支鏈胺基酸依賴性氨基轉移酶的抑制劑及其在治療糖尿病性視網膜病中的應用的製作方法

2023-04-28 13:37:01

專利名稱：：支鏈胺基酸依賴性氨基轉移酶的抑制劑及其在治療糖尿病性視網膜病中的應用的製作方法
背景技術：
：在美國，有超過一千四百萬的人患有糖尿病。所有糖尿病患者都有發生視網膜併發症的危險。然而，患有I型糖尿病、即胰島素依賴性糖尿病的患者所面臨的發生嚴重視力損失的危險性比患有II型糖尿病、即非胰島素依賴性糖尿病的患者要大。視網膜病是視網膜的任一非炎性疾病。糖尿病性視網膜病是與任一類型糖尿病有關的任一視網膜病。在糖尿病患者中，高血糖水平首先引起患者眼睛中的生長因子增多。該病理狀況被稱為「糖尿病性視網膜病前階段」，並且如果不進行預防性治療的話，可導致完全的糖尿病性視網膜病。視網膜病將在某種程度上終生影響大多數糖尿病患者。當今，視網膜病是導致年齡在20-74歲之間的美國人失明的主要原因，並且預計在美國將損害大約三分之一糖尿病患者的視力。在美國，在糖尿病患者人群當中，每年新發生多至40000例失明(CDC，未公開出版的數據，1993)。糖尿病患者由於視網膜病而失明的可能性比一般人群高25倍。糖尿病性視網膜病有兩個階段—一般首先發生的非增殖階段、和增殖階段。非增殖階段也稱為「背景糖尿病性視網膜病」，其特徵是基底膜增厚、視網膜周皮細胞喪失、大血管異常、視網膜微內動脈瘤、視網膜出血(也稱為「斑點」出血)、視網膜水腫、特別是糖尿病性斑點水腫、與視網膜缺血或不良視網膜灌注(即不良血管生成)有關的毛細血管封閉、以及軟和硬的滲出物。增殖階段估計影響著700,000美國人(Chen等人，J.Miss.StateMed.Assoc.36(7)201-208(1995))，其特徵是從視網膜或遍及視網膜或視神經盤的內表面的視神經或到達玻璃體腔內的新血管生成和維管組織生長(即涉及神經膠質和纖維成分的瘢痕形成)。增殖階段可導致潮紅性或新血管性青光眼。不論在哪個階段都有可能發生斑點水腫，並且其與視網膜新血管生成的併發症一起是導致糖尿病相關性視力損失的兩個主要視網膜原因。雖然糖尿病性視網膜病的病理階段已充分描述過，但是人們對作為糖尿病性視網膜病基礎的分子事件知道的很少。這部分是由於根據給定個體，這種疾病會發展10-30年。嚴格控制血糖和高血壓以及糖尿病的眼睛篩分似乎有益於預防該疾病。目前的治療由眼科醫師定期檢查、雷射光致凝固法和玻璃體手術組成。增厚或牽涉斑點中心的斑點水腫是用病灶性斑點光致凝固法進行治療的。小的(直徑小於50mu)低強度雷射灼傷的靶區域是斑點的滲漏區域(Murphy，Amer.FamilyPhysician51(4)785-796(1995))。如果斑點水腫持續的話，可能需要再次治療。患有嚴重-非常嚴重非增殖性視網膜病的患者和有高度增殖性視網膜病危險性的患者或者已經患有早期或晚期增殖性視網膜病的患者是用散射或全視網膜(panretinal)光致凝固法治療。全視網膜光致凝固法包括1500-2000個雷射灼傷，這些雷射灼傷的直徑為500mu，在視網膜的外周中間和外周部分(Murphy(1995)見上文)。對於糖尿病小血管併發症的發展，得到最充分證明的生化機制是山梨醇途徑。在山梨醇途徑中，醛糖還原酶催化葡萄糖轉化成山梨醇，和催化半乳糖轉化成半乳糖醇。醛糖還原酶對葡萄糖的底物親和力很低。因此，當葡萄糖濃度正常時，該途徑沒有活性。在高血糖期間，山梨醇途徑變得有活性。對於視網膜周皮細胞，例如對於葡萄糖穿透不需要胰島素的視網膜周皮細胞，該山梨醇途徑的激活很重要。類似地，視網膜毛細血管細胞似乎含有大量醛糖還原酶(Ferris，HospitalPractice79-89(May15，1993))。由於糖尿病性視網膜病的流行，需要對該疾病進行有效的預防和治療。因此，本發明的主要目的是提供預防和治療糖尿病性視網膜病的方法，包括在糖尿病性視網膜病前階段，非增殖性糖尿病性視網膜病階段和增殖性糖尿病性視網膜病階段進行治療。本發明的這個目的和其它目的可從本文提供的詳細描述中清楚地看出。發明概述本發明涉及預防和治療糖尿病性視網膜病的方法，包括在糖尿病性視網膜病前階段，非增殖性糖尿病性視網膜病階段和增殖性糖尿病性視網膜病階段進行治療。該方法包括施用支鏈胺基酸依賴性氨基轉移酶途徑抑制劑。支鏈胺基酸依賴性氨基轉移酶途徑(BCAT)抑制劑優選為式I、II和/或III化合物、或其可藥用鹽、酯、前藥、或醯胺其中R9是H；烷基；環烷基；含有滷素、胺、烷氧基、環烷基、或羥基的取代烷基；烯丙基；炔基；鏈烷醯基；烷氧基烷醯基；磺醯基；苯基；苄基；或芳基烷基；m和n獨立地為1-3的整數；R1-R8和R10-R14獨立地為H、烷基、或取代烷基；且X＝NR14、O或S。這些化合物可具有一個或多個不對稱碳原子，並且每個不對稱中心可以是外消旋(RS)或手性的(R或S)。優選的化合物是定義如下的式I、II或III化合物其中m和n是1；X是NR14；R9是H；R4是甲基；R4和R5是甲基；R8是甲基；R10是甲基；R7和R8是甲基；R4和R8是甲基；R1-R8和R10-R13是H；R9是烷基；R9是苄基；R14是烷基；R9是芳基烷基；R9是環烷基；R1-R8是H；R1-R8和R10-R11是H；R1-R2和R7-R8是H；或R2是甲基。更優選的化合物是定義如下的式II化合物其中R3是烷基，R1-R2和R4-R11以及R14是氫，m和n是1，且X是NR14；R3和R11是烷基，R1-R2和R4-R10以及R14是氫，m和n是1，且X是NR14；R3和R11是烷基，R1-R2和R4-R10以及R14是氫，m和n是1，R9是烷基；且X是NR14；和R1-R11和R14是氫，m和n是1，且X是O。尤其優選的化合物選自(1-烯丙基氨基甲基環己基)乙酸；(1-丙-2-炔基氨基甲基環己基)乙酸；{1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環己基}乙酸；{1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環己基}乙酸；1α，3β，5β-(1-烯丙基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-丙-2-炔基氨基甲基環己基)乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環己基}乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環己基}乙酸；反式-((1R，3R)-1-烯丙基氨基甲基-3-甲基環己基)乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-丙-9-炔基氨基甲基環己基)乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環己基}乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環己基}乙酸；1α，3β，5β-{1-[(環丙基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-1-[(環丙基甲基氨基)甲基]-3-甲基環己基}乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-甲基氨基甲基環己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-乙基氨基甲基-3-甲基環己基)乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-丙基氨基甲基環己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-丁基氨基甲基-3-甲基環己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-羥基甲基-3-甲基環己基)乙酸；1α，3β，5β-{[-[(羥基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸；1α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二乙基環己基)乙酸，鹽酸鹽；反式-(1R，3R)(1-氨基甲基-3-甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-2-甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-3，3-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(±)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環戊基)乙酸，鹽酸鹽；(順式/反式)-(3R)-(1-氨基甲基-3-甲基環戊基)乙酸，鹽酸鹽；(+)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環戊基)乙酸，鹽酸鹽；(+)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環戊基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-丙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-乙基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-苄基氨基甲基)-3，5-二甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-二甲基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-丁基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-{1-[(苄基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-甲基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-[1-(乙醯基氨基甲基)-3，5-二甲基環己基]乙酸；1α，3β，5β-(1-(異丁基氨基甲基)-3，5-二甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-[3，5-二甲基-1-(苯乙基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(3-苯基丙基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環丁基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-(異丙基氨基甲基)-3，5-二甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；1-氨基甲基-1-環己烷乙酸；1-氨基甲基-1-環戊烷乙酸；1-氨基甲基-1-環戊烷乙酸，鈉鹽；1-(羥基甲基)環己烷乙酸，鈉鹽；{1-[(2-甲基丁基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；(1-乙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環丙基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(2-羥基-1-甲基乙基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(異丁基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；(1-丙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；[1-(異丙基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；(1-環己基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；[1-(苄基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；((1R，3R)-3-甲基-1-丙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[環戊基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環己基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)環己基]乙酸；[1-(乙醯基氨基甲基)環己基]乙酸；((3R，5S)-1-環丁基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-3，5-二甲基-1-[(2-甲基丁基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(2-羥基-1-甲基乙基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(2，2-二甲氧基乙基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(環戊基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(環己基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-環己基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-羧基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸；反式-((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；順式-((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-二甲基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-丁基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(2，2-二甲氧基乙基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；(1-甲基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(苄基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(苯乙基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；{1-[(3-苯基丙基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鈉鹽；((3R，5S)-1-乙基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-4-乙基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-4-丙基環己基)乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-3，5-二甲基-1-丙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；[(1R，3R)-1-(苄基氨基甲基)-3-甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；{(1R，3R)-1-[(苄基甲基氨基)甲基]-3-甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；和((1R，3R)-3-甲基-1-甲基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽。一些式I、II和III化合物是已知的。美國專利4024175及其分案4087544公開了式A化合物其中R1是氫或低級烷基，且n是4、5或6。所公開的應用有抗氨基硫脲誘導的痙攣的保護作用；抗卡地阿唑痙攣的保護作用；腦疾病、癲癇、衰弱發作、運動機能減退、和顱創傷；和腦功能改善。這些化合物可用於老年患者。這兩篇專利引入本發明以作參考。美國專利5563175及其各個分案公開了式B化合物或其可藥用鹽其中R1是具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基、或具有3-6個碳原子的環烷基；R2是氫或甲基；且R3是氫、或羧基。這些專利引入本發明以作參考。本發明還公開了式IV新化合物、或其可藥用鹽、酯、前藥、或醯胺其中R1-R4是氫或烷基；X是NR5或O；R5是氫或烷基；R6是氫、烷基、苄基、鏈烷醯基、烷氧基烷醯基、芳基烷基、烷氧基、環烷基、烯丙基、烷基環烷基、烷氧基、環烷基、烷基環烷基、三取代的滷代烷基，並且當R1-R4分別是氫時，則R6不是氫或甲基。象式I、II和III化合物一樣，本發明式IV化合物也可以預防和治療糖尿病性視網膜病，包括在糖尿病性視網膜病前階段，非增殖性糖尿病性視網膜病階段和增殖性糖尿病性視網膜病階段進行治療。優選的化合物是定義如下的式IV化合物其中R2和R4是氫，且R1和R3是烷基；R2和R4是氫，且R1和R3是甲基；R1-R4是氫；R1是烷基，且R2-R4是氫；R1是甲基，且R2-R4是氫；R5是氫；X是NR6；X是O；R6是烷基；R6是苄基；R6是乙醯基；R6是苯基烷基；R6是環烷基；R6是三氟烷基；R6是烷基環烷基；R6是烷氧基；和R6是烯丙基。其它優選的化合物是定義如下的式IV化合物，其中R2和R4是氫，且R1和R3是甲基；R1-R4是氫；R1是甲基，且R2-R4是氫；R5是氫，X是NR6；R6是烷基；R6是苄基；R6是乙醯基；R6是苯基烷基；R6是環烷基；R6是三氟烷基；R6是烷基環烷基；R6是烷氧基；和R6是烯丙基。尤其優選的化合物選自(1-烯丙基氨基甲基環己基)乙酸；(1-丙-2-炔基氨基甲基環己基)乙酸；{1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環己基}乙酸；{1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環己基}乙酸；1α，3β，5β-(1-烯丙基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-丙-2-炔基氨基甲基環己基)乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環己基}乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環己基}乙酸；反式-((1R，3R)-1-烯丙基氨基甲基-3-甲基環己基)乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-丙-2-炔基氨基甲基環己基)乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環己基}乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環己基}乙酸；1α，3β，5β-{1-[(環丙基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-1-[(環丙基甲基氨基)甲基]-3-甲基環己基}乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-甲基氨基甲基環己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-乙基氨基甲基-3-甲基環己基)乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-丙基氨基甲基環己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-丁基氨基甲基-3-甲基環己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-羥基甲基-3-甲基環己基)乙酸；1α，3β，5β-{1-[(羥基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸；1α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二乙基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-丙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-乙基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-苄基氨基甲基)-3，5-二甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-二甲基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-丁基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-{1-[(苄基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-甲基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-[1-(乙醯基氨基甲基)-3，5-二甲基環己基]乙酸；1α，3β，5β-(1-(異丁基氨基甲基)-3，5-二甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-[3，5-二甲基-1-(苯乙基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(3-苯基丙基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環丁基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-(異丙基氨基甲基)-3，5-二甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；{1-[(2-甲基丁基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；(1-乙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環丙基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(2-羥基-1-甲基乙基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(異丁基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；(1-丙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；[1-(異丙基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；(1-環己基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；[1-(苄基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；((1R，3R)-3-甲基-1-丙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[環戊基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環己基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)環己基]乙酸；[1-(乙醯基氨基甲基)環己基]乙酸；((3R，5S)-1-環丁基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-3，5-二甲基-1-[(2-甲基丁基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(2-羥基-1-甲基乙基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(2，2-二甲氧基乙基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(環戊基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(環己基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-環己基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-羧基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸；反式-((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；順式-((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-二甲基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-丁基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(2，2-二甲氧基乙基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；(1-甲基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(苄基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(苯乙基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；{1-[(3-苯基丙基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鈉鹽；((3R，5S)-1-乙基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-4-乙基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-4-丙基環己基)乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-3，5-二甲基-1-丙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；[(1R，3R)-1-(苄基氨基甲基)-3-甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；{(1R，3R)-1-[(苄基甲基氨基)甲基]-3-甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；和((1R，3R)-3-甲基-1-甲基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽。本發明還涉及藥物組合物，其中包含治療有效量的一種或多種式IV化合物和可藥用載體。式II化合物，例如加巴噴丁可用於治療多種病症，例如神經變性疾病(US5084479)、抑鬱症(US5025035)、焦慮/恐慌(US5792796)、躁狂/兩極性障礙(US5510381)、抗炎性疾病(WO98158641)、胃腸道損傷(WO99108670)、青光眼、和疼痛。因為式II和式IV化合物都能影響BCAT途徑，和影響在每一上述適應徵中所涉及的穀氨酸的合成，式IV化合物還可用於治療這些適應症。因此，本發明還涉及式IV化合物在治療各種或一種以上神經變性疾病(包括但不限於ALS、帕金森氏病、和阿耳茨海默氏病)、抑鬱症、焦慮/恐慌、躁狂/兩極性障礙、抗炎性疾病、青光眼、疼痛、或胃腸道損傷中的應用。附圖簡述附圖1.表明視網膜中BCAT穿梭的圖。其中突出顯示了適當穿梭，並且該穿梭表明了神經膠質中的支鏈胺基酸如何能夠將α-酮基戊二酸氨基轉移以形成穀氨酸。BCKA產物越過小間隙(以灰色表示)擴散到神經元中，在神經元中通過經由BCATc與穀氨酸發生氨基轉移作用而轉化回支鏈胺基酸。縮寫如下BCAA＝支鏈胺基酸；GLU＝穀氨酸；GLN＝穀氨醯胺；G1n』ase＝穀氨醯胺酶；pyr＝丙酮酸；PC＝丙酮酸羧基酶，αKG＝α-酮基戊二酸，BCATm＝線粒體支鏈氨基轉移酶；BCATc＝胞漿支鏈氨基轉移酶；BCKA＝支鏈酮酸；GDH＝穀氨酸脫氫酶。附圖2.丙酮酸濃度對來自體內的視網膜將H14CO3摻合到穀氨酸+穀氨醯胺(A)和丙酮酸+乳酸(B)中的影響。將半側視網膜在具有25mMH14CO3的標準條件下於37℃培養20分鐘。培養基中的丙酮酸濃度為0.2或5mM。所示的值以平均值±SEM表示(n＝4，*p＜0.05)。縮寫gln+glu＝標記的穀氨酸+穀氨醯胺的總和；pyr+lact＝標記的丙酮酸+乳酸的總和。附圖3.在大鼠視網膜中BCAT同工酶的表達。如本文所述，使用ECL檢測試劑盒進行組織提取、SDS-PAGE、和免疫印跡。使用免疫親和純化的大鼠抗-BCATc肽抗體(1∶1000)和人抗BCATm抗體(1∶1000)。附圖4.加巴噴丁(GBP)和支鏈胺基酸對來自體內的視網膜將H14CO3摻合到穀氨酸+穀氨醯胺中的影響。將半側視網膜在具有25mMH14CO3和0.2mM丙酮酸的標準條件下於37℃培養20分鐘。在一些情況下，培養基中含有加巴噴丁(1mM)，在其它情況下，培養基分別含有GBP(1mM)+所有三種支鏈胺基酸(0.2mM)。所示的值以在20分鐘內摻入到穀氨酸+穀氨醯胺中的H14CO3的平均值±SEM表示(n＝4，*p＜0.001，**p＜0.01)。縮寫gln+glu＝標記的穀氨酸+穀氨醯胺的總和。附圖5.加巴噴丁(GBP)濃度對來自體內的視網膜將H14CO3摻合到穀氨酸+穀氨醯胺中的影響。條件類似於附圖4的條件，但是GBP濃度不同。所示的值以平均值±SEM表示(n＝6-7，*p＜0.05)。縮寫GLN+GLU＝穀氨酸+穀氨醯胺的總和；LACT+TCA＝乳酸+TCA循環中間體的總和。發明詳述本發明是基於下述發現眼內注射穀氨酸會引起神經節細胞損失，這與早期糖尿病性視網膜病有關(Vorwerk等人。IOVS371618-1624(1996))，支鏈胺基酸依賴性氨基轉移酶途徑的抑制劑例如加巴噴丁能有效地抑制穀氨酸合成，因此能預防糖尿病性視網膜病。因此本發明提供了預防和治療糖尿病性視網膜病的方法，包括在糖尿病性視網膜病前階段，非增殖性糖尿病性視網膜病階段和增殖性糖尿病性視網膜病階段進行治療。「預防」是表示完全或部分保護個體不發生糖尿病性視網膜病、特別是糖尿病性斑點水腫。「治療」是表示改善糖尿病性視網膜病，並完全或部分保護患者以使得糖尿病性視網膜病、特別是糖尿病性斑點水腫不進一步惡化。本發明方法包括以能足夠預防或治療視網膜病的量施用支鏈胺基酸依賴性氨基轉移酶途徑抑制劑。在本發明方法中，可以使用任意支鏈胺基酸依賴性氨基轉移酶途徑抑制劑，只要其安全有效即可。在本文中，「支鏈胺基酸依賴性氨基轉移酶(BCAT)抑制劑」是指能在該途徑的任意和所有點影響支鏈胺基酸依賴性氨基轉移酶途徑的化合物，並且旨在包括所有這樣的化合物。BCAT抑制劑優選為上述式I、II和/或III化合物，或其可藥用BCAT途徑抑制類似物或其前藥，或它們的可藥用鹽、酯、或醯胺。除非另有說明，否則下述定義在本文中始終適用。「烷基」是指具有1-10個碳原子(除非另有說明)的直鏈或支鏈烴基，包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基等。「滷素」包括氟、氯、溴、和碘。「鏈烯基」是指具有2-6個碳原子和一個雙鍵的直鏈和支鏈烴基，包括乙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯基丁基、3-己烯-1-基等。「炔基」是指具有2-6個碳原子和一個三鍵的直鏈和支鏈烴基，包括乙炔基、3-丁炔-1-基、丙炔基、2-丁炔-1-基、3-戊炔-1-基等。「環烷基」是指單環或多環烴基，例如環丙基、環庚基、環辛基、環癸基、環丁基、金剛烷基、降蒎烷基、十氫萘基、降冰片烷基、環己基、和環戊基。這樣的基團可以被基團例如羥基、酮基等取代。還包括其中有1-3個雜原子代替碳的環。這樣的基團稱為「雜環基」，是指攜帶至少一個選自O、S、或NR2的雜原子的環烷基，例如取代或未取代的環氧乙烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃、哌嗪基、醯基哌嗪基、吡咯烷基、和嗎啉。「烷氧基」是指通過氧鍵合的上述烷基，包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基等。此外，烷氧基還包括聚醚例如-O-(CH2)2-O-CH3等。「鏈烷醯基」是指通過羰基連接的烷基，即C1-C5-C(O)-。這樣的基團包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、和異丁醯基。「醯基」是指通過羰基鍵合的烷基或芳基(Ar)，即R-C(O)-。例如，醯基包括C1-C6鏈烷醯基，包括取代的鏈烷醯基，其中烷基部分可被NR4R5或羧基或雜環基取代。典型的醯基包括乙醯基、苯甲醯基等。上述烷基、鏈烯基、烷氧基、和炔基可任選被取代，優選被1-3個選自下述的基團取代NR4R5、苯基、取代苯基、硫代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、滷素、腈、環烷基、和5元或6元碳環或具有1或2個選自氮、取代氮、氧和硫的雜原子的雜環。「取代氮」是指攜帶C1-C6烷基或(CH2)nPh的氮，其中n為1、2或3。還包括全滷代或多滷代。取代烷基的實例包括2-氨基乙基、五氯乙基、三氟甲基、2-二乙基氨基乙基、2-二甲基氨基丙基、乙氧基羰基甲基、3-苯基丁基、甲基硫基甲基、甲氧基甲基、3-羥基戊基、2-羧基丁基、4-氯丁基、3-環丙基丙基、五氟乙基、3-嗎啉基丙基、哌嗪基甲基、和2-(4-甲基哌嗪基)乙基。取代炔基的實例包括2-甲氧基乙炔基、2-乙基乙炔基、4-(1-哌嗪基)-3-(丁炔基)、3-苯基-5-己炔基、3-二乙基氨基-3-丁炔基、4-氯-3-丁炔基、4-環丁基-4-己烯基等。代表性的取代烷氧基包括氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羥基丙氧基、6-羧基己氧基等。此外，取代的烷基、鏈烯基、和炔基的實例包括二甲基氨基甲基、羧基甲基、4-二甲基氨基-3-丁烯-1-基、5-乙基甲基氨基-3-戊炔-1-基、4-嗎啉基丁基、4-四氫吡啶基丁基、3-咪唑烷-1-基丙基、4-四氫噻唑-3-基丁基、苯基甲基、3-氯苯基甲基等。術語「Ar」和「芳基」是指取代和未取代的芳基。雜芳基具有4-9個環原子，其中有1-4個環原子獨立地選自O、S和N。優選的雜芳基在5元或6元芳環中具有1或2個雜原子。芳基和雜芳基的定義中包括單環和二環芳香環系。典型的芳基和雜芳基包括苯基、3-氯苯基、2，6-二溴苯基、吡啶基、3-甲基吡啶基、苯並噻吩基、2，4，6-三溴苯基、4-乙基苯並噻吩基、呋喃基、3，4-二乙基呋喃基、萘基、4，7-二氯萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基等。優選的芳基是苯基和被1、2或3個獨立地選自下述的基團取代的苯基烷基、烷氧基、巰基、烷硫基、羥基、羰基、氨基、式NR4R5胺、和T(CH2)mQR4或T(CH2)mCO2R4，其中m是1-6，T是O、S、NR4、N(O)R4、NR4R6Y、或CR4R5，Q是O、S、NR5、N(O)R5、或NR5R6Y，其中R4和R5如上所述，且R7是烷基或取代烷基，例如甲基、三氯乙基、二苯基甲基等。所述烷基和烷氧基可如上所述被取代。例如，代表性基團有羧基烷基、烷氧基羰基烷基、羥基烷基、羥基烷氧基、和烷氧基烷基。符號「-」表示一個鍵。術語「患者」是指包括人在內的所有動物。患者的實例包括人、牛、狗、貓、山羊、綿羊、和豬。本發明化合物可以以非溶劑合物以及溶劑合物的形式存在，包括水合物形式。包括水合物形式在內的溶劑合物形式一般等同於非溶劑合物形式，並且包括在本發明範圍內。一些本發明化合物具有一個或多個手性中心，並且每個手性中心可以呈R(D)或S(L)構型。本發明包括所有對映體異構和異構體形式，及其適當混合物。式I、II和III化合物能進一步形成可藥用類似物，包括鹽、酯、醯胺、和前藥。本文所用術語「可藥用鹽、酯、醯胺、和前藥」是指本發明化合物的羧酸鹽、胺基酸加成鹽、酯、醯胺、和前藥，從合理的醫用角度來看，它們適用於和患者的組織接觸而不引起任何不適當的毒性、刺激、變態反應等，具有合理的有益/危險比例，能有效地實現其預期應用，並且可能的話，還包括本發明化合物的兩性離子形式。術語「鹽」是指本發明化合物的相對無毒性的無機酸或有機酸加成鹽。這些鹽可在化合物的最終分離和純化期間在原位製得，或者通過將純化的游離鹼形式的化合物與合適的有機酸或無機酸單獨反應，並分離出由此形成的鹽來製得，包括但不限於式I、II和III化合物的酸加成鹽和/或鹼加成鹽、溶劑合物和N-氧化物。本發明還提供了藥物製劑，其中包含式I、II或III化合物和可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。所有這些形式都包括在本發明範圍內。式I、II和III化合物的可藥用酸加成鹽包括用無機酸製成的鹽，所述無機酸有例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸等，和用有機酸製成的鹽，所述有機酸有例如脂族一元羧酸和二元羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等。因此，這樣的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽酸、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。還包括胺基酸鹽例如精氨酸鹽、葡萄糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽等；參見例如Berge，等人的「PharmaceuticalSalts，」J.ofPharmaceuticalScience，1977；661-19。鹼性化合物的酸加成鹽可通過將游離鹼形式的化合物與足量的所需酸以常規方式接觸，以生成鹽來製備。游離鹼形式可這樣再生出來將鹽形式與鹼接觸，並通過常規方法分離出遊離鹼。游離鹼形式與其各自的鹽形式在一些物理性質例如在極性溶劑中的溶解性方面多少有幾分不同，但是對於本發明目的，鹽與其各自的游離鹼等同。可藥用鹼加成鹽是用金屬或胺，例如鹼金屬和鹼土金屬氫氧化物、或有機胺形成的。用作陽離子的金屬的實例有鈉、鉀、鎂、鈣等。合適的胺的實例有N，N′-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、和普魯卡因；參見例如上文中的Berge等人的文獻。酸性化合物的鹼加成鹽可通過將游離酸形式的化合物與足量的所需鹼以常規方式接觸，以生成鹽來製備。游離酸形式可這樣再生出來將鹽形式與酸接觸，並通過常規方法分離出遊離酸。游離酸形式與其各自的鹽形式在一些物理性質例如在極性溶劑中的溶解性方面多少有幾分不同，但是對於本發明目的，鹽與其各自的游離酸等同。本發明化合物的可藥用無毒酯的實例包括C1-C6烷基酯，其中所述烷基是直鏈或支鏈。可藥用酯還包括C5-C7環烷基酯以及芳基烷基酯，例如但不限於苄基酯。C1-C4烷基酯是優選的。本發明化合物的酯可依據常規方法製得。本發明化合物的可藥用無毒醯胺的實例包括用氨、C1-C6烷基伯胺和C1-C6二烷基仲胺製得的醯胺，其中所述烷基是直鏈或支鏈。就仲胺而言，胺還可以是含有一個氮原子的5元或6元雜環的形式。用氨、C1-C3烷基伯胺和C1-C2二烷基仲胺製得的醯胺是優選的。本發明化合物的醯胺可依據常規方法製得。術語「前藥」是指在體內迅速轉化、例如通過在血液中水解來轉化以生成上式母化合物的化合物。T.Higuchi和V.Stella，「Pro-drugsasNovelDeliverySystems，Vol.14，oftheA.C.S.SymposiumSeries，和BioreversibleCarriersinDrugDesign，ed.EdwardB.Roche，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987中對前藥作了充分論述，二者引入本發明以作參考。前藥一般是這樣的藥物進行過化學修飾，在其作用位點可能沒有生物活性，但是可通過一個或多個酶作用或其它體內過程降解或轉變成具有生物活性的母形式。治療有效量是指當施用時能改善疾病症狀的式I、II或III化合物的量。優選為式I、II和/或III化合物，式I、II和/或III的BCAT途徑抑制類似物，式I、II和/或III的BCAT途徑抑制前藥，或它們可藥用鹽的BCAT抑制劑可依據本發明方法通過任意合適途徑給藥。合適的給藥途徑包括系統給藥，例如口服或通過注射給藥、局部、眼內、眼周(例如眼球筋膜下)、結膜下、視網膜下、脈絡膜上、和眼球後給藥。BCAT抑制劑的給藥方式部分取決於視網膜病的治療是預防性治療還是治療性治療。為了治療視網膜病，BCAT抑制劑的給藥方式部分取決於視網膜病的病因。例如，當糖尿病是視網膜病的主要病因時，一旦檢查到糖尿病性視網膜病的症狀，即預防性地施用BCAT抑制劑。為了預防性地治療由糖尿病引起的視網膜病，優選系統施用，例如口服或通過注射施用BCAT抑制劑。為了治療性地治療非增殖性糖尿病性視網膜病，可系統施用，例如口服或通過注射或眼內給藥來施用BCAT抑制劑。可通過例如眼內、局部、結膜下或眼周(例如眼球筋膜下)施用BCAT抑制劑來治療性地治療增殖性糖尿病性視網膜病。為了預防或治療糖尿病性視網膜病，優選在通過手術將由於在增殖性糖尿病階段的新血管生成期間所生成的瘢痕組織從眼睛中除去之前、期間或之後，眼內、局部、結膜下或眼周(例如眼球筋膜下)施用BCAT抑制劑。優選一旦確定了動物，例如哺乳動物，尤其是人正處於視網膜病(預防性治療)危險中或者已經開始發展視網膜病(治療性治療)，即儘可能早地施用BCAT抑制劑。治療將部分取決於所用的特定BCAT抑制劑、BCAT抑制劑的給藥量、給藥途徑、病因、以及如果有的話視網膜病的程度。本領域技術人員應當理解，可採用能用於本發明方法中的BCAT抑制劑的合適的給藥方法。雖然有一種以上的給藥途徑可用於施用特定的BCAT抑制劑，但是與另一途徑相比，特定給藥途徑可提供更迅速和更有效的反應。因此，所描述的給藥途徑僅是舉例說明，並決不是限制性的。施用給動物、特別是人的劑量應當足以在合適的時間內在動物中產生所需反應。本領域技術人員應當理解，劑量取決於多種因素，包括所用特定BCAT抑制劑的強度、動物的年齡、種屬、病症或疾病、和體重、以及將被或者事實上被視網膜病影響的視網膜的量。劑量還取決於給藥途徑、時間和頻率，和施用特定BCAT抑制劑所可能發生的不利副作用的存在、性質、和程度，以及所需的生理作用。本領域技術人員應當理解，各種病症或疾病，特別是慢性病症或疾病可能需要採用多次給藥的長期治療。合適的劑量和給藥方案可通過本領域技術人員已知的常規範圍確定技術來確定。一般用小於化合物最佳劑量的較小劑量開始治療。然後，以很小的增量增加劑量直至在該劑量下達到最佳效果。在本發明方法中，如果系統給藥的話，給藥劑量一般為約1mg/kg/天-約100mg/kg/天、優選為約15mg/kg/天-約50mg/kg/天。對於眼內給藥，劑量一般為總共約0.1mg-總共約5mg、優選為總共約0.5mg-總共約1mg。局部給藥的優選濃度為100muM。在本發明方法中使用的組合物優選包含可藥用載體和足以預防或治療視網膜病的BCAT抑制劑。載體可以是任意常用載體，並且僅由化學物理方面的考慮例如溶解度和不與化合物反應以及給藥途徑限制。本領域技術人員應當理解，除了下述藥物組合物以外，可將BCAT抑制劑配製成包含複合物例如環糊精包埋複合物、脂質體、微球、微膠囊等的聚合物組合物(參見例如美國專利4997652、5185152和5718922)。BCAT抑制劑可以以可藥用酸加成鹽的形式配製。可用於藥物組合物中的可藥用酸加成鹽的實例包括用無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸製成的鹽，和用有機酸例如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸、和芳基磺酸例如對甲苯磺酸製成的鹽。本文所描述的可藥用賦形劑例如載體、輔料、賦形劑或稀釋劑是本領域技術人員眾所周知的，並且易於為公眾所得。可藥用載體優選為對於BCAT抑制劑是化學惰性的載體和在使用條件下沒有任何有害副作用或毒性的載體。賦形劑的選取部分取決於特定BCAT抑制劑、以及施用組合物所採用的特定方法。因此，對於本發明藥物組合物，有眾多合適的製劑。下述製劑僅是舉例說明，而決不是限制性的。依據本發明方法，注射劑是優選的。對於注射組合物，對有效藥物載體的要求是本領域技術人員眾所周知的(參見PharmaceuticsandPharmacyPractice，J.B.LippincottCo.，Philadelphia，Pa.，BankerandChalmerseds.，第238-250頁(1982)，和ASHPHandbookonInjectableDrugs，Toissel，4thed.，第622-630頁(1986))。這樣的注射組合物優選肌內、靜脈內、或腹膜內給藥。局部施用製劑是本領域技術人員眾所周知的。在本發明上下文中，這樣的製劑適於施用在皮膚上。使用貼劑、角膜罩(參見例如美國專利5185152)、和眼用溶液(參見例如美國專利5710182)和膏劑例如滴眼劑也是本領域常識。適於口服給藥的製劑可包括(a)液體溶液，例如溶於稀釋劑如水、鹽水、或橙汁中的有效量的化合物；(b)分別含有固體或顆粒形式的預定量活性成分的膠囊、小藥囊、片劑、錠劑、和糖錠劑；(c)粉劑；(d)在適當液體中的懸浮劑；和(e)合適的乳劑。液體製劑可包含稀釋劑例如水和醇如乙醇、苯甲醇、和聚乙二醇，其中加入或未加入可藥用表面活性劑、懸浮劑、或乳化劑。膠囊劑型可以呈常規硬或軟明膠殼類型，其中含有例如表面活性劑、潤滑劑、和惰性稀釋劑，例如乳糖、蔗糖、磷酸鈣、和玉米澱粉。片劑可包含一種或多種乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米澱粉、土豆澱粉、藻酸、微晶纖維素、阿拉伯膠、明膠、瓜爾膠、膠態二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、和其它賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩衝劑、崩解劑、潤溼劑、防腐劑、矯味劑、以及藥物配伍賦形劑。錠劑可在矯味劑、通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中含有活性成分，和在惰性基質例如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠中含有活性成分的軟錠劑，以及除了活性成分以外還含有本領域已知賦形劑的乳劑、凝膠劑等。口服施用的藥物的有效性取決於藥物越過黏膜上皮運輸的效力及其在腸肝循環中的穩定性。非胃腸道給藥後有活性、但是口服後活性較差的藥物，或者血漿半衰期太短的藥物可化學修飾成前藥形式。適於非胃腸道給藥的製劑包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、和使得製劑與預定接受者血液等滲的溶質的水和非水等滲無菌注射液，和可含有懸浮劑、助溶劑、增稠劑、穩定劑、和防腐劑的水或非水無菌懸浮劑。本發明抑制劑可在處於藥物載體中的生理可接受稀釋劑中給藥，所述稀釋劑有例如無菌液體或液體混合物，包括水，鹽水，葡萄糖水溶液，和相關的糖溶液，醇例如乙醇、異丙醇、或鯨蠟醇，二醇例如丙二醇或聚乙二醇，二甲亞碸，甘油酮縮醇例如2，2-二甲基-1，3-二氧雜環戊烷-4-甲醇，醚例如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油三酯，或乙醯化脂肪酸甘油酯，其中加入或未加入可藥用表面活性劑例如肥皂或洗滌劑，懸浮劑例如果膠、卡泊姆、甲基纖維素、羥丙基纖維素、或羧甲基纖維素，或乳化劑和其它藥物輔料。可用於非胃腸道給藥製劑中的油包括石油、動物、植物或合成油。油的具體實例包括花生油、豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄欖油、凡士林、和礦物油。適用於非胃腸道給藥製劑的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、和異硬脂酸。合適的脂肪酸酯的實例是油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。適用於非胃腸道給藥製劑的肥皂包括脂肪鹼金屬、銨、和三乙醇胺鹽，合適的洗滌劑包括(a)陽離子洗滌劑例如二甲基二烷基銨滷化物、和烷基吡啶滷化物，(b)陰離子洗滌劑例如烷基、芳基和烯烴磺酸鹽，烷基、烯烴、醚、和一甘油硫酸鹽，和磺基琥珀酸鹽，(c)非離子表面活性劑例如脂肪胺氧化物、脂肪酸鏈烷醇醯胺、和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)兩性洗滌劑例如烷基-p-氨基丙酸鹽、和2-烷基咪唑啉季銨鹽，和(e)它們的混合物。非胃腸道給藥製劑一般在溶液中含有約0.5-約25％重量的活性成分。可使用防腐劑和緩衝劑。為了將在注射位點的刺激作用減至最小或消除該刺激作用，這樣的組合物可含有一種或多種親水親油平衡值(HLB)為約12-17的非離子表面活性劑。表面活性劑在非胃腸道給藥製劑中的含量一般為約5％-約15％重量。合適的表面活性劑包括聚乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，例如脫水山梨醇一油酸酯、和氧化乙烯與通過將氧化丙烯和丙二醇縮合而形成的疏水基質的高分子量加成物。非胃腸道給藥製劑可以在單位劑量或多劑量密封容器例如安瓿或小瓶中呈送，並且可以在冷凍乾燥(凍幹)條件下貯存，僅需要在臨用前加入無菌液體賦形劑例如注射用水即可。臨時的注射液和懸浮液可用如上所述的無菌粉劑、粒劑、和片劑製得。這樣的組合物可配製成眼內施用製劑、緩釋製劑或裝置(參見例如美國專利5378475)。例如，明膠、硫酸軟骨素、或聚磷酸酯例如對苯二甲酸二(2-羥基乙基)酯(BHET)、或聚乳酸-乙醇酸(各種比例)可用於配製緩釋製劑。可使用植入物(參見例如美國專利5440505、4853224和4997652)、裝置(參見例如美國專利5554187、4863457、5098443和5725493)例如可植入裝置如機械貯藥庫、眼內裝置或具有眼內導管(例如直徑為100mu-1mm)的眼外裝置、或由如上所述的聚合組合物製成的植入物或裝置。本發明方法還可以涉及與其它藥物活性化合物聯合給藥。「聯合給藥」是指在施用上述BCAT抑制劑之前、之後施用其它藥物活性化合物，或者與BCAT抑制劑同時施用，例如與BCAT抑制劑在同一製劑或在隔開的製劑中施用。例如，可聯合使用皮質類固醇例如強的松、甲基強的松、地塞米松或去炎松縮丙酮，或非甾體抗炎化合物例如布洛芬或氟比洛芬。同樣，也可以聯合使用維生素和無機物例如鋅、抗氧化劑例如類胡蘿蔔素(例如葉黃素、類胡蘿蔔素樣玉米黃質或黃體素)、和微量營養素。製備式I-IV化合物的一般合成方案。實施例1反式-(1R，3R)(1-氨基甲基-3-甲基環己基)乙酸鹽酸鹽〔i〕EtO2CCH2CN，NH4AC，AcOH，甲苯120℃〔ii〕a.NaCN，EtOH(95％)，H2O，115℃，b.HCl〔g〕〔iii〕EtOH，HCl〔g〕，甲苯〔iv〕HCl，H2O〔v〕H2EtOH/NH3阮內Ni，30-50℃〔vi〕HCl，H2O，140℃步驟i2-氰基-((R)-3-甲基亞環己基)乙酸乙酯將3-(R)-甲基環己酮(125mmol)、氰基乙酸乙酯(124mmol)、乙酸銨(12.5mmol)和冰醋酸(24mmol)的混合物在迪安斯榻克分水器中回流24小時。將該混合物冷卻，並用水洗滌。用甲苯萃取該水洗滌液。將該甲苯萃取液與最初的有機層合併，用硫酸鎂乾燥，並將溶劑蒸發。通過Kugelrohr蒸餾純化油狀粗產物，獲得了油狀物(Bpt烘箱溫度150-160℃)。收率86％。1HNMR(CDCl3)400MHzδ1.01-1.05(3H，m)，1.17-1.32(1H，m)，1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.42-2.30(6H，m)，2.98(1H，d，J＝13Hz)，3.74(1H，d，J＝13Hz)，4.27(2H，q，J＝7Hz)MS(CI)m/z208(MH+)元素分析C12H17NO2計算值C69.54H8.27N6.76；實測值C69.44H8.22N6.76。步驟ii反式-(1R，3R)-1-氰基甲基-3-甲基環己烷甲腈向NaCN(40mmol)在6mL水和160mL乙醇(95％)內的溶液中加入2-氰基-((R)-3-甲基亞環己基)乙酸乙酯(40mmol)。回流22小時後，將該冷卻的溶液過濾，用HCl氣體將濾液酸化，並再次過濾。除去溶劑，通過柱色譜法純化油狀粗產物，獲得了淺黃色固體結晶。收率88％。1HNMR(CDCl3)400MHzδ0.90(1H，m)，0.98(3H，d，J＝6Hz)，1.11(1H，t，J＝12Hz)，1.38(1H，dt，J＝4，9Hz)，1.60-1.90(4H，m)，2.07(2H，m)，2.68(2H，s)MS(CI)m/z163(MH+)元素分析C10H14N2計算值C74.04H8.70N17.27；實測值C74.05H8.71N17.25。步驟iii反式-2-((1R，3R)-1-氰基-3-甲基環己基)亞氨乙酸乙酯向反式-(1R，3R)-1-氰基甲基-3-甲基環己烷甲腈(6.2mmol)在30mL乙醇(無水)內的溶液中加入30mL無水甲苯。將該溶液在冰中冷卻，同時用HCl氣體飽和。然後將該塞住的溶液在室溫放置24小時。除去溶劑，用乙醚研製該固體殘餘物，獲得了沉澱，將其乾燥，獲得了白色固體結晶。收率50％。Mp118-120℃1HNMR(DMSO)400MHzδ0.8-0.89(1H，m)，0.91(3H，d，J＝6.3Hz)，1.06-1.12(1H，m)，1.24-1.35(1H，m)，1.37(3H，t，J＝7Hz)，1.41-1.95(6H，m)，3.02(2H，s)，4.49(2H，q，J＝7Hz)MS(CI)m/z195(MH)元素分析C12H20N2O.1.08MHCl計算值C58.19H8.58N11.31；實測值C58.25H8.59N11.59。步驟iv反式-((1R，3R)-1-氰基-3-甲基環己基)乙酸乙酯將反式-2-((1R，3R)-1-氰基-3-甲基環己基)亞氨乙酸乙酯(1.1mmol)溶於冰冷的水(40mL)中，用1NHCl將pH調節至pH1.5。將該溶液在室溫攪拌20小時。加入乙酸乙酯(30mL)，用水洗滌有機層，乾燥，除去溶劑，獲得了澄清的油狀物。收率82％。1HNMR(CDCl3)400MHzδ0.78-0.90(1H，m)，0.93(3H，d，J＝6Hz)，0.97-1.00(1H，m)，1.23-1.25(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.59-1.80(4H，m)，2.05-2.08(2H，Brt)，2.54(2H，s)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)MS(CI)m/z210(MH+)元素分析C12H19NO2計算值C68.87H9.15N6.69；實測值C68.87H9.11N6.90。步驟v反式-(5R，7R)-7-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮在250mLParr燒瓶內，將反式-((1R，3R)-1-氰基-3-甲基環己基)乙酸乙酯(8.9mmol)與預洗滌(依次用水和乙醇洗滌)的阮內鎳一起溶於NH3/EtOH(7％，40mL)中。將該溶液在30℃、46psi壓力下氫化24小時。將該冷卻的溶液經由硅藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗滌。從濾液中除去溶劑，獲得了白色固體。收率30％。Mp92-98℃1HNMR(DMSO)400MHzδ0.75-0.82(1H，m)，0.84(3H，d，J＝6.4Hz)，0.88-0.94(1H，m)，1.14-1.19(1H，m)，1.20-1.50(2H，m)，1.50-1.63(4H，m)，1.91(2H，s)，3.03(2H，s)，7.42(1H，s)MS(CI)m/z168(MH+)元素分析C10H17NO計算值C71.81H10.25N8.37；實測值C71.80H10.29N8.31。步驟vi反式-((1R，3R)-1-氨基甲基-3-甲基環己基)乙酸鹽酸鹽將反式-(5R，7R)-7-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(2.17mmol)溶於10MHCl(5mL)與水(5mL)的溶液中，將該混合物在大約140℃回流5小時。用10mL水和10mLDCM稀釋該冷卻的溶液，並用2×15mLDCM進一步洗滌水層。然後將水層減壓乾燥，獲得了白色固體。收率76％。Mp148-150℃.[α]D＝-2.5(T＝20℃，c＝1，MeOH)。一種異構體(RR).1HNMR(CDCl3)400MHzδ0.69-0.79(1H，m)，0.82(3H，d，J＝6Hz)，0.87-0.90(1H，m)，1.12-1.20(1H，dt，J＝4.5，13.3Hz)，1.34-1.50(3H，m)，1.60-1.63(3H，m)，2.30(2H，s)，3.01(2H，s)，7.93(3H，Brs)MS(CI)m/z186(MH+)元素分析C10H19NO2.1.1HCl計算值C53.29H8.99N6.21；實測值C53.23H8.99N6.45。實施例2(1-氨基甲基-2-甲基環己基)乙酸鹽酸鹽〔i〕EtO2CCH2CN，NH4Ac，AcOH，甲苯，120℃〔ii〕a.NaCN，EtOH(95％)，H2O，115℃，b.HCl〔g〕〔iii〕EtOH，HCl〔g〕，甲苯〔iv〕HCl，H2O〔v〕H2EtOH/NH3阮內Ni，30-50℃〔vi〕HCl，H2O，140℃步驟i2-氰基-(2-甲基亞環己基)乙酸乙酯按照一般方法(實施例1)步驟i，使用(+/-)2-甲基環己酮(80mmol)、氰基乙酸乙酯(80mmol)、乙酸銨(8mmol)和冰醋酸(16mmol)進行反應，獲得了澄清油狀物。收率76％。1HNMR(CDCl3)400MHzδ1.23(3H，dd，J＝7，10Hz)，1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.55-1.82(5H，m)，1.93-2.05(1H，m)，2.17(1H，dt，J＝5，14Hz)，2.47(1H，dt，J＝5，9Hz)，2.92-2.97(1H，Brd，J＝15Hz)，3.30-3.35(1H，m)，3.81-3.86(1H，Brd，J＝15Hz)，4.06-4.14(1H，m)，4.23-4.30(3H，dq，J＝1，6Hz)MS(CI)m/z208(MH+)元素分析C12H17NO2計算值C69.54H8.27N6.76；實測值C69.26H8.26N6.66。步驟ii1-氰基甲基-2-甲基環己烷甲腈按照一般方法(實施例1)步驟ii，使用2-氰基-(2-甲基亞環己基)乙酸乙酯(37mmol)、NaCN(37mmol)進行反應。通過柱色譜法(3∶1，庚烷∶乙酸乙酯)純化固體粗產物，獲得了澄清油狀物。收率76％。1HNMR(CDCl3)400MHzδ1.06(3H，d，J＝6.8Hz)，1.11(3H，d，J＝6.8Hz)，1.20-2.20(18H，m)，2.77(2H，dd，J＝16.8Hz)，2.63(2H，dd，J＝16.8Hz)MS(CI)m/z163(MH+)元素分析C10H14N2.0.1H2O計算值C73.49H8.69N16.86；實測值C73.24H8.73N17.08。步驟iii2-(1-氰基-2-甲基環己基)亞氨乙酸乙酯按照一般方法(實施例1)步驟(iii)，使用1-氰基甲基-2-甲基環己烷甲腈(7.3mmol)進行反應，獲得了白色固體。收率70％。Mpt107-114C.1HNMR(DMSO)400MHzδ1.00-1.06(3H，2xt，J＝6.4Hz)，1.10-1.38(2H，m)，1.38(3H，t，J＝6.8Hz)，1.40-2.10(7H，m)，2.86，2.92，3.10，3.28(2H，4xd，J＝14，14.4，14.8，14Hzresp.)，4.48(2H，q，J＝6.8Hz)MS(CI)m/z209(MH+)元素分析C12H20N2O.1.06HCl計算值C58.37H8.60N11.34；實測值C58.15H8.63N11.60.步驟iv(1-氰基-2-甲基環己基)乙酸乙酯按照一般方法(實施例1)步驟(iv)，使用2-(1-氰基-2-甲基環己基)亞氨乙酸乙酯(4.4mmol)進行反應，獲得了澄清油狀物。收率82％。1HNMR(CDCl3)400MHzδ1.03，1.09(3H，2xd，J＝7Hz)，1.27-1.30(3H，m)，1.32-2.00(8H，m)2.10-2.20(1H，m)，2.44，2.82(3H，2xd，J＝14.8Hz)，2.54(1H，m)，4.16-4.22(2H，m)MS(CI)m/z210(MH+)元素分析C12H19NO2計算值C68.87H9.15N6.69；實測值C68.84H9.13N6.75。步驟v6-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮按照一般方法(實施例1)步驟(v)，將(1-氰基-2-甲基環己基)乙酸乙酯(8.4mmol)在10℃、50psi壓力下反應24小時。通過柱色譜法(乙酸乙酯)純化該油狀粗產物，獲得了白色固體。收率34％。Mp85-90℃1HNMR(CDCl3)400MHzδ0.88-0.91(3H，dd，J＝4，6.8Hz)，1.41-1.78(9H，m)，2.00-2.30(2H，m)，3.06-3.23(2H，m)，7.27(1H，Brs)MS(CI)m/z168(MH+)元素分析C10H17NO計算值C71.81H10.24N8.37；實測值C71.83H10.19N8.27。步驟vi(1-氨基甲基-2-甲基環己基)乙酸鹽酸鹽按照一般方法(實施例1)步驟vi，將6-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(2.5mmol)進行反應，獲得了白色固體。收率42％。Mp108-110℃。[α]D＝0(T＝20.5℃，C＝1，MeOH)。兩種非對映異構體3∶11HNMR(DMSO+D2O)400MHzδ0.79，0.85(3H，2xd，J＝6.8Hz)，1.21-1.65(9H，m)，2.22，2.43(1H，2xd，J＝15Hz)，2.46，2.49(1H，2xd，J＝15Hz)，2.83-2.92(1H，2xd，J＝13.6Hz)，3.05，3.15(1H，2xd，J＝13.6Hz).MS(CI)m/z186(MH+)元素分析C10H19NO2.1.3HCl計算值C51.64H8.79N6.02；實測值C51.66H8.91N6.16。實施例3(1-氨基甲基-3，3-二甲基環己基)乙酸鹽酸鹽i〕CuI，MeLi，NH4Cl，NH3，(92％)ii〕NCCH2CO2Et，NH4OA4AcOH，甲苯〔83％〕iii〕NaCN，EtOH，H2O，〔57％〕iv〕HCl，EtOH，甲苯，〔93％〕v〕H2，阮內Ni，EDH，NH3，〔84％〕vi〕HCl，H2O，〔64％〕步驟i3，3-二甲基環己酮通過Pelletier，S.W.，Mody，N.V.，J.Org.Chem.，1976.41，1069描述的方法進行合成。通過在氬氣氛下將甲基鋰(1.4M乙醚溶液，77.25mL，2.45mol)加到碘化銅(I)(8.8g，0.046mol)中來製備二甲基銅酸鋰溶液。將該溶液冷卻至0℃，在攪拌下滴加3-甲基環己烯-1-酮(5mL，0.044mol)，形成了深黃色沉澱。將該懸浮液在室溫攪拌1小時，然後倒入氨水(100mL)和乙酸銨(約5g)的溶液中。分離各層，並用乙醚洗滌水層(3×50mL)。合併有機層，用飽和鹽水(3×100mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，真空除去溶劑，獲得了深黃色液體。1HNMR(400MHz.CDCl3)0.98(6H，s)，1.59(2H，m)，1.88(2H，m)，2.14(2H，m)，2，26(2H，m)。IR(膜)νmaxcm-12956，1711(C＝O)，1457，1368，1292，1226，1076。步驟ii2-氰基-5，5-二甲基-3-丙基己-2-烯酸乙酯向3，3-二甲基環己酮(4g，0.032mol)在甲苯(25mL)內的溶液中加入氰基乙酸乙酯(3.37mL，0.032mol，leq.)、乙酸銨(0.24g，0.003mol，0.1eq.)、和乙酸(0.36mL，0.006mol，0.2eq.)。將該黃色溶液加熱至回流，同時連接在迪安斯榻克分水器上，並繼續加熱直至在分水器中不再有冷凝水為止。冷卻後，用水(3×25mL)洗滌該橙色溶液，並將有機層乾燥(硫酸鎂)。過濾並真空除去溶劑，獲得了粗產物，為深橙色液體。通過Kugelrohr蒸餾進行純化，獲得了順式和反式產物的混合物，為淺黃色液體，在4mbar壓力下的沸點為160-170℃(5.83g，83％)。1HNMR(400MHz.CDCl3)0.96(6H，s，2xMe)，0.99(6H，s，2xMe).1.34(6H，m，2x酯的Me)，1.49(4H，m)，1.75(2H，quin，J6.4)，1.82(2H，quin，J6.4)，2.46(2H，s).2.60(2H，t，J＝6.4Hz)，2.80(2H，s)，2.93(2H，t，J＝6.4Hz)，4.27(4H，m).MS(CI)z/e222(M++1)IR(膜)νmaxcm-12958，2870，2224(CN)，1731(C＝O)，1606(C＝C)，1277，1223.元素分析C13H19O2N計算值C70.56H8.65N6.32；實測值C70.35H8.79N6.25。步驟iii1-氰基甲基-3，3-二甲基環己烷甲腈向2-氰基-5，5-二甲基-3-丙基己-2-烯酸乙酯(1.26g，0.006mol)在乙醇(100mL)和水(4mL)內的溶液中加入氰化鈉(0.28g，0.006mol，1eq.)。將該淡黃色溶液加熱回流8小時，然後冷卻，期間形成了黃白色沉澱。將該懸浮液真空過濾，用HCl氣體將濾液酸化直至pH約為2。然後再次過濾該混合物，真空除去溶劑，獲得了粗產物，為淺綠色固體。將粗產物吸附到二氧化矽上，通過快速柱色譜法純化，用0-50％乙酸乙酯在庚烷中的混合物洗脫，獲得了二腈，為無色固體(0.57g，57％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)0.99(3H，s，Me)，1.13(1H，td，J13.2，4.2)，1.21(3H，s，Me)，1.32(2H，m)，1.54(1H，m)，1.82(3H，m)，2.15(1H，m)，2.65(2H，s，CH2CN).13CNMR(400MHz，CDCl3)19.61，25.17，30.79，31.18，33.77，34.79，35.37，37.92，46.26，115.06，122.19.MS(CI)z/e177(M++1)IR(膜)νmaxcm-12988，2937，2869，2237(2xCN)，1749，1456，1423，1369，1202，1180，1031，972.元素分析C11H16N2計算值C74.96H9.15N15.89；實測值C75.08H9.32N15.80。步驟iv(1-氰基-3，3-二甲基環己基)乙酸乙酯在室溫將1-氰基甲基-3，3-二甲基環己烷甲腈(0.50g，2.84mmol)溶於無水乙醇(20mL)中，然後冷卻至0℃。將甲苯(20mL)加到該溶液中，然後以緩慢速度向其中通大約45分鐘的HCl氣體以將該反應混合物酸化。然後將燒瓶塞上，並在室溫放置24小時。將該黃色溶液在乙酸乙酯與水之間分配，並分離各層。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水層，合併有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×50mL)、鹽水(3×50mL)洗滌，乾燥(硫酸鎂)，減壓除去溶劑，獲得了淺黃色液體(0.59g，93％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)0.94(3H，s，Me)，1.16(3H，m)，1.21(3H，s，Me)，1.29(3H，t，J7.2，CH2CH3)，1.50(1H，m)，1.65(1H，dt，J14.4，7.6)，1.84(1H，qt，J13.3，3.2)，1.96(1H，dt，J13.7，2.2)，2.16(1H，m)，2.48，(1H，d，J15.6，C-2H)，2.54(1H，d，J15.6，C-2H)，4.20(2H，q，J7.2，CH2CH3).13CNMR(400MHz，CDCl3)14.21，19.65，25.42，31.03，34.04，34.14，36.08，38.44，46.14，46.80，61.02，123.67，169.00.MS(CI)z/e224(M++1).IR(膜)νmaxcm-12998，2937，2868，2234(CN)，1738(C＝O)，1457，1372，1217，1181，1154，1026.元素分析C13H21NO2計算值C69.92H9.48N6.27；實測值C69.63H9.45N6.15。步驟v7，7-二甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮使用阮內鎳(約0.25g)作為催化劑，將(1-氰基-3，3-二甲基環己基)乙酸乙酯(0.5g，2.23mmol)在氨的乙醇溶液(60mL)中於50℃和50psi壓力下氫化48小時。通過經由硅藻土過濾除去催化劑，真空除去溶劑，獲得了綠色固體結晶。通過快速柱色譜法純化，用0-100％乙酸乙酯在庚烷中的溶液洗脫，獲得了純的內醯胺，為無色固體(340mg，84％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)0.89(3H，s，Me)，0.92(3H，s，Me)，1.25(2H，m)，1.36(2H，m)，1.51(3H，m)，1.68(1H，s)，2.18(1H，d，J16.4，CH2NH)，224(1H，d，J16.8，CH2NH)，3.15(2H，s，CH2CO).13CNMR(400MHz，CDCl3)19.16，29.88，30.36，31.28，36.57，39.05，39.61，44.58，49.54，54.79，177.72.MS(CI)z/e182(M++1).IR(膜)νmaxcm-13203，3100(NH)，2914，2860，1698(C＝O)，1486，1374，1317，1289，1257，1076.元素分析C11H19NO計算值C72.88H10.56N7.73；實測值C72.38H10.47N7.56。步驟vi(1-氨基甲基-3，3-二甲基環己基)乙酸鹽酸鹽將7，7-二甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(0.3g，1.66mmol)溶於HCl(濃鹽酸，5mL)和水(5mL)的混合物中，將所得無色溶液加熱回流20小時。將該溶液冷卻，然後在水與二氯甲烷之間分配，並分離各層。用二氯甲烷(3×20mL)洗滌水層，通過旋轉蒸發除去水/HCl，獲得了粗產物，為黃白色固體。用乙酸乙酯研製該固體，過濾產物，獲得了(1-氨基甲基-3，3-二甲基環己基)乙酸鹽酸鹽，為無色周體(140mg，42％，64％按回收的原料計)。1HNMR(400MHz，DMSO)0.90(3H，s，Me)，0.92(3H，s，Me)，1.15-1.49(8H，m)，2.45(2H，s，CH2CO2H)，2.90(2H，br.q，J13.5，CH2NH3)，7.96(3H，br.s，NH3)，12.36(1H，brs，OH).IR(膜)νmaxcm-12930，1728(C＝O).1272，1123.元素分析C11H22NO2Cl計算值C56.04H9.41N5.94；實測值C55.79H9.61N6.23。實施例4(±)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環戊基)乙酸鹽酸鹽試劑(i)膦酸乙酸三乙酯，NaH；(ii)MeNO2，Bu4N+F-；(iii)H2，Ni；(iv)HCl步驟i合成(±)-(反式)-(3，4-二甲基亞環戊基)乙酸乙酯(4b)將NaH(60％油懸浮液，737mg，18.42mmol)懸浮在無水四氫呋喃(50mL)中，並冷卻至0℃。加入膦酸乙酸三乙酯(3.83mL，19.30mmol)，並將該混合物在0℃攪拌15分鐘。然後加入在THF(10mL)中的酮(+/-)-(4a)(1.965g，17.54mmol)，將該混合物溫熱至室溫。2小時後，將該混合物在乙醚(200mL)與水(150mL)之間分配。分離出有機相，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)，然後真空除去溶劑。通過快速色譜法(二氧化矽，乙酸乙酯∶庚烷1∶9)純化殘餘物，獲得了3.01g(94％)(4b)，為無色油狀物。1HNMR400MHz(CDCl3)δ1.01(3H，d，J＝6Hz)，1.03(3H，d，J＝6Hz)，1.26(3H，tJ＝7Hz)，1.49(2H，m)，2.07(1H，m)，2.24(1H，m)，2.61(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7Hz)5.72(1H，s).MS(CI+)m/e183(M+1).步驟ii合成(±)-(反式)-(3，4-二甲基-1-硝基甲基環戊基)乙酸乙酯(4c)將(±)-(反式)-(3，4-二甲基亞環戊基)乙酸乙酯(4b)(2.95g，16.2mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，並在70℃與硝基甲烷(1.9mL，35.2mmol)和氟化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液，22mL，22.0mmol)一起攪拌。6小時後，將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，並依次用2NHCl(30mL)和鹽水(50mL)洗滌。收集有機相，乾燥(硫酸鎂)，並真空除去溶劑。通過快速色譜法(二氧化矽，乙酸乙酯∶庚烷1∶9)純化殘餘物，獲得了1.152g(29％)澄清油狀物。1HNMR400MHz(CDCl3)δ0.98(6H，d，J＝6Hz)，1.10-1.39(5H，m)，1.47(2H，m)，1.87(1H，m)，2.03(1H，m)，2.57(2H，ABq，J＝16，38H2)，4.14(2H，q，J＝7Hz)，4.61(2H，ABq，J＝12，60Hz).MS(ES+)m/e244(M+1).IR(膜)νcm-11186，1376，1549，1732，2956.步驟iii合成(±)-(反式)-7，8-二甲基螺[4.4]壬-2-酮(4d)將(±)-(反式)-(3，4-二甲基-1-硝基甲基環戊基)乙酸乙酯(4c)(1.14g，4.7mmol)溶於甲醇(50mL)中，並在阮內鎳催化劑存在下於氫氣氛下(40psi)和30℃振搖。5小時後，通過經由硅藻土過濾除去催化劑。將溶劑真空除去，獲得了746mg(95％)淺黃色油狀物，該油狀物在放置時會固化。1HNMR400MHz(CDCl3)δ0.98(6H，d，J＝6Hz)，1.32(2H，m)，1.46(2H，m)，1.97(2H，m)，2.27(2H，ABq，J＝16，27Hz)，3.23(2H，s)，5.62(1H，brs).MS(ES+)m/e168(M+1).IR(膜)νcm-11451，1681，1715，2948，3196步驟iv合成(±)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環戊基)乙酸鹽酸鹽(4)將(±)-(反式)-7，8-二甲基螺[4.4]壬-2-酮(4d)(734mg，4.40mmol)在1，4-二氧雜環己烷(5mL)與6NHCl(15mL)的混合物中加熱至回流。4小時後，將該混合物冷卻至室溫，用水(20mL)稀釋，並用二氯甲烷(3×30mL)洗滌。收集水相，將溶劑真空除去。用乙酸乙酯研製該殘餘物，收集並乾燥後，獲得了675mg(69％)白色固體。1HNMR400MHz(d6-DMSO)δ0.91(6H，d，J＝6Hz)，1.18(2H，m)，1.42(2H，m)，1.72(1H，m)，1.87(1H，m)，2.42(2H，ABq，J＝16，24Hz)，2.90(2H，ABq，J＝12，34Hz)，8.00(3H，brs)，12.34(1H，brs).MS(ES+)m/e186(M+1游離鹼).實施例5(順式/反式)-(3R)-(1-氨基甲基-3-甲基環戊基)乙酸鹽酸鹽(5)試劑(i)膦酸乙酸三乙酯，NaH；(ii)MeNO2，Bu4N+F-；(iii)H2，Ni；(iv)HCl步驟i合成(R)-(3-甲基亞環戊基)乙酸乙酯(5b)將NaH(60％油懸浮液，1.86g，46.5mmol)懸浮在無水四氫呋喃(40mL)中，並冷卻至0℃。加入膦酸乙酸三乙酯(9.69mL，48.8mmol)，並將該混合物在0℃攪拌15分鐘。然後加入在THF(10mL)中的(R)-3-甲基環戊酮(5a)(5ml，46.5mmol)，將該混合物溫熱至室溫。2小時後，將該混合物在乙醚(200mL)與水(150mL)之間分配。分離出有機相，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)，然後真空除去溶劑。通過快速色譜法(二氧化矽，乙酸乙酯∶庚烷1∶9)純化殘餘物，獲得了5.45g(70％)(2)，為無色油狀物。1HNMR400MHz(CDCl3)δ1.04(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.80-2.74(7H，m)，2.90-3.15(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，5.76(1H，s).MS(CI+)m/e169(M+1).IR(膜)νcm-11205，1371，1653，1716，2955.步驟ii合成(順式/反式)-(3R)-(3-甲基-1-硝基甲基環戊基)乙酸乙酯(5c)將(R)-(3-甲基亞環戊基)乙酸乙酯(5b)(3.0g，17.8mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，並在70℃與硝基甲烷(1.92mL，35.6mmol)和氟化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液，25mL，25.0mmol)一起攪拌。18小時後，將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，並依次用2NHCl(30mL)和鹽水(50mL)洗滌。收集有機相，乾燥(硫酸鎂)，並真空除去溶劑。通過快速色譜法(二氧化矽，乙酸乙酯∶庚烷1∶9)純化殘餘物，獲得了2.00g(49％)澄清油狀物。1HNMR400MHz(CDCl3)δ1.02(3H，d，J＝6Hz)，1.08-1.37(5H，m)，1.59-2.17(5H，m)，2.64(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，4.64(2H，m).MS(ES+)m/e230(M+1).IR(膜)νcm-11183，1377，1548，1732，2956.步驟iii合成(順式/反式)-(7R)-7-甲基螺[4.4]壬-2-酮(5d)將(順式/反式)-(3R)-(3-甲基-1-硝基甲基環戊基)乙酸乙酯(5c)(1.98g，8.66mmol)溶於甲醇(50mL)中，並在阮內鎳催化劑存在下於氫氣氛下(40psi)和30℃振搖。18小時後，通過經由硅藻土過濾除去催化劑。將溶劑真空除去，通過快速色譜法(二氧化矽，乙酸乙酯∶庚烷1∶1)純化殘餘物，獲得了1.05g(79％)白色固體。1HNMR400MHz(CDCl3)δ1.03(3H，m)，1.22(2H，m)，1.60-2.15(5H，m)，2.22(2H，m)，3.20和3.27(2H總共，2×s，順式和反式)，6.18(1H，brs).MS(ES+)m/e154(M+1).IR(膜)νcm-11695，2949，3231.步驟iv合成(順式/反式)-(3R)-(1-氨基甲基-3-甲基環戊基)乙酸鹽酸鹽(5)將(順式/反式)-(7R)-7-甲基螺[4.4]壬-2-酮(5d)(746mg，4.88mmol)在1，4-二氧雜環己烷(5mL)與6NHCl(15mL)的混合物中加熱至回流。4小時後，將該混合物冷卻至室溫，用水(20mL)稀釋，並用二氯甲烷(3×30mL)洗滌。收集水相，將溶劑真空除去。用乙酸乙酯研製該殘餘物，獲得了白色固體，收集並乾燥。用乙酸乙酯/甲醇重結晶，收集並乾燥後，獲得了656mg(65％)(5)。1HNMR400MHz(d6-DMSO)δ0.96(3H，m)，1.01-1.24(2H，m)，1.42-2.10(5H，m)，2.41和2.44(2H總共，2×s，順式/反式)2.94(2H，m)，7.96(3H，brs)，12.35(1H，brs)，MS(ES+)m/e172(M+1游離鹼).實施例6(+)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環戊基)乙酸鹽酸鹽試劑(i)膦酸乙酸三乙酯，NaH；(ii)MeNO2，Bu4N+F-；(iii)H2，Ni；(iv)HCl步驟i合成(順式)-(3，4-二甲基亞環戊基)乙酸乙酯(6b)將NaH(60％油懸浮液，519mg，12.96mmol)懸浮在無水四氫呋喃(30mL)中，並冷卻至0℃。加入膦酸乙酸三乙酯(2.68mL，13.5mmol)，並將該混合物在0℃攪拌15分鐘。然後加入在THF(10mL)中的(3S，4R)-3，4-二甲基環戊酮(6a)(1.21g，10.80mmol)，將該混合物溫熱至室溫。2小時後，將該混合物在乙醚(200mL)與水(150mL)之間分配。分離出有機相，用鹽水洗滌，乾燥(硫酸鎂)，然後真空除去溶劑。通過快速色譜法(二氧化矽，乙酸乙酯∶庚烷5∶95)純化殘餘物，獲得了1.40g(71％)(2)，為無色油狀物。1HNMR400MHz(CDCl13)δ0.84(3H，d，J＝6Hz)，0.91(3H，d，J＝6Hz)，1.26(3H，t，J＝7Hz)，2.01-2.95(6H，m)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，5.76(1H，s).MS(CI+)m/e183(M+1).IR(膜)νcm-11043，1125，1200，1658，1715，2959.步驟ii合成(反式)-(3，4-二甲基-1-硝基甲基環戊基)乙酸乙酯(6c)將(順式)-(3，4-二甲基亞環戊基)乙酸乙酯(6b)(1.384g，7.60mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，並在70℃與硝基甲烷(0.82mL，15.2mmol)和氟化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液，11.4mL，11.4mmol)一起攪拌。6小時後，將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，並依次用2NHCl(30mL)和鹽水(50mL)洗滌。收集有機相，乾燥(硫酸鎂)，並真空除去溶劑。通過快速色譜法(二氧化矽，乙酸乙酯∶庚烷5∶95)純化殘餘物，獲得了0.837g(45％)澄清油狀物。1HNMR400MHz(CDCl3)δ0.91(6H，d，J＝6Hz)，1.21-1.39(5H，m)，1.98(2H，m)，2.18(2H，m)，2.64(2H，s)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，4.61(2H，s).MS(ES+)m/e244(M+1).IR(膜)νcm-11184，1377，1548，1732，2961.步驟iii合成(反式)-7，8-二甲基螺[4.4]壬-2-酮(6d)將(反式)-(3，4-二甲基-1-硝基甲基環戊基)乙酸乙酯(6c)(0.83g，3.4mmol)溶於甲醇(30mL)中，並在阮內鎳催化劑存在下於氫氣氛下(40psi)和30℃振搖。4小時後，通過經由硅藻土過濾除去催化劑。將溶劑真空除去，獲得了567mg(99％)淺黃色油狀物，該油狀物在放置時會固化。1HNMR400MHz(CDCl3)δ0.89(6H，d，J＝6Hz)，1.38(2H，m)，1.91(2H，m)，2.10(2H，m)，2.32(2H，s)，3.18(2H，s)，5.61(1H，brs).MS(ES+)m/e168(M+1).IR(膜)νcm-11304，1450，1699，2871，3186.步驟iv合成(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環戊基)乙酸鹽酸鹽(6)將(反式)-7，8-二甲基螺[4.4]壬-2-酮(6d)(563mg，4.40mmol)在1，4-二氧雜環己烷(5mL)與6NHCl(15mL)的混合物中加熱至回流。4小時後，將該混合物冷卻至室溫，用水(20mL)稀釋，並用二氯甲烷(3×30mL)洗滌。收集水相，將溶劑真空除去。用乙酸乙酯研製該殘餘物，獲得了白色固體，收集並乾燥。用乙酸乙酯/甲醇重結晶，收集並乾燥後，獲得了440mg(59％)產物。1HNMR400MHz(d6-DMSO)δ0.84(6H，d，J＝6Hz)，1.21(2H，m)，1.81(2H，m)，2.06(2H，m)，2.47(2H，s)，2.89(2H，s)，7.94(3H，brs)，12.30(1H，brs).MS(ES+)m/e186(M+1游離鹼).實施例7(+)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環戊基)乙酸鹽酸鹽試劑(i)膦酸乙酸三乙酯，NaH；(ii)MeNO2，Bu4N+F-；(iii)H2，Ni；(iv)HCl(3S，4S)-3，4-二甲基環戊酮(7a)在文獻中是已知的，並且可通過在下述文獻中描述的方法合成Y.Kato，Chem.Pharm.Bull.，1966；141438-1439及其相關參考文獻W.C.M.C.Kokke，F.A.Varkevisser，J.Org.Chem.，1974；391535；R.Baker，D.C.Billington，N.Eranayake，JCSChem.Comm.，19811234；K.Furuta，K.Iwanaga，H.Yamamoto，Tet.Lett，1986；274507；G.Solladie.O.Lohse，Tet.Asymm.，1993；41547；A.Rosenquist，I.Kvarnstrom，S.C.T.Svensson，B.Classon，B.Samuelsson，ActaChemScand.，1992；461127；E.J.Corcy，W.Su，Tet.Lett.，1988；293423；D.W.Knight，B.Ojhara，Tet.Lett.，1981；225101.步驟i合成(反式)-(3，4-二甲基亞環戊基)乙酸乙酯(7b)在0℃、氮氣氛下，用5分鐘向氫化鈉(1.3g，32.5mmol)在THF(60mL)內的懸浮液中加入膦酸乙酸三乙酯(6.5mL，32.7mmol)。攪拌10分鐘後，加入(3S，4S)-3，4-二甲基環戊酮(7a)(約2.68g，約30mmol)在THF(2×10mL)中的溶液，移去冰浴。4小時後，通過倒入水(100mL)中來中止該反應，並用乙醚(400mL)萃取該混合物。用飽和鹽水(100mL)洗滌有機相，乾燥並真空濃縮。通過柱色譜法(10∶1庚烷∶乙酸乙酯)純化殘餘物，獲得了產物，為油狀物(4.53g)(收率約為91％)。1HNMR400MHz(CDCl3)δ1.01(3H，d，J＝6Hz)，1.03(3H，d，J＝6Hz)，1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.49(2H，m)，2.07(1H，m)，2.24(1H，m)，2.61(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，5.72(1H，s).MS(CI+)m/e183(M+1).步驟ii合成(反式)-(3，4-二甲基-1-硝基甲基環戊基)乙酸乙酯(7c)向(反式)-(3，4-二甲基亞環戊基)乙酸乙酯(7b)(4.24g，23.3mmol)在THF(15mL)內的溶液中加入TBAF(32mL1MTHF溶液，32mmol)，然後加入硝基甲烷(3mL)，將該反應在60℃加熱8小時。冷卻後，用乙酸乙酯(150mL)稀釋該反應混合物，並依次用2NHCl(40mL)和飽和鹽水(50mL)洗滌。通過柱色譜法(10∶1庚烷∶乙酸乙酯)純化，獲得了產物，為油狀物(2.24g)(收率40％)。1HNMR400MHz(CDCl3)δ0.98(6H，d，J＝6Hz)，1.10-1.39(5H，m)，1.47(2H，m)，1.87(1H，m)，2.03(1H，m)，2.57(2H，ABq，J＝16，38Hz)，4.14(2H，q，J＝7Hz)，4.61(2H，ABq，J＝12，60Hz).MS(ES+)m/e244(M+1).IR(膜)νcm-11186，1376，1549，1732，2956.步驟iii合成(+)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環戊基)乙酸鹽酸鹽(7)將(反式)-(3，4-二甲基-1-硝基甲基環戊基)乙酸乙酯(7c)(3.5g，14.4mmol)在甲醇(100mL)中的溶液在Ni海綿狀物存在下於50℃和50psi壓力下氫化4小時。濾除催化劑，真空濃縮，獲得了2.53g內醯胺和氨基酯的2∶1混合物，經計算收率為96％，不用純化直接使用。將該混合物(2.53g，13.8mmol)在二氧雜環己烷(15mL)和6NHCl(45mL)中加熱回流(油浴＝110℃)4小時。冷卻並用水(60mL)稀釋後，用二氯甲烷(3×50mL)洗滌該混合物，然後真空濃縮。將所得油狀物依次用乙酸乙酯和二氯甲烷洗滌，獲得了有粘性的泡沫狀物，將其乾燥，獲得了產物，為白色粉末(2.32g)(收率76％)。αD(23C)(H2O)(c＝1.002)＝+28.2°.1HNMR400MHz(d6-DMSO)δ0.91(6H，d，J＝6Hz)，1.18(2H，m)，1.42(2H，m)，1.72(1H，m)，1.87(1H，m)，2.42(2H，ABq，J＝16，24Hz)，2.90(2H，ABq，J＝12，34Hz)，8.00(3H，brs)，12.34(1H，brs).MS(ES+)m/e186(M+1游離鹼).實施例81α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸鹽酸鹽步驟i合成2-氰基-((3R，5S)-3，5-二甲基亞環己基)乙酸乙酯(8b)將順式-3，5-二甲基環己酮(8a，15.78g，125.0mmol)溶於甲苯(150mL)中，並用乙酸銨(0.96g，0.099mmol)、乙酸(1.4mL，0.195mmol)、和氰基乙酸乙酯(14.04g，99.2mmol)處理。用迪安斯榻克分水器將該反應加熱回流過夜，然後冷卻至室溫，並用水(3×50mL)洗滌。用甲苯(2×50mL)洗滌水層。合併有機層，用硫酸鈉乾燥，並濃縮。通過矽膠色譜法純化殘餘物，用5％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了22.0g(80％)所需產物，為澄清油狀物。MS222.1(M+1forC13H19N1O2)；油；TLCSiO2，Rf0.40(9∶1己烷/EtOAc)；元素分析(C13H19N1O2)(計算值)C70.56，H8.68，N6.33(實測值)C70.74，H8.68，N6.33.1HNMR(CDCl3)δ0.83-0.95(m，1H)，1.01(t，6H，J＝6.1Hz)，1.32(t，3H，J＝7.3Hz)，1.48-1.85(m，5H)，2.97-3.02(m，1H)，3.92(dd，1H，J＝12.2，2.2Hz)，4.24(q，2H，J＝7.1Hz).步驟ii合成1α，3β，5β-1-氰基甲基-3，5-二甲基環己烷甲腈(8c)將2-氰基-((3R，5S)-3，5-二甲基亞環己基)乙酸乙酯(8b，6.64g，30.0mmol)溶於乙醇(60mL)中，並加到NaCN(1.47g，30.0mmol)在乙醇/水(100mL/8mL)內的懸浮液中。將該反應加熱回流過夜，然後冷卻至室溫，過濾，並真空濃縮，獲得了澄清油狀物，該油狀物在真空下會固化。通過矽膠色譜法純化殘餘物，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了4.05g(77％)所需產物，為白色粘性固體。MS沒有觀察到M+1離子(C11H16N2)；油；TLCSiO2，Rf0.31(4∶1己烷/EtOAc)；元素分析(C11H16N2)(計算值)C74.96，H9.15，N15.89(實測值)C74.81，H9.25，N15.65，1HNMR(CDCl3)δ0.58(dd，1H，J＝24.9，12.2Hz)，0.96(d，6H，J＝6.6Hz)，1.03(t，2H，J＝12.9Hz)，1.75-1.90(m，3H)，2.01(d，2H，J＝11.5Hz)，2.65(s，2H).步驟iii合成1α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸鹽酸鹽(8d)將1α，3β，5β-1-氰基甲基-3，5-二甲基環己烷甲腈(8c，5.51g，31.26mmol)溶於乙醇(80mL)和甲苯(80mL)中，冷卻至0℃，並用HCl氣體飽和。將該溶液塞上，並在室溫攪拌過夜，然後真空濃縮，獲得了亞氨基酯粗產物，為白色固體。用乙醚(150mL)將該粗產物研製，並真空乾燥，然後用水(100mL)和1NHCl(4mL)處理。將該反應在室溫攪拌過夜，然後用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並濃縮。通過矽膠色譜法純化殘餘物，用6∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了5.78g(83％)所需產物，為澄清油狀物。MS224.1(M+1forC13H21N1O2)；油；TLCSiO2，Rf0.32(6∶1己烷/EtOAc)；元素分析(C13H21N1O2)(計算值)C69.92，H9.48，N6.27(實測值)C70.03，H9.45，N6.30.1HNMR(CDCl3)δ0.53(dd，1H，J＝24.9，12.0Hz)，0.91(d，6H，J＝6.6Hz)，1.27(t，3H，J＝7.1Hz)，1.70-1.76(m，1H)，1.80-1.90(m，2H)，2.02(d，2H，J＝12.9Hz)，2.51(s，2H)，4.18(q，2H，J＝7.1Hz).步驟iv合成5α，7β，9β-7，9-二甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(8e)將1α，3β，5β-(1-氰基-3，5-二甲基環己基)乙酸乙酯(8d，5.82g，26.1mmol)溶於甲醇(150mL)中，用10％Rh/2％Pd/C(1.0g)處理，並在氫氣氛下(50psi)振搖28小時。過濾該反應，並真空濃縮。通過矽膠色譜法純化殘餘物，用2∶3己烷/乙酸乙酯、乙酸乙酯、5％甲醇/乙酸乙酯進行梯度洗脫，獲得了2.21g(47％)所需產物。MS182.0(M+1forC11H19N1O1)；mp116-118℃；TLCSiO2，Rf0.36(6％MeOH/CH2Cl2)；元素分析(C11H19N1O1)(計算值)C72.88，H10.56，N7.73(實測值)C72.84，H10.67，N7.63.1HNMR(CDCl3)δ0.49(dd，1H，J＝24.4.12.0Hz)，0.86-0.93(m，8H)，1.38-1.48(m，2H)，1.60-1，71(m，3H)，2.09(s，2H)，3.16(s，2H)，5.79(br，1H).步驟v合成1α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸；鹽酸鹽(8)用6NHCl(19mL)處理5α，7β，9β-7，9-二甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(8e，0.52g，2.87mmol)，並加熱回流過夜。將該反應冷卻至室溫，形成了白色沉澱。過濾出該固體，將濾液冷卻至0℃，獲得了第二批晶體，然後再次過濾。將固體合併，真空乾燥，獲得了0.46g(68％)所需產物。MS200.1(M+1forC11H21N1O2)；mp179-180℃；元素分析(C11H21N1O2.HCl)(計算值)C56.04，H9.41，N5.94(實測值)C56.16，H9.42，N5.73，1HNMR(CD3OD)δ0.46-0.53(m，1H)，0.77(t，1H，J＝12.5Hz)，0.85-0.91(m，7H)，1.55-1.67(m，5H)，2.11(d，2H，J＝13.4Hz)，2.36(s，2H)，2.44(s，1H)，3.14(s，2H).實施例91α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-丙基氨基甲基環己基)乙酸；鹽酸鹽將1α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸；鹽酸鹽(8，1.0g，4.2mmol)溶於乙醇(100mL)中，用氫氧化鈉溶液(1N，5mL)、丙醛(0.9mL，12.6mmol)、和10％Pd/C(0.3g)處理，並在氫氣氛下(50psi)振搖3小時。將該反應混合物過濾，用HCl/乙醚(1M，10mL)處理，並真空濃縮。用熱的異丙醇(100mL)處理該殘餘物，過濾出氯化鈉，將該澄清溶液真空濃縮。用異丙醇/丙酮/己烷(14∶200∶225mL)將粗產物重結晶，真空乾燥，獲得了0.136g(12％)所需產物。MS242.1(M+1forC14H27N1O2)；mp178-180℃；元素分析(C14H27N1O2.HCl.0.27H2O)(計算值)C59.48，H10.18，N4.95(實測值)C59.53，H10.21，N4.78.1HNMR(CD3OD)δ0.52(dd，1H，J＝24.2，12.0Hz)，0.83-0.90(m，8H)，1.00(t，3H，J＝7.6Hz).1.61-1.80(m，7H)，2.43(s，2H)，2.98(t，2H，J＝7.8Hz)，3.20(s，2H).實施例101α，3β，5β-(1-乙基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸；鹽酸鹽按照實施例9的方法合成實施例10化合物，只是用乙醛代替丙醛，並用乙酸乙酯/庚烷進行重結晶(收率30％)。MS228(M+1forC15H29N1O2)；mp188-190℃；1HNMR(DMSO)δ0.83(8H，brd)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.60(6H，m)，2.38(d，s)，2.98(2H，m)，3.10(2H，brs)，8.33(2H，brs)，12.42(1H，brs).實施例111α，3β，5β-(1-苄基氨基甲基)-3，5-二甲基環己基]乙酸；鹽酸鹽按照實施例9的方法合成實施例11化合物，只是用苯甲醛代替丙醛，並用乙醚進行重結晶(收率30％)。MS290.1(M+1forC18H27N1O2)；mp162-163℃；元素分析(C18H27N1O2.HCl.0.20H2O)(計算值)C65.62，H8.69，N4.25(實測值)C65.60，H8.71，N4.31.1HNMR(CD3OD)δ0.48(dd，1H，J＝12.5Hz)，0.79-0.90(m，8H)，1.46(br，2H)，1.64(d，3H，J＝13.4Hz)，2.42(s，2H)，3.19(s，2H)，4.23(s，2H)，7.43-7.50(m，5H).實施例121α，3β，5β-(1-二甲基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸；鹽酸鹽將1α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸；鹽酸鹽(8，0.20g，0.59mmol)在乙醇(15mL)、氫氧化鈉溶液(1N，0.59mL)、和水(1mL)中的溶液用20％Pd/C(50mg)處理，並在氫氣氛下(50psi)振搖15小時。將該反應混合物過濾，用1NHCl/乙醚(1mL)處理，並真空濃縮。將殘餘物溶於熱的異丙醇(100mL)中，用丙酮(100mL)和乙醚(350mL)稀釋，並冷卻至0℃。過濾出該固體，真空乾燥，獲得了103mg(收率70％)所需產物。MS228.1(M+1forC12H23N1O2)；mp195-196℃；元素分析(C12H23N1O2.HCl.0.41H2O)(計算值)C57.58，H9.97，N5.16(實測值)C57.73，H9.71，N4.91.1HNMR(CD3OD)δ0.56(dd，1H，J＝24.4，12.0Hz)，0.89-0.92(m，8H)，1.59-1.75(m，8H)，2.51(s，2H)，2.95(s，6H)，3.44(s，2H).實施例131α，3β，5β-(1-丁基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸；鹽酸鹽按照實施例9的方法合成實施例13化合物，只是用丁醛代替丙醛(收率48％)。MS256.1(M+1forC15H29N1O2)；mp184-185℃；元素分析(C15H29N1O2.HCl)(計算值)C61.73，H10.36，N4.80(實測值)C61.71，H10.21，N4.72.1HNMR(CD3OD)δ0.53(dd，1H，J＝24.4，12.0Hz)，0.86-0.99(m，11H)，1.37-1.47(m，2H)，1.60-1.75(m，7H)，2.43(s，2H)，3.02(t，2H，J＝8.1Hz)，3.20(s，2H).實施例141α，3β，5β-{1-[(苄基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸；鹽酸鹽按照實施例9的方法合成實施例14化合物，只是使用N-苄基類似物(11)和甲醛作為原料，並使用PtO2作為催化劑以代替Pd/C(收率70％)。MS304.1(M+1forC19H29N1O2)；mp209-210℃；元素分析(C19H29N1O2.HCl.0.21H2O)(計算值)C66.40，H8.92，N4.08(實測值)C；66.40，H9.05，N4.06.1HNMR(CD3OD)δ0..51(dd，1H，J＝24.4，12.2Hz)，0.79-0.92(m，9H)，1.29(br，1H)，1.56-1.82(m，4H)，2.51(dd，2H，J＝18.8，16.3Hz)2.85(s，2H)，3.23-3.49(m，2H)，4.37(dd，2H，J＝31.7，12.7Hz)，7.45-7.54(m，5H).實施例151α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-甲基氨基甲基環己基)乙酸；鹽酸鹽將實施例14化合物(0.14g，1.21mmol)溶於95％乙醇(50mL)中，用氫氧化鈉溶液(1N，1.21mmol)和20％Pd/C(0.1g)處理，並在氫氣氛下(50psi)振搖45分鐘。將該反應混合物過濾，用HCl/乙醚(1M，1mL)處理，並真空濃縮。用熱的異丙醇處理該殘餘物，過濾出氯化鈉，將該溶液真空濃縮。用異丙醇/丙酮/己烷(7∶150∶110mL)將粗產物重結晶，真空乾燥，獲得了0.189g(63％)所需產物。MS214.1(M+1forC12H23N1O2)；mp182-183℃；元素分析(C12H23N1O2.HCl)(計算值)C57.70，H9.68，N5.61(實測值)C57.47，H9.58，N5.35.1HNMR(CD3OD)δ0.52(dd，1H，J＝24.4，12.2Hz)，0.84-0.98(m，8H)，1.57-1.72(m，5H)，2.38(s，2H)，2.72(s，3H)，3.21(s，2H).實施例161α，3β，5β-[1-(乙醯基氨基甲基)-3，5-二甲基環己基]乙酸用水(10mL)和NaOH(0.56g，14.0mmol)處理實施例8化合物(0.5g，2.1mmol)，冷卻至0℃，並用乙醛處理。將該反應在室溫攪拌過夜，然後用乙酸乙酯(100mL)稀釋，並用1NHCl(100mL)洗滌。用硫酸鈉將有機層乾燥，並真空濃縮。通過矽膠色譜法純化粗產物，用4％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了0.138g(27％)所需產物，為油狀物，其在真空下固化。MS242.1(M+1forC13H23N1O3)；mp122-124℃；元素分析(C13H23N1O3)(計算值)C64.70，H9.61，N5.80(實測值)C64.65，H9.59，N5.63，1HNMR(CD3OD)δ0.46(dd，1H，J＝23.7，11.7Hz)，0.81-0.87(m，9H)，1.56(d，2H，J＝13.4Hz)，1.65-1.76(m，3H)，1.98(s，3H)，2.18(s，2H)，3.30(s，3H).實施例171α，3β，5β-[1-(異丁基氨基甲基)-3，5-二甲基環己基]乙酸鹽酸鹽按照實施例9的方法合成實施例17化合物，只是用異丁醛代替丙醛(收率53％)。MS256(M+1forC15H29N1O2)；mp193-194℃；1HNMR(CD3OD)δ0.53(dd，1H，J＝24.3，12.5Hz)，0.81-0.90(m，2H)，0.89(d，6H，J＝6.4Hz)，1.03(d，6H，J＝6.8Hz)，1.57-1.71(m，5H)，2.09(m，1H)，2.49(s，2H)，2.88(d，2H，J＝7.1Hz)，3.19(s，2H).實施例181α，3β，5β-[3，5-二甲基-1-(苯乙基氨基甲基)環己基]乙酸鹽酸鹽按照實施例9的方法合成實施例18化合物，只是用苯乙醛代替丙醛(收率16％)。MS304(M+1forC19H29N1O2)；mp188-189℃；元素分析(C19H29N1O2.HCl)(計算值)C67.14，H8.90，N4.12(實測值)C66.94，H8.91，N3.98.1HNMR(CD3OD)δ0.46(dd，1H，J＝24.6，12.3Hz)，0.81-0.91(m，8H)，1.58-1.72(m，5H)，2.50(s，2H)，3.04-3.08(m，2H)，3.26-3.30(m，4H)，7.23-7.75(m，5H).實施例191α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(3-苯基丙基氨基)甲基]環己基}乙酸鹽酸鹽按照實施例9的方法合成實施例19化合物，只是用苯基丙醛代替丙醛(收率50％)。MS318(M+1forC20H31N1O2)；mp171-172℃；元素分析(C20H31N1O2.HCl)(計算值)C67.87，H9.11，N3.96(實測值)C67.83，H9.13，N3.78.1HNMR(CD3OD)δ0.53(dd，1H，J＝24.6，12.1Hz)，0.80-0.90(m，2H)，0.90(d，6H，J＝6.0Hz)，1.60-1.72(m，5H)，2.03-2.11(m，2H)，2.45(s，2H)，2.73(t，2H，J＝7.5Hz)，3.06(t，2H，J＝7.7Hz)，3.3(s，2H)，7.20-7.18(m，5H).實施例20{1-[(環丁基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸鹽酸鹽按照實施例26的方法合成實施例20化合物，只是使用環丁酮代替2-甲基丁醛(收率70％)。MS226(M+1forC13H23N1O2)；mp176-177℃；元素分析(C13H23N1O2.HCl)(計算值)C59.64，H9.24，N5.35(實測值)C59.88，H9.18，N5.19.1HNMR(CD3OD)δ1.16-1.60(br.，10H)，1.80-1.96(m，2H)，2.21-2.40(m，4H)，2.53(s，2H)，2.97(s，2H)，3.73(m，1H).實施例211α，3β，5β-(1-(異丙基氨基甲基)-3，5-二甲基環己基]乙酸鹽酸鹽按照實施例9的方法合成實施例21化合物，只是用丙酮代替丙醛(收率50％)。MS242(M+1forC14H27N1O2)；mp206-207℃；1HNMR(CD3OD)δ0.53(dd，1II.J＝24.8，12.5Hz)，0.80-0.90(m，2H)，0.99(d，6H，J＝6.1Hz)，1.35(d，6H，J＝6.6Hz)，1.55-1.78(m，5H)，2.45(s，2H)，3.18(s.2H)，3.41(m，1H).實施例221-氨基甲基-1-環己烷乙酸於1978年5月2日報導在Satzinger等人的US4087544中。實施例231-氨基甲基-1-環戊烷乙酸於1978年5月2日報導在Satzinger等人的US4087544中。實施例241-氨基甲基-1-環戊烷乙酸的鈉鹽於1978年5月2日報導在Satzinger等人的US4087544中。實施例251-(羥基甲基)環己烷乙酸的鈉鹽於1960年報導在Satzinger等人的US2960441中。實施例26合成{1-[(2-甲基丁基氨基)甲基]環己基}乙酸；鹽酸鹽將(1-氨基甲基環己基)乙酸(實施例22，2.0g，11.7mmol)在乙醇(100mL)中的溶液用2-甲基丁醛(4mL，35.1mmol)和PtO2(0.5g)處理，並在氫氣氛下(50psi)振搖2小時。將該反應混合物過濾，用1NHCl/乙醚(12mL)處理，真空濃縮，溶於熱的異丙醇(10mL)中，用丙酮(600mL)稀釋，冷卻至0℃，並過濾，獲得了1.58g(49％)所需產物。MS242.1(M+1forC14H27N1O2)；mp162-163℃；元素分析(C14H27N1O2.HCl)(計算值)C60.52，H10.16，N5.04(實測值)C60.41，H10.26，N4.95.1HNMR(CD3OD)δ0.95(t，3H，J＝7.3Hz)，1.02(d，3H，J＝6.6Hz)，1.20-1.31(m，1H)，1.42-1.56(m，11H)，1.81-1.89(m，1H)，2.63(dd，2H，J＝18.3，16.1Hz)，2.82(dd，1H，J＝12.5，8.3Hz)，2.99(12.5，6.1Hz)，3.07(dd，2H，J＝25.6，12.9Hz).實施例27{1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環己基}乙酸，；鹽酸鹽按照實施例26的方法合成實施例27化合物，只是用4-三氟丁醛代替2-甲基丁醛(收率19％)。MS282.1(M+1forC13H22N1O2F3)；mp163-164℃；元素分析(C13H22N1O2F3.HCl.0.05H2O)(計算值)C49.00，H7.31，N4.40(實測值)C48.60，H7.29，N4.19.1HNMR(CD3OD)δ1.40-1.54(m，11H)，1.96-2.04(m，2H)，2.26-2.38(m，2H)，2.57(s，2H)，3.09-3.13(m，4H).實施例28(1-乙基氨基甲基環己基)乙酸鹽酸鹽按照實施例26的方法合成實施例28化合物，只是用乙醛代替2-甲基丁醛(收率30％)。MS200.1(M+1forC11H21N1O2)；mp160-166℃；元素分析(C11H21N1O2.HCl)(計算值)C56.04，H9.41，N5.94(實測值)C55.98，H9.36，N5.79.1HNMR(CD3OD)δ1.31-1.54(m，13H)，2.54-2.56(m，2H)，3.06-3.13(m，4H).實施例29{1-[(環丙基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸鹽酸鹽按照實施例26的方法合成實施例29化合物，只是用環丙烷甲醛代替2-甲基丁醛(收率62％)。MS226(M+1forC13H23N1O2)；mp177-178℃；元素分析(C13H23N1O2.HCl)(計算值)C59.64，H9.24，N5.35(實測值)C59.72，H9.15，N5.27.1HNMR(CD3OD)δ0.50-0.56(m，2H)，0.71-0.74(m，2H)，1.05-1.30(m，1H)，1.42-1.54(m，10H)，2.52(s，2H)，2.94(d，2H，J＝7.3Hz)，3.10(s，2H).實施例30{1-[(2-羥基-1-甲基乙基氨基)甲基]環己基}乙酸鹽酸鹽按照實施例26的方法合成實施例30化合物，只是用1-羥基-2-丙酮代替2-甲基丁醛(收率60％)。MS230(M+1forC12H23N1O3)；mp164-165℃；元素分析(C12H23N1O3.HCl)(計算值)C54.23，H9.10，N5.27(實測值)C54.23，H9.01，N5.18.1HNMR(CD3OD)δ1.30-1.32(m，3H)，1.44-1.55(m，10H)，2.60(s，2H)，3.11(m，2H)，3.28(br.，2H)，3.37(br.，1H)，3.57-3.61(m，1H)，3.78-3.81(m，1H).實施例31[1-(異丁基氨基甲基)環己基]乙酸鹽酸鹽按照實施例26的方法合成實施例31化合物，只是用環丙烷甲醛代替2-甲基丁醛(收率35％)。MS228(M+1forC13H25N1O2)；mp175-176℃；元素分析(C13H25N1O2.HCl)(計算值)C59.19，H9.93，N5.51，(實測值)C59.28，H9.98，N5.24.1HNMR(CD3OD)δ1.03(d，6H，J＝6.9Hz)，1.37-1.60(m，10H)，2.10-2.17(m，1H)，2.63(s，2H)，2.87(d，2H，J＝7.4Hz)，3.07(s，2H).實施例32(1-丙基氨基甲基環己基)乙酸鹽酸鹽按照實施例26的方法合成實施例32化合物，只是用丙醛代替2-甲基丁醛。MS214.1(M+1forC12H23N1O2)；mp174-177℃；元素分析(C12H23N1O2.HCl)(計算值)C57.70，H9.69，N5.61(實測值)C57.55，H9.77，N5.48.1HNMR(CD3OD)δ0.93(t，1H，J＝6.3Hz)，0.99-1.03(m，4H)，1.40-1.54(m，13H)，1.72-1.78(m，2H)，2.96-3.29(m，2H).實施例33[1-(異丙基氨基甲基)環己基]乙酸鹽酸鹽按照實施例26的方法合成實施例33化合物，只是用丙酮代替2-甲基丁醛。MS2141(M+1forC12H22N1O2)；mp193-194℃；1HNMR(CD3OD)δ1.29-1.57(m18H)，2.59(s，2H)，3.07(s，2H)，3.38-3.42(m，1H).實施例34(1-環己基氨基甲基環己基)乙酸鹽酸鹽按照實施例26的方法合成實施例34化合物，只是用環己酮代替2-甲基丁醛。MS254(M+1forC15H27N1O2)；mp198-199℃；元素分析(C15H27N1O2.HCl)(計算值)C62.12，H9.74，N4.83(實測值)C62.18，H9.84.N4.75.1HNMR(CD3OD)δ1.20-1.60(m，16H)，1.63-1.76(m，1H)，1.88(br.，2H)，2.13(br.，2H)，2.60(m.，2H)，3.09(m.，3H)實施例35[1-(苄基氨基甲基)環己基]乙酸鹽酸鹽按照實施例26的方法合成實施例35化合物，只是用苯甲醛代替2-甲基丁醛。MS262.0(M+1forC16H23N1O2)；mp125-135℃；1HNMR(CD3OD)δ1.38-1.49(m，11H)，2.55(s，2H)，3.07(s，2H)，4.23(s，2H)，7.43-7.49(m，5H).實施例36((1R，3R)-3-甲基-1-丙基氨基甲基環己基)乙酸；鹽酸鹽將((1R，3R)-1-氨基甲基-3-甲基環己基)乙酸鹽酸鹽(實施例1，1.1g，4.9mmol)溶於乙醇(95mL)中，並用1NNaOH(5mL)處理。加入丙醛(4.9mL)，然後加入10％Pd/C(0.5g)，並將該反應在氫氣氛下(50psi)振搖15.75小時。將該反應混合物過濾，加入1MHCl的乙醚溶液(20mL)，過濾，並真空濃縮。然後將殘餘物溶於異丙醇(10mL)中，並用丙酮(600mL)重結晶。將固體過濾，把濾液過夜冷卻，獲得了第二批晶體。合併固體，獲得了所需產物(0.78g，66％)。MS228.1(M+1forC13H25NO2)；mp179-179.5℃；元素分析(C13H25NO2.HCl)(計算值)C59.19，H9.93，N5.31；(實測值)C59.27，H9.97，N5.07.IR(KBr，cm-1)2929(br1717，1188.1HNMR(CD3OD)δ0.84-1.03(m，8H)，1.12-1.17(m，1H)1.46-1.79(m，8H)，2.43(s，2H)，3.00(t，2H，J＝7.8Hz)3.22(s，2H).實施例37{1-[(環戊基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸；鹽酸鹽將(1-氨基甲基環己基)乙酸(3.0g，17.5mmol)溶於乙醇(45mL)中。加入環戊烷甲醛(5mL，3eq)，用PtO2(0.25g)處理該反應。將該反應在氫氣氛下(50psi)振搖16.5小時。將該反應混合物過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(20mL)，將該反應真空濃縮。用熱的異丙醇和丙酮將殘餘物重結晶，獲得了所需產物(2.32g，52％)。MS254.1(M+1forC15H27NO2)；mp172-173℃；元素分析(C15H27NO2.HCl)(計算值)C62.16，H9.74，N4.83；(實測值)C61.92，H9.88，N4.86.IR(KBr，cm-1)2930，2854，2509，1689，1455，1211.1HNMR(CD3OD)δ1.23-1.32(m，2H)，1.41-1.73(m，16H)1.90(m，1H)，2.63(s，2H)，3.01(d，2H，J＝7.6Hz)，3.09(s，2H)實施例38{1-[(環己基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸；鹽酸鹽將(1-氨基甲基環己基)乙酸(3.0g，17.5mmol)溶於乙醇(45mL)中。加入環己烷甲醛(5mL，3eq)，用PtO2(0.25g)處理該反應。將該反應在氫氣氛下(50psi)振搖16.5小時。將該反應混合物過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(20mL)，將該反應真空濃縮。用熱的異丙醇和乙醚將殘餘物重結晶，獲得了所需產物(3.57g，67％)。MS268.1(M+1forC16H29NO2)；mp167.5-168℃；元素分析(C16H29NO2.HCl)(計算值)C63.24，H9.95，N4.61；(實測值)C63.14，H10.01，N4.45.IR(KBr，cm-1)2926，2851，1718，1684，1HNMR(CD3OD)δ1.03(m，1H)，1.20-1.85(m，20H)，2.63(s，2H)，2.88(d，2H，J＝6.8Hz)，3.07(s，2H).實施例39[1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)環己基]乙酸將(1-氨基甲基環己基)乙酸(10.0g，58.4mmol)溶於THF(280mL)中，用1NNaOH(128.5mL)處理。將該反應冷卻至0℃，並在劇烈攪拌下分批加入14.0g(1.1eq)二碳酸二叔丁酯。將該反應混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。然後蒸發掉THF，用乙酸乙酯(3×50mL)洗滌水層。用KH2PO4(44g)將水層酸化，觀察到有泡沫生成。泡沫逐漸被白色沉澱代替。將該混合物攪拌2小時，同時緩慢地加入KH2PO4(1g)。過濾出沉澱，並用水洗滌，獲得了所需產物(15.2g，96％)。Ms272.1(M+1forC14H25NO4)；mp181℃(dec)；元素分析(C14H25NO4)(計算值)C59.52，H9.36，N4.76；(實測值)C59.51，H9.03，N4.87.IR(KBr，cm-1)3413，3054，2933(br)，1709，1666，1531，1248；1HNMR(CDCl3)δ1.27-1.58(m，19H)，2.29(s，2H)，3.12(d，2H，J＝6.8Hz)，4.97(br，1H).實施例40[1-(乙醯基氨基甲基)環己基]乙酸將(1-氨基甲基環己基)乙酸(2.0g，11.7mmol)溶於水(20mL)中，然後加入NaOH(3.1g，77.5mmol，6.6eq)和乙酸酐(1.8mL，19.3mmol，1.7eq)。將該反應在室溫攪拌2天。加入1NHCl(125mL)，用乙酸乙酯(125mL)萃取該反應混合物。分離出有機層，用硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。將殘餘物溶於水(100mL)中，用NaOH(0.12g)處理，並真空濃縮。通過快速色譜法純化該樣本，用6％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了所需產物(0.31g，12％)。MS214.1(M+1C11H19NO3)；mp107-108℃；元素分析(C11H19NO3)(計算值)C61.95H8.98N6.57(實測值)C61.96H9.03N6.54；TLC0.316％MeOH/CH2Cl2；IR(KBr，cm-1)3286，3120，2932，24401714，1576，1419，1313，1208.1HNMR(CDCl3)δ1.25-1.51(m，10H)，2.06(s，3H)，2.28(s，2H)，3.26-3.29(m，2H)，6.32(br，1H).實施例41((3R，5S)-1-環丁基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸；鹽酸鹽將((3R，5S)-1-氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸鹽酸鹽(0.76g，3.2mmol)溶於乙醇(45mL)中，並用1NNaOH(3.2mL)處理。加入環丁酮(1mL，6eq)，然後加入PtO2(0.2g)。將該反應在氫氣氛下(50psi)振搖16小時。然後將該反應混合物過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(35mL)，並將該反應真空濃縮。將殘餘物溶於熱的異丙醇(150mL)中，並過濾。然後向該溶液中加入已經冷卻至0℃的丙酮(100mL)和乙醚(600mL)。將該溶液在0℃放置2小時，期間觀察到了晶體。收集該晶體，並用乙醚和丙酮洗滌(0.38g，41％)。MS254.1(M+1forC15H27NO2)；mp200-201℃；元素分析(C15H27NO2.HCl)(計算值)C62.16，H9.74，N4.83；(實測值)C62.09，H9.72，N4.68，IR(KBr，cm-1)2926，1720，1189.1HNMR(CD3OD)δ0.48-0.57(m，1H)，0.85-0.92(m，8H)，1.60-1.73(m，5H)，1.78-1.93(m，2H)，2.22-2.38(m，4H)，2.42(s，2H)，3.11(s，2H)，3.72-3.78(m，1H).實施例42{(3R，5S)-3，5-二甲基-1-[(2-甲基丁基氨基)甲基]環己基}乙酸；鹽酸鹽將((3R，5S)-1-氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸鹽酸鹽(1.0g，4.4mmol)溶於乙醇(47mL)中，並用1NNaOH(4.4mL)處理。加入異丁醛(1mL，3eq)，然後加入PtO2(0.17g)。將該反應在氫氣氛下(50psi)振搖3小時。然後將該反應混合物過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(10mL)，並將該反應真空濃縮。將殘餘物溶於熱的異丙醇(100mL)中，並過濾。真空濃縮並用丙酮和己烷重結晶。收集晶體，並用己烷洗滌，獲得了所需產物(0.89g，75％)。MS270.1(M+1forC16H31NO2)；mp171-173℃；元素分析(C16H31NO2.HCl)(計算值)C62.82，H10.54，N4.58；(實測值)C62.59，H10.43，N4.52.IR(KBr，cm-1)2964(br)，1721，1485，1186，840.1HNMR(CD3OD)δ0.48-0.57(m，1H)，0.81-1.07(m，12H)，1.23-1.27(m，1H)，1.45-1.72(m，6H)，1.83-1.91(m，1H)，2.50(s，2H)，2.83(dd，1H，J＝8.3，12.5Hz)，3.00(dd，1H，J＝6.1，12.5Hz)，3.13-3.29(m，4H).實施例43{(3R，5S)-1-[(2-羥基-1-甲基乙基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸；鹽酸鹽將((3R，5S)-1-氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸鹽酸鹽(1.0g，4.3mmol)溶於乙醇(45mL)中，並用1NNaOH(4.43mL)處理。加入1-羥基丙-2-酮(1mL，3eq)，然後加入PtO2(0.15g)。將該反應在氫氣氛下(50psi)振搖82小時。加入PtO2(0.1g)和1-羥基丙-2-酮(1mL)，將該反應在氫氣氛下再振搖24小時。然後將該反應混合物過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(35mL)，並將該反應真空濃縮。將殘餘物溶於熱的異丙醇(150mL)中，並過濾。真空濃縮，用熱的異丙醇、丙酮、和乙醚重結晶。收集晶體，用乙醚洗滌，並乾燥(0.30g，1.04mmol，24％)。MS258.1(M+1forC14H27NO3)；mp178-179℃；元素分析(C1H27NO3.HCl)(計算值)C57.23，H9.60，N4.77；(實測值)C56.77，H9.39，N4.45.IR(KBr，cm-1)3349，2897.1704，1419，1194.1HNMR(CD3OD)δ0.48-0.57(m，1H)，0.82-0.90(m，8H)，1.25-1.32(m，4H)，1.60-1.75(m，5H)，2.47(s，2H)，3.23(d，2H，J＝5.1Hz)，3.38(m，1H)，3.58(dd，1H，J＝12.0，7.1Hz)，3.79(dd，1H，J＝12.0，4.2Hz)實施例44{(3R，5S)-1-[(2，2-二甲氧基乙基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸；鹽酸鹽將((3R，5S)-1-氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸鹽酸鹽(1.0g，4.3mmol)溶於乙醇(47mL)中。加入乙二醛縮1，1-二甲醇(3.7mL，3.0eq)，然後加入PtO2(0.17g)。將該反應在氫氣氛下(50psi)振搖3小時。然後將該反應混合物過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(10mL)，並將該反應真空濃縮。將殘餘物溶於熱的異丙醇(100mL)中，並過濾。將濾液濃縮，用丙酮和己烷將殘餘物重結晶，獲得了所需產物(0.92g，75％)。MS288.1(M+1forC15H29NO4)；mp125℃(dec)；元素分析(C15H29NO4.HCl)(計算值)C55.63，H9.34，N4.32；(實測值)C55.29，H9.48，N4.18.IR(KBr，cm-1)2949，1715，1457，1191，1134，1077，1HNMR(CD3OD)δ0.47-0.56(m，1H)，0.81-0.90(m，8H)，1.59-1.71(m，5H)，2.46(s，2H)，3.18(d，2H，J＝5.1Hz)，3.26-3.29(m，2H)，3.45-3.47(m，6H)，4.73(t，1H，J＝5.1Hz).實施例45{(3R，5S)-1-[(環戊基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸；鹽酸鹽將((3R，5S)-1-氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸鹽酸鹽(1.0g，4.1mmol)溶於乙醇(45mL)中，並用1NNaOH(4.2mL)處理。加入環戊烷甲醛(1.5mL，3eq)，然後加入PtO2(0.2g)。將該反應在氫氣氛下(50psi)振搖12小時。然後將該反應混合物過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(35mL)，並將該反應真空濃縮。將殘餘物溶於熱的異丙醇(150mL)中，並過濾。然後將該溶液真空濃縮，用熱的異丙醇、丙酮、和乙醚重結晶。收集晶體，用乙醚和丙酮洗滌(0.40g，27％)。MS282.1(M+1forC17H31NO2)；mp187-188℃；元素分析(C17H31NO2.HCl)(計算值)C64.23，H10.15，N4.41；(實測值)C64.11，H10.04，N4.34.IR(KBr，cm-1)2952，1720，1452，1185.1HNMR(CD3OD)δ0.48-0.57(m，1H)，0.81-0.90(m，8H)，1.25-1.32(m，2H)1.60-1.71(m，9H)，1.89-1.93(m，2H)，2.25-2.29(m，1H)，2.49(s，2H)，3.01(d，2H，J＝7.6Hz)，3.20(s，2H).實施例46{(3R，5S)-1-[(環己基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸；鹽酸鹽將((3R，5S)-1-氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸鹽酸鹽(1.0g，4.2mmol)溶於乙醇(45mL)中，並用1NNaOH(4.3mL)處理。加入環己烷甲醛(1.5mL，3eq)，然後加入PtO2(0.15g)。將該反應在氫氣氛下(50psi)振搖17小時。然後將該反應混合物過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(35mL)，並將該反應真空濃縮。將殘餘物溶於熱的異丙醇(150mL)中，並過濾。然後將該溶液真空濃縮，用熱的異丙醇、丙酮、和乙醚重結晶。收集晶體，用乙醚和丙酮洗滌(0.46g，34％)。MS296.2(M+1forC18H33NO2)；mp176-177℃；元素分析(C18H33NO2.HCl)(計算值)C65.13，H10.32，N4.22；(實測值)C64.89，H10.36，N4.09.IR(KBr，cm-1)2919，28511721，1453，1192.1HNMR(CD3OD)δ，0.48-0.57(m，1H)，0.81-0.90(m，8H)，1.00-1.36(m，5H)，1.60-1.71(m，11H)，2.49(s，2H)，2.88(d，2H，J＝6.8Hz)，3.18(s，2H).實施例47((3R，5S)-1-環己基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸；鹽酸鹽將((3R，5S)-1-氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸鹽酸鹽(0.99g，4.2mmol)溶於乙醇(45mL)中，並用1NNaOH(4.2mL)處理。加入環己酮(1.5mL，3eq)，然後加入PtO2(0.2g)。將該反應在氫氣氛下(50psi)振搖17小時。然後將該反應混合物過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(35mL)，並將該反應真空濃縮。將殘餘物溶於熱的異丙醇(150mL)中，並過濾。然後將該溶液真空濃縮，用熱的異丙醇、丙酮、和乙醚重結晶。收集晶體，用乙醚和丙酮洗滌(0.33g，25％)。MS282.1(M+1forC17H31NO2)；mp210℃；元素分析(C17H31NO2.HCl)(計算值)C64.23，H10.15，N4.41；(實測值)C63.89，H9.98，N4.33.IR(KBr，cm-1)2921，1691，1452，1216.1HNMR(CD3OD)δ0.47-0.57(m，1H)，0.82-0.90(m，8H)，1.30-1.46(m，5H)，1.57-1.63(m，2H)，1.69(d，4H，J＝12.9Hz)，1.86(d，2H，J＝12.5Hz)2.13(d，2H，J＝10.3Hz)，2.46(s，2H)，3.04-3.10(m，1H)，3.21(s，2H).實施例48((3R，5S)-1-羧基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸步驟i合成(8R，10S)-8，10-二甲基-2，4-二氧代-3-氮雜螺[5.5]十一烷-1，5-二甲腈；銨鹽(48a)將無水乙醇溶液(40mL)冷卻至0℃，並用氨氣飽和，然後用順式-3，5-二甲基環己酮(5.0g，39.62mmol)和氰基乙酸乙酯(8.43mL，79.24mmol)處理。將該燒瓶塞上，溫熱至室溫，並攪拌過夜。過濾出沉澱，用乙醚洗滌並真空乾燥，獲得了6.04g(59％)所需產物，為蒼白色固體。MS260.1(M+1forC14H17N3O2)；元素分析(C14H17N3O2.NH3.0.88H2O)(計算值)C57.55，H7.51，N19.17(實測值)C57.67，H7.45，N19.06；1R(KBr，cm-1)3298，2954，2172，1700，1575.1HNMR(CDCl3)δ0.46-0.50(m，1H)，0.82-1.7(m.11H).1.65-1.98(m，3H)，3.58(dd，2H，J＝13.9，6.8Hz).步驟ii合成實施例48將(8R，10S)-8，10-二甲基-2，4-二氧代-3-氮雜螺[5.5]十一烷-1，5-二甲腈(48a，25.36g，97.8mmol)用濃硫酸(102mL)和水(30mL)處理。將該反應在150℃加熱5小時，然後冷卻至室溫，並攪拌過夜。將該反應過濾，收集固體並溶於1NNaOH中。將該溶液過濾，然後用濃鹽酸(40mL)將濾液酸化。收集沉澱，並在高度真空下乾燥過夜。然後將該化合物溶於熱的異丙醇(100mL)中，用水重結晶，獲得了所需產物(13.21g，59％)。MS229.1(M+1forC12H20O4)；元素分析(C12H20O4)(計算值)C63.14，H8.83；(實測值)C63.36，H8.92.IR(KBr，cm-1)2950，2913，1698.1HNMR(CD3OD)δ0.40-0.48(m，1H)，0.77-0.85(m，8H)1.57-1.77(m，5H)2.41(s，2H)，2.56(s，2H).實施例49反式-((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸；鹽酸鹽步驟iii合成(順式/反式)-(7S，9R)-7，9-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-3-酮(49a)(i)將二酸(48，6.36g，27.9mmol)懸浮在水(93mL)中，用氫氧化銨(3.5mL)和硝酸銀(4.73g，27.9mmol)處理，並在室溫攪拌20分鐘。將該反應混合物過濾，用水將固體漿化3次，然後在黑暗條件下於50℃真空乾燥2天，獲得了6.41g二銀鹽，立即進行步驟(ii)。將該二銀鹽(1.24g，2.81mmol)置於琥珀色燒瓶中，用CCl4(50mL)和碘(0.72g，2.81mmol)處理，在75℃加熱過夜。將該反應過濾，真空濃縮，通過矽膠色譜法純化，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了0.37g(72％)所需產物，為蒼白色油狀物(49a)。MS183.0(M+1forC11H18O2)；元素分析(C11H18O2.0.05H2O)(計算值)C72.13，H9.96(實測值)C71.77，H9.69；IR(KBr，cm-1)3298，2954，2172，1700，1575，1450，1327.1HNMR(CDCl3，～1∶1順式/反式非對映異構體混合物)δ0.49-0.59(m，1H)，0.82-102(m，10H)，1.42-1.53(m，2H)，1.58-1.72(m，3H)，2.30(s，1H，一種異構體)，2.39(s，1H，其它異構體2)，3.96(s，1H，一種異構體)，4.10(s，1H，其它異構體)。步驟iii合成(順式/反式)-N-苄基-2-((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環己基)乙醯胺(49b和49c)將內酯(49a，0.85g，4.66mmol)溶於THF(18ml)中，用苄基胺(0.61mL，5.60mmol)處理，並加熱回流2天。將該反應冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。通過矽膠色譜法純化殘餘物，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了0.79g(59％)所需產物，為澄清的油狀物(順式和反式異構體49b與49c的混合物)。MS290.1(M+1forC18H27N1O2)；油TLCSiO2，Rf0.16(2∶1己烷/EtOAc)；元素分析(C18H27N1O2)(計算值)C74.70，H940，N4.84(實測值)C74.41，H9.35，N4.57.步驟iv分離49b和49c通過製備HPLC(C18柱，用60％CH3CN/40％H2O洗脫5分鐘，然後用45％CH3CN/55％H2O洗脫35分鐘，所有流動相都含有0.05％TFA)分離順式和反式異構體(49b和49c)的混合物。反式異構體(49b)RT＝23.600分鐘，收量54mg。1HNMR(CDCl3)δ0.36-0.62(m，3H)，0.82(d，6H，J＝6.3Hz)，1.39-1.70(m，5H)，2.14(s，2H)，2.58(br，1H)，3.60(s，2H)，4.43(d，2H，J＝5.9Hz)，5.97(br，1H)，7.26-7.37(m，5H).順式異構體(49c)RT＝25.828分鐘，收量87mg。1HNMR(CDCl3)δ0.47-0.56(m，1H)，0.65(t，2H，J＝13.2Hz)，0.85(d，6H，J＝6.3Hz)，1.47-1.68(m，5H)，2.38(s，2H)，2.58(br，1H)，3.40(s，2H)，4.45(d，2H，J＝5.9Hz)，6.03(br，1H)，7.28-7.36(m，5H).步驟v合成實施例49通過HPLC獲得N-苄基-2-(1-羥基甲基環己基)乙醯胺的反式異構體(49b，87mg，0.303mmol)，將其溶於5mL水中，並用24mgNaOH處理。將該反應加熱回流3天。然後將其冷卻至室溫，用1N氫氧化鈉稀釋，並用乙酸乙酯萃取。用濃鹽酸(5mL)將水層酸化，然後用1NHCl稀釋，並用乙酸乙酯萃取產物。用鹽水洗滌有機層，並用硫酸鈉乾燥。將該溶液濃縮，獲得了23mg(61％)所需產物。MS201(M+1forC11H20O3)；1HNMR(CD3OD)δ0.48-0.57(m，1H).0.88-1.00(m，8H)，1.40-1.49(m，2H)，1.68-1.70(m，3H)，2.28(s，2H)，4.11(s，2H).實施例50順式-((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸；鹽酸鹽通過HPLC獲得N-苄基-2-(1-羥基甲基環己基)乙醯胺的反式異構體(49c，87mg，0.303mmol)，將其溶於5mL水中，並用24mgNaOH處理。將該反應加熱回流3天。然後將其冷卻至室溫，用1N氫氧化鈉稀釋，並用乙酸乙酯萃取。用濃鹽酸(5mL)將水層酸化，然後用1NHCl稀釋，並用乙酸乙酯萃取產物。用鹽水洗滌有機層，並用硫酸鈉乾燥。將該溶液濃縮，獲得了43mg(71％)所需產物。MS201.1(M+1forC11H20O3)；1HNMR(CD3OD)δ0.48-0.57(m，1H)，0.88-0.96(m，8H)，1.42-1.50(m，2H)，1.59-1.69(m，3H)，2.37(s，2H)，3.94(s，2H).實施例51(1-二甲基氨基甲基環己基)乙酸；鹽酸鹽將(1-氨基甲基環己基)乙酸(0.51g，3.0mmol)溶於乙醇中，加入甲醛(3mL，2eq)。加入10％Pd/C(1.6g)，並將該反應在室溫於760託的氫氣壓力下振搖12小時。然後用HCl處理該反應直至pH約為2，用丙酮和乙醚重結晶，獲得了1.62g(87％)所需產物。MS200.1(M+1forC11H21NO2)；mp140-142℃；元素分析(C11H21NO2.HCl)(計算值)C54.99，H9.44N5.83；(實測值)C54.90，H9.36，N6.22.1HNMR(CD3OD)δ1.42-1.59(m，10H)，2.63(s，2H)，2.96(s，6H)，3.26-3.29(m，2H).實施例52(1-丁基氨基甲基環己基)乙酸；鹽酸鹽將(1-氨基甲基環己基)乙酸(0.86g，5.0mmol)溶於乙醇(100mL)中，然後加入Pd/C(10％，0.86g)和丁醛(1.44g，3eq)。將該反應在760託的氫氣壓力下於室溫進行反應直至反應完全。然後過濾、酸化、並濃縮。將殘餘物溶於異丙醇中，過濾，並用丙酮和乙醚重結晶，獲得了終產物。MS228.1(M+1forC13H25NO2)；mp142-154℃；元素分析(C13H25NO2.HCl)(計算值)C59.19，H9.93，N5.31；(實測值)C58.85，H9.86，N5.05.1HNMR(CD3OD)δ0.98(t，3H，J＝7.3Hz)，1.39-1.54(m，12H)，1.66-1.72(m，2H)，2.57(s，2H)，3.01(t，2H，J＝9.3Hz)，3.09(s，2H).實施例53(1-[(2，2-二甲氧基乙基氨基)甲基]環己基}乙酸；鹽酸鹽將(1-氨基甲基環己基)乙酸(2.0g，11.7mmol)溶於乙醇(100mL)中。加入乙二醛縮1，1-二甲醇(3.7mL，3.0eq)，用PtO2(0.5g)處理該反應。然後將該反應在氫氣氛下(50psi)振搖4小時。將該反應混合物過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(15mL)，並將該反應真空濃縮。用熱的異丙醇(25mL)和丙酮(700mL)將殘餘物重結晶，獲得了0.44g(52％)所需產物。MS260.1(M+1forC13H25NO4)；mp128-129℃；元素分析(C13H25NO2.HCl)(計算值)C52.79，H8.86，N4.74；(實測值)C52.84，H8.94，N4.67.IR(KBr，cm-1)2926，1693，1457，1208，1087.1HNMR(CD3OD)δ1.40-1.55(m，10H)，2.60(s，2H)，3.13(s，2H)，3.17(d，2H，J＝4.9Hz)，3.45(s，6H)，4.72(t，1H，J＝5.1Hz)實施例54(1-甲基氨基甲基環己基)乙酸；鹽酸鹽將{1-[(苄基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸鹽酸鹽(實施例55，4.1g，13.2mmol)溶於95％乙醇(250mL)中，加入10％Pd/C(0.86g)，並將該反應在760託的氫氣壓力下於室溫振搖1小時。將該反應混合物過濾並濃縮，然後用丙酮和乙醚重結晶，獲得了2.69g(92％)所需產物。MS186.0(M+1forC10H19NO2)；mp158-162℃；元素分析(C10H19NO2.HCl)(計算值)C53.09，H9.13，N6.19；(實測值)C53.14，H8.96，N6.34；1HNMR(CD3OD)δ1.42-1.54(m，10H)，2.50-2.53(m，2H)，2.71-2.74(m，3H)，3.09-3.11(m，2H).實施例55{1-[(苄基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸；鹽酸鹽將[1-(苄基氨基甲基)環己基]乙酸鹽酸鹽(0.49g，1.7mmol)溶於乙醇(45mL)中，並用1NNaOH(1.8mL)處理。加入甲醛(1mL，5eq)，用PtO2(0.2g)處理該反應。將該反應在氫氣氛下(50psi)振搖30小時。將該反應過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(10mL)，並將該反應真空濃縮。獲得了0.31g(1.14mmol，67％)所需產物。MS274.1(M-1forC17H25NO2)；油；IR(KBr，cm-1)3205，2930，2261，1684，1451，1198.HRMS(計算值)276.1963(實測值)276.1973(M+1forC17H25NO2)；1HNMR(CD3OD)δ1.33-1.63(m，13H)，2.28(s，2H)，3.06(s，2H)，4.40(s，2H)，7.21-7.34(m，5H).實施例56[1-(苯乙基氨基甲基)環己基]乙酸；鹽酸鹽將(1-氨基甲基環己基)乙酸(2.0g，11.7mmol)溶於乙醇(100mL)中。加入苯乙醛(4mL，3eq)，用10％Pd/C(0.5g)處理該反應。然後將該反應在氫氣氛下(50psi)振搖3小時。將該反應過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(20mL)，並將該反應真空濃縮。用熱的異丙醇和乙醚將殘餘物重結晶，獲得了0.15g(4.1％)所需產物。MS276.1(M+1forC17H25NO2)；mp182-183℃；元素分析(C17H25NO2.HCl)(計算值)C64.54，H8.46，N4.43；(實測值)C64.54，H8.35，N4.34.IR(KBr，cm-1)2929，2855，2813，1693，1455，1220.1HNMR(CD3OD)δ1.38-1.58(m，10H)，2.56(s，2H)，3.01-3.06(m，2H)，3.14(s，2H)，3.23-3.29(m，2H)，7.21-7.34(m，5H)實施例57{1-[(3-苯基丙基氨基)甲基]環己基}乙酸；鹽酸鹽將(1-氨基甲基環己基)乙酸(2.00g，11.7mmol)溶於乙醇(100mL)中。加入3-苯基丙醛(4.6mL，3eq)，用10％Pd/C(0.5g)處理該反應。然後將該反應在氫氣氛下(50psi)振搖3小時。將該反應過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(20mL)，並將該反應真空濃縮。用熱的異丙醇和乙醚將殘餘物重結晶，獲得了0.46g(12％)所需產物。MS290.1(M+1forC18H27NO2)；mp168-169℃；元素分析(C18H27NO2.HCl)(計算值)C66.34，H8.66，N4.40；(實測值)C66.48，H8.65，N4.17.IR(KBr，cm-1)2932，28541686，1454，1217.1HNMR(CD3OD)δ1.38-1.58(m，10H)，2.00-2.04(m，2H)，2.56(s2H)，2.71(t，2H，J＝7.6Hz)3.01-3.08(m，4H)，7.21-7.34(m，5H)實施例58((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸；鈉鹽將(7S，9R)-7，9-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-3-酮(49a，1.04g，5.71mmol)溶於水(25mL)中，並用NaOH(2.5g)處理。將該反應加熱回流(115℃)4小時。然後將該溶液冷卻至室溫，用乙醚洗滌，並將水層真空濃縮，獲得了固體(8g)。用1N乙酸洗滌該殘餘物，用乙酸乙酯提取，然後濃縮。用乙醇、甲醇、和己烷將殘餘物重結晶，獲得了0.75g(3.75mmol，66％)產物。MS199.0(M-1forC11H20O3)；HRMS(計算值)199.1334(實測值)199.1333(M-1forC11H20O3)；mp＞250℃；IR(KBr，cm-1)2953，2910，1777，1706，1458，1168，1012.實施例59((3R，5S)-1-乙基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸；鹽酸鹽將((3R，5S)-1-氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸鹽酸鹽(59a，0.418g，1.8mmol，化合物59a是依據下述文獻中的方法製得的Bryans，J.BioorganicMedicinalChemistryLetters，1997，7(19)，2481)溶於乙醇(45mL)中，並用1NNaOH(1.8mL)處理。加入乙醛(0.5mL，3eq)，用PtO2(0.2g)處理該反應。然後將該反應在氫氣氛下(50psi)振搖3小時。將該反應過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(2mL)，並將該反應真空濃縮。將殘餘物溶於熱的異丙醇(100mL)中並過濾。在0℃向濾液中加入己烷(100mL)，收集沉澱，獲得了31mg(0.14mmol，8％)所需產物。MS228.1(M+1forC13H25NO2)；mp167-168℃；IR(KBr，cm-1)2954(br)，2502，1685，1459，1223，元素分析(C13H25NO2.HCl)(計算值)C56.60，H9.98，N5.11；(實測值)C56.60，H9.85，N4.77.1HNMR(CD3OD)δ0.47-0.56(m，1H)，0.78-0.89(m，8H)，1.30-1.36(m，3H)，1.61-1.79(m，5H)，2.58(s，2H)，2.99-3.10(m，4H).實施例60(1-氨基甲基-4-乙基環己基)乙酸；鹽酸鹽步驟i合成2-氰基-(4-乙基亞環己基)乙酸乙酯(60a)將4-乙基環己酮(13.0g，103.0mmol)溶於甲苯(150mL)中，並用乙酸銨(0.79g，10.3mmol)、冰醋酸(1.2mmol)、和氰基乙酸乙酯(11.65g，105.0mmol)處理。用迪安斯榻克分水器將該反應加熱回流56小時；然後將其冷卻至室溫，並用水(2×100mL)洗滌。用甲苯(2×150mL)回洗該水層。合併有機層，用硫酸鎂乾燥，並真空濃縮。通過矽膠色譜法純化殘餘物，用5∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了19.81g(87％)所需產物，為澄清的黃色油狀物(60a)。MS222.1(M+1forC13H19N1O2)；油；TLCSiO2，Rf0.93(1∶1己烷/EtOAc)；IR(KBr，cm-1)2931，2225，1728，1602，1233.1HNMR(CDCl3)δ0.82(t，3H，J＝7.4Hz)，1.11-1.38(m，7H)，1.39-1.45(m，1H)，1.90-2.09(m，3H)，2.20-2.28(m，1H)，2.91-2.98(m，1H)，3.75-3.79(m，1H))4.15-4.20(m，2H).步驟ii合成順式-1-氰基甲基-4-乙基環己烷甲腈(60b)將2-氰基-(4-乙基亞環己基)乙酸乙酯(60a，16.57g，74.86mmol)溶於乙醇(100mL)中，並加入NaCN(3.67g，74.86mmol)在乙醇/水(300mL/16mL)中的懸浮液。將該反應加熱回流過夜，然後冷卻至室溫，過濾以除去沉澱出的鹽(4.58g)。將濾液真空濃縮，獲得了澄清的高粘性黃色油狀物。通過矽膠色譜法純化該殘餘物，用16∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了11.82g(77％)(81％順式與19％反式異構體的混合物)產物，為黃色油狀物(60c)。MS沒有觀察到M+1離子(C11H16N2)；油；TLCSiO2，Rf0.55(2∶1己烷/EtOAc)；元素分析(C11H16N2)(計算值)C74.96，H9.15，N15.89(實測值)C74.84，H8.97，N15.74.IR(KBr，cm-1)2934，2240，1453.1HNMR(CD3OD)δ0.90(t，3H，J＝7.6Hz)，1.18-1.47(m，7H)1.83-1.87(m，2H)2.07-2.10(m，2H)，2.85(s，2H).步驟iii合成順式-(1-氰基-4-乙基環己基)乙酸乙酯(60c)將順式-1-氰基甲基-4-乙基環己烷甲腈(60b，6.16g，34.95mmol)溶於乙醇(92mL)和甲苯(92mL)中，冷卻至0℃，並用HCl氣體飽和。將該溶液塞上，並在室溫攪拌過夜。然後將其真空濃縮，獲得了淡黃白色固體。用乙醚(200mL)研製該殘餘物，並真空乾燥，然後用水(90mL)處理，並加入1NHCl(4mL)。將該反應在室溫攪拌過夜，18小時後在溶液中觀察到了有黃色油滴。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取該化合物；合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並濃縮。通過快速色譜法純化殘餘物，用16∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了4.40g(56％)所需產物(60c)。MS224.1(M+1forC13H21NO2)；油；TLCSiO2，Rf0.38(CH2Cl2)；元素分析(C13H21NO2)(計算值)C69.92，H9.48，N6.27(實測值)C69.97，H9.49，N6.17.IR(KBr，cm-1)2930，2236，1736，1187，1HNMR(CD3OD)δ0.87-0.90(m，3H)，1.18-1.46(m，10H)，1.77-1.80(m，2H)，2.05-2.09(m，2H)，2.59(s，2H)，4.13-4.15(m，2H).步驟iv8-乙基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(60d)將順式-(1-氰基-4-乙基環己基)乙酸乙酯(60c，2.7g，12.1mmol)溶於甲醇(250mL)中，用10％Rh/2％Pd/C(0.5g)處理，並在氫氣氛下(50psi)振搖3小時。過濾該反應，真空濃縮，並通過矽膠色譜法純化殘餘物，用3％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了1.13g(52％)所需產物，為白色固體(60d)。MS181.0(M+1forC11H19N1O1)；mp131-133℃；TLCSiO2，Rf0.22(4％MeOH/CH2Cl2)；元素分析(C11H18N1O1)(計算值)C72.28，H10.08，N7.66(實測值)C72.66，H10.45，N7.26.IR(KBr，cm-1)3197，2918，1680.1HNMR(CDCl3)δ0.83-0.97(m，5H)，1.06-1.23(m，3H)，1.31-1.39(m，2H)，1.63-1.67(m，4H)，2.09-2.11(m，2H)，3.15-3.17(m，2H)，5.73(br，1H).步驟v合成實施例60用濃鹽酸(141mL)處理8-乙基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(60d，3.8g，21.1mmol)，並在110℃加熱24小時。然後將該反應濃縮，並用熱的異丙醇(20mL)和丙酮重結晶，獲得了3.3g(16.6mmol，79％)產物。MS200.1(M+1forC11H21NO2)；元素分析(C11H21NO2.HCl)(計算值)C56.04，H9.41，N5.94；(實測值)C56.06，H9.46，N5.88.IR(KBr，cm-1)2916(br)，1698，1526，1281.1HNMR(CD3OD)δ0.89(t，3H，J＝7.3Hz)，1.02-1.40(m，8H)，1.68(t，4H，J＝16.1Hz)，2.38(s，2H)，3.13(s，2H).實施例61(1-氨基甲基-4-丙基環己基)乙酸；鹽酸鹽步驟i合成2-氰基-(4-丙基亞環己基)乙酸乙酯(61a)將4-正丙基環己酮(14.0g，99.8mmol)溶於甲苯(145mL)中，並用乙酸銨(0.77g，9.98mmol)、冰醋酸(1.1mmol)、和氰基乙酸乙酯(11.3g，99.8mmol)處理。用迪安斯榻克分水器將該反應加熱回流過夜；然後將其冷卻至室溫，並用水(2×200mL)洗滌。用甲苯(3×200mL)回洗該水層。合併有機層，用硫酸鎂乾燥，並真空濃縮。通過矽膠色譜法純化殘餘物，用8∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了21.58g(92％)所需產物，為澄清的黃色油狀物(61a)。MS236.1(M+1forC14H21NO2)；油；TLCSiO2，Rf0.57(8∶1己烷/EtOAc)；元素分析(C14H21NO2)(計算值)C71.46，H8.99，N5.95(實測值)C71.38，H8.92，N6.10.IR(KBr，cm-1)2929，2225，1728，1603，1227，1HNMR(CDCl3)δ0.83(t，3H，J＝7.3Hz)，1.07-1.30(m，9H)，1.51-1.56(m，1H)，1.91-2.00(m，2H)，2.04-2.12(m，1H)，2.23-2.30(m，1H)，2.95-3.01(m，1H)，3.77-3.83(m，1H)，4.20(q，2H，J＝7.1Hz).步驟ii合成順式-1-氰基甲基-4-丙基環己烷甲腈(61b)將2-氰基-(4-正丙基亞環己基)乙酸乙酯(61a，19.46g，82.70mmol)溶於乙醇(100mL)中，並加入NaCN(4.053g，82.70mmol)在乙醇/水(340mL/20mL)中的懸浮液。將該反應加熱回流過夜，然後冷卻至室溫，過濾以除去沉澱出的鹽。將濾液真空濃縮，獲得了澄清的高粘性黃色油狀物。將該油狀物再溶於乙酸乙酯中，並用鹽水(2×150mL)洗滌，用硫酸鈉工作，並濃縮。通過矽膠快速色譜法純化該殘餘物，用16∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了4.69g61b(收率74％)。MS沒有觀察到M+1離子(C12H18N2)；油；TLSiO2，Rf0.38(3∶1己烷/EtOAc)；元素分析(C12H18N2)(計算值)C75.74，H9.53，N14.72(實測值)C76.05，H9.58，N14.90.IR(KBr，cm-1)2931，2239，1453，758.1HNMR(CDCl3)δ0.86(t，3H，J＝7.1Hz)，1.18-1.34(m，7H)，1.42-1.61(m，2H)，1.81-1.83(m，2H)，2.06-2.09(m，2H)，2.65(s，2H).步驟iii合成順式-(1-氰基-4-丙基環己基)乙酸乙酯(61c)將順式-1-氰基甲基-4-正丙基環己烷甲腈(61b，3.87g，20.34mmol)溶於乙醇(50mL)和甲苯(50mL)中，冷卻至0℃，並用20分鐘用HCl氣體飽和。將該溶液塞上，並在室溫攪拌過夜。然後將其真空濃縮，獲得了淡黃白色固體。用乙醚(200mL)研製該殘餘物，並真空乾燥，然後溶於水(80mL)中。加入1NHCl(4mL)。攪拌4小時後該反應混合物變澄清，將其繼續在室溫攪拌過夜。18小時後在溶液中觀察到了黃色油滴。用乙酸乙酯(4×200mL)萃取該化合物；合併有機層，用鹽水(2×200mL)洗滌，用硫酸鈉乾燥，並濃縮。通過快速色譜法純化殘餘物，用19∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了3.27g(61c，68％)產物。MS238.1(M+1forC13H21NO2)；油；TLCSiO2，Rf0.38(CH2Cl2)；元素分析(C13H21NO2)(計算值)C70.85，H9.77，N5.90(實測值)C70.65，H9.72，N5.84.IR(KBr，cm-1)2929，2236，1736，1185.1HNMR(CDCl3)δ0.85(t，3H，J＝7.1Hz)，1.19-1.55(m，10H)，1.71-1.74(m，2H)，2.08-2.10(m，2H)，2.59(s，2H)，4.16(q，2H，J＝7.1Hz).步驟iv順式-8-丙基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(61d)將順式-(1-氰基-4-丙基環己基)乙酸乙酯(61c，8.27g，34.8mmol)溶於甲醇(90mL)中，用三乙胺和10％Rh/2％Pd/C處理，並在氫氣氛下(50psi)振搖55小時。過濾該反應，並真空濃縮。通過矽膠色譜法純化殘餘物，用5∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，獲得了6.41g(61d，94％)所需產物。MS196.1(M+1forC12H21NO)；油；TLCSiO2，Rf0.38(己烷/EtOAc)；元素分析(C12H21NO)(計算值)C73.80，H10.84，N7.17；(實測值)C73.86，H10.76，N7.11，IR(KBr，cm-1)3192，2924，1704，1678.1HNMR(CDCl3)δ0.83-1.17(m，5H)，1.18-1.39(m，7H)，1.61-1.65(m，2H)，1.71-1.74(m，2H)2.11(s，2H)，3.16(s，2H)，5.85(br，1H).步驟v合成實施例61(1-氨基甲基-4-丙基環己基)乙酸；鹽酸鹽用濃鹽酸(150mL)處理8-丙基-2-氮雜螺[4.5]癸-3-酮(61d，5.8g，29.75mmol)，並在115℃加熱過夜。然後將該反應冷卻至室溫，觀察到了沉澱。過濾，獲得了3.47g白色沉澱，將濾液冷卻，並再次過濾，總共獲得了6.24g(99％)所需產物。MS214.1(M+1forC12H23NO2)；mp142-144℃；元素分析(C12H23NO2.HCl.0.86H2O)(計算值)C58.91，H9.83，N5.72；(實測值)C59.27，H9.60，N5.71.1HNMR(CD3OD)δ0.86-0.90(m，3H)，0.97-1.41(m，10H)，1.61-1.75(m，4H)，2.37(s，2H)，3.13(s，2H)，IR(KBr，cm-1)2919，1702，1525，1461，1188實施例62((3R，5S)-3，5-二甲基-1-丙基氨基甲基環己基)乙酸；鹽酸鹽將((3R，5S)-1-氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸鹽酸鹽(59a，0.50g，2.12mmol)溶於乙醇(45mL)中，並用1.8mL1NNaOH處理。加入丙醛(0.5mL，3eq)，並用PtO2(0.2g)處理。然後將該反應在氫氣氛下(50psi)振搖3小時。將該反應混合物過濾，加入1NHCl的乙醚溶液(5mL)，並將該反應真空濃縮。將殘餘物溶於熱的異丙醇(100mL)中，並過濾。將濾液濃縮，用熱的異丙醇(4mL)、乙醚(225mL)、和己烷(150mL)重結晶，獲得了200mg(0.83mmol，39％)產物。MS242.1(M+1forC14H27NO2)；IR(KBr，cm-1)2952(br)，1686，1457，1218.元素分析(C14H27NO2HCl0.24H2O)(計算值)C59.60，H10.17，N4.96；(實測值)C59.68，H10.09，N4.64.1HNMR(CD3OD)δ0.48-0.57(m，1H)，0.78-1.05(m，11H)，1.61-1.78(m，7H)，2.60(s，2H)，2.93-3.00(m，4H).實施例63[(1R，3R)-1-(苄基氨基甲基)-3-甲基環己基]乙酸；鹽酸鹽將((1R，3R)-1-氨基甲基-3-甲基環己基)乙酸鹽酸鹽(實施例1，3.0g，13.5mmol)溶於乙醇(80mL)中，並用NNaOH(14mL，1+當量)處理。加入苯甲醛(4.5mL)，然後加入10％Pd/C(1.0g)，並將該反應在氫氣氛下(50psi)振搖2.75小時。將該反應混合物過濾，加入1MHCl的乙醚溶液(20mL)，並將該溶液真空濃縮。將殘餘物溶於熱的異丙醇(100mL)中，過濾，並真空濃縮。然後將殘餘物溶於最小必需量的熱異丙醇中，並從乙醚中重結晶。過濾出固體，將濾液冷卻過夜，獲得了第二批結晶。合併固體，獲得了1.35g(36％)所需產物。MS276.1(M+1forC17H25NO2)；HRMS(計算值)276.1963(實測值)276.1962(M+1forC17H25NO2)；mp157-158℃；IR(KBr，cm-1)2932(br)，1691，1450，1201；元素分析(C17H25NO2HCl0.24H2O)(計算值)C64.58，H8.44，N4.43；(實測值])C64.57，H8.44，N4.28.1HNMR(CD3OD)δ0.77-1.69(m，12H)，2.42(s，2H)，3.21(s，2H)，4.25(s，2H)，7.43-7.52(m，5H).實施例64{(1R，3R)-1-[(苄基甲基氨基)甲基]-3-甲基環己基]乙酸；鹽酸鹽將[(1R，3R)-1-(苄基氨基甲基)-3-甲基環己基]乙酸鹽酸鹽(實施例63，1.02g，3.27mmol)溶於乙醇(40mL)中，並用1NNaOH(3.3mL，1+當量)處理。加入甲醛(2.5mL)，然後加入PtO2(0.1g)，並將該反應在氫氣氛下(50psi)振搖8小時。將該反應混合物過濾，加入1MHCl的乙醚溶液(10mL)，並將該溶液真空濃縮。將殘餘物溶於熱的異丙醇(100mL)中，過濾，並真空濃縮。然後將殘餘物溶於最小必需量的熱異丙醇中，並從乙醚和己烷中重結晶。收集固體，獲得了0.704g(2.16mmol，66％)所需產物。MS290.1(C18H27NO2)；HRMS290.2128(C18H27NO2)；mp204-205℃；IR(KBr，cm1)2926(br)，1720，1457，1387，1203；1HNMR(CD3OD)δ0.82-0.98(m，5H)，1.24-1.91(m，7H)，2.38-2.58(m，2H)，2.91(d，3H，J＝11.2Hz)，3.43-3.54(m，2H)，4.33-4.49(m，2H)，7.50-7.56(m，5H).實施例65((1R，3R)-3-甲基-1-甲基氨基甲基環己基)乙酸；鹽酸鹽將{(1R，3R)-1-[(苄基甲基氨基)甲基]-3-甲基環己基]乙酸鹽酸鹽(實施例64，0.60g，1.84mmol)溶於乙醇(50mL)中。加入20％Pd/C(0.1g)，並將該反應在氫氣氛下(50psi)振搖7分鐘。將該反應混合物過濾，加入1MHCl的乙醚溶液(5mL)，並將該溶液真空濃縮。將殘餘物溶於熱的異丙醇(100mL)中，過濾，並真空濃縮。然後將殘餘物溶於最小必需量的熱異丙醇中，並從乙醚和己烷中重結晶。獲得了0.15g(35％)所需產物，為晶體。MS200.1(M+1forC11H21NO2)；HRMS(計算值)200.1650，(實測值)200.1646(M+1forC11H21NO2)；mp160-161℃；IR(KBr，cm-1)2925(br)，1719，1457；元素分析(C11H21NO2HCl0.40H2O)(計算值)C54.38，H9.46，N5.77；(實測值)C54.27，H9.36，N5.65.1HNMR(CD3OD)δ0.83-0.97(m，5H)，1.20-1.28(m，1H)1.42-1.74(m，6H)2.38(s，2H)，2.73(s，3H)，3.23(s，2H).通過測定等分試樣的培養基和組織樣本中的放射性來確定產物(非揮發性碳14代謝物)的總量。按照在下述文獻中描述的方法通過Dowex-1乙酸鹽色譜法分離出提取物中的代謝物Williamson，J.R.，和Corkey，B.(1969)「MethodsinEnzymology」，Vol.13，ed.Lowenstein，J.M.(AcademicPress)pp434-513，並通過閃爍計數定量測定。在大多數情況下，各代謝物C14數據以培養基+組織提取物的放射性之和表示。視網膜與培養基中14C-代謝物量的完全定量可見下文中的表I和II。在進行評價丙酮酸對視網膜中H14CO3固定的影響期間收集未在結果和討論部分中顯示的數據。附圖2表明只有丙酮酸對穀氨酸+穀氨醯胺之和與丙酮酸+乳酸之和有影響。表I提供了被H14CO3標記的所有代謝物及其區室化的值。同樣，在評價加巴噴丁的影響期間收集未在結果和討論部分中顯示的數據。因此，表II是在附圖4中顯示的數據的擴充，並提供了被H14CO3標記的所有代謝物及其區室化的值。表I表II在本實施例中採用色譜法分離穀氨醯胺、穀氨酸、天冬氨酸、和乳酸。檸檬酸循環中間體保留在Dowex柱上，並且估計樣本中總計數與洗脫下來的計數之間的差異。關於該方法有效性的證據已在現有技術中報導過。在將樣本進行色譜分離前，通過用過量NADH和乳酸脫氫酶處理樣本來將樣本中的14C-丙酮酸以化學計量方式轉化成乳酸。因此，所報告的單個乳酸峰含有在乳酸和丙酮酸中的所有碳14。為了測定視網膜樣本中穀氨酸和穀氨醯胺比活性，使用下述標準酶方法通過螢光分析測定穀氨酸的質量Patel，M.S.(1989)inNeuromethodsCarbohydrateandEnergyMetabolism，VolII，eds.Boulton，A.A和BakerG.D.(TheHumanaPress，Inc.)pp309-340。通過色譜法與穀氨酸分離開之後，通過上述發光測定法測定穀氨醯胺的質量。使用酶測定法，通過螢光分析測定ATP和磷酸肌酸。使用DC蛋白測定(Bio-Rad，Richmond，CA，USA)測定視網膜蛋白。每一半側視網膜含有約0.4mg蛋白。丙酮酸羧基酶測定測定新鮮的全腦和切下的視網膜樣本中的丙酮酸羧基酶活性。使用Patel，M.S.(1989)inNeuromethodsCarbohydrateandEnergyMetabolism，VolII，eds.Boulton，A.A和BakerG.D.(TheHumanaPress，Inc.)pp309-340中描述的方法，該方法包括測定在超聲處理過的組織中在最佳條件下的14CO2固定。蛋白質印跡按照Patel，M.S.(1989)inNeuromethodsCarbohydrateandEnergyMetabolism，VolII，eds.Boulton，A.A和BakerG.D.(TheHumanaPress，Inc.)pp309-340中描述的方法，使用10％凝膠，進行SDS-PAGE。為了進行免疫印跡，將蛋白轉移到ImmobilonP膜上。用5％BSA將該膜阻斷，並與免疫親和純化的兔子抗大鼠BCATc肽抗體(1∶1000稀釋)或免疫親和純化的兔子抗人BCATm肽抗體(1∶1000稀釋)一起培養。依據製造商的使用說明(Amersham，ArlingtonHeights，IL，USA)，使用ECL系統目測檢驗免疫反應性蛋白帶。計算和統計學分析數據通過測定特定代謝物中dpm/mg並除以培養基HCO3的比活性而報告在正文和附圖中。因此對於所有給定代謝物，數據都是以H14CO3的nmol/mg蛋白報告的。結果是以平均值±平均值的標準誤差報告的。通過成對t-檢驗和p＜0.05判斷統計學顯著性。獨立測定次數(n)顯示在附圖和和表圖例中。結果視網膜和全腦中丙酮酸羧基酶水平類似Patel證實了丙酮酸羧基酶是成年齧齒動物腦中的主要CO2固定酶。為了判斷在視網膜中是否也是如此，在37℃比較新大腦皮質與視網膜超聲物中的丙酮酸羧基酶活性。新大腦皮質水平(2.9±0.1nmol固定的H14CO4/分鐘/mg)與超聲視網膜組織中的水平(3.4±0.4nmol固定的H14CO4/分鐘/mg)類似，這表明丙酮酸羧基酶在視網膜中的活性與在全腦中的活性一樣。14CO2固定和14C-穀氨酸出現的速率是視網膜中丙酮酸水平的函數在預實驗中，如方法部分中所述，將視網膜與0.2mM丙酮酸培養10、20、40、和60分鐘。監測總的14CO2以及ATP和磷酸肌酸水平。隨著時間的延長，ATP和磷酸肌酸的水平保持恆定，這表明在整個期間氧合作用與pH控制是充分的。總的CO2固定(5.50±0.14nmol/mg蛋白)在20-40分鐘出現峰值，但是在10分鐘時已經達到最大值的76％(4.2±0.1nmol/mg)。因為ATP(20+0.2nmol/mg)和磷酸肌酸(16±1.1nmol/mg)水平很高，並且不隨時間改變，所以該峰值表明CO2固定速率是恆定的，但是非揮發性碳14產物連續分解成CO2+H2O，從而在20分鐘內產生了接近穩態的穀氨酸和穀氨醯胺比放射性水平。為了評價丙酮酸羧化對穀氨酸合成的控制，將視網膜與0.2或5mM丙酮酸在培養基中培養，並分析細胞內和細胞外的代謝物。在0.2mM丙酮酸存在下，在20分鐘內固定的總14CO2為5.27±0.45nmolH14CO3/mg，而在5mM丙酮酸存在下固定的總14CO2為9.50±0.74nmolH14CO3/mg。附圖2表明，將未標記的丙酮酸從0.2提高至5mM，增加了14C-穀氨酸與14C-穀氨醯胺之和(從1.74±0.19增加到2.90+0.31nmol/mg，p＜0.005)。附圖2還表明，較高水平丙酮酸的培養增加了14C-乳酸+14C-丙酮酸的值。因此，在穩定態，將丙酮酸濃度從0.2提高至5mM，使得摻入到穀氨酸和穀氨醯胺中的H14CO3增加了66％，而提高丙酮酸濃度使得摻入到丙酮酸和乳酸中的H14CO3增加了111％。循環到丙酮酸和乳酸中的碳14代表著經由丙酮酸羧基酶、蘋果酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧酸激酶的神經膠質再循環，並且首次證實了在完整神經組織中的活性檸檬酸循環脫羧。這些數據表明，增加經由丙酮酸羧基酶的通量可引起視網膜穀氨酸從頭合成的增加。同時丙酮酸循環有幾分更大程度的增加。總的穀氨醯胺合成大部分是源自丙酮酸羧化通過測定與含H14CO3的培養基一起培養的視網膜組織中的穀氨醯胺比放射性評價了丙酮酸羧化作為在神經傳遞期間從視網膜神經末梢釋放的穀氨酸的補充源的重要性。視網膜中有固定比例的穀氨醯胺合成源自由神經元釋放並被Müller神經膠質攝取的未標記的穀氨酸。餘者來自從丙酮酸和14CO2添補合成的神經膠質α-酮基戊二酸。因此，相對於H14CO3比放射性的穀氨醯胺比放射性可提供源自添補合成的穀氨醯胺比例的最小值。丙酮酸羧基酶在神經膠質中的產物是[1，4-14C]-酮丁二酸。1位和4位都被標記，這是因為首先摻入到酮丁二酸4-C位上的碳14通過酮丁二酸與對稱富馬酸的平衡而在1位與4位之間隨機分配。標記的酮丁二酸與丙酮酸縮合以形成檸檬酸，然後檸檬酸異構化成異檸檬酸。[1，4-14C]-異檸檬酸被氧化，並被異檸檬酸脫氫酶脫羧，形成[5-14C]α-酮戊二酸。因此，根據標記在酮丁二酸中的隨機分配程度，添補合成的α-酮戊二酸大約具有一半的初始底物H14CO3的比放射性。對於從[5-14C]α-酮戊二酸合成的穀氨醯胺也是如此。測定在與0.2mM丙酮酸和H14CO3培養10、20、40和60分鐘的視網膜組織提取物中的穀氨醯胺比放射性。僅報告組織穀氨醯胺不報告培養基)。在10-60分鐘，組織中的穀氨醯胺比放射性保持恆定。培養20分鐘後，組織中穀氨醯胺的質量為4.50±0.44nmol/mg，其比放射性為1970±115dpm/nmol或0.158±0.009dpm/nmol碳酸氫鹽比活性。這表明約32％的穀氨醯胺是通過添補合成和丙酮酸羧基酶生成的。視網膜穀氨酸的比放射性(269±8dpm/nmol)低於穀氨醯胺的比放射性，並且在10-60分鐘時間內也保持恆定。其僅為穀氨醯胺比活性的14％。這意味著在神經元中，在添補合成方面，穀氨酸代謝轉換速度很快。然而，因為神經元穀氨酸轉換不能補足在神經傳遞期間損失的穀氨酸碳骨架，所以添補途徑在維持神經元穀氨酸水平方面特別重要。本數據清楚地表明，添補途徑提供了大比例(約32％)的穀氨酸補充所需的穀氨醯胺。視網膜穀氨酸和穀氨醯胺的合成部分取決於支鏈胺基酸的氨基轉移作用最近在星形膠質細胞培養物中進行的穀氨酸合成研究表明，α-酮戊二酸轉化成穀氨酸可能是穀氨酸添補合成中的速度控制步驟。有幾組研究已表明，穀氨酸的α-氨基不能作為氨被提供，因此必須通過α-酮戊二酸與另一種胺基酸的氨基轉移作用被提供Kanamori，K.，Ross，B.D.，和Kondrat，R.W.(1998)J.Neurochem.70，1304-1315，Laemmli，U.K.(1970)Nature227，680-885，包括我們自己的Haberg，A.，Qu，H.，Bakken，I.J.，Sande，L.M.，White，L.R.，Haraldseth，O.，Unsgard，G.，Assley，J.，Sonnewald，U.(1998)Dev.Neurosci.20.389-398。支鏈胺基酸可能是氮供體，因為它們可以有效地越過血腦和血視網膜屏障。Hutson與同事提出，涉及支鏈胺基酸與兩種BCAT同工酶—一種在神經元胞質溶膠中(BCATc)，另一種在神經膠質線粒體中(BCATm)—的神經元與神經膠質之間的氮穿梭也可以提供所需的氮Huston，S.M.，Berkich，D.，Down，P.，Xu，B.，Aschner，M.，和LaNoue，K.F.(1998)J.Neurochem.71，863-874。依據該假定的穿梭，神經元BCATc通過提供在神經元中再生的BCAA來輔助神經膠質BCAEm將α-酮戊二酸轉化成穀氨酸(參見附圖1)。作為研究BCAT同工酶在視網膜中穀氨酸從頭合成中的作用的第一個步驟，使用BCATm和BCATc特異性抗體進行免疫印跡分析以測定BCAT同工酶是否在大鼠視網膜中表達。如附圖3所示，BCATc和BCATm都在視網膜中表達，並且表達水平與在全腦勻漿中檢測到的水平相差不大。因此，新解剖的大鼠視網膜是可用於檢測神經元與神經膠質之間氮穿梭概念的合適的完整神經系統。亮氨酸類似物加巴噴丁(GBP)是能抑制BCATc但不抑制BCATm的神經活性藥物Su，T.-Z.，Lunney，E.，Campbell，G.，Oxender，D.L.(1995)J.Neurochem.64，2125-2131。經證實GBP能抑制新解剖的大鼠視網膜中的亮氨酸合成(數據未提供)。然後在來自體內的大鼠視網膜中測定了GBP對從H14CO3合成14C-穀氨酸+14C-穀氨醯胺的影響。如附圖4所示，1mMGBP將14C-穀氨酸+14C-穀氨醯胺的形成減少至對照值的71％(2.26±0.05對3.18±0.12nmol/mg，p＜0.001)。分別加入200μM亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸將該抑制作用逆轉至對照值的89％(2.84±1.15nmol/mg，p＜0.01對僅GBP)。GBP對ATP或磷酸肌酸沒有任何影響，這意味著GBP不損害視網膜生物能過程。由於存在1mMGBP，摻入到乳酸和檸檬酸循環中間體中的碳14的少量增加是不顯著的(從1.93±0.06增加到2.12±0.13)。摻入到所有代謝物中的標記物的量如表II所示。還進行了其它實驗以研究GBP的劑量/反應特性。將新解剖的視網膜在含有0、0.2、1、或5mMGBP的緩衝液A中培養20分鐘。如附圖5所示，將GBP濃度增加1mM不能顯著提高對從H14CO3合成14C-穀氨酸+14C-穀氨醯胺的抑制的程度。GBP對檸檬酸循環中間體、乳酸和丙酮酸的形成沒有任何影響(附圖5)。這支持了下述觀點即GBP抑制穀氨酸合成的位點是BCAT介導的α-酮戊二酸向穀氨酸的轉化。討論所述研究評價了維持CNS穀氨酸水平的機制。以前的研究表明，穀氨醯胺合酶是視網膜和海馬維持神經元穀氨酸水平所必需的Su.T.-Z.，Lunney，E.，Campbell，G.，Oxender，D.L.(1995)J.Neurochem.64，2125-2131。免疫細胞化學測定表明，90％或更多的視網膜和全腦穀氨酸在神經元中，並且將穀氨醯胺合酶抑制90分鐘能將神經元穀氨酸貯存消耗至可忽略不計的水平Ottersen，O.P.，Zhang，N.，和Walberg，F.(1992)Neurosci.46，519-534。這證實了穀氨醯胺合酶是維持神經元穀氨酸所必需的。雖然穀氨酸可在神經元中由α-酮戊二酸合成，但是缺乏丙酮酸羧基酶或另一種添補酶會阻礙α-酮基戊二酸的補充，並因此妨礙了除經由穀氨醯胺酶合成穀氨醯胺的神經元內網穀氨酸合成。在該實施例中，通過將切下來的視網膜與H14CO3一起培養，並測定14C-穀氨醯胺和14C-穀氨酸的出現和比放射性研究了穀氨醯胺合成的來源和控制。與存在0.2mM丙酮酸相比，在5mM丙酮酸存在下合成更多的14C-穀氨醯胺。這意味著丙酮酸羧基酶活性影響穀氨醯胺合成的速率。然而，觀察到的下述事實證實了該控制缺乏靈敏性當丙酮酸濃度從0.2mM增加至5mM時，丙酮酸羧基酶流量的增加程度(80.3％)沒有直接轉化成14C-穀氨酸+14C-穀氨醯胺的等量增加(69.0％)。該控制的柔曲性是由檸檬酸循環脫羧和丙酮酸再循環決定的。在視網膜組織中的總H14CO3固定的丙酮酸依賴性與在分離的星形膠質細胞培養物中觀察到的結果相似Gamberino，W.C.，Berkich，D.A.，Lynch，C.J.，Xu，B.，和LaNoue，K.F.(1997)J.Neurochem.69，2312-2325。然而，在不能再生出用於將α-酮戊二酸進行氨基轉移作用的內源性BCAA的星形膠質細胞中，丙酮酸引起的CO2固定增加沒有轉化成14C-穀氨酸與14C-穀氨醯胺水平的增加。相反，碳14僅積聚在檸檬酸循環中間體和「再循環的」丙酮酸中。在本文報告的視網膜研究中，穀氨醯胺在穩定態的比放射性是碳酸氫鹽比放射性的0.158。因為大約一半摻入到草乙酸中的14C保留在α-酮戊二酸中，該結果表明大約32％穀氨醯胺來自14HCO3。這是首次直接評價在神經元組織中添補對穀氨醯胺合成的貢獻。現有技術已經對此進行了間接評價，並包括在將13C葡萄糖(3-5，11-13)灌注到完整腦中後，通過NMR光譜分析示蹤同位素(isotopomer)。使用這些NMR方法研究丙酮酸羧化對穀氨醯胺合成的貢獻所獲得的結果比本實施例所獲得的結果要低，並且為不到1％(3)-5-10％(4，5)-20-25％Shank，R.P.，Bennet，G.S.，Freytag，S.O.，和Campbell，G.L.(1985)BrainRes.329，364-367，Griffen，J.L.，Rae，C.，Radda，G.K.，和Matthews，P.M.(1999)Biochim.Biophys.Acta1450，297-307，主要取決於所用數學模型的初始假定值。本實施例的結果表明，對於視網膜功能和可能對於全腦功能，神經膠質丙酮酸羧化與檸檬酸循環中間體向穀氨酸和穀氨醯胺的轉化可能非常重要。觀察到GBP緩慢地將檸檬酸循環中間體轉化成穀氨醯胺和穀氨酸，這強烈地表明神經元通過BCATc合成BCAA是達到α-酮戊二酸胺化成穀氨酸的最佳速率所必需的。其參與該過程的合理方案如附圖1所示。結果證實了GBP抑制了由H14CO3合成14C-穀氨酸和14C-穀氨醯胺，該結果與所述穿梭機制相一致。該假定還給GBP的抗癲癇作用提供了可能解釋Taylor，C.P.，Gee，N.S.，Su.T.Z.，Kocsis，J.D.，Welty，D.F.，Brown，J.P.，Dooley，D.J.，Boden，P.，Singh，L.，(1998)EpilepsyRes.29，233-249。實際上，降低穀氨酸合成是GBP和抗癲癇碳酸酐酶抑制劑的共同作用Hazen，S.A.，Waheed，A.，Sly，W.S.，LaNoue，K.F.，Lynch，C，J.(1997)Dev.Neurosci.19，162-171。而且，MapleSyrupUrineDisease—支鏈酮基酸脫氫酶基因突變引起的遺傳疾病如果不治療的話就會在患者中引起高血清BCAA和隨後的神經功能異常Chuang，D.I.和Shih，V.E.(1995)inTheMetabolicBasisofInheritedDisease，eds.Schriver，C.R.，Beaudet，A.L.，Sly，S.，和Vaile，D.(McGraw-Hill)pp.1239-1277，該神經異常可能與穀氨酸合成的異常調控有關。最後，在穀氨酸合成期間涉及氮穿梭的機制必須按照GBP在神經病疼痛和神經變性治療中的效力作進一步研究Ottersen，O.P.，Zhang，N.，和Walberg，F.(1992)Neurosci.46，519-534；Chuang.D.I.和Shih，V.E.(1995)inTheMetabolicBasisofInheritedDisease，eds.Schriver，C.R.，Beaudet，A.L.，Sly，S.，和Vaile，D.(McGraw-Hill)pp.1239-1277，Rothsetin，J.D.和Kuncl，R.W.(1995)J.Neurochem.65，643-651。權利要求1.式IV化合物、或其可藥用鹽、酯、前藥、或醯胺其中R1-R4是氫或烷基；X是NR5或O；R5是氫或烷基；R6是氫、烷基、苄基、鏈烷醯基、烷氧基烷醯基、芳基烷基、烷氧基、環烷基、烯丙基、烷基環烷基、烷氧基、環烷基、烷基環烷基、三取代的滷代烷基，並且當R1-R4分別是氫時，則R6不是氫或甲基。2.權利要求1的化合物，其中R2和R4是氫，且R1和R3是烷基；R2和R4是氫，且R1和R3是甲基；R1-R4是氫；R1是烷基，且R2-R4是氫；R1是甲基，且R2-R4是氫；R5是氫；X是NR6；X是O；R6是烷基；R6是苄基；R6是乙醯基；R6是苯基烷基；R6是環烷基；R6是三氟烷基；R6是烷基環烷基；R6是烷氧基；和R6是烯丙基。3.權利要求1的化合物，其中R2和R4是氫，且R1和R3是甲基；R1-R4是氫；R1是甲基，且R2-R4是氫；R5是氫；X是NR6；R6是烷基；R6是苄基；R6是乙醯基；R6是苯基烷基；R6是環烷基；R6是三氟烷基；R6是烷基環烷基；R6是烷氧基；和R6是烯丙基。4.權利要求1的化合物，其中R2和R4是氫，且R1和R3是甲基；R1-R4是氫。5.權利要求1的化合物，其中所述化合物選自(1-烯丙基氨基甲基環己基)乙酸；(1-丙-2-炔基氨基甲基環己基)乙酸；{1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環己基}乙酸；{1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環己基}乙酸；1α，3β，5β-(1-烯丙基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-丙-2-炔基氨基甲基環己基)乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環己基}乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環己基}乙酸；反式-((1R，3R)-1-烯丙基氨基甲基-3-甲基環己基)乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-丙-2-炔基氨基甲基環己基)乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環己基}乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環己基}乙酸；1α，3β，5β-{1-[(環丙基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-1-[(環丙基甲基氨基)甲基]-3-甲基環己基}乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-甲基氨基甲基環己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-乙基氨基甲基-3-甲基環己基)乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-丙基氨基甲基環己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-丁基氨基甲基-3-甲基環己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-羥基甲基-3-甲基環己基)乙酸；1α，3β，5β-{1-[(羥基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸；1α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二乙基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-丙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-乙基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-苄基氨基甲基)-3，5-二甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-二甲基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-丁基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-{1-[(苄基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-甲基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-[1-(乙醯基氨基甲基)-3，5-二甲基環己基]乙酸；1α，3β，5β-(1-(異丁基氨基甲基)-3，5-二甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-[3，5-二甲基-1-(苯乙基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(3-苯基丙基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環丁基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-(異丙基氨基甲基)-3，5-二甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；{1-[(2-甲基丁基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；(1-乙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環丙基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(2-羥基-1-甲基乙基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(異丁基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；(1-丙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；[1-(異丙基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；(1-環己基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；[1-(苄基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；((1R，3R)-3-甲基-1-丙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[環戊基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環己基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)環己基]乙酸；[1-(乙醯基氨基甲基)環己基]乙酸；((3R，5S)-1-環丁基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-3，5-二甲基-1-[(2-甲基丁基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(2-羥基-1-甲基乙基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(2，2-二甲氧基乙基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(環戊基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(環己基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-環己基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-羧基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸；反式-((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；順式-((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-二甲基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-丁基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(2，2-二甲氧基乙基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；(1-甲基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(苄基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(苯乙基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；{1-[(3-苯基丙基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鈉鹽；((3R，5S)-1-乙基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-4-乙基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-4-丙基環己基)乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-3，5-二甲基-1-丙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；[(1R，3R)-1-(苄基氨基甲基)-3-甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；{(1R，3R)-1-[(苄基甲基氨基)甲基]-3-甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；或((1R，3R)-3-甲基-1-甲基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽。6.治療糖尿病性視網膜病的方法，包括給需要接受治療的患者施用治療有效量的式I、II和/或III化合物、或其可藥用鹽、酯、前藥、或醯胺的步驟其中R9是H；烷基；環烷基；含有滷素、胺、烷氧基、環烷基、或羥基的取代烷基；烯丙基；炔基；鏈烷醯基；烷氧基烷醯基；磺醯基；苯基；苄基；或芳基烷基；m和n獨立地為1-3的整數；R1-R8和R10-R14獨立地為H、烷基、或取代烷基；且X＝NR14、O或S，其中有一種以上立體異構體，每一手性中心可獨立地呈R或S。7.權利要求6的方法，其中m和n是1；X是NR14；R9是H；R4是甲基；R4和R5是甲基；R8是甲基；R10是甲基；R7和R8是甲基；R4和R8是甲基；R1-R8和R10-R13是H；R9是烷基；R9是苄基；R14是烷基；R9是芳基烷基；R9是環烷基；R1-R8是H；R1-R8和R10-R11是H；R1-R2和R7-R8是H；或R2是甲基。8.權利要求6的方法，其中R3是烷基，R1-R2和R4-R11以及R14是氫，m和n是1，且X是NR14；R3和R11是烷基，R1-R2和R4-R10以及R14是氫，m和n是1，且X是NR14；R3和R11是烷基，R1-R2和R4-R10以及R14是氫，m和n是1，R9是烷基；且X是NR14；和R1-R11和R14是氫，m和n是1，且X是O。9.權利要求6的方法，其中所述化合物選自(1-烯丙基氨基甲基環己基)乙酸；(1-丙-2-炔基氨基甲基環己基)乙酸；{1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環己基}乙酸；{1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環己基}乙酸；1α，3β，5β-(1-烯丙基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-丙-2-炔基氨基甲基環己基)乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環己基}乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環己基}乙酸；反式-((1R，3R)-1-烯丙基氨基甲基-3-甲基環己基)乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-丙-2-炔基氨基甲基環己基)乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環己基}乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環己基}乙酸；1α，3β，5β-{1-[(環丙基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-1-[(環丙基甲基氨基)甲基]-3-甲基環己基}乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-甲基氨基甲基環己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-乙基氨基甲基-3-甲基環己基)乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-丙基氨基甲基環己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-丁基氨基甲基-3-甲基環己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-羥基甲基-3-甲基環己基)乙酸；1α，3β，5β-{1-[(羥基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸；1α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二乙基環己基)乙酸，鹽酸鹽；反式-(1R，3R)(1-氨基甲基-3-甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-2-甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-3，3-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(±)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環戊基)乙酸，鹽酸鹽；(順式/反式)-(3R)-(1-氨基甲基-3-甲基環戊基)乙酸，鹽酸鹽；(+)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環戊基)乙酸，鹽酸鹽；(+)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環戊基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-丙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-乙基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-苄基氨基甲基)-3，5-二甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-二甲基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-丁基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-{1-[(苄基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-甲基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-[1-(乙醯基氨基甲基)-3，5-二甲基環己基]乙酸；1α，3β，5β-(1-(異丁基氨基甲基)-3，5-二甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-[3，5-二甲基-1-(苯乙基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(3-苯基丙基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環丁基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-(異丙基氨基甲基)-3，5-二甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；1-氨基甲基-1-環己烷乙酸；1-氨基甲基-1-環戊烷乙酸；1-氨基甲基-1-環戊烷乙酸，鈉鹽；1-(羥基甲基)環己烷乙酸，鈉鹽；{1-[(2-甲基丁基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；(1-乙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環丙基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(2-羥基-1-甲基乙基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(異丁基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；(1-丙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；[1-(異丙基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；(1-環己基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；[1-(苄基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；((1R，3R)-3-甲基-1-丙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[環戊基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環己基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)環己基]乙酸；[1-(乙醯基氨基甲基)環己基]乙酸；((3R，5S)-1-環丁基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-3，5-二甲基-1-[(2-甲基丁基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(2-羥基-1-甲基乙基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(2，2-二甲氧基乙基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(環戊基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(環己基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-環己基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-羧基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸；反式-((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；順式-((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-二甲基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-丁基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(2，2-二甲氧基乙基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；(1-甲基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(苄基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(苯乙基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；{1-[(3-苯基丙基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鈉鹽；((3R，5S)-1-乙基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-4-乙基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-4-丙基環己基)乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-3，5-二甲基-1-丙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；[(1R，3R)-1-(苄基氨基甲基)-3-甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；{(1R，3R)-1-[(苄基甲基氨基)甲基]-3-甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；或((1R，3R)-3-甲基-1-甲基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽。10.抑制患者中支鏈胺基酸依賴性氨基轉移酶的方法，包括施用治療有效量的式I、II和/或III化合物、或其可藥用鹽、酯、前藥、或醯胺的步驟其中R9是H；烷基；環烷基；含有滷素、胺、烷氧基、環烷基、或羥基的取代烷基；烯丙基；炔基；鏈烷醯基；烷氧基烷醯基；磺醯基；苯基；苄基；或芳基烷基；m和n獨立地為1-3的整數；R1-R8和R10-R14獨立地為H、烷基、或取代烷基；且X＝NR14、O或S，其中有一種以上立體異構體，每一手性中心可獨立地呈R或S。11.權利要求10的方法，其中m和n是1；X是NR14；R9是H；R4是甲基；R4和R5是甲基；R8是甲基；R10是甲基；R7和R8是甲基；R4和R8是甲基；R1-R8和R10-R13是H；R9是烷基；R9是苄基；R14是烷基；R9是芳基烷基；R9是環烷基；R1-R8是H；R1-R8和R10-R11是H；R1-R2和R7-R8是H；或R2是甲基。12.權利要求10的方法，其中R3是烷基，R1-R2和R4-R11以及R14是氫，m和n是1，且X是NR14；R3和R11是烷基，R1-R2和R4-R10以及R14是氫，m和n是1，且X是NR14；R3和R11是烷基，R1-R2和R4-R10以及R14是氫，m和n是1，R9是烷基；且X是NR14；和R1-R11和R14是氫，m和n是1，且X是O。13.權利要求10的方法，其中所述化合物選自(1-烯丙基氨基甲基環己基)乙酸；(1-丙-2-炔基氨基甲基環己基)乙酸；{1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環己基}乙酸；{1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環己基}乙酸；1α，3β，5β-(1-烯丙基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-丙-2-炔基氨基甲基環己基)乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環己基}乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環己基}乙酸；反式-((1R，3R)-1-烯丙基氨基甲基-3-甲基環己基)乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-丙-2-炔基氨基甲基環己基)乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]環己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(3，3，3-三氟丙基氨基)甲基]環己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-3-甲基-1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環己基}乙酸；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環己基}乙酸；1α，3β，5β-{1-[(環丙基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸；反式-{(1R，3R)-1-[(環丙基甲基氨基)甲基]-3-甲基環己基}乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-甲基氨基甲基環己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-乙基氨基甲基-3-甲基環已基)乙酸；反式-((1R，3R)-3-甲基-1-丙基氨基甲基環己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-丁基氨基甲基-3-甲基環己基)乙酸；反式-((1R，3R)-1-羥基甲基-3-甲基環己基)乙酸；1α，3β，5β-{1-[(羥基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸；1α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二乙基環己基)乙酸，鹽酸鹽；反式-(1R，3R)(1-氨基甲基-3-甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-2-甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-3，3-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(±)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環戊基)乙酸，鹽酸鹽；(順式/反式)-(3R)-(1-氨基甲基-3-甲基環戊基)乙酸，鹽酸鹽；(+)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環戊基)乙酸，鹽酸鹽；(+)-(反式)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基環戊基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-丙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-乙基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-苄基氨基甲基)-3，5-二甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-二甲基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-丁基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-{1-[(苄基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(3，5-二甲基-1-甲基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-[1-(乙醯基氨基甲基)-3，5-二甲基環己基]乙酸；1α，3β，5β-(1-(異丁基氨基甲基)-3，5-二甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-[3，5-二甲基-1-(苯乙基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-{3，5-二甲基-1-[(3-苯基丙基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環丁基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；1α，3β，5β-(1-(異丙基氨基甲基)-3，5-二甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；1-氨基甲基-1-環己烷乙酸；1-氨基甲基-1-環戊烷乙酸；1-氨基甲基-1-環戊烷乙酸，鈉鹽；1-(羥基甲基)環己烷乙酸，鈉鹽；{1-[(2-甲基丁基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(4，4，4-三氟丁基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；(1-乙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環丙基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(2-羥基-1-甲基乙基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(異丁基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；(1-丙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；[1-(異丙基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；(1-環己基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；[1-(苄基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；((1R，3R)-3-甲基-1-丙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[環戊基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{1-[(環己基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)環己基]乙酸；[1-(乙醯基氨基甲基)環己基]乙酸；((3R，5S)-1-環丁基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-3，5-二甲基-1-[(2-甲基丁基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(2-羥基-1-甲基乙基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(2，2-二甲氧基乙基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(環戊基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；{(3R，5S)-1-[(環己基甲基氨基)甲基]-3，5-二甲基環己基}乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-環己基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-羧基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸；反式-((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；順式-((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-二甲基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-丁基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(2，2-二甲氧基乙基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；(1-甲基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；{1-[(苄基甲基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；[1-(苯乙基氨基甲基)環己基]乙酸，鹽酸鹽；{1-[(3-苯基丙基氨基)甲基]環己基}乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-1-羥基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鈉鹽；((3R，5S)-1-乙基氨基甲基-3，5-二甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-4-乙基環己基)乙酸，鹽酸鹽；(1-氨基甲基-4-丙基環己基)乙酸，鹽酸鹽；((3R，5S)-3，5-二甲基-1-丙基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽；[(1R，3R)-1-(苄基氨基甲基)-3-甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；{(1R，3R)-1-[(苄基甲基氨基)甲基]-3-甲基環己基]乙酸，鹽酸鹽；或((1R，3R)-3-甲基-1-甲基氨基甲基環己基)乙酸，鹽酸鹽。14.治療神經變性疾病、抑鬱症、焦慮、恐慌、躁狂、兩極性障礙、抗炎性疾病、青光眼、疼痛、或胃腸道損傷的方法，包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的式IV化合物、或其可藥用鹽、酯、前藥、或醯胺其中R1-R4是氫或烷基；X是NR5或O；R5是氫或烷基；R6是氫、烷基、苄基、鏈烷醯基、烷氧基烷醯基、芳基烷基、烷氧基、環烷基、烯丙基、烷基環烷基、烷氧基、環烷基、烷基環烷基、三取代的滷代烷基，並且當R1-R4分別是氫時，則R6不是氫或甲基。全文摘要本發明涉及預防和治療糖尿病性視網膜病的方法。該方法包括給動物,例如哺乳動物、特別是人以足以治療視網膜的量施用式I、II和/或III所示支鏈胺基酸依賴性氨基轉移酶(BCAT)途徑抑制劑。本發明還涉及幾種新的式(IV)BCAT途徑抑制劑。在式(I－IV)中,n、m、X和R文檔編號A61P9/00GK1344245SQ00805267公開日2002年4月10日申請日期2000年11月8日優先權日1999年12月8日發明者J·S·布賴恩斯,L-Y·胡,S·M·赫特森,K·F·蘭歐,E·列斯,M·F·拉弗蒂,T·R·賴德,T－Z·蘇,D·F·威爾蒂,D·J·伍斯特羅申請人:沃尼爾·朗伯公司,賓夕法尼亞州研究基金會,威克福雷大學