脲衍生物的製作方法

2023-05-24 17:33:56

專利名稱：脲衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有鎮痛作用等的醫藥上有用的脲衍生物及其鹽。
臨床上對疼痛的治療，使用鎮痛藥是從弱作用藥物開始逐級使用，最終使用強作用藥嗎啡。眾所周知，嗎啡能形成依賴性。
近年來，由於阿片受體研究的進展，揭示了μ、κ、δ、σ等眾多亞型。嗎啡等強鎮痛藥的作用是激活μ-受體而呈現鎮痛作用。此受體激動劑的缺點是表現出依賴性。選擇性激活κ-受體的藥物無依賴性，正被期待成為中樞性鎮痛劑。
至今，例如歐洲專利No.261，842記載了κ-受體激動2-氨基乙胺衍生物。
在該公報對廣泛化合物的一般性記載中，提到了某些脲化合物，但對該脲化合物並無任何具體的揭示。
本發明者們進行潛心研究的結果，證實顯示能與嗎啡相匹敵的強鎮痛活性、且無依賴性、毒性又低的選擇性κ-受體激動劑，是能達到臨床目的的藥物，從而完成了本發明。
本發明化合物是與上述公知化合物在化學結構上明顯區別、沒有嗎啡等強作用藥所確認的依賴性、毒性又低的化合物。而且，還是顯示良好的口服吸收及具有持久、優良的κ-受體激動劑活性的新穎化合物。
本發明涉及以如下通式表示的新穎的脲衍生物及其鹽。
式中基團表示如下R1、R2低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環烷基，或R1與R2一起，與氮原子共同形成環狀基團;
R3、R4氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環烷基，或R3與R4成一體的低級亞烷基、低級亞鏈烯基，或式
表示的基團，(式中，X為氧原子或硫原子，n為1至5的整數);
R5可被取代的碳環基，或可被取代的與苯環縮合的含1-2個氧原子和/或硫原子的雜環基;
R6可被取代的苯基X氧原子或硫原子。
然而，X為氧原子時，R3、R4為連在一起，可有取代基的低級亞烷基、低級亞鏈烯基或式
表示的基團。(以下同樣)圖1為用醋酸扭體法比較本發明化合物(實施例21的化合物)與對照化合物(歐洲專利No.261，842實施例1的化合物)的鎮痛效果的持續性。
本發明化合物-○-，對照化合物-□-(20mg/kg) (1mg/kg)
下面進一步描述本發明化合物。
本說明書中通式的定義在不預先特別限定時，所謂「低級」是指碳原子數1-6個的直鏈或支鏈碳鏈。
因此，「低級烷基」，具體地可舉出諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等，較佳的為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等。
「低級鏈烯基」為碳原子數2-6個的直鏈或支鏈鏈烯基，具體地可為乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基烯丙基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基烯丙基、1，1-二甲基乙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基烯丙基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1，1-二甲基-1-丁烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、1-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基等，較佳的為乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基等。
「低級炔基」可有碳原子數為2-6個的直鏈或支鏈炔基乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-丙炔基、2-戊烯基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等，較佳的為乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。
「低級亞烷基」可有碳原子數為2-6個的直鏈或支鏈碳鏈，具體地可舉出亞乙基、亞丙基、亞丁基、2-甲基-亞丙基、1-乙基-亞乙基、1，5-亞戊基、1，2-二乙基-亞乙基等。
「低級亞鏈烯基」可有碳原子數為2-6個的直鏈或支鏈碳鏈，具體地如亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、1-甲基-亞乙烯基、2-甲基-亞丙烯基等。
「環烷基」可有碳原子數為3-8個的，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
R1與R2「連在一起，與氮原子共同形成環的基團」可有吡咯烷基、1-哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基等5-7元含氮飽和雜環基等。
「碳環基」可有如苯基、萘基、茚基、芴基、茚滿基、聯亞苯基、蒽基、菲基等。
「含有1-2個氧原子和/或硫原子的與苯環縮合的雜環基」可舉出以下代表性的基團
這些「碳環基」或「雜環基」的苯環上可被取代，取代基有滷原子、羥基、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、低級鏈烯氧基、低級烷基硫代基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、低級烷基亞磺醯氧基、低級烷基磺醯氧基、低級烷基磺醯胺基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、低級醯胺基、羧基、低級烷氧基羰基、芳基、芳烷基、氨基甲醯基、磺醯基、低級烷醇基、低級醯基甲氨基、一或二烷基取代的氨基、一或二烷基取代的氨基羰基、一或二烷基取代的氨基磺醯基等。
其中，「滷原子」為氟原子、氯原子、溴原子和碘原子;「低級烷氧基」為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基(正戊醚基)、異戊氧基、叔-戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等;「低級鏈烯氧基」為2-6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯氧基，具體地可為羥基(OH基)的氫原子被上述低級鏈烯基取代所得的基團;
而「低級烷基硫代基」具體地可為巰基(SH基)的氫原子被上述低級烷基取代所得的基團，例如，甲基硫代基、乙基硫代基、丙基硫代基、丁基硫代基、異丁基硫代基、戊基硫代基等;「低級烷基亞磺醯(氧)基」可為甲基亞磺醯(氧)基、乙基亞磺醯(氧)基、丙基亞磺醯(氧)基、異丙基亞磺醯(氧)基、丁基亞磺醯(氧)基、異丁基亞磺醯(氧)基、仲丁基亞磺醯(氧)基、叔丁基亞磺醯(氧)基、戊基亞磺醯(氧)基、己基亞磺醯(氧)基等;「低級烷基磺醯(氧)基」可為甲基磺醯(氧)基、乙基磺醯(氧)基、丙基磺醯(氧)基、異丙基磺醯(氧)基、丁基磺醯(氧)基、異丁基磺醯(氧)基、仲丁基磺醯(氧)基、叔丁基磺醯(氧)基、戊基磺醯(氧)基、己基磺醯(氧)基等;
「低級烷基磺醯胺基」可為甲基磺醯胺基、乙基磺醯胺基、丙基磺醯胺基、異丙基磺醯胺基、丁基磺醯胺基、異丁基磺醯胺基、仲丁基磺醯胺基、叔丁基磺醯胺基、戊基磺醯胺基等;「低級醯胺基」可為乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基、戊醯胺基、異戊醯胺基等;「低級醯基」可為乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、異戊醯基等;「低級醯基甲氨基」可為乙醯甲氨基、丙醯甲氨基、丁醯甲氨基、戊醯甲氨基、異戊醯甲氨基等;
而「低級烷氧基羰基」可為甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基等;「一或二烷基取代的氨基」、「一或二烷基取代的氨基羰基」或「一或二烷基取代的氨基磺醯基」中的烷基可為上述低級烷基;「芳基」可為苯基、萘基等;「芳烷基」可為苄基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等。
這些基團的取代基可為在「碳環基」或「雜環基」的苯環的任意位置上的1至n個，最好為1至3個取代基。
R6表示的苯基上可取代的取代基可列舉上述碳環基或雜環基上的取代基，較佳的為硝基、氨基、羥基、滷原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、三氟甲基、氰基、低級烷氧基等。
本發明化合物中，較佳的化合物是R1、R2為低級烷基或兩者連在一起，與氮原子共同形成飽和單環式含氮雜環的基團;R3、R4為氫原子、低級烷基;R3與R4成一體，為低級亞烷基或以
表示的基團;R5為可被滷原子、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧羰基、低級烷基硫代基、低級烷基磺醯基、低級烷基磺醯氧基、低級醯胺基、低級烷基磺胺基、硝基、氨基、氰基、芳基取代的碳環基或含1至2個與苯環縮合的氧原子的雜環基;R6為可被硝基或氨基取代的苯基化合物或其鹽。更佳的為如下化合物或其鹽R1、R2成一體，與氮原子共同形成環的基團;R3、R4相同或不同地為氫原子、低級烷基或成一體地為低級亞烷基;R5為以低級烷基、滷原子、三氟甲基取代的苯基或3，4-亞甲基二氧苯基;R6為苯基。
本發明化合物(Ⅰ)中，存在基於不對稱碳原子的光學異構體，非對映異構現象。隨著取代基種類的不同，還存在幾何異構體、互變異構體等。根據不同情況，也存在各種異構體的水合物、溶劑合物。本發明化合物中含有這些異構體的分離出來的單體及其混合物等全部化合物。而且，較好的立體異構體形式為在通式(Ⅰ)中，取代基R6所處的碳原子為(S)配位的化合物。
本發明化合物(Ⅰ)中，基於不對稱碳原子而存在光學異構體，又由於取代基的種類不同而存在幾何異構體。本發明化合物中，含有這些異構體的分離出來的單體及其混合物。
本發明化合物(Ⅰ)形成鹽，這樣的鹽可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等礦物酸和甲基、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、枸櫞酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、穀氨酸等有機酸的酸加成鹽。其中較好的鹽為與鹽酸、草酸、馬來酸、富馬酸等形成的鹽。以及隨取代基的種類不同，可為與鈉、鉀等鹼金屬、鎂等鹼土金屬形成的鹽，與氨、三甲胺等有機鹼形成的鹽。
可利用用其基本骨架及取代基的特徵，用各種合成法製備本發明化合物(Ⅰ)。以下列出其代表性的製法。
製法1
(式中，R1、R2、R3、R5、R6及X定義如上)。
本發明化合物(Ⅰa)可通過通式(Ⅱ)表示的胺與通式(Ⅲ)表示的化合物進行反應而加以製備。
此反應是在惰性溶劑中將化合物(Ⅱ)與反應對應量的異氰酸酯或異硫氰酸酯混合而進行的。惰性溶劑可為諸如N，N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、四氯乙烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、苯、乙腈、二甲亞碸等及其混合溶劑，這些溶劑按應用的方法進行適當的選擇。
此外，此反應在室溫以至冷卻下很容易進行。
製法2
(式中，Y為上述滷原子，R1、R2、R3、R5及R6定義如上。)
通過將通式(Ⅱ)表示的胺與通式(Ⅳ)表示的胺及通式(Ⅴ)表示的羰基二滷化物進行反應，可製備本發明化合物(Ⅰa)。
此反應是在上述惰性溶劑中，在室溫以至加溫下，將化合物(Ⅱ)與反應對應量的化合物(Ⅳ)及化合物(Ⅴ)進行反應。
製法3
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6及X定義如上。)將通式(Ⅱ)表示的胺與通式(Ⅳ)表示的胺及通式(Ⅵ)表示的二氧化碳或二硫化碳進行反應，可製備本發明化合物(Ⅰa)。
此反應是在上述惰性溶劑中，最好是在加熱下，將化合物(Ⅱ)與反應對應量的化合物(Ⅳ)及化合物(Ⅵ)進行反應。
製法4
(式中，R1、R2、R3、R5及R6定義如上。R7為上述低級烷基。)將通式(Ⅱ)表示的胺與通式(Ⅶ)表示的胺基酸酯進行反應，可製備本發明化合物(Ⅰc)。此反應是將化合物(Ⅱ)與反應對應量的化合物(Ⅶ)在路易斯酸存在下，在上述惰性溶劑中，最好是在加熱下進行的。
製法5
(式中，Z為滷原子或磺醯基。R1、R2、R3、R5及R6定義如上。)此製法是在通式(Ⅰ)中，R4為低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基及環烷基的目的產物的製法。
本製法的反應是由式(Ⅷ)表示的滷化物或磺酸酯進行的置換反應，將反應對應量的原料化合物在合適的惰性溶劑中，在氫化鈉等鹼的存在下，通常在冷卻下以至室溫下，根據不同情況可在加熱下進行反應。
製法6
(式中，A為2-6個碳原子數的亞烷基、2-6個碳原子數的亞鏈烯基;R1、R2、R5、R6及Z為如上所定義的。)本製法是在通式(Ⅰ)中R3、R4連成一體所形成的亞烷基或亞鏈烯基團的化合物的製法。
此反應是將通式(Ⅰd)所示化合物與反應對應是ω，ω′-二滷代(或二磺醯基)烷(或鏈烯)進行反應而完成的。反應條件與製法5相同。
製法7
(式中，X、Y、R1、R2、R5、R6及A為如下所定義的。)將通式(Ⅹ)表示的胺與通式(Ⅺ)表示的光氣(硫光氣)或羰基二咪唑(CDI)或硫羰基二咪唑進行反應，可製備本發明化合物(Ⅰe)。
本反應是將化合物(Ⅹ)與反應對應量的如上化合物在上述惰性溶劑中，在冰冷卻或室溫以至加熱下進行的。
製法8
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6及Ar為如上所定義的。)作為製備硫脲衍生物目的化合物的另一種方法，是將脲衍生物轉變為硫脲衍生物的方法。
通過將脲衍生物(Ⅰc)與五硫化磷或Lawesson′s試劑共熱，可容易地進行此變換反應。
製法9
本製法是將通式(Ⅰg)表示的化合物還原，製備通式(Ⅰ)所示化合物的方法。是以氫化鋰鋁、甲硼烷-四氫呋喃配位化合物進行還原，溶劑為乙醚、四氫呋喃、苯等。
如上所製得的本發明化合物，以游離形式或按常法進行成鹽處理得到其鹽，再分離，精製。
分離、精製採用提取、濃縮、蒸餾、結晶、過濾、重結晶、各種色譜法等通常的化學操作。用適當的原料化合物，或用一般的消旋分拆法[例如，引入與一般的旋光性酸(酒石酸等)形成的非對映異構體鹽，用光學分拆方法等]，可將消旋化合物轉變為立體化學上純的異構體。
本發明化合物(Ⅰ)口服吸收良好，同時具有在選擇性和持續性上均好的激活κ-受體活性。而且，由於對其它阿片受體的親和力極低，預期很少現出基於μ-受體而形成的嗎啡等的依賴性，以及基於σ-受體而產生的不快感，幻覺等副作用。
從而，本發明化合物作為無依賴性的持續作用的中樞性鎮痛劑是有用的。而且，本發明化合物(Ⅰ)中，除鎮痛活性之外，還含有顯示抗炎症作用、利尿作用、神經細胞保護作用等藥理作用的化合物。這樣的化合物，作為抗炎症劑、利尿劑、神經細胞保護劑也是有用的。本發明化合物的藥理活性用以下試驗方法加以證實。
1.小鼠夾尾試驗按高本等的方法進行(Japan J.Pharmacol.，16287，1966)。
體重約25g的雄性ICR小鼠(SLC)，每組採用10-12隻。用壓力調整為500g的夾子夾住小鼠尾的起始部(肛門側)，將由此引起的咬齧尾根部及夾子的反應作為指標，判斷鎮痛效果。預先使用此法，剔除在2秒鐘內不表現咬齧反應的小鼠。將被檢化合物溶於生理鹽水，作皮下注射或經口投與後，測定15分鐘及30分鐘時的鎮痛效果。判斷標準如下。
完全鎮痛(+)夾夾子後6秒鐘以上也不產生咬齧反應。為了防止組織損害，用夾子限於15秒鐘。
部分鎮痛(±)夾夾子後2-6秒咬齧。
不鎮痛(-)2秒以內咬齧。
計算在各用量下顯示完全鎮痛的動物數/使用動物數，用プロビツト法求出ED50。
2.受體親和性試驗a.腦膜標本的製備按製備粗P2部分的一般方法製備腦膜標本。
將體重350g左右的Hartley系雄性土撥鼠(SLC)除去小腦後的全腦在10倍體積冰冷卻的0.32M蔗糖溶液中製成勻漿，然後，於900×g下離心10分鐘。將上清液於11，500×g離心20分鐘，所得的顆粒懸浮在0.05M Tris緩衝液(pH7.4)中。然後，於11，500×g離心20分鐘，將顆粒再懸浮於0.05M Tris緩衝液(pH7.4)。將其於37℃培育30分鐘後，於11，500×g離心20分鐘。將這樣得到的顆粒懸浮在0.05M Tris緩衝液(pH7.4)中，保存於-80℃。使用時融解，供實驗用。
b.與κ-受體的結合按Gillan kosterlitz方法(Br.J.Pharmacol.，77461，1982)，進行受體結合試驗。
將H3標記的5nM的U-69563作為配基，測定與此腦膜標本的結合及被檢化合物拮抗結合的活性。非特異結合由添加遠遠過量的(10μM)Dynorphin(1-17)而測出。
將腦膜標本與標記、非標記配基及被檢化合物在0.5ml 0.05M Tris緩衝液(pH7.4)中，在37℃下培育30分鐘後，加入5ml冰冷的0.05M Tris緩衝液(pH7.4)，在減壓下用Whatman GF/B濾紙過濾，洗滌三次。用液體閃爍計數器測定結合在濾紙上的標記配基的放射活性。由50%拮抗標記配基結合的濃度計算Ki(nM)值，得出本發明化合物對κ-受體的親和力。
c.與μ-受體的結合與μ-受體的結合試驗也按上述κ-受體結合實驗的方法進行。配基使用H3標記的3nM DAGO([D-Ala2，Gly-015]enk)。
d.與σ-受體的結合關於σ-受體的結合試驗，系將上述κ-受體結合試驗的培育溫度與時間改為25℃、45分鐘。配基使用H3標記的3nM DTG(1，3-二甲苯基胍)。
匯集以上實驗結果，列於下表。結果清楚地表明，本發明化合物與鹽酸嗎啡或比較化合物相比，鎮痛活性相同或較高，並顯示良好的κ-選擇性。
化合物ⅠUS 4，145，435中記載的(-)-反-2-(3，4-二氯苯基)-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環己基]乙醯胺馬來酸鹽3.持續性試驗醋酸扭體法體重27-31g的雄性ICR小鼠，每組6-9隻。受檢化合物在給醋酸50分鐘、110分鐘或170分鐘前經口給予。對照組經口給予蒸餾水，代替被檢化合物。每10g體重腹腔注射0.6%w/v醋酸溶液0.1ml。計算給與醋酸後5-15分鐘的10分鐘之內出現的扭體次數。按下式求出每鼠的扭體抑制率，計算出各組的平均值與標準誤。給藥組的顯著性測驗採用Wilcoxon U-Test。結果見圖1。
抑制率(%)＝(1- (給予受檢藥物個體的測定值)/(對照組的平均測定值) )×100從結果明顯地看出，比較化合物經口投與180分鐘後顯示出明顯的鎮痛作用消失傾向，與之相反，本發明化合物顯示出持續的鎮痛效果。
4.自發運動量測定試驗體重28-35g的雄性6周齡ICR小鼠，每組25隻。用實驗動物運動量測定裝置(ANIMEX ⅢA;SHIMADZU公司制)測定運動量之前，皮下給予被檢化合物。對照組用含10%DMSO的生理鹽水代替被檢化合物皮下注射。測定注射被檢化合物後10-20分鐘的10分鐘內的自發運動量。
測定後的值按下式求出各給藥組的自發運動抑制率，計算出各組的平均值及標準誤。再由被檢化合物的給藥量與自發運動抑制率，用プロビツト法計算50%抑制用量(ID50)。
抑制率(%)＝(1- (被檢藥物組的平均測定值)/(對照組的平均測定值) )×100結果實施例No. ID50(mg/kg. s.c.)32 0.2353 0.28比較化合物0.012比較化合物EP 261，842實施例1的化合物通過本實驗，提示被檢化合物對小鼠有無鎮靜作用及鎮靜作用的強弱。
從以上結果表明，本發明化合物與比較化合物相比，對自發運動抑制作用小。
含有本發明化合物(Ⅰ)或其鹽1種或2種以上作為有效成分的製劑，用通常所用的製劑用載體、賦形劑、其它添加劑等等，製成片劑、含片、散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑，口服溶液劑(包括糖漿劑)、注射劑、栓劑等，經口或非經口地投與。
製劑用的載體、賦形劑等可為固體或液體狀的非毒性醫藥用物質。作為例子，可舉出諸如乳糖、硬脂酸鎂、澱粉、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、橄欖油、芝麻油、可可豆脂、乙二醇等及其它常用的物質。
本發明化合物的臨床投與量在考慮用藥患者的疾病、體重、年令、性別、給藥途徑等之後加以適當調整，通常口服劑量為成人每天0.1-200mg，較好地為0.5-50mg，靜注劑量為成人每天0.01-100mg，較好地為0.1-10mg，一次投與或分2-4次投與。
以上說明了本發明化合物及其製備方法，以下以實施例作更詳細的說明。
本發明的原料化合物中含新化合物，其製法見參考例。
在表示物理化學性質的記號中，IR為紅外吸收光譜;MS為質譜;mp為熔點;Anal.為元素分析值，以及1H NMR為核磁共振譜。
參考例1
在10.0g(S)-2-苯基-2-苄氧羰醯胺基-N，N-二甲基乙醯胺的200ml乙酸乙酯溶液中，加入10%鈀炭1.0g，在常溫常壓下接觸還原。濾去催化劑後，減壓濃縮，得(S)-2-苯基-2-氨基-N，N-二甲基乙醯胺5.56g，其理化性質如下理化性質MS(FAB)179(M++1)IR(KBr)cm-13488，16421H NMR(CDCl3，TMS內部標準)
δ2.04(2H，s)，2.85(3H，s)，2.99(3H，s)，4.72(1H，s)，7.33(5H，s)參考例2
在7.08g三乙胺和11.3g3，4-二氯苯胺的100ml二氯甲烷溶液中，於-10℃下滴加三甲基一氯矽烷8.9ml，攪拌30分鐘後，於-10℃下加入メルドラム酸7.99g，室溫下攪拌3小時。減壓濃縮溶劑後，在殘渣中加入氯仿，用1N鹽酸洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥有機層。
濾去硫酸鎂，減壓濃縮濾液，用矽膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝10/1)提純殘渣，得N-(3，4-二氯苯基)氨基甲醯乙酸8.23g。其理化性質如下。
1H NMR(DMSO-d6，TMS內部標準)δ3.38(2H，s)，7.35-7.65(2H，m)，7.98(1H，d，J＝2Hz)，10.42(1H，s)，12.70(1H，brs)參考例3
在5.34g(S)-2-苯基-2-氨基-N，N-二甲基乙醯胺、8.12g N-(3，4-二氯苯基)氨基甲醯乙酸及4.45g1-羥基苯並三唑的200ml二氯甲烷溶液中，於-5℃下加入N，N′-二環己基碳化二亞胺6.74g，於室溫下攪拌26小時。
濾去不溶物後，加入乙酸乙酯，再次濾去不溶物。用1N鹽酸、1N氫氧化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層後，用無水硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂，減壓濃縮，殘渣用矽膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝100/1)提純，得(S)-N-(3，4-二氯苯基)-N′-(1-苯基-2-氧-2-二甲胺基)乙基丙二醯胺11.35g，為無色無定形物質，其理化性質如下。
理化性質MS(FAB)408，410(M++1)IR(KBr)cm-13320，1648，1596，1532，14801H NMR(CDCl3，TMS內部標準)δ2.91(3H，s)，2.99(3H，s)，3.37(2H，dd，J＝27，17Hz)，5.83(1H，d，J＝7Hz)，7.25-7.40(7H，m)，7.77(1H，d，J＝2Hz)，7.95(1H，d，J＝7Hz)，9.95(1H，s)參考例4
在100ml 1M甲硼烷-THF溶液中，加入5.00g(S)-N-(3，4-二氯苯基)-N′-(1-苯基-2-氧-2-二甲胺基)乙基丙二醯胺，加熱回流7.5小時。加入35ml甲醇，加熱回流30分鐘，加入35ml濃鹽酸加熱回流。
減壓濃縮溶劑，用乙醚洗淨殘渣後，加1N氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯提取。以無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層後，濾去硫酸鎂，濾液減壓濃縮。殘渣經矽膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝20/1)提純，得(S)-N-(3，4-二氯苯基)-N′-(1-苯基-2-二甲胺基乙基)丙二胺3.05g，為黃色油狀物，其理化性質如下。
理化性質MS(FAB)366，368(M++1)IR(Neat)cm-13448，3328，1604，1500，1476，1350，11541H NMR(CDCl3，TMS內部標準)δ1.6-2.3(2H，m)，1.99(1H，brs)，2.28(6H，s)，2.4-2.7(2H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.5-3.8(2H，m)，4.54(1H，brs)，6.37(1H，dd，J＝9.2Hz)，6.60(1H，d，J＝3Hz)，7.14(1H，d，J＝9Hz)，7.2-7.4(1H，m)，7.31(5H，s).
參考例5
在氫氧化鈉(60%)0.71g的N，N-二甲基甲醯胺50ml懸濁液中，加入1-(5-苯並呋喃基)-2-氧-嘧啶烷3.25g，於45℃下攪拌1.5小時後，於30分鐘內滴加2-(1-吡咯烷基羰基)苄基溴4.53g的N，N-二甲基甲醯胺10ml溶液。室溫下攪拌2.5小時後，將反應液傾入冰水中，用乙酸乙酯提取。有機層經水洗、無水硫酸鎂乾燥後，濾去硫酸鎂，減壓濃縮濾液。殘渣用矽膠柱色譜法提純，得1-(5-苯並呋喃基)-2-氧-3-[2-氧-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基嘧啶烷3.23g，為黃色油狀物。其理化性質如下。
理化性質MS(FAB)404(M++1)333，305IR(Neat)cm-11636，1438，12061H NMR(CDCl3，TMS內部標準)δ1.70-1.95(5H，m)，2.13-2.19(1H，m)，2.87-3.02(2H，m)，3.46-3.85(6H，m)，6.50(1H，s)，6.73(1H，s)，7.22-7.62(9H，m)參考例6
將(S)-α-(1-吡咯烷基羰基)苄胺6.90g和N-(4-硝基苯基)丙烯醯胺7.40g在50ml甲醇中，於115℃下攪拌一夜。減壓濃縮反應液，所得殘渣經矽膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝49/1)提純，得(S)-1-氧-N-(4-硝基苯基)-N′-[α-(1-吡咯烷基羰基)苄基]-1，3-丙二胺10.02g，為黃色油狀物。其理化性質如下。
理化性質MS(FAB)397(M++1)，2981H-NMR(CDCl3，TMS內部標準)δ1.73-1.96(4H，m)，2.51-2.69(2H，m)，2.80(1H，brs)，2.88-3.12(3H，m)，3.44-3.62(3H，m)，4.44(1H，s)，7.33-7.44(5H，m)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，8.13(2H，d，J＝9.3Hz)，11.41(1H，s)參考例7
在室溫下，於30分鐘內，在80ml 1M甲硼烷-THF溶液中，滴加8.70g(S)-1-氧-N-(4-硝基苯基)-N′-[α-(1-吡咯烷基羰基)苄基]-1，3-丙二胺的60ml四氫呋喃溶液，然後加熱回流6小時。在反應液中加入甲醇100ml，加熱回流1小時後，加入1N鹽酸100ml，再加熱回流1小時。減壓濃縮溶劑後，加入1N氫氧化鈉水溶液，用氯仿提取，水洗。用無水硫酸鎂乾燥有機層後，濾去硫酸鎂，減壓濃縮濾液。殘渣經矽膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝49/1)提純，得(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺7.05g，為黃色油狀物。其理化性質如下。
理化性質
MS(FAB)369，(M++1)，1741H NMR(CDCl3，TMS內部標準)δ1.72-1.86(6H，m)，3.00(1H，dd，J＝12.2，3.4Hz)，2.42-2.92(9H，m)，3.12-3.35(2H，m)，3.68(1H，dd.J＝12.4，3.4Hz)5.98(1H，brs)，6.45(2H，d，J＝9.3Hz)，7.21-7.35(5H，m)，8.05(2H，d，J＝8.8Hz)參考例8
在30.0g濃硫酸中於室溫下滴加4.5ml濃硝酸，在室溫下攪拌1小時。將所的混合酸於冰冷卻下加到(S)-α-(1-吡咯烷基羰基)苄胺12.1g的濃硫酸60.0g溶液中，於冰冷卻下攪拌30分鐘。將反應液傾入冰水中，加氫氧化鈉，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層用無水硫酸鎂乾燥後，濾去硫酸鎂，濾液減壓濃縮。殘渣經矽膠柱色譜法(氯記/甲醇＝40/1)提純，得(S)-3-硝基-α-(1-吡咯烷基羰基)苄胺6.41g，為淡橙色油狀物，其理化性質如下。
理化性質MS(FAB)250(M++1)IR(Neat)cm-13400，1644，1534，1448，13541H-NMR(CDCl3，TMS內部標準)δ1.76-2.04(4H，m)，2.60(2H，brs)，
3.05-3.12(1H，m)，3.40-3.52(1H，m)，3.53-3.64(2H，m)，4.78(1H，brs)，7.55(1H，t，J＝7.9Hz)，7.77(1H，d，J＝7.3Hz)，8.16(1H，d，J＝7.9Hz)，8.25(1H，d，J＝1.2Hz)參考例9
將無水琥珀酸5.00g、3，4-二氯苯胺8.00g、磷酸1滴的50ml苯溶液加熱回流3小時。加磷酸2滴及苯50ml，再加熱回流5.5小時，濾取析出的結晶，得-N-(3，4-二氯苯基)琥珀醯胺酸10.6g，其理化性質如下。
理化性質MS(EI)261，263(M+)IR(KBr)cm-13308，1708，16681H-NMR(DMSO-d6，TMS內部標準)δ2.56(4H，s)，7.26-8.00(3H，m)，10.24(1H，brs)，11.5(1H，brs).
參考例10
於冰冷卻下，在(S)-α-(1-吡咯烷基羰基)苄胺6.13g、N-3，4-二氯苯基)琥珀醯胺酸8.65g、1-羥基苯並三唑4.45g的二氯甲烷200ml溶液中，加入N，N′-二環己基碳二亞胺6.74g，於室溫下攪拌3小時。濾去不溶物後，減壓濃縮，在殘渣中加入乙酸乙酯，濾去不溶物。乙酸乙酯層以1N鹽酸、1N氫氧化鈉依次洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂，濾液減壓濃縮，殘渣經矽膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝50/1)提純，得(S)-N-(3，4-二氯苯基)-N′-[α-(1-吡咯烷基羰基)苄基]琥珀醯胺10.5g，為淡黃色油狀物。其理化性質如下。
理化性質MS(FAB)449IR(Neat)cm-13432，3320，1634，1594，1532，14781H-NMR(TMS內部標準)δ1.73-1.93(4H，m)，2.55-2.75(4H，m)，3.00-3.07(1H，m)，3.37-3.58(3H，m)，5.69(1H，d，J＝6.8Hz)，7.22-7.40(7H，m)，7.48(1H，d，J＝6.8Hz)，9.20(1H，brs)參考例11
在100ml 1M甲硼酸-THF溶液中，加入(S)-N-(3，4-二氯苯基)-N′-[α-(1-吡咯烷基羰基)苄基]琥珀醯胺5.39g，加熱回流8小時。在反應液中加入35ml甲醇，加熱回流1小時後，加濃鹽酸35ml，加熱回流1小時。溶劑減壓濃縮。加1N氫氧化鈉水溶液，用氯仿提取。氯仿層用無水硫酸鎂乾燥後，濾去硫酸鎂，濾液減壓濃縮，殘渣經矽膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝20/1)提純，得(S)-N-(3，4-二氯苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，4-琥珀醯二胺4.45g，為淡黃色油狀物。其理化性質如下。
理化性質MS(FAB)406，408(M++1)IR(Neat)cm-13448，3324，1608，1476，1324，11341H-NMR(CDCl3，TMS內部標準)δ1.52-1.73(4H，m)，1.75-1.85(4H，m)，2.28(1H，dd，J＝12.0，3.2Hz)，2.42-2.58(4H，m)，2.59-2.68(2H，m)，2.85(1H，t，J＝11.5Hz)，2.96-3.07(2H，m)，3.68-3.74(1H，m)，6.38(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，6.61(1H，d，J＝2.9Hz)，7.14(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.38(5H，m)實施例1將(S)-1-[(2-甲氨基-2-苯基)乙基]吡咯烷1.50g和異硫氰酸2-氯苯酯1.30g在15ml 1，2-二氯乙烷中，於室溫下攪拌一夜。反應液減壓濃縮，殘渣經矽膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝49/1)提純，得(S)-1-(2-氯苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲1.88g，為淡黃色油狀物。
將(S)-1-(2-氯苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲1.88g用4N氯化氫-乙酸乙酯溶液2ml處理後，所得結晶從乙醇-乙醚中重結晶，得(S)-1-(2-氯苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲鹽酸鹽1.90g，為無色針狀晶體。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例2用異硫氰酸4-氯苯酯代替實施例1中記載的異硫氰酸2-氯苯酯，與實施例1同樣地進行處理，得(S)-1-(4-氯苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲鹽酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例3用異硫氰酸4-甲基苯酯代替實施例1中記載的異硫氰酸2-氯苯酯，與實施例1同樣地進行處理，得(S)-1-甲基-3-(4-甲基苯基)-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲鹽酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例4用異硫氰酸4-溴苯酯代替實施例1中記載的異硫氰酸2-氯苯酯，與實施例1同樣地進行處理，得(S)-1-(4-溴苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲鹽酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例5用異硫氰酸3-氯苯酯代替實施例1中記載的異硫氰酸2-氯苯酯，與實施例1同樣地進行處理，得(S)-1-(3-氯苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲鹽酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例6用異硫氰酸4-甲氧苯酯代替實施例1中記載的異硫氰酸2-氯苯酯，與實施例1同樣地進行處理，得(S)-1-(4-甲氧苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲鹽酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例7用異硫氰酸4-硝基苯酯代替實施例1中記載的異硫氰酸2-氯苯酯，與實施例1同樣地進行處理，得(S)-1-甲基-3-(4-硝基苯基)-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲鹽酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例8用異硫氰酸1-萘酯代替實施例1中記載的異硫氰酸2-氯苯酯，與實施例1同樣地進行處理，得(S)-1-甲基-3-(1-萘基)-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲鹽酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例9用異硫氰酸4-氟苯酯代替實施例1中記載的異硫氰酸2-氯苯酯，與實施例1同樣地進行處理，得(S)-1-(4-氟苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲鹽酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例10用異硫氰酸苯酯代替實施例1中記載的異硫氰酸2-氯苯酯，與實施例1同樣地進行處理，得(S)-1-甲基-3-苯基-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲鹽酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例11用異硫氰酸3，4-二甲基苯酯代替實施例1中記載的異硫氰酸2-氯苯酯，與實施例1同樣地進行處理，得(S)-1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲鹽酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例12用異硫氰酸4-甲基苯酯代替實施例1中記載的異硫氰酸2-氯苯酯，及用(S)-N，N，N′-三甲基-2-苯基乙二胺代替(S)-1-[(2-甲氨基-2-苯基)乙基]吡咯烷，與實施例1同樣地進行處理，得(S)-1-(2-二甲氨基-1-苯乙基)-1-甲基-3-(4-甲基苯基)硫脲鹽酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例13a)將(S)-1-[(2-甲氨基-2-苯基)乙基]吡咯烷0.61g及異硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯0.55g在10ml 1，1，2，2-四氯乙烷中，於室溫下攪拌1天。反應液減壓濃縮，所得殘渣經矽膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝49/1)提純，得(S)-1-甲基-3-(3，4-甲二氧基苯基)-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲1.01g，為淡褐色油狀物。
b)將(S)-1-甲基-3-(3，4-甲二氧基苯基)-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲1.01g用4N氯化氫-乙酸乙酯溶液處理後，所得結晶從水-乙醇中重結晶，得(S)-1-甲基-3-(3，4-甲二氧基苯基)-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲鹽酸鹽0.52g，為無色針狀結晶。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例14用異硫氰酸5-茚滿酯代替實施例13中記載的異硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，與實施例13同樣地進行處理，得(S)-1-(5-茚滿基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲鹽酸鹽。其化學結構式及理化性見下表。
實施例15用異硫氰酸2-萘酯代替實施例13中記載的異硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，與實施例13同樣地進行處理，得(S)-1-甲基-3-(2-萘基)-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例16用異硫氰酸2-甲基苯酯代替實施例13中記載的異硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，與實施例13同樣地進行處理，得(S)-1-甲基-3-(2-甲基苯基)-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲鹽酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例17用異硫氰酸3-甲基苯酯代替實施例13中記載的異硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，與實施例13同樣地進行處理，得(S)-1-甲基-3-(3-甲基苯基)-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲鹽酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例18用異硫氰酸4-乙基苯酯代替實施例13中記載的異硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，與實施例13同樣地進行處理，得(S)-1-(4-乙基苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲鹽酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例19用異硫氰酸4-丙基苯酯代替實施例13中記載的異硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，與實施例13同樣地進行處理，得(S)-1-甲基-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-(4-丙基苯基)硫脲鹽酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例20用異硫氰酸4-丁基苯酯代替實施例13中記載的異硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，與實施例13同樣地進行處理，得(S)-1-(4-丁基苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲馬來酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例21用異硫氰酸4-仲丁基苯酯代替實施例13中記載的異硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，與實施例13同樣地進行處理，得1-(4-仲丁基苯基)-3-甲基-3-[(1S)-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲鹽酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例22用異硫氰酸3，4-二甲氧基苯酯代替實施例13中記載的異硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，與實施例13同樣地進行處理，得(S)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲鹽酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例23用異硫氰酸3，4，5-三甲氧基苯酯代替實施例13中記載的異硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，與實施例13同樣地進行處理，得(S)-1-甲基-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)硫脲鹽酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例24用異硫氰酸3，4-二氯苯酯代替實施例13中記載的異硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，與實施例13同樣地進行處理，得(S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲鹽酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例25用異硫氰酸4-氰基苯酯代替實施例13中記載的異硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，與實施例13同樣地進行處理，得(S)-1-(4-氰基苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲鹽酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例26用異硫氰酸4-叔丁基苯酯代替實施例13中記載的異硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，與實施例13同樣地進行處理，得(S)-1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲馬來酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例27
用異硫氰酸5-苯並呋喃酯代替實施例13中記載的異硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，與實施例13同樣地進行處理，得(S)-1-(5-苯並呋喃基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲鹽酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例28用異硫氰酸2，3-二氫-5-苯並呋喃酯代替實施例13中記載的異硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，與實施例13同樣地進行處理，得(S)-1-(2，3-二氫-5-苯並呋喃基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲鹽酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例29用異硫氰酸4-苯並呋喃酯代替實施例13中記載的異硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，與實施例13同樣地進行處理，得(S)-1-(4-苯並呋喃基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲鹽酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例30用異硫氰酸2-芴酯代替實施例13中記載的異硫氰酸3，4-甲二氧基苯酯，與實施例13同樣地進行處理，得(S)-1-(2-芴基)-3-甲基-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲鹽酸鹽。其化學結構及理化性質見下表。
實施例31在1.0g(S)-N-(3，4-二氯苯基)-N′-(1-苯基-2-二甲基氨基乙基)丙二胺和0.8ml三乙胺的15ml二氯甲烷溶液中，加入280mg三光氣，於室溫下攪拌3小時。再加入270mg三光氣，於室溫下攪拌2小時後，在反應液中加入1N氫氧化鈉水溶液，用氯仿提取。有機層用無水硫酸鎂乾燥後，濾去硫酸鎂，減壓濃縮。殘渣經矽膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝50/1)提純，得(S)-1-(3，4-二氯苯基)-2-氧-3-(1-苯基-2-二甲基氨基乙基)嘧啶烷0.86g，為淡黃色油狀物。
將0.86g(S)-1-(3，4-二氯苯基)-2-氧-3-(1-苯基-2-二甲基氨基乙基)嘧啶烷溶於乙醇，加入254mg馬來酸，減壓濃縮，所得結晶從乙醇、乙醚中重結晶，得(S)-1-(3，4-二氯苯基)-2-氧-3-(1-苯基-2-二甲基氨基乙基)嘧啶烷馬來酸鹽659mg。
該化合物的化學結構式及理化性質見下表。
實施例32在冰冷卻下，在0.36g氫化鈉(60%)的85ml N，N-二甲基甲醯胺懸濁液中，滴加(S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]脲3.46g的N，N-二甲基甲醯胺3ml溶液，於5℃下攪拌30分鐘後，經30分鐘時間滴加1，3-二溴丙烷2.00g的N，N-二甲基甲醯胺5ml溶液。在室溫下攪拌1.5小時，60℃攪拌1小時後，在冰冷卻下再加入氫化鈉(60%)0.36g，在室溫下攪拌5天。將反應液傾入冰水，用乙酸乙酯提取，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂，濾液減壓濃縮，殘渣經矽膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝24/1)提純，得(S)-1-(3，4-二氯苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷0.46g，為淡黃色油狀物。
將(S)-1-(3，4-二氯苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷0.46g溶於5ml乙醇中，加0.13g富馬酸後，減壓濃縮溶劑。所得殘渣用乙腈結晶，再從乙腈中重結晶，得(S)-1-(3，4-二氯苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷富馬酸鹽0.41g，為無色結晶。該化合物的化學結構式及理化性質見下表。
實施例33在5分鐘內，在68mg氫化鋰鋁的8ml四氫呋喃懸浮液中，滴加500mg 1-(5-苯並呋喃基)-2-氧-3-[2-氧-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷的8ml四氫呋喃溶液，在室溫下攪拌1.5小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，濾去不溶物，濾液減壓濃縮。殘渣中加入20ml水，用乙酸乙酯提取，無水硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂，濾液減壓濃縮，所得殘渣經矽膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝29/1)提純，所得結晶從乙酸乙酯-己烷中重結晶，得1-(5-苯並呋喃基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷181mg，為無色針狀結晶。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例34用1-(4-苯並呋喃基)-2-氧-3-[2-氧-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷代替實施例33中記載的1-(5-苯並呋喃基)-2-氧-3-[2-氧-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷，與實施例33同樣地進行處理，然後用富馬酸處理，得1-(4-苯並呋喃基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷富馬酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例35在冰冷卻下，在6.50g(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺與11.60g三乙胺的65ml二氯甲烷溶液中，加入1.91g三光氣，攪拌40分鐘後再加入1.50g三光氣，於室溫下攪拌1小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液100ml，用氯仿提取，水洗，無水硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，減壓濃縮濾液，殘渣經矽膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝49/1)提純，得1-(4-硝基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷4.85g，為黃色油狀物。將1.20g1-(4-硝基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷溶於20ml乙醇中，加0.27g草酸後，減壓濃縮溶劑。所得結晶從乙醇-水中重結晶，得1-(4-硝基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸鹽0.75g，為淡黃色針狀結晶。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例36用(S)-N-(4-乙基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得(S)-1-(4-乙基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例37用(S)-N-(4-甲基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得(S)-1-(4-甲基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例38用(S)-N-(4-甲磺醯基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得(S)-1-(4-甲磺醯基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸鹽乙醇合物。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例39用(S)-N-(4-甲磺醯基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得(S)-1-(4-甲磺醯氧基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸鹽乙醇合物。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例40用(S)-N-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N′-(2，3，4-三氟苯基-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得(S)-2-氧-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-(2，3，4-三氟苯基)嘧啶烷草酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例41用(S)-N-(4-甲氧基羰基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得(S)-1-(4-甲氧基羰基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷富馬酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例42用(S)-N-(1-萘基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得(S)-1-萘基-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例43用(S)-N-(3-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得(S)-1-(3-硝基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例44用(S)-N-(2-萘基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得(S)-1-(2-萘基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例45
用(S)-N-(4-氯苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得(S)-1-(4-氯苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷富馬酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例46用(S)-N-(3，4-二氟苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得(S)-1-(3，4-二氟苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例47用(S)-N-(3，4-二甲氧基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得(S)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例48用(S)-N-(4-氟苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得(S)-1-(4-氟苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例49用(S)-N-(4-甲氧基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得(S)-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例50用(S)-N-(4-碘苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得(S)-1-(4-碘苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷富馬酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例51用(S)-N-(4-甲基硫代苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得(S)-1-(4-甲基硫代苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸鹽乙醇合物。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例52用(S)-N-(4-苯基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得(S)-2-氧-1-(4-苯基苯基)-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例53用(S)-N-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N′-(4-三氟甲基苯基)-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得(S)-2-氧-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)嘧啶烷富馬酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例54用(S)-N-(3，4-二甲基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得(S)-1-(3，4-二甲基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例55用(S)-N-(3，4-甲二氧基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得(S)-1-(3，4-甲二氧基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例56用(S)-N-(4-溴苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得(S)-1-(4-溴苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷富馬酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例57用(S)-N-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N′-(4-丙基苯基)-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得(S)-2-氧-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-(4-丙基苯基)嘧啶烷草酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例58用N-(4-仲丁基苯基)-N′-[(1S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得1-(4-仲丁基苯基)-2-氧-3-[(1S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例59用(S)-N-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-N′-(3，4，5-三氯苯基)-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得(S)-2-氧-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-(3，4，5-三氯苯基)嘧啶烷草酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例60用(S)-N-(3，4-二氯苯基)-N′-[1-(3-硝基苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺代替實施例35中記載的(S)-N-(4-硝基苯基)-N′-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，3-丙二胺，與實施例35同樣地進行處理，得(S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-[1-(3-硝基苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-氧嘧啶烷富馬酸鹽。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例61於-20℃下，在1.4g氫化鋰鋁的50ml四氫呋喃懸濁液中，加入6.9g(S)-N-(5-苯並呋喃基)-1-氧-N′-[α-(1-吡咯烷基羰基)苄基]-1，3-丙二胺的40ml四氫呋喃溶液，在室溫下攪拌2小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、1N氫氧化鈉水溶液，濾去不溶物後，用氯仿提取濾液，氯仿層用無水硫酸鎂乾燥後，濾去硫酸鎂，減壓濃縮濾液。殘渣作矽膠柱色譜(氯仿/甲醇＝40/1)，得粗製的(S)-N-(5-苯並呋喃基)-1-氧-N′-[α-(1-吡咯烷基苄基)]-1，3-丙二胺2.1g，為淡黃色油狀物。此物質不加處理直接用於下面的反應。
於冰冷卻下，在2.1g粗製的(S)-N-(5-苯並呋喃基)-1-氧-N′-[α-(1-吡咯烷基)苄基]-1，3-丙二胺2.1g與1.6ml三乙胺的20ml的目的，適應了廣大業餘攝影愛好者的消費水平。
對本實用新型


如下圖1是本實用新型的結構示意2是構成控制部件的比較放大器電子原理3是電熱控溫管構造中(1)控制部件(2)電熱及測溫部件(3)電熱體導線(4)溫度傳感器導線(5)硬質玻璃管體(6)溫度傳感器(7)電熱體圖1中的控制部件就是由圖2所示的比較放大器構成，它是一個由運算放大器F007組成的恆溫電路，採用電容降壓，並由一個雙向可控矽控制負載，這一部分元件可置於一個小型塑料合中，設有發光二極體指示工作狀態。圖3中的電熱控溫管內，溫度傳感器(6)與電熱體(7)相互隔離絕緣安置，確保溫度傳感器接受的溫度為被加熱液體的實際溫度(誤差∠±0.5℃)。管內用填充物(如石膏粉、水泥或環氧樹脂)塞實固定。溫度傳感器(6)和電熱體(7)引出線分別按圖導2中的
和「負載」兩端。
實際應用時，將電熱控溫管置於盛有液體的顯影盤內一側(用夾具或膠紙稍加固定)然後將插頭接220V電源就進入自動工作狀態。隨著照片顯影操作，液體處於攪動狀態促使熱量的均勻擴散，從而確保顯影效果。
實施例64將5.30g(S)-1-(4-硝基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷在50ml乙醇液中，在0.80g10%鈀炭粉末存在下，進行常溫常壓接觸還原。濾去鈀炭粉末後，將濾液減壓濃縮，殘渣經矽膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝19/1)提純，得(S)-1-(4-氨基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷2.77g，為黃色無定形物質。
將0.64g(S)-1-(4-氨基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷溶於10ml乙醇中，加入富馬酸0.20g後，減壓濃縮溶劑。所得殘渣以乙腈結晶化後，從乙腈-乙醇中重結晶，得(S)-1-(4-氨基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷富馬酸鹽0.41g，為黃色結晶。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例65在3.25g(S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-[1-(3-硝基苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-氧-嘧啶烷的30ml甲醇溶液中，加入3.42g氯化銨的30ml水溶液，然後在冰冷卻下加入4.18g鋅粉，在冰冷卻下攪拌3小時後，在室溫下攪拌2小時。
濾去不溶物後，將濾液減壓濃縮，加入1N氫氧化鈉水溶液，用氯仿提取。氯仿層用無水硫酸鎂乾燥後，濾去硫酸鎂，濾液減壓濃縮。殘渣經矽膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝10/1)提純，得(S)-1-[1-(3-氨基苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-2-氧-嘧啶烷500mg，為淡黃色油狀物。
將(S)-1-[1-(3-氨基苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-2-氧-嘧啶烷422mg溶於甲醇中，加入87mg草酸後，減壓濃縮，所得結晶從乙腈中重結晶，得(S)-1-[1-(3-氨基苯基)-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-(3，4-二氯苯基)-2-氧-嘧啶烷草酸鹽263mg。
該化合物的化學結構式及理化性質見下表。
實施例66將1.60g(S)-1-(4-氨基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷溶於3ml濃鹽酸，在冰-甲醇冷卻下，於5分鐘內滴加0.36g亞硝酸鈉的8ml水溶液。於-5℃下攪拌15分鐘後，用飽和碳酸氫鈉水溶液將反應液的pH調整為8，於冰冷卻下，在15分鐘內滴加到1.02g氯化亞銅和2.28g氰化鉀的水-乙酸乙酯混合液中。
再攪拌15分鐘後，於室溫下攪拌2.5小時，分離有機層。用飽和氯化鈉洗滌後，用無水硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，減壓濃縮濾液。所得殘渣經矽膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝49/1)提純，得(S)-1-(4-氰基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷1.41g，為紅色油狀物。
將(S)-1-(4-氰基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷1.41g溶於30ml乙醇中，加草酸0.33g後，減壓濃縮溶劑。所得殘渣在乙腈-乙醚中結晶化後，從乙腈中重結晶，得(S)-1-(4-氰基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷草酸鹽0.58g，為淡紅色結晶。
該化合物的化學結構式及理化性質見下表。
實施例67在0.85g(S)-1-(4-氨基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷的8ml吡啶溶液中，於冰冷卻下加入0.2ml甲磺醯氯，攪拌1.7小時。將反應液減壓濃縮後，加入30ml氯仿和30ml飽和碳酸氫鈉水溶液，然後劇烈攪拌。分離有機層後，用無水硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂，濾液減壓濃縮，殘渣經矽膠柱色譜法(氯仿/甲醇＝491)提純，得(S)-1-(4-甲磺醯胺基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷0.83g，為黃色油狀物。
將(S)-1-(4-甲磺醯胺基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷0.83g溶於15ml乙醇中，加入富馬酸0.22g。濾取析出的結晶，從乙醇-水中重結晶，得(S)-1-(4-甲磺醯胺基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷富馬酸鹽0.51g，為淡黃色結晶。其化學結構式及理化性質見下表。
實施例68用乙醯氯代替實施例67中記載的甲磺醯氯，與實施例67同樣地進行處理，得(S)-1-(4-乙醯胺基苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷鹽酸鹽水合物。其化學結構式及理化性質見下表。
處方例下面列舉本發明化合物的醫藥處方例。
(1)片劑實施例13的化合物(以下表示為化合物A) 5.0mg乳糖 106.4mg玉米澱粉 43.0mg羥丙基纖維素 5.0mg硬脂酸鎂 0.6mg160.0mg/片將化合物A5.0g、乳糖106.4g及玉米澱粉43g混合均勻，在其中加入羥丙基纖維素10%水溶液43ml，用制粒機制粒。在制粒後的顆粒中加入硬脂酸鎂0.6g，壓成160mg的片(1000片)。
實施例32的化合物(以下表示為化合物B) 1.0mg乳糖 106.4mg玉米澱粉 48.0mg羥丙基纖維素 4.0mg硬脂酸鎂 0.6mg160.0mg/片將化合物B1.0g、乳糖106.4g及玉米澱粉48g混合均勻，在其中加入羥丙基纖維素10%水溶液40ml，用制粒機制粒。在制粒後的顆粒中加入硬脂酸鎂0.6g，壓成160mg的片(1000片)。
(2)散劑化合物A 5.0mg甘露糖醇 770.0mg玉米澱粉 195.0mg聚乙烯吡咯烷 30.0mg1000.0mg
將化合物A5.0g、甘露糖醇770g及玉米澱粉195.0g混合均勻，加入10%聚乙烯吡咯烷水溶液300ml，用制粒機制粒，製成散劑(1kg)。
化合物B 1.0mg甘露糖醇 770.0mg玉米澱粉 191.0mg聚乙烯吡咯烷 30.0mg1000.0mg將化合物B1.0g、甘露糖醇770g及玉米澱粉191.0g混合均勻，加入10%聚乙烯吡咯烷水溶液300ml，用制粒機制粒，製成散劑(1kg)。
(3)膠囊劑化合物A 5.0mg玉米澱粉 195.0mg硬脂酸鈣 1.0mg200.0mg將化合物A5.0g、米澱粉195.0g、硬脂酸鈣1g混合均勻，在3號膠囊中各充填200mg，製成膠囊劑(1000個膠囊)。
化合物B 1.0mg玉米澱粉 191.0mg硬脂酸鈣 1.0mg200.0mg將化合物B1.0g、玉米澱粉191.0g、硬脂酸鈣1g混合均勻，在3號膠囊中各充填200mg，製成膠囊劑(1000個膠囊)。
(4)靜注用注射劑化合物A 0.2mg氯化鈉 9mg注射用蒸餾水加至 1.0ml
將化合物A200mg、氯化鈉9g溶於注射用蒸餾水，並調整至1000ml。此溶液過濾後各充填1ml到安瓿中，製成注射劑。在充填時，用氮氣充滿安瓿的空間。
接著，在高壓釜中將安瓿加熱滅菌(1000安瓿)。
化合物B 0.2mg氯化鈉 9mg注射用蒸餾水加至 1.0ml將化合物B200mg、氯化鈉9g溶於注射用蒸餾水，並調整至1000ml。此溶液過濾後各充填1ml到安瓿中，製成注射劑。在充填時，用氮氣充滿安瓿的空間。
接著，在高壓釜中將安瓿加熱滅菌(1000安瓿)。
權利要求
1.以如下通式表示的新穎脲衍生物或其鹽，
其特徵在於，其中R1、R2低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環烷基，或R1與R2一起，與氮原子共同形成環狀基團；R3、R4氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環烷基，或R3與R4成一體的低級亞烷基、低級亞鏈烯基，或式
表示的基團，式中，X為氧原子或硫原子，n為1至5的整數；R5可被取代的碳環基，或可被取代的與苯環縮合的含1-2個氧原子和/或硫原子的雜環基；R6可被取代的苯基X氧原子或硫原子但是，X為氧原子時，R3、R4為連在一起的可有取代基的低級亞烷基、低級亞鏈烯基或式
表示的基團。
2.按權利要求1所述的化合物或其鹽，其特徵在於，其中X為氧原子;R3、R4為成一體的低級亞烷基、低級亞鏈烯基或式
表示的基團。
3.按權利要求1所述的化合物或其鹽，其特徵在於，其中X為硫原子。
4.按權利要求1所述的化合物或其鹽，其特徵在於，其中R5的取代基為滷原子、羥基、低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基、低級鏈烯氧基、低級烷基硫代基、低級烷基亞磺醯基、低級烷基磺醯基、低級烷基亞磺醯氧基、低級烷基磺醯氧基、低級烷基磺醯胺基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、低級醯胺基、羧基、低級烷氧羰基、芳基、芳烷基、氨基甲醯基、磺基、低級烷醇基、低級醯基甲氨基、一或二烷基取代的氨基、一或二烷基取代的氨基羰基、一或二烷基取代的氨基磺醯基。
5.按權利要求1所述的化合物或其鹽，其特徵在於，其中R1、R2為低級烷基或兩者連在一起，與氮原子共同形成飽和單環含氮雜環的基團;R3、R4為氫原子、低級烷基、R3與R4成一體的低級亞烷基或式
表示的基團;R5為可被滷原子、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧羰基、低級烷基硫代基、低級烷基磺醯基、低級烷基磺醯氧基、低級醯胺基、低級烷基磺醯胺基、硝基、氨基、氰基、芳基取代的碳環基或與苯環縮合的含1-2個氧原子的雜環基;R6為可被硝基或氨基取代的苯基。
6.如權利要求1所述的化合物或其鹽，其特徵在於，其中R1、R2為成一體，與氮原子共同形成環的基團;R3、R4相同或不同地為氫原子、低級烷基或連成一體的可有取代基的低級亞烷基;R5為低級烷基、滷原子、三氟甲基取代的苯基或3，4-甲二氧基苯基;R6為苯基。
7.按權利要求2所述的化合物或其鹽，其特徵在於，其中R1、R2連成一體，與氮原子共同成為吡咯烷基;R3、R4成一體為亞丙基;R5為滷原子或三氟甲基取代的苯基;R6為苯基。
8.按權利要求3所述的化合物或其鹽，其特徵在於，其中R1、R2成一體、與氮原子共同成為吡咯烷基;R3、R4不相同地為氫原子或低級烷基;R5為低級烷基取代的苯基或1，3-甲二氧基苯基;R6為苯基。
9.(S)-1-(3，4-二氯苯基)-2-氧-3-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]嘧啶烷或其鹽
10.(S)-2-氧-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-(4-三氟甲基苯基)嘧啶烷或其鹽
11.(S)-1-甲基-3-(3，4-甲二氧基苯基)-1-[1-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲或其鹽
12.1-(4-仲丁基苯基)-3-甲基-3-[(1S)-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]硫脲或其鹽
13.以如下通式表示的新穎脲衍生物或其鹽的製備方法
其中R1、R2低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環烷基，或R1與R2一起與氮原子共同形成環狀基團;R3、R4氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環烷基，或R3與R4成一體、可有取代基的低級亞烷基、低級亞鏈烯基，或式
表示的基團，式中，X為氧原子或硫原子，n為1至5的整數;R5可被取代的碳環基，或可被取代的與苯環縮合的含1-2個氧原子和/或硫原子的雜環基;R6可被取代的苯基X氧原子或硫原子但是，X為氧原子時，R3、R4為連在一起的可有取代基的低級亞烷基、低級亞鏈烯基或式
表示的基團方法特徵在於1)通式(Ⅱ)
所表示的胺化合物與通式(Ⅲ)所表示的化合物進行反應;2)通式(Ⅱ)表示的胺化合物與通式(Ⅳ)所表示的化合物及通式(Ⅴ)式中Y為滷原子，表示的化合物進行反應;3)通式(Ⅱ)表示的胺化合物與通式(Ⅳ)表示的化合物及通式(Ⅵ)表示的二氧化碳或二硫化碳進行反應;4)通式(Ⅰ)表示的化合物中，下述通式(Ⅰb)表示的化合物的製備
是將通式(Ⅱ)表示的胺化合物與通式(Ⅶ)R5-NHCOOR7(Ⅶ)表示的氨基甲酸酯進行反應;5)通式(Ⅰ)表示的化合物中，下述通式(Ⅰc)表示的化合物的製備
是將通式(Ⅰb)表示的化合物與通式(Ⅷ)式中Z為滷原子或磺醯基，表示的化合物進行反應;6)通式(Ⅰ)表示的化合物中，下述通式(Ⅰe)表示的化合物的製備
式中A為2-6個碳原子數的亞烷基或亞鏈烯基，是將通式(Ⅰd)
表示的化合物與通式(Ⅸ)表示的化合物進行反應，或通式(Ⅹ)
表示的化合物與通式(Ⅺ)表示的滷化物或碳醯二咪唑進行反應;7)通式(Ⅰ)表示的化合物中，下述通式(Ⅰf)表示的化合物的製備
是對上述通式(Ⅰc)表示的化合物用五硫化磷或Lawesson′s試劑進行反應8)將通式(Ⅰg)
表示的化合物進行還原，所構成的方法。
14.按權利要求1所述的化合物或其鹽，以及與製藥上允許的載體組成的醫藥組合物。
15.以權利要求1所述化合物或其鹽作為有效成分的κ-受體激動劑。
16.以權利要求1所述化合物或其鹽作為有效成分的中樞性鎮痛劑。
全文摘要
以如上通式(Ⅰ)表示的新穎脲衍生物或其鹽，具有k-受體激活作用，作為中樞性鎮痛劑是有用的。
文檔編號C07D243/04GK1069490SQ9210928
公開日1993年3月3日 申請日期1992年8月7日 優先權日1991年8月8日
發明者竹內誠, 高山和久, 恩田健一, 本家弘之, 礬村八洲男 申請人:山之內製藥株式會社