用於hcv治療的組合的製作方法

2023-10-31 01:58:02 3

專利名稱：用於hcv治療的組合的製作方法
技術領域：
本發明涉及C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑與細胞色素P450單加氧酶抑制劑的組合(combination，聯合)。該組合幹擾C型肝炎病毒的生活周期，因此可用作抗病毒療法。這樣，該組合可以用於治療或預防患者的C型肝炎感染。本發明也涉及包含該組合的組合物、藥盒和藥品包裝。本發明也涉及製備這些組合、組合物、藥盒和包裝的方法。
背景技術：
C型肝炎病毒(HCV)感染是一個亟需解決的人類醫學問題。HCV被認為是大多數非甲非B型肝炎的原因，據估計全球人口的血清流行率為3％[A.Alberti等人，″Natural History of Hepatitis C，″J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，pp.17-24(1999)]。僅在美國，近四百萬人可能已被感染[M.J.Alter等人，″The Epidemiology ofViral Hepatitis in the United States，Gastroenterol.Clin.North Am.，23，pp.437-455(1994)；M.J.Alter″Hepatitis C VirusInfection in the United States，″J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，pp.88-91(1999)]。
一旦首次暴露於HCV，僅有約20％的被感染個體發展為急性臨床肝炎，而其他人的感染似乎自然地消退。不過，在幾乎70％的情形中，病毒建立起慢性感染，持續數十年[S.Iwarson，″The Natural Courseof Chronic Hepatitis，″FEMS Microbiology Reviews，14，pp.201-204(1994)；D.Lavanchy，″Global Surveillance and Controlof Hepatitis C，″J.Viral Hepatitis，6，pp.35-47(1999)]。這通常導致復發性和進行性惡化性肝臟炎症，經常引起更為嚴重的疾病狀態，例如肝硬化和肝細胞癌[M.C.Kew，″Hepatitis C andHepatocellular Carcinoma″，FEMS Microbiology Reviews，14，pp.211-220(1994)；I.Saito et.al.，″Hepatitis C Virus Infectionis Associated with the Development of HepatocellularCarcinoma，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.6547-6549(1990)]。不幸的是，沒有普遍有效的可以削弱慢性HCV的進展的治療方法。
HCV基因組編碼3010-3033個胺基酸的多蛋白[Q.L.Choo，et.al.，″Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis CVirus.″Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88，pp.2451-2455(1991)；N.Kato等人，″Molecular Cloning of the Human Hepatitis C VirusGenome From Japanese Patients with Non-A，Non-B Hepatitis，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.9524-9528(1990)；A.Takamizawa et.al.，″Structure and Organization of the HepatitisC Virus Genome Isolated From Human Carriers，″J.Virol.，65，pp.1105-1113(1991)]。HCV非結構性(NS)蛋白被假定為病毒複製提供必需的催化機理。NS蛋白來源於多蛋白的蛋白水解性裂解[R.Bartenschlager et.al.，″Nonstructural Protein 3 of theHepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required forCleavage at the NS3/4and NS4/5 Junctions，″J.Virol.，67，pp.3835-3844(1993)；A.Grakoui et.al.，″Characterization of theHepatitis C Virus-Encoded Serine ProteinaseDetermination ofProteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites，″J.Virol.，67，pp.2832-2843(1993)；A.Grakoui et.al.，″Expression andIdentification of Hepatitis C Virus Polyprotein CleavageProducts，″J.Virol.，67，pp.1385-1395(1993)；L.Tomei et.al.，″NS3 is a serine protease required for processing of hepatitisC virus polyprotein，″J.Virol.，67，pp.4017-4026(1993)]。
HCV NS蛋白3(NS3)含有有助於加工大多數病毒酶的絲氨酸蛋白酶活性，因而被視為病毒複製和感染性所必需的。已知黃熱病病毒NS3蛋白酶的突變降低病毒的感染性[Chambers，T.J.et.al.，″Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural ProteinNS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsiblefor Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein″，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.8898-8902(1990)]。已經顯示NS3的前181個胺基酸(病毒多蛋白的第1027-1207個殘基)含有NS3加工HCV多蛋白的全部四個下遊位點的絲氨酸蛋白酶結構域[C.Lin等人，″Hepatitis C Virus NS3 Serine ProteinaseTrans-CleavageRequirements and Processing Kinetics″，J.Virol.，68，pp.8147-8157(1994)]。
目前還沒有任何令人滿意的抗-HCV劑或治療方法。直到最近，唯一既定的HCV疾病療法是幹擾素治療。不過，幹擾素具有顯著的副作用[M.A.Wlaker等人，″Hepatitis C VirusAn Overview of CurrentApproaches and Progress，″DDT，4，pp.518-29(1999)；D.Moradpour等人，″Current and Evolving Therapies for HepatitisC，″Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.，11，pp.1199-1202(1999)；H.L.A.Janssen等人″Suicide Associated with Alfa-InterferonTherapy for Chronic Viral Hepatitis，″J.Hepatol.，21，pp.241-243(1994)；P.F.Renault等人，″Side Effects of AlphaInterferon，″Seminars in Liver Disease，9，pp.273-277.(1989)]，僅在一部分病例(～25％)中誘導長期的緩解作用[O.Weiland，″Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection″，FEMS Microbiol.Rev.，14，pp.279-288(1994)]。最近引入了幹擾素的聚乙二醇化形式(PEG-INTRON和PEGASYS)和利巴韋林與聚乙二醇化幹擾素的聯合療法(REBETROL)，這使緩解率僅有適度提高，副作用僅有部分減少。而且，有效的抗-HCV疫苗的前景仍然是不確定的。
HCV NS3絲氨酸蛋白酶及其有關輔因子NS4A有助於加工全部病毒酶，因而被視為病毒複製所必需的。這種加工似乎類似於由人免疫缺陷病毒天冬氨醯蛋白酶所進行的加工，該蛋白酶也參與病毒酶加工HIV蛋白酶抑制劑，這些抑制劑抑制病毒蛋白的加工，是有效的人用抗病毒劑，這表明幹擾病毒生活周期的這一階段可以獲得治療活性劑。所以，這是一個有吸引力的藥物開發目標。
已知有些藥物是被細胞色素P450酶代謝的。這樣的代謝通常導致藥物具有不可取的藥代動力學特徵(例如血液水平降低、半衰期降低)。相反，抑制藥物代謝作用可以引起藥物藥代動力學狀況的改善。這種方法已經被報導為改善某些藥物藥代動力學的方法(例如參見美國專利6,037,157；D.E.Kempf等人Antimicrob.Agents Chemother.，41，pp.654-660(1997))。不過，尚未報導過改善C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑的藥代動力學的方法。
因而，對於改善C型肝炎NS3/4A病毒蛋白酶抑制劑的藥代動力學的組合物和治療組合存在需求。這樣的組合物、組合和方法應當可用於抗-HCV療法。

發明內容
本發明涉及C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑與細胞色素P450單加氧酶抑制劑的組合。
本發明也涉及通過給予根據本發明的組合來治療患者HCV感染的方法。
本發明提供了包含C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑和細胞色素P450單加氧酶抑制劑的組合物、藥盒和藥品包裝。本發明還提供了製備這些組合、藥盒和包裝的方法。
發明詳細說明本發明提供了改善C型肝炎NS3/4A蛋白酶抑制劑的藥代動力學的方法。改善藥物藥代動力學的優點是得到本領域認可的(US2004/0091527；US 2004/0152625；US 2004/0091527)。這類改善作用可以引起藥物的血液水平增加。就HCV療法而言更重要地，改善作用可以引起肝臟中蛋白酶抑制劑的濃度增加。
在一種實施方式中，本發明提供了改善C型肝炎NS3/4A蛋白酶抑制劑的藥代動力學的方法，該方法是通過共同給予該蛋白酶抑制劑與細胞色素P450(「CYP」)抑制劑的組合。申請人已經證明，C型肝炎NS3/4A蛋白酶抑制劑是被細胞色素P450酶代謝的，更具體的說是3A4同工酶。申請人也已經證明，在細胞色素P450抑制劑的存在下這種代謝作用降低了。通過聯合NS3/4A蛋白酶抑制劑和CYP抑制劑，本發明降低了蛋白酶抑制劑的代謝作用。蛋白酶抑制劑的藥代動力學由此得以改善。
因此，本發明提供了細胞色素P450單加氧酶抑制劑(「CYP抑制劑」)與C型肝炎NS3/4A蛋白酶抑制劑的治療組合。一方面，本發明涉及NS3/4A蛋白酶抑制劑與CYP抑制劑的共同給藥。
本發明的一種實施方式提供了增加患者中C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑的生物利用度的方法，包括對該患者給予C型肝炎NS3/4A病毒蛋白酶抑制劑與細胞色素P450單加氧酶抑制劑的組合。
本發明的另一種實施方式提供了增加患者中C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑的血液水平或肝臟濃度的方法，包括對該患者給予C型肝炎NS3/4A病毒蛋白酶抑制劑與細胞色素P450單加氧酶抑制劑。
本發明的另一種實施方式提供了治療被C型肝炎病毒感染的患者的方法，包括對該患者給予a)C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑；和b)細胞色素P450單加氧酶抑制劑。
用在本發明中的細胞色素P450單加氧酶抑制劑預計抑制NS3/4A蛋白酶抑制劑化合物的代謝作用。因此，細胞色素P450單加氧酶抑制劑將以有效抑制蛋白酶抑制劑代謝作用的量存在。因此，CYP抑制劑是以這樣一種量給予的與沒有CYP抑制劑存在下的生物利用度相比，增加了蛋白酶抑制劑的生物利用度。
在這些實施方式中，抑制劑優選地是以治療有效量給予的。用在本發明中的化合物預計通過抑制NS3/4A蛋白酶來抑制HCV。因此，CYP抑制劑與蛋白酶抑制劑的組合優選地是以足以產生抗病毒活性的量共同給予的。
應當理解，由於本發明涉及化合物的組合，每種化合物的具體量可能依賴於該組合中另一種化合物的具體量。例如，本發明方法中CYP抑制劑和蛋白酶抑制劑的給藥引起與在沒有CYP抑制劑存在下給予的蛋白酶抑制劑的藥代動力學相比，改善了蛋白酶抑制劑的藥代動力學。因此，在CYP抑制劑的存在下比在沒有CYP抑制劑的存在下，較低量的蛋白酶抑制劑將產生等價的體內效果。
在本發明的方法中，所給予的CYP抑制劑的量與在沒有CYP抑制劑存在下的蛋白酶抑制劑的藥代動力學相比，足以改善蛋白酶抑制劑的藥代動力學。在某些實施方式中，所給予的CYP抑制劑的量足以增加蛋白酶抑制劑的血液水平或者增加蛋白酶抑制劑的肝臟濃度。因此，在本發明的方法中有利的是使用了較低劑量的蛋白酶抑制劑(相對於單獨蛋白酶抑制劑的給藥而言)。
除了治療被C型肝炎感染的患者以外，本發明的方法還可以用於預防患者被C型肝炎感染。因此，本發明的一種實施方式提供了預防患者C型肝炎病毒感染的方法，包括對該患者給予a)C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑；和b)細胞色素P450單加氧酶抑制劑。
正如熟練技術人員將認識到的，如果本發明方法用於預防性治療患者，並且該患者已經被C型肝炎病毒感染，那麼該方法可以治療感染。因此，本發明的一種實施方式提供了C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑與細胞色素P450單加氧酶抑制劑的組合，其中這些抑制劑的組合是以就治療或預防患者C型肝炎感染而言的治療有效量存在。
本發明的方法可以採用任何C型肝炎NS3/4A蛋白酶抑制劑。藉助本領域已知的方法和/或藉助本文提供的方法，可以測定化合物抑制C型肝炎蛋白酶的能力。這樣的抑制劑的實例包括但不限於在這樣的測定法中被鑑別為抑制劑的化合物和下列文獻中的抑制劑WOO3/087092，WO 03/006490，WO 03/064456，WO 03/064416，WO03/035060，WO 02/060926，WO 02/079234，WO 02/48116，WO 02/48157，WO 00/31129，WO 02/18369，WO 02/08256，WO 02/08244，WO 02/08198，WO 02/08187，WO 01/81325，WO 01/77113，WO 01/74768，WO 01/64678，WO 01/07407，WO 00/59929，WO 00/09588，WO 00/09543，WO 99/64442，WO 99/50230，WO 99/38888，WO 99/07734，WO 99/07733，WO 98/46630，WO 98/46630，WO 98/22496，WO 98/17679，WO 97/43310，US 6,018,020，US 5,990,276，US 5,866,684，US 20030008828，US 20020177725，US20020016442，US 20020016294，M.Llinas-Brunet等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，pp.1713-18(1998)；W.Han等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，711-13(2000)；R.Dunsdon等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，pp.1571-79(2000)；M.Llinas-Brunet等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，pp.2267-70(2000)；和S.LaPlante等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，10，pp.2271-74(2000)(它們如下所述引用在此作為參考)。在某些實施方式中，抑制劑選自WO 03/087092、WO 02/18369或WO 98/17679的化合物。在具體的實施方式中，抑制劑是VX-950。
VX-950是一種競爭性、可逆性擬肽(peptidomimetic)NS3/4A蛋白酶抑制劑，穩態結合常數(ki*)為3nM(WO 02/018369)。
因此，除了上述NS3/4A蛋白酶抑制劑以外，用在本發明的方法、過程、組合、組合物、包裝和藥盒中的NS3/4A蛋白酶抑制劑是VX-950。
用於本發明的優選化合物是其中該化合物是足夠穩定的那些，從而允許用本領域已知的方法製造和對哺乳動物給藥。通常，這樣的化合物在40℃或更低的溫度下、在沒有水分或其他化學反應性條件的存在下穩定達至少一周。
VX-950(和其他按照本發明所採用的化合物)可能含有一個或多個不對稱碳原子，因而可能存在外消旋物與外消旋混合物、單一的對映體、非對映體混合物和單個的非對映體。在本發明中明確包括這些化合物的所有這樣的異構形式。每一產生立體化學的碳可能是R或S構型。在本發明內明確包括VX-950的N-丙基側鏈的D-與L-異構體。
在本發明的方法中可以使用任何改善相關NS3/4A蛋白酶的藥代動力學的CYP抑制劑。這些CYP抑制劑包括但不限於利託那韋(WO94/14436)、酮康唑、醋竹桃黴素、4-甲基吡唑、環孢菌素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、茚地那韋、奈非那韋、安潑那韋、福沙那韋、沙奎那韋、洛匹那韋、地拉夫定、紅黴素、VX-944和VX-497。優選的CYP抑制劑包括利託那韋、酮康唑、醋竹桃黴素、4-甲基吡唑、環孢菌素和氯美噻唑。
測定化合物抑制細胞色素P450單加氧酶活性的能力的方法是已知的(參見US 6,037,157和Yun，等人Drug Metabolism Disposition，vol.21，pp.403-407(1993))。例如，可以在NADPH-生成系統的存在下，將所要評價的化合物與0.1、0.5和1.0mg蛋白質/ml或者其他適當濃度的人肝微粒體(例如商業上可獲得的、經過匯集鑑別的肝微粒體)一起溫育0、5、10、20和30分鐘或者其他適當的時間。對照溫育可以在沒有肝微粒體的存在下進行0和30分鐘(一式三份)。可以分析樣品中化合物的存在。產生化合物代謝線性速率的溫育條件將被用作進一步研究的指南。
典型的實驗將測定化合物的代謝動力學(Km和Vmax)。可以測定化合物的消失速率，利用Lineweaver-Burk、Eadie-Hofstee或非線性回歸分析按照Michaelis-Menten動力學分析數據。
然後可以進行代謝抑制實驗。例如，可以在如上確定的條件下，在有或沒有CYP抑制劑(例如利託那韋)的存在下，將化合物(一種濃度，≤Km)與所匯集的人肝微粒體一起溫育。正如將被認識到的，對照溫育應當含有與用CYP抑制劑溫育相同濃度的有機溶劑。可以量化樣品中化合物的濃度，可以測定母體化合物的消失速率，速率表示為對照活性的百分比。
評價受試者中NS3/4A蛋白酶抑制劑與CYP抑制劑共同給藥的影響的方法也是已知的(US 2004/0028755)。任何這樣的方法都能用於本發明，以測定組合對藥代動力學的影響。然後可以選擇將從根據本發明的治療中獲益的受試者。具體而言，可以選擇代謝NS3/4A蛋白酶抑制劑的受試者用於根據本發明的治療。廣泛地或者至少在大於其他受試者的程度上代謝NS3/4A蛋白酶抑制劑的受試者將是根據本發明的治療所優選的受試者。
用在本發明中的CYP抑制劑可以是唯一一種同工酶或一種以上同工酶的抑制劑。如果CYP抑制劑抑制多種同工酶，該抑制劑儘管如此仍然可能比對另一種同工酶更有選擇性地抑制一種同工酶。在本發明的方法中可以使用任何這樣的CYP抑制劑。
因此，本發明的一種實施方式提供了給予CYP3A4抑制劑和NS3/4A蛋白酶抑制劑的方法。本發明的另一種實施方式提供了給予同工酶3A4(CYP3A4)、同工酶2C19(CYP2C19)、同工酶2D6(CYP2D6)、同工酶1A2(CYP1A2)、同工酶2C9(CYP2C9)或同工酶2E1(CYP2E1)的抑制劑的方法。在蛋白酶抑制劑是VX-950(或其立體異構體)的實施方式中，CYP抑制劑優選地抑制CYP3A4。
正如將被認識到的，在人類中廣泛地觀察到CYP3A4活性。因此，本發明涉及抑制同工酶3A4的實施方式預計將可應用於廣泛的患者。
本文的方法涉及C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑與細胞色素P450單加氧酶抑制劑的組合的給藥(聯合給藥)。這樣的給藥可以被稱為共同給藥。共同給藥包括以同一劑量形式或者以不同一的劑量形式給予每種抑制劑。當以不同一的劑量形式給藥時，可以在不同的時間、按任意順序給予抑制劑。
因此，本發明提供了在同一劑量形式中或者在分開的劑量形式中與C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑一起給予CYP抑制劑的方法。
如果在分開的劑量形式中給予CYP抑制劑和蛋白酶抑制劑，那麼可以大致同時給予每種抑制劑。或者，可以在蛋白酶抑制劑給藥前後的任意時間階段內給予CYP抑制劑。也就是說，可以在NS3/4A蛋白酶抑制劑之前、一起或之後給予CYP抑制劑。給藥的時間階段應當能夠使得CYP抑制劑影響蛋白酶抑制劑的代謝。例如，如果首先給予蛋白酶抑制劑，那麼應當在蛋白酶抑制劑被代謝和/或排洩之前(例如在蛋白酶抑制劑的半衰期內)給予CYP抑制劑。
本發明的方法也可以涉及另一種組分的給藥，所述另一種組分包含附加的藥物，選自免疫調節劑、抗病毒劑、HCV蛋白酶抑制劑、HCV生活周期中另一種靶的抑制劑、細胞色素P-450抑制劑或者它們的組合。
因此，在另一種實施方式中，本發明提供了包括給予NS3/4A蛋白酶抑制劑、CYP抑制劑和另一種抗病毒劑(優選抗-HCV劑)的方法。這樣的抗病毒劑包括但不限於免疫調節劑，例如α-、β-與γ-幹擾素、聚乙二醇化幹擾素-α化合物和胸腺素；其他抗病毒劑，例如利巴韋林、金剛烷胺和特比夫定(telbivudine)；其他C型肝炎蛋白酶抑制劑(NS2-NS3抑制劑和NS3-NS4A抑制劑)；HCV生活周期中其他靶的抑制劑，包括螺旋酶、聚合酶和金屬蛋白酶抑制劑；內部核糖體進入的抑制劑；廣譜病毒抑制劑，例如IMPDH抑制劑(例如美國專利5,807,876、6,498,178、6,344,465、6,054,472、WO 97/40028、WO98/40381、WO 00/56331的化合物和黴酚酸及其衍生物，包括但不限於VX-497、VX-148和/或VX-944)；或者任意上述的組合。
其他可以用於與本發明化合物組合的藥物(例如非免疫調控或免疫調控化合物)包括但不限於在WO 02/18369中指定的那些，其引用在此作為參考(例如參見273頁9-22行和274頁4行至276頁11行)。
其他藥物包括但不限於PEG-INTRON(聚乙二醇化幹擾素α-2b，可從Schering Corporation，Kenilworth，NJ獲得)；INTRON-A(幹擾素α-2b，可從Schering Corporation，Kenilworth，NJ獲得)；利巴韋林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-醯胺，可從ICNPharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，CA獲得，描述在Merck Index，entry 8365，第12版中)；REBETROL(Schering Corporation，Kenilworth，NJ)，COPEGASUS(Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)，PEGASYS(聚乙二醇化幹擾素α-2a，可從Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ獲得)；ROFERON(重組幹擾素α-2a，可從Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ獲得)；BEREFOR(幹擾素α2，可從Boehringer IngelheimPharmaceutical，Inc.，Ridgefield，CT獲得)；SUMIFERON(天然α幹擾素的純化摻合物，例如Sumiferon，可從Sumitomo，Japan獲得)；WELLFERON(幹擾素αn1，可從Glaxo Wellcome Ltd.，Great Britain獲得)；ALFERON(天然α幹擾素的混合物，由Interferon Sciences製造，可從Purdue Frederick Co.，CT獲得)；α-幹擾素；天然α幹擾素2a；天然α幹擾素2b；聚乙二醇化α幹擾素2a或2b；同義(consensus)α幹擾素(Amgen，Inc.，Newbury Park，CA)；VIRAFERON；INFERGEN；REBETRON(Schering Plough，幹擾素-α2B+利巴韋林)；聚乙二醇化幹擾素α(Reddy，K.R.等人，「Efficacyand Safety of Pegylated(40-kd)Interferon alpha-2a Comparedwith Interferon alpha-2a in Noncirrhotic Patients with ChronicHepatitis C」，(Hepatology，33，pp.433-438(2001))；同義幹擾素(Kao，J.H.，等人，「Efficacy of Consensus Interferon inthe Treatment of Chronic Hepatitis」，J.Gastroenterol.Hepatol.15，pp.1418-1423(2000))；淋巴細胞樣或「天然」幹擾素；幹擾素τ(Clayette，P.等人，「IFN-tau，A New Interferon Type I withAntiretroviral activity」，Pathol.Biol.(Paris)47，pp.553-559(1999)；白介素2(Davis，G.L.等人，″Future Options for theManagement of Hepatitis C.″Seminars in Liver Disease，19，pp.103-112(1999))；白介素6(Davis等人″Future Options for theManagement of Hepatitis C.″Seminars in Liver Disease19，pp.103-112(1999))；白介素12(Davis，G.L.等人，″Future Optionsfor the Management of Hepatitis C.″Seminars in Liver Disease，19，pp.103-112(1999))；和增強1型輔助T細胞應答形成的化合物(Davis等人，″Future Options for the Management of HepatitisC.″Seminars in Liver Disease，19，pp.103-112(1999))。也包括刺激細胞中幹擾素合成的化合物(Tazulakhova，E.B.等人，″Russian Experience in Screening，analysis，and ClinicalApplication of Novel Interferon Inducers″J.InterferonCytokine Res.，21pp.65-73)，包括但不限於雙鏈RNA，單獨或者與妥布黴素的組合，和咪喹莫特(3M Pharmaceuticals；Sauder，D.N.″Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod″J.Am.Acad.Dermatol.，43pp.S6-11(2000))。
正如熟練技術人員所認可的，蛋白酶抑制劑和CYP抑制劑將優選地是口服給藥的。幹擾素通常不是口服給藥的。儘管如此，本文不把本發明的方法或組合限於任何具體的劑量形式或方案。因而，根據本發明的組合的每種組分可以是分開、一起或者以其任意組合給予的。正如熟練技術人員所認可的，幹擾素的劑量通常是以IU定量的(例如約4百萬IU至約12百萬IU)。
如果附加的藥物選自另一種CYP抑制劑，那麼該方法將因此採用兩種或多種CYP抑制劑。可以在一個或多個劑量形式中給予每種組分。可以按任意順序對患者給予每個劑量形式。
可以在分開的劑量形式中配製NS3/4A蛋白酶抑制劑、CYP抑制劑和任何附加的藥物。或者，為了降低對患者給予劑量形式的次數，可以以任意組合一起配製NS3/4A蛋白酶抑制劑、CYP抑制劑和任何附加的藥物。例如，可以在一種劑量形式中配製NS3/4A蛋白酶抑制劑，可以在另一劑量形式中一起配製CYP抑制劑和附加藥物。可以在相同時間或不同時間給予任意分開的劑量形式。應當理解，應在一段時間內給予CYP抑制劑，以便使得CYP抑制劑能夠降低NS3/4A蛋白酶抑制劑(或附加的一種或多種藥物)的代謝作用。
因此，本發明的另一種實施方式提供了包含NS3/4A蛋白酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽和CYP抑制劑或其藥學上可接受的鹽的組合物。按照優選的實施方式，存在的NS3/4A蛋白酶抑制劑的含量能有效降低樣品或患者中的病毒負載，其中所述病毒編碼病毒生活周期所必需的NS3/4A絲氨酸蛋白酶，組合物還包含藥學上可接受的載體。或者，本發明的組合物包含如本文所述的附加藥物。每種組分可以存在於單獨的組合物中、組合的組合物中或者單一的組合物中。
如果在這些組合物中採用化合物的藥學上可接受的鹽，那麼這些鹽優選地是從無機或有機酸與鹼衍生的。所述酸式鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽(glucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。鹼式鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，例如鈉和鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣和鎂鹽；與有機鹼形成的鹽，例如二環己胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽；和胺基酸的鹽，例如精氨酸、賴氨酸的鹽等。
而且，鹼性含氮基團可以被一些試劑季銨化，所述試劑例如低級烷基滷化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯；長鏈滷化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基滷化物，例如苄基溴和苯乙基溴以及其他。由此得到水或油可溶性或可分散性產物。
用在本發明組合物和方法中的化合物還可以通過添加適當的官能度加以修飾，以增強選擇性生物學性質。這類修飾是本領域已知的，包括增加進入給定生物系統(例如血液、淋巴系統、中樞神經系統)的生物滲透性、增加口服生物利用度、增加溶解度以便注射給藥、改變代謝和改變排洩速率。
可以用在這些組合物中的藥學上可接受的載體包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化矽、三矽酸鎂)、聚乙烯吡咯烷酮、基於纖維素的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
按照優選的實施方式，將本發明的組合物配製成對哺乳動物、更具體的說是對人類給藥的形式。
本發明的這類藥物組合物(以及用在本發明方法、組合、藥盒和包裝中的組合物)可以被口服、腸胃外、舌下、通過吸入噴霧、局部、直腸、鼻、頰、陰道或經由植入藥庫給藥。本文所用的術語「腸胃外」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、損傷內與顱內注射或輸注技術。優選地，組合物是口服或靜脈內給藥的。更優選地，組合物是口服給藥的。
本發明組合物的無菌可注射形式可以是水性或油性混懸劑。這些混懸劑可以按照本領域已知的技術、利用適合的分散或潤溼劑和懸浮劑加以配製。無菌的可注射製劑還可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液劑或混懸劑，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以採用的可接受的載體和溶劑有水、林格氏溶液和等滲的氯化鈉溶液。另外，無菌的不揮髮油也經常被用作溶劑或懸浮介質。為此，可以採用任何溫和的不揮髮油，包括合成的單-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物可用於製備注射劑，也可以是天然的藥學上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙基化形式。這些油溶液劑或混懸劑還可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或類似的分散劑，它們普遍用於配製藥學上可接受的劑量形式，包括乳劑和混懸劑。出於製劑的目的，還可以使用其他常用的表面活性劑，例如吐溫類、司盤類，和其他乳化劑或生物利用度增強劑，它們普遍用在藥學上可接受的固體、液體或其他劑量形式的製造中。
在本發明的組合物中，並且按照本發明(也就是用在本發明方法、藥盒、組合或包裝中的組合物)，NS3/4A蛋白酶抑制劑、CYP抑制劑和任何選擇性的附加藥物應當以單一療法方案的通常給藥劑量的約10至100％之間的劑量水平存在，更優選在約10至80％之間。
本發明藥物組合物可以按任意口服可接受的劑量形式口服給藥，包括但不限於膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、水性混懸劑或溶液劑。在口服用片劑的情況下，常用的載體包括乳糖和玉米澱粉。通常還加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂。就以膠囊劑量形式口服給藥而言，有用的稀釋劑包括乳糖和乾燥的玉米澱粉。當口服用藥需要水性混懸劑時，活性成分是與乳化和懸浮劑聯用的。如果需要的話，還可以加入某些甜味劑、矯味劑或著色劑。可接受的液體劑量形式包括乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。
或者，本發明藥物組合物可以以栓劑形式直腸給藥。它們可以這樣製備，將藥物與適合的無刺激性賦形劑混合，所述賦形劑在室溫下是固體，但是在直腸溫度下是液體，因此將在直腸內融化，釋放藥物。這類材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
本發明藥物組合物還可以被局部給藥，尤其當治療靶包括容易被局部用藥接近的區域或器官時，包括眼、皮膚或下部腸道的疾病。根據每種這些區域或器官可以容易地製備適合的局部製劑。
下部腸道的局部用藥可以以直腸栓劑(見上)或適合的灌腸劑進行。還可以使用局部透皮貼劑。
就局部用藥而言，可以將藥物組合物配製成適合的軟膏劑，其中含有懸浮或溶解在一種或多種載體中的活性組分。用於本發明化合物局部給藥的載體包括但不限於礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，可以將藥物組合物配製成適合的洗劑或霜劑，其中含有懸浮或溶解在一種或多種藥學上可接受的載體中的活性組分。適合的載體包括但不限於礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
就眼用而言，可以將藥物組合物配製成在等滲的經過pH調節的無菌鹽水中的微粉化混懸劑，或者優選為在等滲的經過pH調節的無菌鹽水中的溶液，其中含有或沒有防腐劑，例如苯扎氯銨。或者，就眼用而言，可以將藥物組合物配製成軟膏劑，例如凡士林。
根據本發明的藥物組合物還可以藉助鼻氣霧劑或吸入劑給藥。這樣的組合物是按照藥物製劑領域熟知的技術製備的，可以製成在鹽水中的溶液劑，其中採用苄醇或其他適合的防腐劑、增強生物利用度的吸收促進劑、碳氟化合物和/或其他常規的增溶劑或分散劑。
正如本領域公認的，藥物組合物還可以以脂質體形式給藥。
優選的是被配製成口服給藥的根據本發明的藥物組合物。
可用於預防和治療HCV介導疾病的劑量水平為每天約0.01至約100mg/kg體重、優選為每天約0.5至約75mg/kg體重的NS 3/4A蛋白酶抑制劑。就CYP抑制劑而言，典型的劑量水平為每天約0.001至約200mg/kg體重。更典型的劑量水平為每天約0.1至約50mg/kg或約1.1至約25mg/kg。通常，根據本發明的藥物組合物將在每天給藥約1至約5次，或者，作為連續輸注給藥。這類給藥可以用作慢性或急性療法。可以與載體材料組合形成單一劑量形式的活性成分量將因所治療的宿主和特定給藥方式而異。典型的製劑將含有約5％至約95％活性化合物(w/w)。優選地，這類製劑含有約20％至約80％活性化合物。
如果必要的話，隨著患者狀況的改善，可以給以本發明化合物、組合物或組合的維持劑量。隨後，可以根據症狀的變化減少給藥的劑量或頻率或者二者，至使得已改善的狀況得以保持的水平，當症狀已經減輕至所需水平，應當停止治療。不過，一旦疾病症狀有任何復發，患者可能需要在長期基礎上接受間歇性治療。
也應當理解，任何特定患者的具體劑量和治療制度將依賴於多種因素，包括所採用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排洩速率、藥物組合、主治醫師的判斷和所治療的特定疾病的嚴重性。活性成分的量也將依賴於特定的所述化合物和組合物中附加抗病毒劑的存在與否及其屬性。
關於利託那韋的優選劑量形式，參見美國專利6,037,157和其中引用的文獻美國專利5,484,801、美國專利申請08/402,690和國際專利申請WO 95/07696和WO 95/09614。
按照另一種實施方式，本發明提供了治療被病毒感染的患者的方法，該病毒是以病毒性編碼的絲氨酸蛋白酶NS3/4A為特徵的，該蛋白酶是病毒生活周期所必需的，該方法對所述患者給以藥學上可接受的本發明組合物。優選地，本發明的方法用於治療患有HCV感染的患者。這樣的治療可以完全根除病毒感染或者減少其嚴重性。更優選地，該患者是人類。
在又一種實施方式中，本發明提供了預處理用於對患者給藥的生物物質的方法，包括使所述生物物質與藥學上可接受的包含本發明化合物的組合物接觸的步驟。這樣的生物物質包括但不限於血液及其組分，例如血漿、血小板、血細胞亞群等；器官，例如腎、肝、心、肺等；精子和卵子；骨髓及其組分；和其他所要輸注給患者的流體，例如鹽水、葡萄糖等。
本發明也提供了製備包含C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑和細胞色素P450單加氧酶抑制劑的組合物的方法，所述方法包括合併C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑與細胞色素P450單加氧酶抑制劑的步驟。本發明的另一種實施方式提供了這樣一種方法，其中該組合物包含一種或多種如本文所述的附加藥物。
本發明也提供了包含C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑和細胞色素P450單加氧酶抑制劑的治療組合。在本發明的另一種實施方式中，該治療組合進一步包含一種或多種如本文所述的附加藥物。
也可以在「患者包」中對患者開出藥物組合物，在單一的包裝中含有全部療程，通常為泡罩包裝。患者包具有優於傳統處方的優點，其中藥師從大量供應中分配患者的藥物供應，優點在於患者總能看到在患者包中所含有的包裝說明書，在傳統處方情況下通常會遺失包裝說明書。包裝說明書的列入已經顯示可提高患者對醫師指導的順應性。
將被理解的是，本發明組合藉助單一患者包或者每種製劑的患者包給藥，在包裝說明書內含有關於患者正確使用本發明的說明是本發明可取的附加特徵。
本發明的進一方面是包裝，其中包含至少一種本發明的NS3/4A蛋白酶抑制劑與CYP抑制劑和指導使用本發明組合的信息說明書。在本發明的另一種實施方式中，藥品包裝進一步包含一種或多種如本文所述的附加藥物。可以在同一包裝或分開的包裝中提供所述一種或多種附加藥物。
本發明的另一方面涉及帶包裝的患者用藥盒，用於HCV感染的治療或HCV感染的預防中，其中包含每種藥物組分的一個或多個藥物製劑；在貯存期間和給藥之前容納藥物製劑的容器；和以有效治療或預防HCV感染的方式進行藥物給藥的說明書。
因此，本發明提供了藥盒，用於按常規方式製備的NS3/4A蛋白酶抑制劑和CYP抑制劑(和可選的附加藥物)或其衍生物的同時或相繼給藥。通常，這樣一種藥盒將包含每種抑制劑和可選的附加藥物在藥學上可接受的載體(和在一個或多個藥物製劑)中的組合物，以及關於同時或相繼給藥的書面說明。
在另一種實施方式中，提供了帶包裝的藥盒，它含有一種或多種自我給藥用劑量形式；在貯存期間和使用之前容納該劑量形式的容器裝置，優選為密封的；和關於患者進行藥物給藥的說明書。說明書通常是包裝說明書上的書面說明、標籤和/或關於藥盒的其他組分，並且劑量形式是如本文所述的。每種劑量形式可以被單獨容納，在金屬箔-塑料層片內，每種劑量形式彼此隔離在單個的小室或小泡中，或者劑量形式可以被容納在單一的容器中，例如塑料瓶。本發明藥盒通常也將包括包裝單個藥盒組分的裝置，所述組分也就是劑量形式、容器裝置和書面使用說明。這類包裝裝置可以採取紙板或紙盒、塑料或箔袋等形式。
儘管下文描繪和描述了某些示範性實施方式，不過將領會到，使用本領域普通技術人員一般可以獲得的適當原料，可以按照上文一般描述的方法製備本發明的化合物。
為了更加充分地理解本發明，提供了下列製備和試驗實施例。這些實施例僅僅是為了說明的目的，不應以任何方式被解釋為限制發明的範圍。
實施例1HCV複製子細胞測定方案將含有C型肝炎病毒(HCV)複製子的細胞維持在含有10％胎牛血清(FBS)、0.25mg/ml G418與適當添加物的DMEM(培養基A)中。
第1天，將複製子單細胞層用胰蛋白酶EDTA混合物處理，除去，然後用培養基A稀釋至最終濃度為100,000個細胞/ml。將含有10,000個細胞的100μl稀釋液平板接種在96孔組織培養平板的每孔內，在37℃組織培養恆溫箱內培養過夜。
笫2天，將化合物的100％DMSO溶液連續稀釋在含有2％FBS、0.5％DMSO與適當添加物的DMEM(培養基B)中。在全部系列稀釋液中，DMSO的最終濃度保持在0.5％。
除去複製子單細胞層上的培養基，然後加入含有各種濃度化合物的培養基B。向其他孔加入沒有任何化合物的培養基B，作為沒有化合物的對照。
在37℃組織培養恆溫箱內，將細胞與化合物或0.5％DMSO在培養基B中溫育48小時。在48小時溫育期結束時，除去培養基，將複製子單細胞層用PBS洗滌一次，在RNA提取之前貯存在-80℃下。
使含有經過處理的複製子單細胞層的培養平板融化，向每孔中的細胞加入固定量的另一種RNA病毒，例如牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)。立即向細胞加入RNA提取試劑(例如來自RNeasy試劑盒的試劑)，以避免RNA的降解。按照廠商的說明提取總RNA，並略加修飾以提高提取效率和一致性。最後，洗脫總的細胞RNA，包括HCV複製子RNA，貯存在-80℃下直至進一步加工。
利用兩套特異性引物和探針，建立Taqman實時RT-PCR量化測定法。一套用於HCV，另一套用於BVDV。向PCR反應物加入來自經過處理的HCV複製子細胞的總RNA提取物，量化同一PCR孔內HCV和BVDV的RNA。基於每孔中的BVDV RNA水平標記實驗性失敗並排除在外。按照在同一PCR平板中得到的標準曲線計算每孔中的HCV RNA水平。計算由化合物處理所帶來的HCV RNA水平抑制或降低的百分率，使用DMSO或沒有化合物的對照作為0％抑制。從任意給定化合物的滴定曲線計算IC50(觀察到HCV RNA水平被抑制50％時的濃度)。
實施例2HCV Ki測定方案用於分離5AB底物和產物的HPLC Microbore法底物NH2-Glu-Asp-Val-Val-(α)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH在DMSO w/0.2M DTT中製備20mM 5AB儲備溶液(或者你選擇的濃度)。以等分試樣貯存在-20℃下。
緩衝液50mM HEPES，pH 7.8；20％甘油；100mM NaCl。
總測定體積為100μl。

將緩衝液與KK4A、DTT和tNS3合併；將78μl每份溶液分配在96孔平板的孔內，在30℃下溫育～5-10分鐘。
向每孔加入2.5μl適當濃度的供試化合物的DMSO溶液(僅含DMSO的供對照)，在室溫下溫育15分鐘。
加入20μl 250μM 5AB底物引發反應(25μM濃度等於或略低於5AB的Km)，在30℃下溫育20分鐘。
加入25μl 10％TFA終止反應。
將120μl等分試樣轉移至HPLC小瓶。
藉助下列方法從底物和KK4A中分離SMSY產物。
Microbore分離法儀器使用Agilent 1100脫氣器G1322A二元泵G1312A自動進樣器G1313A柱恆溫室G1316A二極體陣列檢測器G1315A柱子Phenomenex Jupiter；5微米C18；300埃；150×2mm；P/O00F-4053-B0柱恆溫40℃進樣體積100μl溶劑A＝HPLC級水+0.1％TFA溶劑B＝HPLC級乙腈+0.1％TFA

終止時間17min運行後時間10min實施例3NS3/4A蛋白酶抑制劑的代謝穩定性利託那韋在VX-950代謝中的相互作用利用人肝微粒體研究VX-950的代謝和與利託那韋的相互作用。在0.1M磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中進行初始溫育，其中含有1mM EDTA、NADPH、1μM VX-950和就各種時間點而言的0.1、0.5或1.0mg微粒體蛋白/mL。由於非線性代謝速率，在兩種濃度VX-950(0.5和1μM)下進行附加溫育達30分鐘，其中含有0.25或0.5mg微粒體蛋白/mL。
由於VX-950在人肝微粒體中的明顯迅速代謝，利用0.25mg/mL的蛋白質濃度和2分鐘的溫育時間測定VX-950代謝的動力學(Vmax和Km)。將單一濃度的VX-950(0.25μM)和人肝微粒體(0.25mg微粒體蛋白/mL)與各種濃度的利託那韋(0至100μM)溫育2分鐘，測定利託那韋對VX-950代謝的相互作用。加入濃度達3μM的利託那韋產生對VX-950代謝的抑制作用。在更高濃度的利託那韋(10至100μM)下，觀察到VX-950代謝的增加。
總之，VX-950在用於本研究的濃度下在人肝微粒體中被迅速代謝(例如73％ @ 2μM 60min，7％ @ 20μM；或者86％ @ 2μM 120min，21％ @ 20μM)。其他NS3/4A蛋白酶抑制劑表現相似的結果。
已證明利託那韋抑制VX-950的代謝。不過，在與高濃度利託那韋的相互作用後，發生VX-950代謝的活化。這種在利託那韋存在下的VX-950代謝增加的機理是不清楚的。不受理論局限，這種增加可能是在同一活性部位同時結合兩種化合物的結果，或者CYP3A4活性被利託那韋廢除可能導致VX-950被其他不受抑制的CYP450酶所代謝。
本文引用的所有文獻均結合在此作為參考。
儘管我們已經描述了本發明的大量實施方式，不過顯然可以改變我們的基本實施例，以提供其他採用本發明化合物和方法的實施方式。因此，將被領會到，本發明的範圍由隨附的權利要求書而非上文舉例的具體實施方式
來定義。
權利要求
1.藥物組合物，其中包含C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽、細胞色素P450單加氧酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。
2.根據權利要求1的組合物，其中所述C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑選自WO 98/17679、WO 02/18369或WO 03/087092中的化合物。
3.根據權利要求2的組合物，其中所述C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑是VX-950或其立體異構體。
4.根據權利要求2的組合物，其中所述C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑是VX-950。
5.根據權利要求1-4任意一項的組合物，其中所述細胞色素P450抑制劑是同工酶3A4(CYP3A4)、同工酶2C19(CYP2C19)、同工酶2D6(CYP2D6)、同工酶1A2(CYP1A2)、同工酶2C9(CYP2C9)或同工酶2E1(CYP2E1)的抑制劑。
6.根據權利要求1-4任意一項的組合物，其中所述細胞色素P450抑制劑是利託那韋、酮康唑、醋竹桃黴素、4-甲基吡唑、環孢菌素或氯美噻唑。
7.根據權利要求1-4任意一項的組合物，其中所述細胞色素P450抑制劑是CYP3A4的抑制劑。
8.根據權利要求1-4任意一項的組合物，其中所述細胞色素P450抑制劑是利託那韋。
9.增加患者C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑的生物利用度的方法，包括對該患者給予根據權利要求1-8任意一項的組合物。
10.治療或預防患者C型肝炎病毒感染的方法，包括對該患者給予C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽、和細胞色素P450單加氧酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽。
11.增加患者C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑的生物利用度的方法，包括對該患者給予C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽和細胞色素P450單加氧酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽。
12.增加患者C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑的肝臟濃度的方法，包括對該患者給予C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽和細胞色素P450單加氧酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽。
13.增加患者C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑的血液水平的方法，包括對該患者給予C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽和細胞色素P450單加氧酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽。
14.根據權利要求10-13任意一項的方法，其中所述C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑和所述細胞色素P450單加氧酶抑制劑處於分開的劑量形式中。
15.根據權利要求14的方法，其中所述分開的劑量形式是大致同時給藥的。
16.根據權利要求10-14任意一項的方法，其中所述化合物和所述細胞色素P450單加氧酶抑制劑處於一個劑量形式中。
17.根據權利要求9-13任意一項的方法，其中所述方法包括給予附加藥物，所述附加藥物選自免疫調節劑、抗病毒劑、另一種HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑、HCV生活周期中除NS3/4A蛋白酶以外的靶的抑制劑、內部核糖體進入抑制劑、廣譜病毒抑制劑、另一種細胞色素P450抑制劑或者它們的組合。
18.根據權利要求17的方法，其中所述免疫調節劑是α-、β-或γ-幹擾素或者胸腺素；抗病毒劑是利巴韋林、金剛烷胺或特比夫定；HCV生活周期中另一種靶的抑制劑是HCV螺旋酶、聚合酶或金屬蛋白酶的抑制劑。
19.製備包含C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑和細胞色素P450單加氧酶抑制劑的組合物的方法，包括組合所述C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑與所述細胞色素P450單加氧酶抑制劑的步驟。
20.包含C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑和細胞色素P450單加氧酶抑制劑的治療組合。
21.藥品包裝，其中包含C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑、細胞色素P450單加氧酶抑制劑和含有所述抑制劑使用說明的信息說明書。
22.包含C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑和細胞色素P450單加氧酶抑制劑的藥盒。
全文摘要
本發明涉及共同給予C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑和細胞色素P450單加氧酶抑制劑。該組合通過幹擾C型肝炎病毒的生活周期而發揮作用，因此可用作抗病毒療法。這樣，該組合可以用於治療或預防患者的C型肝炎感染。本發明也涉及包含抑制劑組合的組合物。本發明也涉及包含C型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑和細胞色素P450單加氧酶抑制劑的藥盒和藥品包裝。本發明也涉及製備這些組合物、組合、藥盒和包裝的方法。
文檔編號A61K38/21GK1893978SQ200480037505
公開日2007年1月10日 申請日期2004年10月27日 優先權日2003年10月27日
發明者R·D·湯, G·錢德卡, R·B·珀尼 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司