相連接。

58.實施方案42-57中任一項的衍生物，其中當t不是1時，t次連接體元件-1一個接一個地排列成行，經由醯胺鍵互相連接。

59.實施方案1-58中任一項的衍生物，其中所述前連接體由一個化學式1的連接體元件-1組成，其中k為1且n為1，並且其中所述前連接體在其-nh端連接至所述分支連接體的-co端，並且在其-co端連接至xaa34、xaa35、xaa36、xaa37、xaa38或xaa39的lys殘基的ε氨基。

60.實施方案1-58中任一項的衍生物，其中所述前連接體由經由醯胺鍵相互連接的兩次化學式1的連接體元件-1組成，其中k為1且n為1，並且其中所述前連接體在其-nh端連接至所述分支連接體的-co端，並且在其-co端連接至xaa34、xaa35、xaa36、xaa37、xaa38或xaa39的lys殘基的ε氨基。

61.實施方案1-58中任一項的衍生物，其中所述前連接體由經由醯胺鍵相互連接的三次化學式1的連接體元件-1組成，其中k為1且n為1，並且其中所述前連接體在其-nh端連接至所述分支連接體的-co端，並且在其-co端連接至xaa34、xaa35、xaa36、xaa37、xaa38或xaa39的lys殘基的ε氨基。

62.實施方案1-58中任一項的衍生物，其中所述前連接體由經由醯胺鍵相互連接的四次化學式1的連接體元件-1組成，其中k為1且n為1，並且其中所述前連接體在其-nh端連接至所述分支連接體的-co端，並且在其-co端連接至xaa34、xaa35、xaa36、xaa37、xaa38或xaa39的lys殘基的ε氨基。

63.實施方案1-58中任一項的衍生物，其中所述前連接體由經由醯胺鍵相互連接的六次化學式1的連接體元件-1組成，其中k為1且n為1，並且其中所述前連接體在其-nh端連接至所述分支連接體的-co端，並且在其-co端連接至xaa34、xaa35、xaa36、xaa37、xaa38或xaa39的lys殘基的ε氨基。

64.實施方案1-58中任一項的衍生物，其中所述前連接體由經由醯胺鍵相互連接的八次化學式1的連接體元件-1組成，其中k為1且n為1，並且其中所述前連接體在其-nh端連接至所述分支連接體的-co端，並且在其-co端連接至xaa34、xaa35、xaa36、xaa37、xaa38或xaa39的lys殘基的ε氨基。

65.實施方案1-58中任一項的衍生物，其中所述前連接體由一個化學式1的連接體元件-1組成，其中k為5且n為2，並且其中所述前連接體在其-nh端連接至所述分支連接體的-co端，並且在其-co端連接至xaa34、xaa35、xaa36、xaa37、xaa38或xaa39的lys殘基的ε氨基。

66.實施方案1-58中任一項的衍生物，其中所述前連接體由一個化學式1的連接體元件-1組成，其中k為11且n為2，並且其中所述前連接體在其-nh端連接至所述分支連接體的-co端，並且在其-co端連接至xaa34、xaa35、xaa36、xaa37、xaa38或xaa39的lys殘基的ε氨基。

67.實施方案1-58中任一項的衍生物，其中所述前連接體由一個化學式1的連接體元件-1組成，其中k為19且n為2，並且其中所述前連接體在其-nh端連接至所述分支連接體的-co端，並且在其-co端連接至xaa34、xaa35、xaa36、xaa37、xaa38或xaa39的lys殘基的ε氨基。

68.實施方案1-42中任一項的衍生物，其中所述前連接體包含連接體元件-2。

69.實施方案1-42和68中任一項的衍生物，其中所述前連接體包含兩次或四次連接體元件-2。

70.實施方案1-42和68-69中任一項的衍生物，其中所述前連接體包含兩次連接體元件-2。

71.實施方案1-42和68-69中任一項的衍生物，其中所述前連接體包含四次連接體元件-2。

72.實施方案42和68-71中任一項的衍生物，其中m為4且s為0。

73.實施方案42和68-71中任一項的衍生物，其中m為0且s為4。

74.實施方案42和68-73中任一項的衍生物，其中化學式2b由化學式2c表示：

化學式2c：

75.實施方案42和68-74中任一項的衍生物，其中化學式2b或化學式2c中的每一個分別代表賴氨酸的二價基團。

76.實施方案42和68-75中任一項的衍生物，其中化學式2b或化學式2c分別代表eps-lys。

77.實施方案42和68-76中任一項的衍生物，其中化學式2b或化學式2c分別為l-型。

78.實施方案69-77中任一項的衍生物，其中所述兩次或四次連接體元件-2分別並置，其中並置的意思是經由醯胺鍵互相連接。

79.實施方案69-78中任一項的衍生物，其中所述兩次或四次連接體元件-2分別一個接一個地排列成行，經由醯胺鍵互相連接。

80.實施方案1-42和68-79中任一項的衍生物，其中所述前連接體由經由醯胺鍵相互連接的兩次化學式2c的連接體元件-2組成，並且其中所述前連接體在其-nh端連接至所述分支連接體的-co端，並且在其-co端連接至xaa34、xaa35、xaa36、xaa37、xaa38或xaa39的lys殘基的ε氨基。

81.實施方案1-42和68-79中任一項的衍生物，其中所述前連接體由經由醯胺鍵相互連接的四次化學式2c的連接體元件-2組成，並且其中所述前連接體在其-nh端連接至所述分支連接體的-co端，並且在其-co端連接至xaa34、xaa35、xaa36、xaa37、xaa38或xaa39的lys殘基的ε氨基。

82.實施方案1-81中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含化學式3的連接體元件-3：

化學式3：

和/或

化學式4的連接體元件-4：

化學式4：

83.實施方案1-82中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含化學式3的連接體元件-3：

化學式3：

84.實施方案82-83中任一項的衍生物，其中化學式3為glu的二價基團。

85.實施方案82-84中任一項的衍生物，其中化學式3為gglu的二價基團。

86.實施方案82-85中任一項的衍生物，其中化學式3為l-gglu的二價基團。

87.實施方案1-86中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含化學式4的連接體元件-4：

化學式4：

88.實施方案82和87中任一項的衍生物，其中化學式4為氨甲環酸的二價基團。

89.實施方案82和87-88中任一項的衍生物，其中化學式4為反式-4-(氨甲基)環己烷羧酸的二價基團。

90.實施方案1-89中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含至少一個化學式1的連接體元件-1：

化學式1：

其中k為1-19範圍內的整數，並且n為1-5範圍內的整數。

91.實施方案90的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含一、二、三或四次連接體元件-1。

92.實施方案90-91中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含一個連接體元件-1。

93.實施方案90-91中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含兩次連接體元件-1。

94.實施方案90-91中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含三次連接體元件-1。

95.實施方案90-91中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含四次連接體元件-1。

96.實施方案90-95中任一項的衍生物，其中k為1。

97.實施方案90-96中任一項的衍生物，其中n為1。

98.實施方案90-97中任一項的衍生物，其中k為1且n為1。

99.實施方案90-98中任一項的衍生物，其中如果其包含多於一個連接體元件-1，則它們是並置的，其中並置的意思是經由醯胺鍵互相連接。

100.實施方案90-99中任一項的衍生物，其中如果其包含多於一個連接體元件-1，則它們一個接一個地排列成行，經由醯胺鍵互相連接。

101.實施方案1-89中任一項的衍生物，其中所述第一後連接體和第二後連接體均不包含化學式1的連接體元件-1：

化學式1：

其中k為1-19範圍內的整數，並且n為1-5範圍內的整數。

102.實施方案1-89中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個可選地包含如實施方案90-100中任一項限定的連接體元件-1。

103.實施方案1-89中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個進一步包含如實施方案90-100中任一項限定的連接體元件-1。

104.實施方案1-103中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含恰好一個連接體元件-3和恰好一個連接體元件-4。

105.實施方案1-104中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含僅一個連接體元件-3和僅一個連接體元件-4。

106.實施方案1-105中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個由按所示順序經由醯胺鍵相互連接的一個連接體元件-4和一個連接體元件-3組成，並且其中所述第一和第二後連接體中的每一個在其-nh端分別連接至所述第一和第二延長體的-co端，並且在其-co端連接至所述分支連接體的每個-nh端。

107.實施方案1-105中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個由按所示順序經由醯胺鍵相互連接的一個連接體元件-4、一個連接體元件-3和一個連接體元件-1組成，其中k為1且n為1，並且其中所述第一和第二後連接體中的每一個在其-nh端分別連接至所述第一和第二延長體的-co端，並且在其-co端連接至所述分支連接體的每個-nh端。

108.實施方案1-105中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個由按所示順序經由醯胺鍵相互連接的一個連接體元件-4、一個連接體元件-3和兩次連接體元件-1組成，其中k為1且n為1，並且其中所述第一和第二後連接體中的每一個在其-nh端分別連接至所述第一和第二延長體的-co端，並且在其-co端連接至所述分支連接體的每個-nh端。

109.實施方案1-105中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個由按所示順序經由醯胺鍵相互連接的一個連接體元件-4、一個連接體元件-3和三次連接體元件-1組成，其中k為1且n為1，並且其中所述第一和第二後連接體中的每一個在其-nh端分別連接至所述第一和第二延長體的-co端，並且在其-co端連接至所述分支連接體的每個-nh端。

110.實施方案1-105中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個由按所示順序經由醯胺鍵相互連接的一個連接體元件-4、一個連接體元件-3和四次連接體元件-1組成，其中k為1且n為1，並且其中所述第一和第二後連接體中的每一個在其-nh端分別連接至所述第一和第二延長體的-co端，並且在其-co端連接至所述分支連接體的每個-nh端。

111.實施方案1-110中任一項的衍生物，其中所述分支連接體經由醯胺鍵

a)在其-co端經由前連接體連接至xaa34、xaa35、xaa36、xaa37、xaa38或xaa39的lys殘基的ε氨基，並且

b)在其兩個-n端中的每一個處分別經由第一和第二後連接體分別連接至所述第一和第二延長體中每一個的-co端。

112.實施方案1-111中任一項的衍生物，或其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯，其中xaa37和xaa39之一為lys；

該衍生物包含附接至xaa37或xaa39的lys殘基上的側鏈，

該側鏈包含：

(i)化學式11a的分支連接體

化學式11a：

(ii)化學式12的第一和第二延長體：

化學式12：

其中所述分支連接體

a)在其-co端經由前連接體連接至xaa37或xaa39的lys殘基的ε氨基，並且

b)在其兩個-nh端中的每一個處分別經由第一和第二後連接體分別連接至所述第一和第二延長體中每一個的-co端；

其中所述前連接體、第一後連接體和第二後連接體中的每一個包含至少一個化學式1的連接體元件-1：

化學式1：

其中k為1且n為1。

113.實施方案1-112中任一項的衍生物，或其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯，其中xaa37和xaa39之一為lys；

該衍生物包含附接至xaa37或xaa39的lys殘基上的側鏈，

該側鏈由以下組成：

(i)化學式11a的分支連接體

化學式11a：

(ii)化學式12的第一和第二延長體：

化學式12：

其中所述分支連接體

a)在其-co端經由前連接體連接至xaa37或xaa39的lys殘基的ε氨基，並且

b)在其兩個-nh端中的每一個處分別經由第一和第二後連接體分別連接至所述第一和第二延長體中每一個的-co端；

其中所述前連接體、第一後連接體和第二後連接體中的每一個包含一、二、三或四次化學式1的連接體元件-1：

化學式1：

其中k為1且n為1，並且如果包含多於一個連接體元件-1，則它們經由醯胺鍵相互連接。

114.實施方案1-113中任一項的衍生物，其中所述glp-1類似物與seqidno：1相比具有以下改變：(8aib，22e，26r，34r)，以及另外，(i)37k或(ii)(38g和39k)，以及可選地另外，(iii)7imp。

115.實施方案1-114中任一項的衍生物，其中所述glp-1類似物具有seqidno：2或3中任一個的序列。

116.實施方案1-115中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含一個化學式3的連接體元件-3，該連接體元件-3是gglu的二價基團，優選為l-型。

117.實施方案1-116中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含一個化學式4的連接體元件-4，該連接體元件-4是氨甲環酸的二價基團，優選反式-4-(氨甲基)環己烷羧酸的二價基團。

118.實施方案1-117中任一項的衍生物，其選自化學式21、化學式22、化學式27、化學式34、化學式35、化學式41和化學式42；或其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯。

119.glp-1衍生物，優選實施方案1-118中任一項的衍生物，其選自化學式21、化學式22、化學式23、化學式24、化學式25、化學式26、化學式27、化學式28、化學式29、化學式30、化學式31、化學式32、化學式33、化學式34、化學式35、化學式36、化學式37、化學式38、化學式39、化學式40、化學式41和化學式42；或其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯。

120.glp-1衍生物，優選實施方案1-119中任一項的衍生物，其選自實施例1-22的化合物，或其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯。

121.glp-1類似物，其包含與glp一1(7-37)(seqidno：1)相比的以下改變：(7imp，8aib，22e，26r，34r，38g)、(7imp，8aib，22e，26r，34r，39k)、(7imp，8aib，22e，26r，34r，38g，39k)或(8aib，22e，26r，34r，35k)；或其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯。

122.實施方案121的glp-1類似物，其選自seqidno：3、seqidno：5、seqidno：6和seqidno：9；或其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯。

123.實施方案121-122中任一項的glp-1類似物，其為實施方案1-120中任一項的glp-1衍生物的中間體。

124.式ii化合物，或其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯：

其中

q為0-5範圍內的整數，

w為0-5範圍內的整數，

條件是當w為0時，q為1-5範圍內的整數，並且當q為0時，w為1-5範圍內的整數；

r1為-oh或合適的活化基團；

r2為-cooh或合適的用於-cooh的保護基團；並且

所述前連接體、第一後連接體和第二後連接體中的每一個包含-co基團和-nh基團。

125.實施方案124的化合物，其中q為4且w為0。

126.實施方案124的化合物，其中q為0且w為4。

127.實施方案124-127中任一項的化合物，其具有式ii』：

128.實施方案124-127中任一項的化合物，其具有式ii」：

129.實施方案124-128中任一項的化合物，其中r1為-oh或合適的離去基團。

130.實施方案124-129中任一項的化合物，其中r1為-oh。

131.實施方案124-129中任一項的化合物，其中r1為合適的離去基團，與羰基一起形成活性酯。

132.實施方案124-129和131中任一項的化合物，其中r1選自化學式81(-opfp)、化學式82(opnp)和化學式83(osuc)。

133.實施方案124-132中任一項的化合物，其中r2為-cooh。

134.實施方案124-132中任一項的化合物，其中r2為合適的用於-cooh的保護基團。

135.實施方案124-132和134中任一項的化合物，其中所述用於-cooh的保護基團為合適的非反應性酯。

136.實施方案135的化合物，其中所述非反應性酯選自化學式84(-cootbu)、化學式85(-coobz)、化學式86(-coome)、化學式87(-coch2ccl3)和化學式88(-coch2ccl3)。

137.實施方案124-136中任一項的化合物，其中所述前連接體包含至少一個化學式1的連接體元件-1：

化學式1：

其中k為1-19範圍內的整數，並且n為1-5範圍內的整數；或

至少一個化學式2b的連接體元件-2：

化學式2b：

其中m為0-5範圍內的整數，s為0-5範圍內的整數，並且條件是當m為0時，s為1-5範圍內的整數，並且當s為0時，m為1-5範圍內的整數，並且其中游離氨基(-nh2)被r5取代，其中r5為-nh2或合適的用於氨基的保護基團。

138.實施方案124-137中任一項的化合物，其中所述前連接體包含t次連接體元件-1。

139.實施方案138的化合物，其中t為1-8範圍內的整數。

140.實施方案138的化合物，其中t為1。

141.實施方案138的化合物，其中t為2。

142.實施方案138的化合物，其中t為3。

143.實施方案138的化合物，其中t為4。

144.實施方案138的化合物，其中t為6。

145.實施方案138的化合物，其中t為8。

146.實施方案137-145中任一項的化合物，其中k為1、5、11或19。

147.實施方案137-146中任一項的化合物，其中n為1或2。

148.實施方案137-147中任一項的化合物，其中k為1且n為1。

149.實施方案137-147中任一項的化合物，其中k為5且n為2。

150.實施方案137-147中任一項的化合物，其中k為11且n為2。

151.實施方案137-147中任一項的化合物，其中k為19且n為2。

152.實施方案137-151中任一項的化合物，其中當t不是1時，t次連接體元件-1並置，其中並置的意思是經由醯胺鍵互相連接。

153.實施方案137-152中任一項的化合物，其中當t不是1時，t次連接體元件-1一個接一個地排列成行，經由醯胺鍵互相連接。

154.實施方案124-153中任一項的化合物，其中所述前連接體由一個化學式1的連接體元件-1組成，其中k為1且n為1。

155.實施方案124-153中任一項的化合物，其中所述前連接體由兩次化學式1的連接體元件-1組成，其中k為1且n為1。

156.實施方案124-153中任一項的化合物，其中所述前連接體由三次化學式1的連接體元件-1組成，其中k為1且n為1。

157.實施方案124-153中任一項的化合物，其中所述前連接體由四次化學式1的連接體元件-1組成，其中k為1且n為1。

158.實施方案124-153中任一項的化合物，其中所述前連接體由六次化學式1的連接體元件-1組成，其中k為1且n為1。

159.實施方案124-153中任一項的化合物，其中所述前連接體由八次化學式1的連接體元件-1組成，其中k為1且n為1。

160.實施方案124-153中任一項的化合物，其中所述前連接體由一個化學式1的連接體元件-1組成，其中k為5且n為2。

161.實施方案124-153中任一項的化合物，其中所述前連接體由一個化學式1的連接體元件-1組成，其中k為11且n為2。

162.實施方案124-153中任一項的化合物，其中所述前連接體由一個化學式1的連接體元件-1組成，其中k為19且n為2。

163.實施方案137的化合物，其中所述前連接體包含如實施方案137限定的連接體元件-2。

164.實施方案163的化合物，其中所述前連接體包含兩次或四次如實施方案137限定的連接體元件-2。

165.實施方案163-164中任一項的化合物，其中所述前連接體包含兩次如實施方案137限定的連接體元件-2。

166.實施方案163-164中任一項的化合物，其中所述前連接體包含四次如實施方案137限定的連接體元件-2。

167.實施方案137和163-166中任一項的化合物，其中m為4且s為0。

168.實施方案137和163-166中任一項的化合物，其中m為0且s為4。

169.實施方案137和163-168中任一項的化合物，其中化學式2b由化學式2c表示：

化學式2c：

其中游離氨基(-nh2)被r5取代，其中r5為-nh2或合適的用於氨基的保護基團。

170.實施方案137和163-169中任一項的化合物，其中r5為-nh2。

171.實施方案137和163-169中任一項的化合物，其中r5為合適的用於氨基的保護基團。

172.實施方案137、163-169和171中任一項的化合物，其中r5為合適的氨基甲酸酯。

173.實施方案137、163-169和171-172中任一項的化合物，其中r5選自化學式89(-nhfmoc)、化學式90(-nhboc)和化學式91(-nhcbz)。

174.實施方案137和163-173中任一項的化合物，其中化學式2b或化學式2c中的每一個分別代表賴氨酸的二價基團。

175.實施方案137和163-174中任一項的化合物，其中化學式2b或化學式2c中的每一個分別代表eps-lys。

176.實施方案137和163-175中任一項的化合物，其中化學式2b或化學式2c中的每一個分別為l-型。

177.實施方案137和163-176中任一項的化合物，其中所述兩次或四次如這些實施方案中任一項限定的連接體元件-2分別並置，其中並置的意思是經由醯胺鍵互相連接。

178.實施方案137和163-177中任一項的化合物，其中所述兩次或四次如這些實施方案中任一項限定的連接體元件-2分別一個接一個地排列成行，經由醯胺鍵互相連接。

179.實施方案137和163-178中任一項的化合物，其中所述前連接體由經由醯胺鍵互相連接的兩次如這些實施方案中任一項限定的化學式2c的連接體元件-2組成。

180.實施方案137和163-178中任一項的化合物，其中所述前連接體由經由醯胺鍵互相連接的四次如這些實施方案中任一項限定的化學式2c的連接體元件-2組成。

181.實施方案124-180中任一項的化合物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含化學式3的連接體元件-3和/或化學式4的連接體元件-4；其中在化學式3中，游離酸基團(-cooh)被r3取代，其中r3為-cooh或合適的用於羧酸基團的保護基團。

182.實施方案124-181中任一項的化合物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含化學式3的連接體元件-3；其中游離酸基團被r3取代，其中r3為-cooh或合適的用於羧酸基團的保護基團。

183.實施方案181-182中任一項的化合物，其中r3為-cooh。

184.實施方案181-182中任一項的化合物，其中r3為合適的用於羧酸基團的保護基團。

185.實施方案181-182和184中任一項的化合物，其中r3為合適的酯基團。

186.實施方案181-182和184-185中任一項的化合物，其中r3選自-cootbu(化學式84)、-coobz(化學式85)、-coome(化學式86)、-cosc(ch3)3(化學式87)和-coch2ccl3(化學式88)。

187.實施方案181-186中任一項的化合物，其中如這些實施方案中任一項限定的連接體元件-3為l-型。

188.實施方案124-187中任一項的化合物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含化學式4的連接體元件-4。

189.實施方案188的化合物，其中連接體元件-4為反式-4-(氨甲基)環己烷羧酸的二價基團。

190.實施方案124-189中任一項的化合物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含至少一個化學式1的連接體元件-1：

化學式1：

其中k為1-19範圍內的整數，並且n為1-5範圍內的整數。

191.實施方案190的化合物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含一、二、三或四次連接體元件-1。

192.實施方案190-191中任一項的化合物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含一個連接體元件-1。

193.實施方案190-191中任一項的化合物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含兩次連接體元件-1。

194.實施方案190-191中任一項的化合物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含三次連接體元件-1。

195.實施方案190-191中任一項的化合物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含四次連接體元件-1。

196.實施方案190-195中任一項的化合物，其中k為1。

197.實施方案190-196中任一項的化合物，其中n為1。

198.實施方案190-197中任一項的化合物，其中k為1且n為1。

199.實施方案190-198中任一項的化合物，其中如果其包含多於一個連接體元件-1，則它們是並置的，其中並置的意思是經由醯胺鍵互相連接。

200.實施方案190-199中任一項的化合物，其中如果其包含多於一個連接體元件-1，則它們一個接一個地排列成行，經由醯胺鍵互相連接。

201.實施方案124-189中任一項的化合物，其中所述第一後連接體和第二後連接體均不包含化學式1的連接體元件-1：

化學式1：

其中k為1-19範圍內的整數，並且n為1-5範圍內的整數。

202.實施方案124-201中任一項的化合物，其可選地包含如實施方案190-201中任一項限定的連接體元件-1。

203.實施方案124-202中任一項的化合物，其進一步包含如實施方案190-201中任一項限定的連接體元件-1。

204.實施方案124-203中任一項的化合物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含恰好一個連接體元件-4和恰好一個化學式3的連接體元件-3，其中游離酸基團(-cooh)被r3取代，其中r3如實施方案181-187中任一項所限定。

205.實施方案124-204中任一項的化合物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含僅一個連接體元件-4和僅一個化學式3的連接體元件-3，其中游離酸基團(-cooh)被r3取代，其中r3如實施方案181-187中任一項所限定。

206.選自化學式50、化學式51、化學式52、化學式53、化學式54、化學式55、化學式56、化學式57、化學式58、化學式59、化學式60、化學式61、化學式62、化學式63和化學式64的化合物；或其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯。

207.實施方案206的化合物，其中各種化學式編號在本說明書的表a和表b中定義。

208.實施方案206和207中任一項的化合物，其為實施方案124-205中任一項的化合物。

209.實施方案124-208中任一項的化合物，其為實施方案1-120中任一項的glp-1衍生物的中間體。

210.實施方案124-209中任一項的化合物在其衍生物的形成下附接至生物活性肽或蛋白質上的用途。

211.實施方案210的用途，在任何相關動物模型中，與所述生物活性肽或蛋白質相比，其在體內具有對所述衍生物延長作用持續時間和/或改善藥代動力學性質的效果。

212.實施方案210-211中任一項的用途，其中在lys殘基的ε氨基與所述前連接體的-co基團之間形成醯胺鍵的情況下，所述化合物附接至所述生物活性肽或蛋白質的lys殘基。

213.實施方案210-212中任一項的用途，其中所述生物活性肽或蛋白質為glp-1(7-37)(seqidno：1)或其類似物，優選如實施方案1-29中任一項限定的類似物。

214.一種製備生物活性肽或蛋白質的衍生物的方法，該方法包括將如實施方案124-209中任一項限定的化合物附接至所述生物活性肽或蛋白質。

215.實施方案214的方法，其包括例如在固體支持體上或通過溶液相化學法合成所述化合物的步驟。

216.實施方案214-215中任一項的方法，其包括例如使用適當的活化和保護基團將所述化合物附接至所述生物活性肽或蛋白質的步驟。

217.實施方案214-216中任一項的方法，其中在任何相關動物模型中，與所述生物活性肽或蛋白質相比，所述衍生物在體內具有改善的作用持續時間和/或改善的藥代動力學性質。

218.實施方案214-217中任一項的方法，其中在lys殘基的ε氨基與所述前連接體的-co基團之間形成醯胺鍵的情況下，所述化合物附接至所述生物活性肽或蛋白質的lys殘基。

219.實施方案214-218中任一項的方法，其中所述生物活性肽或蛋白質為glp-1(7-37)(seqidno：1)或其類似物，優選如實施方案1-29中任一項限定的類似物。

220.製備根據實施方案124-209中任一項的化合物的方法，其在固體支持體上或通過溶液相化學法進行。

221.實施方案220的方法，其在固體支持體上進行。

222.實施方案220-221中任一項的方法，其中使用適當的活化和保護基團。

223.實施方案220-222中任一項的方法，其中所述化合物在合適的樹脂上製備。

224.實施方案220-223中任一項的方法，其中溶解在適當溶劑中的適當保護的試劑與所述樹脂偶聯。

225.實施方案220-224中任一項的方法，其中通過適當的處理去除所述保護，並且進行一個或多個後續相應的偶聯和脫保護步驟，在其之間具有樹脂洗滌步驟。

226.實施方案220-225中任一項的方法，其中進行偶聯、洗滌、保護去除和洗滌的重複循環。

227.實施方案220-226中任一項的方法，其產生實施方案124-209中任一項的粗化合物。

228.實施方案220-227中任一項的方法，其中使用合適的試劑從所述樹脂上釋放所述化合物。

229.實施方案220-228中任一項的方法，其中濃縮所述化合物，例如在真空中濃縮至幹。

230.實施方案220-229中任一項的方法，其中例如使用快速色譜法純化所述化合物。

231.實施方案220-230中任一項的方法，其中將所述化合物活化以供與生物活性肽或蛋白質偶聯。

232.實施方案220-231中任一項的方法，其中將所述活化的化合物溶解在合適的溶劑中。

233.實施方案220-232中任一項的方法，其中將所述生物活性肽或蛋白質溶解在合適的溶劑中。

234.實施方案220-233中任一項的方法，其中在合適的ph下經合適的時間，在攪拌下將所述活化的化合物逐滴添加至溶解的肽或蛋白質中，然後放置適宜的時間以便發生反應。

235.實施方案220-234中任一項的方法，其中在附接反應後，將ph改變至所得衍生物(肽-側鏈綴合物)的等電點，並且例如通過離心分離沉澱的衍生物。

236.實施方案220-235中任一項的方法，其中在一個或多個附加步驟中用合適的洗滌介質洗滌所述沉澱物，然後分離，例如通過離心進行分離。

237.製備根據實施方案124-209中任一項的化合物的方法，其中所述化合物通過溶液相化學法製備。

238.實施方案237的方法，其中使用合適的活化和保護基團將所述化合物附接至生物活性肽或蛋白質。

239.實施方案237-238中任一項的方法，其中對於這樣製備的化合物與所述肽或蛋白質的附接，應用一個或多個如實施方案228-236中任一項所述的步驟。

240.實施方案1-123中任一項的衍生物或類似物，其為glp-1受體激動劑。

241.實施方案1-123和240中任一項的衍生物或類似物，其為完全glp-1受體激動劑。

242.實施方案1-123和240-241中任一項的衍生物或類似物，其在體外具有生物活性。

243.實施方案1-123和240-242中任一項的衍生物或類似物，其在體外是有效的。

244.實施方案1-123和240-243中任一項的衍生物或類似物，其能夠激活人glp-1受體。

245.實施方案1-123和240-244中任一項的衍生物或類似物，其在採用表達人glp-1受體的全細胞的試驗中能夠激活人glp-1受體，其中該試驗在不存在hsa(0％hsa)的情況下進行。

246.實施方案1-123和240-245中任一項的衍生物或類似物，其中在報導基因試驗中，如在實施例23的試驗中測量人glp-1受體的響應。

247.實施方案240-246中任一項的衍生物或類似物，其中glp-1受體激動、體外生物活性、體外效力或激活人glp-1受體的能力分別基本如實施例23所述測定。

248.實施方案1-123和240-247中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於300pm或更低的ec50。

249.實施方案1-123和240-248中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於200pm或更低的ec50。

250.實施方案1-123和240-249中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於150pm或更低的ec50。

251.實施方案1-123和240-250中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於125pm或更低的ec50。

252.實施方案1-123和240-251中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於100pm或更低的ec50。

253.實施方案1-123和240-252中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於75pm或更低的ec50。

254.實施方案1-123和240-253中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於50pm或更低的ec50。

255.實施方案1-123和240-254中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於25pm或更低的ec50。

256.實施方案1-123和240-255中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於20pm或更低的ec50。

257.實施方案248-256中任一項的衍生物或類似物，其中所述ec50基本如實施例23所述測定。

258.實施方案1-123和240-257中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於比司美魯肽ec50的30倍更低的ec50，其中司美魯肽的ec50以與該衍生物的ec50相同的方式測定。

259.實施方案1-123和240-258中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於比司美魯肽ec50的25倍更低的ec50，其中司美魯肽的ec50以與該衍生物的ec50相同的方式測定。

260.實施方案1-123和240-259中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於比司美魯肽ec50的20倍更低的ec50，其中司美魯肽的ec50以與該衍生物的ec50相同的方式測定。

261.實施方案1-123和240-260中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於比司美魯肽ec50的15倍更低的ec50，其中司美魯肽的ec50以與該衍生物的ec50相同的方式測定。

262.實施方案1-123和240-261中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於比司美魯肽ec50的10倍更低的ec50，其中司美魯肽的ec50以與該衍生物的ec50相同的方式測定。

263.實施方案1-123和240-262中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於比司美魯肽ec50的5倍更低的ec50，其中司美魯肽的ec50以與該衍生物的ec50相同的方式測定。

264.實施方案1-123和240-263中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於比司美魯肽ec50的3倍更低的ec50，其中司美魯肽的ec50以與該衍生物的ec50相同的方式測定。

265.實施方案258-264中任一項的衍生物或類似物，其中所述ec50基本如實施例23所述測定。

266.實施方案1-123和240-265中任一項的衍生物或類似物，其能夠與glp-1受體結合。

267.實施方案1-123和240-266中任一項的衍生物或類似物，其能夠在低濃度hsa(最高0.001％最終測定濃度)下與glp-1受體結合。

268.實施方案1-123和240-267中任一項的衍生物或類似物，其能夠在高濃度hsa(2.0％最終測定濃度)下與glp-1受體結合。

269.實施方案266-268中任一項的衍生物或類似物，其中所述與人glp-1受體的結合在競爭結合試驗中，如在實施例24的試驗中測量。

270.實施方案266-269中任一項的衍生物或類似物，其中所述在體外與人glp-1受體的結合基本如實施例24所述測定。

271.實施方案1-123和240-270中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以20.0nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

272.實施方案1-123和240-271中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以5.0nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

273.實施方案1-123和240-272中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以3.0nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

274.實施方案1-123和240-273中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以2.0nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

275.實施方案1-123和240-274中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以1.0nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

276.實施方案1-123和240-275中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以0.50nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

277.實施方案1-123和240-276中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以0.30nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

278.實施方案271-277中任一項的衍生物或類似物，其中所述ic50基本如實施例24所述在具有最高0.001％hsa(最終測定濃度)的反應中測定。

279.實施方案1-123和240-278中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以比司美魯肽ic50的35倍更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

280.實施方案1-123和240-279中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以比司美魯肽ic50的20倍更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

281.實施方案1-123和240-280中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以比司美魯肽ic50的8倍更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

282.實施方案1-123和240-281中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以比司美魯肽ic50的4倍更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

283.實施方案1-123和240-282中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以比司美魯肽ic50的3倍更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

284.實施方案1-123和240-283中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以比司美魯肽ic50的2倍更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

285.實施方案1-123和240-284中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以比司美魯肽ic50更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

286.實施方案1-123和240-285中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以比司美魯肽ic50的0.50倍更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

287.實施方案279-286中任一項的衍生物或類似物，其中所述ic50基本如實施例24所述在具有最高0.001％hsa(最終測定濃度)的反應中測定。

288.實施方案1-123和240-287中任一項的衍生物或類似物，其在2.0％hsa(最終測定濃度)下能夠以400nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

289.實施方案1-123和240-288中任一項的衍生物或類似物，其在2.0％hsa(最終測定濃度)下能夠以150nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

290.實施方案1-123和240-289中任一項的衍生物或類似物，其在2.0％hsa(最終測定濃度)下能夠以100nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

291.實施方案1-123和240-290中任一項的衍生物或類似物，其在2.0％hsa(最終測定濃度)下能夠以75nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

292.實施方案1-123和240-291中任一項的衍生物或類似物，其在2.0％hsa(最終測定濃度)下能夠以40nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

293.實施方案1-123和240-292中任一項的衍生物或類似物，其在2.0％hsa(最終測定濃度)下能夠以20nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

294.實施方案288-293中任一項的衍生物或類似物，其中所述ic50基本如實施例24所述在具有2.0％hsa(最終測定濃度)的反應中測定。

295.實施方案1-123和240-294中任一項的衍生物或類似物，其在2.0％hsa(最終測定濃度)下能夠以比司美魯肽ic50更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

296.實施方案1-123和240-295中任一項的衍生物或類似物，其在2.0％hsa(最終測定濃度)下能夠以比司美魯肽ic50的0.5倍更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

297.實施方案1-123和240-296中任一項的衍生物或類似物，其在2.0％hsa(最終測定濃度)下能夠以比司美魯肽ic50的0.25倍更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

298.實施方案1-123和240-297中任一項的衍生物或類似物，其在2.0％hsa(最終測定濃度)下能夠以比司美魯肽ic50的0.10倍更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

299.實施方案1-123和240-298中任一項的衍生物或類似物，其在2.0％hsa(最終測定濃度)下能夠以比司美魯肽ic50的0.050倍更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

300.實施方案295-299中任一項的衍生物或類似物，其中所述ic50基本如實施例24所述在具有2.0％hsa(最終測定濃度)的反應中測定。

301.實施方案1-123和240-300中任一項的衍生物，其具有改善的藥代動力學性質。

302.實施方案1-123和240-301中任一項的衍生物，其具有延長的半衰期和/或降低的清除率。

303.實施方案1-123和240-302中任一項的衍生物，其適合於每月一次給藥。

304.實施方案1-123和240-303中任一項的衍生物，用於皮下給藥。

305.實施方案1-123和240-304中任一項的衍生物，其中在藥代動力學(pk)研究中在體內測試該衍生物。

306.實施方案1-123和240-305中任一項的衍生物，其中在任何合適的動物模型如小鼠、大鼠、猴、狗或豬中測試該衍生物。

307.實施方案1-123和240-306中任一項的衍生物，其與司美魯肽進行比較。

308.實施方案1-123和240-307中任一項的衍生物，其在小型豬中靜脈內給藥後與司美魯肽相比在體內具有改善的終末半衰期(t1/2)。

309.實施方案308的衍生物，其中使用任何合適的研究方案，如實施例25所述的研究方案，在小型豬中靜脈內給藥後在體內測定終末半衰期。

310.實施方案308-309中任一項的衍生物，其中基本如實施例25所述，在小型豬中靜脈內給藥後在體內測定終末半衰期。

311.實施方案1-123和240-310中任一項的衍生物，其在小型豬中靜脈內給藥後的體內終末半衰期(t1/2)至少為100小時。

312.實施方案1-123和240-311中任一項的衍生物，其在小型豬中靜脈內給藥後的體內終末半衰期(t1/2)至少為115小時。

313.實施方案1-123和240-312中任一項的衍生物，其在小型豬中靜脈內給藥後的體內終末半衰期(t1/2)至少為130小時。

314.實施方案1-123和240-313中任一項的衍生物，其在小型豬中靜脈內給藥後的體內終末半衰期(t1/2)至少為145小時。

315.實施方案1-123和240-314中任一項的衍生物，其在小型豬中靜脈內給藥後的體內終末半衰期(t1/2)至少為155小時。

316.實施方案1-123和240-315中任一項的衍生物，其在小型豬中靜脈內給藥後的體內終末半衰期(t1/2)至少為以相同方式測定的司美魯肽終末半衰期的2.0倍。

317.實施方案1-123和240-316中任一項的衍生物，其在小型豬中靜脈內給藥後的體內終末半衰期(t1/2)至少為以相同方式測定的司美魯肽終末半衰期的2.5倍。

318.實施方案1-123和240-317中任一項的衍生物，其在小型豬中靜脈內給藥後的體內終末半衰期(t1/2)至少為以相同方式測定的司美魯肽終末半衰期的2.8倍。

319.實施方案311-318中任一項的衍生物，其中基本如實施例25所述測定終末半衰期(t1/2)。

320.實施方案1-123和240-319中任一項的衍生物，其在體內是有效的。

321.實施方案1-123和240-320中任一項的衍生物，其在任何合適的動物模型如小鼠、大鼠或豬中測定時在體內是有效的。

322.實施方案321的衍生物，其中所述動物模型為spraguedawley大鼠。

323.實施方案1-123和240-322中任一項的衍生物，其中測定對食物攝取的急性影響，其中急性優選指單次皮下注射適當劑量如50nmol/kg或100nmol/kg的所述衍生物。

324.實施方案1-123和240-323中任一項的衍生物，其中測定對體重的急性影響，並且其中急性優選指單次皮下注射50nmol/kg或100nmol/kg的所述衍生物。

325.實施方案1-123和240-324中任一項的衍生物，其中使用任何合適的研究方案和方法，例如如實施例26所述，在spraguedawley大鼠中體內測定對食物攝取和/或體重的急性影響。

326.實施方案1-123和240-325中任一項的衍生物，其中基本如實施例26所述，在spraguedawley大鼠中體內測定對食物攝取和/或體重的急性影響。

327.實施方案323-326中任一項的衍生物，其中所述急性影響為48h時至少-10％的食物攝取改變，按[[(48h時的食物攝取)-(基線食物攝取)]/(基線食物攝取)]×100％]計算，其中基線食物攝取是指施用任何治療前的水平。

328.實施方案323-327中任一項的衍生物，其中所述急性影響為48h時至少-25％的食物攝取改變，按[[(48h時的食物攝取)-(基線食物攝取)]/(基線食物攝取)]×100％]計算，其中基線食物攝取是指施用任何治療前的水平。

329.實施方案323-328中任一項的衍生物，其中所述急性影響為48h時至少-50％的食物攝取改變，按[[(48h時的食物攝取)-(基線食物攝取)]/(基線食物攝取)]×100％]計算，其中基線食物攝取是指施用任何治療前的水平。

330.實施方案323-329中任一項的衍生物，其中所述急性影響為48h時至少-74％的食物攝取改變，按[[(48h時的食物攝取)-(基線食物攝取)]/(基線食物攝取)]×100％]計算，其中基線食物攝取是指施用任何治療前的水平。

331.實施方案323-330中任一項的衍生物，其中所述急性影響為48h時至少-1％的體重改變，按[[(48h時的體重)-(基線體重)]/(基線體重)]×100％]計算，其中基線體重是指施用任何治療前的水平。

332.實施方案323-331中任一項的衍生物，其中所述急性影響為48h時至少-5％的體重改變，按[[(48h時的體重)-(基線體重)]/(基線體重)]×100％]計算，其中基線體重是指施用任何治療前的水平。

333.實施方案323-332中任一項的衍生物，其中所述急性影響為48h時至少-8％的體重改變，按[[(48h時的體重)-(基線體重)]/(基線體重)]×100％]計算，其中基線體重是指施用任何治療前的水平。

334.實施方案323-333中任一項的衍生物，其中所述急性影響為48h時至少-10％的體重改變，按[[(48h時的體重)-(基線體重)]/(基線體重)]×100％]計算，其中基線體重是指施用任何治療前的水平。

335.實施方案321的衍生物，其中所述動物模型為db/db小鼠。

336.實施方案335的衍生物，其中測定所述血糖降低效果。

337.實施方案335-336中任一項的衍生物，其中測定所述體重減輕效果。

338.實施方案1-123和240-337中任一項的衍生物，其中在單次皮下注射適當濃度的所述glp-1衍生物後測定所述血糖降低效果和/或體重減輕效果。

339.實施方案1-123和240-338中任一項的衍生物，其中所述適當濃度為3nmol/kg、10nmol/kg或30nmol/kg。

340.實施方案335-339中任一項的衍生物，其中使用任何合適的研究方案和方法，例如如實施例27所述，在db/db小鼠中體內測定血糖降低效果和/或體重減輕效果。

341.實施方案335-340中任一項的衍生物，其中基本如實施例27所述，在db/db小鼠中體內測定所述血糖降低效果和/或體重減輕效果。

342.實施方案335-341中任一項的衍生物，如在db/db小鼠模型中的單劑量研究中所確定的，其在48小時後具有降低血糖的體內效果。

343.實施方案335-342中任一項的衍生物，其中與施用所述衍生物之前的血糖水平相比，血糖至少降低2％。

344.實施方案335-343中任一項的衍生物，其中與施用所述衍生物之前的血糖水平相比，血糖至少降低10％。

345.實施方案335-344中任一項的衍生物，其中與施用所述衍生物之前的血糖水平相比，血糖至少降低20％。

346.實施方案335-345中任一項的衍生物，其中與施用所述衍生物之前的血糖水平相比，血糖至少降低30％。

347.實施方案335-346中任一項的衍生物，其中與施用所述衍生物之前的血糖水平相比，血糖至少降低40％。

348.實施方案335-347中任一項的衍生物，如在db/db小鼠模型中的單劑量研究中所確定的，其在48小時後具有減輕體重的體內效果。

349.實施方案335-348中任一項的衍生物，其中與施用所述衍生物之前的體重相比，體重至少減輕1.0％。

350.實施方案335-349中任一項的衍生物，其中與施用所述衍生物之前的體重相比，體重至少減輕2.0％。

351.實施方案335-350中任一項的衍生物，其中與施用所述衍生物之前的體重相比，體重至少減輕3.0％。

352.實施方案335-351中任一項的衍生物，其中與施用所述衍生物之前的體重相比，體重至少減輕4.0％。

353.包含根據實施方案1-123和240-352中任一項所述的衍生物或類似物和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。

354.根據實施方案1-123和240-352中任一項的衍生物或類似物，其用作藥物。

355.根據實施方案1-123和240-352中任一項的衍生物或類似物，其用於

(i)預防和/或治療所有形式的糖尿病，如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量減低、1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、mody(青年成熟發作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用於減少hba1c；

(ii)延緩或預防糖尿病進展，如2型糖尿病的進展，延緩糖耐量減低(igt)進展成需要胰島素的2型糖尿病，延緩或預防胰島素抵抗，和/或延緩無需胰島素的2型糖尿病進展成需要胰島素的2型糖尿病；

(iii)改善β-細胞功能，如減少β-細胞凋亡、提高β-細胞功能和/或β-細胞質量，和/或恢復β-細胞的葡萄糖敏感性；

(iv)預防和/或治療認知障礙和/或神經退行性病症，如阿爾茨海默病、帕金森病和/或多發性硬化；

(v)例如通過減少食物攝取、降低體重、抑制食慾、誘導飽腹感來預防和/或治療飲食失調，如肥胖症；治療或預防暴食症、神經性貪食症和/或由抗精神病藥或類固醇給藥誘發的肥胖症；減少胃運動；延緩胃排空；增加身體活動；和/或預防和/或治療肥胖症的共病，如骨關節炎和/或尿失禁；

(vi)預防和/或治療糖尿病併發症，如血管病；神經病，包括周圍神經病變；腎病；和/或視網膜病；

(vii)改善脂質參數，如預防和/或治療血脂異常、降低總血清脂質；增加hdl；降低小而密的ldl；降低vldl；降低甘油三酯；降低膽固醇；降低人的脂蛋白a(lp(a))血漿水平；在體外和/或體內抑制載脂蛋白a(apo(a))的生成；

(viii)預防和/或治療心血管疾病，如症候群x、動脈粥樣硬化、心肌梗死、冠心病、再灌注損傷、中風、腦缺血、早期心臟病或早期心血管疾病、左心室肥大、冠狀動脈病、高血壓、原發性高血壓、急性高血壓急症、心肌病、心功能不全、運動不耐受、急性和/或慢性心力衰竭、心律不齊、心律失常、暈厥、心絞痛、心臟搭橋和/或支架再閉塞、間歇性跛行(閉塞性動脈硬化)、舒張期功能障礙和/或收縮期功能障礙；和/或降低血壓，如降低收縮壓；

(ix)預防和/或治療胃腸疾病，如炎性腸病、短腸症候群或克羅恩病或結腸炎；消化不良；和/或胃潰瘍；和/或炎症，如銀屑病、銀屑病關節炎、類風溼性關節炎和/或系統性紅斑狼瘡；

(x)預防和/或治療危重病，如治療危重患者、危重病多發性腎病(cipnp)患者和/或潛在的cipnp患者；預防危重病或cipnp的進展；預防、治療和/或治癒患者的全身性炎症反應症候群(sirs)；預防或降低患者在住院期間罹患菌血症、敗血症和/或膿毒性休克的可能性；和/或穩定具有急性病的重症監護室患者的血糖、胰島素平衡和可選的代謝；

(xi)預防和/或治療多囊卵巢症候群(pcos)；

(xii)預防和/或治療腦部疾病，如腦缺血、腦出血和/或創傷性腦損傷；

(xiii)預防和/或治療睡眠呼吸暫停；和/或

(xiv)預防和/或治療濫用，如酒精濫用和/或藥物濫用。

356.根據實施方案1-123和240-352中任一項所述的衍生物或類似物在製備藥物中的用途，該藥物用於

(i)預防和/或治療所有形式的糖尿病，如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量減低、1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、mody(青年成熟發作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用於減少hba1c；

(ii)延緩或預防糖尿病進展，如2型糖尿病的進展，延緩糖耐量減低(igt)進展成需要胰島素的2型糖尿病，延緩或預防胰島素抵抗，和/或延緩無需胰島素的2型糖尿病進展成需要胰島素的2型糖尿病；

(iii)改善β-細胞功能，如減少β-細胞凋亡、提高β-細胞功能和/或β-細胞質量，和/或恢復β-細胞的葡萄糖敏感性；

(iv)預防和/或治療認知障礙和/或神經退行性病症，如阿爾茨海默病、帕金森病和/或多發性硬化；

(v)例如通過減少食物攝取、降低體重、抑制食慾、誘導飽腹感來預防和/或治療飲食失調，如肥胖症；治療或預防暴食症、神經性貪食症和/或由抗精神病藥或類固醇給藥誘發的肥胖症；減少胃運動；延緩胃排空；增加身體活動；和/或預防和/或治療肥胖症的共病，如骨關節炎和/或尿失禁；

(vi)預防和/或治療糖尿病併發症，如血管病；神經病，包括周圍神經病變；腎病；和/或視網膜病；

(vii)改善脂質參數，如預防和/或治療血脂異常、降低總血清脂質；增加hdl；降低小而密的ldl；降低vldl；降低甘油三酯；降低膽固醇；降低人的脂蛋白a(lp(a))血漿水平；在體外和/或體內抑制載脂蛋白a(apo(a))的生成；

(viii)預防和/或治療心血管疾病，如症候群x、動脈粥樣硬化、心肌梗死、冠心病、再灌注損傷、中風、腦缺血、早期心臟病或早期心血管疾病、左心室肥大、冠狀動脈病、高血壓、原發性高血壓、急性高血壓急症、心肌病、心功能不全、運動不耐受、急性和/或慢性心力衰竭、心律不齊、心律失常、暈厥、心絞痛、心臟搭橋和/或支架再閉塞、間歇性跛行(閉塞性動脈硬化)、舒張期功能障礙和/或收縮期功能障礙；和/或降低血壓，如降低收縮壓；

(ix)預防和/或治療胃腸疾病，如炎性腸病、短腸症候群或克羅恩病或結腸炎；消化不良；和/或胃潰瘍；和/或炎症，如銀屑病、銀屑病關節炎、類風溼性關節炎和/或系統性紅斑狼瘡；

(x)預防和/或治療危重病，如治療危重患者、危重病多發性腎病(cipnp)患者和/或潛在的cipnp患者；預防危重病或cipnp的進展；預防、治療和/或治癒患者的全身性炎症反應症候群(sirs)；預防或降低患者在住院期間罹患菌血症、敗血症和/或膿毒性休克的可能性；和/或穩定具有急性病的重症監護室患者的血糖、胰島素平衡和可選的代謝；

(xi)預防和/或治療多囊卵巢症候群(pcos)；

(xii)預防和/或治療腦部疾病，如腦缺血、腦出血和/或創傷性腦損傷；

(xiii)預防和/或治療睡眠呼吸暫停；和/或

(xiv)預防和/或治療濫用，如酒精濫用和/或藥物濫用。

357.一種方法，其用於

(i)預防和/或治療所有形式的糖尿病，如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量減低、1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、mody(青年成熟發作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用於減少hba1c；

(ii)延緩或預防糖尿病進展，如2型糖尿病的進展，延緩糖耐量減低(igt)進展成需要胰島素的2型糖尿病，延緩或預防胰島素抵抗，和/或延緩無需胰島素的2型糖尿病進展成需要胰島素的2型糖尿病；

(iii)改善β-細胞功能，如減少β-細胞凋亡、提高β-細胞功能和/或β-細胞質量，和/或恢復β-細胞的葡萄糖敏感性；

(iv)預防和/或治療認知障礙和/或神經退行性病症，如阿爾茨海默病、帕金森病和/或多發性硬化；

(v)例如通過減少食物攝取、降低體重、抑制食慾、誘導飽腹感來預防和/或治療飲食失調，如肥胖症；治療或預防暴食症、神經性貪食症和/或由抗精神病藥或類固醇給藥誘發的肥胖症；減少胃運動；延緩胃排空；增加身體活動；和/或預防和/或治療肥胖症的共病，如骨關節炎和/或尿失禁；

(vi)預防和/或治療糖尿病併發症，如血管病；神經病，包括周圍神經病變；腎病；和/或視網膜病；

(vii)改善脂質參數，如預防和/或治療血脂異常、降低總血清脂質；增加hdl；降低小而密的ldl；降低vldl；降低甘油三酯；降低膽固醇；降低人的脂蛋白a(lp(a))血漿水平；在體外和/或體內抑制載脂蛋白a(apo(a))的生成；

(viii)預防和/或治療心血管疾病，如症候群x、動脈粥樣硬化、心肌梗死、冠心病、再灌注損傷、中風、腦缺血、早期心臟病或早期心血管疾病、左心室肥大、冠狀動脈病、高血壓、原發性高血壓、急性高血壓急症、心肌病、心功能不全、運動不耐受、急性和/或慢性心力衰竭、心律不齊、心律失常、暈厥、心絞痛、心臟搭橋和/或支架再閉塞、間歇性跛行(閉塞性動脈硬化)、舒張期功能障礙和/或收縮期功能障礙；和/或降低血壓，如降低收縮壓；

(ix)預防和/或治療胃腸疾病，如炎性腸病、短腸症候群或克羅恩病或結腸炎；消化不良；和/或胃潰瘍；和/或炎症，如銀屑病、銀屑病關節炎、類風溼性關節炎和/或系統性紅斑狼瘡；

(x)預防和/或治療危重病，如治療危重患者、危重病多發性腎病(cipnp)患者和/或潛在的cipnp患者；預防危重病或cipnp的進展；預防、治療和/或治癒患者的全身性炎症反應症候群(sirs)；預防或降低患者在住院期間罹患菌血症、敗血症和/或膿毒性休克的可能性；和/或穩定具有急性病的重症監護室患者的血糖、胰島素平衡和可選的代謝；

(xi)預防和/或治療多囊卵巢症候群(pcos)；

(xii)預防和/或治療腦部疾病，如腦缺血、腦出血和/或創傷性腦損傷；

(xiii)預防和/或治療睡眠呼吸暫停；和/或

(xiv)預防和/或治療濫用，如酒精濫用和/或藥物濫用；

其中施用藥學活性量的根據實施方案1-123和240-352中任一項所述的衍生物或類似物。

其他特定實施方案

以下是本發明的其他特定實施方案：

1.通式i的glp-1類似物的衍生物，或其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯：

式i：

xaa7-xaa8-glu-gly-thr-xaa12-thr-ser-asp-xaa16-ser-xaa18-xaa19-xaa20-glu-xaa22-xaa23-ala-xaa25-xaa26-xaa27-phe-ile-xaa30-xaa31-leu-xaa33-xaa34-xaa35-xaa36-xaa37-xaa38-xaa39，其中

xaa7為l-組氨酸、(s)-2-羥基-3-(1h-咪唑-4-基)-丙酸、d-組氨酸、脫氨基組氨酸、高組氨酸、nα-乙醯基-組氨酸、nα-甲醯基-組氨酸、nα-甲基-組氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；

xaa8為ala、gly、ser、aib、(1-氨基環丙基)羧酸或(1-氨基環丁基)羧酸；

xaa12為phe或leu；

xaa16為val或leu；

xaa18為ser、val、arg或leu；

xaa19為tyr或gln；

xaa20為leu或met；

xaa22為gly或glu；

xaa23為gln、glu或arg；

xaa25為ala或val；

xaa26為arg；

xaa27為glu或leu；

xaa30為ala、glu或arg；

xaa31為trp或his；

xaa33為val；

xaa34為arg、his、asn或gln；

xaa35為gly或ala；

xaa36為arg或gly；

xaa37為gly、pro或lys；

xaa38為gly或不存在；

xaa39為lys或不存在；

其中xaa37和xaa39中的至少一個為lys；

該衍生物包含附接至xaa37或xaa39的lys殘基上的側鏈，

該側鏈包含：

(i)化學式11的分支連接體

化學式11：

其中q為0-5範圍內的整數，

其中w為0-5範圍內的整數，

條件是當w為0時，q為1-5範圍內的整數，並且當q為0時，w為1-5範圍內的整數；以及

(ii)化學式12的第一和第二延長體：

化學式12：

其中所述分支連接體

a)在其-co端經由前連接體連接至xaa37或xaa39的lys殘基的ε氨基，並且

b)在其兩個-nh端中的每一個處分別經由第一和第二後連接體分別連接至第一和第二延長體中每一個的-co端；

其中所述前連接體、第一後連接體和第二後連接體中的每一個包含-co基團和-nh基團。

2.實施方案1的衍生物，其中當xaa38不存在時，xaa39也不存在。

3.實施方案1-2中任一項的衍生物，其中xaa7為l-組氨酸或脫氨基組氨酸；xaa8為aib；xaa12為phe；xaa16為val；xaa18為ser；xaa19為tyr；xaa20為leu；xaa22為glu；xaa23為gln；xaa25為ala；xaa26為arg；xaa27為glu；xaa30為ala；xaa31為trp；xaa33為val；xaa34為arg；xaa35為gly；xaa36為arg；xaa37為gly或lys；xaa38為gly或不存在；xaa39為lys或不存在；並且其中xaa37和xaa39中的至少一個為lys。

4.實施方案1-3中任一項的衍生物，其中xaa37和xaa39之一為lys。

5.實施方案1-4中任一項的衍生物，其中所述glp-1類似物選自seqidno：2和seqidno：3的肽。

6.實施方案1-5中任一項的衍生物，其中所述側鏈連接至xaa37的lys殘基。

7.實施方案1-5中任一項的衍生物，其中所述側鏈連接至xaa39的lys殘基。

8.實施方案1-7中任一項的衍生物，其中在化學式11中，q為4且w為0。

9.實施方案1-7中任一項的衍生物，其中在化學式11中，q為0且w為4。

10.實施方案1-9中任一項的衍生物，其中化學式11由化學式11a表示：

11.實施方案1-10中任一項的衍生物，其中化學式11或化學式11a分別為賴氨酸的雙氨基二價基團。

12.實施方案1-11中任一項的衍生物，其中化學式11或化學式11a分別為eps-lys(bis)。

13.實施方案1-11中任一項的衍生物，其中化學式11或化學式11a分別為l-型。

14.實施方案1-13中任一項的衍生物，其中所述前連接體包含

至少一個化學式1的連接體元件-1：

化學式1：

其中k為1-19範圍內的整數，並且n為1-5範圍內的整數；或

至少一個化學式2的連接體元件-2：

化學式2：

*-nh-(ch2)m-ch[(ch2)s-nh2]-co-*，如

化學式2b：

其中m為0-5範圍內的整數，s為0-5範圍內的整數，並且條件是當m為0時，s為1-5範圍內的整數，並且當s為0時，m為1-5範圍內的整數。

15.實施方案1-14中任一項的衍生物，其中所述前連接體包含t次連接體元件-1。

16.實施方案15的衍生物，其中t為1-8範圍內的整數。

17.實施方案16的衍生物，其中t為1。

18.實施方案16的衍生物，其中t為2。

19.實施方案16的衍生物，其中t為4。

20.實施方案16的衍生物，其中t為6。

21.實施方案16的衍生物，其中t為8。

22.實施方案14-21中任一項的衍生物，其中k為1、5、11或19。

23.實施方案14-22中任一項的衍生物，其中n為1或2。

24.實施方案14-23中任一項的衍生物，其中k為1且n為1。

25.實施方案14-23中任一項的衍生物，其中k為5且n為2。

26.實施方案14-23中任一項的衍生物，其中k為11且n為2。

27.實施方案14-23中任一項的衍生物，其中k為19且n為2。

28.實施方案14-27中任一項的衍生物，其中當t不是1時，所述t次連接體元件-1並置，其中並置的意思是經由醯胺鍵互相連接。

29.實施方案14-28中任一項的衍生物，其中當t不是1時，所述t次連接體元件-1一個接一個地排列成行，經由醯胺鍵互相連接。

30.實施方案1-29中任一項的衍生物，其中所述前連接體由一個化學式1的連接體元件-1組成，其中k為1且n為1，並且其中所述前連接體在其-nh端連接至所述分支連接體的-co端，並且在其-co端連接至xaa37或xaa39的lys殘基的ε氨基。

31.實施方案1-29中任一項的衍生物，其中所述前連接體由經由醯胺鍵相互連接的兩次化學式1的連接體元件-1組成，其中k為1且n為1，並且其中所述前連接體在其-nh端連接至所述分支連接體的-co端，並且在其-co端連接至xaa37或xaa39的lys殘基的ε氨基。

32.實施方案1-29中任一項的衍生物，其中所述前連接體由經由醯胺鍵相互連接的四次化學式1的連接體元件-1組成，其中k為1且n為1，並且其中所述前連接體在其-nh端連接至所述分支連接體的-co端，並且在其-co端連接至xaa37或xaa39的lys殘基的ε氨基。

33.實施方案1-29中任一項的衍生物，其中所述前連接體由經由醯胺鍵相互連接的六次化學式1的連接體元件-1組成，其中k為1且n為1，並且其中所述前連接體在其-nh端連接至所述分支連接體的-co端，並且在其-co端連接至xaa37或xaa39的lys殘基的ε氨基。

34.實施方案1-29中任一項的衍生物，其中所述前連接體由經由醯胺鍵相互連接的八次化學式1的連接體元件-1組成，其中k為1且n為1，並且其中所述前連接體在其-nh端連接至所述分支連接體的-co端，並且在其-co端連接至xaa37或xaa39的lys殘基的ε氨基。

35.實施方案1-29中任一項的衍生物，其中所述前連接體由一個化學式1的連接體元件-1組成，其中k為5且n為2，並且其中所述前連接體在其-nh端連接至所述分支連接體的-co端，並且在其-co端連接至xaa37或xaa39的lys殘基的ε氨基。

36.實施方案1-29中任一項的衍生物，其中所述前連接體由一個化學式1的連接體元件-1組成，其中k為11且n為2，並且其中所述前連接體在其-nh端連接至所述分支連接體的-co端，並且在其-co端連接至xaa37或xaa39的lys殘基的ε氨基。

37.實施方案1-29中任一項的衍生物，其中所述前連接體由一個化學式1的連接體元件-1組成，其中k為19且n為2，並且其中所述前連接體在其-nh端連接至所述分支連接體的-co端，並且在其-co端連接至xaa37或xaa39的lys殘基的ε氨基。

38.實施方案1-14中任一項的衍生物，其中所述前連接體包含兩次或四次化學式2或化學式2b的連接體元件-2。

39.實施方案38的衍生物，其中所述前連接體包含兩次連接體元件-2。

40.實施方案38的衍生物，其中所述前連接體包含四次連接體元件-2。

41.實施方案14和38-40中任一項的衍生物，其中m為4且s為0。

42.實施方案14和38-40中任一項的衍生物，其中m為0且s為4。

43.實施方案14和38-42中任一項的衍生物，其中化學式2由化學式2a或化學式2c表示：

化學式2a：

*-nh-(ch2)4-ch(nh2)-co-*，如

化學式2c：

44.實施方案14和38-43中任一項的衍生物，其中化學式2、化學式2a、化學式2b或化學式2c分別為賴氨酸的二價基團。

45.實施方案14和38-44中任一項的衍生物，其中化學式2、化學式2a、化學式2b或化學式2c分別為eps-lys。

46.實施方案14和38-45中任一項的衍生物，其中化學式2、化學式2a、化學式2b或化學式2c分別為l-型。

47.實施方案38-46中任一項的衍生物，其中所述兩次或四次連接體元件-2分別並置，其中並置的意思是經由醯胺鍵互相連接。

48.實施方案38-47中任一項的衍生物，其中所述兩次或四次連接體元件-2分別一個接一個地排列成行，經由醯胺鍵互相連接。

49.實施方案1-14和38-48中任一項的衍生物，其中所述前連接體由經由醯胺鍵相互連接的兩次化學式2a/2c或化學式2/2b(其中m為4且s為0，或者m為0且s為4)的連接體元件-2組成，並且其中所述前連接體在其-nh端連接至所述分支連接體的-co端，並且在其-co端連接至xaa37或xaa39的lys殘基的ε氨基。

50.實施方案1-14和38-48中任一項的衍生物，其中所述前連接體由經由醯胺鍵相互連接的四次化學式2a/2c或化學式2/2b(其中m為4且s為0，或者m為0且s為4)的連接體元件-2組成，並且其中所述前連接體在其-nh端連接至所述分支連接體的-co端，並且在其-co端連接至xaa37或xaa39的lys殘基的ε氨基。

51.實施方案1-50中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含化學式3的連接體元件-3：

化學式3：

*-nh-ch(cooh)-(ch2)2-co-*，

和/或

化學式4的連接體元件-4：

化學式4：

52.實施方案1-51中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含化學式3的連接體元件-3：

化學式3：

*-nh-ch(cooh)-(ch2)2-co-*。

53.實施方案51-52中任一項的衍生物，其中化學式3為glu的二價基團。

54.實施方案51-53中任一項的衍生物，其中化學式3為gglu的二價基團。

55.實施方案51-54中任一項的衍生物，其中化學式3為l-gglu的二價基團。

56.實施方案1-55中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含化學式4的連接體元件-4：

化學式4：

57.實施方案51和56-57中任一項的衍生物，其中化學式4為氨甲環酸的二價基團。

58.實施方案51和56-58中任一項的衍生物，其中化學式4為反式-4-(氨甲基)環己烷羧酸的二價基團。

59.實施方案1-57中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含至少一個化學式1的連接體元件-1：

化學式1：

其中k為1-19範圍內的整數，並且n為1-5範圍內的整數。

60.實施方案59的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含兩次或四次連接體元件-1。

61.實施方案59-60中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含兩次連接體元件-1。

62.實施方案59-60中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含四次連接體元件-1。

63.實施方案59-62中任一項的衍生物，其中k為1。

64.實施方案59-63中任一項的衍生物，其中n為1。

65.實施方案59-64中任一項的衍生物，其中k為1且n為1。

66.實施方案60-65中任一項的衍生物，其中所述兩次或四次連接體元件-1分別並置，其中並置的意思是經由醯胺鍵互相連接。

67.實施方案60-66中任一項的衍生物，其中所述兩次或四次連接體元件-1一個接一個地排列成行，經由醯胺鍵互相連接。

68.實施方案1-58中任一項的衍生物，其中所述第一後連接體和第二後連接體均不包含化學式1的連接體元件-1：

化學式1：

其中k為1-19範圍內的整數，並且n為1-5範圍內的整數。

69.實施方案1-58中任一項的衍生物，其可選地包含如實施方案59-67中任一項限定的連接體元件-1。

70.實施方案1-58中任一項的衍生物，其進一步包含如實施方案59-67中任一項限定的連接體元件-1。

71.實施方案1-58中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含恰好一個連接體元件-3和恰好一個連接體元件-4。

72.實施方案1-58中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含僅一個連接體元件-3和僅一個連接體元件-4。

73.實施方案1-58、68和71-72中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個由按所示順序經由醯胺鍵相互連接的一個連接體元件-4和一個連接體元件-3組成，並且其中所述第一和第二後連接體中的每一個在其-nh端分別連接至所述第一和第二延長體的-co端，並且在其-co端連接至所述分支連接體的每個-nh端。

74.實施方案1-61和63-70中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個由按所示順序經由醯胺鍵相互連接的一個連接體元件-4、一個連接體元件-3和兩次連接體元件-1組成，其中k為1且n為1，並且其中所述第一和第二後連接體中的每一個在其-nh端分別連接至所述第一和第二延長體的-co端，並且在其-co端連接至所述分支連接體的每個-nh端。

75.實施方案1-60和62-70中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個由按所示順序經由醯胺鍵相互連接的一個連接體元件-4、一個連接體元件-3和四次連接體元件-1組成，其中k為1且n為1，並且其中所述第一和第二後連接體中的每一個在其-nh端分別連接至所述第一和第二延長體的-co端，並且在其-co端連接至所述分支連接體的每個-nh端。

76.實施方案1-75中任一項的衍生物，其中所述分支連接體經由醯胺鍵

a)在其-co端經由前連接體連接至xaa37或xaa39的lys殘基的ε氨基，並且

b)在其兩個-nh端中的每一個處分別經由第一和第二後連接體分別連接至第一和第二延長體中每一個的-co端。

77.glp-1衍生物，優選實施方案1-76中任一項的衍生物，其選自化學式21、化學式22、化學式23、化學式24、化學式25、化學式26、化學式27、化學式28、化學式29、化學式30、化學式31、化學式32、化學式33、化學式34和化學式35；或其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯。

78.glp-1衍生物，優選實施方案1-77中任一項的衍生物，其選自實施例1-15的化合物，或其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯。

79.glp-1類似物，其包含與glp-1(7-37)(seqidno：1)相比的以下改變：(7imp，8aib，22e，26r，34r，38g)、(7imp，8aib，22e，26r，34r，39k)或(7imp，8aib，22e，26r，34r，38g，39k)。

80.實施方案79的glp-1類似物，其為glp-1(7-37)(seqidno：1)的以下類似物：(7imp，8aib，22e，26r，34r，38g，39k)，或其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯。

81.實施方案79-80中任一項的glp-1類似物，其為seqidno：3的肽，或其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯。

82.實施方案1-81中任一項的衍生物或類似物，其為glp-1受體激動劑。

83.實施方案1-82中任一項的衍生物或類似物，其為完全glp-1受體激動劑。

84.實施方案1-83中任一項的衍生物或類似物，其在體外具有生物活性。

85.實施方案1-84中任一項的衍生物或類似物，其在體外是有效的。

86.實施方案1-85中任一項的衍生物或類似物，其能夠激活人glp-1受體。

87.實施方案1-86中任一項的衍生物或類似物，其在採用表達人glp-1受體的全細胞的試驗中能夠激活人glp-1受體，其中該試驗在不存在hsa(0％hsa)的情況下進行。

88.實施方案1-88中任一項的衍生物或類似物，其中在報導基因試驗中，如在實施例23的試驗中測定人glp-1受體的響應。

89.實施方案82-88中任一項的衍生物或類似物，其中glp-1受體激動、體外生物活性、體外效力或激活人glp-1受體的能力分別基本如實施例23所述測定。

90.實施方案1-89中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於300pm或更低的ec50。

91.實施方案1-90中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於200pm或更低的ec50。

92.實施方案1-91中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於150pm或更低的ec50。

93.實施方案1-92中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於125pm或更低的ec50。

94.實施方案1-93中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於100pm或更低的ec50。

95.實施方案1-94中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於75pm或更低的ec50。

96.實施方案1-95中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於50pm或更低的ec50。

97.實施方案1-96中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於25pm或更低的ec50。

98.實施方案1-97中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於20pm或更低的ec50。

99.實施方案90-98中任一項的衍生物或類似物，其中所述ec50基本如實施例23所述測定。

100.實施方案1-99中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於比司美魯肽ec50的30倍更低的ec50，其中司美魯肽的ec50以與該衍生物的ec50相同的方式測定。

101.實施方案1-100中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於比司美魯肽ec50的25倍更低的ec50，其中司美魯肽的ec50以與該衍生物的ec50相同的方式測定。

102.實施方案1-101中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於比司美魯肽ec50的20倍更低的ec50，其中司美魯肽的ec50以與該衍生物的ec50相同的方式測定。

103.實施方案1-102中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於比司美魯肽ec50的15倍更低的ec50，其中司美魯肽的ec50以與該衍生物的ec50相同的方式測定。

104.實施方案1-103中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於比司美魯肽ec50的10倍更低的ec50，其中司美魯肽的ec50以與該衍生物的ec50相同的方式測定。

105.實施方案1-104中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於比司美魯肽ec50的5倍更低的ec50，其中司美魯肽的ec50以與該衍生物的ec50相同的方式測定。

106.實施方案1-105中任一項的衍生物或類似物，其體外效力相當於比司美魯肽ec50的3倍更低的ec50，其中司美魯肽的ec50以與該衍生物的ec50相同的方式測定。

107.實施方案100-106中任一項的衍生物或類似物，其中所述ec50基本如實施例23所述測定。

108.實施方案1-107中任一項的衍生物或類似物，其能夠與glp-1受體結合。

109.實施方案1-108中任一項的衍生物或類似物，其能夠在低濃度hsa(最高0.001％最終測定濃度)下與glp-1受體結合。

110.實施方案1-109中任一項的衍生物或類似物，其能夠在高濃度hsa(2.0％最終測定濃度)下與glp-1受體結合。

111.實施方案108-110中任一項的衍生物或類似物，其中所述與人glp-1受體的結合在競爭結合試驗中，如在實施例24的試驗中測定。

112.實施方案108-111中任一項的衍生物或類似物，其中所述在體外與人glp-1受體的結合基本如實施例24所述測定。

113.實施方案1-112中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以20.0nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

114.實施方案1-113中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以5.0nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

115.實施方案1-114中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以3.0nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

116.實施方案1-115中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以2.0nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

117.實施方案1-116中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以1.0nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

118.實施方案1-117中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以0.50nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

119.實施方案1-118中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以0.30nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

120.實施方案113-119中任一項的衍生物或類似物，其中所述ic50基本如實施例24所述在具有最高0.001％hsa(最終測定濃度)的反應中測定。

121.實施方案1-120中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以比司美魯肽ic50的20倍更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

122.實施方案1-121中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以比司美魯肽ic50的8倍更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

123.實施方案1-122中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以比司美魯肽ic50的4倍更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

124.實施方案1-123中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以比司美魯肽ic50的3倍更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

125.實施方案1-124中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以比司美魯肽ic50的2倍更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

126.實施方案1-125中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以比司美魯肽ic50更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

127.實施方案1-126中任一項的衍生物或類似物，其在低濃度hsa下能夠以比司美魯肽ic50的0.50倍更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

128.實施方案121-127中任一項的衍生物或類似物，其中所述ic50基本如實施例24所述在具有最高0.001％hsa(最終測定濃度)的反應中測定。

129.實施方案1-128中任一項的衍生物或類似物，其在2.0％hsa(最終測定濃度)下能夠以400nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

130.實施方案1-129中任一項的衍生物或類似物，其在2.0％hsa(最終測定濃度)下能夠以150nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

131.實施方案1-130中任一項的衍生物或類似物，其在2.0％hsa(最終測定濃度)下能夠以100nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

132.實施方案1-131中任一項的衍生物或類似物，其在2.0％hsa(最終測定濃度)下能夠以75nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

133.實施方案1-132中任一項的衍生物或類似物，其在2.0％hsa(最終測定濃度)下能夠以40nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

134.實施方案1-133中任一項的衍生物或類似物，其在2.0％hsa(最終測定濃度)下能夠以20nm或更低的ic50與人glp-1受體結合。

135.實施方案129-134中任一項的衍生物或類似物，其中所述ic50基本如實施例24所述在具有2.0％hsa(最終測定濃度)的反應中測定。

136.實施方案1-135中任一項的衍生物或類似物，其在2.0％hsa(最終測定濃度)下能夠以比司美魯肽ic50更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

137.實施方案1-136中任一項的衍生物或類似物，其在2.0％hsa(最終測定濃度)下能夠以比司美魯肽ic50的0.5倍更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

138.實施方案1-137中任一項的衍生物或類似物，其在2.0％hsa(最終測定濃度)下能夠以比司美魯肽ic50的0.25倍更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

139.實施方案1-138中任一項的衍生物或類似物，其在2.0％hsa(最終測定濃度)下能夠以比司美魯肽ic50的0.10倍更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

140.實施方案1-139中任一項的衍生物或類似物，其在2.0％hsa(最終測定濃度)下能夠以比司美魯肽ic50的0.050倍更低的ic50與人glp-1受體結合，其中司美魯肽的ic50以與該衍生物的ic50相同的方式測定。

141.實施方案136-140中任一項的衍生物或類似物，其中所述ic50基本如實施例24所述在具有2.0％hsa(最終測定濃度)的反應中測定。

142.實施方案1-141中任一項的衍生物，其具有改善的藥代動力學性質。

143.實施方案1-142中任一項的衍生物，其具有延長的半衰期和/或降低的清除率。

144.實施方案1-143中任一項的衍生物，其適合於每月一次給藥。

145.實施方案1-144中任一項的衍生物，其用於皮下給藥。

146.實施方案1-145中任一項的衍生物，其中在藥代動力學(pk)研究中在體內測試該衍生物。

147.實施方案1-146中任一項的衍生物，其中在任何合適的動物模型如小鼠、大鼠、猴、狗或豬中測試該衍生物。

148.實施方案1-147中任一項的衍生物，其與司美魯肽進行比較。

149.實施方案1-148中任一項的衍生物，其在小型豬中靜脈內給藥後與司美魯肽相比在體內具有改善的終末半衰期(t1/2)。

150.實施方案149的衍生物，其中使用任何合適的研究方案，如實施例25所述的研究方案，在小型豬中靜脈內給藥後在體內測定終末半衰期。

151.實施方案149-150中任一項的衍生物，其中基本如實施例25所述，在小型豬中靜脈內給藥後在體內測定終末半衰期。

152.實施方案1-151中任一項的衍生物，其在小型豬中靜脈內給藥後的體內終末半衰期(t11/2)至少為100小時。

153.實施方案1-152中任一項的衍生物，其在小型豬中靜脈內給藥後的體內終末半衰期(t1/2)至少為115小時。

154.實施方案1-153中任一項的衍生物，其在小型豬中靜脈內給藥後的體內終末半衰期(t1/2)至少為130小時。

155.實施方案1-154中任一項的衍生物，其在小型豬中靜脈內給藥後的體內終末半衰期(t1/2)至少為145小時。

156.實施方案1-155中任一項的衍生物，其在小型豬中靜脈內給藥後的體內終末半衰期(t11/2)至少為155小時。

157.實施方案1-156中任一項的衍生物，其在小型豬中靜脈內給藥後的體內終末半衰期(t1/2)至少為以相同方式測定的司美魯肽終末半衰期的2.0倍。

158.實施方案1-157中任一項的衍生物，其在小型豬中靜脈內給藥後的體內終末半衰期(t1/2)至少為以相同方式測定的司美魯肽終末半衰期的2.5倍。

159.實施方案1-158中任一項的衍生物，其在小型豬中靜脈內給藥後的體內終末半衰期(t1/2)至少為以相同方式測定的司美魯肽終末半衰期的2.8倍。

160.實施方案152-159中任一項的衍生物，其中基本如實施例25所述測定終末半衰期(t1/2)。

161.實施方案1-160中任一項的衍生物，其在體內是有效的。

162.實施方案1-161中任一項的衍生物，其在任何合適的動物模型如小鼠、大鼠或豬中測定時在體內是有效的。

163.實施方案162的衍生物，其中所述動物模型為spraguedawley大鼠。

164.實施方案1-163中任一項的衍生物，其中測定對食物攝取的急性影響，其中急性優選指單次皮下注射100nmol/kg的所述衍生物。

165.實施方案1-164中任一項的衍生物，其中測定對體重的急性影響，並且其中急性優選指單次皮下注射100nmol/kg的所述衍生物。

166.實施方案1-165中任一項的衍生物，其中使用任何合適的研究方案和方法，例如如實施例26所述，在spraguedawley大鼠中體內測定對食物攝取和/或體重的急性影響。

167.實施方案1-166中任一項的衍生物，其中基本如實施例26所述，在spraguedawley大鼠中體內測定對食物攝取和/或體重的急性影響。

168.實施方案164-167中任一項的衍生物，其中急性影響為48h時至少-25％的食物攝取改變，按[[(48h時的食物攝取)-(基線食物攝取)]/(基線食物攝取)]×100％]計算，其中基線食物攝取是指施用任何治療前的水平。

169.實施方案164-168中任一項的衍生物，其中急性影響為48h時至少-50％的食物攝取改變，按[[(48h時的食物攝取)-(基線食物攝取)]/(基線食物攝取)]×100％]計算，其中基線食物攝取是指施用任何治療前的水平。

170.實施方案164-169中任一項的衍生物，其中急性影響為48h時至少-74％的食物攝取改變，按[[(48h時的食物攝取)-(基線食物攝取)]/(基線食物攝取)]×100％]計算，其中基線食物攝取是指施用任何治療前的水平。

171.實施方案164-170中任一項的衍生物，其中急性影響為48h時至少-5％的體重改變，按[[(48h時的體重)-(基線體重)]/(基線體重)]×100％]計算，其中基線體重是指施用任何治療前的水平。

172.實施方案164-171中任一項的衍生物，其中急性影響為48h時至少-8％的體重改變，按[[(48h時的體重)-(基線體重)]/(基線體重)]×100％]計算，其中基線體重是指施用任何治療前的水平。

173.實施方案164-172中任一項的衍生物，其中急性影響為48h時至少-10％的體重改變，按[[(48h時的體重)-(基線體重)]/(基線體重)]×100％]計算，其中基線體重是指施用任何治療前的水平。

174.實施方案162的衍生物，其中所述動物模型為db/db小鼠。

175.實施方案174的衍生物，其中測定所述血糖降低效果。

176.實施方案174-175中任一項的衍生物，其中測定所述體重減輕效果。

177.實施方案174-176中任一項的衍生物，其中使用任何合適的研究方案和方法，例如如實施例27所述，在db/db小鼠中體內測定血糖降低效果和/或體重減輕效果。

178.實施方案174-177中任一項的衍生物，其中基本如實施例27所述，在db/db小鼠中體內測定所述血糖降低效果和/或體重減輕效果。

179.實施方案174-178中任一項的衍生物，如在db/db小鼠模型中的單劑量研究中所確定的，其在48小時後具有降低血糖的體內效果。

180.實施方案174-179中任一項的衍生物，其中與施用所述衍生物之前的血糖水平相比，血糖至少降低2％。

181.實施方案174-180中任一項的衍生物，其中與施用所述衍生物之前的血糖水平相比，血糖至少降低10％。

182.實施方案174-181中任一項的衍生物，其中與施用所述衍生物之前的血糖水平相比，血糖至少降低20％。

183.實施方案174-182中任一項的衍生物，其中與施用所述衍生物之前的血糖水平相比，血糖至少降低30％。

184.實施方案174-183中任一項的衍生物，其中與施用所述衍生物之前的血糖水平相比，血糖至少降低40％。

185.實施方案174-184中任一項的衍生物，如在db/db小鼠模型中的單劑量研究中所確定的，其在48小時後具有減輕體重的體內效果。

186.實施方案174-185中任一項的衍生物，其中與施用所述衍生物之前的體重相比，體重至少減輕1.0％。

187.實施方案174-186中任一項的衍生物，其中與施用所述衍生物之前的體重相比，體重至少減輕2.0％。

188.實施方案174-187中任一項的衍生物，其中與施用所述衍生物之前的體重相比，體重至少減輕3.0％。

189.實施方案174-188中任一項的衍生物，其中與施用所述衍生物之前的體重相比，體重至少降低4.0％。

190.包含根據實施方案1-189中任一項所述的衍生物或類似物和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。

191.根據實施方案1-189中任一項的衍生物或類似物，其用作藥物。

192.根據實施方案1-189中任一項的衍生物或類似物，其用於

(i)預防和/或治療所有形式的糖尿病，如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量減低、1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、mody(青年成熟發作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用於減少hba1c；

(ii)延緩或預防糖尿病進展，如2型糖尿病的進展，延緩糖耐量減低(igt)進展成需要胰島素的2型糖尿病，延緩或預防胰島素抵抗，和/或延緩無需胰島素的2型糖尿病進展成需要胰島素的2型糖尿病；

(iii)改善β-細胞功能，如減少β-細胞凋亡、提高β-細胞功能和/或β-細胞質量，和/或恢復β-細胞的葡萄糖敏感性；

(iv)預防和/或治療認知障礙和/或神經退行性病症，如阿爾茨海默病、帕金森病和/或多發性硬化；

(v)例如通過減少食物攝取、降低體重、抑制食慾、誘導飽腹感來預防和/或治療飲食失調，如肥胖症；治療或預防暴食症、神經性貪食症和/或由抗精神病藥或類固醇給藥誘發的肥胖症；減少胃運動；延緩胃排空；增加身體活動；和/或預防和/或治療肥胖症的共病，如骨關節炎和/或尿失禁；

(vi)預防和/或治療糖尿病併發症，如血管病；神經病，包括周圍神經病變；腎病；和/或視網膜病；

(vii)改善脂質參數，如預防和/或治療血脂異常、降低總血清脂質；增加hdl；降低小而密的ldl；降低vldl；降低甘油三酯；降低膽固醇；降低人的脂蛋白a(lp(a))血漿水平；在體外和/或體內抑制載脂蛋白a(apo(a))的生成；

(viii)預防和/或治療心血管疾病，如症候群x、動脈粥樣硬化、心肌梗死、冠心病、再灌注損傷、中風、腦缺血、早期心臟病或早期心血管疾病、左心室肥大、冠狀動脈病、高血壓、原發性高血壓、急性高血壓急症、心肌病、心功能不全、運動不耐受、急性和/或慢性心力衰竭、心律不齊、心律失常、暈厥、心絞痛、心臟搭橋和/或支架再閉塞、間歇性跛行(閉塞性動脈硬化)、舒張期功能障礙和/或收縮期功能障礙；和/或降低血壓，如降低收縮壓；

(ix)預防和/或治療胃腸疾病，如炎性腸病、短腸症候群或克羅恩病或結腸炎；消化不良；和/或胃潰瘍；和/或炎症，如銀屑病、銀屑病關節炎、類風溼性關節炎和/或系統性紅斑狼瘡；

(x)預防和/或治療危重病，如治療危重患者、危重病多發性腎病(cipnp)患者和/或潛在的cipnp患者；預防危重病或cipnp的進展；預防、治療和/或治癒患者的全身性炎症反應症候群(sirs)；預防或降低患者在住院期間罹患菌血症、敗血症和/或膿毒性休克的可能性；和/或穩定具有急性病的重症監護室患者的血糖、胰島素平衡和可選的代謝；

(xi)預防和/或治療多囊卵巢症候群(pcos)；

(xii)預防和/或治療腦部疾病，如腦缺血、腦出血和/或創傷性腦損傷；

(xiii)預防和/或治療睡眠呼吸暫停；和/或

(xiv)預防和/或治療濫用，如酒精濫用和/或藥物濫用。

193.根據實施方案1-189中任一項所述的衍生物或類似物在製備藥物中的用途，該藥物用於

(i)預防和/或治療所有形式的糖尿病，如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量減低、1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、mody(青年成熟發作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用於減少hba1c；

(ii)延緩或預防糖尿病進展，如2型糖尿病的進展，延緩糖耐量減低(igt)進展成需要胰島素的2型糖尿病，延緩或預防胰島素抵抗，和/或延緩無需胰島素的2型糖尿病進展成需要胰島素的2型糖尿病；

(iii)改善β-細胞功能，如減少β-細胞凋亡、提高β-細胞功能和/或β-細胞質量，和/或恢復β-細胞的葡萄糖敏感性；

(iv)預防和/或治療認知障礙和/或神經退行性病症，如阿爾茨海默病、帕金森病和/或多發性硬化；

(v)例如通過減少食物攝取、降低體重、抑制食慾、誘導飽腹感來預防和/或治療飲食失調，如肥胖症；治療或預防暴食症、神經性貪食症和/或由抗精神病藥或類固醇給藥誘發的肥胖症；減少胃運動；延緩胃排空；增加身體活動；和/或預防和/或治療肥胖症的共病，如骨關節炎和/或尿失禁；

(vi)預防和/或治療糖尿病併發症，如血管病；神經病，包括周圍神經病變；腎病；和/或視網膜病；

(vii)改善脂質參數，如預防和/或治療血脂異常、降低總血清脂質；增加hdl；降低小而密的ldl；降低vldl；降低甘油三酯；降低膽固醇；降低人的脂蛋白a(lp(a))血漿水平；在體外和/或體內抑制載脂蛋白a(apo(a))的生成；

(viii)預防和/或治療心血管疾病，如症候群x、動脈粥樣硬化、心肌梗死、冠心病、再灌注損傷、中風、腦缺血、早期心臟病或早期心血管疾病、左心室肥大、冠狀動脈病、高血壓、原發性高血壓、急性高血壓急症、心肌病、心功能不全、運動不耐受、急性和/或慢性心力衰竭、心律不齊、心律失常、暈厥、心絞痛、心臟搭橋和/或支架再閉塞、間歇性跛行(閉塞性動脈硬化)、舒張期功能障礙和/或收縮期功能障礙；和/或降低血壓，如降低收縮壓；

(ix)預防和/或治療胃腸疾病，如炎性腸病、短腸症候群或克羅恩病或結腸炎；消化不良；和/或胃潰瘍；和/或炎症，如銀屑病、銀屑病關節炎、類風溼性關節炎和/或系統性紅斑狼瘡；

(x)預防和/或治療危重病，如治療危重患者、危重病多發性腎病(cipnp)患者和/或潛在的cipnp患者；預防危重病或cipnp的進展；預防、治療和/或治癒患者的全身性炎症反應症候群(sirs)；預防或降低患者在住院期間罹患菌血症、敗血症和/或膿毒性休克的可能性；和/或穩定具有急性病的重症監護室患者的血糖、胰島素平衡和可選的代謝；

(xi)預防和/或治療多囊卵巢症候群(pcos)；

(xii)預防和/或治療腦部疾病，如腦缺血、腦出血和/或創傷性腦損傷；

(xiii)預防和/或治療睡眠呼吸暫停；和/或

(xiv)預防和/或治療濫用，如酒精濫用和/或藥物濫用。

194.一種方法，其用於

(i)預防和/或治療所有形式的糖尿病，如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量減低、1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、mody(青年成熟發作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用於減少hba1c；

(ii)延緩或預防糖尿病進展，如2型糖尿病的進展，延緩糖耐量減低(igt)進展成需要胰島素的2型糖尿病，延緩或預防胰島素抵抗，和/或延緩無需胰島素的2型糖尿病進展成需要胰島素的2型糖尿病；

(iii)改善β-細胞功能，如減少β-細胞凋亡、提高β-細胞功能和/或β-細胞質量，和/或恢復β-細胞的葡萄糖敏感性；

(iv)預防和/或治療認知障礙和/或神經退行性病症，如阿爾茨海默病、帕金森病和/或多發性硬化；

(v)例如通過減少食物攝取、降低體重、抑制食慾、誘導飽腹感來預防和/或治療飲食失調，如肥胖症；治療或預防暴食症、神經性貪食症和/或由抗精神病藥或類固醇給藥誘發的肥胖症；減少胃運動；延緩胃排空；增加身體活動；和/或預防和/或治療肥胖症的共病，如骨關節炎和/或尿失禁；

(vi)預防和/或治療糖尿病併發症，如血管病；神經病，包括周圍神經病變；腎病；和/或視網膜病；

(vii)改善脂質參數，如預防和/或治療血脂異常、降低總血清脂質；增加hdl；降低小而密的ldl；降低vldl；降低甘油三酯；降低膽固醇；降低人的脂蛋白a(lp(a))血漿水平；在體外和/或體內抑制載脂蛋白a(apo(a))的生成；

(viii)預防和/或治療心血管疾病，如症候群x、動脈粥樣硬化、心肌梗死、冠心病、再灌注損傷、中風、腦缺血、早期心臟病或早期心血管疾病、左心室肥大、冠狀動脈病、高血壓、原發性高血壓、急性高血壓急症、心肌病、心功能不全、運動不耐受、急性和/或慢性心力衰竭、心律不齊、心律失常、暈厥、心絞痛、心臟搭橋和/或支架再閉塞、間歇性跛行(閉塞性動脈硬化)、舒張期功能障礙和/或收縮期功能障礙；和/或降低血壓，如降低收縮壓；

(ix)預防和/或治療胃腸疾病，如炎性腸病、短腸症候群或克羅恩病或結腸炎；消化不良；和/或胃潰瘍；和/或炎症，如銀屑病、銀屑病關節炎、類風溼性關節炎和/或系統性紅斑狼瘡；

(x)預防和/或治療危重病，如治療危重患者、危重病多發性腎病(cipnp)患者和/或潛在的cipnp患者；預防危重病或cipnp的進展；預防、治療和/或治癒患者的全身性炎症反應症候群(sirs)；預防或降低患者在住院期間罹患菌血症、敗血症和/或膿毒性休克的可能性；和/或穩定具有急性病的重症監護室患者的血糖、胰島素平衡和可選的代謝；

(xi)預防和/或治療多囊卵巢症候群(pcos)；

(xii)預防和/或治療腦部疾病，如腦缺血、腦出血和/或創傷性腦損傷；

(xiii)預防和/或治療睡眠呼吸暫停；和/或

(xiv)預防和/或治療濫用，如酒精濫用和/或藥物濫用；

其中施用藥學活性量的根據實施方案1-189中任一項所述的衍生物或類似物。

另外的特定實施方案

以下是本發明的另外的特定實施方案：

1.通式i的glp-1類似物的衍生物，或其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯：

xaa7-xaa8-glu-gly-thr-xaa12-thr-ser-asp-xaa16-ser-xaa18-xaa19-xaa20-glu-xaa22-xaa23-ala-xaa25-xaa26-xaa27-phe-ile-xaa30-xaa31-leu-xaa33-xaa34-xaa35-xaa36-xaa37-xaa38-xaa39，其中

xaa7為l-組氨酸、(s)-2-羥基-3-(1h-咪唑-4-基)-丙酸、d-組氨酸、脫氨基組氨酸、高組氨酸、nα-乙醯基-組氨酸、nα-甲醯基-組氨酸、nα-甲基-組氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；

xaa8為ala、gly、ser、aib、(1-氨基環丙基)羧酸或(1-氨基環丁基)羧酸；

xaa12為phe或leu；

xaa16為val或leu；

xaa18為ser、val、arg或leu；

xaa19為tyr或gln；

xaa20為leu或met；

xaa22為gly或glu；

xaa23為gln、glu或arg；

xaa25為ala或val；

xaa26為arg；

xaa27為glu或leu；

xaa30為ala、glu或arg；

xaa31為trp或his；

xaa33為val；

xaa34為arg、his、asn或gln；

xaa35為gly或ala；

xaa36為arg或gly；

xaa37為gly、pro或lys；

xaa38為gly或不存在；

xaa39為lys或不存在；

其中xaa37和xaa39中的至少一個為lys；

該衍生物包含附接至xaa37或xaa39的lys殘基上的側鏈，

該側鏈包含：

(i)化學式11的分支連接體

化學式11：

其中q為0-5範圍內的整數，

其中w為0-5範圍內的整數，

條件是當w為0時，q為1-5範圍內的整數，並且當q為0時，w為1-5範圍內的整數；以及

(ii)化學式12的第一和第二延長體：

化學式12：

其中所述分支連接體

a)在其-co端經由前連接體連接至xaa37或xaa39的lys殘基的ε氨基，並且

b)在其兩個-nh端中的每一個處分別經由第一和第二後連接體分別連接至所述第一和第二延長體中每一個的-co端；

其中所述前連接體、第一後連接體和第二後連接體中的每一個包含-co基團和-nh基團。

2.實施方案1的衍生物，其中在化學式11中，q為4且w為0。

3.實施方案1-2中任一項的衍生物，其中所述前連接體包含

至少一個化學式1的連接體元件-1：

化學式1：

其中k為1-19範圍內的整數，並且n為1-5範圍內的整數；或

至少一個化學式2的連接體元件-2：

化學式2：

*-nh-(ch2)m-ch[(ch2)s-nh2]-co-*，

其中m為0-5範圍內的整數，s為0-5範圍內的整數，並且條件是當m為0時，s為1-5範圍內的整數，並且當s為0時，m為1-5範圍內的整數。

4.實施方案3的衍生物，其中所述前連接體包含t次化學式1的連接體元件-1，其中k為5、11、19，或優選1，並且n為2，或優選1；並且t為1-8範圍內的整數。

5.實施方案3的衍生物，其中所述前連接體包含兩次或四次化學式2的連接體元件-2，其中m為4且s為0。

6.實施方案1-5中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含分別為化學式3和化學式4的連接體元件-3和/或連接體元件-4：

化學式3：

*-nh-ch(cooh)-(ch2)2-co-*

化學式4：

7.實施方案6的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個可選地包含化學式1的連接體元件-1：

化學式1：

其中k為1-19範圍內的整數，並且n為1-5範圍內的整數。

8.實施方案7的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含連接體元件-1。

9.實施方案7-8中任一項的衍生物，其中在化學式1中，k為1且n為1。

10.實施方案7-9中任一項的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個包含經由醯胺鍵互相連接的兩次或四次化學式1的連接體元件-1：

11.實施方案6的衍生物，其中所述第一和第二後連接體中的每一個由分別為化學式3和化學式4的一個連接體元件-3和/或一個連接體元件-4組成。

12.glp-1衍生物，其選自化學式21、化學式22、化學式23、化學式24、化學式25、化學式26、化學式27、化學式28、化學式29、化學式30、化學式31、化學式32、化學式33、化學式34和化學式35；或其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯。

13.包含根據實施方案1-12中任一項所述的衍生物以及藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。

14.根據實施方案1-12中任一項所述的衍生物，其用作藥物。

15.根據實施方案1-12中任一項所述的衍生物，其用於

(i)預防和/或治療所有形式的糖尿病，如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量減低、1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、mody(青年成熟發作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用於減少hba1c；

(ii)延緩或預防糖尿病進展，如2型糖尿病的進展，延緩糖耐量減低(igt)進展成需要胰島素的2型糖尿病，延緩或預防胰島素抵抗，和/或延緩無需胰島素的2型糖尿病進展成需要胰島素的2型糖尿病；

(iii)改善β-細胞功能，如減少β-細胞凋亡、提高β-細胞功能和/或β-細胞質量，和/或恢復β-細胞的葡萄糖敏感性；

(iv)預防和/或治療認知障礙和/或神經退行性病症，如阿爾茨海默病、帕金森病和/或多發性硬化；

(v)例如通過減少食物攝取、降低體重、抑制食慾、誘導飽腹感來預防和/或治療飲食失調，如肥胖症；治療或預防暴食症、神經性貪食症和/或由抗精神病藥或類固醇給藥誘發的肥胖症；減少胃運動；延緩胃排空；增加身體活動；和/或預防和/或治療肥胖症的共病，如骨關節炎和/或尿失禁；

(vi)預防和/或治療糖尿病併發症，如血管病；神經病，包括周圍神經病變；腎病；和/或視網膜病；

(vii)改善脂質參數，如預防和/或治療血脂異常、降低總血清脂質；增加hdl；降低小而密的ldl；降低vldl；降低甘油三酯；降低膽固醇；降低人的脂蛋白a(lp(a))血漿水平；在體外和/或體內抑制載脂蛋白a(apo(a))的生成；

(viii)預防和/或治療心血管疾病，如症候群x、動脈粥樣硬化、心肌梗死、冠心病、再灌注損傷、中風、腦缺血、早期心臟病或早期心血管疾病、左心室肥大、冠狀動脈病、高血壓、原發性高血壓、急性高血壓急症、心肌病、心功能不全、運動不耐受、急性和/或慢性心力衰竭、心律不齊、心律失常、暈厥、心絞痛、心臟搭橋和/或支架再閉塞、間歇性跛行(閉塞性動脈硬化)、舒張期功能障礙和/或收縮期功能障礙；和/或降低血壓，如降低收縮壓；

(ix)預防和/或治療胃腸疾病，如炎性腸病、短腸症候群或克羅恩病或結腸炎；消化不良；和/或胃潰瘍；和/或炎症，如銀屑病、銀屑病關節炎、類風溼性關節炎和/或系統性紅斑狼瘡；

(x)預防和/或治療危重病，如治療危重患者、危重病多發性腎病(cipnp)患者和/或潛在的cipnp患者；預防危重病或cipnp的進展；預防、治療和/或治癒患者的全身性炎症反應症候群(sirs)；預防或降低患者在住院期間罹患菌血症、敗血症和/或膿毒性休克的可能性；和/或穩定具有急性病的重症監護室患者的血糖、胰島素平衡和可選的代謝；

(xi)預防和/或治療多囊卵巢症候群(pcos)；

(xii)預防和/或治療腦部疾病，如腦缺血、腦出血和/或創傷性腦損傷；

(xiii)預防和/或治療睡眠呼吸暫停；和/或

(xiv)預防和/或治療濫用，如酒精濫用和/或藥物濫用。

在一些實施方案中，本發明的glp-1衍生物不選自化學式21、化學式22、化學式23、化學式24、化學式25、化學式26、化學式27、化學式28、化學式29、化學式30、化學式31、化學式32、化學式33、化學式34、化學式35、化學式36、化學式37、化學式38、化學式39、化學式40、化學式41和化學式42；並且也不是其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯。

在一些實施方案中，本發明的glp-1類似物不選自seqidno：3、seqidno：5、seqidno：6和seqidno：9；並且也不是其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯。

在一些實施方案中，本發明的中間產物不選自化學式50、化學式51、化學式52、化學式53、化學式54、化學式55、化學式56、化學式57、化學式58、化學式59、化學式60、化學式61、化學式62、化學式63、化學式64；並且也不是其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯。

實施例

該實驗部分從縮寫列表開始，隨後是包含用於合成和表徵本發明類似物和衍生物的一般方法的部分。然後是涉及具體glp-1衍生物製備的多個實施例，最後包括涉及這些類似物和衍生物的活性和性質的多個實施例(標題為藥理學方法的部分)。

這些實施例用來說明本發明。

縮寫列表

aib：α-氨基異丁酸(2-氨基異丁酸)

acoh：乙酸

ado：8-氨基-3，6-二氧雜辛酸

api：活性藥物成分

auc：曲線下面積

bg：血糖

bhk幼倉鼠腎

bw：體重

boc：叔丁氧羰基

bom：苄氧基甲基

bsa：牛血清白蛋白

bw：體重

bz：苄基

c20二酸：二十烷二酸

cas：化學文摘服務

clt：2-氯三苯甲基

可力丁(collidine)：2，4，6-三甲基吡啶

coobz：苄氧羰基

coome：甲氧羰基

cootbu：叔丁氧羰基

dcm：二氧甲烷

dde：1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代環己基亞基)乙基

dic：二異丙基碳二亞胺

dipea：二異丙基乙胺

dmem：dulbecco改良eagle培養基(dmem)

dpeg：離散聚乙二醇

edta：乙二胺四乙酸

egta：乙二醇四乙酸

fcs：胎牛血清

fmoc：9-芴基甲氧羰基

h：小時

hatu：(o-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)

hbtu：(2-(1h-苯並三唑-1-基-)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽)

hepes：4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸

hfip1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇或六氟異丙醇

hoat：1-羥基-7-氮雜苯並三唑

hobt：1-羥基苯並三唑

hplc：高效液相色譜法

hsa：人血清白蛋白

ibmx：3-異丁基-1-甲基黃嘌呤

imp：咪唑丙酸(3-(咪唑-5-基)丙酸)(也稱為脫氨基組氨酸或脫氨基-his)

inp：異哌啶酸

i.v.靜脈內

ivdde：1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代環己基亞基)-3-甲基丁基

ivgtt：靜脈內葡萄糖耐量試驗

lcms：液相色譜質譜法

lyd：landraceyorkshireduroc

maldi-ms：參見maldi-tofms

maldi-tofms：基質輔助雷射解吸/電離飛行時間質譜法

meoh：甲醇

mmt：4-甲氧基三苯甲基

mtt：4-甲基三苯甲基

nhboc：叔丁氧羰基氨基

nhcbz：苄氧羰基氨基

nhfmoc：9h-芴-9-基甲氧羰基氨基

nmp：n-甲基吡咯烷酮

obz：苄氧基

opfp：2，3，4，5，6-五氟苯氧基

opnp：4-硝基苯氧基

osuc：(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基

otbu：叔丁酯

oxyma氰基-羥基亞氨基-乙酸乙酯

pbf：2，2，4，6，7-五甲基二氫苯並呋喃-5-磺醯基

pbs：磷酸鹽緩衝鹽水

pd：藥效學

peg：聚乙二醇

pen/strep：青黴素/鏈黴素

pk：藥代動力學

pybop：苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽

rp：反相

rp-hplc：反相高效液相色譜法

rt：室溫

rt：停留時間

s.c.：皮下

sd：標準偏差

sec-hplc：尺寸排阻高效液相色譜法

sem：平均值的標準誤差

spa：閃爍親近測定法

spps：固相肽合成

tbu：叔丁基

tfa：三氟乙酸

tis：三異丙基矽烷

tlc：薄層色譜法

tos：對甲苯磺酸酯(或對甲苯磺醯基)

tris：三(羥甲基)氨基甲烷或2-氨基-2-羥甲基-丙烷-1，3-二醇

trt：三苯基甲基(三苯甲基)

trx：氨甲環酸(反式-4-(氨甲基)環己烷羧酸)

uplc：超高效液相色譜法

材料與方法

二十烷二酸單叔丁酯

fmoc-8-氨基-3，6-二氧雜辛酸

17-(9-芴基甲氧羰基-氨基)-9-氮雜-3，6，12，15-四氧雜-10-酮-十七烷酸

1-(9-芴基甲氧羰基)氨基-3，6，9，12，15，18-六氧雜二十一烷-21-酸

1-(9-芴基甲氧羰基)氨基-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33，36-十二氧雜三十九烷-39-酸

α-fmoc-氨基-20(乙二醇)-ω-羧酸

fmoc-氨甲環酸

boc-lys(fmoc)-oh

fmoc-lys(fmoc)-oh

fmoc-glu-otbu

fmoc-lys(mtt)-wang樹脂

化學方法

該部分分為兩個：部分a涉及一般方法(製備方法(a1)；以及檢測和表徵方法(a2))，以及部分b，其中描述了大量具體實施例化合物的製備和表徵。

a.一般方法

a1.製備方法

該部分涉及固相肽合成方法(spps法，包括胺基酸脫保護方法，從樹脂上切割肽的方法，以及其純化方法)，以及檢測和表徵所得肽的方法(lcms、maldi和uplc方法)。在一些情況下，可通過將在二肽醯胺鍵上受保護的二肽與可在酸性條件下被切割的基團(諸如但不限於2-fmoc-氧基-4-甲氧基苄基，或2，4，6-三甲氧基苄基)一起使用來改善肽的固相合成。在肽中存在絲氨酸或蘇氨酸的情況下，可以使用假脯氨酸二肽(可從例如novabiochem獲得，也參見w.r.sampson(1999)，j.pep.sci.5，403)。所使用的fmoc保護的胺基酸衍生物是推薦的標準品：例如由anaspec、bachem、irisbiotech或novabiochem提供的fmoc-ala-oh、fmoc-arg(pbf)-oh、fmoc-asn(trt)-oh、fmoc-asp(otbu)-oh、fmoc-cys(trt)-oh、fmoc-gln(trt)-oh、fmoc-glu(otbu)-oh、fmoc-gly-oh、fmoc-his(trt)-oh、fmoc-ile-oh、fmoc-leu-oh、fmoc-lys(boc)-oh、fmoc-met-oh、fmoc-phe-oh、fmoc-pro-oh、fmoc-ser(tbu)-oh、fmoc-thr(tbu)-oh、fmoc-trp(boc)-oh、fmoc-tyr(tbu)-oh或fmoc-val-oh等。在沒有任何其他說明時，使用天然l型的胺基酸。n-末端胺基酸在α氨基處經boc保護(例如，對於在n-末端處具有his的肽，為boc-his(boc)-oh或boc-his(trt)-oh)。在使用spps進行模塊化側鏈或白蛋白結合部分附接的情況下，使用以下適當保護的構件，諸如但不限於fmoc-8-氨基-3，6-二氧雜辛酸、fmoc-氨甲環酸、fmoc-glu-otbu和二十烷二酸單叔丁酯。下述所有操作均以250-μmol的合成規模進行。

1.樹脂結合的經保護的肽骨架的合成

方法：spps_p

使用相對於樹脂負載(例如低負載fmoc-lys(mtt)-wang(0.35mmol/g))六倍過量的fmoc-胺基酸(在含有300mmhoat或oxyma的nmp中300mm)，以250-μmol的規模在來自proteintechnologies(tucson，az85714u.s.a.)的prelude固相肽合成儀上進行spps_p。使用在nmp中的20％哌啶進行fmoc脫保護。使用在nmp中的3∶3∶3∶4的胺基酸/(hoat或oxyma)/dic/可力丁進行偶聯。在脫保護與偶聯步驟之間進行nmp和dcm頂部清洗(均為7ml，0.5min，2×2)。偶聯時間通常為60分鐘。對包括但不限於fmoc-arg(pbf)-oh、fmoc-aib-oh或boc-his(trt)-oh的一些胺基酸進行「雙偶聯」，意思是在第一次偶聯(例如，60min)後，將樹脂排乾並添加更多試劑(胺基酸、(hoat或oxyma)、dic和可力丁)，並使混合物再次反應(例如，60min)。

方法：spps_l

使用相對於樹脂負載(例如低負載fmoc-lys(mtt)-wang(0.35mmol/g))六倍過量的fmoc-胺基酸(在含有300mmhoat或oxyma的nmp中300mm)，以250-μmol或100-μmol的規模在來自cemcorp.(matthews，nc28106，u.s.a.)的基於微波的liberty肽合成儀上進行spps_l。在最高75℃下使用在nmp中的5％哌啶進行fmoc脫保護30秒，之後將樹脂排乾並用nmp洗滌，並且這次在75℃下重複fmoc脫保護2分鐘。使用在nmp中的1∶1∶1的胺基酸/(hoat或oxyma)/dic進行偶聯。偶聯時間和溫度通常為在最高75℃下5分鐘。對於更大規模的反應，使用更長的偶聯時間，例如10min。如果之前的胺基酸空間受阻(例如，aib)，則將組氨酸胺基酸在50℃下雙偶聯，或四重偶聯。將精氨酸胺基酸在rt下偶聯25分鐘，隨後加熱至75℃持續5min。對諸如但不限於aib的一些胺基酸進行「雙偶聯」，意思是在第一次偶聯(例如，在75℃下5min)後，將樹脂排乾並添加更多試劑(胺基酸、(hoat或oxyma)和dic)，並且將混合物再次加熱(例如，在75℃下5min)。在脫保護與偶聯步驟之間進行nmp洗滌(5×10ml)。

2.白蛋白結合物(側鏈)的合成

二十烷二酸單叔丁酯可以如本領域所知製備。關於方法，請參見wo2010102886a1。

3.側鏈與樹脂結合的經保護的肽骨架的附接

當賴氨酸側鏈上存在醯化時，根據延長部分和連接體附接的途徑，將待醯化的賴氨酸的ε氨基用mtt、mmt、dde、ivdde或boc保護。用在nmp中的2％肼(2×20ml，每次10min)進行dde-或ivdde-脫保護，隨後是nmp洗滌(4×20ml)。用在dcm中的2％tfa和2-3％tis(5×20ml，每次10min)進行mtt-或mmt-脫保護，隨後是dcm(2×20ml)、在dcm中的10％meoh和5％dipea(2×20ml)以及nmp(4×20ml)洗滌，或通過用六氟異丙醇/dcm(75∶25，5×20ml，每次10min)處理，隨後如上洗滌。在一些情況下，通過liberty肽合成儀上的自動化步驟去除mtt基團。通過用六氟異丙醇或六氟異丙醇/dcm(75∶25)在室溫下30分鐘進行mtt脫保護，隨後用dcm(7ml×5)洗滌，接著用nmp洗滌(7ml×5)。可通過樹脂結合的肽的醯化或通過在未保護的肽的溶液中的醯化，使延長部分和/或連接體附接至該肽。在延長部分和/或連接體與經保護的肽基樹脂附接的情況下，通過使用spps和適當保護的構件，該附接可以是模塊化的。

方法：sc_p

如上所述去除n-ε-賴氨酸保護基團，並使用如上所述的適當保護的構件，通過prelude肽合成儀上的一個或多個自動化步驟進行賴氨酸的化學修飾。如spps_p中所述進行雙偶聯，每次偶聯3小時。

方法：sc_l

如上所述去除n-ε-賴氨酸保護基團，並使用如上所述的適當保護的構件，通過liberty肽合成儀上的一個或多個自動化步驟進行賴氨酸的化學修飾。如spps_l中所述進行雙偶聯。

方法：sc_m_1

如上所述去除n-ε-賴氨酸保護基團，並使用如上所述的適當保護的構件，通過一個或多個手動步驟進行賴氨酸的化學修飾。使用相對於樹脂負載四或六倍過量的fmoc-胺基酸(在含有300mmhoat、oxyma的nmp中300mm)，以500-μmol的規模進行sc_m_1。在室溫下使用在nmp中的20％哌啶進行fmoc脫保護5分鐘，之後將樹脂排乾並用nmp洗滌，並且這次在室溫下重複fmoc脫保護15分鐘。在nmp中使用1∶1∶1胺基酸/oxyma/dic進行偶聯。偶聯時間通常為在室溫下60分鐘。對一些構件進行雙偶聯，意思是在第一次偶聯後(例如，60min)，將樹脂排乾並添加更多試劑(胺基酸、(hoat或oxyma)、dic和可力丁)，並使混合物再次反應(例如，60min)。

方法：sc_m_2

fmoc-l-半胱磺酸的偶聯以250μmol或500-μmol的規模進行，其中使用三至四倍過量的溶解於dmf中的上述酸，並將該溶液與溶解於dmf中的pybop混合5分鐘(在nmp中300mm，其含有dmf中的300mmpybop)。將該溶液添加至樹脂中，隨後添加dipea(酸/pybop/dipea(1∶1∶4))。將樹脂振搖2小時。進行雙偶聯。

方法：sc_m_3

16-磺基-十六烷酸的偶聯以250-μmol或500-μmol的規模進行，其中使用三至四倍過量的溶解於沸騰dmf中的該酸，隨後緩慢冷卻至50℃，並添加溶解於dmf中的pybop(在含有300mmpybop的dmf中40mm)，之後將該溶液添加至樹脂中。緩慢加入dipea(酸/pybop/dipea(1∶1∶4))。將樹脂振搖2小時。進行雙偶聯或三偶聯。

4.附接有或沒有側鏈的樹脂結合肽的切割和純化

方法：cp_m1

合成後，用dcm洗滌樹脂，並通過用tfa/tis/水(95/2.5/2.5或92.5/5/2.5)處理2-3小時從樹脂上切下肽，隨後用二乙醚沉澱。將肽溶解於合適的溶劑(例如，30％乙酸)中，並使用乙腈/水/tfa，在c18，5μm柱上通過標準rp-hplc進行純化。通過uplc、maldi和lcms方法的組合分析級分，並將合適的級分合併，並凍幹。

如果需要，可利用本領域已知的方法將肽的抗衡離子交換為鈉。作為一個實例，將大約2g肽溶解在250ml乙腈/水(50/50)中，並加載到製備型rp-hplc系統上的watersx-bridgec8，5μm，50×250mm柱上。加樣後，以60ml/min的流速用水洗柱8min，並以60ml/min的流速用0.01nnaohph11洗柱2×8min。該肽的鈉鹽用60ml/min的等度水流洗脫10min，隨後用5％至85％乙腈的線性梯度洗脫30min。

a2.用於檢測和表徵的一般方法

1.lc-ms方法

方法：lcms01

在由watersacquityuplc系統和來自micromass的lctpremierxe質譜儀組成的裝置上進行lcms01。洗脫液：a：在水中的0.1％甲酸；b：在乙腈中的0.1％甲酸。通過將適當體積的樣品(優選2-10μl)注射到柱上並用a和b的梯度洗脫，在rt下進行該分析。uplc條件、檢測器設置和質譜儀設置為：柱：watersacquityuplcbeh，c-18，1.7μm，2.1mm×50mm。梯度：在4.0min(備選8.0min)期間的線性5％-95％乙腈，0.4ml/min。檢測：214nm(來自tuv(可調諧的uv檢測器)的模擬輸出)ms電離模式：api-es。掃描：100-2000amu(備選500-2000amu)，步進0.1amu。

方法：lcms27

在由agilent1290infinity系列uplc系統和agilenttechnologieslc/msdtof6230(g6230a)組成的裝置上進行lcms27。洗脫液：a：99.90％h2o，0.02％tfa；b：99.90％ch3cn，0.02％tfa。通過將適當體積的樣品注射到eclipsec18+2.1×50mm1.8u柱上並用5％至95％b的線性梯度洗脫，在rt下進行該分析，運行時間為6min：0-4.5min5-95％b，4.5-5.0min95％b，5.0-5.5min95-5％b，5.5-6.0min5％b，流速為0.40ml/min，柱溫為40℃。電離方法為agilentjetstream源。掃描範圍如下：m/z最小100，m/z最大3200。使用線性反射器模式。使用正模式。實測質量為化合物的m/z。

2.uplc方法

方法：uplc02

使用安裝有雙波段檢測器的watersuplc系統進行rp分析。使用acquityuplcbeh130，c18，1.7um，2.1mm×150mm柱(40℃)收集214nm和254nm處的uv檢測。該uplc系統與兩個洗脫液儲器連接，該儲器含有：a：99.95％h2o，0.05％tfa；b：99.95％ch3cn，0.05％tfa。使用以下線性梯度：在0.40ml/min的流速下經16分鐘從95％％a，5％b至95％a，5％b。

3.maldi-ms方法

方法：maldi01

使用基質輔助雷射解吸和電離飛行時間質譜法確定分子量，記錄在microflex或autoflex(bruker)上。使用α-氰基-4-羥基肉桂酸的基質。

b.本發明化合物的合成

實施例1

n{ε-37}-[2-[2-[2-[[(2s)-2，6-雙[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基氨基)甲基]環己烷羰基]氨基]丁醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]己醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[aib8，glu22，arg26，arg34，lys37]-glp-1-(7-37)-肽

化學式21：

該肽具有seqidno：2

合成方法：spps_p；sc_p；cp_m1

uplc02：rt＝11.2min

maldi01：m/z＝5607.5

實施例2

n{ε-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2s)-2，6-雙[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基氨基)甲基]環己烷羰基]氨基]丁醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]己醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[aib8，glu22，arg26，arg34，lys37]-glp-1-(7-37)-肽

化學式22：

該肽具有seqidno：2

合成方法：spps_p；sc_p；cp_m1

uplc02：rt＝11.3min

lcms01：rt＝3.2min，m/z：1918[m+3h]3+，1439[m+4h]4+

實施例3

n{ε-37}-3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(2s)-2，6-雙[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基氨基)甲基]環己烷羰基]氨基]丁醯基]氨基]己醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙醯基-[aib8，glu22，arg26，arg34，lys37]-glp-1-(7-37)-肽

化學式23：

該肽具有seqidno：2

合成方法：spps_p；sc_p；cp_m1

uplc02：rt＝11.6min

lcms01：rt＝2.9min，m/z：1710[m+3h]3+，1305[m+4h]4+，1044[m+5h]5+

實施例4

n{ε-37}-3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(2s)-2，6-雙[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基氨基)甲基]環己烷羰基]氨基]丁醯基]氨基]己醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙醯基-[aib8，glu22，arg26，arg34，lys37]-glp-1-(7-37)-肽

化學式24：

該肽具有seqidno：2

合成方法：spps_p；sc_p；cp_m1

uplc02：rt＝11.6min

lcms01：rt＝3.1min，m/z：1372[m+4h]4+，1097[m+5h]5+

實施例5

n{ε-37}-3-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(2s)-2，6-雙[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基氨基)甲基]環己烷羰基]氨基]丁醯基]氨基]己醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]丙醯基-[aib8，glu22，arg26，arg34，lys37]-glp-1-(7-37)-肽

化學式25：

該肽具有seqidno：2

合成方法：spps_p；sc_p；cp_m1

uplc02：rt＝11.9min

lcms01：rt＝2.9min，m/z：1460[m+4h]4+，1168[m+5h]5+

實施例6

[imp7，aib8，glu22，arg26，arg34]-glp-1-(7-37)-肽基-gly-n{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2s)-2，6-雙[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基氨基)甲基]環己烷羰基]氨基]丁醯基]氨基]己醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]lys

化學式26：

該肽具有seqidno：3

合成方法：spps_p；sc_p；cp_m1

uplc02：rt＝12.1min

lcms01：rt＝4.2min，m/z：1392[m+4h]4+，1114[m+5h]5+

實施例7

[imp7，aib8，glu22，arg26，arg34]-glp-1-(7-37)-肽基-gly-n{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2s)-2，6-雙[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基氨基)甲基]環己烷羰基]氨基]丁醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]己醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]lys

化學式27：

該肽具有seqidno：3

合成方法：spps_p；sc_p；cp_m1

uplc02：rt＝11.6min

lcms01：rt＝4.2min，m/z：1462[m+4h]4+，1171[m+5h]5+

實施例8

n{ε-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2s)-2，6-雙[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基氨基)甲基]環己烷羰基]氨基]丁醯基]氨基]己醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[aib8，glu22，arg26，arg34，lys37]-glp-1-(7-37)-肽

化學式28：

該肽具有seqidno：2

合成方法：spps_p；sc_p；cp_m1

uplc02：rt＝11.5min

lcms01：rt＝3.1min，m/z：1367[m+4h]4+，1094[m+5h]5+

實施例9

n{ε-37}-[(2s)-2-氨基-6-[[(2s)-2-氨基-6-[[(2s)-2，6-雙[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基氨基)甲基]環己烷羰基]氨基]丁醯基]氨基]己醯基]氨基]己醯基]氨基]己醯基]-[aib8，glu22，arg26，arg34，lys37]-glp-1-(7-37)-肽

化學式29：

該肽具有seqidno：2

合成方法：spps_p；sc_p；cp_m1

uplc02：rt＝11.4min

lcms01：rt＝2.7min，m/z：1286[m+4h]4+，1029[m+5h]5+

實施例10

n{ε-37}-[(2s)-2-氨基-6-[[(2s)-2-氨基-6-[[(2s)-2-氨基-6-[[(2s)-2-氨基-6-[[(2s)-2，6-雙[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基氨基)甲基]環己烷羰基]氨基]丁醯基]氨基]己醯基]氨基]己醯基]氨基]己醯基]氨基]己醯基]氨基]己醯基]-[aib8，glu22，arg26，arg34，lys37]-glp-1-(7-37)-肽

化學式30：

該肽具有seqidno：2

合成方法：spps_p；sc_p；cp_m1

uplc02：rt＝11.1min

lcms01：rt＝2.5min，m/z：1350[m+4h]4+，1080[m+5h]5+

實施例11

n{ε-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2s)-2，6-雙[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基氨基)甲基]環己烷羰基]氨基]丁醯基]氨基]己醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[aib8，glu22，arg26，arg34，lys37]-glp-1-(7-37)-肽

化學式31：

該肽具有seqidno：2

合成方法：spps_p；sc_p；cp_m1

uplc02：rt＝11.7min

lcms01：rt＝2.9min，m/z：1294[m+4h]4+，1036[m+5h]5+

實施例12

n{ε-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2s)-2，6-雙[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基氨基)甲基]環己烷羰基]氨基]丁醯基]氨基]己醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[aib8，glu22，arg26，arg34，lys37]-glp-1-(7-37)-肽

化學式32：

該肽具有seqidno：2

合成方法：spps_p；sc_p；cp_m1

uplc02：rt＝12.0min

lcms01：rt＝2.9min，m/z：1439[m+4h]4+，1152[m+5h]5+

實施例13

n{g-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2s)-2，6-雙[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基氨基)甲基]環己烷羰基]氨基]丁醯基]氨基]己醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[aib8，glu22，arg26，arg34，lys37]-glp-1-(7-37)-肽

化學式33：

該肽具有seqidno：2

合成方法：spps_p；sc_p；cp_m1

uplc02：rt＝12.0min

lcms01：rt＝2.9min，m/z：1512[m+4h]4+，1210[m+5h]5+

實施例14

n{ε-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2s)-2，6-雙[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基氨基)甲基]環己烷羰基]氨基]丁醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]己醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[aib8，glu22，arg26，arg34，lys37]-glp-1-(7-37)-肽

化學式34：

該肽具有seqidno：2

合成方法：spps_p；sc_p；cp_m1

uplc02：rt＝10.9min

lcms01：rt＝2.9min，m/z：1585[m+4h]4+，1268[m+5h]5+

實施例15

n{ε-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2s)-2，6-雙[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基氨基)甲基]環己烷羰基]氨基]丁醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]己醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[aib8，glu22，arg26，arg34，lys37]-glp-1-(7-37)-肽

化學式35：

該肽具有seqidno：2

合成方法：spps_p；sc_p；cp_m1

uplc02：rt＝11.3min

lcms01：rt＝3.0min，m/z：1512[m+4h]4+，1210[m+5h]5+

實施例16

n{ε-34}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2s)-2，6-雙[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基氨基)甲基]環己烷羰基]氨基]丁醯基]氨基]己醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[aib8，glu22，arg26]-glp-1-(7-37)-肽

化學式36：

該肽具有seqidno：5

合成方法：spps_p；sc_p；cp_m1

uplc02：rt＝11.9min

lcms27：rt＝3.2min，m/z：2828[m+2h]2+，1885[m+3h]3+，1414[m+4h]4+，1131[m+5h]5+

實施例17

n{ε-35}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2s)-2，6-雙[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基氨基)甲基]環己烷羰基]氨基]丁醯基]氨基]己醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[aib8，glu22，arg26，arg34，lys35]-glp-1-(7-37)-肽

化學式37：

該肽具有seqidno：6

合成方法：spps_p；sc_p；cp_m1

uplc02：rt＝11.1min

lcms27：rt＝3.0min，m/z：1918[m+3h]3+，1439[m+4h]4+，1151[m+5h]5+

實施例18

n{ε-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2s)-2，6-雙[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基氨基)甲基]環己烷羰基]氨基]丁醯基]氨基]己醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[aib8，glu22，arg26，arg34，lys36]-glp-1-(7-37)-肽

化學式38：

該肽具有seqidno：7

合成方法：spps_p；sc_p；cp_m1

uplc02：rt＝12.2min

lcms27：rt＝3.2min，m/z：1885[m+3h]3+，1414[m+4h]4+，1131[m+5h]5+

實施例19

n{α}([aib8，glu22，arg26，arg34]-glp-1-(7-37)-肽基)-n{ε}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2s)-2，6-雙[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基氨基)甲基]環己烷羰基]氨基]丁醯基]氨基]己醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]lys

化學式39：

該肽具有seqidno：8

合成方法：spps_p；sc_p；cp_m1

uplc02：rt＝11.2min

lcms27：rt＝3.1min，m/z：1937[m+3h]3+，1453[m+4h]4+，1163[m+5h]5+

實施例20

n{ε-34}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2s)-2，6-雙[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基氨基)甲基]環己烷羰基]氨基]丁醯基]氨基]己醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[aib8，arg26]-glp-1-(7-37)-肽

化學式40：

該肽具有seqidno：9

合成方法：spps_p；sc_p；cp_m1

uplc02：rt＝12.4min

lcms27：rt＝3.3min，m/z：2792[m+2h]2+，1861[m+3h]3+，1396[m+4h]4+，1117[m+5h]5+

實施例21

n{ε-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2s)-2，6-雙[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基氨基)甲基]環己烷羰基]氨基]丁醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]己醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[aib8，glu22，arg26，arg34，lys37]-glp-1-(7-37)-肽

化學式41：

合成方法：spps_p；sc_p；cp_m1

uplc02：rt＝12.2min

lcms01：rt＝2.5min，m/z：1440[m+4h]4+，1152[m+5h]5+

實施例22

n{ε-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2s)-2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4r)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基氨基)甲基]環己烷羰基]氨基]丁醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]-6-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[[4-[(19-羧基十九醯基氨基)甲基]環己烷羰基]氨基]丁醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]己醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[aib8，glu22，arg26，arg34，lys37]-glp-1-(7-37)-肽

化學式42：

該肽具有seqidno：2

合成方法：spps_p；sc_p；cp_m1

uplc02：rt＝11.7min

lcms01：rt＝2.5min，m/z：1548[m+4h]4+，1239[m+5h]5+

比較實施例1：

n{ε-37}-[2-[2-[2-[[(2s)-2，6-雙[[2-[2-[2-(十二醯基氨基)乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]己醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[aib8，aib22，aib35，lys37]-glp-1-(7-37)-肽醯胺

化學式43：

該肽具有seqidno：4

這是wo2005/027978a2實施例8的化合物。

合成方法：spps_p；sc_p；cp_m1

uplc02：rt＝11.4min

lcms01：rt＝2.7；m/4＝1107；m/5＝886

比較實施例2：

n{ε-37}-[2-[2-[2-[[(2s)-2，6-雙[[2-[2-[2-(十四醯基氨基)乙氧基]乙氧基]乙醯基]氨基]己醯基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[aib8，aib22，aib35，lys37]-glp-1-(7-37)-肽醯胺

化學式44：

該肽具有seqidno：4

這是wo2005/027978a2實施例9的化合物。

合成方法：spps_p；sc_p；cp_m1

uplc02：rt＝12.9min

lcms01：rt＝2.9；m/3＝1494；m/4＝1121

藥理學方法

實施例23：體外效力

本實施例的目的在於測試glp-1衍生物的體外活性或效力。體外效力是全細胞試驗中人glp-1受體激活的量度。

如下所述測定實施例1-22和比較實施例1-2的glp-1衍生物的效力。也包括司美魯肽以供比較。

原理

通過在報告基因試驗中測量人glp-1受體的應答來確定體外效力。在表達人glp-1受體並含有與啟動子偶聯的camp響應元件(cre)dna以及螢火蟲螢光素酶(cre螢光素酶)基因的穩定轉染的bhk細胞系中進行該試驗。當人glp-1受體被激活時，其導致camp的產生，這進而導致螢光素酶蛋白質得到表達。當試驗溫育完成時，添加螢光素酶底物(螢光素)，並且該酶將螢光素轉化成氧化螢光素從而產生生物發光。測量該發光作為該試驗的讀出。

細胞培養和製備

該試驗中使用的細胞(克隆fcw467-12a/kz10-1)是以bhkts13作為親本細胞系的bhk細胞。該細胞來源於表達人glp-1受體的克隆(fcw467-12a)，並且是通過用cre螢光素酶進一步轉染而建立的，從而獲得本克隆。

將細胞在細胞培養基中在5％co2下培養。將細胞等分並儲存在液氮中。在每次測定前取出等份，並在pbs中洗滌兩次，之後以所需濃度懸浮在測定特異性緩衝液中。對於96孔板，製備懸浮液以得到5×103個細胞/孔的終濃度。

材料

在該試驗中使用了以下化學物質：pluronicf-68(10％)(gibco2404)、人血清白蛋白(hsa)(sigmaa9511)、卵白蛋白(sigmaa5503)、不含酚紅的dmem(gibco11880-028)、1mhepes(gibco15630)、glutamax100×(gibco35050)和steadyliteplus(perkinelmer6016757)。

緩衝液

細胞培養基由含有10％fbs(胎牛血清；invitrogen16140-071)的dmem培養基、1mg/mlg418(invitrogen15140-122)、240nmmtx(氨甲蝶呤；sigmam9929)以及1％pen/strep(青黴素/鏈黴素；invitrogen15140-122)組成。

測定培養基由不含酚紅的dmem、10mmhepes和1×glutamax組成。測定緩衝液由在測定培養基中的2％卵白蛋白和0.2％pluronicf-68組成。

程序

1)將細胞儲備液在37℃水浴中解凍。

2)將細胞在pbs中洗滌三次。

3)對細胞進行計數並在測定培養基中調節至5×103個細胞/50μl(1×105個細胞/ml)。將50μl等份的細胞轉移至測定板的每個孔中。

4)將測試化合物和參考化合物的儲備液在測定緩衝液中稀釋至0.2μm的濃度。將化合物稀釋10倍以得到以下的濃度：2×10-7m、2×10-8m、2×10-9m、2×10-10m、2×10-11m、2×10-12m、2×10-13m和2×10-14m。

5)將50μl等份的化合物或空白從稀釋板轉移至測定板。在下列終濃度下測試化合物：1×10-7m、1×10-8m、1×10-9m、1×10-10m、1×10-11m、1×10-12m、1×10-13m和1×10-14m。

6)將測定板在5％co2培養箱中於37℃溫育3h。

7)將測定板從培養箱中取出並使其在室溫下靜置15min。

8)向測定板的每個孔中添加100μl等份的steadyliteplus試劑。

9)將每個測定板用鋁箔覆蓋以避光，並在室溫下振蕩30min。

10)在bioteksynergy2multi-modereader中讀取每個測定板。

計算和結果

將來自bioteksynergy2multi-modereader的數據傳輸至graphpadprism軟體。該軟體進行非線性回歸(log(激動劑)相對於響應(三個參數))。用該軟體計算並以pm為單位報告的ec50值在以下表1中示出。

對每個樣品最少測量兩個重複品。所報告的ec50值為每種化合物的所有測量值的平均值。

表1：體外效力

所有化合物均具有證實它們是glp-1受體激動劑的效力數據。

實施例24：glp-1受體結合

本實施例的目的在於測試glp-1衍生物的體外受體結合。受體結合是衍生物對人glp-1受體的親和性的量度。

原理

在競爭結合試驗中測量實施例1-22和比較實施例1-2的glp-1衍生物與人glp-1受體的受體結合。在這種類型的試驗中，使標記的配體(在這種情況下為125i-glp-1)與受體結合。將每種衍生物以一系列濃度添加至含有人glp-1受體的隔離的膜中，並監測標記的配體的置換。該受體結合被報告為一半的標記配體從受體上被置換時的濃度——ic50值。包括司美魯肽作為比較化合物。為了測試該衍生物與白蛋白的結合，在低濃度的人血清白蛋白(hsa)(最高0.001％最終測定濃度)下以及在相當高濃度的hsa(2.0％最終測定濃度)的存在下進行該試驗。在hsa的存在下ic50值的升高表明對血清白蛋白的親和性，並且代表了用於預測測試物質在動物模型中延長的藥代動力學譜的方法。包括司美魯肽以供比較。

材料

在該試驗中使用以下化學物質：人血清白蛋白(hsa)(sigmaa1653)、不含酚紅的dmem(gibco11880-028)、pen/strep(invitrogen15140-122)、g418(invitrogen10131-027)、1mhepes(gibco15630)、edta(invitrogen15575-038)、pbs(invitrogen14190-094)、胎牛血清(invitrogen16140-071)、egta、mgcl2(merck1.05832.1000)、吐溫20(amresco0850c335)、spa顆粒(麥胚凝集素(wga)spa珠子，perkinelmerrpnq0001)、[125i]-glp-1]-(7-36)nh2(內部生產的)、optiplatetm-96(packard6005290)。

緩衝液1由20mmna-hepes外加10mmedta組成，並且ph被調節至7.4。緩衝液2由20mmna-hepes外加0.1mmedta組成，並且ph被調節至7.4。測定緩衝液由補充有5mmegta、5mmmgcl2、0.005％吐溫20的50mmhepes組成，並且ph被調節至7.4。8％白蛋白儲備液由以8％(w/v)溶解在測定緩衝液中的hsa組成。0.02％白蛋白儲備液由以0.02％(w/v)溶解在測定緩衝液中的hsa組成。

細胞培養和膜製備

該試驗中使用的細胞(克隆fcw467-12a)是以bhkts13作為親本細胞系的bhk細胞。該細胞表達人glp-1受體。

使細胞在dmem、10％胎牛血清、1％pen/strep(青黴素/鏈黴素)和1.0mg/ml選擇標記g418中在5％co2下生長。

為製備膜製品，使細胞生長至約80％匯合。將細胞在磷酸鹽緩衝鹽水中洗滌兩次並收穫。使用短暫的離心使細胞沉澱，並將細胞沉澱物保存在冰上。將細胞沉澱物用ultra-thurraxtm分散儀器在適量的緩衝液1(例如，10ml)中均質化20-30秒。將勻漿離心15分鐘。將沉澱物重懸(均質化)在10ml緩衝液2中並離心。再一次重複該步驟。將所得的沉澱物重懸於緩衝液2中，並測定蛋白質濃度。將膜等分並儲存在-80℃下。

程序

1.對於存在低hsa(0.005％)的受體結合試驗，向測定板的每個孔中添加50μl的測定緩衝液。試驗繼續步驟3。

2.對於存在高hsa(2％)的受體結合試驗，向測定板的每個孔中添加50μl的8％白蛋白儲備液。試驗繼續步驟3。

3.對測試化合物進行系列稀釋以得到以下濃度：8×10-7m、8×10-8m、8×10-9m、8×10-10m、8×10-11m、8×10-12m和8×10-13m。將25μl添加至測定板的適當孔中。

4.將細胞膜等份解凍並稀釋至其工作濃度。向測定板的每個孔中添加50μl。

5.將wgaspa珠子以20mg/ml懸浮於測定緩衝液中。在臨添加至測定板之前，將該懸浮液在測定緩衝液中稀釋至10mg/ml。向測定板的每個孔中添加50μl。

6.通過向測定板的每個孔中添加25μl的[125i]-glp-1]-(7-36)nh2的480pm溶液來開始溫育。保留25μl等份以用於測量總計數/孔。

7.將測定板在30℃下溫育2h。

8.將測定板離心10min。

9.在packardtopcountnxt儀器中讀取測定板。

計算

將來自topcount儀器的數據傳輸至graphpadprism軟體。利用非線性回歸分析各個重複實驗。用該軟體計算ic50值並以nm為單位報告。所報告的值為每種化合物的所有測量值的平均值。

結果

獲得以下結果：

表2：glp-1受體結合

所有化合物均顯示出在不存在白蛋白的情況下有極好的與glp-1受體的結合。

實施例25：小型豬中的藥代動力學研究

本研究的目的在於確定glp-1衍生物在靜脈內施用於小型豬後的體內延長性，即glp-1衍生物在體內的時間的延長以及由此導致的其作用時間的延長。這在藥代動力學(pk)研究中完成，其中測定了所討論的衍生物的終末半衰期。終末半衰期是指在終末消除階段使某個血漿濃度減半所花的時間。

實施例7、8和13以及比較實施例1和2的衍生物以5nmol/kg給藥。實施例12、14和15的衍生物以2nmol/kg給藥。實施例1和2的衍生物以15nmol/kg給藥。包括司美魯肽以供比較(以1.5nmol/kg給藥)。

在本研究中使用從ellegaardminipigs(dalmose，denmark)獲得的約7-14個月齡且重約16-35kg的雄性小型豬。將小型豬單獨地(具有永久導管的豬)或成組地圈養，並限制性地每日一次或兩次飼以sds小型豬飲食(specialdietsservices，essex，uk)。

在至少2周的適應後，將兩個永久中心靜脈導管植入每隻動物的尾側或顱側腔靜脈中。使動物在手術後恢復1周，然後用於重複的藥代動力學研究，其中在連續glp-1衍生物給藥之間具有適當的洗脫期。

將實施例1、2、7、8、12和14的glp-1衍生物溶解在50mm磷酸鈉、70mm氯化鈉、0.05％聚山梨醇酯80，ph7.4中。將實施例13和15的glp-1衍生物溶解在50mm磷酸鈉、70mm氯化鈉、0.05％聚山梨醇酯80，ph8.0中。將實施例2的衍生物溶解在50mm磷酸鈉、145mm氯化鈉、0.05％聚山梨醇酯80，ph7.4中。將比較實施例1和2的衍生物溶解在2mm乙酸鈉、250mm甘油和0.025％聚山梨醇酯20，ph4.0中。除了配製為160nmol/ml濃度的實施例2化合物外，均達到通常為20-60nmol/ml的glp-1衍生物的濃度。將司美魯肽在50mm磷酸鈉、145mm氯化鈉、0.05％聚山梨醇酯20，ph7.4中溶解至15nmol/ml。

所述化合物的靜脈注射液(體積對應於例如0.050-0.125ml/kg)通過一個導管或通過venflon給予，並在預定的時間點採集血樣，直到給藥後25天(優選通過另一個導管或通過靜脈穿刺)。將血樣(例如0.8ml)收集在edta緩衝液(8mm)中，隨後在4℃和1942g下離心10分鐘。

將血漿移取至乾冰上的micronic管中，並在-20℃下保存，直到使用loci來分析相應glp-1化合物的血漿濃度。通過phoenixv.6.3(pharsightinc.，mountainview，ca，usa)或用於pk分析的其他相關軟體中的非房室藥代動力學方法分析單獨的血漿濃度-時間曲線，並確定所得到的終末半衰期(調和平均值)。

結果

表3：小型豬中的藥代動力學研究(i.v.)

所測試的本發明衍生物具有極長的終末半衰期(至少為司美魯肽的兩倍，並且至少為比較實施例化合物的35倍)。

實施例26：大鼠中的藥效學研究

本研究的目的是在瘦齧齒動物中證實glp-1衍生物對食物攝取(fi)和體重(bw)的急性影響。

如下所述通過單劑量研究在瘦spraguedawley雄性大鼠中測試實施例7-8、12-19和21的glp-1衍生物。這些衍生物以50nmol/kg(實施例7-8、15-19和21)或100nmol/kg(實施例12-14)的劑量進行測試。

每種化合物將要測試六隻瘦雄性spraguedawley大鼠(～300g)(來自taconic，denmark)，它們從出生起便飼以飲食nih31(nih31mrodentdiet，從taconicfarms，inc.，us商購獲得，見www.taconic.com)，在大約10周齡時加入本研究。在到達時，大鼠在頸背側區插有一個晶片，以用於在hm2自動食物攝取系統(ellegaardsystemsa/s，denmark)中登錄。允許大鼠自由獲取標準食物(例如altromin1324，brogaarden，denmark)和自來水，並且保持於約22℃。大鼠以每籠三隻圈養，在1-2周的適應後，根據bw對其給藥。給藥後，每天記錄fi和bw，持續144小時。實驗後，對大鼠施以安樂死。

將動物分組以接受如下皮下處理：媒介物(vehicle)或glp-1衍生物，其中媒介物為50mm磷酸鈉、70mm氯化鈉、0.05％聚山梨醇酯80，ph7.4(實施例7-8、12、14-15)，或50mm磷酸鈉、70mm氯化鈉、0.05％聚山梨醇酯80，ph8.0(實施例13)。

將glp-1衍生物溶解在媒介物中至50nmol/ml(實施例7-8、15-19和21)或100nmol/ml(實施例12-14)的給藥濃度。動物在實驗開始時用1ml/kg(即300μl/300g大鼠)的劑量體積皮下給藥一次。

給藥前一天，記錄所有組的fi和bw以用作基線。給藥當天，在大約上午10點(時間0)給予glp-1衍生物。以後各天，採用自動食物和水記錄系統(hm2，見上)連續記錄fi，並每天一次測量bw。大鼠在數字計重秤(精度為0.1g)上單獨稱重。

數據呈現為在48h時間點測量的fi或bw的變化百分比。例如，每個個體在48h時的fi變化百分比如下計算：[[(48h時的食物攝取)-(基線食物攝取)]/(基線食物攝取)]×100％]，其中基線fi是指施用任何處理前的水平-對於bw變化同樣如此。負值表示％減少。

獲得了以下結果(對應於各種處理的所有單獨測定的平均值)：

表4：大鼠中的藥效學研究

結果顯示，在單次皮下注射50nmol/kg或100nmol/kg後，所測試的衍生物在體內具有生物活性，因為它們減少食物攝取(除實施例17化合物外)以及減輕體重(除實施例7、16、17和18化合物外)。應當指出，實施例7、16、17和18化合物在較低劑量下測試。補充說明一下，與體重相比，食物攝取是生物活性的更直接的量度，因為這是單劑量實驗。

實施例27：db/db小鼠中的藥效學研究

本研究的目的是在糖尿病環境下證實glp-1衍生物對血糖(bg)和體重(bw)的急性影響。

如下所述通過單劑量研究在肥胖的糖尿病小鼠模型(db/db小鼠)中測試實施例2-4和6-10的glp-1衍生物。這些衍生物以3nmol/kg(實施例1)、10nmol/kg(實施例3-4和6-10)或30nmol/kg(實施例2、12和14)的劑量進行測試。

每種化合物將要測試六隻db/db小鼠(來自taconic，denmark)，它們從出生起便飼以飲食nih31(nih31mrodentdiet，從taconicfarms，inc.，us商購獲得，參見www.taconic.com)，在大約10周齡時加入本研究。在抵達動物設施時，允許小鼠自由獲取標準食物(例如altromin1324，brogaarden，denmark)和自來水，並且保持於24℃。在1-2周的適應後，連續兩天(即上午9點)評估基礎血糖兩次。根據匹配血糖水平和體重將小鼠分配至治療組。在實驗中使用小鼠持續96小時(實施例1、3-4和6-10)或最多240小時(實施例2、12和14)，並重複使用最多兩次。最後一次實驗後，對小鼠施以安樂死。

將動物分組以接受如下處理：媒介物，皮下，或glp-1衍生物，皮下。媒介物為50mm磷酸鈉、70mm氯化鈉、0.05％聚山梨醇酯80，ph7.4(實施例1-4、6-9、12和14)，或2mm乙酸鈉、250mm甘油、0.025％聚山梨醇酯20，ph4.0(實施例10)。將glp-1衍生物溶解在媒介物中至0.5-5nmol/ml的給藥濃度，這取決於各自的濃度。動物在實驗開始時用6ml/kg(即300μl/50g小鼠)的劑量體積皮下給藥一次。

給藥當天，在時間-1/2h(上午8：30)時評估血糖，此後對小鼠稱重。在大約上午9點(時間0)給予glp-1衍生物。給藥當天，在給藥後1、2、4和8h(上午10點、上午11點、下午1點和下午5點)評估血糖。

次日，在24h、48h、72h和96h時評估血糖(所有實施例化合物)，並且對於實施例2、12和14的glp-1衍生物，每天進一步評估血糖直到給藥後240h。每天，在血糖採樣後對小鼠稱重。

小鼠在數字計重秤上單獨稱重。

用於測量血糖的樣品從有意識的小鼠的尾尖毛細血管獲得。將10μl血液收集到肝素化的毛細管中，並轉移至500μl葡萄糖緩衝液(ekf系統溶液，eppendorf，germany)。使用葡萄糖氧化酶法(葡萄糖分析儀biosen5040，ekfdiagnostic，gmbh，germany)測量葡萄糖濃度。將樣品在室溫下保持最多1h直到分析。如果分析不得不推遲，則樣品在4℃下保持最多24h。

數據呈現為在48h時間點測量的血糖或體重的變化百分比。例如，每個個體在48h時的血糖水平變化百分比如下計算：[[(48h時的血糖水平)-(基礎血糖水平)]/(基礎血糖水平)]×100％]，其中基礎血糖水平是指施用任何處理前的水平-對於體重變化同樣如此。負值表示％減少。

獲得了以下結果(對應於各種處理的所有單獨測定值的平均值)：

表5：在db/db小鼠中對血糖和體重的影響

結果顯示，在單次皮下注射3nmol/kg、10nmol/kg或30nmol/kg後，所測試的所有衍生物在體內都是有效的，48h後降低bg以及bw。實施例1和10化合物對bg的影響不是太明顯，然而，這些化合物也分別以3nmol/kg和10nmol/kg的較低劑量進行了測試。

雖然本文中已經說明並描述了本發明的某些特徵，但本領域普通技術人員現將想到許多修改、替換、變化和等同方案。因此，應當理解，所附權利要求旨在涵蓋落在本發明的真正精神內的所有這類修改和變化。