一種鹽酸甲氯芬酯胃漂浮緩釋膠囊及製備方法
2023-04-28 06:26:01 4
專利名稱：：一種鹽酸甲氯芬酯胃漂浮緩釋膠囊及製備方法
技術領域：
：本發明屬醫藥
技術領域：
，具體涉及用於口服給藥的鹽酸甲氯芬酯胃漂浮緩釋膠囊及其製備方法。
背景技術：
：鹽酸甲氯芬酯(MeclofenoxateHydrochloride)是法國國家科學研究中心Thuillier教授於1957年人工合成，其化學名稱為2-(二甲基氨基)乙基對氯苯氧基乙酸酯鹽酸鹽。中國從20世紀60年代起開始生產該藥(曾用商品名為氯酯醒)。臨床上，鹽酸甲氯芬酯是使用多年的中樞興奮藥，主要用於腦外傷昏迷、新生兒缺氧、精神錯亂的治療，並且可以用於控制因睡眠過深、覺醒警戒點較低引起的兒童遺尿等(故又稱為遺尿丁)。隨著研究的不斷深入，人們發現氯酯醒是腦細胞代謝功能活化劑，具有清除自由基和脂褐素、促進機體代謝、保護細胞膜、增加記憶及提高智能等作用。隨著上述日益深入的藥理學作用的發現，該藥在抗腦衰老、改進認知功能障礙、改善意識狀態等方面的臨床研究報導也不斷湧現，臨床應用範圍不斷擴大。近年來，阿爾採末病(Alzheimerdisease,AD，又稱早老性痴呆、老年性痴呆)的發病率日趨上升，其相關研究日益成為老年醫學研究中的熱點。AD是一種以進行性記憶和認知功能損害為特徵的多病因因素參與的神經退行性疾病，被列為危害老年人群健康的主要疾病之一。隨著全世界範圍內人口老齡化日趨嚴重，其發病率也在逐年上升，因此，AD必將對世界各國帶來沉重的社會負擔和經濟負。當前大力開發研究新一代AD有效藥物是國際上各研究機構及各大製藥廠的熱點。鹽酸甲氯芬酯具有對抗氧化應激、提高腦膽鹼能功能以及提高學習記憶等多種藥理學作用，它在AD及各類老年痴呆治療中的應用前景己引起老年醫學鹽酸甲氯芬酯弱酸性較穩定，pH增高時，水解反應加速，且pH在3以上時易被水解，失去藥理作用。本研究證明，鹽酸甲氯芬酯在pH6.8時，45分鐘內降解95%以上。鹽酸甲氯芬酯的極不穩定性，限制了其在臨床中的應用，因此研究如何通過劑型設計增加鹽酸甲氯芬酷的穩定性勢在必行。目前鹽酸甲氯芬酯的劑型只有普通片、粉針和膠囊幾種劑型。但這些劑型並不能有效解決鹽酸甲氯芬酯的穩定性問題，不能滿足各種病人的需要。胃漂浮緩釋製劑是指口服後能保持自身密度小於胃內容物密度，而在胃液中呈漂浮狀態的製劑，主要是指根據流體動力學平衡體系設計的漂浮製劑。這種製劑能滯留於胃中，延長藥物釋放時間，增加藥物在胃或十二指腸的吸收程度，降低毒副作用，穩定血藥濃度，減少服藥次數，改善藥物的吸收，提高藥物的生物利用度。研究認為大多數口服藥物主要在小腸中上部(十二指腸至迴腸遠端)的無菌部位吸收，藥物通過此處以後，在結腸部位將被逐漸增多的細菌所分解，在該部位只有極少量藥物和代謝物被吸收。在小腸中上部釋放藥物的量越大，藥物被吸收的就越多；在該部位滯留時間越長，吸收時間也越長。普通的緩控釋系統雖然很好地控制了藥物從系統中的釋放，藥物的生物利用度卻不會提高，這是由於這些製劑在胃腸道滯留時間太短，許多藥物未被釋放，就已經通過了吸收部位。且胃漂浮緩釋製劑對於在腸道內不穩定的藥物或在胃部、小腸上部有專屬性治療的藥物尤為適用。20世紀80年代初Hofmann.LaRoche公司首先推出了Valrelease和ValiumCR兩個漂浮製劑品種，隨後市場上不斷有新的產品問世，但上市胃漂浮緩釋製劑品種卻很少，而胃漂浮緩釋製劑就是一個適合於長期反覆用藥患者的很好的新劑型，值得大力推廣和深人研究。將若能鹽酸甲氯芬酯製成胃漂浮緩釋膠囊，不僅服用方便簡單、安全、高效，而且豐富、充實了藥品市場。
發明內容本發明所要解決的技術問題在於研究設計適於長期反覆用藥的鹽酸甲氯芬酯劑型。本發明提供了一種鹽酸甲氯芬酯胃漂浮緩釋膠囊。本發明的技術關鍵是選擇合適的骨架材料和包衣材料，通過在普通輕質骨架微丸外面包一層緩釋材料來實現胃漂浮緩釋膠囊的製備。由於本發明使用大量輕質骨架材料，所製備的膠囊可在胃內長時間漂浮，藥物可以穩定、緩慢、完全的釋放。採用普通的膠囊時，由於胃腸道pH值逐漸升高，藥物迅速降解，而嚴重影響到藥物療效的穩定發揮。本發明膠囊的丸芯含有(1)活性成分為鹽酸甲氯芬酯；每粒膠囊中活性藥物成分鹽酸甲氯芬酯的含量為50150mg;(2)胃漂浮骨架材料製成的微丸；胃漂浮骨架材料可以是十六醇、十八醇、十八酸，或他們的任意兩種或兩種以上的混合物。胃漂浮骨架材料中還可以加入澱粉、可壓性澱粉、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、交聯聚乙烯吡洛垸酮製劑中允許加入的填充劑，或他們的任意兩種或兩種以上的混合物，以調節藥物的釋放速度或微丸的成型性。(3)胃漂浮骨架微丸外包有一層緩釋包衣材料；該緩釋包衣材料可以是乙基纖維素、醋酸纖維素、緩釋型的聚丙烯酸樹脂尤特奇NE30D、RS30D、RL30D、腸溶型的聚丙烯酸樹I、II、III號、尤特奇SIOO、LIOO，L30D-55，或他們的任意兩種或兩種以上的混合物。在緩釋包衣層中除了成膜材料外，還可以加入增塑劑、致孔劑、抗粘著劑、遮光劑、著色劑。緩釋包衣層的增塑劑可以是甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、蓖麻油或其衍生物、甘油單醋酸酯、甘油三醋酸酯、葵二酸二丁(乙)酯、鄰苯二甲酸二丁(乙)酯和檸檬酸三乙酯，或他們的任意兩種或兩種以上的混合物；緩釋包衣層的致孔劑可以為聚乙二醇(PEG)、tt油、甘露醇，或他們的任意兩種或兩種以上的混合物；抗粘著劑可以是滑石粉、微粉矽膠、硬脂酸鎂，或他們的任意兩種或兩種以上的混合物；遮光劑可以是鈦白粉；可以根據需要加入各種顏色的著色劑。本發明的另一目的提供了鹽酸甲氯芬酯胃漂浮緩釋膠囊的製備方法。該方法包括下列步驟1.丸芯處方組成(IOOO粒)組分名稱重量鹽酸甲氯芬酯50.0g微晶纖維素40.0g十六醇300.0g交聯聚乙烯吡咯垸酮lO.Og規格400mg/粒2.丸芯製備工藝將原料藥經適當乾燥後粉碎，過100目篩；另取微晶纖維素、十六醇、交聯聚乙烯吡咯垸酮分別過80目篩；按處方量稱量並混合均勻，加pH2—5的水溶液適量，制軟材，經擠出一滾圓法製備微丸，4(TC乾燥3小時，2028目篩整粒，備用。3.包衣液處方乙基纖維素(20cp)20g聚乙二醇400lg滑石粉2g80%乙醇1000mL4.包衣工藝採用常規的流化床薄膜包衣技術進行，包衣增重約在4%。本發明採用胃漂浮緩釋技術來克服胃腸道中pH值逐漸升高，對膠囊中藥物穩定性的不良影響，避免了人體腸液對膠囊中鹽酸甲氯芬酯的降解，來保證藥物實現穩定、緩慢、完全的釋放，膠囊一R服用兩次，可在胃內持續漂浮8小時以上，藥物持續釋放12小時，最終釋放度達到90%以上，從而增強了藥物的穩定性，延長了藥物的療效，極大地方便了病人用藥。具體實施方式下面結合實例1對胃漂浮緩釋膠囊的漂浮情況和藥物在體外釋放數據，進一步說明本發明的可行性。本發明不僅局限於以下實施實例。體外藥物釋放的測定照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第一法)，由於本膠囊為胃內滯留型製劑，故選用人工胃液為溶出介質。以0.1mol/L鹽酸200ml為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，每2小時，取溶液2ml，濾過，取續濾液作為供試品溶液，並更換溶出介質，依法操作至12小時。實施例l1)丸芯處方組成(IOOO粒)組分名稱重量鹽酸甲氯芬酯50.0g微晶纖維素40.0g十六醇300.0g交聯聚乙烯吡咯垸酮10.0g規格400mg/粒2)丸芯製備工藝將原料藥經適當乾燥後粉碎，過100目篩；另取微晶纖維素、十六醇、交聯聚乙烯吡咯烷酮分別過80目篩；按處方量稱量並混合均勻，加pH2-5的水溶液適量，制軟材，經擠出一滾圓法製備微丸，4(TC乾燥3小時，2028目篩整粒，備用。3)包衣液處方乙基纖維素(20cp)20g聚乙二醇400lg滑石粉2g80%乙醇1000mL4)包衣工藝採用常規的流化床薄膜包衣技術進行，包衣增重約在4%。從下表中的數據可以看出，由本發明製備的製劑在胃內能長時間存留。藥物持續釋放12小時，最終釋放度達到90%以上。實例1製備胃漂浮緩釋膠囊5分鐘起漂率和8小時漂浮率考察tableseeoriginaldocumentpage9實例1製備胃漂浮緩釋膠囊累積溶出度測定結果tableseeoriginaldocumentpage9實施例21)丸芯處方組成(IOOO粒)tableseeoriginaldocumentpage9規格400mg/粒2)丸芯製備工藝將原料藥經適當乾燥後粉碎，過100目篩；另取微晶纖維素、澱粉、十八醇、交聯聚乙烯吡咯烷酮分別過80目篩；按處方量稱量並混合均勻，加pH2-5的水溶液適量，制軟材，經擠出—滾圓法製備微丸，40'C乾燥3小時，2028目篩整粒，備用。3)包衣液處方乙基纖維素(20cp)20g聚乙二醇400lg滑石粉2g80%乙醇1000mL4)包衣工藝採用常規的流化床薄膜包衣技術進行，包衣增重約在4%。實施例31)丸芯處方組成(iooo粒)組分名稱重量鹽酸甲氯芬酯50.0g微晶纖維素40.0g十六醇200.0g十八酸跳Og交聯聚乙烯吡咯垸酮訓g規格400mg/粒2)丸芯製備工藝將原料藥經適當乾燥後粉碎，過100目篩；另取微晶纖維素、十六醇、十八酸、交聯聚乙烯吡咯烷酮分別過80目篩按處方量稱量並混合均勻，加pH2-5的水溶液適量，制軟材，經擠出一滾圓法製備微丸，4(TC乾燥3小時，2028目篩整粒，備用。3)包衣液處方乙基纖維素(20cp)20g聚乙二醇400lg滑石粉2g80%乙醇1000mL4)包衣工藝採用常規的流化床薄膜包衣技術進行，包衣增重約在4%。實施例41)丸芯處方組成(1000粒)組分名稱重量鹽酸甲氯芬酯50.0g微晶纖維素40.0g十六醇300.0g乳糖lO.Og規格400mg/粒2)丸芯製備工藝將原料藥經適當乾燥後粉碎，過100目篩；另取微晶纖維素、十六醇、乳糖分別過80目篩；按處方量稱量並混合均勻，加pH2-5的水溶液適量，制軟材，經擠出一滾圓法製備微丸，4(TC乾燥3小時，2028目篩整粒，備用。3)包衣液處方乙基纖維素(20cp)20g鄰苯二甲酸二乙酯2g聚乙二醇400lg滑石粉2g80%乙醇1000mL4)包衣工藝釆用常規的流化床薄膜包衣技術進行，包衣增重約在4%。實施例51)丸芯處方組成(iooo粒)組分名稱重量鹽酸甲氯芬酯50.0g微晶纖維素30.0g十六醇300.0g交聯聚乙烯吡咯垸酮10.0g乳糖訓g規格400mg/粒2)丸芯製備工藝將原料藥經適當乾燥後粉碎，過100目篩；另取微晶纖維素、十六醇、交聯聚乙烯吡咯垸酮、乳糖分別過80目篩按處方量稱量並混合均勻，加pH2-5的水溶液適量，制軟材，經擠出一滾圓法製備微丸，4(TC乾燥3小時，2028目篩整粒，備用。3)包衣液處方醋酸纖維素20g鄰苯二甲酸二乙酯2g聚乙二醇40003g微粉矽膠2g丙酮1000mL4)包衣工藝採用常規的流化床薄膜包衣技術進行，包衣增重約在10%。實施例61)丸芯處方組成(1000粒)組分名稱重量鹽酸甲氯芬酯50.0g微晶纖維素30.0g十八酸300.0g交聯聚乙烯吡咯烷酮10.0g甘露醇10.0g規格400mg/粒2)丸芯製備工藝將原料藥經適當乾燥後粉碎，過100目篩；另取微晶纖維素、十八酸、交聯聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇分別過80目篩；按處方量稱量並混合均勻，加pH2-5的水溶液適量，制軟材，經擠出一滾圓法製備微丸，40'C乾燥3小時，2028目篩整粒，備用。3)包衣液處方RS30D75g檸檬酸三乙酯7.5g聚乙二醇4007.5g微粉矽膠20g水1000mL4)包衣工藝採用常規的流化床薄膜包衣技術進行，包衣增重約在15%。權利要求1.一種鹽酸甲氯芬酯的胃漂浮緩釋膠囊，其特徵在於該膠囊的丸芯含有(1)活性成分鹽酸甲氯芬酯，(2)胃漂浮骨架材料製成的微丸，(3)緩釋包衣材料層。2.根據權利要求1所述一種鹽酸甲氯芬酯胃漂浮緩釋膠囊，其特徵在於每粒膠囊中活性成分鹽酸甲氯芬酯的含量為50~150mg。3.根據權利要求1所述一種鹽酸甲氯芬酯的胃漂浮緩釋膠囊，其特徵在於其中所述的胃漂浮骨架材料為十六醇、十八醇或十八酸或它們的兩種或兩種以上的混合物材料。4.根據權利要求3所述的胃漂浮骨架材料，其特徵在於其中所述的該胃漂浮骨架材料中還可以加入填充劑澱粉、可壓性澱粉、微晶纖維素、乳糖、甘露醇或交聯聚乙烯吡洛烷酮，或它們的兩種或兩種以上的混合物。5.根據權利要求1所述的一種鹽酸甲氯芬酯的胃漂浮緩釋膠囊，其特徵在於其中所述的胃漂浮骨架材料製成的微丸選用pH2-5的水溶液或緩衝鹽作為粘合劑溶劑；其中的水溶液為鹽酸溶液、醋酸溶液、磷酸溶液、檸檬酸溶液或乳酸溶液；緩衝鹽為醋酸緩衝液、檸檬酸緩衝液或磷酸鹽緩衝液。6.根據權利要求所述一種鹽酸甲氯芬酯的胃漂浮緩釋膠囊，其特徵在於其中所述的緩釋包衣材料層外包有的緩釋包衣材料為乙基纖維素、醋酸纖維素、緩釋型的聚丙烯酸樹脂尤特奇NE30D、RS30D、RL30D、腸溶型的聚丙烯酸樹I、II、III號或尤特奇SIOO、L100或L30D-55或它們的兩種或兩種以上的混合物。7.根據權利要求6所述的緩釋包衣材料，其特徵在於在緩釋包衣層中除了成膜材料外，還可以加入增塑劑、致孔劑、抗粘著劑、遮光劑或著色劑。8.根據權利要求7所述緩釋包衣材料，其特徵在於其中所述緩釋包衣層的增塑劑為甘油、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油或其衍生物、甘油單醋酸酯、甘油三醋酸酯、葵二酸二丁(乙)酯、鄰苯二甲酸二丁(乙)酯或檸樣酸三乙酯或它們的兩種或兩種以上的混合物；致孔劑為聚乙二醇、甘油或甘露醇或它們的兩種或兩種以上的混合物；抗粘著劑為滑石粉、微粉矽膠或硬脂酸鎂或它們的兩種或兩種以上的混合物；遮光劑為鈦白粉。9.一種如權利要求1所述的含有鹽酸甲氯芬酯的胃漂浮緩釋膠囊的製備方法，其特徵在於，該方法包括下列步驟-(1)丸芯處方組成1000粒組分名稱鹽酸甲氯芬酯微晶纖維素十六醇交聯聚乙烯吡咯垸酮規格400mg/粒(2)丸芯製備工藝將原料藥經適當乾燥後粉碎，過100目篩；另取微晶纖維素、十六醇、交聯聚乙烯吡咯垸酮分別過80目篩；按處方量稱量並混合均勻，加pH2-5的水溶液適量，制軟材，經擠出—滾圓法製備微丸，4(TC乾燥3小時，2028目篩整粒，備用；(3)包衣液處方乙基纖維素(20cp)20g聚乙二醇400lg滑石粉2g80%乙醇1000mL(4)包衣工藝採用常規的流化床薄膜包衣技術進行，包衣增重約在4%。全文摘要本發明公開了一種鹽酸甲氯芬酯胃漂浮緩釋膠囊。本發明採用胃漂浮緩釋技術來克服胃腸道中pH值逐漸升高，對膠囊中藥物穩定性的不良影響，避免了人體腸液對膠囊中鹽酸甲氯芬酯的降解，以保證藥物實現穩定、緩慢、完全的釋放。本發明膠囊一日服用兩次，可在胃內持續漂浮8小時以上，藥物持續釋放12小時，最終釋放度達到90％以上，從而增強了藥物的穩定性，延長了藥物的療效，極大地方便了病人用藥。本發明提供了製備方法。文檔編號A61K47/44GK101229149SQ200710036878公開日2008年7月30日申請日期2007年1月26日優先權日2007年1月26日發明者胡海洋,茅關興,陳大為申請人:上海醫藥工業有限公司