一種製備聚醯胺雙層微膠囊的方法與流程
2024-04-04 04:57:05
本發明涉及緩釋技術領域、複雜軟膠囊領域及微流控技術領域；特別提出一種不依賴於複雜微流體晶片製備雙層結構微膠囊的方法。
背景技術：
微膠囊是指由天然或人工合成的高分子材料研製而成的具有聚合物壁殼的微型容器或包裝物。其大小在幾微米至幾百微米範圍內(直徑一般在5-200μm)，需要通過顯微鏡才能觀察到。微膠囊技術是一種將成膜材料(常選用熱塑性高分子材料)作為殼物質，用固體、液體或氣體為芯物質包覆成核殼形態結構的膠囊的方法，殼的厚度為0.2-1.0μm。這種殼核結構使微膠囊具有保護、阻隔性，使受外殼保護的芯物質既不會受到外界環境的侵入影響，同時又具有不會向外界逸出的阻隔性能。
微膠囊具有十分廣泛的應用，常應用於藥物、化妝品、食品、印刷、塗料、微反應器等領域，因為其應用面十分廣泛，對於微膠囊研究的熱度一直居高不下，近幾年來，隨著研究的深入，各種新型的微膠囊應運而生，例如生物兼容性的微膠囊被應用於生產人造器官中，一些具有反應活性的微膠囊被用於製備具有自癒合能力的材料中。目前單腔室微膠囊的製備技術已經非常成熟，更多的研究集中在多腔室微膠囊的製備上
應用微膠囊技術的主要目的：①阻隔核物質與外界介質，降低核物質與介質間的傳遞作用。②改變核物質在介質中的分散狀態，克服介質與核物質的熱力學不兼容性。③實現核物質的緩釋或定位釋放。而微膠囊的功能和性質很大程度上取決於其結構、尺寸和膜的組成成分。例如，微膠囊的單分散性和均一性能夠保證核物質的定量包裹和均一釋放，這也是實現微膠囊在醫藥領域應用的重要保證，因此，具有多腔室結構的微膠囊的製備成為了現在的研究熱點。
常見的多腔室微膠囊的製備方法是以複雜乳液為模板，再通過進一步的界面聚合獲得，而復乳液的製備往往要依賴於微模塊的耦合技術，通過層層包裹，製備出不同結構的多腔室微膠囊。Weitz課題組利用兩個並流微模塊的耦合，製備出了一種生物可兼容的多腔室微膠囊，通過控制多腔室微膠囊的依次破裂釋放，避免了不同包裹物的交叉汙染；Lecommandoux課題組利用同樣的裝置，多腔室微膠囊來模擬細胞及細胞器的結構和反應。通過在不同子膠囊中獨立存放三種不同的酶，並實現三種酶跨子膠囊的級聯式反應，成功的開啟了模擬細胞內生物化學反應的大門。這種微模塊耦合的技術對於管道尺寸及空間結構要求十分精確，不僅製造成本昂貴，而且在製備過程中極其容易堵塞，操作極不方便。
對於聚醯胺微膠囊來說，其最常見的製備方法是通過界面聚合技術，但是對於界面聚合的機理現在仍存在爭論，但目前被廣泛接受的理論是Morgan的理論，他認為界面聚合反應發生在界面的有機相側，主要基於兩個方面，首先水相單體在有機相中容易溶解，而油相單體在水中的溶解度極小；其次油相中單體醯氯容易水解。由於界面反應獨特的反應機理，其膜靠近水相與靠近有機相的部分粗糙程度不一樣，靠近有機相的一側更為粗糙；同時溶劑的選擇也是一個重要的影響因素。所以，不能夠採用傳統的微模塊耦合的技術製備雙層微膠囊，因此，對於聚醯胺類來說，製備複雜內部結構的微膠囊仍是一個挑戰。
技術實現要素：
本發明的目的是在於提供一種新型且簡便的製備聚醯胺多腔室微膠囊的方法，解決了傳統的多腔室微膠囊製備方法的成本高、操作繁瑣、條件苛刻的問題。同時，這一發明克服了溶劑對於聚醯胺膜的限制，在不改變溶劑的條件下，通過簡單操作製備了聚醯胺類的多腔室微膠囊。
首先通過微通道製備出聚醯胺單層微膠囊，再利用微膠囊膜具有較大的比表面積的性質以及滲透性，將水導入微膠囊內部，並在微膠囊內形成水包油的結構，同時水中加入一定量的胺，使得膠囊內部的油水界面發生聚合反應，從而得到聚醯胺的雙層微膠囊。並且，我們可以通過調節連續相與分散相的流速，調節微膠囊的尺度。
本發明的技術方案如下：
一種製備聚醯胺雙層微膠囊的方法；利用聚醯胺微膠囊膜的表面形態學特徵以及滲透性，將具有較大比表面積的微膠囊置於蒸餾水中，通過滲透作用形成雙層結構；再引入聚合單體二元胺，製備出雙層微膠囊。
本發明的製備聚醯胺雙層微膠囊的方法步驟如下：
(1)將製備的單層微膠囊取出，流動水洗滌，然後置於蒸餾水中，水滲透進入微膠囊膜內，使得初層膜與油相分離，在微膠囊內部形成水包油的結構；
(2)向蒸餾水中再加入二元胺，二元胺溶於水中滲透進入膜內，在膜內的水油界面上，與油相過量的二元醯氯發生界面聚合反應，形成第二層膜，從而得到雙層的微膠囊。
所述步驟(1)中通過調節反應單體的濃度及水相粘度改變單層微膠囊的比表面積。
所述步驟(2)利用微膠囊膜具有較大比表面積特性及滲透性形成雙層結構。
所述步驟(2)通過改變水中加入二元胺的類型，製備出具有兩種不同類型膜的雙層微膠囊。
利用脂肪族或芳香族二元胺製備出單層微膠囊，通過洗滌與浸泡在單層微膠囊內部形成水包油結構，再向水中加入芳香族或脂肪族二元胺，芳香族或脂肪族二元胺溶於水中滲透進入膜內，在膜內的水油界面上，與油相過量的二元醯氯發生界面聚合反應，形成第二層膜，即形成具有兩種不同類型聚醯胺膜的雙層微膠囊。
具體說明如下：
(1)稱取聚乙二醇，溶於水中作為水相1，相同質量分數的聚乙二醇溶液中再溶解反應單體二元胺(脂肪族二元胺：乙二胺、1、6-己二胺、1、10-十碳二元胺等或者芳香族二元胺：對苯二胺等)作為水相2；二元醯氯(如對苯二甲醯氯、間苯二甲醯氯)溶解到環己烷和氯仿的混合溶劑中作為油相，向油相中加入2％吐溫作為表面活性劑；按照圖1中注釋將油相與水相通入微通道中，製備出單層微膠囊；
(2)將製備的單層微膠囊取出，流動水洗滌，然後置於蒸餾水中，水滲透進入微膠囊膜內，使得初層膜與油相分離，在微膠囊內部形成水包油的結構；
(3)向蒸餾水中再加入二元胺(此處使用的二元胺與第一步中製備單層微膠囊的胺可以相同，也可以不同)，二元胺溶於水中滲透進入膜內，在膜內的水油界面上，與油相過量的二元醯氯發生界面聚合反應，形成第二層膜，從而得到雙層的微膠囊。
所述的方法步驟(2)中通過調節反應單體的濃度及水相粘度改變單層微膠囊的比表面積。隨著粘度的增大，在形成膜時所受到的阻力越大，因此，所製備的單層微膠囊具有更多的褶皺，相應的具有較大的比表面積。
所述的方法步驟(3)中，利用微膠囊膜具有較大比表面積特性及滲透性形成雙層結構。微膠囊的膜具有較大滲透性，胺可以溶於水中進入膜內，當單層的微膠囊在水中形成雙層結構後，再加入二元胺，則二元胺會隨水進入膜內，與內部油核中過量的二元醯氯發生反應，從而在膜內形成第二層聚醯胺膜。
所述的方法步驟(3)中，通過改變水中加入二元胺的類型，製備出具有兩種不同類型膜的雙層微膠囊。利用脂肪族(或芳香族)二元胺製備出單層微膠囊，通過洗滌與浸泡在單層微膠囊內部形成水包油結構，再向水中加入芳香族(或脂肪族)二元胺，芳香族(或脂肪族)二元胺溶於水中滲透進入膜內，在膜內的水油界面上，與油相過量的二元醯氯發生界面聚合反應，形成第二層膜，即可形成具有兩種不同類型聚醯胺膜的雙層微膠囊。
本發明的優點在於：
(1)利用微膠囊的形態學特徵製備了多腔室的微膠囊，與微通道耦合的方法更方便操作，生產成本也更低。
(2)這種製備方法具有通用性，可適用於具有界面聚合反應的不同類型的聚合物微膠囊。
(3)可以通過改變反應條件，改變單層微膠囊的比表面積，可製備多種不同結構的微膠囊。
(4)這種方法製備出的雙層微膠囊與單層微膠囊在緩釋性能上有很大差別。
附圖說明
圖1為聚醯胺多腔室微膠囊的製備流程圖。
圖2為實施例1製備的單層微膠囊其相對應的雙層結構的光學顯微鏡圖。尺度條為500μm。
圖3為實施例2製備的雙層微膠囊及其相對應的破壞掉外層囊殼後的微膠囊光學顯微鏡圖。尺度條為500μm。
圖4為實施例3製備的微膠囊膜的SEM圖以及與其相對應的雙層結構的光學顯微鏡圖。尺度條為500μm。
圖5為實施例4製備的單、雙層微膠囊的光學顯微鏡圖。尺度條為500μm。
圖6為實施例5單、雙層微膠囊釋放曲線圖。
具體實施方式
下面結合附圖和具體實施例對本發明做進一步的詳細說明：
1、稱取聚乙二醇，溶於水中作為水相1，水相2中與水相1中含有相同質量分數的聚二乙醇，同時溶解有反應單體二元胺(本發明以1、6-己二胺和對苯二胺為例具體說明)；二元醯氯(本發明以對苯二甲醯氯為例具體說明)溶解到環己烷和氯仿的混合溶劑中作為油相，向油相中加入2％吐溫作為表面活性劑，調節二元胺與二元醯氯的摩爾比，使得二元醯氯過量。水相1和水相2通過PVC管道進入裝置，油相通入連接有點膠針的四氟管。首先水相與油相在按照圖1中通入微通道中，首先水相1與油相接觸，將油相分散成液滴，並隨水相1到達下遊，與水相2匯合。液滴中溶解的反應單體二元醯氯與水相2中溶解的反應單體二元胺發生界面聚合反應，製備出單層微膠囊。
2、將製備的單層微膠囊取出，流動水洗滌多次，然後置於蒸餾水中，水滲透進入微膠囊膜內，使得初層膜與油相分離，在微膠囊內部形成水包油的結構。
3、向蒸餾水中再加入二元胺，二元胺溶於水中滲透進入膜內，在膜內的水油界面上，與油相中過量的二元醯氯發生界面聚合反應，形成第二層膜，從而得到雙層的微膠囊。
實施例1
配製5％的聚乙二醇溶液作為水相1，水相2是將1、6-己二胺溶解於5％聚乙二醇溶液中，1、6-己二胺的濃度為0.05mol/L；將對苯二甲醯氯溶解到環己烷與氯仿的混合溶液中作為油相，控制1、6-己二胺與對苯二甲醯氯的濃度比為1:2，對苯二甲醯氯的濃度為0.10mol/L，向油相中加入1％的吐溫80作為表面活性劑；調節水相1和水相2的流速為0.5mL/Min，油相流速為10μL/Min；將三相流體同時通入微流體裝置中，經過聚合反應，製備單層微膠囊。
將製備的單層微膠囊取出，流動水洗滌兩次，然後將其置於蒸餾水中，通過滲透作用，水進入微膠囊膜內，再向水中加入1、6-己二胺，1、6-己二胺與油核中過量的對苯二甲醯氯反應，形成雙層膜的微膠囊。圖2為實施例1製備的單層微膠囊其相對應的雙層結構的光學顯微鏡圖，從圖中我們可以看出，單層微膠囊表面十分粗糙，充滿褶皺，如圖2a。將該條件下製備的微膠囊置於水中，在較短的時間內，即可在膠囊內部形成水包油的結構，這說明該條件下的單層微膠囊具有較大的比表面積。當再向水中加入1、6-己二胺後，即可形成雙層微膠囊。
實施例2
配製5％的聚乙二醇溶液作為水相1，水相2是將對苯二胺溶解於5％聚乙二醇溶液中，對苯二胺的濃度為0.05mol/L；將對苯二甲醯氯溶解到環己烷與氯仿的混合溶液中作為油相，控制對苯二胺與對苯二甲醯氯的濃度比為1:2，對苯二甲醯氯的濃度為0.10mol/L，向油相中加入1％的吐溫80作為表面活性劑；調節水相1和水相2的流速為0.5mL/Min，油相流速為10μL/Min；將三相流體同時通入微流體裝置中，經過聚合反應，製備單層微膠囊。
將製備的單層微膠囊取出，流動水洗滌兩次，然後將其置於蒸餾水中，通過滲透作用，水進入微膠囊膜內，再向水中加入1、6-己二胺，1、6-己二胺與油核中過量的對苯二甲醯氯反應，形成具有兩種不同類型聚醯胺膜的雙層膜的微膠囊。圖3為實施例2製備的雙層微膠囊及其相對應的破壞掉外層囊殼厚的微膠囊光學顯微鏡圖。圖中雙層微膠囊的外層殼為聚對苯二甲醯對苯二胺，內層殼為聚對苯二甲醯己二胺。
實施例3
配製1％的聚乙二醇溶液作為水相1，水相2是將1、6-己二胺溶解於1％聚乙二醇溶液中，1、6-己二胺的濃度分別為0.01mol/L、0.03mol/L、0.05mol/L；將對苯二甲醯氯溶解到環己烷與氯仿的混合溶液中作為油相，控制1、6-己二胺與對苯二甲醯氯的濃度比為1:2，對應的對苯二甲醯氯的濃度分別為0.02mol/L、0.06mol/L、0.10mol/L，向油相中加入1％的吐溫80作為表面活性劑；調節水相1和水相2的流速為0.5mL/Min，油相流速為10μL/Min；將三相流體同時通入微流體裝置中，經過聚合反應，製備三組不同單體濃度下的聚醯胺的單層微膠囊。
將製備的單層微膠囊取出，流動水洗滌兩次，然後將其置於蒸餾水中，通過滲透作用，水進入微膠囊膜內，再向水中加入1、6-己二胺，1、6-己二胺與油核中過量的對苯二甲醯氯反應，形成雙層膜的微膠囊。圖4為實施例3製備的微膠囊膜的SEM圖以及與其相對應的雙層結構的光學顯微鏡圖，其中圖a和圖d對應的1、6-己二胺的濃度(CHDMA)為0.01mol/L，對苯二甲醯氯(CTPC)的濃度為0.02mol/L；圖b和圖e對應的CHDMA＝0.03，CTPC＝0.06；圖c和圖f對應的CHDMA＝0.05，CTPC＝0.10。從圖中我們可以看出，當單體濃度較低時，微膠囊表面十分粗糙，充滿褶皺，如圖4a，將該條件下製備的微膠囊置於水中，在較短的時間內，即可形成雙層結構，這說明該條件下的微膠囊具有較大的延展彈性和滲透性；隨著聚合單體濃度的增加，微膠囊膜表面形態趨於平整光滑，如圖4c，但相應的延展彈性逐漸降低，置於水中相同的時間，不能夠形成雙層的結構，如圖4f。
實施例4
配製1％、5％、10％的聚乙二醇溶液作為水相1，水相2是將1、6-己二胺溶解於不同質量分數的聚乙二醇溶液中，1、6-己二胺的濃度分別為0.05mol/L；將對苯二甲醯氯溶解到環己烷與氯仿的混合溶液中作為油相，控制1、6-己二胺與對苯二甲醯氯的濃度比為1:2，對應的對苯二甲醯氯的濃度分別為0.10mol/L，向油相中加入1％的吐溫80作為表面活性劑；調節水相1和水相2的流速為0.5mL/Min，油相流速為10μL/Min；將三相流體同時通入微流體裝置中，經過聚合反應，製備三組不同單體濃度下的聚醯胺的單層微膠囊。
將製備的單層微膠囊取出，流動水洗滌兩次，然後將其置於蒸餾水中，通過滲透作用，水進入微膠囊膜內，再向水中加入1、6-己二胺，1、6-己二胺與油核中過量的對苯二甲醯氯反應，形成雙層膜的微膠囊。圖5為實施例4製備的微膠囊的光學顯微鏡圖，5a和5d為聚乙二醇質量分數為1％時製備的微膠囊；5b和5e對應質量分數5％；5c和5f對應質量分數10％。從圖5a、b、c中我們可以看到，當水相粘度較低時微膠囊的表面較為平整，隨著水相粘度的增加，微膠囊表面褶皺增多，出現明顯的形變，這是由於隨著粘度的增大，在形成膜時所受到的阻力越大，因此，所製備的單層微膠囊具有更多的褶皺，相應的具有較大的比表面積。從圖5d、e、f中看到，當聚乙二醇質量分數為1％時，微膠囊的比表面積不足以使其形成雙層結構，蒸餾水可以進入聚醯胺膜內，但是不足以分離油相與膜層，只形成一個個小水滴，隨著粘度的繼續增大，內外徑比值逐漸減小，可以製備出不同結構的雙層微膠囊。但是，隨著粘度的增大，微膠囊的形變也越來越大，從圖5f中我們可以看到，當聚乙二醇的質量分數為10％時，外層微膠囊呈現為梭狀。
實施例5
配製5％的聚乙二醇溶液作為水相1，水相2是將1、6-己二胺溶解於5％聚乙二醇溶液中，1、6-己二胺的濃度為0.05mol/L；將對苯二甲醯氯溶解到環己烷與氯仿的混合溶液中作為油相，同時溶解0.05mol/L分散藍，控制1、6-己二胺與對苯二甲醯氯的濃度比為1:2，對苯二甲醯氯的濃度為0.10mol/L，向油相中加入1％的吐溫80作為表面活性劑；調節水相1和水相2的流速為0.5mL/Min，油相流速為10μL/Min；將三相流體同時通入微流體裝置中，經過聚合反應，製備單層微膠囊。取出部分乾燥留用。
將製備的單層微膠囊取出，流動水洗滌兩次，然後將其置於蒸餾水中，通過滲透作用，水進入微膠囊膜內，再向水中加入1、6-己二胺，1、6-己二胺與油核中過量的對苯二甲醯氯反應，形成雙層膜的微膠囊。將製備的雙層微膠囊取出，乾燥，稱取相同質量的雙層和單層微膠囊，以丙酮為萃取劑測其緩釋性能。圖6為實施例5單、雙層微膠囊釋放曲線圖。從圖中我們可以看出單層微膠囊的釋放開始勻速釋放，很快地進入到過渡階段，並且達到平衡階段；而雙層微膠勻速釋放階段比單層微膠囊要長，且達到平衡階段所需時間也較長，所以雙層微膠囊在緩釋方面有更好的表現。