阿昔洛韋緩釋製劑組合物及其製備方法
2023-07-16 19:45:26
專利名稱：阿昔洛韋緩釋製劑組合物及其製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，涉及到一組阿昔洛韋緩釋製劑組合物及其製備方法。
背景技術：
阿昔洛韋為嘌呤核苷衍生物，目前屬非處方藥管理範疇。據報導，阿昔洛韋體內和體外 對單純性皰疹病毒I型(HSV-1)、 H型(HSV-2)及水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)均有抑制作用。細 胞培養結果表明，本品對HSV-1病毒的抑制作用最強，其次為HSV-2和VZV病毒。由於本品 對由HSV和VZV編碼的胸苷激酶(TK)具有親和力，使得其具有高選擇性的抑制作用。此類病 毒酶將氯雷他定轉化成阿昔洛韋單磷酸鹽，即核苷類似物。單磷酸鹽進一步被細胞中的鳥苷 酸激酶轉化成二磷酸鹽，再通過細胞中的多種酶轉變為三磷酸鹽。在體外，阿昔洛韋三磷酸 鹽中止皰疹病毒DNA複製是以下三種方式完成1)競爭性抑制病毒DNA聚合酶;2)進入並終 止延長的病毒DNA鏈；3)滅活病毒DNA聚合酶。與VZV相比，本品對HSV的抗病毒活性更強， 這是因為病毒的胸苷激酶(TK)的磷酸化作用更強。
阿昔洛韋口服吸收僅15 30%，血藥濃度低，只能抑制單純皰疹病毒(HSV)。本品適用 於治療急性帶狀皰疹、初發和復發的生殖器皰疹、水痘，是治療HSV腦膜炎的首選藥物，並 對器官移植患者預防CMF感染有效。
阿昔洛韋，其化學名稱為9-(2-羥乙氧甲基)鳥嘌呤。作為一個長期應用廣泛的非處方 藥，阿昔洛韋在治療市場上已取得了良好的臨床治療效果，但因藥物自身特性引發消化系統 反應包括噁心、嘔吐、腹瀉等。這些問題令醫患雙方對該藥品使用安全性不甚滿意。因此， 尋找到一種較現有普通阿昔洛韋口服製劑更能滿足醫患雙方更合理安全的臨床使用要求制 劑，是必需解決的問題。
但現有技術將阿昔洛韋製備成普通胃溶片或膠囊劑，由於阿昔洛韋的代謝半衰期短，這 就需要病人長期每天多次用藥(一日3~5次)，這樣會導致較差的患者順應性而難以保證治療 效果。因此，尋找到能解決此問題的適合製劑，是本發明的目標任務。我們經過反覆探索， 開發研製了阿昔洛韋緩釋製劑，這些緩釋劑型的優點在於既起效相對較快，又可以延緩藥 品的釋放速度，減少藥品的服用次數，提高病人的順應性，保持有效血藥濃度，提高療效， 減少副作用。
經相關專利和現有技術、文獻檢索結果顯示，已有關於阿昔洛韋緩釋片(阿昔洛韋緩釋 片國藥準字H20010200、國藥準字H20073215廈門星鯊製藥有限公司)的報導，還未見阿 昔洛韋緩釋顆粒、阿昔洛韋緩釋膠囊和阿昔洛韋緩釋微丸膠囊的報導。
發明內容
為了克服阿昔洛韋每日多次服藥，導致較差的患者順應性等缺點，本發明提供了阿昔洛 韋緩釋製劑。其可以延緩藥品的釋放速度，減少藥品的服用次數，提高病人的順應性，保持 有效血藥濃度，提高療效，減少副作用。
本發明的目的在於提供一組阿昔洛韋緩釋製劑組合物及其製備方法。
本發明的技術方案為 一組阿昔洛韋緩釋製劑組合物及其製備方法，其特徵在於按重 量百分比該製劑組合物含有如下成分 阿昔洛韋100份 緩釋材料5 200份
其他輔料0 600份； 阿昔洛韋緩釋製劑組合物規格為50 1000mg。
所述的緩釋材料選自以下物質中的一種或多種羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、
甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯類、羧 甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯等。
所述的阿昔洛韋緩釋製劑組合物，還可進一步含有製藥工業上常用的輔料，如填充劑、 崩解劑、粘合劑、潤滑劑、增溶劑、乳化劑、致孔劑、增塑劑等。
所述的粘合劑選自以下物質中的一種或多種澱粉、明膠、糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、 乳糖、合成膠、海藻酸鈉、羥甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇、乙基 纖維素、水、蠟、醇等。
所述的潤滑劑可以選自以下物質中的一種或多種滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂 酸、氫化植物油、聚乙二醇等。
所述增溶劑可以選用酒石酸、檸檬酸、聚乙二醇等的一種或多種；乳化劑可以選用 span80、 span85等的一種或多種；致孔劑可以選用糖類、甘露醇、澱粉、滑石粉、二氧化矽、 水溶性鹽類等的一種或多種。
所述增塑劑可以選自丙二醇、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙醯單甘油酸酯、鄰苯 二甲酸酯、蓖麻油等中的至少一種。
阿昔洛韋緩釋製劑組合物製備方法在素顆粒，再包上緩釋材料製成緩釋顆粒劑，或者
將緩釋材料作為緩釋的骨架摻和到成型的其他輔料中按幹法或溼法制粒工藝製備，制粒後幹
燥、整粒成顆粒，即得緩釋顆粒劑；緩釋膠囊劑可將組合物製成含緩釋材料的適當混合顆粒 填入到普通硬膠囊中；也將阿昔洛韋、粘合劑等混合物，置於離心制粒機中製得素微丸，再
4將素微丸用緩釋材料包衣製成緩釋微丸，填入到普通硬膠囊中即得緩釋微丸膠囊劑。
本發明提供的阿昔洛韋緩釋製劑組合物可以延緩主藥的釋放速度，減少藥品的服用次數， 提高病人的順應性。
本發明提供的阿昔洛韋緩釋製劑組合物製備工藝質量可控性和穩定性好。
具體實施例方式
實施例1
緩釋膠囊 處方
阿昔洛韋 200.0g
羥丙基甲基纖維素 40.0g
乙基纖維素 20.0g
乳糖 35.0g
硬脂酸鎂 2.0g
4 %聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 適量 "1 ^ 調粒~~
製備工藝
將阿昔洛韋、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂分別過80目篩，按處 方量稱取阿昔洛韋、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂，置混合機中混合均 勻，4%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液適量制軟材，於顆粒機中制粒。將上述製得的顆粒於60°C幹 燥1.5h。再通過搖擺式顆粒機，用20目篩網整粒。對混合顆粒進行含量測定，並確定普通 硬膠囊殼容量範圍填充，檢査合格後包裝。
按上述方法製備的阿昔洛韋緩釋膠囊，符合《中國藥典2005年版二部》'製劑通則'中 規定的相關檢測項目的要求。
實施例2 緩釋微丸膠囊 處方素顆粒
阿昔洛韋
100. Og聚乙烯吡咯烷酮20. 0g
微晶纖維素20. 0g
蔗糖粉10. 0g
硬脂酸鎂1.5g
80%乙醇適量
制 成1000粒
處方緩釋包衣液
羥丙基甲基纖維素15份
丙二醇3份
二氧化鈦2份
十二烷基硫酸鈉l份
滑石粉2份
水適量
製備工藝
將阿昔洛韋、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖粉、硬脂酸鎂分別過120目篩，按處 方量稱取阿昔洛韋、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、蔗糖粉、硬脂酸鎂置混合機中混合均勻 後，置於離心制粒機中，噴入80%乙醇制素顆粒，按緩釋包衣液處方配備包衣液對素顆粒進 行包衣，對包衣顆粒進行含量測定，確定普通硬膠囊殼容量範圍填充。檢查合格後，包裝。
按上述方法製備的阿昔洛韋緩釋微丸膠囊，符合《中國藥典2005年版二部》'製劑通則' 中規定的相關檢測項目的要求。
實施例3 緩釋顆粒劑 處方
阿昔洛韋
羥丙基乙基纖維素 乙基纖維素 澱粉
硬脂酸鎂
30%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液
6
400. Og 45. Og 10. Og 37. Og 5. Og 適量制 成 1000袋
製備工藝
將阿昔洛韋、羥丙基乙基纖維素、乙基纖維素、澱粉、硬脂酸鎂分別過80目篩，按處 方量稱取阿昔洛韋、羥丙基乙基纖維素、乙基纖維素、澱粉、硬脂酸鎂，置混合機中混合均 勻，30%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液適量制軟材，於顆粒機中制粒。將上述製得的顆粒於6(TC 乾燥1.5h 。再通過搖擺式顆粒機，用20目篩網整粒。對顆粒進行含量測定，檢査合格後包 裝。
按上述方法製備的阿昔洛韋緩釋顆粒，符合《中國藥典2005年版二部》'製劑通則'中 規定的相關檢測項目的要求。
實施例4 緩釋顆粒劑
處方素顆粒
阿昔洛韋 600. Og
聚乙烯吡咯烷酮 50. Og
澱粉 20. Og
乳糖 10. Og
硬脂酸鎂 7.5g
80%乙醇 適量
^ 1 1000袋
處方緩釋包衣液
羥丙基甲基纖維素 30份
丙二醇 5份
二氧化鈦 6份
滑石粉 4份
2%乙基纖維素乙醇液 適量
製備工藝
將阿昔洛韋、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂分別過120目篩，按處方量稱取 阿昔洛韋、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂置混合機中混合均勻後，置於離心制粒
7機中，噴入80%乙醇制素顆粒，按緩釋包衣液處方配備包衣液對素顆粒進行包衣，對包衣顆 粒進行含量測定，檢查合格後，包裝。
按上述方法製備的阿昔洛韋緩釋顆粒，符合《中國藥典2005年版二部》'製劑通則'中 規定的相關檢測項目的要求。
權利要求
1、一組阿昔洛韋緩釋製劑組合物及其製備方法，其特徵在於按重量百分比該製劑組合物含有如下成分阿昔洛韋100份緩釋材料5～200份其他輔料0～600份；阿昔洛韋緩釋製劑組合物規格為50～1000mg；阿昔洛韋緩釋製劑組合物製備方法在成型的素顆粒上，再包上緩釋材料製成緩釋顆粒劑，或者將緩釋材料作為緩釋的骨架摻和到成型的其他輔料中按幹法或溼法制粒工藝制粒、乾燥、整粒成顆粒，即得緩釋顆粒劑；緩釋膠囊劑可將組合物製成含緩釋材料的適當混合顆粒填入到普通硬膠囊中；也可將阿昔洛韋、粘合劑等混合物，置於離心制粒機中製得素微丸，再將素微丸用緩釋材料包衣製成緩釋微丸，填入到普通硬膠囊中即得緩釋微丸膠囊劑。
2、 按照權利要求l所述，其特徵在於緩釋材料選自以下物質中的一種或多種羥丙基甲 基纖維素、羥丙基乙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸纖維素、聚 乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯類、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯等。
3、 按照權利要求1所述，其特徵在於輔料為填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、增溶劑、 乳化劑、致孔劑、增塑劑等。
4、 根據權利要求3所述的輔料，其特徵在於其中的粘合劑選自以下物質中的一種或 多種澱粉、明膠、糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖、合成膠、海藻酸鈉、羥甲基纖維素、 甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纖維素、水、蠟、醇等。
5、 根據權利要求3所述的輔料，其特徵在於其中潤滑劑可以選自以下物質中的一種 或多種滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇等。
6、 根據權利要求3所述的輔料，其特徵在於其中增溶劑可以選用酒石酸、檸檬酸、聚乙二醇等的一種或多種；乳化劑可以選用span80、 span85等的一種或多種；致孔劑可以 選用糖類、甘露醇、澱粉、滑石粉、二氧化矽、水溶性鹽類等的一種或多種。
7、 根據權利要求3所述的輔料，其特徵在於其中增塑劑可以選自丙二醇、甘油、聚 乙二醇、甘油三醋酸酯、乙醯單甘油酸酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等中的至少一種。
全文摘要
本發明公開了一組阿昔洛韋緩釋製劑組合物及其製備方法，主要由阿昔洛韋原料藥、藥用緩釋材料及適當其他輔料製成。本發明提供的阿昔洛韋緩釋製劑可以延緩主藥的釋放速度，減少藥品的服用次數，提高病人的順應性。本發明提供的阿昔洛韋緩釋製劑組合物製備工藝質量可控性和穩定性好。
文檔編號A61K9/48GK101502521SQ20081021551
公開日2009年8月12日 申請日期2008年9月4日 優先權日2008年9月4日
發明者英 安, 張慧英, 張玲玲, 賀同慶, 賈法強 申請人:山東淄博新達製藥有限公司