一種栓塞材料組合物及其製備方法
2024-02-14 15:21:15 1
專利名稱：一種栓塞材料組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及材料技術領域，更具體地說，涉及一種栓塞材料組合物及其製備方法。
背景技術：
由於機械損傷、血管硬化、高血壓、血管平滑肌細胞的增生、細菌或病毒感染、靜脈 瓣疾病的誘導或血流衝擊等內外因素的作用，在動靜脈血管中會形成血管瘤。血管瘤分為 動脈瘤和靜脈瘤，其中，產生在顱內的具有圓凸壁的動脈瘤，被稱作大腦動脈瘤。大腦動脈 瘤在破裂時極易誘發蛛網膜下出血，從而導致病患中風；甚至，80%或者更多的病人在復發 大腦動脈瘤破裂後會死亡。因此，儘可能的在大腦動脈瘤出現的較早階段進行栓塞或者封 堵成為最佳的治癒手段。在栓塞大腦動脈瘤的方法中，一般採用外科手術對已經形成的動脈瘤進行封堵， 包括針對動脈瘤母動脈的剪斷、結紮和採用動脈瘤夾將動脈瘤頸夾住，從而阻斷血液對動 脈瘤的衝擊。但是，這種方法耗時較長且有可能造成動脈瘤的破損。近年來，隨著血管影像 學的發展，採用介入手術方法，通過植入白金彈簧圈至大腦動脈瘤腔內以封堵、栓塞動脈瘤 已經漸漸代替了傳統的外科手術。然而，採用白金彈簧圈的方法的栓塞率較低、容易形成大 範圍的血栓而引起大腦梗塞等。為了解決上述問題，現有技術中，採用非水溶性聚合物作為栓塞主體材料對大腦 動脈瘤進行栓塞。具體方法為將非水溶性高分子溶解於水溶性有機溶劑中，注射溶解有非 水溶性高分子的水溶性有機溶劑至動脈瘤腔，隨著水溶性有機溶劑在血液中的擴散，非水 溶性高分子沉澱並固化從而栓塞動脈瘤。然而，這類栓塞材料在將動脈瘤完全栓塞時造成 了巨大的佔位效應；並且，在治療之後的生活和工作中，由於栓塞材料的質量較大，聚合物 栓塞的動脈瘤隨著運動產生的慣性會造成病患極大的不適。
發明內容
有鑑於此，本發明要解決的技術問題在於提供一種緩解佔位效應的栓塞材料組合 物及其製備方法，本發明提供一種栓塞材料組合物，包括糖類物質、蛋白質類物質、水溶性有機溶劑 和造影劑；所述糖類物質為多糖和/或多糖衍生物；所述蛋白質類物質為蛋白質和/或蛋白質衍生物。優選的，所述多糖的重複單元為葡萄糖、半乳糖、甘露糖、鼠李糖或木酮糖。優選的，所述多糖為纖維素、甲殼素和澱粉中的一種或幾種。優選的，所述多糖衍生物為多糖的羥基中的氫原子被烷基、氨基或醯基取代的化 合物。優選的，所述蛋白質為膠原蛋白、明膠、纖維蛋白和彈性蛋白中的一種或幾種。優選的，所述蛋白質類物質為直徑為IOOnm IOOOOOnm的微粒或微球。
優選的，所述水溶性有機溶劑為N-甲基氧化嗎啉、二甲亞碸、N, N- 二甲基乙醯胺 和異丙醇中的一種或幾種。優選的，所述栓塞材料組合物的粘度為120 200P。優選的，所述造影劑為碘化物、鉍化合物、鉭粉和金粉中的一種或幾種。本發明還提供一種栓塞材料組合物的製備方法，包括將多糖和/或多糖衍生物加入水溶性有機溶劑中，得到第一溶液； 將蛋白質和/或蛋白質衍生物分散在所述第一溶液中，得到分散液；向所述分散液中加入造影劑，得到水凝膠組合物。從上述的技術方案可以看出，本發明提供一種栓塞材料組合物及其製備方法，所 述栓塞材料組合物包括糖類物質、蛋白質類物質、水溶性有機溶劑和造影劑。所述糖類物質 和蛋白質類物質形成的水凝膠在水溶性有機溶劑中溶解但不溶脹，因此，在栓塞材料組合 物被注射至動脈瘤腔後，隨著水溶性有機溶劑在血液中的擴散，糖類物質和蛋白質類物質 形成的水凝膠沉澱並固化，形成栓塞體。同時，糖類物質和蛋白質類物質通過各自表面的親 水基團，在水中發生物理交聯作用並迅速膨脹，最終形成多孔結構的永久栓塞體，與現有技 術中栓塞材料組合物相比，質量較小，從而緩解了佔位效應的問題。
具體實施例方式下面對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例 僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基於本發明中的實施例，本領域普通 技術人員在沒有作出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬於本發明保護的範圍。本發明公開了一種栓塞材料組合物，包括糖類物質、蛋白質類物質、水溶性有機溶 劑和造影劑；所述糖類物質為多糖和/或多糖衍生物；所述蛋白質類物質為蛋白質和/或蛋白質衍生物。本發明對糖類物質、蛋白質類物質、水溶性有機溶劑和造影劑的摩爾比並無特別 限制，可以為IOOg水溶性有機溶劑中添加3 7g糖類物質、7 20g蛋白類物質和5 40g 造影劑。所述多糖指具有糖類重複單元的高分子，所述糖類重複單元優選包括葡萄糖、半 乳糖、甘露糖、鼠李糖或木酮糖。所述多糖優選包括纖維素、甲殼素和澱粉中的一種或幾種。 所述多糖衍生物優選為多糖的羥基中的氫原子被烷基、氨基或醯基等基團取代的化合物。所述糖類物質具有合適的分子量和分子量分布，既能夠在水溶性有機溶劑中均勻 分散、具有合適的溶解度和流動性以滿足對它們的可操作性要求，又能夠迅速地在血管中 沉澱和固化。所述蛋白質類物質包括人工合成蛋白和天然蛋白，優選包括膠原蛋白、明膠、纖維 蛋白和彈性蛋白中的一種或幾種，所述蛋白質具有一定的吸水性並能形成較為穩定的凝 膠體系。所述蛋白質類物質不溶解於所述水溶性有機溶劑。所述蛋白質類物質為直徑為 IOOnm IOOOOOnm的微粒或微球，更優選為直徑為IOOOnm IOOOOOnm的微粒或微球。所述水溶性有機溶劑為使用本發明的情況下(即人體血液環境)溶解多糖或其衍生物的有機溶劑，不能溶解所述蛋白質類物質。所述水溶性有機溶劑分散進人體血液中不 會造成人體的劇烈反應或不良的副作用。水溶性有機溶劑優選包括N-甲基氧化嗎啉、二甲 亞碸、N，N-二甲基乙醯胺和異丙醇中的一種或幾種。
按照本發明，所述糖類物質和蛋白質類物質形成的水凝膠可溶解於水溶性有機溶 劑並且不溶脹，將其與造影劑混合製成栓塞材料組合物。栓塞材料組合物被注射至動脈瘤 腔後，隨著水溶性有機溶劑在血液中的擴散，糖類物質和蛋白質類物質形成的水凝膠沉澱 並固化，形成栓塞體。糖類物質和蛋白質類物質通過各自表面的親水基團，在水中發生物理 交聯作用並迅速膨脹，最終形成多孔結構的永久栓塞體，與現有技術中栓塞材料組合物相 比，質量較小，從而緩解了佔位效應的問題。本發明提供的栓塞材料組合物混合了血管造影術的造影劑，以適於外科手術期間 和之後螢光X射線照相術、肉眼可見的觀察動靜脈瘤栓塞情況。所述造影劑包括碘化物、 鉍類化合物、鉭粉和金粉中的一種或幾種，所述碘化物優選包括6-三碘甲酸、6-三碘苯甲 酸鈉、碘鈦酸、甲泛影酸、碘達酸、碘克酸、碘帕酸、碘海醇和碘曲侖中的一種或幾種，所述鉍 類化合物可以為三氧化二鉍。本發明對所述造影劑添加的量沒有特殊要求，優選為本領域 技術人員熟知的添加量。本發明還提供一種栓塞材料組合物的製備方法，包括將多糖和/或多糖衍生物加入水溶性有機溶劑中，得到第一溶液；將蛋白質和/或其衍生物分散在所述第一溶液中，得到分散液；向所述分散液中加入造影劑，得到水凝膠組合物。按照本發明，所述得到水凝膠組合物後優選裝入容器中密封、滅菌後存放。所述將多糖或多糖衍生物加入水溶性有機溶劑中優選採用在外界條件下，使多糖 或多糖衍生物充分溶解，所述外界條件優選包括加熱、超聲或攪拌。所述水溶性有機溶劑為N-甲基氧化嗎啉、二甲亞碸、N，N- 二甲基乙醯胺和異丙醇 中的一種或幾種。用於本發明的栓塞材料組合物在室溫下具有適當的粘度和流動性，在使用中，所 述栓塞材料組合物由內導管的微管注入動靜脈瘤腔。為了進一步說明本發明的技術方案，下面結合實施例對本發明優選實施方案進行 描述，但是應當理解，這些描述只是為進一步說明本發明的特徵和優點，而不是對本發明權 利要求的限制。實施例1將IOg數均分子量為300000的纖維素加入190g N-甲基氧化嗎啉(NMMO)中，升 溫至100°C，在該溫度下攪拌4小時，得到第一溶液，所述第一溶液在人體標準溫度(37°C ) 下粘度為120 200P ；將30g平均粒徑為2000 5000nm的膠原蛋白顆粒在高速機械攪拌機的作用下均 勻地分散在第一溶液中，得到分散液；在氬氣保護下，向所述分散液中加入少量鉭粉，裝入容器中密封、滅菌後存放。實施例2將150g N-甲基氧化嗎啉(NMMO)與40g 二甲亞碸(DMSO)在常溫下混合得到混合 溶劑；
將IOg數均分子量為300000的纖維素加入上述混合溶劑中，升溫至100°C，在該溫 度下攪拌4. 5小時，得到第一溶液，所述第一溶液在人體標準溫度(37°C )下粘度為120 200P ；將30g平均粒徑為3000 5000nm的明膠顆粒在高速機械攪拌機的作用下均勻地 分散在第一溶液中，形成穩定的分散液；
在氬氣保護下，向所述分散液中加入少量碘帕酸，裝入容器中密封、滅菌後存放。實施例3將IOg數均分子量為300000的纖維素加入190g N-甲基氧化嗎啉(NMMO)中，升 溫至90°C，在該溫度下攪拌5. 5小時，得到第一溶液，所述第一溶液在人體標準溫度(37°C) 下粘度為120 200P ；將30g平均粒徑為200 500nm的纖維蛋白顆粒在高速機械攪拌機的作用下均勻 地分散在第一溶液中，形成穩定的分散液；在氬氣保護下，向所述分散液中加入少量三氧化二鉍，裝入容器中密封、滅菌後存 放。將實施例1 3製備的栓塞材料注入生理鹽水中，立即析出白色海綿狀沉澱，沉澱 由內向外逐漸變牢固、密集，形成多孔結構的沉澱物。將所述海綿狀聚合物取出，手感較為 柔軟。因此，實驗結果表明，通過本發明提供的製備方法得到的栓塞材料能夠迅速固化，固 化後形成柔軟的海綿狀多孔結構。從上述實施例可以看出，本發明提供一種栓塞材料組合物及其製備方法，所述栓 塞材料組合物包括糖類物質、蛋白質類物質、水溶性有機溶劑和造影劑。所述糖類物質和蛋 白質類物質形成的水凝膠在水溶性有機溶劑中溶解但不溶脹，因此，在栓塞材料組合物被 注射至動脈瘤腔後，隨著水溶性有機溶劑在血液中的擴散，糖類物質和蛋白質類物質形成 的水凝膠沉澱並固化，形成栓塞體。同時，糖類物質和蛋白質類物質通過各自表面的親水基 團，在水中發生物理交聯作用並迅速膨脹，最終形成多孔結構的永久栓塞體，與現有技術中 栓塞材料組合物相比，質量較小，從而緩解了佔位效應的問題。對所公開的實施例的上述說明，使本領域專業技術人員能夠實現或使用本發明。 對這些實施例的多種修改對本領域的專業技術人員來說將是顯而易見的，本文中所定義的 一般原理可以在不脫離本發明的精神或範圍的情況下，在其它實施例中實現。因此，本發明 將不會被限制於本文所示的這些實施例，而是要符合與本文所公開的原理和新穎特點相一 致的最寬的範圍。
權利要求
1.一種栓塞材料組合物，其特徵在於，包括糖類物質、蛋白質類物質、水溶性有機溶劑 和造影劑；所述糖類物質為多糖和/或多糖衍生物；所述蛋白質類物質為蛋白質和/或蛋白質衍生物。
2.根據權利要求1所述栓塞材料組合物，其特徵在於，所述多糖的重複單元為葡萄糖、 半乳糖、甘露糖、鼠李糖或木酮糖。
3.根據權利要求2所述栓塞材料組合物，其特徵在於，所述多糖為纖維素、甲殼素和澱 粉中的一種或幾種。
4.根據權利要求1所述栓塞材料組合物，其特徵在於，所述多糖衍生物為多糖的羥基 中的氫原子被烷基、氨基或醯基取代的化合物。
5.根據權利要求1所述栓塞材料組合物，其特徵在於，所述蛋白質為膠原蛋白、明膠、 纖維蛋白和彈性蛋白中的一種或幾種。
6.根據權利要求1所述栓塞材料組合物，其特徵在於，所述蛋白質類物質為直徑為 IOOnm IOOOOOnm的微粒或微球。
7.根據權利要求1所述栓塞材料組合物，其特徵在於，所述水溶性有機溶劑為N-甲基 氧化嗎啉、二甲亞碸、N，N-二甲基乙醯胺和異丙醇中的一種或幾種。
8.根據權利要求1所述栓塞材料組合物，其特徵在於，所述栓塞材料組合物的粘度為 120 200P。
9.根據權利要求1 8任意一項所述栓塞材料組合物，其特徵在於，所述造影劑為碘化 物、鉍化合物、鉭粉和金粉中的一種或幾種。
10.一種栓塞材料組合物的製備方法，其特徵在於，包括將多糖和/或多糖衍生物加入水溶性有機溶劑中，得到第一溶液；將蛋白質和/或蛋白質衍生物分散在所述第一溶液中，得到分散液；向所述分散液中加入造影劑，得到水凝膠組合物。
全文摘要
本發明實施例公開了一種栓塞材料組合物及其製備方法，所述栓塞材料組合物包括糖類物質、蛋白質類物質、水溶性有機溶劑和造影劑。所述糖類物質和蛋白質類物質形成的水凝膠在水溶性有機溶劑中溶解但不溶脹，因此，在栓塞材料組合物被注射至動脈瘤腔後，隨著水溶性有機溶劑在血液中的擴散，糖類物質和蛋白質類物質形成的水凝膠沉澱並固化，形成栓塞體。同時，糖類物質和蛋白質類物質通過各自表面的親水基團，在水中發生物理交聯作用並迅速膨脹，最終形成多孔結構的永久栓塞體，與現有技術中栓塞材料組合物相比，質量較小，從而緩解了佔位效應的問題。
文檔編號A61L31/16GK102100933SQ20101024924
公開日2011年6月22日 申請日期2010年8月10日 優先權日2010年8月10日
發明者康亞紅, 李 雨, 羅七一, 謝志永, 金巧蓉 申請人:微創醫療器械(上海)有限公司