抑制bcl蛋白與結合伴侶的相互作用的化合物和方法

2024-04-03 06:55:05

專利名稱：抑制bcl蛋白與結合伴侶的相互作用的化合物和方法
技術領域：
本發明涉及異噁唑烷化合物(例如，式1、2和3化合物)、藥用組合物以及使用它們的方法。在一個實施方案中，本發明涉及式1化合物或其藥學上可接受的鹽
其中每一個存在的官能團具有獨立意義， m為0、1、2或3； n、o和p每次出現時獨立為1、2、3、4或5； R1為-OH、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)或-N(R6)(R7)； R2為-OH、-N(R8)(R9)、-N(R)C(O)N(R8)(R9)或-N(R)C(O)R10；或為式1b；
R3為烷基、滷素、烷氧基、(環烷基)烷氧基、芳烷基氧基或-O(CH2)2-N(R15)(R16)； R4為烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、滷素、硝基、氨基、醯基、醯氨基、醯基氨基、氨基烷基、醯基氨基烷基、醯基氨基烷基氨基、磺醯基氨基烷基氨基、羧酸酯或-N＝C(N(R)2)2； R5為-OH或-N(R17)(R18)； R6和R7每次出現時獨立為H、烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[C(R15)(R16)]n-R19； R8和R9每次出現時獨立為H、烷基、芳烷基或雜芳烷基； R10為烷基、滷代烷基或-[C(R15)(R16)]o-COOR； R、R11、R12、R13、R14、R15和R16每次出現時獨立為H或烷基； R17和R18每次出現時獨立為H、烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基或-[C(R10)(R20)]p-R21； R19和R20每次出現時獨立為H、羥基、烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基、醯基氨基、磺醯基氨基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基； R21每次出現時獨立為H、烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基、烷氧基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、氨基、醯氨基或羧基； R22每次出現時獨立為滷素或烷基； R23選自下列基團烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯氧基烷基和滷代烷基； R24選自下列基團烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯氧基烷基和滷代烷基；並且 R25選自下列基團烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯氧基烷基和滷代烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1選自下列基團-OH、-OC(O)Me、-OC(O)(CH2)2Ph、-OC(O)CH2CHMe2、-OC(O)NHMe、-OC(O)NMe2、-OC(O)NHCH2(4-(OH)-Ph)、-OC(O)NHPh、-OC(O)NHCH2Ph、-OC(O)NH(CH2)4Ph、-OC(O)NH(CH2)2Ph、-OC(O)NH(CH2)2Me、-OC(O)NH(CH2)2NMe2、-OC(O)NH(CH2)2NHC(O)Me、-OC(O)NH(CH2)2CHMe2、-NHMe、-NH(CH2)2Ph、-NHC(O)Me和-NH(CH2)2NMe2。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R2為-OH、-OC(O)Me、-OCH2CO2H、-OCH2CO2Et、-N3、-N＝C(NMe2)2、-NH2、-NMe2、-NHC(O)Me、-NHC(O)CF3、-NHC(O)Ph、-NHC(O)NHPh、-NHC(O)CH2CH2CO2H、-NHC(O)CH2CH2CO2Me、-NHCH2Ph、-NHCH2(4-吡啶基)、-NHCH2(2-吡啶基)、-NHCH2(4-(CO2H)Ph)、-NHCH2(3-(CO2H)Ph)、-NHEt、-NHCHMe2、-NHCH2CHMe2、-N(CH2CHMe2)2、-NHCH2(環丙基)或-NHC(O)CH2CH2NMe2。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R2為-OH或-NH2。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R2為-NH2。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R2為-OH。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R3為-OMe、-OEt、-OCH2(環丙基)、F、-O(CH2)2NMe2、-O(CH2)2(4-嗎啉基)、-OCH2(4-(MeO)Ph)或-OCH2(2-吡啶基)。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R3為-OMe。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R4為-NMe2、-NEt2、-NHEt、-NHCH2CHMe2、-N(Me)CH2CHMe2、-N(Me)CH2CH2NHC(O)Me、-N(Me)CH2CH2NHS(O)2Me、-N(Me)CH2CH2NHS(O)2CF3、-NHCH2CH2NMe2、-NHCH2CH2NMeCH2CH2Cl、-NHCH2CH2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-N(CH2CH2OH)2、-N(Me)CH2CO2H、-N(Me)CH2C(O)NH2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-NHC(O)Me、-NHC(O)CHMe2、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、(R)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基、(S)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基、(R)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯烷基、(S)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯烷基、-NH2、-NO2、Br、Cl、F、-C(O)Me、-C(O)NMe2、-C(O)NH2、-CO2H、-CHO、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NHC(O)Me、-CF3或叔-丁基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R4為氨基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R4為-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基或(R)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R4為-NMe2。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R22選自下列基團F、Cl和叔-丁基；並且m為0或1。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R22為F；並且m為0或1。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R22選自下列基團F、Cl和叔-丁基；並且m為1。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R22為F；並且m為1。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R23選自下列基團甲基、羥基甲基、烷氧基甲基、醯氧基甲基和滷代甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R24選自下列基團甲基、羥基甲基、烷氧基甲基、醯氧基甲基和滷代甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R23為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R24為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R23為甲基；並且R24為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R25選自下列基團甲基、羥基甲基、烷氧基甲基、醯氧基甲基和滷代甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R25為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R23為甲基；R24為甲基；並且R25為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；並且R2為-OH或-NH2。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；並且R3為-OMe。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；並且R4為氨基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；並且R4為-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基或(R)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；並且R4為-NMe2。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R23為甲基；R24為甲基；並且R25為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；R23為甲基；R24為甲基；並且R25為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；R4為氨基；R23為甲基；R24為甲基；並且R25為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；R4為-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基或(R)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯烷基；R23為甲基；R24為甲基；並且R25為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；R4為-NMe2；R23為甲基；R24為甲基；並且R25為甲基。
在另一個實施方案中，本發明涉及式2化合物或其藥學上可接受的鹽
其中每一個存在的官能團具有獨立意義， m為0、1、2或3； n、o和p每次出現時獨立為1、2、3、4或5； R1為-OH、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)或-N(R6)(R7)； R2為-OH、-N(R8)(R9)、-N(R)C(O)N(R8)(R9)或-N(R)C(O)R10；或為式1b；
R3為烷基、滷素、烷氧基、(環烷基)烷氧基、芳烷基氧基或-O(CH2)2-N(R15)(R16)； R4為烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、滷素、硝基、氨基、醯基、醯氨基、醯基氨基、氨基烷基、醯基氨基烷基、醯基氨基烷基氨基、磺醯基氨基烷基氨基、羧酸酯或-N＝C(N(R)2)2； R5為-OH或-N(R17)(R18)； R6和R7每次出現時獨立為H、烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[C(R15)(R16)]n-R19 R8和R9每次出現時獨立為H、烷基、芳烷基或雜芳烷基； R10為烷基、滷代烷基或-[C(R15)(R16)]o-COOR； R、R11、R12、R13、R14、R15和R16每次出現時獨立為H或烷基； R17和R18每次出現時獨立為H、烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基或-[C(R19)(R20)]p-R21； R19和R20每次出現時獨立為H、羥基、烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基、醯基氨基、磺醯基氨基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基； R21每次出現時獨立為H、烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基、烷氧基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、氨基、醯氨基或羧基； R22每次出現時獨立為滷素或烷基； R23選自下列基團烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯氧基烷基和滷代烷基； R24選自下列基團烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯氧基烷基和滷代烷基；並且 R25選自下列基團烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯氧基烷基和滷代烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1選自下列基團-OH、-OC(O)Me、-OC(O)(CH2)2Ph、-OC(O)CH2CHMe2、-OC(O)NHMe、-OC(O)NMe2、-OC(O)NHCH2(4-(OH)-Ph)、-OC(O)NHPh、-OC(O)NHCH2Ph、-OC(O)NH(CH2)4Ph、-OC(O)NH(CH2)2Ph、-OC(O)NH(CH2)2Me、-OC(O)NH(CH2)2NMe2、-OC(O)NH(CH2)2NHC(O)Me、-OC(O)NH(CH2)2CHMe2、-NHMe、-NH(CH2)2Ph、-NHC(O)Me和-NH(CH2)2NMe2。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R2為-OH、-OC(O)Me、-OCH2CO2H、-OCH2CO2Et、-N3、-N＝C(NMe2)2、-NH2、-NMe2、-NHC(O)Me、-NHC(O)CF3、-NHC(O)Ph、-NHC(O)NHPh、-NHC(O)CH2CH2CO2H、-NHC(O)CH2CH2CO2Me、-NHCH2Ph 、-NHCH2(4-吡啶基)、-NHCH2(2-吡啶基)、-NHCH2(4-(CO2H)Ph)、-NHCH2(3-(CO2H)Ph)、-NHEt、-NHCHMe2、-NHCH2CHMe2、-N(CH2CHMe2)2、-NHCH2(環丙基)或-NHC(O)CH2CH2NMe2。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R2為-OH或-NH2。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R2為-NH2。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R2為-OH。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R3為-OMe、-OEt、-OCH2(環丙基)、F、-O(CH2)2NMe2、-O(CH2)2(4-嗎啉基)、-OCH2(4-(MeO)Ph)或-OCH2(2-吡啶基)。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R3為-OMe。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R4為-NMe2、-NEt2、-NHEt、-NHCH2CHMe2、-N(Me)CH2CHMe2、-N(Me)CH2CH2NHC(O)Me、-N(Me)CH2CH2NHS(O)2Me、-N(Me)CH2CH2NHS(O)2CF3、-NHCH2CH2NMe2、-NHCH2CH2NMeCH2CH2Cl、-NHCH2CH2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-N(CH2CH2OH)2、-N(Me)CH2CO2H、-N(Me)CH2C(O)NH2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-NHC(O)Me、-NHC(O)CHMe2、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、(R)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基、(S)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基、(R)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯烷基、(S)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯烷基、-NH2、-NO2、Br、Cl、F、-C(O)Me、-C(O)NMe2、-C(O)NH2、-CO2H、-CHO、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NHC(O)Me、-CF3或叔-丁基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R4為氨基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R4為-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基或(R)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R4為-NMe2。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R22選自下列基團F、Cl和叔-丁基；並且m為0或1。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R22為F；並且m為0或1。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R22選自下列基團F、Cl和叔-丁基；並且m為1。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R22為F；並且m為1。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R23選自下列基團甲基、羥基甲基、烷氧基甲基、醯氧基甲基和滷代甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R24選自下列基團甲基、羥基甲基、烷氧基甲基、醯氧基甲基和滷代甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R23為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R24為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R23為甲基；並且R24為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R25選自下列基團甲基、羥基甲基、烷氧基甲基、醯氧基甲基和滷代甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R25為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R23為甲基；R24為甲基；並且R25為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；並且R2為-OH或-NH2。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；並且R3為-OMe。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；並且R4為氨基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；並且R4為-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基或(R)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；並且R4為-NMe2。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R23為甲基；R24為甲基；並且R25為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；R23為甲基；R24為甲基；並且R25為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；R4為氨基；R23為甲基；R24為甲基；並且R25為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；R4為-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基或(R)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯烷基；R23為甲基；R24為甲基；並且R25為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；R4為-NMe2；R23為甲基；R24為甲基；並且R25為甲基。
在另一個實施方案中，本發明涉及式3化合物或其藥學上可接受的鹽
其中每一個存在的官能團具有獨立意義， m為0、1、2或3； n、o和p每次出現時獨立為1、2、3、4或5； R1為-OH、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)或-N(R6)(R7)； R2為-OH、-N(R8)(R9)、-N(R)C(O)N(R8)(R9)或-N(R)C(O)R10；或為式1b；
R3為烷基、滷素、烷氧基、(環烷基)烷氧基、芳烷基氧基或-O(CH2)2-N(R15)(R16)； R4為烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、滷素、硝基、氨基、醯基、醯氨基、醯基氨基、氨基烷基、醯基氨基烷基、醯基氨基烷基氨基、磺醯基氨基烷基氨基、羧酸酯或-N＝C(N(R)2)2； R5為-OH或-N(R17)(R18)； R6和R7每次出現時獨立為H、烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[C(R15)(R16)]n-R19； R8和R9每次出現時獨立為H、烷基、芳烷基或雜芳烷基； R10為烷基、滷代烷基或-[C(R15)(R16)]o-COOR； R、R11、R12、R13、R14、R15和R16每次出現時獨立為H或烷基； R17和R18每次出現時獨立為H、烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基或-[C(R19)(R20)]p-R21； R19和R20每次出現時獨立為H、羥基、烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基、醯基氨基、磺醯基氨基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基； R21每次出現時獨立為H、烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基、烷氧基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、氨基、醯氨基或羧基； R22每次出現時獨立為滷素或烷基； R23選自下列基團烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯氧基烷基和滷代烷基；並且 R24選自下列基團烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯氧基烷基和滷代烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1選自下列基團-OH、-OC(O)Me、-OC(O)(CH2)2Ph、-OC(O)CH2CHMe2、-OC(O)NHMe、-OC(O)NMe2、-OC(O)NHCH2(4-(OH)-Ph)、-OC(O)NHPh、-OC(O)NHCH2Ph、-OC(O)NH(CH2)4Ph、-OC(O)NH(CH2)2Ph、-OC(O)NH(CH2)2Me、-OC(O)NH(CH2)2NMe2、-OC(O)NH(CH2)2NHC(O)Me、-OC(O)NH(CH2)2CHMe2、-NHMe、-NH(CH2)2Ph、-NHC(O)Me和-NH(CH2)2NMe2。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R2為-OH、-OC(O)Me、-OCH2CO2H、-OCH2CO2Et、-N3、-N＝C(NMe2)2、-NH2、-NMe2、-NHC(O)Me、-NHC(O)CF3、-NHC(O)Ph、-NHC(O)NHPh、-NHC(O)CH2CH2CO2H、-NHC(O)CH2CH2CO2Me、-NHCH2Ph、-NHCH2(4-吡啶基)、-NHCH2(2-吡啶基)、-NHCH2(4-(CO2H)Ph)、-NHCH2(3-(CO2H)Ph)、-NHEt、-NHCHMe2、-NHCH2CHMe2、-N(CH2CHMe2)2、-NHCH2(環丙基)或-NHC(O)CH2CH2NMe2。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R2為-OH或-NH2。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R2為-NH2。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R2為-OH。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R3為-OMe、-OEt、-OCH2(環丙基)、F、-O(CH2)2NMe2、-O(CH2)2(4-嗎啉基)、-OCH2(4-(MeO)Ph)或-OCH2(2-吡啶基)。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R3為-OMe。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R4為-NMe2、-NEt2、-NHEt、-NHCH2CHMe2、-N(Me)CH2CHMe2、-N(Me)CH2CH2NHC(O)Me、-N(Me)CH2CH2NHS(O)2Me、-N(Me)CH2CH2NHS(O)2CF3、-NHCH2CH2NMe2、-NHCH2CH2NMeCH2CH2Cl、-NHCH2CH2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-N(CH2CH2OH)2、-N(Me)CH2CO2H、-N(Me)CH2C(O)NH2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-NHC(O)Me、-NHC(O)CHMe2、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、(R)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基、(S)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基、(R)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯烷基、(S)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯烷基、-NH2、-NO2、Br、Cl、F、-C(O)Me、-C(O)NMe2、-C(O)NH2、-CO2H、-CHO、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NHC(O)Me、-CF3或叔-丁基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R4為氨基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R4為-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基或(R)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R4為-NMe2。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R22選自下列基團F、Cl和叔-丁基；並且m為0或1。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R22為F；並且m為0或1。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R22選自下列基團F、Cl和叔-丁基；並且m為1。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R22為F；並且m為1。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R23選自下列基團甲基、羥基甲基、烷氧基甲基、醯氧基甲基和滷代甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R24選自下列基團甲基、羥基甲基、烷氧基甲基、醯氧基甲基和滷代甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R23為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R24為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R23為甲基；並且R24為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；並且R2為-OH或-NH2。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；並且R3為-OMe。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；並且R4為氨基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；並且R4為-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基或(R)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯烷基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；並且R4為-NMe2。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R23為甲基；並且R24為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；R23為甲基；並且R24為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；R4為氨基；R23為甲基；並且R24為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；R4為-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基或(R)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯烷基；R23為甲基；並且R24為甲基。
在某些實施方案中，本發明涉及前述化合物及其任何附帶的定義，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；R4為-NMe2；R23為甲基；並且R24為甲基。
在另一個實施方案中，本發明涉及選自下列的化合物














































在另一個實施方案中，本發明涉及選自下列的化合物



本發明另一方面涉及藥用組合物，它含有至少一種本發明的化合物，並且還含有至少一種藥學上可接受的賦形劑。
本發明也涉及治療bcl介導的疾病的方法，該方法包括下列步驟 給予需要的患者治療有效量的至少一種本發明化合物。
在某些實施方案中，bcl介導的疾病為癌症或腫瘤疾病。例如，bcl介導的疾病可以是急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病、成髓細胞性白血病、前髓細胞性白血病、粒-單核細胞白血病、單核細胞白血病、紅細胞白血病、慢性白血病、慢性髓細胞(粒細胞)性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、真性紅細胞增多症、何杰金氏病、非何杰金氏病；多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、重鏈病、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、stadenocarcinoma、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、子宮癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮細胞癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、腦脊膜瘤、黑素瘤、成神經細胞瘤、視神經細胞瘤和子宮內膜癌。
另外，所述癌症可以是濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、前列腺癌症、乳癌、成神經細胞瘤、結直腸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肺癌、肝細胞癌、多發性骨髓瘤、頭頸癌或睪丸癌。
在某些實施方案中，所述癌症過度表達Bcl蛋白。另外，所述癌症的生長和存活也可以依賴於Bcl蛋白。在某些實施方案中，所述Bcl蛋白可以是Bcl-2和/或Bcl-xL。在某些實施方案中，所述癌症具有t(14；18)染色體易位。
本發明也涉及治療bcl介導的疾病的方法，它包括下列步驟 聯合給予需要的患者治療有效量的至少一種化療成分和治療有效量的至少一種本發明化合物。
化合物可以通過下列途徑給藥腸胃外、肌肉、靜脈內、皮下、口服、局部或鼻腔內。在某些實施方案中，化合物可以全身給藥。
所述患者可以是哺乳動物、靈長類或人類。



圖1表示某些本發明化合物，其中某些為預言性的實施方案(propheticembodiments)。
圖2表示某些本發明化合物，其中某些為預言性的實施方案。
圖3表示某些本發明化合物，其中某些為預言性的實施方案。
圖4表示某些本發明化合物，其中某些為預言性的實施方案。
圖5表示某些本發明化合物，其中某些為預言性的實施方案。
圖6表示某些本發明化合物，其中某些為預言性的實施方案。
本發明祥述 定義 為了方便，在這裡給出了在本說明書、實施例和所附的權利要求中所用的某些術語的定義。
術語「聯合給藥」和「聯合給予」是指同時給藥(同時給予兩種或多種治療成分)和不同時間的給藥(在與另一種治療成分或另一些治療成分的給藥時間不同的時間給予一種或多種治療成分)，只要所述的這些治療成分在相同的時間內在一定程度上存在於患者體內即可。
本文所用的術語「雜原子」是指除碳或氫之外的任何元素的原子。優選的雜原子是硼、氮、氧、磷、硫和硒。
術語「烷基」是指飽和的脂族基團，包括直鏈烷基、支鏈烷基、環烷基(脂環族)基團、烷基取代的環烷基和環烷基取代的烷基。在優選的實施方案中，直鏈或支鏈烷基在其骨架中具有30個或更少的碳原子(例如，對於直鏈而言為C1-C30，對於支鏈而言為C3-C30)，更優選具有20個或更少的碳原子。同樣，優選的環烷基在其環結構中具有3-10個碳原子，更優選在其環結構中具有5、6或7個碳原子。
除非另外指明碳的數目，否則本文中所用的「低級烷基」是指在其骨架結構中具有1至10個(更優選1至6個)碳原子的上面所定義的烷基。同樣，「低級鏈烯基」和「低級炔基」具有相似的鏈長度。優選的烷基是低級烷基。在優選的實施方案中，在本文中被指定為烷基的取代基是低級烷基。
本文所用的術語「滷代烷基」是指其中1個至所有的氫(無論位於何處)被滷素代替的烷基。「全滷代烷基」是指其中所有的氫都被滷素代替。
本文所用的術語「芳烷基」是指被芳基(例如芳族或雜芳族基團)取代的烷基。
術語「鏈烯基」和「炔基」是指在長度和可能的取代方面與上述烷基相似的不飽和脂族基團，但是分別包含至少一個雙鍵或三鍵。
本文所用的術語「芳基」包括含有0-4個雜原子的5-、6-和7-元單環芳族基團，例如，苯、蒽、萘、芘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。這些在其環結構中具有雜原子的芳基也被稱為「芳基雜環」或「雜芳族」。該芳族環可以在一個或多個環位置上被上述此類取代基所取代，所述的取代基例如滷素、疊氮化物、烷基、芳烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、醯氨基、膦酸酯、次膦酸酯(phosphinate)、羰基、羧基、甲矽烷基、醚、烷硫基、磺醯基、亞磺醯氨基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族基團、-CF3、-CN等。術語「芳基」還包括具有兩個或多個環的多環環系，該環系中兩個或多個碳由兩個毗鄰環共有(這些環被稱為「稠合環」)，其中所述環中的至少一個為芳族，例如，另一個環可以是環烷基、環烯基、環炔基、芳基和/或雜環基。
術語鄰、間和對分別適用於1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，1，2-二甲基苯和鄰-二甲基苯的命名是同義的。
術語「雜環基」或「雜環基團」是指其環結構包含1-4個雜原子的3-至10-元環結構，更優選為3-至7-元環。雜環也可以是多環。雜環基包括例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、異苯並呋喃、色烯、呫噸、吩噁噻(phenoxathiin)、吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚嗪、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩砒嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、氧雜環戊烷、硫雜環戊烷、噁唑、哌啶、哌嗪、嗎啉、內酯類、內醯胺類如氮雜環丁烷酮(azetidinone)和吡咯烷酮、磺內醯胺類、磺內酯類等。該雜環環可以在一個或多個位置上被上述取代基所取代，所述的取代基例如滷素、烷基、芳烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、羥基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、醯氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲矽烷基、醚、烷硫基、磺醯基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族基團、-CF3、-CN等。
術語「多環基」或「多環基團」是指其中兩個或多個碳由兩個毗鄰環共有的兩個或多個環(例如，環烷基、環烯基、環炔基、芳基和/或雜環基)，例如，所述的環為「稠合的環」。通過非毗鄰原子進行連接的環被稱為「橋連」環。所述多環的每一個環可以被上述該類取代基所取代，所述的取代基例如滷素、烷基、芳烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、羥基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、醯氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲矽烷基、醚、烷硫基、磺醯基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族基團、-CF3、-CN等。
本文所用的術語「硝基」是指-NO2；術語「滷素」代表-F、-Cl、-Br或-I；術語「巰基」是指-SH；術語「羥基」是指-OH；術語「磺醯基」是指-SO2-。
術語「胺」和「氨基」在現有技術中是公認的並且是指未被取代和被取代的胺，例如可以用下面的通式來進行表示的基團
其中R50、R51和R52彼此獨立地表示氫、烷基、鏈烯基、-(CH2)m-R61，或者R50和R51與它們所連接的N原子一起形成在環結構中具有4-8個原子的雜環；R61表示芳基、環烷基、環烯基、雜環或多環；m為0或1-8的整數。在某些實施方案中，R50或R51中僅有一個可以是羰基，例如，R50、R51和氮不能一起形成醯亞胺。在其它一些實施方案中，R50和R51(以及任選的R52)各自獨立地表示氫、烷基、鏈烯基或(CH2)m-R61。因此，術語「烷基胺」包括具有與之相連的被取代或未被取代的烷基的上面所定義的胺，即R50和R51中至少一個是烷基。
術語「醯基氨基」在現有技術中是公認的並且是指可以用下面的通式來進行表示的基團
其中R50如上文所定義，R54代表氫、烷基、鏈烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61如上文所定義。
術語「醯氨基」在現有技術中被公認為氨基-取代的羰基並且包括可以用下面的通式來進行表示的基團
其中R50和R51的定義如上所述。在本發明中，醯胺的某些實施方案不包括可能不穩定的醯亞胺類。
術語「烷硫基」是指具有與其相連的硫基團的上面所定義的烷基。在某些實施方案中，「烷硫基」部分是用-S-烷基、-S-鏈烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-R61中的一種來進行表示的，其中m和R61的定義如上所述。典型的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。
術語「羧基」在現有技術中是公認的並且包括用下面的通式來進行表示的該類基團
其中X50為鍵或表示氧或硫，R55和R56表示氫、烷基、鏈烯基、-(CH2)m-R61或可藥用的鹽，R56表示氫、烷基、鏈烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61的定義如上所述。其中X50為氧且R55或R56不為氫，該式表示「酯」。其中X50為氧，且R55的定義如上所述，所述基團在本文中被稱為羧基，並且當R55為氫時，該式特別表示「羧酸」。在X50為氧並且R56為氫的情況中，該式表示「甲酸酯」。一般而言，在上式中的氧原子被硫代替的情況中，該式表示「硫羥羰基(thiolcarbonyl)」。在X50為硫並且R55或R56不為氫的情況中，該式表示「硫羥酸酯(thiolester)」。在X50為硫並且R55為氫的情況中，該式表示「硫羥羧酸(thiolcarboxylic acid)」。在X50為硫並且R56為氫的情況中，該式表示「硫羥甲酸酯(thiolformate)」。另一方面，在X50為鍵並且R55不為氫的情況中，上式表示「酮」基團。在X50為鍵並且R55為氫的情況中，上式表示「醛」基團。
本文所用的術語「烷氧基」是指具有與其相連的氧基團的上面所定義的烷基。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔-丁氧基等。「醚」是通過氧共價連接的兩個烴。因此，使得烷基成為醚或者類似於烷氧基的烷基的取代基例如可以用-O-烷基、-O-鏈烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R8中的一種來進行表示，其中m和R8如上所述。
術語「磺酸酯」在現有技術中是公認的並且包括可以用下面通式表示的基團
其中R41為電子對、氫、烷基、環烷基或芳基。
術語三氟甲磺醯基(triflyl)、甲苯磺醯基、甲磺醯基和九氟正丁磺醯基(nonaflyl)在現有技術中是公認的，分別是指三氟甲磺醯基、對-甲苯磺醯基、甲磺醯基和九氟丁磺醯基。術語三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟正丁磺酸酯(nonaflate)在現有技術中是公認的並且分別是指三氟甲磺酸酯、對-甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟丁磺酸酯官能團和包含所述基團的分子。
術語「氨基甲醯基」是指-O(C＝O)NRR′，其中R和R′獨立為H、脂族基團、芳基或雜芳基。
術語「烷基氨基」是指-NHR，其中R是烷基。
術語「二烷基氨基」是指-NRR′，其中R和R′都是烷基。
術語「羥基烷基」是指-R-OH，其中R是脂族基團。
術語「氨基烷基」是指-R-NH2，其中R是脂族基團。
術語「烷基氨基烷基」是指-R-NH-R′，其中R和R′都是脂族基團。
術語「二烷基氨基烷基」是指-R-N(R′)-R″，其中R、R′和R″是脂族基團。
術語「芳基氨基烷基」是指-R-NH-R』，其中R是脂族基團，R′是芳基。
術語「氧代」是指羰基氧(＝O)。
術語「硫代」是指羰基硫(＝S)。
縮寫Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Ms分別表示甲基、乙基、苯基、三氟甲磺醯基、九氟丁磺醯基、對-甲苯磺醯基和甲磺醯基。在Journal ofOrganic Chemistry各卷第一期中給出了本領域普通有機化學家所用縮寫的更全面的列表；這種列表通常以標題為「標準縮寫列表(Standard List ofAbbreviations)」的表的形式被列出。在所述列表中所包含的縮寫以及本領域普通有機化學家所用的所有縮寫在這裡都被引入作為參考。
術語「硫酸酯」在現有技術中是公認的並且包括可以用下面通式所表示的基團
其中R41如上文所定義。
術語「磺醯基氨基」在現有技術中是公認的並且包括可以用下面的通式表示的基團
術語「氨磺醯基」在現有技術中是公認的並且包括可以用下面的通式表示的部分
本文所用的術語「磺醯基」是指可以用下面的通式表示的基團
其中R44選自下列基團氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基。
本文所用的術語「亞碸基(sμLfoxido)」是指可以用下面的通式表示的基團
其中R44選自下列基團氫、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳烷基或芳基。
「硒基烷基」是指具有與其相連的被取代的硒基的烷基。可以在所述烷基上被取代的「硒基醚」的實例選自-Se-烷基、-Se-鏈烯基、-Se-炔基和-Se-(CH2)m-R7中的一種，m和R7的定義如上所述。
可以對鏈烯基和炔基進行相似的取代，從而得到例如氨基鏈烯基、氨基炔基、醯氨基鏈烯基、醯氨基炔基、亞氨基鏈烯基、亞氨基炔基、硫代鏈烯基、硫代炔基、羰基取代的鏈烯基或炔基。
當在任何結構中出現一次以上時，本文所用的各種表達(例如，烷基、m、n等)的定義獨立於其在相同結構中任何其他地方的定義。
應當理解的是，「取代」或「被....取代的」包括隱含的意義，前提是該類取代與被取代原子和取代基的化合價相一致，並且該取代可以產生穩定的化合物，例如，其不能自動進行轉化，如通過重排、環化、消除等來進行轉化。
本文所用的術語「被取代的」包括有機化合物所有允許的取代基。在廣義上，該允許的取代基包括有機化合物無環和環狀、支鏈和直鏈的碳環和雜環、芳族和非芳族取代基。取代基的實例包括例如本文上面所述的這些取代基。對於適宜的有機化合物而言，該可允許的取代基可以是一個或多個並且可以相同或不同。對於本發明的目的而言，雜原子如氮可以具有氫取代基和/或本文所述有機化合物任何可允許的滿足該雜原子的化合價要求的取代基。本發明不會以任何方式受到有機化合物可允許取代基的限制。
本文所用的短語「保護基團」是指保護可能會發生反應的官能團避免發生不希望的化學轉化的臨時取代基。此類保護基團的實例分別包括羧酸的酯、醇的甲矽烷基醚以及醛和酮的縮醛和縮酮。對保護基團化學領域已經進行了綜述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.有機合成中的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版；Wiley紐約，1991)。本發明化合物被保護的形式也被包括在本發明的範圍內。
本發明的某些化合物可以以特定的幾何或立體異構體形式存在。本發明包括所有此類化合物，包括順式-和反式-異構體、R-和S-對映異構體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體、其外消旋混合物及其其它混合物，它們也都包含在本發明的範圍內。在取代基如烷基中可以存在另外的不對稱碳原子。所有此類異構體及其混合物也都包含在本發明中。
例如，如果希望獲得本發明化合物特定的對映異構體，則可以通過不對稱合成或通過用手性助劑進行衍生化(其中對所得的非對映異構體混合物進行分離，並將該輔助基團裂解從而得到所需的純對映異構體)來對其進行製備。或者，在所述的分子包含鹼性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)的情況中，可以用適宜的光學活性的酸或鹼形成非對映異構的鹽，然後用本領域眾所周知的分級結晶或色譜方法對由此形成的非對映異構體進行拆分，隨後回收純對映異構體。
所考慮的上述化合物的等同物包括與其相當並且具有相同通性的化合物，其中可以對其取代基進行一種或多種簡單的修飾，該修飾不會對所述化合物與σ受體的結合效率產生不利影響。一般而言，本發明化合物可以採用易於獲得的起始材料、試劑和常規合成方法，根據一般反應流程(例如下述反應流程)中所述的方法來進行製備，或者可以採用其自身修飾來進行製備。在這些反應中，還可以對其進行本身已知但是在這裡沒有提及的修飾。
本文所用的術語「個體」是指作為治療、觀察和/或實驗目標的動物，通常為哺乳動物或人。當該術語與化合物或藥物的給藥聯合使用時，則該個體是所述化合物或藥物治療、觀察和/或給藥的目標。
本文所用的術語「治療有效量」是指可以在細胞培養物、組織系統、動物或人體內引起生物學或醫學響應的活性化合物或藥學成分的量，該響應是研究者、獸醫、臨床醫師或主治醫師所尋求的，所述響應包括被治療疾病、病症或症狀的緩解。在本發明中，該量將足以與細胞中的Bcl-2結合併且可以抑制至少部分該蛋白的抗細胞凋亡活性。該量足以為患者提供治療作用，或者可以提高被治療的細胞對其它抗癌劑治療的敏感度。
術語「組合物」包括含有特定量的特定成分的產品以及由特定量的特定成分的組合直接或間接產生的產品。
術語「可藥用的載體」是指可用於製備化合物的所需劑型的介質。可藥用的載體可以包括一種或多種溶劑、稀釋劑或其它液體介質；分散或混懸助劑；表面活性劑；等滲劑；增稠劑或乳化劑；防腐劑；固體粘合劑；潤滑劑等。Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明頓藥學實踐)，第15版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1975)和藥用賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第3版，A.H.Kibbe編輯(American Pharmaceutical Assoc.2000)公開了用於製備藥物組合物的各種載體和可用於其製備的已知技術。
本文所用的短語「胃腸外給藥」和「胃腸外給予」是指除腸內和局部給藥方式之外的給藥方式，通常是通過注射進行給藥，並且非限制性地包括靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眼眶內、心內、真皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、包膜下、蛛網膜下、椎管內和胸骨內注射和輸入。
本文所用的短語「全身給藥」、「全身給予」、「外周給藥」和「外周給予」是指將化合物、藥物或其它物質除直接給藥於Bcl介導的疾病的部位之外的給藥，從而使得所述的物質進入患者的循環，從而進行代謝和其它相似過程，例如，皮下給藥。
本文所用的術語「治療有效量」是指化合物、物質或含有本發明化合物的組合物的量，在可用於任何醫學治療的合理益處/風險比的情況下，所述量能夠在動物的至少一種細胞亞群中產生某些需要的治療作用。
本文所用的短語「可藥用的」指的是在合理醫學判斷的範圍內，適用於與人類和動物的組織進行接觸而不會產生過量的毒性、刺激、變應性反應或其它問題或併發症的並具有合理益處/風險比的這些化合物、物質、組合物和/或劑型。
本文所用的短語「可藥用的載體」是指可藥用的物質、組合物或介質，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、製造助劑(例如，潤滑劑、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅或硬脂酸)，或在將目標化合物從一個器官或機體的一部分攜帶或轉運到另一個器官或機體的另一部分時所涉及的溶劑包封物質。各載體在與該製劑的其它成分在可相容的意義上必須是「可接受的」並且不會對患者產生損害。一些可作為可藥用載體的物質的實例包括(1)糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉類，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；(4)粉狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，如可可豆脂和栓劑蠟類；(9)油類，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；(10)二醇類，如丙二醇；(11)多元醇類，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原的水；(17)等滲的鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH緩衝溶液；(21)聚酯類、聚碳酸酯類和/或聚酐類；和(22)用於藥物製劑的其它無毒的可相容的物質。
術語「Bcl介導的疾病」和「由表達Bcl蛋白的細胞介導的疾病」是指Bcl蛋白在其中起作用的病理狀態和疾病病症。此類作用可以直接與病理狀態相關，或者可以與病理狀態間接相關。此類疾病的共同特徵為它們可以通過抑制Bcl蛋白的活性或功能或與之相關的活性或功能而加以改善。
本文所用的術語「Bcl」和「Bcl蛋白」應當包括抗細胞凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-w、Mcl-1、Bcl-XlL、Al、Bfl1、Bcl-B、BOO/DIVA的Bcl-2亞科的一種或多種及其同系物。
雜環化合物的合成 本發明的異噁唑烷化合物可以採用硝酮和烯烴之間的[3+2]環加合反應進行製備。所述硝酮底物和烯烴可以含有適用於化學衍生化並隨後進行異噁唑烷核合成的官能團。在某些情況下，可以向反應物中加入路易酸。在優選的實施方案中，該路易酸為Ti(Oi-Pr)4。在某些情況下，該反應混合物可以進行微波照射。通常，目標反應在液體反應介質中進行，但是也可以在固體載體上進行。該反應可以在非質子溶劑中進行，優選各反應成分在其中基本上溶解的溶劑。適當的溶劑包括醚類，例如乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲醚、四氫呋喃等；滷化溶劑，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯代苯、四氯化碳等；脂肪族或芳族烴溶劑，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、戊烷等；酯類和酮類，例如乙酸乙酯、丙酮和2-丁酮；極性非質子溶劑，例如乙腈、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、吡啶等；或兩種或多種溶劑的組合。該反應可以在多種溫度下進行。在某些情況下，該環加合反應可以採用與固體載體連接的底物進行。異噁唑烷核合成後，該異噁唑烷化合物可以本領域中已知的各種官能化反應進行衍生化。具有代表性的實例包括鈀與鏈烯基氯化物或芳基滷化物的偶合反應、氧化反應、還原反應、採用親核試劑的反應、採用親電子試劑的反應、周環反應、保護基團的裝配、保護基團除去等。
如上所述，本發明化合物的某些實施方案可以包含鹼性官能團，例如氨基或烷基氨基，因此，它們能夠與可藥用酸形成可藥用鹽。在這方面，術語「可藥用鹽」是指本發明化合物相對無毒的無機酸和有機酸加成鹽。這些鹽可以在給藥介質或劑型製造過程中在原位進行製備，或者可以通過獨立地將游離鹼形式的本發明的純化的化合物與適宜的有機酸或無機酸進行反應，並在隨後的純化中將由此形成的鹽分離出來進行製備。典型的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘二甲酸鹽(napthylate)、甲磺酸鹽、葡糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂磺酸鹽等。(參見，例如Berge等.(1977)「藥用鹽(Pharmaceutical Salts)」，J.Pharm.Sci 661-19)。
目標化合物可藥用的鹽包括所述化合物的常規無毒的鹽或季銨鹽，例如，得自無毒有機酸或無機酸的鹽。例如，此類常規無毒鹽包括這些得自下列酸的鹽無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；有機酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、穀氨酸、苯甲酸、水楊酸(salicyclic)、對氨基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸(isothionic acid)等。
在另一些情況中，本發明的化合物可包含一個或多個酸性官能團，並且因此可以與可藥用的鹼形成可藥用的鹽。在這些情況中，術語「可藥用的鹽」指的是本發明化合物相對無毒的無機鹼和有機鹼加成鹽。這些鹽同樣可以在給藥介質中或者在劑型製備過程中在原位進行製備，或者可以通過獨立地將游離酸形式的純化的化合物與適宜的鹼進行反應而製備，所述鹼如可藥用金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、氨、可藥用的有機伯、仲或叔胺。典型的鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等。用於形成鹼加成鹽的典型的有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。(參見，例如，Berge等，同上) 生物學活性實驗 下列體外結合和細胞實驗可以用於測定本發明化合物在細胞中與Bcl-2結合以及抑制Bcl-2功能的活性和特異性。
Bcl-2結合實驗 Bcl-2和Bcl-xL結合可以採用各種已知的方法進行測定。一種此類實驗為採用螢光偏振(FP)進行的敏感和定量的體外結合實驗，該方法如下列文獻所述細胞可滲透的Bcl-2結合肽一種腫瘤細胞中細胞凋亡誘導的化學方法(Cell permeable Bcl-2 binding peptidesa chemical approach toapoptosis induction in tumor cells)。Cancer Res.2000，60，1498-1502)。
細胞基實驗 對本發明的異噁唑烷化合物在Bcl-2蛋白過度表達的癌細胞中抑制細胞存活的性能進行了測定。當RL-細胞暴露於本發明的異噁唑烷化合物時，所述的抑制劑在Alamar藍細胞毒性(cytoxicity)試驗中表現出劑量依賴性的殺細胞活性。當使Pancl細胞暴露於本發明的異噁唑烷化合物和喜樹鹼的組合時，該抑制劑在碘化丙啶(propidium iodide)排除細胞存活試驗中表現出劑量依賴性的協同殺細胞活性。
藥用組合物 在另一方面，本發明提供了可藥用的藥物組合物，它包含用一種或多種可藥用載體(添加劑)和/或稀釋劑配製的治療有效量的一種或多種上述化合物。如在下面詳細討論的那樣，本發明的藥物組合物可以被特定地製備為用於給藥的固體或液體形式，包括這些適於下面給藥的形式(1)口服給藥，例如，液體藥劑(水性或非水性溶液或混懸液)、片劑(例如，目標在於用於頰、舌下和全身吸收的片劑)、大藥丸、粉末劑、顆粒劑、應用於舌的糊劑；(2)胃腸外給藥，例如，通過皮下、肌內、靜脈內或硬膜外注射來進行給藥，例如以無菌溶液或混懸液或緩釋製劑的形式來進行給藥；(3)局部應用，例如，以乳膏、軟膏或控釋貼劑或應用於皮膚的噴霧的形式來進行應用；(4)陰道內或直腸給藥，例如以陰道栓、乳膏或泡沫的形式進行給藥；(5)舌下給藥；(6)眼給藥；(7)經皮給藥；(8)鼻給藥；(9)肺給藥；或(10)鞘內給藥。
本發明的製劑包括這些適用於口服、鼻、局部(包括頰和舌下)、直腸、陰道和/或胃腸外給藥的製劑。這些製劑可以方便地以單位劑型的形式存在並且可以以藥學領域眾所周知的任何方法來進行製備。可以與載體物質結合從而製得一種單一劑型的活性成分的數量取決於被治療的主體、特定的給藥方式。可以與載體物質結合從而製得單一劑型的活性成分的量通常為所述化合物能夠產生治療作用的量。一般而言，在100％單位中，這些量的範圍為約0.1％至約99％的活性成分，優選為約5％至約70％，最優選為約10％至約30％。
製備這些製劑或組合物的方法包括使本發明的化合物與所述的載體和任選的一種或多種輔助成分結合的步驟。一般而言，這些製劑是通過將本發明的化合物與液體載體或微粉化的固體載體或它們兩者一起均勻、密切混合進行製備，然後，如果需要的話，將該產品成型。
適用於口服給藥的本發明的製劑可以為下列形式膠囊、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑(可以採用矯味基質，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉末劑、顆粒劑或在水性或非水性液體中的溶液或混懸液、水包油或油包水乳劑、酏劑或糖漿、軟錠劑(使用惰性基質，如明膠和甘油、蔗糖和阿拉伯膠)和/或漱口劑等，其各自包含預定量的本發明化合物作為活性成分。本發明的化合物還可以以大丸劑、幹糖漿劑或糊劑的形式進行給藥。
在用於口服給藥的本發明固體劑型(膠囊、片劑、丸劑、糖錠劑、粉末劑、顆粒劑、軟膠囊(trouches)等)的情況中，將所述的活性成分與一種或多種可藥用載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或下面物質中的任何一種進行混合(1)填充劑或膨脹劑，如澱粉類物質、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或矽酸；(2)粘合劑，例如，羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)溼潤劑，如甘油；(4)崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，如石蠟；(6)吸收促進劑，如季銨化合物和表面活性劑，如波洛沙姆和月桂基硫酸鈉；(7)潤溼劑，例如鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯和非離子表面活性劑；(8)吸收劑，如高嶺土和皂土；(9)潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸以及其混合物；(10)著色劑；和(11)控制釋放的物質，如交聯聚維酮或乙基纖維素。在膠囊、片劑和丸劑的情況中，所述的藥物組合物還可以含有緩衝劑。使用諸如乳糖(lactose)或乳糖類(milk sugars)以及高分子量聚乙二醇等賦形劑，相似類型的固體組合物也可以被用作軟和硬殼明膠膠囊中的填充劑。
片劑可以通過任選與一種或多種輔助成分一起進行壓制或模塑來進行製備。壓製片可以用粘合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來進行製備。模塑片可以在適宜的機器中通過對用惰性稀釋劑潤溼了的粉狀化合物的混合物進行模塑來進行製備。
本發明藥物組合物的片劑和其它固體劑型，如糖錠劑、膠囊、丸劑和顆粒劑可以任選在上面劃有刻痕或者可以用包衣和殼(如藥物製劑領域眾所周知的腸包衣和其它包衣)來對其進行製備。它們還可以被製備為可以使得其中活性成分緩慢或受控釋放的形式，例如可以採用用於提供所需釋放性能的各種比例的羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質、脂質體和/或微球來進行製備。它們可以被製備為迅速釋放的形式，例如，可以為冷凍乾燥形式。例如可以通過下列方法滅菌用截留細菌的濾器進行過濾，或者向無菌固體組合物中加入滅菌劑，該組合物在使用前可以被溶解於無菌水或其它一些可注射無菌基質中。這些組合物還可以任選含有遮光劑，並且可以被製備為僅在或者優選在胃腸道的某些部位任選以延遲方式釋放所述活性成分的組合物。可以使用的包埋組合物的實例包括高分子物質和蠟類。所述的活性成分還可以為微囊形式，如果適宜的話，可以含有一種或多種上述賦形劑。
用於本發明化合物口服給藥的液體劑型包括可藥用的乳劑、微乳、溶液、混懸液、糖漿和酏劑。除所述的活性成分外，該液體劑型還可以含有本領域常用的惰性稀釋劑，例如，水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯以及其混合物。
除惰性稀釋劑外，口服組合物還可以含有輔助劑，如潤溼劑、乳化劑和混懸劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、香味劑和防腐劑。
除所述的活性化合物外，該混懸液還可以含有混懸劑，例如，乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯類、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、皂土、瓊脂和黃蓍膠以及其混合物。
適於胃腸外給藥的本發明的藥物組合物含有一種或多種本發明化合物以及一種或多種可藥用的無菌的等滲的水性或非水性溶液、分散體、混懸液或乳劑，或者可以為無菌粉末，該粉末可以在使用前被重構到可注射的無菌溶液或分散體中，其可以含有糖類、醇類、抗氧劑、緩衝劑、抑菌劑、可以使得所述製劑與預定的接受者的血液等滲的溶質或混懸劑或增稠劑。
可用於本發明藥物組合物的適宜的水性或非水性載體的實例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其適宜的混合物、植物油如橄欖油、可注射的有機酯類如油酸乙酯。例如可以通過使用包衣材料如卵磷脂或者在分散體的情況中通過維持所需的粒度以及通過使用表面活性劑來維持適宜的流動性。
這些組合物還可以含有某些輔助劑，如防腐劑、潤溼劑、乳化劑和分散劑。通過加入各種抗細菌和抗真菌劑如尼泊金酯(paraben)、氯丁醇、苯酚、山梨酸等來確保可以防止微生物對所述化合物的影響。還可以在所述的組合物中含有等滲劑，如糖類、氯化鈉等。此外，可以通過含有延遲吸收的物質如單硬脂酸鋁和明膠來延長可注射藥物形式的吸收。
在某些情況中，為了延長藥物的作用，可以減緩藥物自皮下或肌內注射的吸收。這可以通過使用水溶性差的晶體或無定形材料的液體混懸液來實現。藥物的吸收速率將取決於其溶出速率，而溶出速率又取決於晶體大小和晶形。或者，可以通過將藥物溶解或混懸於油性介質中來延遲胃腸外給藥的藥物形式的吸收。
可注射的儲庫形式可以通過將目標化合物在可生物降解的聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成微囊進行製備。根據藥物與聚合物的比例以及所用特定聚合物的性質，可以控制藥物的釋放速率。其它可生物降解的聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射的儲庫製劑也可以通過將所述的藥物包埋於與機體組織相容的脂質體或微乳中進行製備。
用於本發明化合物的局部或經皮給藥的劑型包括粉末、噴霧、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠劑、溶液、貼劑和吸入劑。可以在無菌條件下將活性化合物與可藥用的載體、防腐劑、緩衝劑或可能需要的拋射劑混合。
除本發明的活性成分外，所述的軟膏、糊劑、乳膏和凝膠劑還可以含有賦形劑，如動物和植物脂肪、油類、蠟類、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮類、皂土類、矽酸、滑石粉和氧化鋅或其混合物。
除本發明的化合物外，粉末劑和噴霧劑還可以含有賦形劑，如乳糖、滑石粉、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣和聚醯胺粉末或這些物質的混合物。噴霧劑還可以含有常規拋射劑，例如氯氟烴類和揮發性的未被取代的烴類，如丁烷和丙烷。
透皮貼劑具有可以使本發明化合物以受控形式傳遞給機體的額外優點。此類劑型可以通過將所述化合物溶解或分散於適宜的介質中進行製備。還可以用促吸收劑來增加所述化合物通過皮膚的通量。可以通過控速膜或者將所述的化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制此類通量的速率。
用於直腸或陰道給藥的本發明藥物組合物的製劑可以為栓劑的形式，可以通過將一種或多種本發明化合物與一種或多種適宜的無刺激性的賦形劑或載體混合到一起進行製備，所述的賦形劑或載體包括例如可可豆脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯，它們在室溫下是固體，但是在體溫下是液體，因此，它們能夠在直腸或陰道腔內熔化，從而釋放出所述的活性化合物。
適用於陰道給藥的本發明的製劑還包括含有本領域已知的適宜的此類載體的陰道栓、塞、乳膏、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧製劑。
眼用製劑、眼用軟膏、粉末劑、溶液劑等也包含在本發明的範圍之內。
當本發明的化合物作為藥物被給藥於人和動物時，它們可以以其本身的形式或者藥物組合物的形式進行給藥，所述組合物含有例如0.1至99％(更優選10至30％)活性成分並且還含有可藥用的載體。
不管所選擇的給藥途徑是什麼，均可以採用本領域技術人員已知的常規方法將本發明的化合物(可以為適宜的水合物形式)和/或本發明的藥物組合物製備成可藥用的劑型。
治療方法和治療 本發明還提供了用於治療和降低癌症的嚴重程度以及其它Bcl介導的疾病或病症的方法。
Bcl-2抑制劑作為單一成分對多種癌細胞系具有對抗活性，包括但不限於乳癌(US 2003/0119894，公開的PCT申請WO 02/097053和WO02/13833)、淋巴瘤(Nature(2005)435，677-681)、小細胞肺癌(Nature(2005)435，677-681)、頭頸癌(公開的PCT申請WO 02/097053)和白血病(公開的PCT申請WO 02/13833)。
Bcl-2抑制劑與其它抗癌成分以及放射聯合應用顯示能夠對多種癌細胞系具有對抗活性，包括但不限於乳癌(與多烯紫杉醇聯合，公開的PCT申請WO 02/097053)、前列腺癌(與多烯紫杉醇聯合，公開的PCT申請WO02/097053)、頭頸癌(與多烯紫杉醇聯合，公開的PCT申請WO 02/097053)和非小細胞肺癌(與紫杉醇聯合應用，Nature(2005)435，677-681)。除了前述聯合應用的化療外，Bcl-2蛋白的小分子抑制劑與其它抗癌成分也具有協同作用，包括但不限於依託泊苷、阿黴素、順鉑、紫杉醇和放射療法(Nature(2005)435，677-681)。
可以通過給予本發明的化合物和組合物進行治療的癌症或腫瘤性疾病以及相關疾病包括但不限於表1中所列的疾病(對於該類疾病的綜述可參見Fishman等.，1985，Medicine，第2版，J.B.Lippincott Co.，Philadelphia) 表1



在優選的實施方案中，本發明化合物用於治療癌症，包括但不限於淋巴瘤(優選濾泡性淋巴瘤、彌散性大B-細胞淋巴瘤、外膜細胞淋巴瘤或慢性淋巴細胞性白血病)、前列腺癌(更優選對激素不敏感的前列腺癌)、乳癌(優選雌激素受體陽性的)、成神經細胞瘤、結直腸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肺癌(優選小細胞肺癌)、肝細胞癌、多發性骨髓瘤、頭頸癌或卵巢癌(優選生殖細胞性卵巢癌)。
可以改變本發明藥用組合物中活性成分的實際劑量水平，從而獲得對於特定患者、組合物和給藥方式而言可有效達到所需治療響應但不會對患者產生毒性的活性成分的量。
所選擇的劑量水平將取決於許多因素，包括所用本發明特定化合物或其酯、鹽或醯胺的活性、給藥途徑、給藥時間、所用特定化合物的排洩或代謝速率、吸收速率和程度、治療的持續時間、與所用特定化合物聯用的其它藥物、化合物和/或物質、被治療患者的年齡、性別、體重、狀況、一般健康以及之前的醫療史以及醫學領域眾所周知的類似因素。
具有本領域普通技能的醫師和獸醫可以容易地確定並開出所需藥物組合物的有效量。例如，醫師或獸醫可以在低於所需劑量的劑量水平上開始給予藥物組合物中使用的本發明化合物從而獲得所需治療作用，然後逐漸增加劑量直至獲得所需的作用。
一般而言，本發明化合物適宜的日劑量應當是可有效產生治療作用的最低劑量的化合物量。該有效劑量通常將取決於上述因素。當用於所示的鎮痛作用時，本發明化合物口服、靜脈內、腦室內和皮下給藥於患者的劑量通常為約0.0001至約100mg/kg體重/天。
如果需要的話，可以通過在一天中以適宜的時間間隔分別給予二、三、四、五、六或更多個亞劑量來給予所述活性化合物的有效日劑量，任選以單位劑型給藥。在一個實施方案中，每天給藥一次。
本發明的化合物可以以其本身的形式進行給藥，或者可以與可藥用的載體混合在一起進行給藥，並且還可以與抗微生物成分如青黴素類、頭孢菌素類、氨基糖甙類和糖肽類聯合給藥。因此，聯合治療包括將所述活性化合物以下列方式進行相繼、同時和獨立給藥第一次給藥的治療作用未完全消失時就進行隨後的給藥。
與化療或放療聯合治療癌症 在某些實施方案中，將一種或多種本發明的化合物與一種或多種抗癌的化療劑聯合應用治療或預防癌症或腫瘤性疾病，所述的化療劑包括但不限於甲氨蝶呤、紫杉酚、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、羥基脲、阿糖胞苷、環磷醯胺、異環磷醯胺、亞硝基脲、順鉑、卡鉑、絲裂黴素、達咔巴嗪、丙卡巴肼(procarbizine)、依託泊苷、潑尼松龍、地塞米松、阿糖胞苷(cytarbine)、喜樹鹼(campathecins)、博來黴素、多柔比星、伊達比星、柔紅黴素、更生黴素、普卡黴素、米託蒽醌、天冬醯胺酶、長春鹼、長春新鹼、長春瑞濱、紫杉醇和多烯紫杉醇。在一個優選的實施方案中，將一種或多種本發明的化合物與一種或多種化療劑或其它抗癌劑聯合用於治療或預防癌症或腫瘤性疾病，所述的物質包括但不限於這些表2中所列的物質。
表2





所述的化療劑和/或放療可以根據本領域眾所周知的治療方案來給藥。對於本領域技術人員而言顯而易見的是，化療劑和/或放療的給藥取決於被治療的疾病以及化療劑和/或放療對該疾病的已知的作用。同樣，根據專業臨床醫師的常識，所述的治療方案(例如，給藥的劑量和時間)也可以根據所觀察到的所給藥的治療成分(即抗腫瘤藥或放射)對患者的作用和所觀察到的所述疾病對所給予的治療成分的響應來進行變化。
同樣，一般而言，本發明的化合物和化療劑不必在相同的藥用組合物中給藥，可能因為它們具有不同的物理和化學特性，可能必需通過不同的途徑來進行給藥。例如，本發明的化合物可以通過靜脈內給藥以產生和維持良好的血液水平，而化療劑可以通過口服給藥。確定給藥方式和確定是否適於在相同的藥物組合物中進行給藥(如果可能的話)是本領域技術人員的公知技能。最初的給藥可以根據現有技術已知的已經確立的方案來進行，然後，根據所觀察到的作用，本領域技術人員可以調整其劑量、給藥方式和給藥時間。
化療劑或放射的特定選擇取決於主治醫師的診斷以及其對該患者情況的判斷和適宜的治療方案。
根據增生性疾病的性質、患者的狀況以及被與本發明化合物聯合給藥(即在一個單一治療方案內給藥)的化療劑和/或放射的實際選擇，本發明的化合物、化療劑和/或放射可以並行(例如，同時、基本同時或在相同的治療方案內)或順序給藥。
如果本發明的化合物和所述的化療劑和/或放射不同時或基本不同時給藥，則對於不同的腫瘤而言，本發明化合物和化療劑和/或放射進行給藥的最佳次序可以不同。因此，在某些情況中，可以首先給予本發明的化合物，然後給予化療劑和/或放射；在其它情況中，也可以首先給予化療劑和/或放射，然後給予本發明的化合物。或者，可以在單一治療方案中重複這種交替給藥。在對所治療的疾病和患者的情況進行評估後，專業醫師在自己的知識範圍內可以很好地確定在治療方案期間各治療劑的給藥次序和重複給藥次數。例如，可以首先進行化療劑和/或放射的給藥，特別是如果它為細胞毒素藥物時，然後，通過給予本發明的化合物來繼續進行治療，其後，在確定其有利的情況中，再進行化療劑和/或放射的給藥，並且如此重複進行至該治療方案結束。
因此，主治醫師可以根據其經驗和常識，在進行所述的治療時，可以根據各患者的需要而修改各組分(治療劑，即本發明的化合物、化療劑或放射)的給藥方案。
例證 通過參考下面的實施例，可以更容易地理解已經進行了一般性描述的本發明，這些實施例僅僅是為了對本發明的某些方面和實施方案進行說明，並不是要用其對本發明來進行限制。
實施例1
步驟A
於0℃，向苯酚2(750mg，3mmol，1eq)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(130mg，3.6mmol，1.2eq)，隨後加入MeI(280μL，4.5mmol，1.5eq)。將反應混合物於室溫下攪拌24h，然後用水淬滅。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、然後用鹽水洗滌2次。溶液經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮獲得790mg粗品產物3。收率100％。
步驟B
醛3(790mg，3.0mmol，1eq)和鹽酸羥胺(250mg，3.6mmol，1.2eq)溶於THF/MeOH(3∶2，10mL)。加入水(2mL)，採用6N KOH將pH調節至9。反應混合物於室溫下攪拌過夜。16h後，加入NaBH3CN(380mg，6.07mmol，2eq)，隨後加入甲基橙結晶。將pH調節至2，在反應期間不斷加入1N HCl從而保持寶石紅色。攪拌2h後，加入另一份NaBH3CN(380mg，6.10mmol，2eq)。總共攪拌16h後，將反應混合物的pH調節至7，加入DCM。將混合物用水、鹽水洗滌2次，然後經硫酸鎂乾燥。粗品產物經矽膠色譜純化(50-100％EtOAc/己烷)獲得706mg羥胺4。收率83％。
步驟C
將羥胺4(700mg，2.5mmol，1eq)和乙醛酸甲酯(445mg，5.05mmol，2eq)的苯(15mL)採用Dean Stark分離器於回流下加熱過夜。真空除去過量的溶劑，獲得的硝酮5以粗品形式直接用於下一步驟。
步驟D
將硝酮5(880mg，2.5mmol，1eq)、烯丙基醇6(820mg，3.80mmol，1.5eq)和Ti(iOPr)4(1.1mL，3.8mmol，1.5eq)溶於甲苯(5mL)，在微波中於120℃加熱10分鐘。將反應混合物用EtOAc(15mL)稀釋，加入3-(二甲基氨基)-1，2-丙烷二醇(500μL)。攪拌2h後，加入EtOAc，將混合物用水、然後用鹽水洗滌2次，經硫酸鎂乾燥，硅藻土過濾並真空濃縮獲得油狀物。粗品殘留物經矽膠色譜純化(20％己烷/EtOAc)獲得575mg內酯7。收率43％。
步驟E
向內酯7(225mg，42μmol)的THF(6mL)溶液中加入吡啶(2mL)和HF/吡啶(2mL)。將混合物於室溫下攪拌4h，然後加入TMSOMe(8mL)。真空除去溶劑，粗品產物經矽膠色譜純化(EtOAc)獲得128mg的8，為白色泡沫狀物。收率72％。
步驟F
向含有(+)-異松蒎胺(isopinocampheylamine)(110μL，0.61mmol，2eq)和DCM(2mL)的火焰乾燥的10-mL圓底燒瓶加入三甲基鋁(300μL，2M的己烷溶液，0.61mmol，2eq)。攪拌15分鐘後，加入內酯8(128mg，0.31mmol，1eq)的DCM(4mL)，將混合物於室溫下攪拌過夜。反應物通過加入飽和的Rochelle鹽水溶液(5mL)淬滅，將混合物快速攪拌2h。加入DCM，混合物用水、然後用鹽水洗滌3次。溶液經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得油狀物。粗品產物經矽膠色譜純化(EtOAc)獲得160mg的9。收率91％。
步驟G
將含有芳基碘化物9(2.0g，3.5mmol，1eq)、3-氨基-5-羧基苯基硼酸(1.2g，7.0mmol，2eq)、碳酸銫(3.5g，10mmol，3eq)、乙酸鉀(300mg，3.5mmol，1eq)和Pd(dppf)Cl2(300mg，0.35mmol，0.1eq)的燒瓶中充入氬氣，加入DMSO(35mL)。將混合物於60℃加熱18h，然後加入另外一份Pd(dppf)Cl2(300mg，0.35mmol，0.1eq)，繼續加熱另外18h。向反應混合物中加入水(300mL)，用6N HCl酸化直到水層的pH達到4，用DCM萃取(3×100mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮獲得褐色油狀物。
將該粗品油狀物溶於MeOH(50mL)，採用AcOH(1mL)、37％甲醛(2mL，27mmol，8eq)和NaBH3CN(600mg，10mmol，2.7eq)處理。於室溫下攪拌2小時後，將反應混合物在水(300mL)和DCM(100mL)之間分配，用6N HCl酸化直到水層的pH達到4。分離各層，水層用DCM萃取(3×80mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，採用Et3N(2mL)處理，真空濃縮獲得褐色油狀物。油狀物經矽膠色譜純化(5-7.5％MeOH/DCM)獲得1.34g的10，為褐色固體。收率63％。
步驟H
將10(300mg，0.5mmol，1eq)的DCM(10mL)溶液採用DIPEA(150μL，0.86mmol，1.8eq)、(S)-N1，N1，4，4-四甲基戊烷-1，2-二胺(120mg，0.74mmol，1.5eq)和HBTU(230mg，0.62mmol，1.3eq)處理。於室溫下攪拌過夜後，向混合物中加入水(90mL)，用DCM萃取(3×50mL)。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮獲得褐色固體。該產物經矽膠色譜純化(5-10％MeOH/DCM)獲得161mg的1，為褐色固體。收率44％。MS(ESI(+))m/z 750.91(M+H)+。
實施例2
化合物11根據實施例1所述方法合成，採用(S)-N1，N1，1，5-三甲基己烷-1，3-二胺代替(S)-N1，N1，4，4-四甲基戊烷-1，2-二胺。49％的收率。MS(ESI(+))m/z 376.23(M+2H)2+。
實施例3
步驟A
向含有Boc-D-苯丙氨醇13(100mg，0.4mmol，1eq)和三乙基苄基氯化銨(10mg，0.04mmol，0.1eq)的燒瓶中加入THF(4mL)、50％NaOH(3mL)和MeI(26μL，0.4mmol，1eq)。於室溫下攪拌72h，反應混合物用水(30mL)稀釋，用DCM萃取(3×20mL)。有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮，經矽膠快速色譜純化(15％EtOAc/己烷)，獲得澄清的油狀物(ca.50mg，50％)。
將該獲得的油狀物溶於三氟乙酸(5mL)並攪拌2h。真空中除去上述酸，殘留物與甲苯共蒸發，獲得為澄清油狀物的27的三氟乙酸鹽，它無需另外純化可以直接使用。
步驟B
化合物12根據實施例1所述方法合成，採用胺14代替(S)-N1，N1，4，4-四甲基戊烷-1，2-二胺。56％的收率。MS(ESI(+))m/z 757.93(M+H)+。
實施例4
步驟A
向苯酚16(2.0g，10mmol，1eq)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸鉀(2.1g，15mmol，1.5eq)，隨後加入EtI(880μL，11mmol，1.1eq)。將反應混合物於60℃攪拌24h，，然後冷卻至室溫並用水淬滅。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、然後用鹽水洗滌2次。溶液經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。粗品產物經矽膠色譜純化(10％己烷/EtOAc)獲得1.63g目標產物17。收率72％。
步驟B
將醛17(1.6g，7.0mmol，1eq)和鹽酸羥胺(590mg，8.5mmol，1.2eq)溶於THF/MeOH(3∶2，10mL)。加入水(2mL)，用6N KOH將pH調節至9。將反應混合物於室溫下攪拌4h，然後加入NaBH3CN(890mg，14mmol，2eq)，隨後加入甲基橙結晶。將pH調節至2，在反應期間不斷加入1N HCl從而保持寶石紅色。攪拌2h，加入另外一份NaBH3CN(890mg，14mmol，2eq)。總共攪拌16h後，將反應混合物的pH調節至7，加入DCM。將混合物用水、再用鹽水洗滌2次，硫酸鎂乾燥。粗品產物無需另外純化可以直接用於下一步反應。
步驟C
將羥胺18(1.5g，6.1mmol，1eq)和乙醛酸甲酯(1.07g，12.2mmol，2eq)的苯(30mL)溶液採用Dean Stark分離器於回流下加熱過夜。真空除去過量的溶劑，獲得的硝酮19以粗品形式用於下一步驟。
步驟D
將硝酮19(2.0g，6.3mmol，1eq)、烯丙基醇6(2.0g，9.5mmol，1.5eq)和Ti(iOPr)4(2.8mL，9.5mmol，1.5eq)溶於甲苯(25mL)，在微波中於120℃加熱10分鐘。反應混合物用EtOAc稀釋(50mL)，加入3-(二甲基氨基)-1，2-丙烷二醇(1mL)。攪拌1h後，加入EtOAc，將混合物用水、再用鹽水洗滌2次，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。粗品殘留物經矽膠色譜純化(15％己烷/EtOAc)獲得944mg內酯20。收率30％。
步驟E
向20(950mg，1.9mmol，1eq)的THF(21mL)溶液中加入HF/吡啶(4mL)。將混合物於室溫下攪拌3h，然後加入TMSOMe(25mL)。真空除去溶劑，粗品產物經矽膠色譜純化(20-100％EtOAc/己烷)獲得256mg的21。收率35％ 步驟F
向火焰乾燥的圓底燒瓶中加入(+)-異松蒎胺(235μL，1.33mmol，2eq)和DCM(2.0mL)。加入三甲基鋁(660μL，2.0M的己烷溶液，1.33mmol，2eq)，將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。加入內酯21(256mg，0.663mmol，1eq)的DCM(8mL)，將混合物於室溫下攪拌。攪拌16h後，加入飽和的Rochelle鹽溶液(5mL)，隨後加入DCM(5mL)。混合物於室溫下快速攪拌2h。加入DCM，混合物用水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得油狀物。殘留物經矽膠色譜純化(50-100％EtOAc/己烷)獲得200mg醯胺22，56％的收率。
步驟G
向含有芳基溴化物22(90mg，0.17mmol，1eq)、3-氨基-5-羧基苯基硼酸(60mg，0.33mmol，2eq)、碳酸銫(160mg，0.50mmol，3eq)、乙酸鉀(15mg，0.17mmol，1eq)和Pd(dppf)Cl2(15mg，0.017mmol，0.1eq)的燒瓶中充入氬氣，加入DMSO(8mL)。將混合物於60℃加熱3h，然後加入另外一份Pd(dppf)Cl2(15mg，0.17mmol，1eq)，繼續加熱1.5h。將反應混合物在水(50mL)和DCM(50mL)之間分配，採用6M HCl將pH調節至4。分離各層，水層用DCM萃取(3×25mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮獲得褐色油狀物。
將粗品油狀物溶於MeOH(6mL)，採用AcOH(30μL)、37％甲醛(50μL，0.67mmol，4eq)和NaBH3CN(30mg，0.50mmol，3eq)處理。於室溫下攪拌過夜後，將反應混合物在水(40mL)和DCM(40mL)之間分配，採用6M HCl酸化至pH 4。分離各層，水層用DCM萃取(3×20mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮獲得褐色油狀物。
向一等分含有9％該粗品油狀物(15mg，0.024mmol，1eq)的DMF(1mL)溶液中加入(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺(15μL，0.07mmol，3eq)和HBTU(30mg，0.07mmol，3eq)。混合物用MeOH稀釋(1mL)，經反相HPLC純化(MeCN/水，含有40mM碳酸氫銨)獲得3mg化合物15，為白色固體。收率16％。MS(ESI(+))m/z 393.25(M+2H)2+。
實施例5
化合物23根據實施例4所述方法合成，採用胺(R)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺代替(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺。21％的收率。MS(ESI(+))m/z 784.88(M+H)+。
實施例6
化合物24根據實施例4所述方法合成，採用胺(S)-N1，N1，4，4-四甲基戊烷-1，2-二胺代替(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺。19％的收率。MS(ESI(+))m/z 764.95(M+H)+。
實施例7
化合物25根據實施例4所述方法合成，採用胺(S)-N1，N1-二甲基-3-(噻吩-2-基)丙烷-1，2-二胺代替(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺。16％的收率。MS(ESI(+))m/z 396.18(M+2H)2+。
實施例8
步驟A
向苯酚17(2.2g，12mmol，1eq)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸鉀(2.3g，16mmol，1.5eq)，隨後加入(溴甲基)環丙烷(1.18mL，12.2mmol，1.1eq)。將反應混合物於60℃攪拌24h，然後冷卻至室溫並用水淬滅。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、然後用鹽水洗滌2次。溶液經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。粗品產物經矽膠色譜純化(9∶1己烷/EtOAc)獲得2.07g目標產物27，為無色油狀物。收率73％。
步驟B
將醛27(2.07g，8.11mmol，1eq)和鹽酸羥胺(766mg，9.74mmol，1.1eq)溶於THF/MeOH(3∶2，10mL)。加入水(2mL)，採用6N KOH將pH調節至9。將反應混合物於室溫下攪拌4h，然後加入NaBH3CN(1.02g，16.2mmol，2eq)，隨後加入甲基橙結晶。將pH調節至2，在反應期間不斷加入1N HCl從而保持寶石紅色。攪拌2h後，加入另外一份NaBH3CN(1.02g，16.2mmol，2eq)。總共攪拌16h後，將反應混合物的pH調節至7，加入DCM。將混合物用水、再用鹽水洗滌2次，然後硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。粗品產物無需另外純化可以直接用於下一步反應。
步驟C
將羥胺28(2.15g，7.90mmol，1eq)和乙醛酸甲酯(1.39g，15.8mmol，2eq)的苯(30mL)溶液採用Dean Stark分離器於回流下加熱過夜。減壓除去過量的溶劑，獲得的硝酮29以粗品形式用於下一步驟。
步驟D
將硝酮29(2.7g，7.9mmol，1eq)、烯丙基醇6(2.6g，12mmol，1.5eq)和Ti(iOPr)4(3.5mL，12mmol，1.5eq)溶於甲苯(25mL)，在微波中於140℃加熱20分鐘。反應混合物用EtOAc稀釋(50mL)，加入3-(二甲基氨基)-1，2-丙烷二醇(1mL)。攪拌1h後，加入EtOAc，將混合物用水、然後用鹽水洗滌2次，經硫酸鎂乾燥，硅藻土過濾並濃縮。粗品殘留物經矽膠色譜純化(15％己烷/EtOAc)獲得1.35g內酯30。收率33％。
步驟E
向30(1.35g，2.56mmol，1eq)的THF(21mL)溶液中加入HF/吡啶(4mL)。將混合物於室溫下攪拌3h，然後加入TMSOMe(25mL)。真空除去溶劑，粗品產物經快速色譜純化(20-100％EtOAc/己烷)獲得404mg的31。收率38％。
步驟F
向火焰乾燥的圓底燒瓶中加入(+)-異松蒎胺(325μL，1.83mmol，2eq)和DCM(2.0mL)。加入三甲基鋁(917μL，2.0M的己烷溶液，1.82mmol，2eq)，將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘。加入內酯22(378mg，0.92mmol，1eq)的DCM(8mL)溶液，繼續攪拌16h。加入飽和的Rochelle鹽溶液(5mL)，隨後加入DCM(5mL)，將混合物於室溫下快速攪拌2h。加入DCM，混合物用水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。粗品產物經矽膠色譜純化(50-100％EtOAc/己烷)獲得415mg醯胺32。收率80％。
步驟G
向含有芳基溴化物32(90mg，0.16mmol，1eq)、3-氨基-5-羧基苯基硼酸(60mg，0.33mmol，2eq)、碳酸銫(160mg，0.5mmol，3eq)、乙酸鉀(15mg，0.17mmol，1eq)和Pd(dppf)Cl2(15mg，0.017mmol，0.1eq)的燒瓶中充入氬氣，加入DMSO(5mL)。將混合物於60℃加熱3h，然後加入另外一份Pd(dppf)Cl2(15mg，0.17mmol，1eq)，繼續加熱1.5h。將反應混合物在水(50mL)和DCM(50mL)之間分配，採用6N HCl酸化至pH 4。分離各層，水相用DCM萃取(3×25mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮獲得褐色油狀物。
將該粗品油狀物溶於MeOH(6mL)，採用AcOH(30μL)、37％甲醛(50μL，0.67mmol，4eq)和NaBH3CN(32mg，0.50mmol，3eq)處理。於室溫下攪拌2小時後，反應混合物在水(40mL)和DCM(40mL)之間分配，用6N HCl酸化直到水層的pH達到4。分離各層，水層用DCM萃取(3×20mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並真空濃縮，獲得褐色油狀物。
向一等份的含有12％該粗品油狀物(20mg，0.031mmol，1eq)的DMF(1mL)溶液中加入(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺(20μL，0.09mmol，3eq)和HBTU(30mg，0.07mmol，3eq)。攪拌12h後，將混合物用MeOH(1mL)稀釋，經反相HPLC純化(MeCN/水，含有40mM碳酸氫銨)，獲得3mg化合物26，為白色固體。收率12％。MS(ESI(+))m/z406.26(M+2H)2+。
實施例9
化合物33根據實施例8所述方法合成，採用胺(S)-N1，N1，4，4-四甲基戊烷-1，2-二胺代替(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺。收率12％。MS(ESI(+))m/z 396.25(M+2H)2+。
實施例10
化合物34根據實施例8所述方法合成，採用胺(R)-N1，N1，4-三甲基戊烷-1，2-二胺代替(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺。收率13％。MS(ESI(+))m/z 389.19(M+2H)2+。
實施例11
化合物35根據實施例4所述方法合成，採用胺(S)-N1，N1，4-三甲基戊烷-1，2-二胺代替(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺。收率17％。MS(ESI(+))m/z 374.24(M+2H)2+。
實施例12
根據實施例1所述相似方法製備，採用(R)-N1，N1，4，4-四甲基戊烷-1，2-二胺代替(S)-N1，N1，4，4-四甲基戊烷-1，2-二胺。收率4％。MS(ESI(+))m/z750.5.(M+H)+。
實施例13
根據實施例1所述相似方法製備，採用(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺代替(S)-N1，N1，4，4-四甲基戊烷-1，2-二胺。收率65％。MS(ESI(+))m/z 770.7.(M+H)+。
實施例14
步驟A
將3-溴-2-氟-苯甲酸39(15g，69mmol，1eq)溶於THF(400mL)，隨後在5分鐘的時間內加入LiAlH4(2.9g，76mmol，1.1eq)。將反應混合物劇烈攪拌12h，採用飽和的Rochelle鹽溶液淬滅，再攪拌2h。然後將混合物在DCM/飽和的碳酸氫鈉溶液之間分配，用DCM萃取(2×200mL)。合併的有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得11.2g醇40。
步驟B
將氯代鉻酸吡啶(22.3g，103mmol，1.91eq)溶於DCM(140mL)，向溶液中加入

分子篩(22.3g)。將反應混合物攪拌30分鐘。在5分鐘的時間內滴加苄基醇40(11g，54mmol，1eq)的DCM(140mL)溶液。加入醇後，橙色反應混合物立即轉變為暗褐色。攪拌30分鐘後，反應混合物用70％己烷/EtOAc溶液稀釋(250mL)，通過矽膠墊(150g)過濾。矽膠用己烷/EtOAc(500mL)洗滌，真空濃縮獲得9.8g醛41，為白色固體。以上兩步收率70％。
步驟C
於室溫下，將醛41(9.8g，48.3mmol，1eq)和鹽酸羥胺(3.97g，57.9mmol，1.2eq)溶於THF/MeOH(3∶2，40niL)。加入水(25mL)，採用6N KOH將pH調節至9。攪拌16h後，加入NaBH3CN(3.03g，48.3mmol，1eq)，隨後加入甲基橙結晶。將pH調節至2，在反應期間不斷加入1N HCl從而保持反應混合物的寶石紅色。攪拌2h，加入另外一份NaBH3CN(3.03g，48.2mmol，1eq)。總共攪拌16h後，反應混合物採用6N KOH調節至pH 7。混合物用DCM萃取(2×100mL)，合併的有機相用水(50mL)、鹽水(20mL)洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得8.1g羥胺42。粗品產物無需另外純化可以直接使用。粗品收率76％。
步驟D
於室溫下，向羥胺42(8.1g，36.8mmol，1eq)的乙醚(200mL)溶液中加入乙醛酸甲酯甲縮醛(5.3g，44.2mmol，1.2eq)，隨後加入氯化鈣(4.9g，44.2mmol，1.2eq)。攪拌3h後，反應混合物通過硅藻土過濾，用DCM洗滌(2×200mL)，真空濃縮至白色固體，獲得10.5g的43。粗品產物無需另外純化可以直接使用。收率98％。
步驟E
將硝酮43(10.5g，36mmol，1eq)、烯丙基醇6(9.8g，45mmol，1.2eq)和Ti(iOPr)4(13g，45mmol，1.2eq)溶於THF(50mL)，在微波中於140℃加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，然後用EtOAc(150mL)、水(150mL)和3-(二甲基氨基)-1，2-丙烷二醇(5mL)稀釋。攪拌2h後，反應混合物用EtOAc萃取(2×100mL)。合併的有機相用水(3×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，通過硅藻土過濾並真空濃縮。粗品殘留物經矽膠色譜純化(5-25％EtOAc/己烷)獲得11.45g內酯44。收率67％。
步驟F
向0℃的TBS-保護的內酯44(11.2g，24mmol，1eq)的THF(60mL)溶液中加入6N HCl(6mL)。將反應混合物攪拌2h後，然後通過加入飽和的碳酸氫鈉溶液(30mL)淬滅。反應混合物用EtOAc萃取(2×100mL)，合併的有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。粗品殘留物經矽膠色譜純化(30-70％EtOAc/己烷)獲得7.7g醇45。收率91％。
步驟G
在5分鐘的時間內向0℃的醇45(810mg，1.99mmol，1eq)的DCM(20mL)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(0.4mL，2.4mmol，2.4eq)。攪拌30分鐘後，反應混合物用DMF稀釋(5mL)，隨後一次性加入疊氮化鈉(388mg，5.97mmol，3eq)。將反應混合物攪拌12h，然後通過加入水淬滅，用EtOAc萃取(2×100mL)，合併的有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得油狀物。將粗品油狀物經矽膠色譜純化(30-80％EtOAc/己烷)，獲得758mg的46。收率88％。
步驟H
向0℃的(+)-異松蒎胺(1.98mL，11.8mmol，6eq)的THF(20mL)溶液中加入DIBAL(9.8mL，1M的甲苯溶液，9.8mmol，5eq)，將反應混合物攪拌2h。然後在5分鐘內滴加內酯46溶液(758mg，溶於5mL THF，1.97mmol，1eq)。攪拌2h後，將反應物採用飽和的Rochelle鹽水溶液和EtOAc稀釋，然後劇烈攪拌5h。混合物用EtOAc萃取(3×100mL)，合併的有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得油狀物。粗品油狀物經矽膠色譜純化(30-70％EtOAc/己烷)，獲得500mg醯胺47。收率47％。
步驟I
將(3-氨基-5-羧基苯基)硼酸48(15g，83mmol，1eq)和頻那醇(29g，249mmol，3eq)與THF(72mL)混和並加熱至回流。於回流下加熱48h，將反應混合物冷卻至室溫，然後濃縮至橙色油狀物。將該橙色油狀物溶於MeOH(250mL)，用冰浴將溶液冷卻至0℃。加入甲醛(67g的37％水溶液，829mmol，10eq)，隨後加入AcOH(30g，497mmol，6eq)，再分次加入NaBH3CN(7.8g，124mmol，3eq)。移除冰浴，將反應物溫熱至室溫。攪拌12h後，反應混合物通過硅藻土過濾，用EtOAc洗滌(2×100mL)，將合併的濾液濃縮至橙色油狀物。將油狀物溶於EtOAc(200mL)，用水稀釋，採用6NNaOH將pH調節至10，然後用EtOAc萃取(2×200mL)。水相採用6N HCl調節至pH 4，用DCM萃取(2×200mL)。然後將合併的DCM萃取液經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮獲得11g的49，為灰白色固體。該產物無需另外純化可以直接使用。
步驟J
將異噁唑烷47(335mg，0.622mmol，1eq)、硼酸頻那醇酯49(362mg，1.24mmol，2eq)、Pd(dppf)Cl2(102mg，0.124mmol，0.1eq)、乙酸鉀(79mg，0.81mmol，1.3eq)和碳酸銫(608mg，1.87mmol，3eq)溶於無水DMSO(5mL)，在正壓下充入氬氣。將反應混合物於60℃攪拌2h，然後冷卻至室溫。反應混合物用EtOAc(20mL)和水(10mL)稀釋，水相用6M HCl調節至pH 4。反應混合物用EtOAc萃取(3×100mL)，合併的有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得油狀物。將粗品油狀物經矽膠色譜純化(10-35％丙酮/己烷)獲得110mg聯苯酸50。收率28％。
步驟K
將聯苯酸50(40mg，0.064mmol，1eq)和HBTU(49mg，0.13mmol，2eq)溶於DMF(1mL)，隨後加入胺(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺(23mg，0.13mmol，2eq)。將反應混合物攪拌2h，用EtOAc稀釋，用飽和的碳酸氫鈉水溶液淬滅。反應混合物用EtOAc萃取(3×100mL)，合併的有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得油狀物。將粗品油狀物經矽膠色譜純化(2-5％MeOH/DCM)獲得23mg聯苯醯胺51。收率45％。
步驟L
將疊氮化物51(18mg，0.023mmol，1eq)和二硫蘇糖醇(11mg，0.07mmol，3eq)溶於DMF(1mL)，隨後加入DBU(12μL，0.07mmol，3eq)。將反應混合物攪拌1h，然後經反相HPLC直接純化(MeCN/水，含有40mM的碳酸氫銨)，得到7mg化合物38。MS((ESI(+))m/z 757.4(M+H)+。
實施例15
根據實施例13所述的相似方法製備，採用2-氨基-N，N-二甲基-3-(噻唑-4-基)丙醯胺代替(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺。收率29％。MS(ESI(+))m/z 778.4.(M+H)+。
實施例16
根據實施例13所述的相似方法製備，採用N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺代替(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺。收率49％。MS(ESI(+))m/z667.4.(M+H)+。
實施例17
步驟A
於0℃，在5分鐘內向內酯8(1.8g，4.3mmol，1eq)的DCM(42mL)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(0.87mL，5.15mmol，1.2eq)。30分鐘後，將反應混合物用DMF稀釋(10mL)，隨後一次性加入疊氮化鈉(0.84g，12.9mmol，3eq)。將反應混合物自冰浴移除，溫熱至室溫。攪拌12h後，然後將反應物通過加入水淬滅，用EtOAc萃取(2×100mL)，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得油狀物。將粗品油狀物經矽膠色譜純化(30-80％EtOAc/己烷)獲得1.7g疊氮化物55。收率89％。
步驟B
向0℃的(+)-異松蒎胺(5.75mL，34.3mmol，6eq)的THF(60mL)溶液中加入DIBAL(14.3mL，2M的甲苯溶液，28.6mmol，5eq)。攪拌2h後，將反應混合物加至溶於THF(10mL)的內酯55溶液(2.54g，5.72mmol，1eq)中。將合併的反應混合物攪拌2h，然後用飽和的Rochelle鹽溶液和EtOAc稀釋。攪拌5h後，將反應混合物用EtOAc萃取(3×100mL)，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得油狀物。將粗品油狀物經矽膠色譜純化(30-70％EtOAc/己烷)，獲得2.79g疊氮化物56。收率82％。
步驟C
將異噁唑烷56(300mg，0.50mmol，1eq)、硼酸頻那醇酯49(368mg，1.26mmol，2.5eq)、Pd(dppf)Cl2(82mg，0.10mmol，0.2eq)、乙酸鉀(65mg，0.657mmol，1.3eq)和碳酸銫(494mg，1.52mmol，3eq)溶於無水DMSO(5mL)，反應容器在正壓下充入氬氣15分鐘。將反應混合物於60℃攪拌2h，，然後冷卻至室溫。反應混合物用EtOAc(20mL)和水(10mL)稀釋，水相用6N HCl調節至pH 4。反應混合物用EtOAc萃取(3×100mL)，合併的有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得油狀物。將粗品油狀物經梯度矽膠色譜純化(10-35％丙酮/己烷)，獲得170mg聯苯酸57。收率53％。
步驟D
將聯苯酸57(320mg，0.50mmol，1eq)和HBTU(287mg，0.756mmol，1.5eq)溶於DMF(5mL)，隨後加入(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺(180mg，1.0mmol，2eq)。攪拌2h後，反應混合物用EtOAc(100mL)和飽和的碳酸氫鈉溶液稀釋。混合物用EtOAc萃取(3×100mL)，硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至獲得油狀物。將粗品油狀物經矽膠色譜純化(2-5％MeOH/DCM)，獲得197mg疊氮化物58。收率49％。
步驟E
將疊氮化物58(15mg，0.018mmol，1eq)和二硫蘇糖醇(8.7mg，0.054mmol，3eq)溶於DMF(1mL)，隨後加入DBU(8.5μL，0.054mmol，3eq)。攪拌1h後，將反應混合物經反相HPLC直接純化(CH3CN/水，含有40mM碳酸氫銨)，得到7mg胺54。收率47％。MS((ESI(+))m/z 769.9(M+H)+。
實施例18
根據實施例17所述的相似方法製備，採用(S)-N1，N1-三甲基戊烷-1，2-二胺代替(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺。43％的收率。MS(ESI(+))m/z 735.1(M+H)+。
實施例19
根據實施例17所述的相似方法製備，採用(R)-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基胺代替(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺。收率43％。MS(ESI(+))m/z733.1(M+H)+。
實施例20
根據實施例17所述的相似方法製備，採用(S)-N1，N1-4，4-四甲基戊烷-1，2-二胺代替(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺。收率27％。MS(ESI(+))m/z 749.1(M+H)+。
實施例21
根據實施例17所述的相似方法製備，採用2-苯基乙基胺代替(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺。收率43％。MS(ESI(+))m/z 711.9(M+H)+。
實施例22
根據實施例17所述的相似方法製備，採用N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺代替(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺。收率62％。MS(ESI(+))m/z679.1(M+H)+。
實施例23
根據實施例17所述的相似方法製備，採用2-(吡啶-2-基)乙基胺代替(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺。收率37％。MS(ESI(+))m/z712.9(M+H)+。
實施例24
根據實施例17所述的相似方法製備，採用2-氨基-3-苯基丙酸(S)-甲酯代替(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺。收率37％。MS(ESI(+))w/z770.1(M+H)+。
實施例25
根據實施例17所述的相似方法製備，採用N-甲氧基甲基胺代替(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺。收率87％。MS(ESI(+))m/z652.2(M+H)+。
實施例26
根據實施例17所述的相似方法製備，採用(S)-2-氨基-N，N-二甲基-3-(噻唑-4-基)丙基醯胺代替(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺。收率11％。MS(ESI(+))m/z 790.0(M+H)+。
實施例27
根據實施例17所述的相似方法製備，採用(R)-N1，N1，4-三甲基戊烷-1，2-二胺代替(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺。收率54％。MS(ESI(+))m/z735.1(M+H)+。
實施例28
根據實施例17所述的相似方法製備，採用二甲基胺代替(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺。收率15％。MS(ESI(+))m/z 635.8(M+H)+。
實施例29
根據實施例17所述的相似方法製備，採用甲基胺代替(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺。收率42％。MS(ESI(+))m/z 622.0(M+H)+。
實施例30
根據實施例17所述的相似方法製備，採用化合物57代替化合物58。收率33％。MS(ESI(+))m/z 609.1(M+H)+。
實施例31
根據實施例17所述的相似方法製備，採用(S)-N1，N1，4-三甲基戊烷-1，2-二胺代替(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺。收率54％。MS(ESI(+))m/z735.1(M+H)+。
實施例32
將化合物61(4mg，0.006mmol，1eq)溶於DCM(1mL)，隨後加入吡啶(1.3μL，0.016mmol，1.5eq)和乙酸酐(1.5μL，0.016mmol，1.5eq)。1h後，將反應混合物用水淬滅，用DCM萃取，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得油狀物。將粗品產物溶於MeOH(1mL)，經反相HPLC純化(CH3CN/水，含有40mM碳酸氫銨)，得到2mg乙醯胺73。收率47％。MS((ESI(+))m/z791.5(M+H)+。
實施例33
根據實施例32所述的相似方法製備，採用化合物62代替化合物61，採用三氟乙酸酐代替乙酸酐。收率40％。MS(ESI(+))m/z 808.4(M+H)+。
實施例34
根據實施例31所述的相似方法製備，採用化合物70代替化合物61，琥珀酸酐代替乙酸酐。收率28％。MS(ESI(+))m/z 722.1(M+H)+。
實施例35
根據實施例31所述的相似方法製備，採用化合物62代替化合物61。收率28％。MS(ESI(+))m/z 754.4(M+H)+。
實施例36
根據實施例31所述的相似方法製備，採用化合物70代替化合物61。收率47％。MS(ESI(+))m/z 664.4(M+H)+。
實施例37
向琥珀酸單-甲基酯(2.5mg，19μmol，3eq)的DMF(0.5mL)溶液中加入HBTU(7.3mg，19μmol，3eq)。攪拌15分鐘後，加入化合物70(4mg，64μmol，1eq)的THF溶液(0.5mL)中。粗品反應混合物經反相HPLC直接純化(MeCN/水，含有40mmol碳酸氫銨)，得到2mg醯胺78。收率42％。MS((ESI(+))m/z 736.1(M+H)+。
實施例38
將化合物70(4mg，6μmol，1eq)溶於DCM(1mL)，隨後加入異氰酸苯基酯(1μL，8μmol，1.25eq)。攪拌30分鐘後，反應混合物經反相HPLC直接純化(MeCN/水，含有40mmol碳酸氫銨)，得到2mg脲76。收率42％。MS((ESI(+))m/z 741.2(M+H)+。
實施例39

將化合物62(10mg，0.014mmol，1eq)溶於MeOH(1mL)，隨後加入甲醛(2mg，0.07mmol，5eq)。攪拌30分鐘後，然後一次性加入NaBH3CN(2.6mg，0.04mmol，3eq)。反應混合物經反相HPLC純化(MeCN/水，含有40mmol碳酸氫銨)，得到5mg二甲基胺77。收率50％。MS((ESI(+))m/z740.5(M+H)+。
實施例40
將化合物70(4mg，6μmol，1eq)溶於MeOH(1mL)，隨後加入芳基醛(3mg，0.02mmol，3eq)。攪拌3h後，加入NaBH3CN(1mg，0.02mmol，3eq)。將反應混合物再攪拌30分鐘，然後經反相HPLC直接純化(MeCN/水，含有40mmol碳酸氫銨)，得到2.5mg苄基胺81。收率51％。MS((ESI(+))m/z756.2(M+H)+。
實施例41
根據實施例40所述的相似方法製備，採用異煙醛代替4-甲醯基苯甲酸。收率37％。MS(ESI(+))m/z 713.2(M+H)+。
實施例42
根據實施例40所述的相似方法製備，採用甲吡啶醛代替4-甲醯基苯甲酸。收率44％。MS(ESI(+))m/z 713.2(M+H)+。
實施例43
根據實施例40所述的相似方法製備，採用3-甲醯基苯甲酸代替4-甲醯基苯甲酸。收率37％。MS(ESI(+))m/z 756.2(M+H)+。
實施例44
根據實施例40所述的相似方法製備，採用苯甲醛代替4-甲醯基苯甲酸。收率33％。MS(ESI(+))m/z 712.2(M+H)+。
實施例45
向化合物61(8mg，0.01mmol，1eq)的DCM/DMF(4∶1，1mL)溶液中加入Et3N(5μL，0.03mmol，3eq)和HBTU(10mg，0.03mmol，3eq)。攪拌3h後，反應混合物經反相HPLC直接純化(MeCN/水，含有40mM碳酸氫銨)，得到4mg的86。收率44％。MS((ESI(+))m/z 810.4(M+H)+。
實施例46
步驟A
根據實施例17所述的相似方法製備，採用甲基胺代替(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺。收率26％。
步驟B
將疊氮基醇88(150mg，0.232mmol，1eq)溶於DCM(2.5mL)，隨後加入吡啶(55mL，0.695mmol，3eq)和對-硝基氯代甲酸酯(140mg，0.695mmol，3eq)。攪拌5h後，反應混合物用DCM(20mL)、水(20mL)稀釋，混合物用DCM萃取(2×20mL)，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得油狀物。粗品產物經矽膠色譜純化(50-90％EtOAc/己烷)，得到142mg對-硝基碳酸酯89。收率75％。
步驟C
向疊氮基碳酸酯89(15mg，0.018mmol，1eq)的THF(0.5mL)溶液中加入二甲基胺(18μL，2M的THF溶液，0.036mmol，2eq)。反應混合物迅速轉變為亮黃色。攪拌6h後，反應混合物用EtOAc稀釋(10mL)，用水洗滌(5mL)。水層用EtOAc萃取(2×15mL)，合併的有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，獲得黃色油狀物。將粗品油狀物直接用於下一步驟。
步驟D
向氨基甲酸酯90(13mg，0.018mmol，1eq)的THF(0.5mL)溶液中加入二硫蘇糖醇(8mg，0.054mmol，3eq)的DMF(0.5mL)溶液，隨後加入DBU(8mg，0.054mmol，3eq)。攪拌1h後，反應混合物經反相HPLC直接純化(MeCN/水，含有40mmol碳酸氫銨)，得到5mg化合物87。收率40％。MS((ESI(+))m/z 693.4(M+H)+。
實施例47
根據實施例46所述的相似方法製備，採用2-苯基乙基胺代替二甲基胺。收率42％。MS(ESI(+))m/z 769.5(M+H)+。
實施例48
根據實施例46所述的相似方法製備，採用N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺代替二甲基胺。收率30％。MS(ESI(+))m/z 736.4(M+H)+。
實施例49
根據實施例46所述的相似方法製備，採用甲基胺代替二甲基胺。收率42％。MS(ESI(+))m/z 679.4(M+H)+。
實施例50
向胺70(10mg，0.02mmol，1eq)的EtOH(1mL)溶液中加入乙醛(0.5mg，0.01mmol，0.5eq)，隨後加入NaBH3CN(2mg，0.03mmol，1.5eq)，最後加入AcOH(1mg，0.02mmol，1eq)。攪拌12h，加入另外一份乙醛(1mg，0.02mmol，1eq)和NaBH3CN(2mg，0.03mmol，1.5eq)，將反應物於室溫下攪拌4h。粗品產物經反相HPLC直接純化(MeCN/水，含有40mM碳酸氫銨)，得到2mg的91。收率19％。MS(ESI(+))m/z 650.81(M+H)+。
實施例51
胺95根據實施例50所述的相似方法製備，採用異丁醛代替乙醛得到3mg的95。收率28％。MS(ESI(+))m/z 678.84(M+H)+。
實施例52
胺96根據實施例50所述的相似方法製備，採用環丙醛代替乙醛，得到3mg的95。收率28％。MS(ESI(+))m/z 676.9(M+H)+。
實施例53
胺97根據實施例50所述的相似方法製備，採用丙酮代替乙醛，得到3mg的97。收率28％。MS(ESI(+))m/z 664.8(M+H)+。
實施例54

向胺70(10mg，0.02mmol，1eq)的EtOH(1mL)溶液中加入過量的異丁醛(6mg，0.08mmol，4eq)，隨後加入NaBH3CN(2mg，0.03mmol，1.5eq)，最後加入AcOH(1mg，0.02mmol，1eq)。攪拌2h後，反應混合物經反相HPLC純化(MeCN/水，含有40mM碳酸氫銨)，得到2mg的98。收率18％。MS(ESI(+))m/z 734.9(M+H)+。
實施例55
胺99根據實施例53所述的相似方法製備，採用甲醛代替異丁醛，得到2mg的99。收率38％。MS(ESI(+))m/z 650.81(M+H)+。
實施例56
步驟A
將醛102(12g，33mmol，1eq)和鹽酸羥胺(2.7g，39mmol，1.18eq)溶於THF/MeOH(3∶1，60mL)。加入水(2mL)，採用6N KOH將pH調節至9。反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後加入NaBH3CN(3.1g，49mmol)，隨後加入甲基橙結晶。將pH調節至3，在反應期間不斷加入1N HCl從而保持寶石紅色。攪拌2h後，加入另一份NaBH3CN(1g，13mmol，0.4eq)。將溶液攪拌16h，然後中和至pH 7，用DCM稀釋。混合物用水(3×10mL)、鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。粗品產物經矽膠色譜純化(50-100％EtOAc/己烷)，獲得8g化合物103。收率64％。
步驟B
將羥胺103(5g，13mmol，1eq)和乙醛酸甲酯(1g，16mmol)的苯(15mL)溶液採用Dean Stark分離器於回流下加熱3h。真空除去過量的溶劑，殘留的硝酮104(6g)以粗品形式用於下一步驟。
步驟C
將硝酮104(5g，11mmol，1eq)、烯丙基醇(2g，11mmol，1eq)和Ti(iOPr)4(4g，4mL，13mmol，1.18eq)溶於甲苯(40mL)，在微波中於120℃加熱10分鐘。反應混合物用EtOAc稀釋(10mL)，加入3-(二甲基氨基)-1，2-丙烷二醇(4mL)。攪拌2h後，加入EtOAc(10mL)，混合物用水洗滌(3×10mL)，然後用鹽水洗滌(10mL)，經硫酸鎂乾燥，硅藻土過濾並真空濃縮。粗品殘留物經矽膠色譜純化(10-30％己烷-EtOAc)，獲得2.5g化合物105。收率35％。
步驟D
於0℃，向PMB醚105(2g，3mmol，1eq)的DCM(150mL)溶液中滴加TFA(3g，31mmol，10.33eq)。將溶液攪拌1.5h，採用飽和的碳酸氫鈉(60mL)淬滅。分離有機相，硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮獲得油狀物。獲得的油狀物經矽膠色譜純化(10-30％己烷-EtOAc)，獲得1.2g化合物106，收率74％。
步驟E
於室溫下，在2.5分鐘內向(+)-異松蒎胺(0.6g，0.7mL，4mmol，2eq)的DCM(10mL)溶液中滴加三甲基鋁(0.4g，3mL，2M的甲苯溶液，6mmol，3eq)。將溶液於室溫下攪拌10分鐘，然後滴加內酯106(1g，2mmol，1eq)的DCM(15mL)溶液。將溶液攪拌24h，採用DCM(125mL)和飽和的Rochelle鹽溶液(125mL)稀釋。將混合物劇烈攪拌2h直到兩相形成。分離各層，有機相用水、鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得固體。該固體經矽膠色譜純化(25％己烷/EtOAc)，獲得0.5g化合物107。收率39％。
步驟F
將苯酚107(187mg，0.27mmol，1eq)溶於DMF(3.5mL)，採用碳酸鉀(111mg，0.8mmol，3eq)和烯丙基溴(49mg，0.4mmol，1.48eq)處理。將溶液攪拌2.5h，用水稀釋，用乙醚萃取(3×4mL)。分離有機相，硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮獲得固體。將獲得的固體溶於THF/Et3N(1∶1，6mL)，於0℃採用HF/吡啶(1mL)溶液處理。將溶液於室溫下攪拌1h，用TMSOMe(25mL)淬滅，真空濃縮獲得固體，將其經矽膠色譜純化(20％DCM/己烷)，獲得0.21g化合物108，為白色固體。收率67％。
步驟G
於0℃，向TBS醚108(0.25g，0.35mmol，1eq)的THF(5mL)溶液中加入吡啶(6mL)和HF/吡啶溶液(1.2mL)。將反應物在1小時內攪拌下溫熱至室溫。將反應溶液採用過量的TMSOMe(30mL)淬滅，再攪拌30分鐘。然後將反應物濃縮至油狀物，經矽膠色譜純化，得到0.21g化合物109。收率67％。
步驟H
向烯烴109(0.14g，0.2mmol，1eq)的t-BuOH(16mL)、THF(8mL)和H2O(2mL)溶液中加入NMO(80mg，0.8mmol，4eq)，隨後滴加OsO4(0.21g，2.9mL，2.5％的2-甲基-2-丙醇溶液，0.02mmol，0.1eq)。3h後，反應混合物用DCM(5mL)、鹽水和10％Na2S2O3稀釋，分離有機相。水相用DCM萃取(2×60mL)，合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮獲得固體。將該固體溶於THF/水(10∶1，1.2mL)，一次性加入高碘酸(80mg，0.4mmol，2eq)處理，攪拌12h。將溶液用DCM稀釋(5mL)，用鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮獲得油狀物。將獲得的油狀物懸浮於MeOH(5mL)，採用乙酸(100μL)、二甲基胺(20mg，2M的THF溶液，0.5mmol，2.5eq)和NaBH3CN(30mg，0.5mmol，2.5eq)處理，攪拌12h。將溶液用0.1MNaOH(1mL)、飽和的NaCl(1mL)稀釋，用EtOAc萃取(3×3mL)。將合併的有機相真空濃縮獲得油狀物。油狀物經矽膠色譜純化(DCM/MeOH/AcOH，99.5∶0∶0.5至97.5∶2∶0.5)，獲得75mg化合物110。收率60％。
步驟I
向含有芳基碘化物110(25mg，0.04mmol，1eq)、硼酸頻那醇酯49(17mg，0.06mmol，1.5eq)、乙酸鉀(5mg，0.048mmol，1.2eq)、碳酸銫(39mg，0.12mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl2(6.5mg，8μmol，0.2eq)的燒瓶中充入氬氣，加入DMSO(2mL)。將混合物加熱至70℃3h，然後冷卻至室溫。將溶液用DCM(10mL)、水(5mL)稀釋，採用0.1N HCl將pH調節至6.8。水相用DCM萃取(2×10mL)，合併的有機相經鹽水洗滌(20mL)，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得深褐色油狀物。將獲得的油狀物經快速色譜純化(2.5-5％CH2Cl2/MeOH)，獲得15mg化合物111，為黃色固體。收率57％。
步驟J
向111(8mg，0.02mmol，1eq)的DMF(1.5mL)溶液中加入HBTU(9mg，0.02mmol，1eq)、胺112(4mg，0.02mmol，1eq)和Et3N(4mg，5μL，0.04mmol，2eq)。將溶液攪拌2h，用水稀釋(0.5mL)，經反相HPLC純化(MeCN/水，含有40mM碳酸氫銨)，得到7mg化合物100。收率67％。MS(ESI(+))m/z828(M+H)+。
實施例57
根據實施例1所述相似方法製備，採用(R)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺代替(S)-N1，N1，4，4-四甲基戊烷-1，2-二胺。收率65％。MS(ESI(+))m/z 770.7(M+H)+。
實施例58
根據實施例31所述的相似方法製備，採用化合物60代替化合物72，琥珀酸酐代替乙酸酐。65％的收率。MS(ESI(+))m/z 770.7(M+H)+。
實施例59
根據實施例37所述的相似方法製備，採用化合物61代替化合物70，採用3-(二甲基氨基)丙酸代替琥珀酸單-甲基酯。28％的收率。MS(ESI(+))m/z 849.6(M+H)+。
實施例60
根據實施例54所述的相似方法製備，採用化合物61代替化合物70，甲醛代替異丁醛。36％的收率。MS(ESI(+)m/z 777.6(M+H)+。
實施例61
步驟A
在氬氣環境下，向MgCl2(2.0g，20.9mmol，2eq)和多聚甲醛(0.943g，31.4mmol，3eq)的THF(50mL)混合物中加入三乙胺(2.92mL，20.9mmol，2eq)。將混合物於室溫下、氬氣環境中攪拌10分鐘，加入苯酚118(2.00g，10.5mmol，1eq)。將反應物加熱至回流2h，然後冷卻至室溫。加入乙醚(100mL)，將溶液用HCl 1N洗滌(3×100mL)，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹獲得粗品119(2.07g)，它無需另外純化可以直接使用。收率90％。
步驟B
於室溫下，向粗品苯酚119(2.1g，9.5mmol，1eq)的DMF(50mL)溶液中加入碳酸鉀(1.88g，13.6mmol，1.4eq)，隨後加入MeI(0.848mL，13.6mmol，1.4eq)。將反應混合物於40℃、氬氣環境中攪拌5h，然後採用6N HCl(10ml)淬滅。混合物用1N HCl(250mL)稀釋，用DCM萃取(3×100mL)。收集的有機部分用水洗滌(3×100mL)，然後用鹽水(100mL)洗滌。將溶液用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹。殘留物經快速色譜純化(EtOAc的己烷溶液，梯度為0％-20％)，獲得1.02g產物120。收率42％。
步驟C
將醛120(1.0g，4.37mmol，1eq)和鹽酸羥胺(364mg，5.24mmol，1.2eq)溶於THF/MeOH/水(4∶2∶1，13mL)。將溶液於室溫下攪拌5分鐘，然後加入甲基橙的結晶和氰基硼氫化鈉(550mg，8.74mmol，2eq)。將pH調節至2，在反應期間不斷加入6N HCl從而保持獲得的寶石紅色。攪拌2h後，加入另一份氰基硼氫化鈉(380mg，6.07mmol，2eq)。攪拌1h後，混合物經濾紙過濾，用THF洗滌。濾液用1N NaOH(100mL)稀釋，用DCM萃取(3×50mL)。收集的有機部分用水(3×)、鹽水洗滌，然後將硫酸鈉乾燥。粗品產物經快速色譜純化(EtOAc的己烷溶液，梯度0％-70％)，獲得703mg羥胺121。收率64％。
步驟D
將烯丙基醇6(5.0g，23mmol，1eq)、吡啶(3.75mL，46mmol，2eq)和DMAP(281mg，2.3μmol，0.1eq)的DCM(120mL)溶液在冰水浴中冷卻，加入溴代乙醯氯(2.47mL，29.9mmol，1.3eq)。將溶液於0℃攪拌30分鐘，然後使其升高至室溫。30分鐘後，將反應物順序用1N HCl(200mL)、水(100mL)、5％碳酸氫鈉(100mL)、鹽水(100mL)以及10％Na2SO3(100mL)洗滌，然後再用鹽水(100mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，然後真空濃縮，獲得琥珀色液體。
將該液體用丙酮(40mL)稀釋，加入NaI(3.44g，23mmol，1eq)。將混合物於室溫下攪拌6h，然後用EtOAc(100mL)稀釋，用水洗滌(1×)，然後用10％Na2SO3(2×)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮獲得琥珀色油狀物。
將該油狀物溶於乙腈(50mL)，加入AgNO3(5.0g，29mmol，1.25eq)。將反應物於室溫下攪拌過夜，然後在水(200mL)和乙醚(150mL)中分配。分離水相，用乙醚(100mL)再洗滌一次。合併的有機層用鹽水洗滌(2×)，硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。殘留物經快速色譜純化(EtOAc的己烷溶液，梯度洗脫0％-10％)，獲得122(4.27g)，為澄清的液體。收率58％。
步驟E
將亞硝酸酯122(800mg，2.50mmol，1.05eq)溶於DMSO(5mL)，加入乙酸鈉(308mg，3.75mmol，1.50eq)。將溶液於室溫下攪拌30分鐘，然後倒入鹽水(30mL)中，用乙醚萃取(3×30mL)。合併的有機層用飽和的碳酸氫鈉(1×)、水(2×)和鹽水(1×)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹。
然後將產物與羥胺121(588mg，2.35mmol，1eq)的甲苯(20mL)回流溶液反應過夜。將溶液濃縮，殘留物經快速色譜純化(EtOAc的己烷溶液，梯度0％-30％)，獲得內酯123(923mg)。收率78％。
步驟F
將124內酯123(923mg，1.83mmol，1eq)溶於THF(8mL)，加入HCl6N(0.6mL)。將溶液於室溫下攪拌2h，然後用DCM(100mL)稀釋，用5％碳酸氫鈉(3×)和鹽水(1×)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹。
向殘留物的無水DCM(6mL)溶液中加入(+)-異松蒎胺(614μL，3.66mmol，2eq)(在無水DCM(6mL)溶液中採用三甲基鋁的己烷(2.0M，1.83mL，3.66mmol，2eq)溶液預處理15分鐘)。將溶液於室溫下攪拌過夜，然後採用無水DCM稀釋，用Na2SO4·10H2O(5.9g 18.3mmol，10eq)淬滅。將混合物於室溫下劇烈攪拌5h，然後經硅藻土過濾。將濾液濃縮至幹，殘留物經快速色譜純化(EtOAc的己烷溶液，梯度0％-80％)獲得994mg的124。收率71％。
步驟G
將含有溴化物122(360mg，662μmol，1eq)、3-氨基-5-羧基苯基硼酸(240mg，1.32mmol，2eq)、碳酸銫(383mg，1.99mmol，3eq)、乙酸鉀(65mg，662μmol，1eq)和Pd(dppf)Cl2(48mg，66μmol，0.1eq)的燒瓶中充入氬氣，加入DMSO(5mL)。向反應混合物中加入水(300mL)，採用6M HCl酸化直到水層pH達到4，用DCM萃取(3×100mL)。合併的有機層用水洗滌(1×100mL)，硫酸鈉乾燥並濃縮獲得褐色油狀物。
將該粗品油狀物溶於MeOH(10mL)，採用HOAc(38μL，662μmol，1eq)、37％甲醛(493μL，6.62mol，10eq)和氰基硼氫化鈉(333mg，5.29mmol，8eq)處理。於室溫下攪拌40分鐘，將反應混合物在水(50mL)和DCM(20mL)之間分配，採用6M HCl酸化直到水層pH達到4。分離各層，水層用DCM萃取(3×20mL)。合併的有機層用水洗滌(1×)，硫酸鈉乾燥，濃縮獲得褐色油狀物。該油狀物經矽膠快速色譜純化(DCM/MeOH/AcOH 90∶10∶1的DCM溶液0％-100％)，獲得119mg的123，為褐色固體。收率29％。
步驟H
將123(33mg，53μmol，1eq)的DCM(1mL)溶液採用Et3N(22μL，158μmol，3eq)、二胺124(11mg，79μmol，1.5eq)和HBTU(30mg，79μmol，1.5eq)處理。3h後，將混合物濃縮至幹。冷凍乾燥後將殘留物經HPLC純化獲得1(6mg)。收率15％。MS(ESI(+))m/z 755.22(M+H)+。
實施例62
根據實施例1所述相似方法製備，採用2-苯基乙胺代替(S)-N1，N1，4，4-四甲基戊烷-1，2-二胺。收率50％。
實施例63
步驟A
向羥胺121(12.3g，49.2mmol，1eq)的無水乙醚(270mL)溶液中加入甲酯(7.68g，63.9mmol，1.3eq)和無水氯化鈣(7.10g，63.9mmol，1.3eq)。反應混合物於室溫下攪拌3小時，然後經硅藻土墊過濾.濾液用DCM和乙醚洗滌。然後將收集的有機相濃縮至幹獲得粗品128(15.75g)，它無需另外純化可以直接使用。
步驟B
將硝酮128(15.75g，49.2mmol，1eq)、烯丙基醇(12.78g，59.0mmol，1.2eq)和Ti(iOPr)4(21.62mL，73.8mmol，1.5eq)溶於無水THF(100mL)，在微波中於140℃加熱10分鐘。將反應混合物用EtOAc稀釋(30mL)，加入3-(二甲基氨基)-1，2-丙烷二醇(30mL)。攪拌過夜後，將混合物採用Rochelle鹽、水和鹽水洗滌。然後將混合物通過硅藻土過濾，採用EtOAc、水洗滌，然後用鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥並濃縮至幹，獲得粗品129(24.82g)，它無需另外純化可以直接使用。
步驟C
向內酯129(4.82g，49.2mmol，1eq)的THF(270mL)溶液中加入濃HCl(24.6mL，148mmol，3eq)，於室溫下攪拌1.5小時。然後採用飽和的碳酸氫鈉將反應物酸化至pH 7，採用EtOAc萃取。將收集的有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹。粗品產物經快速色譜純化(EtOAc的己烷溶液，梯度20％-40％)，獲得130(15.6g)。收率81％。
步驟D
於0℃，向內酯130(6.6g，16.91mmol，1eq)的DCM(71mL)溶液中加入Hunig鹼(8.86mL，50.7mmol，3eq)和三氟甲磺酸酐(3.43mL，20.3mmol，1.2eq)，攪拌15分鐘。然後將反應混合物溫熱至室溫，加入DMF(84mL)和NaN3(3.3g，50.7mmol，3eq)，於室溫下攪拌過夜。反應混合物採用碳酸氫鈉和鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹。粗品產物經快速色譜純化(EtOAc的己烷溶液，梯度30％-50％)，獲得131(6.85g)。收率98％。
步驟E
於0℃向(+)-異松蒎胺(1.22mL，7.23mmol，6eq)的THF(10mL)溶液中加入DIBAL(6.03mL，1M的DCM溶液，6.02mmol，5eq)並攪拌30分鐘。然後將混合物溫熱至室溫，將其再攪拌2小時。加入內酯131(0.5g，1.2mmol，1eq)的THF(5mL)溶液，將混合物於室溫下攪拌30分鐘。反應物用EtOAc稀釋(35mL)，通過加入飽和的Rochelle鹽水溶液(35mL)淬滅，將混合物快速攪拌過夜。混合物用乙醚萃取，收集的有機相用水洗滌，然後用鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹。粗品產物經快速色譜純化(EtOAc的己烷溶液，梯度10％-30％)，獲得132(0.42g)。收率61％。
步驟F
向含有芳基溴化物132(470mg，0.83m mol，1eq)、3-氨基-5-羧基苯基硼酸(36.1mg，1.24mmol，1.5eq)、碳酸銫(80.8mg，2.48mmol，3eq)、乙酸鉀(122mg，1.24mmol，1.5eq)和Pd(dppf)Cl2(121mg，0.17mmol，0.2eq)的燒瓶中充入氬氣，加入DMSO(10mL)。將混合物於70℃加熱3小時。向反應混合物中加入水(10mL)，用6N HCl酸化直到水層的pH達到4，用EtOAc萃取(3×10mL)。合併的有機層用水洗滌，分離，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹。粗品產物經快速色譜純化(EtOAc的己烷溶液，梯度30％-50％)，獲得133(46mg)。收率8.5％。
步驟J
將133(64.7mg，0.099mmol，1eq)的DCM(5mL)溶液採用Et3N(41.4μL，0.23mmol，3eq)、(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺(26.5mg，0.149mmol，1.5eq)和HBTU(75mg，0.198mmol，2eq)處理。2小時後，混合物用DCM稀釋(15mL)，用飽和的碳酸鉀溶液(15mL)洗滌，用DCM萃取(2×15mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹。粗品產物經快速色譜純化(MeOH的DCM溶液，梯度1％-5％)，獲得134(43mg)。收率53％。
步驟K
於0℃將134(43mg，0.053mmol，1eq)的DMF(4mL)溶液採用二硫蘇糖醇(24.5mg，0.159mmol，3eq)和DBU(23.9μL，0.159mmol，3eq)處理並攪拌。15分鐘後，冷凍乾燥後混合物經HPLC純化獲得135(4.1mg)。收率12.7％。MS(ESI(+))m/e 788.13(M+H)+。
實施例64
步驟A
於0℃，將氨基二醇137(5.0g，29.9mmol，1eq)溶於MeOH(30mL)，加入二碳酸鹽二叔丁基酯(7.18g，32.9mmol，1.1eq)。將溶液於0℃攪拌2h，然後濃縮至幹。
將殘留物溶於DMF(120mL)，加入咪唑(4.48g，65.8mmol，2.2eq)。將溶液在冰浴中冷卻，加入叔丁基二苯基甲矽烷基氯化物(9.86g，32.9mmol，1.2eq)的DMF(20mL)溶液。將溶液於室溫下攪拌18h，然後於60℃攪拌2h。將反應物倒入飽和的碳酸氫鈉(300mL)中，將溶液採用EtOAc萃取(3×100mL)。合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物經快速色譜純化(Hex/EtOAc 0％-20％)獲得138，為無色油狀物(6.15g，12.1mmol)。收率41％。
步驟B
將化合物138(6.1g，12mmol，1eq)與2，2-二甲氧基丙烷(2.96mL，24.1mmol，2eq)的甲苯(60mL)溶液一起回流，採用對甲苯磺酸單水合物(23mg，0.12mmol，0.1eq)作為催化劑。30分鐘後，將反應物冷卻至室溫，然後採用5％碳酸氫鈉(3×20mL)和鹽水(1×20L)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹。
將粗品溶於THF(60mL)，加入1.0M叔丁基氟化銨溶液(60mL，60mmol，5eq)。將溶液於60℃攪拌2h，然後將其體積在旋轉蒸發儀上減少。將殘留物在水(100mL)和CHCl3(60mL)之間分配。分離各層，水相採用CHCl3萃取(2×60mL)。合併的有機相經鹽水洗滌(1×60mL)，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘留物經快速色譜純化(Hex/EtOAc 0％-40％)獲得139(3.13g，10.2mmol)，為無色油狀物。收率84％。
步驟C
將醇139(3.13g，10.2mmol，1eq)和甲苯磺醯氯(2.13g，11.2mmol，1.1eq)溶於DCM(20mL)，然後加入三乙胺(2.84mL，20.3mmol，2eq)和催化DMAP(124mg，1mmol，0.1eq)。將該橙色溶液於室溫下攪拌3h，然後用DCM稀釋(60mL)，採用HCl 1N(3×30mL)和鹽水(1×30mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物經快速色譜純化(Hex/EtOAc 0％-30％)獲得140(4.08g，8.8mmol)，為白色固體。收率87％。
步驟D
在密封的反應器中，將甲苯磺酸酯140(4.08g，8.8mmol，1eq)於60℃在1.0M的二甲胺的THF(88mL，177mmol，20eq)溶液中加熱。44h後，將溶液濃縮，殘留物經快速色譜純化(DCM和DCM/MeOH/NH4OH 80∶20∶0.50％-50％)獲得141(2.46g，7.36mmol)，為澄清的油狀物。收率83％。
步驟E
將化合物141(487mg，1.45mmol，1eq)採用4.0M的HCl二氧六環(5mL)溶液和水(100μL)於室溫下處理1.5小時。然後將溶液濃縮，高真空乾燥，獲得定量收率的142的鹽酸鹽(339mg，1.45mmol)，為灰白色泡沫狀物。
步驟F
將酸10(30mg，49μmol，1eq)、胺142(14mg，59μmol，1.2eq)和HBTU(22mg，59μmol，1.2eq)溶於DCM(1mL)，加入三乙胺(41μL，295μmol，6eq)。將反應物於室溫下攪拌30分鐘，然後濃縮至幹。殘留物經HPLC純化獲得136(13mg，16μmol)，為凍乾粉末。收率33％。MS(ESI(+))m/e786.27(M+H)+。
實施例65

向攪拌的酸125(150mg，0.24mmol，1.0當量)的CH2Cl2(3mL，0.08M)溶液中加入三乙胺(100μL，0.717mmol，3.0當量)，隨後加入苄基醇142(45mg，0.24mmol，1.0當量)和HBTU(100mg，0.26mmol，1.1equiv.)。14小時後，反應混合物用CH2Cl2稀釋，用水洗滌，硫酸鈉乾燥，真空濃縮。獲得的油狀物經HPLC純化(酸性方法)獲得143，為褐色油狀物(9.2mg，5％收率)。LCMS(ESI(+))m/e 804(M+H)+。
實施例66
步驟A
將氨基二醇137(4.0g，23.9mmol，1eq)於0℃溶於MeOH(50mL)，加入二碳酸二叔丁基酯(6.27g，28.7mmol，1.2eq)。將溶液於0℃攪拌2h，然後濃縮至幹。
將殘留物溶於DMF/DMSO 2∶1(60mL)，加入咪唑(3.26g，47.8mmol，2eq)，然後加入叔丁基二甲基甲矽烷基氯化物(4.33g，28.7mmol，1.2eq)。將溶液於室溫下攪拌過夜。16h後，加入更多的咪唑(3.26g，47.8mmol，2eq)，然後再加入叔丁基二甲基甲矽烷基氯化物(4.33g，28.7mmol，1.2eq)。3h後，將反應物倒入飽和的碳酸氫鈉(200mL)，溶液採用EtOAc萃取(3×100mL)。合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物經快速色譜純化(Hex/EtOAc 0％-20％)獲得145，為澄清的油狀物(7.91g，20.7mmol)。收率87％。
步驟B
在氬氣環境中，將醇145(2.08g，5.45mmol，1eq)、鄰苯二甲醯亞胺(0.96g，6.54mmol，1.2eq)和三苯膦(1.71g，6.54mmol，1.2eq)溶於無水THF(20mL)，滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.04mL，6.54mmol，1.2eq)。將反應物攪拌2h，然後加入三苯膦(340mg，1.3mmol，0.2eq)的THF(3mL)溶液，然後加入偶氮二甲酸二乙酯(0.20mL，1.3mmol，0.2eq)。將溶液於室溫下攪拌1h，然後濃縮至幹。殘留物經快速色譜純化(Hex/EtOAc 0％-25％)獲得146(1.38g，5.45mmol)。收率49％。
步驟C
將化合物146(1.379g，2.7mmol，1eq)採用肼水合物(1.31mL，27mmol，10eq)在回流的乙醇中處理2h。將反應物冷卻至室溫，然後經濾紙過濾。將濾液濃縮至幹，殘留物溶於DCM。將混合物在濾紙上過濾，將濾液濃縮至幹。
將殘留物溶於DCM(20mL)，加入三乙胺(1.13mL，8.1mmol，3eq)，然後加入甲磺醯氯(0.42mL，5.40mmol，2eq)。將溶液於室溫下攪拌1h，然後加入更多的三乙胺(1.13mL，8.1mmol，3eq)和甲磺醯氯(0.42mL，5.40mmol，2eq)。將溶液於室溫下攪拌1h，然後採用DCM稀釋(100mL)，採用HCl 1N洗滌(3×30mL)。合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘留物經快速色譜純化(Hex/EtOAc 0％-100％)，獲得磺醯胺147(0.898g，1.96mmol)，為白色固體。收率72.5％。
步驟D
將化合物147(0.898g，1.96mmol，eq)溶於無水THF(20mL)，加入1.0M叔丁基氟化銨溶液(3.9mL，3.9mmol，2eq)。將溶液於室溫下攪拌2h，然後在旋轉蒸發儀上將其體積減少。將殘留物在水(60mL)和CHCl3(30mL)之間分配。分離各層，水層用CHCl3萃取(2×30mL)。合併的有機相經鹽水洗滌(1×30mL)，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。
將殘留物溶於DCM(10mL)，然後加入甲苯磺醯氯(448mg，2.35mmol，1.2eq)、三乙胺(545μL，3.9mmol，2eq)和催化DMAP(24mg，196μmol，0.1eq)。將溶液於室溫下攪拌4h，然後採用DCM(60mL)稀釋，用HCl1N(3×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物經快速色譜純化(Hex/EtOAc 0％-30％)獲得148(713mg，1.43mmol)，為白色固體。收率73％。
步驟E
在密封的反應器中，將甲苯磺酸酯148(713mg，1.43mmol，1eq)於60℃在1.0M二甲胺的THF(28mL，57.2mmol，40eq)溶液中加熱。16h後，將溶液濃縮，殘留物經快速色譜純化(DCM和DCM/MeOH/NH4OH 80∶20∶0.50％-80％)獲得149(416mg，1.12mmol)，為澄清的油狀物。收率78％。
步驟F
將化合物149(385mg，1.04mmol，1eq)採用4.0M的HCl二氧六環溶液(10mL)於室溫下攪拌1。然後將該渾濁的溶液濃縮，高真空乾燥，以定量收率獲得150鹽酸鹽(319mg，1.04mmol)，為白色固體。
步驟G
將酸10(30mg，49μmol，1eq)、胺150(17mg，54μmol，1.1eq)和HBTU(21mg，54μmol，1.1eq)分散於DCM(1mL)，加入三乙胺(41μL，295μmol，6eq)。將反應物於室溫下攪拌30分鐘，然後濃縮至幹。殘留物經HPLC純化獲得144(11.8mg，13.6μmol)，為凍乾粉末。收率27.8％。MS(ESI(+))m/e 863.25(M+H)+。
實施例67
步驟A
向攪拌的酸125(59mg，0.094mmol，1.0equiv.)的CH2Cl2(3mL，0.03M)溶液中加入三乙胺(40μL，0.282mmol，3.0equiv.)，隨後加入苄基磺醯胺150(28mg，0.103mmol，1.1equiv.)和HBTU(43mg，0.113mmol，1.2equiv.)。5分鐘後，將反應混合物用CH2Cl2稀釋，用水洗滌，硫酸鈉乾燥，真空濃縮。獲得的油狀物經HPLC純化(鹼性方法)獲得151，為褐色油狀物(15.7mg，19％收率)。LCMS(ESI(+))m/e 881(M+H)+。
實施例68
步驟A
將化合物153(2.95g，7.72mmol，1eq)溶於DCM(30mL)，加入三乙胺(1.18mL，8.49mmol，1.1eq)和DMAP(47mg，0.38mmol，0.05eq)。將溶液自冰水浴中冷卻，加入甲磺醯氯(0.60mL，7.72mmol，1eq)。將溶液於室溫下攪拌3h，然後加入三乙胺(1.18mL，8.49mmol，1.1eq)和甲磺醯氯(0.60mL，7.72mmol，1eq)。將溶液攪拌30分鐘，然後在水(30mL)和DCM(90mL)之間分配。分離各層，然後有機相採用HCl 1N洗滌(3×20mL)，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物經快速色譜純化(Hex/EtOAc 0％-25％)獲得154(3.16g，6.87mmol)，為油狀物。收率89％。
步驟B
在氬氣環境下，將甲磺酸酯154(2.619g，5.70mmol，1eq)溶於無水THF(40mL)，滴加叔丁醇鉀(0.655g，5.84mmol，1.025eq)的無水THF(20mL)溶液。將反應物於室溫下攪拌3h，然後採用水(60mL)淬滅，用EtOAc萃取(3×40mL)。收集的有機相用鹽水洗滌(1×30mL)，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘留物經快速色譜純化獲得氮雜環丙烷155(1.96g，5.41mmol)，為白色蠟狀物。收率95％。
步驟C
在玻璃屏封后的密封反應器中，將氮雜環丙烷155(1.87g，5.14mmol，1eq)和三甲基甲矽烷基疊氮化物(2mL，20.5mmol，4eq)的甲醇(40mL)溶液於70℃加熱5h。將溶液冷卻至室溫，然後濃縮。殘留物經快速色譜純化(Hex/EtOAc 0％-15％)獲得加合物156(1.72g，4.36mmol)。收率85％。
步驟D
將化合物156(1.646g，4.16mmol，eq)溶於無水THF(20mL)，加入1.0M叔丁基氟化銨(8.3mL，8.32mmol，2eq)。將溶液於室溫下攪拌2h，然後在旋轉蒸發儀上將其體積減少。殘留物在水(60mL)和CHCl3(30mL)之間分配。分離各層，採用CHCl3(2×30mL)萃取水相。合併的有機相經鹽水洗滌(1×30mL)，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。
將殘留物溶於DCM(10mL)，然後加入甲苯磺醯氯(952mg，4.99mmol，1.2eq)、三乙胺(1.16mL，8.32mmol，2eq)和催化DMAP(51mg，416μmol，0.1eq)。將溶液於室溫下攪拌4h，然後用DCM稀釋(60mL)，用HCl1N(3×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物經快速色譜純化(Hex/EtOAc 0％-30％)獲得157(886mg，2.0mmol)，為白色固體。收率49％。
步驟E
在密封的反應器中，將甲苯磺酸酯157(800mg，1.84mmol，1eq)於60℃在1.0M二甲基胺的THF(37mL，37mmol，20eq)溶液中加熱。16h後，將溶液濃縮，殘留物經快速色譜純化(DCM和DCM/MeOH/NH4OH 80∶20∶0.50％-80％)獲得158(352mg，1.m14mol)，為澄清的油狀物。收率62％。
步驟F
將化合物158(300mg，0.97mmol，1eq)採用4.0M的HCl二氧六環(10mL)溶液於室溫下處理1.然後將該渾濁的溶液濃縮，高真空乾燥，以定量收率獲得159的鹽酸鹽(238mg，0.97mmol)，為白色固體。
步驟G
將酸10(40mg，66μmol，1eq)、胺159(18mg，72μmol，1.1eq)和HBTU(27mg，72μmol，1.1eq)分散於DCM(1mL)，加入三乙胺(27μL，197μmol，3eq)。將反應物於室溫下攪拌30分鐘，然後濃縮至幹。殘留物經HPLC純化獲得152(18mg，23μmol)，為凍乾粉末。收率34％。MS(ESI(+))m/e 800.34(M+H)+。
實施例69
步驟A
將氨基二醇137(1.0g，5.98mmol，1eq)溶於DCM(50mL)，加入二碳酸二叔丁基酯(1.28g，5.86mmol，0.98eq)，隨後加入三乙胺(1.17mL，12mmol，2eq)。將反應物於室溫下攪拌。1h後，溶液用DCM稀釋(50mL)，採用HCl 1N(3×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹，獲得161(1.35g，5.05mmol)，它無需另外純化可以直接使用。收率84％。
步驟B
將化合物162(1.13g，4.2mmol，1eq)溶於DCM(20mL)，然後加入甲苯磺醯氯(0.97g，5.1mmol，1.2eq)、三乙胺(1.2mL，8.5mmol，2eq)和催化DMAP(100mg，0.85mol，0.2eq)。將溶液於室溫下攪拌4h，然後採用DCM(60mL)稀釋，用HCl 1N(3×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物經快速色譜純化(Hex/EtOAc 0％-60％)獲得162(0.84g，2.0mmol)，為白色固體。收率47％。
步驟C
將甲苯磺酸酯162(0.88g，2.09mmol，1eq)溶於DMF(30mL)，加入吡咯烷(350μL，4.17mmol，2eq)。將溶液於60℃攪拌過夜。16h後，將反應物冷卻至室溫，用水(90mL)稀釋，用EtOAc萃取(3×30mL)。合併的有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物經快速色譜純化(DCM和DCM/MeOH/NH4OH 80∶20∶0.50％-80％)獲得163(224mg，699μmol)，為油狀物。收率33％。
步驟D
將化合物163(224mg，699μmol，1eq)採用4.0M的HCl二氧六環(1mL)溶液於室溫下處理1。然後將該渾濁的溶液濃縮，高真空乾燥以定量收率獲得164的鹽酸鹽(154mg，699μmol)，為白色固體。
步驟E
將酸10(100mg，164μmol，1eq)、胺164(44mg，197μmol，1.2eq)和HBTU(75mg，197μmol，1.2eq)分散於DCM(1mL)，加入三乙胺(69μL，492μmol，3eq)。將反應物於室溫下攪拌30分鐘，然後濃縮至幹。殘留物經HPLC純化獲得160(9.1mg，11μmol)，為凍乾粉末。收率6.8％。MS(ESI(+))m/e 812.56(M+H)+。
實施例70
步驟A
在氬氣環境中，將Boc-(S)-苯丙氨醇(2.01g，8.24mmol，1eq)、鄰苯二甲醯亞胺(1.45g，9.88mmol，1.2eq)和三苯膦(3.24g，12.4mmol，1.5eq)溶於無水THF(20mL)。滴加偶氮二甲酸二異丙基酯(2.43mL，12.4mmol，1.5eq)，將反應物於室溫下攪拌。2h後，將溶液濃縮至幹，殘留物經快速色譜純化(Hex/EtOAc 15％-25％)獲得166(1.63g，4.28mmol)。收率52％。
步驟B
將化合物166(3.46g，9.09mmol，1eq)採用肼水合物(2.25mL，45.5mmol，5eq)在回流的乙醇中處理2h。將反應物冷卻至室溫，然後在濾紙上過濾。將濾液濃縮至幹，殘留物溶於DCM。混合物在濾紙上過濾，將濾液濃縮至幹。
將殘留物溶於DCM(20mL)，加入2，4，6-三甲基吡啶(0.658mL，4.99mmol，1eq)，然後加入2，4-二硝基苯基磺醯氯(1.40g，5.24mmol，1.05eq)。5h後，將反應物用DCM稀釋(100mL)，用HCl 1N(3×20mL)、水(1×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘留物經快速色譜純化(Hex/EtOAc 10％-25％)獲得167(1.63g，3.99mmol)，為黃色粉末。收率68％。
步驟C
將化合物167(777mg，1.62mmol，1eq)和碳酸鉀(447mg，3.24mmol，2eq)溶於丙酮(20mL)，加入碘甲烷(204μL，3.24mmol，2eq)。將反應物於室溫下攪拌20h，然後用HCl 1N(100mL)稀釋，用EtOAc萃取(3×25mL)。合併的有機相用水(1×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘留物經快速色譜純化(Hex/EtOAc 10％-25％)獲得168(685mg，1.39mmol)，為黃色粉末。收率85％。
步驟D
將化合物168(685mg，1.4mmol，1eq)採用4.0M的HCl二氧六環(10mL)溶液於室溫下處理1。然後將該渾濁的溶液濃縮，高真空乾燥以定量收率獲得169鹽酸鹽(604mg，1.4mmol)，為黃色泡沫狀物。
步驟E
將酸10(40mg，66μmol，1eq)、胺169(31mg，79μmol，1.2eq)和HBTU(30mg，79μmol，1.2eq)溶於DCM(1mL)，加入2，4，6-三甲基吡啶(26μL，197μmol，3eq)。將反應物於室溫下攪拌1h，然後加入巰基乙酸(108mL，1.32mmol，20eq)。將該紅色溶液於室溫下攪拌1h，然後濃縮至幹。殘留物經HPLC純化獲得165(7.3mg，9.6μmol)，為凍乾粉末。MS(ESI(+))m/e756.33(M+H)+。收率14.6％。
實施例71
步驟A
在氬氣環境中，將N-Boc-S-叔丁基-(D)-半胱氨酸(2.40g，8.65mmol，1eq)溶於無水THF(20mL)，將溶液在冰/鹽水浴中冷卻。滴加氯代甲酸乙酯(0.827mL，8.65mmol，1eq)，然後滴加三乙胺(0.876mL，8.25mmol，1eq)，將反應物於-10℃攪拌10分鐘。加入硼氫化鈉(1.31g，34.6mmol，4eq)，將反應物於-10℃攪拌2h。然後將反應物採用甲醇(40mL)和HCl1N(15mL)於0℃淬滅。蒸發出甲醇，將溶液用HCl 1N(80mL)稀釋，用EtOAc萃取(3×30mL)。合併的有機相採用HCl 1N(3×20mL)、NaOH 1N(3×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮獲得171(2.08g，7.90mmol)，它無需另外純化可以直接使用。收率91％。
步驟B
在氬氣環境中，將醇171(2.0g，7.6mmol，1eq)、鄰苯二甲醯亞胺(1.3g，9.1mmol，1.2eq)和三苯膦(2.4g，9.1mmol，1.2eq)溶於無水THF(40mL)。滴加偶氮二甲酸二異丙基酯(2.4mL，12mmol，1.6eq)，將反應物於室溫下攪拌。2h後，將溶液蒸發至幹，殘留物經快速色譜純化(Hex/EtOAc 0％-50％)獲得172(2.11g，7.6mmol)。收率71％。
步驟C
將硫醚172(2.1g，5.4mmol，1eq)溶於甲醇(100mL)，加入過硫酸氫鉀製劑(過硫酸氫鉀制)(9.9g，16mmol，3eq)的水溶液(20mL)。將反應物於室溫下攪拌1h，然後採用20％亞硫酸氫鈉(20mL)淬滅。將溶液用水稀釋(200mL)，用氯仿萃取(3×40mL)。合併的有機相經鹽水洗滌(1×30mL)，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮獲得173(2.2g，5.2mmol)，它無需另外純化可以直接使用。收率97％。
步驟D
將碸173(2.20g，5.2mmol，1eq)採用肼水合物(2.5mL，52mmol，10eq)在回流的乙醇中加熱2h。將反應物冷卻至室溫，然後在濾紙上過濾。將濾液濃縮至幹，將殘留物溶於DCM。混合物在濾紙上過濾，將濾液濃縮至幹。
將殘留物溶於甲醇(40mL)，加入甲醛37％(1.1mL，15mmol，3eq)。將溶液於室溫下攪拌10分鐘，然後加入氰基硼氫化鈉(0.96g，15mmol，3eq)。將反應物於室溫下攪拌1h，然後採用5％碳酸氫鈉(40mL)淬滅。在旋轉蒸發儀上減少反應物的體積，殘留的水溶液用DCM萃取(3×20mL)。合併的有機相經鹽水洗滌(1×20mL)，然後硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮獲得174(1.416g，4.4mmol)，它無需另外純化可以直接使用。收率86％。
步驟E
將化合物174(1.416g，4.4mmol，1eq)採用4.0M的HCl二氧六環(10mL)溶液於室溫下處理1。然後將該渾濁的溶液濃縮，高真空乾燥以定量收率獲得175的鹽酸鹽(1.13g，4.4mmol)，為黃色泡沫狀物。
步驟F
將酸10(40mg，66μmol，1eq)、胺175(31mg，79μmol，1.2eq)和HBTU(30mg，79μmol，1.2eq)分散於DCM(1mL)，加入三乙胺(27μL，197μmol，3eq)。將反應物於室溫下攪拌1h，然後濃縮至幹。殘留物經HPLC純化獲得170(9.6mg，12μmol)，為凍乾粉末。收率18％。MS(ESI(+))m/e814.47(M+H)+。
實施例72
步驟A
在氬氣環境中，將N-Boc-S-甲基-(L)-半胱氨酸(1.50g，6.37mmol，1eq)溶於無水THF(20mL)，將溶液在冰/鹽水浴中冷卻。滴加氯代甲酸乙酯(0.610mL，6.37mmol，1eq)，然後滴加N-甲基嗎啉(0.701mL，6.37mmol，1eq)，將反應物於-10℃攪拌10分鐘。加入硼氫化鈉(0.965g，25.5mmol，4eq)，將反應物於-10℃攪拌2h。然後將反應物採用甲醇(40mL)和HCl 1N(15mL)於0℃淬滅。蒸發除去甲醇，將溶液用HCl 1N(80mL)稀釋，用EtOAc萃取(3×30mL)。合併的有機相採用HCl 1N(3×20mL)、NaOH 1N(3×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮獲得177(1.11g，5.04mmol)，它無需另外純化可以直接使用。收率79％。
步驟B
在氬氣環境中，將醇177(1.11g，5.04mmol，1eq)、鄰苯二甲醯亞胺(0.889g，6.05mmol，1.2eq)和三苯膦(1.98g，7.56mmol，1.5eq)溶於無水THF(30mL)。滴加偶氮二甲酸二異丙基酯(1.46mL，7.56mmol，1.5eq)，將反應物於室溫下攪拌。2h後，將溶液蒸發至幹，殘留物經快速色譜純化(Hex/EtOAc 0％-50％)獲得178(1.43g，4.12mmol)。收率82％。
步驟C
將硫醚178(1.43g，4.1mmol，1eq)溶於甲醇(100mL)，加入過硫酸氫鉀制(5.1g，8.2mmol，2eq)的水溶液(20mL)。將反應物於室溫下攪拌1h，溶液採用20％亞硫酸氫鈉(20mL)淬滅。將溶液用水稀釋(200mL)，用氯仿萃取(3×40mL)。合併的有機相經鹽水洗滌(1×30mL)，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮獲得179(1.3g，3.4mmol)，它無需另外純化可以直接使用。收率83％。
步驟D
將碸179(1.3g，3.4mmol，1eq)採用肼水合物(1.06mL，34mmol，10eq)在回流的乙醇中加熱2h。將反應物冷卻至室溫，然後在濾紙上過濾。將濾液濃縮至幹，將殘留物溶於DCM。混合物在濾紙上過濾，將濾液濃縮至幹。
將殘留物溶於甲醇(40mL)，加入甲醛37％(0.75mL，10mmol，3eq)。將溶液於室溫下攪拌10分鐘，然後加入氰基硼氫化鈉(0.64g，10mmol，3eq)。將反應物於室溫下攪拌1h，然後採用5％碳酸氫鈉(40mL)淬滅。在旋轉蒸發儀上減少反應物的體積，殘留的水溶液用DCM萃取(3×20mL)。合併的有機相經鹽水洗滌(1×20mL)，然後經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮獲得180(0.85g，3mmol)，它無需另外純化可以直接使用。收率90％。
步驟E
將化合物180(0.85g，3mmol，1eq)採用4.0M的HCl二氧六環溶液(10mL)於室溫下處理1。然後將該渾濁的溶液濃縮，高真空乾燥獲得181鹽酸鹽(0.21g，1.17mmol)，為白色泡沫狀物。收率39％。
步驟F
將實施例4步驟G中所述的酸(50mg，80μmol，1eq)、胺181(17mg，96μmol，1.2eq)和HBTU(36mg，96μmol，1.2eq)分散於DCM(1mL)，加入三乙胺(34μL，240μmol，3eq)。將反應物於室溫下攪拌1h，然後濃縮至幹。殘留物經HPLC純化獲得176(2.2mg，2.8μmol)，為凍乾粉末。MS(ESI(+))m/e786.56(M+H)+。收率3.5％。
實施例73
步驟A
在頂端配有冷凝器的三頸圓底燒瓶中，在氬氣環境中，將(L)-苯基丙氨酸吡咯烷醯胺(pyrrolidide)(1.00g，4.6mmol，1eq)溶於無水THF(20mL)。將溶液自冰水浴中冷卻，滴加氫化鋁鋰的2.0M的THF溶液(9.2mL，18mmol，4eq)。將反應物於氬氣環境下回流過夜。18小時後，將反應物冷卻至室溫，然後在冰水浴中冷卻，通過小心地順序滴加水(0.7mL)、15％NaOH(0.7mL)和水(2.1mL)淬滅，獲得白色沉澱物。將反應物在濾紙上過濾，濾餅用THF(60mL)洗滌。將濾液濃縮獲得粗品183，為黃色油狀物(0.917g，4.5mmol)，它無需另外純化可以直接使用。收率98％。
步驟B
將根據實施例4步驟G中所述製備的酸(80mg，128μmol，1eq)、胺183(31mg，154μmol，1.2eq)和HBTU(58mg，154μmol，1.2eq)分散於DCM(1mL)，加入三乙胺(54μL，385μmol，3eq)。將反應物於室溫下攪拌1h，然後濃縮至幹。殘留物經HPLC純化獲得182(16.8mg，20μmol)，為凍乾粉末。收率16.1％。MS(ESI(+))m/e 810.65(M+H)+。
實施例74
步驟A
在氬氣環境中，將氫化鈉60％(3.1g，78mmol，2eq)分散於無水THF(40mL)中。10分鐘內，滴加3-氯代苯酚(4.1mL，39mmol，1eq)的無水THF(10mL)溶液。將溶液攪拌1h，然後滴加氯代甲酸二乙酯(9.9mL，78mmol，2eq)的無水THF(10mL)溶液。將溶液於室溫下攪拌過夜。14h後，將反應物通過滴加水(5mL)淬滅，採用乙醚(120mL)稀釋。有機相用水洗滌(2×30mL)，然後用NaOH洗滌(2×30mL)，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘留物經快速色譜純化(己烷/EtOAc，先0％，然後10％)，獲得為油狀物的184(8.2g，36mmol)。收率93％。
步驟B
在氬氣環境中，將無水THF(120mL)加至火焰乾燥的圓底燒瓶中，在乾冰/丙酮浴中冷卻。順序加入1.4M仲-丁基鋰的環己烷溶液(31mL，43mmol，1.2eq)、四甲基乙二胺(6.5mL，43mmol，1.2eq)和184(8.2g，36mmol，1eq)的無水THF(10mL)溶液。將溶液於-78℃攪拌2h，然後加入碘(11g，43mmol，1.2eq)的無水THF(20mL)溶液。然後將溶液於-78℃攪拌30分鐘，然後溫熱至室溫。2h後，將反應物採用5％亞硫酸氫鈉(100mL)淬滅，然後用EtOAc萃取(3×100mL)。合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘留物經快速色譜純化(己烷/EtOAc 0％-30％)，獲得185的油狀物(8.92g，25mmol)。收率70％。
步驟C
將氨基甲酸酯185(10g，28mmol，1eq)採用氫氧化鈉(11g，283mmol，10eq)在回流的乙醇(140mL)中處理。14h後，將溶液冷卻至室溫，採用HCl6N酸化，然後用DCM萃取(3×60mL)。合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘留物經快速色譜純化(己烷/DCM 0％-100％)，獲得186的油狀物(3.75g，15mmol)。收率52％。
步驟D
在氬氣環境中，向MgCl2(2.25g，23.6mmol，2eq)和多聚甲醛(1.06g，35.4mmol，3eq)的THF(60mL)混合物中加入三乙胺(3.29mL，23.6mmol，2eq)。將混合物於室溫下、氬氣環境中攪拌10分鐘，加入苯酚186(3.00g，11.8mmol，1eq)。將反應物加熱至回流3h，然後冷卻至室溫。加入乙醚(100mL)，溶液採用HCl 1N(3×100mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹，獲得粗品187(3.33g，11.8mml)，它無需另外純化可以直接使用。收率99％。
步驟E
於室溫下，向粗品苯酚187(3.33g，11.8mmol，1eq)的DMF(50mL)溶液中加入碳酸鉀(2.18g，15.3mmol，1.30eq)，隨後加入MeI(0.956mL，15.3mmol，1.3eq)。將反應混合物於40℃、氬氣環境中攪拌5h，然後採用HCl 6N(10ml)淬滅。混合物用HCl 1N(250mL)稀釋，用DCM萃取(3×100mL)。收集的有機相用水洗滌(3×100mL)，然後用鹽水洗滌(1×100mL)。溶液經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹。殘留物經快速色譜純化(EtOAc/己烷，0％-20％)獲得188(2.42g，8.16mmol)。收率69％。
步驟F
將醛188(2.41g，8.13mmol，1eq)和鹽酸羥胺(678mg，9.75mmol，1.2eq)溶於THF/MeOH/水(7∶4∶1，12mL)。將溶液於室溫下攪拌5分鐘，然後加入甲基橙結晶和氰基硼氫化鈉(1.02g，16.26mmol，2eq)。將pH調節至2，在反應期間通過不斷加入6N HCl保持獲得的寶石紅顏色。攪拌1h後，將混合物在濾紙上過濾，採用THF洗滌。濾液用NaOH 1N(100mL)稀釋，用DCM萃取(3×50mL)。收集的有機相用水(3×20mL)、鹽水(1×20mL)洗滌，然後經硫酸鈉乾燥。粗品產物經快速色譜純化(己烷/EtOAc，0％-80％)獲得189(1.498g，4.78mmol)。收率58％。
步驟G
將亞硝酸酯122(850mg，2.66mmol，1.05eq)溶於DMSO(5mL)，加入乙酸鈉(327mg，3.99mmol，1.50eq)。將溶液於室溫下攪拌30分鐘，然後倒入鹽水(30mL)，用乙醚萃取(3×30mL)。合併的有機層用飽和的碳酸氫鈉(1×20mL)、水(2×20mL)和鹽水(1×20mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹。然後將殘留物與羥胺189(588mg，2.35mmol，1eq)在回流的甲苯(20mL)溶液中反應過夜。14h後，將溶液濃縮，殘留物經快速色譜純化(己烷/EtOAc，0％-30％)，獲得190(964mg，1.69mmol)。收率66％。
步驟H
將內酯190(964mg，1.69mmol，1eq)溶於THF(8mL)，加入HCl6N(0.6mL)。將溶液於室溫下攪拌2h，然後用DCM稀釋(100mL)，用5％碳酸氫鈉(3×)和鹽水(1×)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至幹。
向殘留物的無水DCM(6mL)溶液中加入(+)-異松蒎胺(569μL，3.39mmol，2eq)溶液(預先在無水DCM(6mL)中採用2.0M三甲基鋁己烷溶液(1.83mL，3.39mmol，2eq)處理15分鐘)。將溶液於室溫下攪拌過夜。14h後，加入預先在無水DCM(3mL)中採用2.0M三甲基鋁己烷溶液(850μL，1.69mmol，1eq)處理15分鐘的(+)-異松蒎胺(285μL，1.69mmol，1eq)溶液。5h後，將溶液採用無水DCM(150mL)稀釋，採用Na2SO4·10H2O(8.2g，25.4mmol，15eq)淬滅。將混合物於室溫下劇烈攪拌15h，然後經硅藻土過濾。將濾液濃縮至幹，殘留物經快速色譜純化(己烷/EtOAc，0％-100％)，獲得191(659mg，1.09mmol)。收率64％。
步驟I
向含有碘化物191(659mg，1.09mmol，1eq)、3-氨基-5-羧基苯基硼酸(240mg，2.17mmol，2eq)、碳酸銫(628mg，3.25mmol，3eq)、乙酸鉀(107mg，1.09μmol，1eq)和Pd(dppf)Cl2(79mg，109μmol，0.1eq)的燒瓶中充入氬氣，加入DMSO(5mL)。將反應物於60℃加熱24h。向反應混合物中加入水(100mL)，採用6M HCl酸化直到水相pH達到4，用DCM萃取(3×50mL)。合併的有機層用水洗滌(1×50mL)，硫酸鈉乾燥並濃縮，獲得褐色油狀物。
將該粗品油狀物溶於MeOH(10mL)，採用37％甲醛(162μL，2.17mol，2eq)和氰基硼氫化鈉(205mg，3.25mmol，3eq)處理。於室溫下攪拌30分鐘後，反應混合物用飽和的碳酸氫鈉(4mL)淬滅，在水(50mL)和DCM(20mL)之間分配。水相採用6M HCl酸化至pH 4。分離各層，水層用DCM萃取(3×20mL)。合併的有機層用水洗滌(1×20)，硫酸鈉乾燥，濃縮獲得褐色油狀物，它無需純化可以直接用於下一步反應。
步驟J
將化合物192溶於DCM(2mL)，加入獲自亮氨酸的胺(78mg，543μmol，0.5eq)、HBTU(206mg，543μmol，0.5eq)和三乙胺(151μL，1086μmol，1eq)。將反應物於室溫下攪拌1h，然後濃縮至幹。殘留物經快速色譜純化(DCM和DCM/MeOH/NH4OH 4∶1∶0.10％-100％)，然後通過HPLC獲得183(5.0mg，6.5μmol)，為凍乾粉末。收率0.6％(自191)。MS(ESI(+))m/e770.49(M+H)+。
實施例75
步驟A
向苯甲酸衍生物10(50mg，0.08mmol，1.0eq.)的DMF(3mL)溶液中加入2M(S)-N4-苄基-2-苄基哌嗪(0.04mg，0.2mmol，2eq.)的THF溶液，隨後加入三乙胺(10mg，0.1m mol，1.5eq.)和HBTU(30mg，0.07mmol，0.9eq.)。於23℃攪拌40h後，反應混合物用EtOAc(100mL)和飽和的NaCl溶液(200mL)稀釋。採用6N NaOH將混合物的pH調節至12，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮獲得100mg褐色油狀物。該產物採用矽膠色譜純化(2.5-10％MeOH/DCM)，獲得33mg的194，為褐色固體。收率47％。MS(ESI(+))m/z 858.62(M+H)+。
步驟B
在氫氣環境中，向(S)-N4-苄基-2-苄基哌嗪醯胺194(27mg，0.031mmol，1eq.)的MeOH(3mL)溶液中加入44mg Pd(OH)2(44mg，0.031mmol，1eq.)。於23℃攪拌18h後，反應混合物通過硅藻土545過濾，用MeOH洗滌(2×50mL)。將濾液真空濃縮獲得粗品195(14.5mg)，為淺褐色固體，它可以直接用於下一步反應。收率60％。MS(ESI(+))m/z 768.37(M+H)+。
步驟C
向12mg原料195(0.02mmol，1eq.)的EtOH(1mL)溶液中加入37％的甲醛水溶液(4mg，0.05mmol.3eq.)、乙酸(0.9mg，0.02mmol，1eq.)和氰基硼氫化鈉(3mg，0.05mmol，3eq.)。於23℃攪拌16h後，反應混合物通過硅藻土545過濾，濃縮至幹獲得橙色固體。將該產物採用飽和的NaCl溶液、水和EtOAc稀釋。採用6N NaOH將混合物的pH調節至10，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合併的有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。粗品產物經HPLC純化獲得4mg(S)-N4-甲基-2-苄基哌嗪醯胺產物193。收率33％。MS(ESI(+))m/z 782.58(M+H)+。
實施例76
步驟A
在氬氣環境中，向9(1g)的甲苯(10mL)溶液加入二氧雜硼雜環戊烷(1mL)、SPHOS(0.04g)、三乙胺(0.7mL)和Pd催化劑(0.02g)。將溶液充入氬氣，然後於80℃加熱2h。LCMS顯示主要為原料。加入另一份60mgSPHOS、30mg Pd催化劑和0.3mL二氧雜硼雜環戊烷。將溶液於80℃再加熱5h，然後冷卻至23℃，加入甲醇(10mL)。將混合物通過矽膠短柱並濃縮。矽膠快速色譜(己烷至30％、50％乙酸乙酯的己烷溶液)獲得1g目標產物197。
步驟B
於室溫下，向頻那醇硼197(1g)的丙酮和水混和溶劑(1∶1，20mL)的溶液中加入高碘酸鈉(2g)和乙酸銨(0.8g)。將混合物於23℃攪拌12hr。將反應物蒸發至幹，殘留物溶於乙酸乙酯(100mL)，採用0.1N HCl(10mL)洗滌有機層。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發，獲得750mg為黃色固體的198，直接用於下一步反應(該實施例的步驟D)。
步驟C
於0℃，向二氫苯並呋喃甲酸199(150mg)的乙酸(3mL)溶液中滴加溴的乙酸溶液(120μl的1mL乙酸溶液)。將混合物於23℃攪拌12hr。將反應物採用亞硫酸鈉(2M)溶液淬滅直到紅色消失。將混合物減壓濃縮，殘留物溶於150mL DCM，採用2M亞硫酸鈉、鹽水洗滌，乾燥並濃縮獲得200mg粗品產物200，將其直接用於下一步反應(該實施例的步驟D)。
步驟D
於23℃，向硼酸198(100mg)的DMSO(5mL)溶液中加入芳基溴化物200(85mg)、碳酸銫(200mg)、乙酸鉀(20mg)和Pd催化劑(17mg)。將混合物充入氬氣，於75℃加熱5h。LCMS顯示為需要的產物，將反應物濃縮。HPLC純化獲得20mg目標產物201。
步驟E
向201(5mg)的DCM(1mL)溶液中加入粗品胺(10μL)、HATU(4mg)。將混合物於23℃攪拌2h。然後粗品混合物用甲醇(800μL)稀釋，經HPLC純化(鹼性10-100)，獲得3.5mg目標產物196。MS(ESI(+))m/e 777.58(M+H)+。
實施例77
步驟A
於23℃，向硼酸198(50mg)的DMSO(1.5mL)溶液中加入芳基溴化物203(35mg)、碳酸銫(100mg)、乙酸鉀(10mg)和Pd催化劑(9mg)。將混合物充入氬氣，於75℃加熱5h。LCMS顯示為需要的產物，將反應物濃縮。HPLC純化(酸性10-100)獲得30mg目標產物204。
步驟B
於23℃，向醛204(30mg)的THF(1mL)溶液中加入異戊二烯(51μl)、2.7M磷酸鹽緩衝液(0.15mL)和NaClO2(18mg)。2h後通過加入水(30mL)中止反應，採用6M HCl酸化至pH為1，用DCM萃取(3×15mL)。有機層用硫酸鈉乾燥並濃縮獲得205，為白色泡沫狀物，無需另外純化直接用於該實施例的步驟C。
步驟C
向205(7mg)的DCM(0.6mL)溶液中加入粗品胺(10μL)、HATU(4mg)。將混合物於23℃攪拌2h。粗品混合物用甲醇(800μL)稀釋，經HPLC純化(鹼性10-100)，獲得3mg目標產物202。MS(ESI(+))m/e 751.72(M+H)+。
實施例78
步驟A
向苯基丙氨酸207(0.5g)在二氧六環(5mL)和1N氫氧化鈉(5mL)混合溶劑中的溶液加入二碳酸二-叔-丁基酯(0.7g)。將反應混合物於23℃攪拌1.5h。加入KHSO4(1M)直到溶液的pH達到5。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。合併的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥並濃縮獲得583mg粗品產物208，它無需另外純化可以直接用於該實施例的步驟B。
步驟B
於23℃，向Boc保護的苯基丙氨酸208(583mg)的DCM(10mL)溶液中加入HATU(544mg)、二甲基胺(203mg)和DIPEA(0.8mL)。反應混合物於23℃攪拌2hr。然後將反應混合物用DCM稀釋(50mL)，用飽和的碳酸氫鈉、飽和的氯化銨、鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，然後濃縮至幹。矽膠快速色譜純化(10％乙酸乙酯的己烷溶液，40％，60％)，獲得500mg目標產物209(兩步收率66％)。
步驟C
將209(500mg)溶於甲醇(10mL)。向反應溶液充入氮氣，加入披鈀炭(10％，0.6g)，將充滿氫氣的氣瓶連接於反應燒瓶。將反應物於23℃攪拌45分鐘，然後將混合物通過硅藻土短柱過濾。硅藻土短柱用2份乙酸乙酯洗滌。合併有機溶液並濃縮獲得450mg的210。
步驟D
於23℃將210(100mg)溶於無水THF(1mL)，隨後加入HCl(4M，1mL)。將混合物於23℃攪拌4hr，然後濃縮至幹。採用乙酸乙酯(2×5mL)除去過量的HCl，獲得105mg粗品211，它無需另外純化可以直接用於該實施例的步驟E。
步驟E
於0℃、氬氣環境中，向211(100mg)的THF(1.5mL)溶液中滴加LAH(1M，1.7mL)。將獲得的混合物溫熱至23℃，攪拌12h。反應混合物通過緩慢加入水(0.2mL)、15％NaOH(0.2mL)和水(0.6mL)淬滅。隨後加入10ml酒石酸鈉/鉀溶液，採用DCM(3×100mL)萃取水溶液。合併的有機溶液經硫酸鎂乾燥，濃縮獲得粗品油性產物212(70mg)，它無需另外純化可以直接用於該實施例的步驟F。
步驟F
向10(14mg)的DCM(3mL)溶液中加入粗品胺212(13mg)、HBTU(14mg)和DIPEA(14μl)。將混合物於23℃攪拌2h，此時反應混合物用DCM稀釋(50mL)，用飽和的碳酸氫鈉、飽和的氯化銨、鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥並濃縮。HPLC純化(酸性方法10-100)獲得2.8mg目標產物206。MS(ESI(+))m/e785.61(M+H)+。
實施例79
步驟A
於0℃，5分鐘內向0℃的內酯8(1.8g，4.29mmol)的DCM(42mL)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(0.867mL，5.15mmol)。30分鐘後，反應混合物用DMF稀釋(10mL)，隨後一次性加入疊氮化鈉(0.837g，12.9mmol)。反應混合物自冰浴上移除，緩慢溫熱至23℃。攪拌12h後，然後將反應物通過加入水淬滅，用EtOAc萃取(2×100mL)，硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至油狀物。將粗品油狀物通過梯度快速色譜純化(30-80％EtOAc/己烷)獲得1.7g(89％)疊氮化物214。
步驟B
向0℃的(+)-異松蒎胺(5.75mL，34.3mmol)的THF(60mL)溶液中加入2M DIBAL的甲苯溶液(14.3mL，28.6mmol)。攪拌2h後，將反應混合物加至溶解於THF(10mL)的內酯214(2.54g，5.72mmol)中。將合併的反應混合物攪拌2h，然後倒入含有飽和的Rochelle鹽溶液和EtOAc的Erlenmeyer燒瓶中。攪拌5h後，將反應混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至油狀物。將粗品油狀物通過梯度快速色譜純化(30-70％EtOAc/己烷)獲得2.79g(82％)疊氮化物215。
步驟C
將異噁唑烷215(302mg，0.505mmol)、硼酸頻那醇酯49(368mg，1.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(82mg，0.101mmol)、乙酸鉀(65mg，0.657mmol)和碳酸銫(494mg，1.52mmol)溶於無水DMSO(5mL)，在正壓下充入氬氣。將反應混合物於60℃攪拌2h，然後冷卻至室溫。反應混合物用EtOAc(20mL)和水(10mL)稀釋，水相採用6M HCl調節至pH 4。反應混合物用EtOAc萃取(3×100mL)，合併的有機相干燥(MgSO4)，過濾並濃縮至油狀物。將粗品油狀物通過梯度快速色譜純化(10-35％丙酮/己烷)獲得170mg(53％)聯苯酸216。
步驟D
將聯苯酸216(320mg，0.504mmol)和HBTU(287mg，0.756mmol)溶於DMF(5mL)，隨後加入(R)-1-甲基吡咯烷-3-胺(101mg，1.01mmol)。攪拌2h後，反應混合物用EtOAc(100mL)和飽和的碳酸氫鈉溶液稀釋。混合物用EtOAc萃取(3×100mL)，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮至油狀物。將粗品油狀物通過梯度快速色譜純化(2-5％MeOH/DCM)獲得176mg(49％)疊氮化物217。
步驟E
將疊氮化物217(13mg，0.018mmol)和二硫蘇糖醇(dithiotreitol)(8.7mg，0.054mmol)溶於DMF(1mL)，隨後加入DBU(8.5μL，0.054mmol)。攪拌1h後，將反應混合物在HPLC上直接純化(乙腈/40mmol碳酸氫銨水溶液)，得到6mg(47％)胺213。MS((ESI(+))m/e 691.5(M+H)+。
實施例80
步驟A 根據實施例79中所述方法，採用化合物21獲得化合物218。MS((ESI(+))m/e 783.1(M+H)+。
實施例81
步驟A
向MgCl2(325目篩的粉末，5.0g，52mmol，2eq)、多聚甲醛(3.0g，79mmol，3eq)和Et3N(7.0mL，52mmol，2eq)的THF(60mL)溶液中加入220(5.0g，26mmol，1eq)，在微波中於160℃加熱15分鐘。薄層色譜(3∶2己烷∶DCM)顯示220消耗完全。蒸發THF，將反應混合物溶於EtOAc，鹽水洗滌，乾燥，過濾並真空濃縮獲得5.2g的221，它無需純化可以直接使用。收率93％。
步驟B
向221(6.0g，31mmol，1eq)的DMF(38mL)溶液中加入碳酸鉀(3.0g，41mmol，1.3eq)，於室溫下攪拌10分鐘，獲得混懸液。滴加碘甲烷(3.0mL，41mmol，1.3eq)，於室溫下攪拌過夜。薄層色譜(9∶1己烷∶EtOAc)顯示無221剩餘。混合物用水稀釋，採用EtOAc萃取。分離有機相，鹽水洗滌，乾燥，過濾並真空濃縮獲得222，為油狀物。粗品產物經柱色譜純化(矽膠，50％DCM的己烷溶液)獲得2.4g的222，為白色固體。
步驟C
向222(2.5g，11mmol，1eq)的MeOH-THF(3∶1，20mL)溶液中一次性加入鹽酸羥胺(0.75g，11mmol，1.2eq的4mL水溶液)。採用NaOH(6N)將pH調節至9，於室溫下攪拌1hr，此時薄層色譜(2∶1己烷∶EtOAc)顯示222消耗完全。加入NaBH3CN(1.3g，21mmol，2eq)和甲基紅結晶，採用HCl的MeOH(20V/V)溶液將溶液酸化至pH 2-3。在12小時的時間內通過加入小量的甲醇製鹽酸溶液將反應溶液的pH保持在pH 3，此時採用NaOH(2N)將其鹼化至9。溶液用EtOAc萃取，鹽水洗滌，乾燥，過濾並真空濃縮獲得橙色油狀物。粗品產物經柱色譜純化(矽膠，55％EtOAc的己烷溶液)獲得2.7g的223，為奶油色固體。
步驟D
向223(1.8g，7.0mmol，1eq)和乙醛酸酯224(1.0g，9.0mmol，1，3eq)的乙醚(20mL)溶液中加入無水CaCl2(1.0g，9.0mmol，1.3eq)，將其於室溫下攪拌3h，獲得混懸液。將混懸液經硅藻土墊過濾，用DCM和乙醚洗滌。將獲得的黃色溶液真空濃縮，獲得2.0g的225，為黃色油狀物，無需純化可以直接使用。
步驟E
向225(0.497g，1.48mmol，1eq)的無水THF(10mL)溶液中加入(S，Z)-5-叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)戊-3-烯-2-醇6(0.5mL，1.77mmol，1.2eq)和Ti(iOPr)4(0.65mL，2.22mmol，1.5eq)，在微波中於140℃加熱15分鐘。薄層色譜(30∶1DCM∶乙醚)顯示硝酮225和烯丙基醇6的消耗。加入3-(二甲基氨基)-1，2-丙烷二醇(1mL)的EtOAc(1mL)溶液，將深褐色溶液於室溫下攪拌過夜。該深褐色溶液用EtOAc稀釋，用Rochelle鹽溶液淬滅，用水、鹽水洗滌，乾燥，真空濃縮獲得褐色油狀物。粗品產物經柱色譜純化(矽膠，10％EtOAc的己烷溶液)獲得0.490g的226，為褐色油狀物。
步驟F
向226(0.40g，0.903mmol，1eq)的THF(5mL)溶液中加入濃6NHCl(0.45mL，2.71mmol，3eq)，於室溫下攪拌2h。中和部分的薄層色譜(1∶2己烷∶EtOAc)顯示226消耗完全。將反應物用碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌，乾燥，過濾並真空濃縮獲得褐色油狀物。粗品產物經柱色譜純化(矽膠，50％EtOAc的己烷溶液)獲得0.251g的227，為褐色固體。81％收率。
步驟G
20分鐘內，向充過氬氣的(+-)異松蒎胺(isocamphenylamine)(0.314g，2.0mmol，2eq)的無水DCM(5mL)溶液中滴加Me3Al(2M的己烷溶液，0.513mL，1.02mmol，2eq)，於室溫下將獲得的澄清溶液攪拌40分鐘。滴加內酯227(0.4g，0.10mmol，1eq)的DCM(15mL)溶液，將反應混合物於室溫下攪拌12h直到薄層色譜(2∶1EtOAc∶己烷)顯示所有的227消耗完畢。反應物用DCM稀釋，通過滴加快速攪拌的Rochelle鹽溶液淬滅，於室溫下攪拌2h。分離有機層，用水、鹽水洗滌，乾燥，真空濃縮獲得黃色油狀物。粗品產物經柱色譜純化(矽膠，50％EtOAc的己烷溶液)獲得0.33g的228，為黃色油狀物。收率53％。
步驟H
向充入氬氣的異噁唑烷228(100mg，0.179mmol，1eq)的DMSO(5mL)溶液中加入硼酸頻那醇酯(68mg，0.232mmol，1.3eq)、乙酸鉀(26mg，0.268mmol，1.5eq)和碳酸銫(175mg，0.526mmol，3eq)。攪拌10分鐘後，一次性加入Pd(dppf)Cl2(29mg，0.036mmol，0.2eq)。將混合物於70℃加熱4h，然後冷卻至室溫。加入EtOAc和鹽水，採用HCl(2N)將pH調節至3-4。分離有機層，用水、鹽水洗滌，乾燥，真空濃縮獲得棕黑色油狀物。粗品產物經柱色譜純化(矽膠，4％MeOH的DCM溶液)獲得35mg的229，為褐色固體。30％收率。
步驟I
向229(35mg，0.055mmol，1eq)的DCM(3mL)溶液中加入Et3N(23μL，0.165mmol，3eq)和HBTU(42mg，0.110mmol，2eq)，將其於室溫下攪拌10分鐘。向該溶液中加入胺(9.8mg，0.055mmol，1eq)，將其於室溫下攪拌2h。將反應物溶於DCM，用碳酸鉀、水、鹽水洗滌，乾燥，真空濃縮獲得褐色固體。粗品產物用甲醇稀釋(2mL)，經反相HPLC純化(MeCN/水，含有40mM的碳酸氫銨)獲得13mg的219，為白色固體。20％收率。
實施例82
步驟A
將醛231(12g，33mmol，1eq)和鹽酸羥胺(2.7g，39mmol，1.18eq)溶於THF/MeOH(3∶1，60mL)。加入水(2mL)，採用6N KOH將pH調節至9。反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後加入NaBH3CN(3.1g，49mmol)，隨後加入甲基橙結晶。將pH調節至3，在反應期間不斷加入1N HCl從而保持寶石紅色。攪拌2h後，加入另一份NaBH3CN(1g，13mmol，0.4eq)。將溶液攪拌16h，然後中和至pH 7，用DCM稀釋。將混合物用水(3×10mL)、鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。粗品產物經矽膠色譜純化(50-100％EtOAc/己烷)獲得8g化合物232。收率64％。
步驟B
向232(0.486g，1.83mmol，1eq)和乙醛酸酯(0.285g，2.37mmol 1.3eq)的乙醚(10mL)溶液中加入無水CaCl2(0.263g，2.37mmol，1.3eq)，將其於室溫下攪拌3h，獲得混懸液。將該懸浮液經硅藻土墊過濾，用DCM和乙醚萃取。將獲得的黃色溶液真空濃縮，獲得0.497g的233，為黃色油狀物，無需純化可以直接使用。
步驟C
將硝酮233(5g，11mmol，1eq)、烯丙基醇6(2g，11mmol，1eq)和Ti(iOPr)4(4g，4mL，13mmol，1.18eq)溶於甲苯(40mL)，在微波中於120℃加熱10分鐘。反應混合物用EtOAc稀釋(10mL)，加入3-(二甲基氨基)-1，2-丙烷二醇(4mL)。攪拌2h後，加入EtOAc(10mL)，混合物用水(3×10mL)、鹽水(10mL)洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。粗品殘留物經矽膠色譜純化(10-30％己烷-EtOAc)獲得2.5g化合物234。收率35％。
步驟D
於0℃，向PMB醚234(2g，3mmol，1eq)的DCM(150mL)溶液中滴加TFA(3g，31mmol，10.33eq)。將溶液攪拌1.5h，採用飽和的碳酸氫鈉(60mL)淬滅。分離有機相，鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮獲得油狀物。獲得的油狀物經矽膠色譜純化(10-30％己烷-EtOAc)獲得1.2g化合物235。收率74％。
步驟E
於室溫下，在2.5分鐘的時間向(+)異松蒎胺(0.6g，0.7mL，4mmol，2eq)的DCM(10mL)溶液中滴加Me3Al(0.4g，3mL，2M的甲苯溶液，6mmol，3eq)。將溶液於室溫下攪拌10分鐘，然後滴加內酯235(1g，2mmol，1eq)的DCM(15mL)溶液。將反應物攪拌24h，採用DCM(125mL)和飽和的Rochelle鹽溶液(125mL)稀釋。將混合物劇烈攪拌2h直到兩相形成。分離各層，有機相用水、鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得固體。該固體經矽膠色譜純化(25％己烷/EtOAc)獲得0.5g化合物236。收率39％。
步驟F
將苯酚236(187mg，0.27mmol，1eq)溶於DMF(3.5mL)，採用碳酸鉀(111mg，0.8mmol，3eq)、烯丙基溴化物(49mg，0.4mmol，1.48eq)處理。將溶液攪拌2.5h，用水稀釋，用乙醚萃取(3×4mL)。分離有機相，硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮獲得固體。將獲得的固體溶於THF/Et3N(1∶1，6mL)，採用HF/吡啶(1mL)於0℃處理。將溶液於室溫下攪拌1h，採用TMSOMe(25mL)淬滅並真空濃縮獲得固體，將其經矽膠色譜純化(20％DCM/己烷)獲得0.21g化合物237，為白色固體。收率67％。
步驟G
向烯烴237(0.14g，0.2mmol，1eq)的t-BuOH(16mL)、THF(8mL)和H2O(2mL)溶液中加入NMO(80mg，0.8mmol，4eq)，隨後滴加OsO4(0.21g，2.9mL，2.5％的2-甲基-2-丙醇溶液，0.02mmol，0.1eq)。3h後，將反應混合物用DCM(5mL)、鹽水和10％Na2S2O3稀釋，分離有機相。水相用DCM萃取(2×60mL)，合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮獲得固體。將該固體溶於THF/水(10∶1，1.2mL)，一次性加入高碘酸(80mg，0.4mmol，2eq)處理，攪拌12h。將溶液用DCM稀釋(5mL)，用鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並真空獲得油狀物。將獲得的油狀物懸浮於DCM(5mL)，採用AcOH(10μL)、嗎啉(40mg，0.4mmol，2eq)和三乙醯氧基硼氫化鈉(140mg，0.4mmol，2eq)處理，攪拌12h。將溶液用0.1M NaOH(1mL)、飽和的NaCl(1mL)稀釋，用EtOAc萃取(3×3mL)。將合併的有機相真空濃縮獲得油狀物。該油狀物經矽膠色譜純化(DCM/MeOH/AcOH，99.5∶0∶0.5至97.5∶2∶0.5)獲得75mg化合物238。
步驟H
向含有芳基碘化物238(25mg，0.04mmol，1eq)、硼酸頻那醇酯(17mg，0.06mmol，1.5eq)、KOAc(5mg，0.048mmol，1.2eq)、碳酸銫(39mg，0.12mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl2(6.5mg，8μmol，0.2eq)的燒瓶中充入氬氣，加入DMSO(2mL)。將混合物於70℃加熱3h，然後冷卻至室溫。將溶液用DCM(10mL)、水(5mL)稀釋，採用0.1N HCl將pH調節至6.8。水相用DCM萃取(2×10mL)，合併的有機相經鹽水洗滌(20mL)，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得深褐色油狀物。獲得的油狀物經快速色譜純化(2.5-5％CH2Cl2/Me0H)獲得16mg化合物239，為黃色固體。收率54％。
步驟I
向239(8mg，0.02mmol，1eq)的DMF(1.5mL)溶液中加入HBTU(9mg，0.02mmol，1eq)、胺(4mg，0.02mmol，1eq)和Et3N(4mg，5μL，0.04mmol，2eq)。將溶液攪拌2h，用水(0.5mL)稀釋，經反相HPLC純化(MeCN/水，含有40mM的NH4HCO2)得到7mg化合物230。收率67％。MS(ESI(+))m/z870.1(M+H)+。
實施例83
步驟A
將(3-氨基-5-羧基苯基)硼酸甲基酯241(1.5g，8.3mmol，1eq)和頻那醇(2.9g，25mmol，3eq)與THF(7mL)混和，在微波中於140℃加熱10分鐘，將反應混合物冷卻至室溫，然後濃縮至橙色油狀物。粗品產物242無需另外純化可以直接使用。
步驟B
向苯胺242(0.4g，1.9mmol)的DMF(5mL)溶液中加入二(氯代乙基)醚(0.27g，1.9mmol)、碘化鉀(0.8g，5.7mmol)，於80℃加熱24h。將溶液用水稀釋(10mL)，用乙醚萃取(2×5mL)。有機層用水(2×5mL)、鹽水(5mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮，獲得為油狀物的酯。向酯的THF(2.5mL)溶液中加入2N LiOH(0.5mL)溶液。將獲得的溶液攪拌2h，用水稀釋(10mL)，用EtOAc萃取(2×10mL)。有機層用鹽水(10mL)、水(10mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮獲得油狀物。該油狀物經柱色譜純化(30％EtOAc的己烷溶液)獲得243，為白色固體。42％收率。
步驟C
向含有芳基碘化物9(40mg，0.07mmol，1eq)、硼酸頻那醇酯243(30mg，0.09mmol，1.5eq)、KOAc(6.8mg，0.069mmol，1.2eq)、碳酸銫(68mg，0.2mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl2(10mg，14μmol，0.2eq)的燒瓶中充入氬氣，加入DMSO(2mL)。將混合物於70℃加熱3h，然後冷卻至室溫。將溶液用DCM(10mL)、水(5mL)稀釋，採用0.1N HCl將pH調節至6.8。水相用DCM萃取(2×10mL)，合併的有機相經鹽水洗滌(20mL)，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得深褐色的油狀物。獲得的油狀物經快速色譜純化(2.5-5％CH2Cl2/Me0H)獲得15mg化合物245，為黃色固體。收率22％。
步驟D
向245(10mg，0.015mmol，1eq)的DCM(1mL)溶液加入Et3N(4μL，0.031mmol，2eq)和HBTU(8.7mg，0.023mmol，1.5eq)，將其於室溫下攪拌10分鐘。向該溶液中加入胺(3.3mg，0.023mmol，1.5eq)，將其於室溫下攪拌2h。將反應物溶於DCM，採用碳酸鉀、水、鹽水洗滌，乾燥，真空濃縮獲得褐色固體。粗品產物用甲醇稀釋(2mL)，經反相HPLC純化(MeCN/水，含有40mM碳酸氫銨)獲得4mg的246，為白色固體。32％收率。MS(ESI(+))m/z 813.0(M+H)+。
實施例84
步驟A
於0℃，向248(5g，17mmol，1eq)和PyBop(11.6g，22mmol，1.3)的DCM(60mL)溶液中加入二甲基胺(1.5g，17mL，34mmol，2eq)。將溶液攪拌10分鐘，隨後滴加DIPEA(4.4g，5.9mL，34mmol，2eq)。攪拌6h後，將溶液採用飽和的碳酸氫鈉(40mL)稀釋，水相用DCM萃取(2×50mL)。合併的有機相用鹽水洗滌，分層，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得油狀物。獲得的油狀物經矽膠色譜純化(50-100％己烷/EtOAc)獲得249，為澄清的油狀物。
步驟B
於0℃，向醯胺249(4.5g，14mmol，1eq)的DCM(100mL)溶液中加入TFA(10mL)。於室溫下攪拌2h後，真空除去溶劑獲得油狀物。將獲得的油狀物懸浮於THF並冷卻至0℃，向其中分次加入LiAlH4(4g，108mmol，6.8eq)，在氬氣環境中於回流下加熱12h。將溶液冷卻至室溫，採用水(4mL)淬滅，將其攪拌5分鐘，隨後加入15％NaOH(4mL)，再攪拌5分鐘，最後加入水(12mL)，將懸浮液攪拌直到白色沉澱物形成。過濾該固體，用乙酸乙酯洗滌，真空濃縮濾液獲得250，為油狀物，它無需另外純化可以直接使用。
步驟C
將聯苯酸10(40mg，0.064mmol，1eq)和HBTU(49mg，0.13mmol，2eq)溶於DMF(1mL)，隨後加入N，N-二甲基-1-((2S，5R)-5-苯基吡咯烷-2-基)甲胺250(23mg，0.13mmol，2eq)。將反應混合物攪拌2h，用EtOAc稀釋，用飽和的碳酸氫鈉水溶液淬滅。反應混合物用EtOAc萃取(3×100mL)，合併的有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得油狀物。將粗品油狀物經矽膠色譜純化(2-5％MeOH/DCM，0.1％Et3N)獲得23mg聯苯基醯胺247。收率45％。
實施例85
步驟A
將聯苯酸10(40mg，0.064mmol，1eq)和HBTU(49mg，0.13mmol，2eq)溶於DMF(1mL)，隨後加入(S)-N1，N1-二甲基-3-(噻吩-2-基)丙烷-1，2-二胺(23mg，0.13mmol，2eq)。將反應混合物攪拌2h，用EtOAc稀釋，用飽和的碳酸氫鈉水溶液淬滅。反應混合物用EtOAc萃取(3×100mL)，合併的有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得油狀物。將粗品油狀物經矽膠色譜純化(2-5％MeOH/DCM，0.1％Et3N)獲得23mg聯苯基醯胺251。收率45％。
實施例86
步驟A
將聯苯酸216(130mg，0.205mmol，1eq)、Et3N(62μL，0.615mmol，3eq)和HBTU(155mg，0.410mmol，2eq)溶於DCM(5mL)，隨後加入胺(74mg，0.410mmol，2eq)。攪拌2h後，反應混合物用EtOAc(100mL)和飽和的碳酸氫鈉溶液稀釋。混合物用EtOAc萃取(3×100mL)，硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至油狀物。將粗品油狀物經矽膠色譜純化(2-5％MeOH/DCM)獲得49mg疊氮化物253。收率30％。
步驟B
將疊氮化物217(30mg，0.038mmol，1eq)和二硫蘇糖醇(17mg，0.113mmol，3eq)溶於DMF(1mL)，隨後加入DBU(17μL，0.113mmol，3eq)。攪拌1h後，將反應混合物經反相HPLC直接純化(CH3CN/水，含有40mM碳酸氫銨)，得到17mg胺253。收率62％。
實施例87
步驟A
向含有硼酸酯(20mg，0.035mmol，1eq.)、3，4-二溴苯甲酸(30mg，0.11mmol，3eq.)、碳酸銫(50mg，1mmol，3eq.)、乙酸鉀(5mg，0.03mmol，1eq.)和Pd(dppf)Cl2(5mg，0.003mmol，0.1eq.)的燒瓶中充入氬氣，加入DMSO(1mL)。將混合物於60℃加熱3h，然後於45℃加熱過夜。將反應混合物在水(30mL)和DCM(20mL)之間分配，採用6M HCl酸化直到水相pH為1。分離各層，萃取水相(2×20mL DCM)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮獲得褐色油狀物。
向含有約50％該粗品油狀物等分產物(0.019mmol，1eq.)的DMF(1mL)溶液中加入胺(8μL，0.04mmol，2eq.)、DIEA(10μL)和HBTU(15mg，0.04mmol，2eq.)。當HPLC顯示反應完成後，混合物用甲醇稀釋(1mL)，經反相HPLC純化(MeCN/40mM甲酸銨25％-＞80％)獲得254，為白色固體(4mg，27％)。MS(ESI(+))m/e 807.6(M+H)+。
實施例88
步驟A
向含有硼酸酯(30mg，0.05mmol，1eq.)、3，4-二氯代苯甲酸(20mg，0.1mmol，2eq.)、S-Phos(2mg，0.005mmol，0.1eq.)、磷酸鉀(50mg，0.2mmol，4eq.)和少量乙酸鈀的燒瓶中充入氬氣，加入THF(2mL)。將混合物於40℃加熱過夜。反應混合物採用6M HCl酸化，用DCM萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮獲得褐色油狀物。
向含有該粗品油狀物的等分產物(0.05mmol，1eq.)的DMF(1mL)溶液中加入(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺(30μL，0.15mmol，3eq.)和HBTU(30mg，0.08mmol，1.5eq.)。當HPLC顯示反應完成時，混合物用甲醇稀釋(1mL)，經反相HPLC純化(MeCN/40mM甲酸銨25％-＞80％)獲得255，為白色固體(3mg，8％)。MS(ESI(+))m/e 761.7(M+H)+。
實施例89
步驟A
化合物256根據實施例88所述方法合成。MS(ESI(+))m/e749.6(M+H)+。
實施例90

將粗品化合物1(8mg，0.01mmol，1eq.)的MeCN(500μL)溶液通過滴加1∶100的溴的MeCN溶液處理，直到LC顯示1消耗完畢。反應混合物經反相HPLC純化(MeCN/40mM甲酸銨25％-＞80％)，獲得不可分離的混合物，NMR顯示其中含有約等量的257和258，為白色固體(3mg，30％)。MS(ESI(+))m/e 830.6(M+H)+。
實施例91

向等分粗品酸(實施例3步驟G)(0.024mmol，1eq.)的DMF(1mL)溶液中加入胺(11μL，0.05mmol，2eq.)和HBTU(30mg，0.08mmol，3eq.)。當HPLC顯示反應完成後，混合物用甲醇稀釋(1mL)，經反相HPLC純化(MeCN/40mM甲酸銨25％-＞80％)獲得259，為白色固體(3mg，17％)。MS(ESI(+))m/e750.6(M+H)+。
實施例92
步驟A
向酸10(10mg，0.016mmol，1eq.)的DMF(1mL)溶液中加入DIEA(10μL)、H-L-Leu-NH2HCl(8mg，0.05mmol，3eq.)和HBTU(20mg，0.05mmol，3eq.)。當HPLC顯示反應完成後，混合物用甲醇稀釋(1mL)，經反相HPLC純化(MeCN/40mM甲酸銨25％-＞80％)獲得260，為白色固體(3mg，25％)。MS(ESI(+))m/e 722.6(M+H)+。
實施例93

向含有碘化物9(200mg，0.35mmol，1eq.)、硼酸酯(126mg，0.7mmol，2eq.)、碳酸銫(340mg，1mmol，3eq.)、乙酸鉀(35mg，0.35mmol，1eq.)和Pd(dppf)Cl2(20mg，0.035mmol，0.1eq.)的燒瓶中充入氬氣，加入DMSO(11mL)。將混合物於60℃加熱3h，然後加入另一份Pd(dppf)Cl2(20mg，0.035mmol，0.1eq.)，繼續於室溫下攪拌過夜。反應混合物採用四丁基溴化銨(230mg)處理，用水(30mL)萃取，3×30mL DCM。合併的有機層用鹽水洗滌(20mL)，硫酸鈉乾燥並濃縮獲得褐色油狀物。
向含有約50％該粗品油狀物的等分產物(0.017mmol，1eq.)的DMF(5mL)溶液中加入胺(25mg，0.017mmol，1eq.)和HBTU(200mg，0.5mmol，3eq.)。當HPLC顯示反應完成後，混合物用甲醇稀釋(1mL)，經反相HPLC純化(MeCN/40mM甲酸銨25％-＞80％)獲得261，為白色固體.MS(ESI(+))m/e 708.5(M+H)+。
實施例94

向含有胺261(12mg，0.017mmol，1eq.)的DCM(1mL)和MeOH(100μL)的燒瓶中加入DIEA(10μL，0.05mmol，3eq.)和乙酸酐(5μL，0.05mmol，3eq.)。振搖過夜後，反應混合物用碳酸氫鈉水溶液稀釋，萃取(3×5mLDCM)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮，獲得為棕色固體的262(3mg22％)。MS(ESI(+))m/e 750.8(M+H)+。
實施例95

化合物263根據實施例88所述方法合成，採用(R)-N1，N1，4-三甲基戊烷-1，2-二胺代替(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺。收率9mg(53％)。MS(ESI(+))m/e 738.5(M+H)+。
實施例96
根據實施例88中所述方法合成化合物264，採用(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺。收率3mg(16％)。MS(ESI(+))m/e 772.5(M+H)+。
實施例97
步驟A
化合物265根據實施例88所述方法合成，採用胺266代替(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺和實施例95步驟A中所述的中間體酸。收率3mg(16％)。MS(ESI(+))m/e 786.5(M+H)+。
實施例98
步驟A
將等分的粗品261(0.03mmol，1eq.)的MeOH(1mL)採用乙醛(20μL，0.3mmol，10eq.)和氰基硼氫化鈉(8mg，0.12mmol，4eq.)處理。加入乙酸(5μL)，將溶液於50℃振搖過夜。當HPLC顯示反應完成後，混合物用甲醇稀釋(1mL)，經反相HPLC純化(MeCN/40mM甲酸銨25％-＞80％)，獲得為白色固體的267(3mg，15％)。MS(ESI(+))m/e 764.7(M+H)+。
實施例99
步驟A 化合物268根據實施例98所述方法合成，採用戊二醛代替乙醛。收率3mg(14％)。MS(ESI(+))m/e 776.6(M+H)+。
實施例100
步驟A
將等份粗品261(0.03mmol，1eq.)的MeOH(1mL)溶液採用乙醛(10μL，0.15mmol，5eq.)和氰基硼氫化鈉(6mg，0.09mmol，3eq.)處理。將溶液於室溫下振搖過夜。混合物用甲醇稀釋(1mL)，經反相HPLC純化(MeCN/40mM甲酸銨25％-＞80％)獲得269，為白色固體(3mg，14％)。MS(ESI(+))m/e736.6(M+H)+。
實施例101
化合物270根據實施例94所述方法合成，採用異丁醛(isobutaraldehyde)代替乙醛。收率3mg(14％)。MS(ESI(+))m/e 764.7(M+H)+。
實施例102

將獲自生產270的粗品反應混合物(0.03mmol，1eq.)真空除去所有的揮發物，將其溶於MeOH(1mL)。加入乙酸(5μL)、37％甲醛(10μL)和氰基硼氫化鈉(4mg，0.8mmol，3eq.)。4h後，混合物用甲醇稀釋(1mL)，經反相HPLC純化(MeCN/40mM甲酸銨25％-＞80％)獲得271，為白色固體(3mg，14％)。MS(ESI(+))m/e 778.7(M+H)+。
實施例103

向216(45.4mg，0.07mmol，1eq)的DCM(5mL)溶液中加入TEA(30μL，0.22mmol，3eq)和HBTU(54.2mg，0.14mmol，2eq)。將溶液於室溫下攪拌10分鐘。加入二胺142(28.7mg，0.11mmol，1.5eq)。於室溫下攪拌2h，混合物用DCM稀釋(15mL)，採用飽和的碳酸鉀溶液(10mL)洗滌。水層用DCM萃取(2×10mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。產物經矽膠色譜純化(含有1％三乙胺的80％EtOAc/DCM-含有1％三乙胺的5％MeOH/DCM)，獲得40mg的273。收率69％。MS(ESI(+))m/z 811.28M+。
步驟B
於0℃，向273(40mg，0.05mmol，1eq)的DMF(2mL)溶液中加入二硫蘇糖醇(22.8mg，0.15mmol，3eq)和DBU(22.3μL，0.15mmol，3eq)。將溶液於0℃攪拌30分鐘。將粗品反應物於0℃放置，經HPLC純化獲得16mg的272。收率41％。MS(ESI(+))m/z 785.33M+。
實施例104
步驟A
於-40℃，在20分鐘內向1-溴-5-氯代-2-甲氧基苯基275(2.5g，11mmol，1eq)的DCM(100mL)溶液中滴加BBr3(1M的DCM溶液，38.5mmol，3.5eq)。將溶液溫熱至室溫並攪拌12h。薄層色譜(3∶2己烷∶DCM)顯示275消耗完全。將溶液採用碳酸氫鈉淬滅並攪拌直到兩相出現。分離有機相，鹽水洗滌，乾燥，過濾並真空濃縮獲得0.80g的276，為白色固體，它無需純化可以直接使用。收率32％。
步驟B
向MgCl2(325目的粉末，0.734g，7.71mmol，2eq)、多聚甲醛(0.347g，11.57mmol，3eq)和Et3N(1.08mL，7.71mmol，2eq)的THF(20mL)溶液中加入276(0.800g，3.68mmol，1eq)，在微波中於160℃加熱15分鐘。薄層色譜(3∶2己烷∶DCM)顯示3消耗完全。蒸發THF，將反應混合物溶於EtOAc，鹽水洗滌，乾燥，過濾並真空濃縮獲得0.52g的277，它無需純化可以直接使用。收率47％。
步驟C
向277(0.518g，2.2mmol，1eq)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸鉀(0.456g，3.3mmol，1.5eq)，於室溫下攪拌10分鐘，獲得混懸液。滴加碘甲烷(0.206mL，3.3mmol，1.5eq)，將其於室溫下攪拌過夜。薄層色譜(9∶1己烷∶EtOAc)顯示無277剩餘。混合物用水稀釋，採用EtOAc萃取。分離有機相，鹽水洗滌，乾燥，過濾並真空濃縮獲得0.505g的278，為橙色油狀物，它無需純化可以直接使用。收率92％。
步驟D
向278(0.505g，2.02mmol，1eq)的MeOH-THF(3∶1，5mL)溶液中一次性加入羥胺水溶液(0.169g，2.43mmol，1.2eq的2.5mL水溶液)。採用NaOH(6N)將pH調節至9並於室溫下攪拌1h，此時薄層色譜(2∶1己烷∶EtOAc)顯示278消耗完全。加入NaBH3CN(0.254g，2.43mmol，2eq)及少量甲基紅，採用HCl的MeOH溶液(20V/V)將溶液酸化至pH 2-3。通過加入少量的甲醇製鹽酸溶液在12小時內將反應溶液的pH保持在pH 3，此時採用NaOH(2N)將其鹼化至pH9。溶液用EtOAc萃取，鹽水洗滌，乾燥，過濾並真空濃縮獲得橙色油狀物。粗品產物經柱色譜純化(矽膠，55％EtOAc的己烷溶液)，獲得0.486g的279，為奶油色固體。收率90％。
步驟E
向279(0.486g，1.83mmol，1eq)和乙醛酸酯(0.285g，2.37mmol 1.3eq)的乙醚(10mL)溶液中加入無水CaCl2(0.263g，2.37mmol，1.3eq)，將其於室溫下攪拌3h，獲得混懸液。該混懸液經硅藻土墊過濾，採用DCM和乙醚洗滌。將獲得的黃色溶液真空濃縮，獲得0.497g的280，為黃色油狀物，無需純化可以直接使用。MS(ESI(+))m/z 337.8(M+H)+。收率81％。
步驟F
向280(0.497g，1.48mmol，1eq)的無水THF(10mL)溶液中加入(S，Z)-5-叔-丁基二甲基甲矽烷氧基)戊-3-烯-2-醇6(0.5mL，1.77mmol，1.2eq)和Ti(OiPr)4(0.65mL，2.22mmol，1.5eq)，在微波中於140℃加熱15分鐘。薄層色譜(30∶1DCM∶乙醚)顯示硝酮280和烯丙基醇6消耗完全。加入3-(二甲基氨基)-1，2-丙烷二醇(1mL)的EtOAc(1mL)溶液，將該深褐色溶液於室溫下攪拌過夜。該深褐色溶液用EtOAc稀釋，用Rochelle鹽溶液淬滅，用水、鹽水洗滌，乾燥並真空濃縮獲得褐色油狀物。該粗品產物經柱色譜純化(矽膠，10％EtOAc的己烷溶液)，獲得0.490g的281，為褐色油狀物。MS(ESI(+))m/z 521.9(M+H)+。收率64％。
步驟G
向281(0.470g，0.903mmol，1eq)的THF(5mL)溶液中加入濃6NHCl(0.45mL，2.71mmol，3eq)，於室溫下攪拌2h。中和的等份產物的薄層色譜(1∶2己烷∶EtOAc)顯示281消耗完全。將反應物用碳酸氫鈉中和，用EtOAc萃取，鹽水洗滌，乾燥，過濾並真空濃縮獲得褐色油狀物。粗品產物經柱色譜純化(矽膠，50％EtOAc的己烷溶液)，獲得0.251g的282，為褐色固體。MS(ESI(H-))m/z 407.7(M+H)+。收率70％。
步驟H
20分鐘內，向充過氬氣的(+-)異松蒎胺(0.291g，1.897mmol，3eq)的無水DCM(3mL)溶液中滴加Me3Al(2M的己烷溶液，0.632mL，1.26mmol，2eq)，將獲得的澄清溶液於室溫下攪拌40分鐘。通過套管燒瓶緩慢加入內酯282(0.264g，0.632mmol，1eq)的DCM(3mL)溶液，伴隨著氣體的產生反應物變為黃色。將反應混合物於室溫下攪拌12h，在一個前沿移動較快的斑點中薄層色譜(2∶1EtOAc∶己烷)顯示清晰的反應物，將反應物採用DCM稀釋，通過滴加至快速攪拌的Rochelley鹽溶液淬滅，於室溫下攪拌2h。分離有機層，用水、鹽水洗滌，乾燥，真空濃縮獲得黃色膠狀物。粗品產物經柱色譜純化(矽膠，50％EtOAc的己烷溶液)，獲得0.237g的283，為黃色油狀物。MS(ESI(+))m/z 560.8(M+H)+，收率67％。
步驟I
向充過氬氣的異噁唑烷283(100mg，0.179mmol，1eq)的DMSO(5mL)溶液中加入硼酸頻那醇酯(68mg，0.232mmol，1.3eq)、乙酸鉀(26mg，0.268mmol，1.5eq)和碳酸銫(175mg，0.526mmol，3eq)。攪拌10分鐘後，一次性加入Pd(dppf)Cl2(29mg，0.036mmol，0.2eq)。將混合物於70℃加熱4h，然後冷卻至室溫。加入EtOAc和鹽水，採用HCl(2N)將pH調節至3-4。分離有機相，用水、鹽水洗滌，乾燥，真空濃縮獲得黑褐色油狀物。該粗品產物經柱色譜純化(矽膠，4％MeOH的DCM溶液)，獲得35mg的284，為褐色固體。MS(ESI(+))m/z 644.0(M+H)+，收率30％。
步驟I
向284(35mg，0.055mmol，1eq)的DCM(3mL)溶液中加入Et3N(23μL，0.165mmol，3eq)和HBTU(42mg，0.110mmol，2eq)，將其於室溫下攪拌10分鐘。向該溶液中加入(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺(9.8mg，0.055mmol，1eq)，將其於室溫下攪拌2h。將反應物溶於DCM，用碳酸鉀、水、鹽水洗滌，乾燥並真空濃縮獲得褐色固體。粗品產物用甲醇稀釋(2mL)，經反相HPLC純化(MeCN/水，含40mM碳酸氫銨)，獲得13mg的274，為白色固體。MS(ESI(+))m/z 804.2(M+H)+，收率30％。
實施例105
步驟A
將3-氨基-5-硼苯甲酸(1g，5.5mmol)溶於25ml MeOH，加入412μL的37％甲醛溶液(0.166mg，5.5mmol，1eq)。加入氰基硼氫化鈉(347mg，5.5mmol，1eq)，將反應物於室溫下攪拌30分鐘。將溶液通過旋轉蒸發儀乾燥，將獲得的產物經矽膠色譜純化(5-10％MeOH的DCM溶液，含有0.2％乙酸)，獲得285(333mg，31％收率)。將該單烷基化的產物用於進行第二步還原烷基化反應。
步驟B
向硼酸285(102mg，0.5mmol)的2mL MeOH溶液中加入100μL的3(92mg，0.5mmol，1eq)。加入氰基硼氫化鈉(49mg，0.75mmol，1.5eq)，將反應物於室溫下攪拌90分鐘。該溶液通過旋轉蒸發儀乾燥，將獲得的產物經矽膠色譜純化(5-10％MeOH的DCM溶液，含有0.2％乙酸)，獲得286(333mg)，31％收率。
步驟C
將硼酸286(162mg，0.280mmol)溶於DMSO(7mL)，加入乙酸鉀(28mg，0.280mmol，1eq)和碳酸銫(277mg，0.850mmol，3eq)。加入碘化物9(100mg，0.280mmol，1eq)，將該攪拌的溶液通過三次交替充入60秒的真空和氬氣進行脫氣。加入鈀催化劑287(46mg，0.057mmol，0.2eq)，將溶液於60℃加熱2小時。將反應物酸化至pH，採用DCM萃取。合併有機萃取液，硫酸鈉乾燥並濃縮至幹。粗品產物經快速色譜純化(5％MeOH的DCM溶液)，獲得288(94mg)，44％收率。
步驟D
將聯苯酸288(50mg，0.066mmol)溶於DMF(0.5mL)，與(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺(13mg，0.073mmol，1.1eq)混合。加入三乙胺(27μL，0.2mmol，3eq)，隨後加入HBTU(25mg，0.066mmol，1eq)。4小時後，該粗品反應物經快速色譜純化(5％MeOH的DCM溶液，含有0.2％NH4OH)，得到289(42mg)。69％的收率。
步驟E.
將TBS醚289(42mg，0.046mmol)溶於THF(1mL)，加入HF-吡啶(30μL，0.092mmol，2eq)。攪拌6小時後，粗品產物經快速色譜純化(5％MeOH的DCM溶液，含有0.2％NH4OH)，得到285(4.5mg)。12％的收率。MS(ESI(+))m/e 800.5(M+H)+。
實施例106

將聯苯酸288(25mg，0.033mmol)溶於DMF(0.5mL)，與胺150(10mg，0.033mrnol，1eq)混合。加入三乙胺(14μL，0.099mmol，3eq)，隨後加入HBTU(13mg，0.033mmol，1eq)。4小時後，該粗品反應物經快速色譜純化(5％-10％MeOH的DCM溶液)，得到291(9mg)。27％收率。
步驟B
將TBS醚291(9mg，0.009mmol)溶於THF(0.4mL)，加入HF-吡啶(2.7μL，0.022mmol，2.5eq)。攪拌12小時後，粗品產物經快速色譜純化(5％MeOH的DCM溶液，含有0.2％NH4OH)，得到289(2mg)。25％的收率。MS(ESI(+))m/e 893.5(M+H)+。
實施例107
步驟A
在氬氣環境下，向碘代-核9(1.00g，1.74mmol，1.0eq)的DMSO(20mL)溶液中加入碳酸銫(1.71g，5.24mmol，3.0eq)、乙酸鉀(171mg，1.74mmol，1.0eq)和3，5-二甲醯基苯基硼酸(622mg，3.49mmol，2.0eq)。通過充入氬氣將該溶液脫氣5分鐘。然後加入PdCl2(dppf)CH2Cl2加合物(285mg，0.35mmol，0.2eq)，將獲得的混合物於70℃攪拌1h。將反應物冷卻至室溫，採用鹽水(20mL)淬滅，用AcOEt(20mL)稀釋。分離各層，有機相採用鹽水(5×10mL)洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。殘留物經快速色譜純化(Hex/AcOEt3∶7、1∶4和0∶1)。獲得為泡沫狀物的293(669mg，1.16mmol，66％收率)。
步驟B
向293(650mg，1.12mmol，1.0eq)的THF(12mL)溶液中加入2M磷酸氫鈉溶液(842μL，1.69mmol，1.5eq)、異丁烯(788μL，11.2mmol，10.0eq)和1M亞氯酸鈉溶液(1.35mL，1.35mmol，1.2eq)。將反應混合物於室溫下攪拌50分鐘，採用10％Na2S2O3(10mL)淬滅，再攪拌15分鐘，採用AcOEt(10mL)稀釋，分層，水相用AcOEt萃取(2×10mL)。合併的萃取液用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。殘留物經快速色譜純化(DCM/MeOH 98∶2和9∶1)。獲得為灰白色泡沫狀物的294(204mg，0.34mmol，31％收率)。
步驟C
在氬氣環境下，向酸294(200mg，0.34mmol，1.0eq)的無水DCM(1mL)攪拌溶液中加入(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺(120mg，0.67mmol，2.0eq)、Hunig鹼(117μL，0.67mmol，2.0eq)和HBTU(191mg，0.50mmol，1.5eq)。1h後，反應物用水(5mL)淬滅，分層，水相用DCM萃取(2×5mL)。合併的有機萃取液用鹽水洗滌(10mL)，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。殘留物經快速色譜純化(DCM/MeOH 9∶1)。獲得為泡沫狀物的醯胺295(100mg，0.13mmol，39％收率)。
步驟D
向醛295(42mg，0.06mmol，1.0eq)的THF(1.5mL)和MeOH(0.45mL)溶液中加入0.5M氨的二氧六環溶液(2.23mL，1.11mmol，20.0eq)，隨後加入AcOH(32μL，0.56mmol，10.0eq)和氰基硼氫化鈉(17mg，0.28mmol，5.0eq)。將獲得的混合物於室溫下攪拌1h，用飽和的碳酸氫鈉溶液(10mL)淬滅，用AcOEt萃取(3×10mL)。合併的有機萃取液用鹽水洗滌(20mL)，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。獲得白色泡沫狀物，將其經製備性HPLC純化獲得295-胺(10mg，0.013mmol，24％收率)，為凍乾粉末。MS(ESI(+))m/e756.46(M+H)+。
實施例108
步驟A
在密封的反應器中，將3，5-二溴苯甲酸(1.0g，3.57mmol，1eq)、N，N-二甲基乙醇胺(735mI，7.15mmol，2eq)、三聚磷酸鉀(1.517g，7.15mmol，2eq)和碘化銅(I)(68mg，0.357mmol，0.1eq)溶於水(10mL)。將溶液於90℃加熱16小時，然後將其冷卻至室溫，倒入HCl 1N(100mL)。將混合物採用NaOH1N和HCl 1N調節至pH～4，然後採用EtOAc萃取(3×30mL)。合併的有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。殘留物經快速色譜純化(DCM和DCM/MeOH/AcOH 90∶10∶1，0-50％)，獲得為油狀物的297(318mg，1.06mmol)。收率30％。
步驟B
向含有硼酸酯(如實施例1步驟G所述)(194mg，396μmol，1eq)、溴化物297(142mg，475μmol，1.2eq)、碳酸銫(387mg，1.18mmol，3eq)、乙酸鉀(39mg，396μmol，1eq)和Pd(dppf)Cl2(58mg，79μmol，0.2eq)的燒瓶中充入氬氣，加入DMSO(2mL)。將反應物於60℃加熱5h，然後將其冷卻至室溫，用水(100mL)稀釋，採用HCl 0.02M將其酸化至pH～4。混合物用DCM萃取(3×30mL)。合併的有機層用水(1×30mL)和鹽水(1×30mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮為褐色油狀物，將其經快速色譜純化(DCM和DCM/MeOH/AcOH 90∶10∶1，0-70％)，獲得為油狀物的298(155mg，233μmol)。收率59％。
步驟C
將酸298(43mg，65μmol，1eq)、(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺(14mg，77mol，1.2eq)和HBTU(29mg，77μmol，1.2eq)分散於DCM(1mL)，加入三乙胺(27μL，194μmol，3eq)。將反應物於室溫下攪拌1h，然後濃縮至幹。殘留物經HPLC純化獲得296(3.9mg，4.7μmol)，為凍乾粉末。MS(ESI(+))m/e 826.47(M+H)+。收率7.3％。
實施例109
步驟A
向295(100mg，0.13mmol，1.0eq)的THF(2mL)溶液中加入2M磷酸氫鈉溶液(99μL，0.20mmol，1.5eq)、異丁烯(93μL，1.33mmol，10.0eq)和1M亞氯酸鈉溶液(159μL，0.16mmol，1.2eq)。將反應混合物於室溫下攪拌1h，加入等量的試劑，繼續再攪拌30分鐘。將反應物採用10％Na2S2O3(5mL)淬滅，攪拌15分鐘，用AcOEt(5mL)稀釋，分層，水相用AcOEt萃取(2×5mL)。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。殘留物300無需另外純化可以直接使用。
步驟B
在氬氣環境下，向攪拌的粗品酸300(67mg，0.09mmol，1.0eq)的無水DCM(1mL)溶液中加入N，O-二甲基鹽酸羥胺5(21mg，0.22mmol，2.5eq)、Hunig鹼(56μL，0.44mmol，5.0eq)和HBTU(49mg，0.13mmol，1.5eq)。1h後，將反應物用水(5mL)淬滅，分層，水相用DCM萃取(2×5mL)。合併的有機萃取液用鹽水洗滌(10mL)，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。殘留物301直接用於下一步反應。
步驟C
在氬氣環境下，將粗品Weinreb醯胺301(35mg，0.04mmol，1.0eq)溶於無水THF(1mL)，將其冷卻至-78℃，加入1.6M甲基鋰的乙醚溶液(54μL，0.09mmol，2.0eq)，將反應混合物於-78℃攪拌30分鐘，將其溫熱至室溫。將反應物採用飽和的氯化銨溶液(5mL)淬滅，用乙醚(5mL)稀釋，分層，水相用乙醚萃取(2×5mL)，合併的有機萃取液用鹽水(10mL)洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。獲得泡沫狀物，將其經製備性HPLC純化獲得299(6mg，0.01mmol，18％收率)，為凍乾粉末。MS(ESI(+))m/e769.45(M+H)+。
實施例110
步驟A
將芳基碘化物215(113mg，0.19mmol，1eq)、硼酸286(80mg，0.23mmol，1.2eq)、碳酸銫(185g，0.57mmol，3eq)和乙酸鉀(18.6mg，0.19mmol，1eq)的DMSO(4.8mL)溶液通過充入氬氣脫氣10分鐘。然後加入Pd(dppf)Cl2(27.7mg，0.04mmol，0.2eq)，向燒瓶中充入氬氣。將混合物於70℃加熱1h。將反應混合物加至鹽水(10mL)中，採用1N HCl酸化直到水相的pH達到3，用EtOAc萃取(2×10mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮獲得褐色油狀物。油狀物經矽膠色譜純化(40-60％EtOAc/己烷，含有0.25％乙酸)，獲得17.3mg的303，為褐色油狀物。收率12％。MS(ESI(+))m/z 779.53M+。
步驟B
向303(17.3mg，0.022mmol，1eq)的DCM(2mL)溶液中加入TEA(10μL，0.067mmol，3eq)和HBTU(16.8mg，0.044mmol，2eq)。將溶液於室溫下攪拌10分鐘。然後加入(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺(6mg，0.033mmol，1.5eq)。於室溫下攪拌2h，混合物用DCM(10mL)稀釋，用飽和的碳酸鉀溶液(10mL)洗滌。水相用DCM萃取(2×10mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。產物經矽膠色譜純化(60-75％EtOAc/己烷，含有0.25％TEA)，獲得15.1mg的304。收率72％。MS(ESI(+))m/z 939.68M+。
步驟C
於室溫下，向聚丙烯試管中的304(15.1mg，0.016mmol，1eq)的THF(1.5mL)溶液中加入1∶1∶1的THF∶HF/吡啶∶吡啶溶液(70μL)。將溶液於室溫下攪拌1h，採用甲氧基三甲基矽烷(700μL)淬滅並真空濃縮。粗品305無需另外純化可以直接用於下一步驟。MS(ESI(+))m/z 825.44M+。
步驟D
於0℃，向305(14.3mg，0.017mmol，1eq)的DMF(0.6mL)溶液中加入二硫蘇糖醇(8mg，0.052mmol，3eq)和DBU(7.8μL，0.052mmol，3eq)。將溶液於0℃攪拌20分鐘。粗品反應物於0℃保存，經HPLC純化獲得0.8mg的302。收率6％。MS(ESI(+))m/z 799.55M+。
實施例111
步驟A
將芳基碘化物9(403.8mg，0.71mmol，1eq)、硼酸285(151mg，0.78mmol，1.1eq)、碳酸銫(689g，2.2mmol，3eq)和乙酸鉀(69.2mg，0.71mmol，1eq)的DMSO(7.4mL)溶液通過充入氬氣脫氣10分鐘。然後加入Pd(dppf)Cl2(103mg，0.14mmol，0.2eq)，向燒瓶中充入氬氣。混合物於70℃加熱1.5h。將反應混合物加至鹽水(40mL)，採用1N HCl酸化直到水相的pH達到3，用EtOAc萃取(2×40mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮獲得褐色油狀物。油狀物經矽膠色譜純化(75-95％EtOAc/己烷，含有0.25％乙酸)，獲得124.3mg的306。收率29.6％。MS(ESI(+))m/z596.34(M+H)+。
步驟B
向306(25mg，0.04mmol，1eq)的DCM(4mL)溶液中加入TEA(17μL，0.12mmol，3eq)、HBTU(31.8mg，0.08mmol，2eq)和(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺(15mg，0.08mmol，2eq)。於室溫下攪拌2h後，將混合物用DCM(15mL)稀釋，用飽和的碳酸鉀溶液(10mL)洗滌。水層用DCM萃取(2×10mL)。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並真空濃縮。產物經矽膠色譜純化(60-75％EtOAc/DCM，含有0.25％TEA)獲得22.8mg的307。收率72％。MS(ESI(+))m/z 756.45M+。
步驟C
於室溫下，向307(6.7mg，0.009mmol，1eq)的MeOH(0.5mL)溶液中加入乙醛酸單水合物(1mg，0.011mmol，1.2eq)。將溶液於室溫下攪拌10分鐘。然後加入氰基硼氫化鈉(0.7mg，0.011mmol，1.2eq)。將溶液於室溫下攪拌1h並真空濃縮。粗品反應物經HPLC純化獲得5mg的306。收率69％。MS(ESI(+))m/z 814.53M+。
實施例112
步驟A
將306(5.5mg，0.007mmol，1eq)、二甲基胺鹽酸鹽(1.7mg，0.02mmol，3eq)、HBTU(5.2mg，0.014mmol，2eq)和TEA(4μL，0.028mmol，4eq)的DCM(0.5mL)溶液於室溫下攪拌2h。將該粗品反應物真空濃縮，經HPLC純化獲得4.4mg的308。收率77％。MS(ESI(+))m/z 841.63M+。
實施例113
步驟A
將306(14mg，0.017mmol，1eq)、甲基胺(26μL，2M的THF溶液，0.052mmol，3eq)、HBTU(13mg，0.034mmol，2eq)和TEA(10μL，0.069mmol，4eq)的DCM(1mL)於室溫下攪拌2h。將該粗品反應物真空濃縮，經HPLC純化獲得3.3mg的309。收率23％。MS(ESI(+))m/z 827.60M+。
實施例114
步驟A
將306(13.3mg，0.016mmol，1eq)、氨(7μL，7N的MeOH溶液，0.049mmol，3eq)、HBTU(12.4mg，0.033mmol，2eq)和TEA(9μL，0.065mmol，4eq)的DCM(1mL)溶液於室溫下攪拌2h。將該粗品反應物真空濃縮，經HPLC純化獲得6mg的310。收率45％。MS(ESI(+))m/z 813.58M+。
實施例115
步驟A
將10(10mg，0.02mmol，1eq)的DMF(1mL)溶液採用TEA(9μL，0.07mmol，3.0eq)、(S)-N1，N1，N2-三甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺(9mg，0.06mmol，3.0eq)(根據實施例73步驟A中所述方法，衍生自必需胺基酸類似物)和HBTU(10mg，0.04mmol，2.0eq)處理。於室溫下攪拌2h後，將反應混合物用甲醇稀釋(500μL)，直接經反相HPLC純化(MeCN/水，含有40mM NH5CO2)，獲得為白色固體的5mg化合物311。收率50％。MS(ESI(+))m/z 784.4(M+H)+。
實施例116
步驟A 化合物312根據實施例1步驟H所述方法合成，採用得自商業的(R)-2-氨基甲基-1-乙基吡咯烷代替(S)-N1，N1，4，4-四甲基戊烷-1，2-二胺。收率20％。MS(ESI(+))m/z 720.4(M+H)+。
實施例117
步驟A 化合物313根據實施例1步驟H所述方法合成，採用(R)-1-苄基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基胺(根據實施例73步驟A中所述方法，衍生自必需胺基酸類似物)代替(S)-N1，N1，4，4-四甲基戊烷-1，2-二胺。收率41％。MS(ESI(+))m/z 825.5(M+H)+。
實施例118
步驟A 化合物314根據實施例1步驟H所述方法合成，採用(S)-3-甲基-1-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-丁基胺(根據實施例73步驟A中所述方法，衍生自必需胺基酸類似物)代替胺(S)-N1，N1，4，4-四甲基戊烷-1，2-二胺。收率28％。MS(ESI(+))m/z 791.5(M+H)+。
實施例119
步驟A 化合物315根據實施例1步驟H所述方法合成，採用(S)-3-甲基-1-嗎啉-4-基甲基胺(根據實施例73步驟A中所述方法，衍生自必需胺基酸類似物)代替(S)-N1，N1，4，4-四甲基戊烷-1，2-二胺。收率25％。MS(ESI(+))m/z778.6(M+H)+。
實施例120
步驟A
在氬氣環境下，將Boc-亮氨醇(2.20g，10.1mmol，1eq)、鄰苯二甲醯亞胺(1.79g，12.2mmol，1.2eq)和三苯膦(3.98g，15.2mmol，1.5eq)溶於無水THF(4OmL)，滴加二偶氮甲酸二異丙基酯(3.17mL，15.2mmol，1.5eq)。將溶液於室溫下攪拌1.5h，然後濃縮至幹。殘留物經快速色譜純化(己烷，然後Hex/EtOAc 9∶1)，獲得為白色固體的317(2.99g，8.6mmol)。收率85％。
步驟B
化合物317(1.0g，2.89mmol，1eq)採用肼水合物(0.896mL，28.9mmol，10eq)在回流的乙醇中處理2h。將反應物冷卻至室溫，然後在濾紙上過濾。將濾液濃縮至幹，將殘留物溶於DCM。混合物在濾紙上過濾，將濾液濃縮至幹。
將殘留物溶於DCM/THF 1∶1(40mL)，加入HBTU(1.2g，3.1mmol，1.1eq)，然後加入三乙胺(0.43mL，3.1mmol，1.1eq)。將溶液於室溫下攪拌3.5h，然後濃縮。將殘留物溶於EtOAc(100mL)，溶液採用NaOH 1N洗滌(3×20mL)，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至幹獲得318(1.051g，純度85％)為油狀物。收率99％。
步驟C
化合物318(1.051g，3.34mmol，1eq)採用HCl 4M的二氧六環溶液處理1h，然後濃縮至幹。殘留物自甲醇/乙醚沉澱，真空乾燥，獲得定量收率的319的二鹽酸鹽，為灰白色泡沫狀物(800mg，2.89mmol)。
步驟D
化合物316根據實施例1步驟H所述方法合成，採用胺319代替(S)-N1，N1，4，4-四甲基戊烷-1，2-二胺。收率32％。MS(ESI(+))m/z806.6(M+H)+。
實施例121
步驟A 化合物320根據實施例1步驟H所述方法合成，採用(S)-3-甲基-1-吡咯烷-1-基甲基-丁基胺(根據實施例73步驟A中所述方法，衍生自必需胺基酸類似物)代替(S)-N1，N1，4，4-四甲基戊烷-1，2-二胺。收率22％。MS(ESI(+))m/z 762.6(M+H)+。
實施例122
步驟A
將3-溴-5-氯代-2-羥基苯甲醛(2g，8.5mmol，1eq)溶於DMF(10mL)，採用碳酸鉀(1.76g，12.7mmol，1.5eq)和碘甲烷(1.06mL，17mmol，2eq)處理。該混合物於50℃攪拌14h。將混合物倒入水(100mL)中，用乙醚萃取(2×75mL)。醚層用15％NaOH水溶液、水和鹽水(每次50mL)順序洗滌。硫酸鎂乾燥並真空濃縮，獲得為白色固體的醚322(2.07g，98％收率)。
步驟B
於23℃，將醛322(2.07g，8.38mmol，1eq)和鹽酸羥胺(0.757g，10.9mmol，1.3eq)溶於THF/MeOH(1∶3，30mL)。採用6N KOH將pH調節至9。攪拌2h後，加入NaBH3CN(0.526g，8.4mmol，1eq)，隨後加入甲基橙結晶。將pH調節至2，在反應期間通過不斷加入1N HCl保持獲得的反應混合物的寶石紅色澤。總共攪拌16h後，反應混合物採用6N KOH調節至pH 7。混合物用水(100mL)稀釋，用DCM萃取(2×50mL)，合併的有機相用水(50mL)、鹽水(20mL)洗滌，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得2.0g(90％收率)羥胺323。粗品產物無需另外純化可以直接使用。
步驟C
於0℃將(S)-烯丙基醇(5.0g，23mmol，1eq)和吡啶(4mL，46mmol，2eq)的二氯甲烷溶液(120mL)採用溴代乙醯氯(2mL，30mmol，1.3eq)處理。20分鐘後，將混合物於23℃攪拌1h，然後倒入1N HCl(200mL)中。分離各層，有機層用水、5％碳酸氫鈉水溶液和鹽水(每次50mL)順序洗滌，硫酸鈉乾燥。真空濃縮獲得淺琥珀色油狀物(6.5g，83％收率)。將該油狀物溶於含有碘化鈉(3.0g，19mmol，1.0當量)的丙酮(40mL)，於23℃攪拌6h。然後將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水、10％亞硫酸鈉水溶液和鹽水(每次50mL)順序洗滌，有機層經硫酸鈉乾燥，真空濃縮獲得淺琥珀色油狀物。將該油狀物溶於無水乙腈(50mL)，採用硝酸銀(5.0g，29mmol，1.5eq)處理，於23℃攪拌14h。將混合物倒入水(200mL)中，採用醚萃取2次(2×100mL)。醚層用水(200mL)和鹽水(100mL)洗滌，硫酸鎂乾燥，真空濃縮獲得澄清的油狀物。將該油狀物的一部分(500mg，1.56mmol，1eq)溶於無水DMSO(6mL)，於23℃採用乙酸鈉(193mg，2.35mmol，1.5eq)在攪拌下處理。25分鐘後，將混合物倒入冰水(40mL)中，用乙醚萃取(3×30mL)，醚層用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水順序洗滌，硫酸鈉乾燥。真空濃縮獲得324，為澄清的油狀物(270mg，60％收率)。
步驟D
將羥胺323(350.0mg，1.3mmol，1eq)和乙醛酸烯丙基酯324(393mg，1.44mmol，1.1eq)溶於甲苯(20mL)，於80℃加熱2h。將反應混合物真空濃縮。粗品殘留物經矽膠色譜純化(10-50％EtOAc/己烷)，獲得420mg內酯325(61％收率)。
步驟E
於0℃，向TBS-保護的內酯325(410mg，0.8mmol，1eq)的THF(4mL)溶液中加入6N HCl(0.3mL)。將反應混合物攪拌4h，然後通過加入5％碳酸氫鈉水溶液(30mL)淬滅。反應混合物用二氯甲烷萃取(2×40mL)，合併的有機相經鹽水洗滌(30mL)，硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。醇的粗品殘留物再溶於無水二氯甲烷(5mL)。於0℃將(+)-異松蒎胺(0.4mL，2.36mmol，3eq)的二氯甲烷(5mL)溶液採用三甲基鋁(1.2mL，2M的甲苯溶液，2.36mmol，3eq)處理，將該反應混合物攪拌30分鐘。然後滴加粗品內酯醇溶液。於23℃攪拌14h後，加入二氯甲烷(50mL)和硫酸鈉-十二水合物(1.0g)，將混合物攪拌3h。過濾並將濾液真空濃縮獲得油狀物，將其經矽膠色譜純化(30-70％EtOAc/己烷)，獲得335mg醯胺326(76％收率)。
步驟F
將醯胺326(25mg，0.045mmol，1eq)、3-(二甲基氨基)-5-(苯乙基氨基甲醯基)苯基硼酸(17mg，0.054mmol，1.2eq)、Pd(OAc)2(1.0mg，0.0045mmol，0.1eq)、碳酸鉀(25mg，0.18mmol，4eq)和S-Phos(Kevin W.Anderson和Stephen L.Buchwald，Angew.Chem.Int.Ed.2005，44，2-6)(4.7mg，0.009mmol，0.2eq)溶於四氫呋喃(1mL)和水(0.5mL)。將混合物充入氬氣，於50℃攪拌5h。反應混合物用EtOAc(20mL)和水(10mL)稀釋，分層。有機層用鹽水(10mL)洗滌，硫酸鈉乾燥，真空濃縮。粗品殘留物經HPLC純化(乙腈/30mM碳酸氫銨水溶液)，獲得9mg聯苯321(30％收率)，為白色泡沫狀物。MS(ESI(+))m/e 747.5(M+H+)。
實施例123
步驟A
於0℃、在氬氣環境下，向氨基乙醛二甲縮醛(3.5g，33.3mmol，1eq)的DCM(8mL)溶液中加入三乙胺(9.28mL，66.6mmol，2eq)，隨後加入甲磺醯氯(3.89mL，49.9mmol，1.5eq)。將獲得的混合物於0℃攪拌15分鐘。將反應物用DCM稀釋(20mL)，採用飽和的碳酸氫鈉溶液(20mL)洗滌。水層用DCM萃取(2×20mL)。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。獲得為黃色油狀物的化合物328，它無需另外純化可以直接使用。
步驟B
向328(3.0g，16.4mmol，1eq)的丙酮∶水(1∶1，4mL)溶液中加入Amberlyst-15樹脂(3.0g)。將獲得的混合物攪拌3h。將該混懸液通過硅藻土過濾並真空濃縮。獲得為黃色油狀物的化合物330，它無需另外純化可以直接使用。
步驟C
向硼酸(90mg，0.462mmol，1eq)的THF(2mL)溶液中加入330(158mg，1.154mmol，2.5eq)的MeOH(1mL)溶液，隨後加入乙酸(52.8μL，0.923mmol，2.0eq)和氰基硼氫化鈉(145mg，2.308mmol，5.0eq)。將獲得的混合物攪拌30分鐘。反應混合物用EtOAc稀釋(10mL)，用鹽水淬滅。水層採用1N HCl酸化至pH 3，用EtOAc萃取(3×20mL)。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得黃色油狀物。該油狀物經矽膠色譜純化(2-7％MeOH/DCM，含有0.5％乙酸)，獲得94mg的331.收率64.4％。MS(ESI(+))m/z 317.24(M+H)+。
步驟D
將芳基碘化物(140mg，0.245mmol，1eq)、331(85mg，0.269mmol，1.1eq)、碳酸銫(159mg，0.489mmol，2eq)和乙酸鉀(24mg，0.245mmol，1eq)的DMSO(3mL)溶液通過充入氬氣脫氣10分鐘。隨後加入Pd(dppf)Cl2(35.8mg，0.049mmol，0.2eq)，向燒瓶中充入氬氣。將混合物於70℃加熱4h。向反應混合物中加入鹽水(10mL)，採用1N HCl酸化直到水層pH達到3，用EtOAc萃取(3×20mL)。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得褐色油狀物。油狀物經矽膠色譜純化(0-15％MeOH/EtOAc)，獲得110mg的333。收率62.7％。MS(ESI(+))m/z717.44(M+H)+。
步驟E
向333(30mg，0.04mmol，1eq)的DMF(1mL)溶液中加入HBTU(19mg，0.05mmol，1.2eq)和(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺(15mg，0.08mmol，2eq)，隨後加入TEA(17μL，0.12mmol，3eq)。於室溫下攪拌30分鐘後，將混合物用乙酸乙酯稀釋(10mL)，用鹽水(3×10mL)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。產物經HPLC純化獲得11mg的327。收率30％。MS(ESI(+))m/z 877.72M+。
實施例124
步驟A
於0℃、氬氣環境下，向氨基乙醛二甲縮醛(1.0g，9.51mmol，1eq)的DCM(10mL)溶液中加入三乙胺(2.64mL，19.02mmol，2eq)，隨後滴加三氟甲磺酸酐(2.40mL，14.27mmol，1.5eq)。將獲得的混合物於0℃攪拌1h。將反應物用DCM稀釋(10mL)，用飽和的氯化銨溶液(20mL)洗滌。水層用DCM萃取(2×20mL)。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。獲得為淺黃色油狀物的化合物335，無需另外純化可以直接使用。
步驟B
將1N HCl(1mL)加至2，2-(二甲氧基乙基)三氟甲磺醯胺(500mg，2.1mmol，1eq)中，將獲得的混合物於100℃加熱2h。將溶液抽空至幹，獲得為黃色油狀物的336，它無需另外純化可以直接使用。
步驟C
向硼酸(60mg，0.31mmol，1eq)的THF(2mL)溶液中加入醛336(147mg，0.77mmol，2.5eq)的MeOH(1mL)溶液，隨後加入乙酸(35μL，0.62mmol，2.0eq)和氰基硼氫化鈉(97mg，1.54mmol，5.0eq)。將獲得的混合物攪拌30分鐘。反應混合物用EtOAc稀釋(10mL)，用鹽水淬滅。水相採用1N HCl酸化至pH 3，用EtOAc萃取(3×20mL)。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得黃色油狀物。該油狀物經矽膠色譜純化(2-10％MeOH/DCM，含有0.5％乙酸)，獲得64mg的337。收率56.2％。MS(ESI(+))m/z 371.22(M+H)+。
步驟D
將芳基碘化物(90mg，0.157mmol，1eq)、硼酸337(64mg，0.173mmol，1.1eq)、碳酸銫(102mg，0.314mmol，2eq)和乙酸鉀(15mg，0.157mmol，1eq)的DMSO(2mL)溶液通過充入氬氣脫氣10分鐘。然後加入Pd(dppf)Cl2(23mg，0.031mmol，0.2eq)，向燒瓶中充入氬氣。將混合物於70℃加熱4h。向反應混合物中加入鹽水(10mL)，採用1N HCl酸化直到水相pH達到3，用EtOAc萃取(3×20mL)。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮獲得褐色油狀物。該油狀物經矽膠色譜純化(0-15％MeOH/EtOAc)獲得55mg的338。收率44.6％。MS(ESI(+))m/z771.45(M+H)+。
步驟E
向338(55mg，0.071mmol，1eq)的DMF(1mL)溶液中加入HBTU(32.5mg，0.086mmol，1.2eq)和(S)-N1，N1-二甲基-3-苯基丙烷-1，2-二胺(25mg，0.143mmol，2eq)，隨後加入TEA(30μL，0.213mmol，3eq)。於室溫下攪拌30分鐘後，將混合物用乙酸乙酯稀釋(10mL)，用鹽水洗滌(3×10mL)。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮。產物經HPLC純化獲得16mg的334。收率24％。MS(ESI(+))m/z 931.61M+。
實施例125 下面列出了本發明各種化合物的Bcl-2和Bcl-xL結合親合力分析數據。注意「＊＊＊＊」表示其Ki＜1nM，「＊＊＊」」表示其Ki為1-5nM，「＊＊」表示其Ki為5-9，「＊」表示其Ki為＞9nM。注意「++++」表示其Ki＜1μM，「+++」表示其Ki為1-5μM，「++」表示其Ki為5-10μM，「+」表示其Ki＞10μM。


引入參考 本文中所列舉的所有美國專利、美國專利申請和PCT專利申請都在此被引入作為參考。
等同方案 本領域技術人員將意識到或者能夠在不進行非常規實驗的情況下確定本文所公開的本發明特定實施方案的許多等同方案。該類等同方案也被包括在下面權利要求書的範圍中。
權利要求
1.式1化合物或其藥學上可接受的鹽
其中每一個存在的官能團具有獨立意義，
m為0、1、2或3；
n、o和p每次出現時獨立為1、2、3、4或5；
R1為-OH、-OC(O)R6、-OC(O)N(R6)(R7)或-N(R6)(R7)；
R2為-OH、-N(R8)(R9)、-N(R)C(O)N(R8)(R9)或-N(R)C(O)R10；或為式1b；
R3為烷基、滷素、烷氧基、(環烷基)烷氧基、芳烷基氧基或-O(CH2)2-N(R)15)(R16)；
R4為烷基、烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、滷素、硝基、氨基、醯基、醯氨基、醯基氨基、氨基烷基、醯基氨基烷基、醯基氨基烷基氨基、磺醯基氨基烷基氨基、羧酸酯或-N＝C(N(R)2)2；
R5為-OH或-N(R17)(R18)；
R6和R7每次出現時獨立為H、烷基、芳烷基、雜芳烷基或-[C(R15)(R16)]n-R19；
R8和R9每次出現時獨立為H、烷基、芳烷基或雜芳烷基；
R10為烷基、滷代烷基或-[C(R15)(R16)]o-COOR；
R、R11、R12、R13、R14、R15和R16每次出現時獨立為H或烷基；
R17和R18每次出現時獨立為H、烷基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基或-[C(R19)(R20)]p-R21；
R19和R20每次出現時獨立為H、羥基、烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基、醯基氨基、磺醯基氨基、芳基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基；
R21每次出現時獨立為H、烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基、烷氧基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、氨基、醯氨基或羧基；
R22每次出現時獨立為滷素或烷基；
R23選自下列基團烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯氧基烷基和滷代烷基；
R24選自下列基團烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯氧基烷基和滷代烷基；並且
R25選自下列基團烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯氧基烷基和滷代烷基。
2.權利要求1的化合物，其中R1選自下列基團-OH、-OC(O)Me、-OC(O)(CH2)2Ph、-OC(O)CH2CHMe2、-OC(O)NHMe、-OC(O)NMe2、-OC(O)NHCH2(4-(OH)-Ph)、-OC(O)NHPh、-OC(O)NHCH2Ph、-OC(O)NH(CH2)4Ph、-OC(O)NH(CH2)2Ph、-OC(O)NH(CH2)2Me、-OC(O)NH(CH2)2NMe2、-OC(O)NH(CH2)2NHC(O)Me、-OC(O)NH(CH2)2CHMe2、-NHMe、-NH(CH2)2Ph、-NHC(O)Me和-NH(CH2)2NMe2。
3.權利要求1的化合物，其中R1為-OH。
4.權利要求1的化合物，其中R2為-OH、-OC(O)Me、-OCH2CO2H、-OCH2CO2Et、-N3、-N＝C(NMe2)2、-NH2、-NMe2、-NHC(O)Me、-NHC(O)CF3、-NHC(O)Ph、-NHC(O)NHPh、-NHC(O)CH2CH2CO2H、-NHC(O)CH2CH2CO2Me、-NHCH2Ph、-NHCH2(4-吡啶基)、-NHCH2(2-吡啶基)、-NHCH2(4-(CO2H)Ph)、-NHCH2(3-(CO2H)Ph)、-NHEt、-NHCHMe2、-NHCH2CHMe2、-N(CH2CHMe2)2、-NHCH2(環丙基)或-NHC(O)CH2CH2NMe2。
5.權利要求1的化合物，其中R2為-OH或-NH2。
6.權利要求1的化合物，其中R2為-NH2。
7.權利要求1的化合物，其中R2為-OH。
8.權利要求1的化合物，其中R3為-OMe、-OEt、-OCH2(環丙基)、F、-O(CH2)2NMe2、-O(CH2)2(4-嗎啉基)、-OCH2(4-(MeO)Ph)或-OCH2(2-吡啶基)。
9.權利要求1的化合物，其中R3為-OMe。
10.權利要求1的化合物，其中R4為-NMe2、-NEt2、-NHEt、-NHCH2CHMe2、-N(Me)CH2CHMe2、-N(Me)CH2CH2NHC(O)Me、-N(Me)CH2CH2NHS(O)2Me、-N(Me)CH2CH2NHS(O)2CF3、-NHCH2CH2NMe2、-NHCH2CH2NMeCH2CH2Cl、-NHCH2CH2OH、-N(Me)CH2CH2OH、-N(CH2CH2OH)2、-N(Me)CH2CO2H、-N(Me)CH2C(O)NH2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-NHC(O)Me、-NHC(O)CHMe2、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、(R)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基、(S)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基、(R)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯烷基、(S)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯烷基、-NH2、-NO2、Br、Cl、F、-C(O)Me、-C(O)NMe2、-C(O)NH2、-CO2H、-CHO、-CH2OH、-CH(Me)OH、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NHC(O)Me、-CF3或叔-丁基。
11.權利要求1的化合物，其中R4為氨基。
12.權利要1的化合物，其中R4為-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基或(R)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯烷基。
13.權利要求1的化合物，其中R4為-NMe2。
14.權利要求1的化合物，其中R22選自下列基團F、Cl和叔-丁基；並且m為0或1。
15.權利要求1的化合物，其中R22為F；並且m為0或1。
16.權利要求1的化合物，其中R22選自下列基團F、Cl和叔-丁基；並且m為1。
17.權利要求1的化合物，其中R22為F；並且m為1。
18.權利要求1的化合物，其中R23選自下列基團甲基、羥基甲基、烷氧基甲基、醯氧基甲基和滷代甲基。
19.權利要求1的化合物，其中R24選自下列基團甲基、羥基甲基、烷氧基甲基、醯氧基甲基和滷代甲基。
20.權利要求1的化合物，其中R23為甲基。
21.權利要求1的化合物，其中R24為甲基。
22.權利要求1的化合物，其中R23為甲基；並且R24為甲基。
23.權利要求1的化合物，其中R25選自下列基團甲基、羥基甲基、烷氧基甲基、醯氧基甲基和滷代甲基。
24.權利要求1的化合物，其中R25為甲基。
25.權利要求1的化合物，其中R23為甲基；R24為甲基；並且R25為甲基。
26.權利要求1的化合物，其中R1為-OH；並且R2為-OH或-NH2。
27.權利要求1的化合物，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；並且R3為-OMe。
28.權利要求1的化合物，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；並且R4為氨基。
29.權利要求1的化合物，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；並且R4為-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基或(R)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯烷基。
30.權利要求1的化合物，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；並且R4為-NMe2。
31.權利要求1的化合物，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R23為甲基；R24為甲基；並且R25為甲基。
32.權利要求1的化合物，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；R23為甲基；R24為甲基；並且R25為甲基。
33.權利要求1的化合物，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；R4為氨基；R23為甲基；R24為甲基；並且R25為甲基。
34.權利要求1的化合物，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；R4為-NMe2、-N(Me)CH2CH2OH、-N(Me)CH2C(O)NMe2、-N(Me)CH2C(O)NHMe、(R)-2-(羥基甲基)-1-吡咯烷基或(R)-2-(C(O)NMe2)-1-吡咯烷基；R23為甲基；R24為甲基；並且R25為甲基。
35.權利要求1的化合物，其中R1為-OH；R2為-OH或-NH2；R3為-OMe；R4為-NMe2；R23為甲基；R24為甲基；並且R25為甲基。
36.選自下列的化合物


37.選自下列的化合物
38.藥用組合物，該組合物包含權利要求1-37中任一項的化合物以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
39.治療bcl介導的疾病的方法，該方法包括下列步驟給予需要的患者治療有效量的權利要求1-37中任一項的化合物。
40.權利要求39的方法，其中所述bcl介導的疾病為癌症或腫瘤疾病。
41.權利要求39的方法，其中所述bcl介導的疾病為癌症。
42.權利要求39的方法，其中所述bcl介導的疾病為腫瘤疾病。
43.權利要求39的方法，其中所述bcl介導的疾病選自下列疾病急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病、成髓細胞性白血病、前髓細胞性白血病、粒-單核細胞白血病、單核細胞白血病、紅細胞白血病、慢性白血病、慢性髓細胞(粒細胞)性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、真性紅細胞增多症、何杰金氏病、非何杰金氏病、多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、重鏈病、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、stadenocarcinoma、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、子宮癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮細胞癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、腦脊膜瘤、黑素瘤、成神經細胞瘤、視神經細胞瘤和子宮內膜癌。
44.權利要求41的方法，其中所述癌症為濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、前列腺癌症、乳癌、成神經細胞瘤、結直腸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肺癌、肝細胞癌、多發性骨髓瘤、頭頸癌或睪丸癌。
45.權利要求41的方法，其中所述癌症具有t(14；18)染色體易位。
46.權利要求41的方法，其中所述癌症過度表達Bcl蛋白。
47.權利要求41的方法，其中所述癌症的生長和存活依賴於Bcl蛋白。
48.權利要求46或47的方法，其中所述Bcl蛋白為Bcl-2。
49.權利要求46或47的方法，其中所述Bcl蛋白為Bcl-xL。
50.治療bcl介導的疾病的方法，該方法包括下列步驟聯合給予需要的患者治療有效量的至少一種化療成分和治療有效量的權利要求1-37中任一項的化合物。
51.權利要求39-50中任一項的方法，其中所述化合物通過胃腸外途徑給藥。
52.權利要求39-50中任一項的方法，其中所述化合物通過肌內、靜脈內、皮下、口服、局部或鼻腔內給藥。
53.權利要求39-50中任一項的方法，其中所述化合物通過全身給藥。
54.權利要求39-53中任一項的方法，其中所述患者為哺乳動物。
55.權利要求39-53中任一項的方法，其中所述患者為靈長類。
56.權利要求39-53中任一項的方法，其中所述患者為人類。
全文摘要
本發明涉及含有異噁唑烷的化合物，所述化合物能夠與Bcl蛋白結合併抑制Bcl功能。所述化合物能夠用於治療和調節與高增生相關的疾病，例如癌症。
文檔編號C07D261/02GK101528716SQ200780037098
公開日2009年9月9日 申請日期2007年8月21日 優先權日2006年8月21日
發明者A·C·喀斯特羅, K·M·迪派, M·J·格羅甘, E·B·霍爾森, B·T·霍普金斯, C·W·約翰尼斯, G·F·基尼, N·O·科奈, T·劉, D·A·曼, M·內瓦萊寧, S·佩魯索, L·B·佩雷斯, D·A·斯尼德, T·T·蒂比茨 申請人:英菲尼蒂發現公司