供沙美特羅昔萘酸酯製劑用的氣霧劑容器的製作方法
2023-11-07 21:38:57
專利名稱：供沙美特羅昔萘酸酯製劑用的氣霧劑容器的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於通過肺部途徑施用沙美特羅昔萘酸酯的藥用氣霧劑的新穎容器及其製備方法。
氣霧劑用於通過外圍的空氣途徑施用藥物已有幾十年的歷史。這類氣霧劑一般含有治療藥物，一種或多種輔劑，例如溶劑或表面活性劑，以及一種或多種推進劑。
以前最常用的推進劑是含氯氟烴，例如CCl3F(Freon11)、CCl2F2(Freon12)或CF2ClCF2Cl(Freon114)。但是，這些推進劑氣體近來因其對臭氧層的有害作用而被逐步淘汰，這使得噴霧劑製造商改用保護平流層臭氧的新的推進劑氣體。
這類「臭氧友好的」氣體，也稱作綠色氣體，包括例如全氟烴、含氫的含氯氟烴和含氫的碳氟化合物，如氫氟烷烴(HFA)，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(HFA 227)及它們的混合物。
氣霧劑的容器一般包括一個與閥門連接的瓶體(罐)。該閥門包括一個閥杆，經由它分放製劑。閥門中通常包括一個橡膠杆封，用來使閥杆得以往復運動，而又防止推進劑從容器中洩漏。定量吸入器包括一個閥門，它被設計成每次噴射時向接受者輸送計量數量的氣霧劑。這樣一種計量閥通常包括一個具有設定容積的計量室，用來在每次噴射中施予準確的預定劑量。
計量閥帶有墊圈(也稱作密封件)以防止推進劑從閥門洩漏。墊圈可以含合適的彈性材料，例如低密度聚乙烯、氯丁橡膠、加或不加炭黑的丁腈橡膠，丁基橡膠和氯丁橡膠。
用於定量吸入器(MDI)的閥門可以由氣霧劑工業中眾所周知的製造商得到。計量閥是與適合釋放藥用氣霧劑的商品罐，例如金屬罐、如鋁罐，一起使用。
通過肺部途徑給藥的一組特殊的治療藥物是抗哮喘藥，包括支氣管擴張藥和在肺部有局部治療作用及/或在血液中吸收後有全身治療作用的甾類消炎藥。在GB-A-2140800中提到4-羥基-α′-[[[6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基]甲基]-1，3-苯二甲醇是一種廣譜支氣管擴張藥。此化合物還通稱沙美特羅，它的昔萘酸酯作為治療炎性疾病，例如哮喘和慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的高度有效的藥劑已廣為人知。
對於諸如沙美特羅昔萘酸酯等藥物，用保護臭氧層的新型推進劑代替常用的含氯氟烴推進劑可能產生懸浮液穩定性的問題。這是因為推進劑的極性的改變有時會使沙美特羅昔萘酸酯在液化氣中部分溶解。這種部分溶解會導致貯存期間顆粒大小的不良增加和/或聚集體形成。已知沙美特羅昔萘酸酯在氫氟烷烴(HFA)推進劑中的製劑容易受藥物被吸收到施藥裝置的閥門的橡膠組件中的影響。這又可能造成閥門卡住(在極端情形)；細粒質量減少和/或顆粒形成聚集體，它對下呼吸道的滲入不太好，結果造成劑量均一性有問題，而且隨著操作次數的增多變得特別嚴重。
曾經採取加入一種或多種輔劑的方法來解決上述問題，這些輔劑包括醇、烷烴、二甲醚、表面活性劑(包括含氟和非氟的表面活性劑、羧酸、聚乙氧基化物等)，甚至常規的含氯氟烴推進劑(少量，以減小可能的臭氧損害)，例如在EP0372777、WO91/04011、WO91/11173、WO91/11495和WO91/14422中所公開的。
在WO93/11743中描述了無賦形劑的沙美特羅昔萘酸酯製劑。
另外，WO96/32345、WO96/32151、WO96/32150和WO96/32099公開了塗覆著一種或多種碳氟聚合物和任意組合的一種或多種非碳氟聚合物的氣霧劑罐，這些聚合物減少了罐中盛裝的替代的藥用推進劑氣霧劑的藥物顆粒在罐壁上的沉積。
最重要的是，由MDI向患者釋放出的氣溶膠藥物的規定劑量始終符合製造商聲稱的規格，而且符合FDA及其它管理機構的要求。也就是說，從罐中放出的每次劑量必須在很接近的限差內保持相同。因此，在罐的內容物釋放期間製劑保持基本上均勻很重要。同樣，在長期貯存中懸浮液的濃度沒有明顯變化也很重要。
為了得到管理當局的批准，藥用氣霧劑產品必須滿足嚴格的規定。經常設定的一個規格參數是細粒質量(FPM)。這是一種以直徑處在一定範圍(通常小於5μm)內的藥物粒子的數量為基礎，評價有可能達到肺內(即細支氣管和肺泡)的藥物數量的方法。
一次噴射中從MDI放出的FPM可以根據用標準的HPLC分析測得的沉積在Andersen階式碰撞取樣器煙道第3、4和5級上的藥物總量計算。
重要的是，對於從MDI分放出的所有劑量，藥用氣霧劑的FPM都應處在設立的規格之內，即使MDI已經長期存放。
雖然不想受限於任何理論，但本發明人設想，藥物吸附到閥門的橡膠組分中和/或貯存期間FPM的減小會因為水侵入製劑中而隨時間加速。
這一假設受到如表1所示的研究結果的支持，該研究使用在常規MDI中的沙美特羅昔萘酸酯HFA 134a氣霧劑，在40℃和75％相對溼度(RH)及40℃和20％相對溼度下存放。
另外的證據表明，沙美特羅昔萘酸酯HFA 134a製劑的FPM和平均劑量隨時間因水進入製劑和/或引起MDI性能受損的吸收而減小。
表2示出了在40℃和75％相對溼度下存放對常規MDI中的沙美特羅昔萘酸酯HFA 134a氣霧劑的FPM的影響。表3表明，在40℃和75％相對溼度下存放時，由常規的MDI釋放的平均劑量隨時間而顯著減小。
我們發現，通過小心地控制製劑的水含量，可以顯著改善沙美特羅昔萘酸酯在推進劑中的懸浮液的穩定性。更具體地說，我們發現沙美特羅昔萘酸酯製劑表現出不良的顆粒大小生長和/或裝放它們的容器顯示出藥物在其內表面上的有害沉積。這由水含量超過約200ppm相當長一段時間的製劑在用Andersen階式碰撞取樣器試驗時FPM的降低得到證實。然而，如果製劑中的水含量保持低於這一水平，則該製劑可以穩定很多個月，這使其可以釋放出粒度小得足以滲入呼吸道並有治療效果的藥物顆粒。
因此，本發明提供了用閥門密封的容器，其中裝有含以下組分的氣霧劑(A)懸浮於(B)中的粒狀的沙美特羅昔萘酸酯(B)液化的推進劑氣體，該氣體是1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或1，1，1，2-四氟乙烷及它們的混合物；該容器的特徵在於，製劑中基本上無水，並且在25℃和60％相對溼度下存放12個月都保持如此。
存放時優選以逆向方式(即，閥門在下)存放罐。
應該清楚，「基本上無水」的說法是指製劑中的水含量優選低於200ppmw/w，特別是低於150ppmw/w，尤其是低於100ppmw/w。
水含量是指製劑中的總水含量，包括自由水和可能與沙美特羅昔萘酸酯結合的任何結晶水。
製劑中的水含量可以用常規的Karl Fischer方法測定。這通常包括閥外用庫侖滴定法測定製劑的總水含量。
最好是，製劑在25℃和60％相對溼度下存放時，15個月、特別是18個月、尤其是24個月內保持基本上無水。
尤其優選在40℃和75％相對溼度的存放條件下保持上述的水含量極限。
優選該製劑在25℃和60％的相對溼度下存放12個月時，製劑的FPM的減少不超過15％。更優選的是，在30℃和60％的相對溼度下存放6個月、優選18個月、最優選24個月時，製劑的FPM減少不超過10％，尤其是不超過5％。
根據本發明，特別優選的是一種用閥門密封的容器，其中裝有基本上由以下成分組成的藥用氣霧劑(A)懸浮在(B)內作為藥物的粒狀沙美特羅昔萘酸酯和可任意與其組合的另一種粒狀活性組分(B)一種液化的推進劑氣體，它是1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或1，１，1，2-四氟乙烷及它們的混合物；該容器的特徵在於，製劑基本上不含水，並且在25℃和60％的相對溼度下存放12個月時保持基本上無水。
最好是製劑中含有沙美特羅昔萘酸酯作為唯一的藥物。
所述容器通常包括一個金屬罐。金屬罐可以是例如由鋁或其合金製成，並可任意地有塑料塗層、漆塗層或經陽極化處理。
該罐優選經表面處理，使得對其中裝的製劑呈現一個基本上氟化的表面，例如，優選內表面塗覆著如WO96/32151中所述的氟化聚合物塗層的罐(碳氟聚合物和任意與其組合的非碳氟聚合物)，例如聚醚碸(PES)和聚四氟乙烯(PTFE)的聚合物摻混物。另一種可考慮用於塗層的聚合物是FEP(聚全氟乙烯丙烯)。
通過使用增厚的側壁和底面和/或包含一個基本上橢圓形的底面(它增大側壁與底面罐之間的角度)而增強的罐對於某些用途是有利的，尤其是當罐被塗覆並且是處在有應力的塗布和固化條件下時(例如高溫下)，因為它不易變形。
容器一般包括一個用閥封住的罐。該閥是利用密封墊圈(也稱作罐封)封接在罐上。
閥門通常包括一個閥體，閥體上有一個藥用氣霧劑可由其進入閥體的入口，藥用氣霧劑可由其離開閥體的出口，以及一個可用來控制經由該出口的流動的開/關裝置。
一方面，該閥門是一種滑動閥，其中的開/關裝置包括一個下部的杆封和可被該杆封容納的帶有分送通道的閥杆，該閥杆可以在杆封內由關閥到開閥位置滑動運動，在開閥位置上閥體的內部通過所述通道與閥體外部相連。
優選該滑動閥是計量閥。計量體積是例如20-100μl，通常為50-100μl，例如50μl或63μl。最好是，閥體限定一個用來計量一定數量藥劑的計量室和一個用來控制經由入口(或孔)向計量室流動的開/關裝置。閥體優選有一個通過第二入口(或孔)與計量室相連的取樣室，該入口可用一個開/關裝置控制，從而調節藥物製劑向計量室中的流動。
一種優選情形的實例示於
圖1，閥門是計量閥，其中閥體(1)有一個計量室(4)、一個取樣室(5)和處於它們之間的上部杆封(12)，閥杆可以在杆封內滑動運動。該閥杆有一個軸向的輸送通道(15)，它使得在關閥位置時分送通道(10)與計量室(4)隔離，而計量室通過該輸送通道與取樣室(5)連通；在開閥位置時，可以穿過下部杆封(9)滑動運動的分送通道(10)與計量室相連，而輸送通道則與取樣室隔離。
杆封可以通過將一片合適的材料切割出一個環形來構成。或者是，杆封可以通過模塑方法，例如注模、壓模或壓鑄方法構成。
優選下部杆封和/或上部杆封包含一種彈性材料。所述的環通常是可彈性形變的。
本說明書中提到的閥門密封件是指以下的一種或多種密封件上部和下部杆封(也稱作計量室密封件)和密封墊。
彈性材料可以包括熱塑性彈性體(TPE)或熱固性彈性體，它們可任意地被交聯。杆封還可以包含一種熱塑性彈性體摻混物或共混膠，其中彈性材料分散在熱塑性基質之中。彈性體中可任意地另外含有常規的聚合物添加劑，例如加工助劑、著色劑、增粘劑、潤滑劑、二氧化矽、滑石或加工油，例如適量的礦物油。
合適的熱固性橡膠包括丁基橡膠、氯丁橡膠、溴丁橡膠、丁腈橡膠、矽橡膠、氟矽橡膠、氟碳橡膠、聚硫橡膠、聚氧丙烯橡膠、異戊二烯橡膠、異戊二烯-異丁烯橡膠、異丁烯橡膠或氯丁(聚氯丁二烯)橡膠。
合適的熱塑性彈性體包括本領域已知的由約80-95摩爾％的乙烯和總計約5-20％的一種或幾種共聚單體構成的共聚物，該共聚單體可選自1-丁烯、1-己烯和1-辛烯。可以將兩種或多種這類共聚物摻混在一起，形成熱塑性的聚合物摻混物。
另一類合適的熱塑性彈性體是苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物。這些共聚物可另外含有一種聚烯烴(例如聚丙烯)和矽氧烷。
熱塑性彈性材料還可以選自以下的一種或幾種物質聚酯橡膠、聚氨酯橡膠、乙烯醋酸乙烯酯橡膠、丁苯橡膠、共聚醚酯TPF(熱塑性彈性體)、烯烴TPE、聚醯胺酯TPE和聚醚醯胺TPE。WO92/11190中描述了TPE材料的實例。
其它特別合適的彈性體包括三元乙丙橡膠(EPDM)，例如WO95/02651中所述。
閥門中與藥用氣霧劑懸浮液接觸的任何部分可以用減小藥物粘附傾向的材料例如含氟聚合物等材料塗覆。合適的含氟聚合物包括聚四氟乙烯(PTFE)、氟乙烯丙烯(FEP)和PTFE與聚醚碸(PES)的摻混物。任何可動部件都可以塗覆上增強所希望的運動特性的塗層。因此可以根據需要塗覆摩擦塗層以增強摩擦接觸，而使用潤滑劑以減小摩擦接觸。
特別適合製造計量室的材料包括聚酯，例如聚對苯二甲酸丁二醇酯(PBT)，縮醛(例如聚甲醛)和聚醯胺(例如尼龍)，尤其是PBT和尼龍，特別是尼龍。計量室也可以由金屬製成(例如不鏽鋼)。
用於製造計量室和/或閥杆的材料也可以合意地用含氟物質氟化、部分氟化或者浸漬，以便阻止藥物沉積。
最好是，下部杆封和/或上部杆封另外還含有潤滑材料。下部杆封和/或上部杆封宜含最高達30％、優選5-20％的潤滑材料。
這裡的「潤滑劑」一詞是指能減小閥杆與密封件之間摩擦的任何材料。合適的潤滑劑包括矽油，碳氟聚合物(如PTFE或FEP)或矽氧烷(如二甲基矽氧烷)。
潤滑劑可以用任何合適的方法，包括塗布法和浸漬法，例如用注射法或用油容器擦抹法，施加到閥杆、下部杆封或上部杆封上。
合適的閥門有市售品，例如Valois SA，France(如，DF 10、DF 30、DF 60)、Bespak Plc，UK(如，BK 300、BK 356、BK 357)和3M-Neotechnik Ltd UK(如，Spraymiser，商品名稱)的產品。
通常閥門是用密封墊圈封接在罐上。適合用於密封墊圈的材料包括上述的適合上部杆封和/或下部杆封的彈性材料。
除密封件外完全或基本上由金屬(例如不鏽鋼)構成的閥門(例如，Spraymiser，3M-Neotechnic)，特別優選用於本發明。部分是金屬的其它閥門也在本發明的範圍之內。
為了保持根據本發明使用的製劑的基本上無水的特點，我們發現，向製劑中或容器中加入吸溼裝置特別有利。
根據本發明的一項優選的實施方案，提供了一種用閥門密封的容器，其中裝有含以下組分的藥用氣霧劑(A)懸浮在(B)中的粒狀的沙美特羅昔萘酸酯，(B)液化的推進劑氣體，該氣體是1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或1，1，1，2-四氟乙烷及它們的混合物；該容器用閥門密封，其中還包含吸溼裝置。
這類製劑的特點在於，它們基本上無水，而且在12個月或更長的時間裡保持基本上無水。
吸溼裝置一般包括乾燥劑材料。
表A表明，加有乾燥裝置的含HFA 134a的罐在40℃和75％RH下存放時，與不加乾燥裝置的對照(常規)罐相比，具有較低的初始水分含量，而且在4周內水分進入顯著減少。
根據本發明的一個方面，這種乾燥材料是裝在罐內。該乾燥材料優選是粒狀的，其顆粒的平均大小(例如，質量中值粒徑)大於100μm，不會被吸到肺中。根據本發明的另一方面，優選該乾燥材料例如由於粒子大小而不能穿過閥門(例如，不能進入閥門的計量室)。在這種結構的一個實例中，乾燥劑是以片狀或珠狀存在於容器中。在另一種情形，乾燥材料由於它附著在罐上而不能通過閥門。
對於本專利申請而言，裝在罐內的乾燥材料不被認為是「製劑」的一個組分。
適合用於這種情形的乾燥材料的實例包括尼龍。另一個實例是矽膠。其它的示例性材料包括無機材料，例如沸石、氧化鋁、鋁礬土、無水硫酸鈣、吸水粘土、活性膨潤土和分子篩。當使用尼龍時，優選補充使用具有更高水容量的另一種乾燥材料(例如上述的無機材料之一)。
乾燥材料的數量應足以吸收有害的水分，一般吸水容量應為20-50％重量。對於典型的定量吸入器，通常100g至5g，例如1mg至5g，如100-500mg，比如100-250mg乾燥劑應該足夠。
根據本發明的第二個優選的實施方案，提供了一種用閥門密封的容器，其中裝有含以下組分的藥用氣霧劑(A)懸浮於(B)中的粒狀沙美特羅昔萘酸酯(B)一種液化的推進劑氣體，它是1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或1，1，1，2-四氟乙烷及它們的混合物；其特徵在於，該容器或閥門部分或全部地用乾燥劑材料製造或加有乾燥劑材料。
這種製劑的特徵還在於，它們基本上無水，而且在25℃和60％的相對溼度下存放時於12個月內保持基本上無水。
製造閥門組件的材料優選裝載至少5％的乾燥劑材料，更優選帶有10-80％、尤其是20-60％的乾燥劑材料。一項實施方案是裝載分子篩乾燥劑的縮醛。
本說明書中使用的裝載一詞應理解為包括塗覆。但是，被裝載的乾燥劑可以至少部分地被吸附到製造該組件的材料之中。
優選將乾燥劑材料包含在閥門中而不是罐內。
當閥門是一個包含一個限定計量室的閥體的計量閥時，乾燥劑材料可以例如包含在閥門的計量室中。例如，計量室可以部分地，或者最好是，全部地由作為一種天然的乾燥劑材料的尼龍製造。或者是，計量室可以塗覆一種乾燥劑材料。
乾燥劑材料也可以(或者額外地)包含在一個或多個閥門密封件中。這裡使用的「閥門密封件」一詞，包括在閥門中用於密封的一個或多個下部杆封和/或上部杆封以及密封墊圈，一般是由彈性材料構成。
在這種情形特別優選包含著乾燥劑材料的閥門密封件通常是與液化推進劑氣體或其蒸氣相接觸。
在這一實施方案的一種優選的情形，閥門是一種「全金屬」閥(即，除密封件外基本上由金屬成分構成，例如包括一個金屬計量室和金屬閥杆)，乾燥劑材料被包含在一個或多個密封件中。
和乾燥劑一起可以加入另一種起導管/通道劑作用的化合物，以便提高/優化吸溼效力。這些物質可以包括例如聚乙二醇等化合物。
本發明還包括一種容器，其中閥門的特徵在於包含一個或多個基本上由乙烯丙烯二烯單體(EPDM)的聚合物構成的閥門密封件。優選該閥門利用基本上由EPDM的聚合物構成的密封墊圈封接到罐上。還優選計量室上部和下部杆封基本上由EPDM聚合物構成。最好是所有的閥門密封件都基本上由EPDM聚合物構成。
EPDM可以以本身形式存在，或者作為熱塑性彈性體摻混物或合金的一部分存在，例如，以基本上均勻地分散在連續的熱塑性基質(如聚丙烯或聚乙烯)中的顆粒的形式。商品熱塑性彈性體摻混物和共混膠包括SANTOPRENETM彈性體。其它合適的熱塑性彈性體摻混物包括丁基-聚乙烯(例如比例範圍為約2∶3至約3∶2)和丁基-聚丙烯。
在控制水進入含有氫氟烴的藥用氣霧劑方面，EPDM聚合物似乎性質優越。這示例說明在表2中，該表表明，用EPDM聚合物密封的MDI中的沙美特羅昔萘酸酯HFA 134a製劑，即使在40℃和75％的相對溼度下存放長達6個月，在開始使用時仍有穩定的FPM和釋放劑量，而在表1中表明，用EPDM聚合物密封在MDI中的沙美特羅昔萘酸酯HFA 134a製劑即使在40℃和75％的相對溼度下存放長達15個月，仍有穩定的總藥物含量(TDC)且物理外觀不變。
EPDM聚合物在作為閥門的密封墊圈用於沙美特羅昔萘酸酯懸浮在HFA推進劑中的製劑時，與用傳統材料製備的密封件比較，顯示出在密封件上沉積和/或吸附的藥物顆粒減少。
另外，就藥物吸收到橡膠之中而言，已發現EPDM聚合物的性能優於傳統上使用的材料。表1和2表明，包含常規的丁腈橡膠密封件的罐在高溼度條件下存放時表現出TDC、FPM和釋放劑量隨時間減小。
表3列出了開始使用時的平均劑量數據和劑量範圍數據，它進一步說明，與常規的丁腈橡膠相比，所有閥門密封件都用EPDM構成的沙美特羅昔萘酸酯HFA 134a製劑的穩定性改善。
此外，EPDM聚合物的密封件的使用期限似乎比傳統的密封件要長，因為該材料對於含有氫氟烴的製劑更穩定，而且抗降解和/或變形的能力更強。因此，在產品的使用期限內EPDM聚合物能一直發揮其優點，而裝置的功能不受損害。
EPDM聚合物可由許多供應商得到，包括West和Parker Seals(USA)。
在本說明書中提到的基本上由EPDM聚合物構成的墊圈/密封件應理解為由多於90％的EPDM聚合物、特別是多於95％的EPDM聚合物、尤其是多於99％的EPDM聚合物構成的密封件。
本發明的另一方面提供了一種在用閥門密封的裝有主要由粒狀的沙美特羅昔萘酸酯和一種液體推進劑(HFA 134a、HFA227或其混合物)構成的藥用氣霧劑的容器中減少閥門組件上的藥物沉積和/或吸附的方法，該方法包括使用至少一個基本上由EPDM聚合物構成的閥門密封件。
本發明的再一方面是在閥門密封件的製備中使用EPDM聚合物，該密封件與閥門以及主要由粒狀沙美特羅昔萘酸酯和液體推進劑(HFA134a、HFA 227或其混合物)構成的藥用氣霧劑一起使用時能提供上述好處。
本發明的又一方面是包括用閥門密封的罐的一種容器，該容器裝有主要由以下組分構成的藥用氣霧劑(A)懸浮在(B)中並可任意地與另一粒狀藥物組合作為活性組分的粒狀沙美特羅昔萘酸酯(B)1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷、1，1，1，2-四氟乙烷及其混合物的液化推進劑氣體；其中該製劑基本上不含表面活性劑和極性高於液化推進劑氣體的組分；並且該閥門的特徵在於，它包含一個或多個基本上由EPDM聚合物構成的閥門密封件。
該製劑最好只含沙美特羅昔萘酸酯作為唯一的藥物。
本發明的一個特殊方面是如上所述的容器，其中的閥門是利用基本上由EPDM聚合物構成的密封圈封接在罐上。
優選該閥門是計量閥。
尤其優選的是如上所述的一種容器，其中計量閥包括由室壁及上杆封12和下杆封9限定的計量室4，閥杆7，8從上下杆封中穿過，其特徵在於，所述的兩個閥門密封件基本上由EPDM聚合物構成。
同樣特別優選的是如上所述的容器，其中閥門是通過基本上由EPDM聚合物構成的密封墊3封接在罐上，而且下部杆封9基本上由EPDM聚合物構成。
最優選的是，在該計量閥中所有閥門密封件都基本上由EPDM聚合物構成。
應該清楚，沙美特羅可以是外消旋物形式(優選形式)，也可以是對映體富集的或純化成R或S對映體。這裡提到的沙美特羅昔萘酸酯的數量是指外消旋的沙美特羅，在使用的不是外消旋的沙美特羅的情形，這些數量可以適當改變。
本發明的氣霧劑的沙美特羅昔萘酸酯顆粒的粒度應使其可以用吸入方式給藥。一方面，顆粒必須足夠小，以便沒有障礙地進入肺部通道；另一方面，它們必須有足夠大的尺寸，以便能沉積在肺中而不會隨呼氣被帶出。就肺部細支氣管和肺泡而言，通常認為只有平均大小(例如MMD)小於20μm、優選小於5μm(例如1-5μm)的沙美特羅昔萘酸酯顆粒才有可能進入。
本發明的藥物組合物也可以與其它治療藥劑結合使用，例如消炎藥，如皮質類固醇(例如丙酸氟替卡松，丙酸倍氯米松，糠酸莫米松，曲安萘德或布地萘德)或非甾類消炎藥(例如，色甘酸鈉，萘多羅米鈉、PDE-4抑制劑，白三烯拮抗劑，iNOS抑制劑，類胰蛋白酶和彈性蛋白酶抑制劑，β-2整連蛋白拮抗劑和腺苷2a激動劑)，或其它β-腎上腺素能藥物(例如，沙丁胺醇，福莫特羅，菲諾特羅或特布他林及它們的鹽)，抗感染藥(例如抗生素、抗病毒藥)或抗膽鹼能藥，例如異丙託銨(例如其溴化物)、噻託胺(例如其溴化物)、阿託品或氧託銨。特別優選沙美特羅昔萘酸酯與丙酸氟替卡松或異丙託溴銨組合。
本發明的優選製劑是基本上不含(例如含量少於0.0001％)表面活性劑和其它賦形劑，如助溶劑(例如乙醇)。
製劑最好是基本上由沙美特羅昔萘酸酯和HFA推進劑或者沙美特羅昔萘酸酯與丙酸氟替卡松的組合與HFA推進劑構成。優選的還有基本上由沙美特羅昔萘酸酯與一種抗膽鹼能藥(例如異丙託銨，如異丙託溴銨)的組合及HFA推進劑構成的製劑。
更優選的是，藥用氣霧劑中只含懸浮在液化推進劑氣體中的沙美特羅昔萘酸鈉顆粒及數量使製劑不是完全無水的少量的水，所述液化氣是1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或1，1，1，2-四氟乙烷及其混合物。
推進劑優選是1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(HFA 227)或1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)。1，1，1，2-四氟乙烷特別優選。1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(HFA 227)也很有價值。製造製劑中使用的推進劑應當是儘可能無水的等級，例如，水含量少於50ppm，特別是少於30ppm。
沙美特羅昔萘酸酯在製劑中的優選濃度為0.03-0.14％w/w，優選為0.04-0.08％w/w，更優選為0.05-0.07％w/w。對於使用計量體積為63μl的計量閥的情形，以0.05％左右的濃度為宜。
藥用氣霧劑製造領域的技術人員所熟知的常規的大量製造方法和機械可以用於裝料罐的大規模批量工業生產。例如，在一項大量製造方法中，將計量閥接在鋁罐上形成空的容器，將藥物加到進料器上，經過進料器將液化的推進劑(與可能存在的其它溶解組分一起)壓入製造容器中。然後經計量閥向容器中裝入一份製劑。
在另一項方法中，在足夠冷的條件下向開口罐中加入液化的製劑以保證製劑不蒸發，然後將計量閥接在罐上。
通常，在藥學用途的批量製造中，將各個裝料罐稱重檢查，用批號編碼，並堆放在盤中存放用於隨後的釋放試驗。
將各裝料罐方便地裝入一個合適的通路裝置中，然後用於形成向患者的肺或鼻腔內施用藥物的定量吸入器。合適的通路裝置包括例如一個閥門起動器和一個圓柱形或錐形的通道，經由該通道可以從裝料罐經過計量閥向患者的鼻孔或嘴釋放藥物，例如管嘴起動器。
參考美國專利5,261,538，可以看出典型的定量吸入器中的部件安排。
在典型的安排中，閥杆封接在噴嘴單元中，該單元有一個與膨脹室連通的孔。膨脹室有一個延伸到管嘴的出口孔。起動器(出口)孔徑一般在0.2-0.65mm(包括0.5和0.6mm)較為合適，更常見的是0.2-0.45mm，尤其是0.22、0.25、0.30、0.33或0.42mm。
定量吸入器被設計成每次起動或者「噴發」放出固定單位劑量的藥物，例如，每次噴出10-5000μg藥物。
為了治療輕度、中度或重度的急性或慢性症狀或用於預防，可能需要施用藥物。治療的可以是哮喘，慢性阻塞性肺部疾病(COPD)或其它呼吸道疾病。應當理解，施用的準確劑量要取決於患者的年齡和狀況，用藥量和頻率最終要由負責的醫師決定。一般，每天可用藥一或多次，例如1-8次，每次噴1、2、3或4次。優選的治療方案是每天用藥2次，每次噴動2下，每下噴出25μg沙美特羅(作為昔萘酸酯)。
包含上述裝配在合適的通路裝置中的容器的MDI及其在治療哮喘或COPD中的應用也構成本發明的一個方面。
為了進一步保護容器內容物不吸水分(尤其是在第一次使用前的存放期間)，我們還發現，提供一個包裹和封裝該容器的柔性包裝是適宜的，該柔性包裝基本上不透溼氣；最好是不透溼氣但容器內裝的推進劑可以透過。該包裝物優選含一種非熱塑性基質(例如金屬箔，如鋁箔)和置於其上的可熱封層，以及另一個保護層，例如聚酯膜。
該柔性包裝內最好還含有一種吸溼材料，例如乾燥劑。小袋矽膠特別適合此用。
參看國際專利申請PCT/US99/27851可了解柔性包裝的其它細節。
圖1示出了本發明的一個示例閥門，它包括用卷邊方式封接在套箍2中的閥體1，該套箍本身位於容器(未畫出)的頸部，以眾所周知的方式插入一個密封墊(3)。
閥體1在其下部有一計量室4，其上部有一取樣室5，該取樣室也起著回動彈簧6的箱體的作用，「上部」和「下部」一詞是用於容器的一種工作取向，其時它以頸部和閥在容器的下端，相當於圖1所示的閥的取向。閥體1的內部裝有閥杆7，閥杆的一部分8經過下部杆封9和套箍2伸展到閥門外面。閥杆部件8中有一個內部軸向或縱向通道10，它在杆的外端開孔並與徑向通道11連通。
閥杆7的上部的直徑使其可以滑入上部杆封12的開孔，並且與該開孔的四周充分嚙合以形成密封。上部杆封12藉助套筒14緊靠在閥體1中上下部分之間形成的階座13上，套筒14限定了在下部杆封9和上部杆封12之間的計量室4。閥杆7具有通道15，當該閥杆處在所示的無效位置時，在計量室4和取樣室5之間構成連接，而樣品室5本身則通過在閥體1的側壁中形成的孔26與容器內部連通。
閥杆7通過回動彈簧6向下偏移至無效位置，以臺肩17緊靠在下部杆封9上。在如圖1所示的無效位置上，臺肩17緊靠下部杆封9且下部杆封9之下的徑向通道11開啟，於是計量閥4與通道10隔離，內部的懸浮液不能跑出。
圍繞著閥體在孔26之下放置一個在徑向伸展的具有「U」形橫截面的環18，以便在閥體周圍形成槽19。如由圖1可見，該環是作為分離的組件構成的，有一個內環形接觸邊緣，其直徑適合在閥體1的上部形成摩擦密接，該環緊靠孔26之下的階座13。但是，環18也可以作為閥體1的整體模製件形成。
為了使用該裝置，先搖動容器使其中的懸浮液均化。然後對抗彈簧6的力壓下閥杆7。當閥杆被壓下時，通道15的兩端變成位於上部杆封12遠離計量室4的一邊。於是在計量室內計量了一份劑量。繼續壓下閥杆將使徑向通道11進入計量室4，而上部杆封12將封住閥杆。於是，所計量出的劑量可以經由徑向通道11和出口通道10跑出。
放鬆閥杆會使其在彈簧6的力作用下回到圖示的位置。於是通道15再次提供了計量室4和取樣室6之間的連通。因此，這時液體在壓力下由容器流經孔26，穿過通道15，然後進入計量室4並將其充滿。
圖2是閥門的另一視圖，其中密封墊以及下部和上部杆封分別標作3、9和12。
現在將參照以下實施例進一步說明本發明，這些實施例僅供說明本發明，而不是對其的限制。
A.沙美特羅昔萘酸鈉氣霧劑對水分含量的敏感性在以下實驗中，罐是以倒置方式貯存。閥門全部有63μl的計量容積。水含量用Karl-Fisher方法閥外測定。正如FPM的下降所測定的，數據表明了沙美特羅昔萘酸酯製劑對水分的敏感性。
(1)對照罐將安裝Valois DF 60閥並裝有12g HFA 134a的鋁罐於各種溫度及溼度條件下存放，測定其水分含量，結果如下
(2)含乾燥劑的對照罐對於塗覆了PTFE和PES聚合物摻混物的裝有HFA 134a(即，空白對照製劑)並含縮醛片(作為乾燥劑載體)的罐，測定水含量，用ppm表示。各罐均在適當位置接上Valois閥將其密封，其中閥門未裝尼龍環(圖1中的環18)。各罐中放置的縮醛片不加乾燥劑、加30％乾燥劑或60％乾燥劑。所用的乾燥劑為分子篩。結果列出如下。表A在40℃/75％RH下存放時HFA 134a的水分含量(ppm)
表中結果表明，裝有HFA 134a和加了乾燥劑材料的罐在40℃和75％RH下存放4周時，與未加乾燥劑材料的裝HFA 134a的對照(常規)罐相比，初始水含量和水分進入速度均較低。
(3)含沙美特羅昔萘酸酯的罐將安裝Valois D60閥並裝有12g HFA 134a和6.53mg沙美特羅昔萘酸酯的鋁罐在各種溫度及溼度條件下存放，測定水分含量和FPM(Andersen階式碰撞取樣器)，結果如下
(4)含沙美特羅昔萘酸酯的罐將安裝了Valois DF60閥並裝有12g HFA 134a和6.53mg沙美特羅昔萘酸酯的鋁罐在各種溫度和溼度條件下存放，測定水分含量和FPM(Andersen階式碰撞取樣器)，結果如下
(5)會沙美特羅昔萘酸酯的罐將安裝了Bespak閥並裝有12g HFA 134a和6.53mg沙美特羅昔萘酸酯的鋁罐在各種溫度和溼度條件下存放，測定水分含量和FPM(Andersen階式碰撞取樣器)，結果如下
(6)含沙美特羅昔萘酸酯的罐將安裝了Valois DF60閥並裝有12g HFA 134a和6.53mg沙美特羅昔萘酸酯的鋁罐在各種溫度和溼度條件下存放，測定水分含量和FPM(Andersen階式碰撞取樣器)，結果如下
(7)含沙美特羅昔萘酸酯的罐將安裝了Valois DF60閥並裝有12g HFA 134a和6.53mg沙美特羅昔萘酸酯的鋁罐在各種溫度和溼度條件下存放，測定水分含量和FPM(Andersen階式碰撞取樣器)，結果如下
由以上部分A的實驗(1)-(7)可見，帶有丁腈橡膠密封件的MDI在高溼度條件下存放時受到水分侵入，特別是在高溫下存放時。水分的進入可以用乾燥劑控制。另外，裝有沙美特羅昔萘酸酯的罐的水分含量的這一增加與藥物的FPM減小有關。
B.存放條件對沙美特羅昔萘酸酯氣霧劑的影響表1至3的樣品製備在表1至3中列出數據的MDI是在鋁罐中製備的，罐中塗覆著如WO 96/32150所述的PTFE/PES聚合物摻混物，並用Bespak閥門密封，其中所有閥門密封件均用常規的丁腈橡膠(作對照物)或EPDM聚合物(本發明)製造，計量室由PBT構成，即，常規材料。
另外，該鋁罐裝有藥用氣霧劑，其中含4.2mg沙美特羅(作為昔萘酸酯)和12g HFA 134a。除非另外說明，各裝置均在40℃和75％相對溼度下存放。測定裝有沙羅特羅昔萘酸酯和HFA 134a的MDI中總藥物含量(TDC)的方法將所試驗的MDI罐(使用之前)在乾冰與甲醇的冰凍混合物中冷卻約5分鐘，隨後將其夾緊，用合適的切管機去掉閥門組件。將罐的內容物定量地轉移到已知容積的貯器中，定量地清洗罐、閥和閥門組件。將合併的罐內容物和有關的洗液用HPLC分析，計算TDC。TDC值比預期值低則暗示藥物吸收到閥門組件中。
罐內含量是用質量差別法算出的裝在罐內的製劑重量。測定劑量和FPM的方法將要試驗的各MDI罐放入乾淨的起動裝置中，噴射4次以作好準備。然後向Andersen階式碰撞取樣器中噴10次，將取樣器定量地清洗，對洗液用HPLC分析法定量測定沉積於其上的藥物數量。
由此計算出釋放劑量(每次噴射沉積在階式碰撞取樣器上的藥物總量)和FDM(每次噴射沉積在第3、4和5級上的藥物總量)數據。FPM值比預期值低暗示著以下一種或多種情形1)吸收，2)沉積或3)顆粒長大。表2中列出的釋放劑量是3次這類測量的平均值。總劑量包括放出裝置之外的所有藥物，為三次測量的平均值。
表3中列出的平均釋出劑量是將10個MDI罐各插入乾淨的動裝置中並噴射4次作好準備後得到的。隨後將各MDI噴射2次，收集並用HPLC分析，計算每次噴射的釋放劑量值。平均釋放劑量是10次預先算出的每次噴射釋放劑量的平均值。表1存放條件對沙美特羅昔萘酸酯氣霧劑的總藥物含量(TDC)的影響
注所有結果均為3次獨立結果的平均值，初始點的TDC為4.2mg左右表2存放條件對沙美特羅昔萘酸酯氣霧劑的釋放劑量及FPM的影響(40℃，75％RH)
表3存放條件對沙美特羅昔萘酸酯氣霧劑的平均釋放劑量和釋放劑量範圍的影響(40℃，75％RH)
在目測檢查時觀察到，由在40℃和20％RH下存放的常規MDI(即，使用丁腈橡膠密封件)與在40℃和75％相對溼度下存放的帶有EPDM聚合物密封件的樣品得到的藥物具有相同的外觀，看來與初始時刻無變化。但是，由在40℃和75％RH下存放的常規MDI中得到的藥物外觀明顯地結晶，表明發生了某種溶解和重結晶作用。
表1表明，由所有閥門密封件是由EPDM聚合物製備的並在45℃和75％RH下存放長達15個月的MDI中得到的TDC值，與從在相同條件下存放的常規MDI和在40℃及20％RH下存放的常規MDI得到的大體相同。在以上情形下得到的TDC值與初始數值無顯著差別。但是在40℃和75％RH下存放的常規MDI似乎比初始時刻得到的數值似乎略有減少。在40℃和75％RH下存放的相應的常規MDI的TDC值比初始值有顯著降低。
表2表明常規MDI(對照樣)在40℃和75％RH下存放時釋放劑量減小。在6/7個月時這種趨勢很明顯。對於所有密封墊都用EPDM聚合物製造的MDI，觀察不到這種趨勢。
常規MDI(即，使用丁腈橡膠密封件)在40℃和75％RH下存放後其FPM數據顯著減小。對於所有閥門密封件均由EPDM聚合物製備的MDI，除了初始值較高之外，這一趨勢顯著減弱。
由這些表可以斷定，在裝有懸浮於作為推進劑的液化HFA 134a中的粒狀沙美特羅昔萘酸酯藥用氣霧劑的MDI中，使用EPDM聚合物的密封墊(罐封)和上部及下部杆封，與常規的MDI類似製劑相比，製劑的穩定性改善，尤其是在高溫和高溼條件下存放時。
C.沙美特羅昔萘酸酯氣霧劑罐的實施例實施例1向常規的鋁質MDI罐(Presspart，USA)裝入6.53mg沙美特羅昔萘酸酯和500mg沸石球。接上Valois DF60閥(不鏽鋼閥杆；縮醛計量室，63μl容積；白布納橡膠密封件)，經閥門裝入12g無水(＜50ppm)HFA 134a。實施例2製備實施例1中的裝料罐，但是使用一種帶有橢圓底座並在內表面上塗覆PES和PTFE聚合物摻混物的增強鋁罐。實施例3製備實施例2的裝料罐，但是用FEP塗層。實施例4-6製備實施例1-3的裝料罐，但是密封墊不是白布納橡膠，而是EPDM。實施例7-12製備實施例1-6的裝料罐，但將計量室氟化處理。實施例13-24製備實施例1-12的裝料罐，但是計量室是尼龍而不是縮醛材料。實施例25將具有橢圓底座的增強鋁罐(Presspart，USA)的內表面用PES和PTFE的聚合物摻混物塗覆，向罐中裝入6.53g沙美特羅昔萘酸酯。接上一個Valois DF60閥(不鏽鋼閥杆；尼龍計量室，63μl容積，白布納橡膠密封件)，經閥門注入12g無水的(＜50ppm)HFA 134a。實施例26將具有橢圓底座的增強鋁罐(Presspart，USA)的內表面用PES和PTFE的聚合物摻混物塗覆，向罐中裝入6.53g沙美特羅昔萘酸酯和250mg沸石球。接上一個Spraymiser全金屬(不鏽鋼)閥(EPDM橡膠密封件)，經閥門注入12g無水(＜50ppm)HFA 134a。實施例27將具有橢圓底座的增強鋁罐(Presspart，USA)的內表面用PES和PTFE的聚合物摻混物塗覆，向罐中裝入6.53g沙美特羅昔萘酸酯和1g沸石球。接上一個Spraymiser全金屬(不鏽鋼)閥(EPDM橡膠密封件)(3M)，經閥門注入12g無水(＜50ppm)HFA 134a。實施例28將具有橢圓底座的增強鋁罐(Presspart，USA)的內表面用PES和PTFE的聚合物摻混物塗覆，向罐中裝入6.53g沙美特羅昔萘酸酯和5250mg壓制的氧化鋁片。接上一個Spraymiser全金屬(不鏽鋼)閥(EPDM橡膠密封件)(3M)，經閥門注入12g無水(＜50ppm)HFA 134a。
除非上下文另有要求，在本說明書和隨後的權利要求中，「含有」一詞及其變體，例如「包含」和「包括」，應理解為包括所述的整體或階段或整體的組合，但不排除任何其它的整體或階段或者整體或階段的組合。
上面提到的各專利和專利申請的內容在此前已被引用作為參考。
權利要求
1.一種用閥門密封的容器，其中裝有含以下成分的藥用氣霧劑(A)懸浮於(B)中的粒狀沙美特羅昔萘酸酯(B)一種液化的推進劑氣體，它是1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或1，1，1，2-四氟乙烷及其混合物；該容器的特徵在於，製劑中基本上不含水，而且在25℃和60％相對溼度下存放12個月仍保持基本上無水。
2.一種用閥門密封的容器，其中裝有主要由以下組分構成的藥用氣霧劑(A)作為藥物懸浮於(B)中的粒狀沙美特羅昔萘酸酯及可任意與其組合的另一種粒狀活性成分(B)一種液化的推進劑氣體，它是1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或1，1，1，2-四氟乙烷及其混合物；該容器的特徵在於，製劑中基本上不含水，而且在25℃和60％相對溼度下存放12個月仍保持基本上無水。
3.權利要求1或2的容器，其中製劑的水含量少於200ppm，並且在25℃和60％的相對溼度下保存12個月仍保持這一狀況。
4.權利要求3的容器，其中製劑的水含量少於100ppm，並且在25℃和60％的相對溼度下保存18個月仍保持這一狀況。
5.權利要求1至4中任一項的容器，其中製劑在25℃和60％相對溼度下保存12個月後，FPM的減小不超過15％。
6.權利要求1至5中任一項的容器，包括金屬罐。
7.用閥門密封的容器，其中裝有含以下組分的藥用氣霧劑(A)懸浮於(B)中的粒狀沙美特羅昔萘酸酯(B)一種液化的推進劑氣體，它是1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或1，1，1，2-四氟乙烷及它們的混合物；所述的用閥門密封的容器還包含吸溼裝置。
8.權利要求7的容器，其中吸溼裝置包括乾燥劑材料。
9.權利要求7或8的容器，其中乾燥劑被裝在罐內。
10.權利要求8或9的容器，其中乾燥劑是選自沸石、氧化鋁、鋁礬土、無水硫酸鈣、吸水粘土、活性膨潤土和分子篩。
11. 權利要求1和3-10中任一項的用閥門密封的容器，其中裝有含以下組分的藥用氣霧劑(A)懸浮於(B)中的粒狀沙美特羅昔萘酸酯(B)一種液化的推進劑氣體，它是1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或1，1，2-四氟乙烷及它們的混合物；其特徵在於，該容器或閥門部分地或全部地用乾燥劑材料製造或加有乾燥劑材料。
12.權利要求11的容器，其中乾燥劑是加到閥內。
13.權利要求12的容器，其中閥是計量閥，包括一個限定了計量室的閥體，乾燥劑是加到閥的計量室中。
14.權利要求11-13中任一項的容器，其中閥門包含一個或多個閥門密封件，乾燥劑是加到閥門密封件內。
15.權利要求1-14中任一項的容器，其中閥的特徵在於，它包含一個或多個基本上由乙烯-丙烯-二烯單體(EPDM)的聚合物構成的閥門密封件。
16.權利要求1-15中任一項的容器，其中閥門用密封墊封接到罐上，該密封墊基本上由EPDM的聚合物構成。
17.權利要求1-16中任一項的容器，其中計量閥包含一個限定計量室的閥體，計量閥中有一個上部杆封和一個下部杆封及一個閥杆，其特徵在於，兩個杆封基本上由EPDM聚合物構成。
18.權利要求6-17中任一項的容器，其特徵在於，製劑基本上無水，並且在12個月或更長時間內保持基本上無水。
19.一種包含用閥門密封的罐的容器，其中裝有主要由以下組分構成的藥用氣霧劑(A)作為藥物懸浮於(B)中的粒狀沙美特羅昔萘酸酯和任意與其組合的另一種粒狀活性成分(B)一種液化的推進劑氣體，它是1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或1，1，1，2-四氟乙烷及其混合物；其中該製劑基本上不含表面活性劑及極性高於液化推進劑氣體的組分；以及該閥門的特徵在於，它包含一個或多個基本上由EPDM聚合物構成的閥門密封件。
20.權利要求19的容器，其中閥門是利用基本上由EPDM聚合物構成的密封墊封接在罐上。
21.權利要求19或20的容器，其中計量閥包括一個限定計量室的閥體，計量室中有一個上部杆封和一個下部杆封，其特徵在於，該兩個杆封基本上由EPDM聚合物構成。
22.權利要求1-21中任一項的容器，其中製劑含有沙美特羅昔萘酸酯作為唯一的藥物。
23.權利要求1-22中任一項的容器，其中製劑主要含有沙美特羅昔萘酸酯和1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或1，1，1，2-四氟乙烷及其混合物。
24.權利要求1-23中任一項的容器，其中製劑中的液化推進劑氣體是1，1，1，2-四氟乙烷。
25.權利要求1-20和24中任一項的容器，其中製劑主要由與丙酸氟替卡松組合的沙美特羅昔萘酸酯及1，1，1，2-四氟乙烷組成。
26.權利要求1-25中任一項的容器，其中製劑內沙美特羅昔萘酸酯的濃度為0.03-0.14％w/w。
27.權利要求1-26中任一項的容器，其中罐經過表面處理，以便對於其中裝的製劑提供一個基本上氟化的表面。
28.權利要求27的容器，其中容器用一種碳氟聚合物及任意與其組合的非碳氟聚合物塗覆處理。
29.權利要求28的容器，其中聚合物塗層是PTFE和PES的摻混物。
30.權利要求1-29中任一項的容器，其中製造計量室和/或閥杆的材料用含氟物質進行氟化、部分氟化或者浸漬。
31.一種定量吸入器，其中包括裝到合適的通路裝置中的權利要求1-30中任一項的容器。
32.一種治療哮喘或慢性阻塞性肺部疾病的方法，包括使用權利要求31的定量吸入器。
33.一種包含用於包裹和密封容器的柔性包裝的產品，該柔性包裝基本上不透水氣，其中裝有一個權利要求1-30中任一項的容器或權利要求31的定量吸入器。
34.一種包含用於包裹和密封容器的柔性包裝的產品，該柔性包裝不透水氣，但可透過裝在該容器內的推進劑，包裝內裝有權利要求1-30中任一項的容器或權利要求31的定量吸入器。
35.權利要求33或34的產品，其中柔性包裝內還裝有吸溼材料。
36.權利要求35的產品，其中的吸溼材料是小袋矽膠。
37.一種在用閥門密封的裝有藥用氣霧劑的容器內減少藥物在閥門組件上的沉積和/或吸附的方法，該氣霧劑主要由粒狀沙美特羅昔萘酸酯和液體推進劑(HFA 134a、HFA 227或其混合物)構成，所述方法包括使用至少一個基本上由EPDM聚合物構成的閥門密封件。
全文摘要
本發明特別涉及一種閥門密封的容器，容器內裝有一種藥用氣霧劑，其中含有懸浮在液體推進劑(B)中的粒狀沙美特羅昔萘酸酯(A)，液體推進劑(B)是1，1，1，2，3，3，3－七氟正丙烷或1，1，1，2－四氟乙烷及其混合物；該容器的特徵在於，製劑基本上不含水，而且在25℃和60％相對溼度下保存12個月仍保持如此。優選該閥門的特徵在於，它包含一個或多個基本上由乙烯丙烯二烯單體(EPDM)的聚合物構成的閥門密封件。
文檔編號A61K47/06GK1444489SQ01813259
公開日2003年9月24日 申請日期2001年5月22日 優先權日2000年5月23日
發明者A·L·克裡普斯, A·P·格德弗雷, D·M·奧託蘭圭 申請人:葛蘭素集團有限公司