用於靜脈和腦內注射的兩元溶液型製劑的製作方法

2024-01-24 20:43:15

專利名稱：：用於靜脈和腦內注射的兩元溶液型製劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種藥物的溶液型製劑，具體地說是替莫唑胺(Temozolomide)和溶解替莫唑胺的溶劑組成的供靜脈和腦內局部應用的新製劑。技術背景替莫唑胺(Temozolomide)化學名3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪哇並[5，l-d]-l，2，3，5-四嗪-8-醯胺，由Schering-Plough公司開發。1999年FDA批准其口服膠囊製劑，用於治療成人膠質細胞瘤和黑色素瘤，特別是多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤的一線治療。據歐美的臨床統計表明，顱內原發惡性腫瘤的發病率為21/10萬，膠質瘤約佔60%,其中高度惡性的膠質瘤佔70%-85%，由於惡性的膠質細胞瘤分化不全，且深入神經細胞深處，手術不可能全部切除，復發率100%。替莫唑胺的出現是治療惡性神經膠質瘤一大進展。目前替莫唑胺只有口服膠囊製劑，雖然口服製劑使用方便，但口服藥物影響吸收的因素較多，文獻報導替莫唑胺口服給藥後吸收呈明顯的個體差異，其生物利用度在70-9%，這是由於在口服後7/29的病人出現噁心，胃腸遒功能紊亂所致。而且對於口服製劑在臨床應用的治療方案是一次150mg/m2，一日一次連續28天為一個療程，治療時間長，每日的噁心和嘔吐的強烈反應極大的影響了患者的適應性。另外，口服製劑冷藏(2-10'C)保存，使用不方便。靜脈給藥不直接刺激胃腸道，而且可調節經脈給藥的速度，控制血中藥物濃度，改變給藥周期，如每周一次，給四次，提高療效和減少毒性。靜脈給藥在體內可以獲得穩定的、最佳的藥物濃度，不存在生物利用度的問題(在研究生物利用度時，靜脈給藥作為100%，非靜脈途徑給藥存在吸收多少的問題)。替莫唑胺是治療腦腫瘤和黑色素瘤的有效藥物，腦瘤手術後的病人往往有神志不清，口服困難，因此不能及時服用藥物從而拖延治療時間，而靜脈給藥可及時治療，提高病人治療效果，在術後和術中的腦瘤病人可將靜脈注射藥物直接用到腫瘤部位，以提高治療作用。黑色素瘤常引起肝轉移，靜脈注射劑可用於肝動脈給3藥。替莫唑胺是藥前藥物，本身沒有藥物活性，因此靜脈給藥對血管沒有刺激性，適合作靜脈注射劑。但由於替莫哇胺特殊的理化性質，開發液體製劑十分具有難度。由於替莫唑胺在水溶液中極不穩定，按常規製劑技術不能製成靜脈注射液。先靈公司對該品的後續開發也進行了不懈的努力，在usp6251886中公開了一種以微粒化的懸浮液形式給藥的替莫唑胺，但是因為容易導致血管堵塞該製劑並不理想。Usp005018(CN1685371)公開了該品的一種凍乾粉針劑，用於靜脈注射。冷凍乾燥一般是將藥物各種賦型成份和溶劑，預先進行低溫凍結成固體，然後在真空的條件下使水蒸汽直接升華出來，而物質本身剩留在凍結時的冰架中，因此真空乾燥技術費工費時，成本高昂，且過多的賦型成份不能用於腦內的局部治療。研究發現，按常規方法配製替莫唑胺注射液，即用注射用水，0.9%氯化鈉配製替莫唑胺注射液，替莫唑胺極不穩定，在室溫放置1小時含量下降達0.5-2%,5小時後即可下降達5%以上，而在4(TC半小時含量即可下降3(m以上。所以普通的溶劑配製的替莫唑胺，在輸注期間，短短幾小時內，藥物含量下降，很難滿足替莫唑胺質量穩定性的要求，因此需要研究使替莫唑胺穩定且無刺激的溶劑技術。
發明內容本發明是研製一種供靜脈和腦內局部應用的注射液，研究內容是發明替莫唑胺的穩定劑。凍乾粉製劑含多種賦型成份，僅可供靜脈注射，不能腦內局部應用，且生產工藝複雜和成本高。本發明①採用二元製劑方法，即藥物和溶劑分別裝在兩個不同製劑瓶中，使用時將溶劑注射藥物中，溶解後使用，二元製劑方法可解決藥物長期穩定性問題(2年以上)；本發明②是發現使替莫唑胺穩定的溶劑，解決了替莫唑胺在輸液過程中不穩定的問題，且溶劑對人體無毒無刺激，可於腦內局部應用。本發明的替莫唑胺溶劑為對人體無毒無害酸性物質，如醋酸，乳酸，磷酸等。更為重要的是本發明酸性物質用於穩定替莫唑胺的用量極微，酸鹼度符合製劑的要求，因此沒有刺激性。具體研究方法和內容通過研究替莫唑胺溶液劑化學穩定性來完成的，化學穩定性是測定替莫唑胺的含量變化和有關物質的變化情況，HPLC測定替莫唑胺含量，流動相甲醇水=80:20，pH4，檢測波長254nm。替莫唑胺和穩定劑均配置成分子濃度(mmol)，在一定量替莫唑胺中加入不同量的穩定劑，具體試驗是替莫唑胺10ml，分別加入穩定劑40、20、10、5、2.5、L25ml，按分子濃度計算，穩定劑分別是替莫唑胺的4、2、1、0.5、0.25、0.125倍。為了比較本發明和凍乾粉在腦內使用的可行性，在小鼠腦內注射觀察藥物溶劑毒性反應。_一、混合酸對替莫唑胺穩定性影響_表l穩定劑混合酸(檸檬酸+醋酸)對替莫唑胺穩定性的影響tableseeoriginaldocumentpage5以上結果表明，混合酸(檸檬酸與醋酸或磷酸)最佳的穩定用量是替莫唑胺的0.25倍，在此濃度下，加鹽酸的替莫唑胺溶液pH不符合藥物製劑要求，加醋酸、磷酸酸的替莫唑胺溶液符合製劑要求，所以醋酸，磷酸酸優於鹽酸。在室溫條件下10天放置，混合酸比單酸作用好(表l、2)，且用量僅是替莫唑胺的O.125—0.5倍，pH符合要求，剌激性最小。口服和靜脈給藥對小鼠抑瘤作用，昆明種小鼠，雄性，S180腫瘤，0.2ml接種小鼠右側前肢體下，第二天給藥，靜脈給藥為300mg/kg，每三次一次，給藥兩次,總藥量600mg/kg;口服給藥為100mg/kg，每天一次，給藥六次。總藥量600mg/kg，結果表明，在總劑量相同的情況下，靜脈給藥作用明顯好於口服給口服和靜脈給藥對小鼠抑瘤作用tableseeoriginaldocumentpage6腦內注射的毒性比較本發明製劑，混合酸檸檬酸+醋酸(1:1)作為穩定劑，用量為替莫唑胺的0.25倍，替莫哇胺配製濃度為50mg/ml。替莫唑胺粉針劑。按專利200510014962.3配製，先將凍幹支撐劑溶解在注射用溶劑理，再加入替莫唑胺，用冷凍乾燥技術製備出符合靜脈注射要求的凍乾粉針劑，配製濃度為50mg/ml。昆明種小鼠，分生理水組，本製劑組，粉針劑組，每組動物10隻，腦內注射50微升藥物，觀察一周動物死亡數。結果表明，生理鹽水組死亡2/10,本製劑組2/10，粉針組8/10。實施例:_tableseeoriginaldocumentpage6權利要求1.一種替莫唑胺二元溶液劑型，其組成的特徵描述如下①替莫唑胺粉針和②溶解藥物的溶劑。2.權利要求1中溶解藥物溶劑為注射用水和酸性物質組成。3.權利要求2的酸性物質為檸檬酸與醋酸或磷酸的混合酸，總量與藥物替莫唑胺的比例為0.125-0.5:1(按分子量計算)。4.權利要求3的酸性物質即混合酸的總量與藥物替莫唑胺的比例優選0.25:l(按分子量計算)。5.權利要求2的混合酸中，檸檬酸所佔的比例為0.125-0.25(按分子量計算)。全文摘要本發明公開了一種用於靜脈和腦內注射的二元溶液型製劑。該製劑的主要活性成分為替莫唑胺，其組成為二元體系，包括替莫唑胺無菌粉和溶解藥物的溶劑。利用該溶劑的組合配伍可獲得使用型替莫唑胺溶液劑。本發明的特點是①二元製劑在室溫穩定兩年以上；②配製使用的藥液在室溫至少穩定10天，可以滿足注射給藥的使用要求；③溶劑無毒無刺激，配製藥物可用於手術中腦內給藥，立體定位瘤內注射局部化療。文檔編號A61K9/08GK101559037SQ20081010416公開日2009年10月21日申請日期2008年4月16日優先權日2008年4月16日發明者馮志媛,尹永祥,張秀國申請人:北京京衛燕康藥物研究所有限公司