一種百裡香酚納米藥物及其製備方法
2023-12-02 06:01:36 1
專利名稱：一種百裡香酚納米藥物及其製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥領域，涉及一種殺蟎藥物新劑型，特別涉及一種穩定透明的百裡香酚納米藥物的製備方法。
背景技術：
百裡香酚(thymol)又名麝香草酚，為一種單萜酚，是傘花烴的衍生物，主要來源於百裡香屬植物，是百裡香揮髮油的主要成分，具有廣泛的殺菌、防腐、抗氧化、消炎、祛痰、除蟎等活性，近年來還發現其具有明顯的抗腫瘤作用。百裡香酚常溫下為白色至淡黃色結晶性粉末，微溶於水，易溶於有機溶劑，在傳統劑型的生產和儲藏過程中其性質極不穩定，易散失而影響藥效。目前市場上治療皮膚蟎病的藥物多為伊維菌素，其使用周期較長，對於動物毒副作用較大，且效果不顯著。
發明內容
針對現有技術中存在的缺陷與不足，本發明把百裡香酚製成納米乳劑，大大增強了百裡香酚的效力，同時也解決了百裡香酚難溶於水，穩定性差等缺點。由於納米乳基質屬於納米級乳液，其能夠使藥物溶解到乳滴中，而提高藥物的穩定性及皮膚滲透性及藥物生物利用率，因此本發明將百裡香酚增溶於納米乳基質中，製成皮膚外用藥，為獸醫臨床提供一種新的除蟎藥物，從而對動物寄生蟲病起到治療和預防作用。實現上述發明目的的技術方法是百裡香酚納米乳，它是由下述重量配比的原料組成
百裡香酚0. 1% 5%、油相0. 1% 5%、表面活性劑為20% 40%、助表面活性劑為4% 20%、餘量為蒸餾水，上述原料的質量百分比之和為100%。製備本發明的百裡香酚納米藥物的配方優選質量百分比範圍是百裡香酚 0. 5% 2. 5%、油相0. 5% 4%、表面活性劑為25% 35%、助表面活性劑為4. 5% 10%、餘量為蒸餾水，上述原料的質量百分比之和為100%。製備本發明的百裡香酚納米藥物的配方最佳質量百分比是百裡香酚1%、油相 2%、表面活性劑為27%、助表面活性劑為9%、蒸餾水61%。所述的表面活性劑是吐溫-60 (Tween-60 )、吐溫-80 (Tween-80 )、吐溫-20 (Tween-20)、聚氧乙烯(40)蓖麻油(EL-40)、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油(RH-40)、和司盤-80 (Span-80)中的一種或幾種的混合物。所述的助表面活性劑是無水乙醇、1，2-丙二醇、乙二醇、丙三醇、聚乙二醇200 (PEG 200)、聚乙二醇400 (PEG 400)、聚乙二醇600 (PEG 600)中的一種或幾種的混合物。所述的油脂是乙酸乙酯、油酸、三醋酸甘油酯、油酸乙酯、甘油甲縮醛、肉豆蔻酸異丙酯、維生素E油、液體石蠟、杏仁油、霍霍巴油、橄欖油、蓖麻油、小麥胚芽油中的一種或幾種的混合物。
在表面活性劑的選擇上，本發明選用無毒性和生物相容性好的非離子型表面活性劑。非離子型表面活性劑在溶液中比較穩定，不易受強電解質、無機鹽類的影響，也不易受酸鹼的影響，與其他表面活性劑的相容性好，溶血作用較小。理論上，0/W型納米乳狀液的製備需要表面活性劑的HLB值介於8 18之間，考慮到製備工藝的簡單性，即納米乳的易形成性和納米乳的穩定性，本發明選用HLB介於10 15之間的液態非離子型表面活性劑， 或者與一種HLB < 10的非離子型表面活性劑復配。可選用的表面活性劑有Tween-60、 Tween-80、Tween-20、EL-40、RH-40、和 Span-80 中的一種或幾種的混合物。本發明根據當乳化油相所需的表面活性劑的HLB值與表面活性劑相近時，所形成的乳狀液穩定的原則，選用的油脂有乙酸乙酯、油酸、三醋酸甘油酯、油酸乙酯、甘油甲縮醛、肉豆蔻酸異丙酯、維生素E油、液體石蠟、杏仁油、霍霍巴油、橄欖油、蓖麻油、小麥胚芽油中的一種或幾種的混合物。大部分納米乳的形成都需要加入助表面活性劑，其作用主要有降低油水間界面張力、增加界面膜的流動性、調節表面活性劑的HLB值等。本發明選用的助表面活性劑有無水乙醇、1，2-丙二醇、乙二醇、丙三醇、PEG 200、PEG 400、PEG 600中的一種或幾種的混合物。本發明還一個目的是提供上述百裡香酚納米藥物的製備方法，其特徵在於，具體包括下列步驟
1)稱取百裡香酚、油相、表面活性劑、助表面活性劑、蒸餾水，備用；
2)將百裡香酚加入油相中，攪拌均勻；
3)將步驟2)製備的溶液加入助表面活性劑中攪拌使其完全溶解，再將表面活性劑加入其中，攪拌均勻；
4)將步驟3)製備的溶液在20°C 25°C下緩慢加入蒸餾水充分攪拌，直至形成澄清透明、粘度小具有流動性的黃色或無色透明的百裡香酚納米藥物。本發明的百裡香酚納米藥物具有治療皮膚蟎病的功能。用法局部外塗，每天1 2次，連續1 2周。本發明經透射電子顯微鏡檢測，液滴直徑分布在1 IOOnm之間，外觀為黃色或無色透明液體，具有很好的穩定性
1.光穩定性
將本發明的百裡香酚納米藥物裝入玻璃瓶中，密封，置於室溫中，光照10d，於ld、3d、 5d、7d、10d取樣檢測。結果表明，本發明的百裡香酚納米藥物外觀仍然澄清透明，無混濁、分層、沉澱等現象，粒徑保持在InnTlOOnm之間。2.溫度穩定性
將適量本發明的百裡香酚納米藥物裝入玻璃瓶中，密封，分別置於4°C，25°C和37°C三種溫度條件下留樣考察30d，每隔5d取樣觀察。結果表明，本發明的百裡香酚納米藥物在此三種溫度條件下均保持澄清透明，未見分層、渾濁和沉澱的現象。3.抗冷凍穩定性
將本發明的百裡香酚納米藥物於_4°C保存一周，取出後恢復至室溫。本發明的百裡香酚納米藥物在_4°C時成固體，恢復至室溫後其恢復至透明，且放置一周後仍澄清透明。4.加速穩定性
將本發明的百裡香酚納米藥物置於離心管中，於15000rpm離心20min，觀察結果，發現其未分層，仍澄清透明。本發明的百裡香酚納米藥物與現有技術相比，具有以下優點
1)熱力學穩定性好，貯存穩定性高，久置不分層，經離心加速試驗仍未分層；
2)本發明屬於納米級藥物，外觀澄清透明，乳液液滴分散度良好，生物利用度高；
3)本發明藥物能安全有效地治療皮膚寄生蟲病。4)製備工藝簡單，適合規模化生產。
圖1是本發明百裡香酚納米藥物的透射電鏡圖。圖2是本發明百裡香酚納米藥物的粒徑分布圖。
具體實施例方式以下通過試驗例進一步闡述本發明說述藥物的有益效果，這些試驗例包括本發明藥物的透射電子顯微鏡觀察試驗、粒度分析試驗、離體殺蟎試驗和臨床療效試驗。試驗例1本發明百裡香酚納米藥物透射電子顯微鏡觀測
本發明藥物用透射電子顯微鏡進行微觀形態觀察，結果顯示見圖1，圖1是百裡香酚納米乳透射電鏡照片(X50 000)，顯示百裡香酚納米藥物液滴呈球形且分布均勻、分散型良好，粒徑均小於lOOnm。試驗例2本發明百裡香酚納米藥物的粒度分析結果
本發明藥物用粒度分析儀進行粒度分析，結果見圖2，圖2是百裡香酚納米乳的粒徑分布圖，百裡香酚納米藥物的平均粒徑(Z - Average)為16.4 nm，多分散係數(PDI)為 0. 062，其粒徑分布範圍較窄，粒徑均在100 nm以內。試驗例3本發明百裡香酚納米藥物的離體殺蟎試驗
刮取自然感染蟎蟲的家兔耳道內長滿血痂的痂皮和表皮患部皮屑，並用鑷子取出置於玻璃平皿內，平皿邊緣塗少量蟎蟲趨避劑，稍微加溫，用挑蟲針挑取活性強的蟎蟲供試驗用。用分離針挑取蟎蟲於凹形載玻片上，滴加供試藥兩滴，將挑選的蟎蟲8隻置於藥液中並加蓋玻片，在倒置顯微鏡下持續觀察24h，每隔5min觀察一次，每次持續觀察2min， 對每組觀察直至8隻蟎蟲全部死亡，記錄蟎蟲死亡時間。試驗共分為3組，其餘兩組為蒸餾水試驗組和伊維菌素注射液組，試驗方法同本發明百裡香酚納米藥物組。試驗結果不同藥液處理24h結果顯示，百裡香酚納米藥物殺蟎時間為3min，低於伊維菌素注射液組，其殺蟎效果強於伊維菌素注射液。結果見表1。表1離體殺蟎效果比較結果
權利要求
1.一種百裡香酚納米藥物，其特徵在於，該藥物的粒徑為Inm lOOnm，由下述質量百分比的原料製成百裡香酚0. 1% 5%、油相0. 1% 5%、表面活性劑為20% 40%、助表面活性劑4% 20%、餘量為蒸餾水，上述成分的質量百分比之和為100% ；所述的表面活性劑是 Tween-60、Tween-80、Tween-20、EL-40、RH-40、和 Span-80 中的一種或幾種的混合物；所述的助表面活性劑是無水乙醇、1，2-丙二醇、乙二醇、丙三醇、PEG 200,PEG 400,PEG 600中的一種或幾種的混合物；所述的油相是乙酸乙酯、油酸、三醋酸甘油酯、油酸乙酯、甘油甲縮醛、肉豆蔻酸異丙酯、維生素E油、液體石蠟、杏仁油、霍霍巴油、橄欖油、蓖麻油、小麥胚芽油中的一種或幾種的混合物。
2.根據權利要求1所述的百裡香酚納米藥物，其特徵在於，由下述質量百分比的原料製成百裡香酚0. 5% 2. 5%、油相0. 5% 4%、表面活性劑為25% 35%、助表面活性劑為 4. 5% 10%、餘量為蒸餾水，上述原料的質量百分比之和為100%。
3.一種百裡香酚納米藥物，其特徵在於，由下述質量百分比的原料製成百裡香酚1%、 油相2%、表面活性劑為27%、助表面活性劑為9%、蒸餾水61%。
4.一種百裡香酚納米藥物，其特徵在於，由下述質量百分比的原料製成百裡香酚1%、 油酸乙酯1%、EL_40 30%、無水乙醇5%、蒸餾水63%。
5.一種百裡香酚納米藥物，其特徵在於，由下述質量百分比的原料製成百裡香酚2%、 肉豆蔻酸異丙酯0. 2%、乙酸乙酯0. 2%、RH-40 30%、無水乙醇5%、1，2-丙二醇3%、蒸餾水 59. 6%ο
6.一種百裡香酚納米藥物，其特徵在於，由下述質量百分比的原料製成百裡香酚 0. 5%、霍霍巴油 1%、杏仁油 l%、Tween-80 30%、Tween_20 5%、無水乙醇 2. 5%、乙二醇 2. 5%、蒸餾水57. 5%ο
7.一種百裡香酚納米藥物，其特徵在於，由下述質量百分比的原料製成百裡香酚2%、 乙酸乙酯1%、EL_40 30%、無水乙醇5%、蒸餾水62%。
8.一種百裡香酚納米藥物，其特徵在於，由由下述質量百分比的原料製成百裡香酚 1%、肉豆蔻酸異丙酯 1%、Tween-80 30%, Span-80 5%、PEG6002. 5%、PEG200 2. 5%、蒸餾水 58%。
9.權利要求1所述百裡香酚納米藥物的製備方法，其特徵在於，具體包括下列步驟1)稱取百裡香酚、油相、表面活性劑、助表面活性劑、蒸餾水，備用；2)將百裡香酚加入油相中，攪拌均勻；3)將步驟2)製備的溶液加入助表面活性劑中攪拌使其完全溶解，再將表面活性劑加入其中，攪拌均勻；4)將步驟3)製備的溶液在20°C 25°C下緩慢加入蒸餾水充分攪拌，直至形成澄清透明、粘度小具有流動性的黃色或無色透明的百裡香酚納米藥物。
全文摘要
本發明公開了一種百裡香酚納米藥物，由下述質量百分比的原料製成百裡香酚0.1%～5%、油相0.1%～5%、表面活性劑為20%～40%、助表面活性劑4%～20%、餘量為蒸餾水，上述原料的質量百分比之和為100%。該百裡香酚納米藥物的熱力學穩定性好，貯存穩定性高，久置不分層，液滴分散度良好，生物利用度高，能安全有效地治療皮膚寄生蟲病。
文檔編號A61P33/14GK102327214SQ20111024351
公開日2012年1月25日 申請日期2011年8月24日 優先權日2011年8月24日
發明者劉梅雪, 歐陽五慶, 歐陽伸雨 申請人:西北農林科技大學