高傳導率鈣-活化k通道開啟劑的製作方法

2023-11-01 07:29:37

專利名稱：：高傳導率鈣-活化k通道開啟劑的製作方法高傳導率鈣-活化K通道開啟劑本申請是PCT國際申請日為2002年4月15日，PCT國際申請號為PCT/JP02/03723，中國國家申請號為02808370.9的發明名稱為《使用導電陶瓷纖維的電能裝置》的申請的分案申請。本發明涉及一種優異的高傳導率鈣-活化K開啟劑，其含有一種作為活性成分的含氮5元雜環化合物，其可用於治療例如頻尿，尿失禁，腦梗死，蛛網膜下腔失血等紊亂和疾病。
背景技術：
：鉀是最豐富的細胞內陽離子，並且對於保持生理性自體調節很重要。鉀通道幾乎存在於所有脊椎動物的細胞，並且通過這些通道流入的鉀對於維持超極化的靜電膜電位是必不可少的。在神經元或平滑肌細胞中特別表現高傳導率鈣-活化K通道(也BK通道或maxi-K通道)。因為細胞內鈣離子濃度的增加和細胞膜的去極化兩者都可以活化maxi-K通道，所以認為maxi-K通道對於調節電壓相依性鈣流入起關鍵作用。提高細胞內鈣濃度傳遞許多過程，例如神經遞質的釋放，平滑肌的收縮，細胞的生長與死亡等。實際上，maxi-K通道的打開引起強烈的細胞膜超極化，並且因而抑制由鈣誘導的響應。因此，通過抑制各種去極化傳遞的生理響應，期望具有打開maxi-K通道能力的物質具有治療例如腦梗死，蛛網膜下腔失血，頻尿，尿失禁等疾病的潛力。己有各種關於高傳導率鈣-活化鉀通道開啟劑的報導，並且這類通道開啟劑的實例如下國際出版物W096/40634所公開的吡咯衍生物，日本臨時專利出版物2000-351773所公開的呋喃衍生物，和國際出版物W098/04135所公開的含氮5元雜環衍生物，其中氮原子被苯基或苄基取代。同樣，也公開了一種具有與本發明的活性成分類似結構的含氮5元雜環衍生物。例如日本臨時專利出版物36614/1984，152382/1984和172488/1984報導的噁唑衍生物，但它們的用途僅限於降血脂劑。同樣，在日本臨時專利出版物150591/1983，34951/1985和54369/1988中，報導了咪唑衍生物，但它們的用途僅限於強心藥，抗血拴藥，發熱鎮痛藥或消炎藥。發明概述本發明的目的是提供一種優異的高傳導率鈣-活化K通道開啟劑，其含有一種作為活性成分的含氮5元雜環化合物。本發明人經過深入細緻的研究以解決這些問題，並且作為結果，他們發現某幾種含氮的5元雜環化合物具有優異的高傳導率鈣-活化K通道開啟活性，因此他們完成了本發明。艮P:本發明涉及一種高傳導率鈣-活化K通道開啟劑，其含有一種作為活性成分的用下式(I)表示的含氮5元雜環化合物r1r2x^^n(i)r3其中x表示n-r4，o或s，W與r2互不相同，並且各自獨立地表示氫原子，滷素原子，取代或未取代的氨基，取代或未取代的低級烷基，低級烷氧羰基，取代或未取代的低級鏈烯基，環低級烷基，取代或未取代的氨基甲醯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環基或取代或未取代的雜環基-取代的羰基，r3表示取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環基或取代或未取代的低級垸基，和R4表示氫原子，或取代或未取代的低級烷基，或其藥用鹽。實現本發明的最佳方式在為本發明活性成分的含氮5元雜環化合物(I)中，芳基是單環，雙環或三環的6至14元的芳香烴環基，並且芳基的具體實例包括苯基，萘基等。在這些當中，優選苯基或萘基。雜環基或被羰基取代的雜環基的雜環基部分是可以部分或全部飽和的單環，雙環或三環的6至14元的芳香烴環基，其含有1至4個選自氮原子，氧原子和硫原子的雜原子。對於單環雜環基，優選可以部分或全部飽和的5至7元的雜環基，其含有1至4個選自氮原子，氧原子和硫原子的雜原子，並且單環雜環基的具體實例可以包括呋喃基，噻吩基，噻唑基，噻唑烷基，異噁唑基，吡咯烷基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，四唑基等。對於雙環雜環基，優選其中兩個上面所述單環雜環基熔合的雙環雜環基或其中單環雜環基與苯環熔合的雙環雜環基，並且雙環雜環基的具體實例可以包括吲哚基，喹啉基，四氫喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，苯並呋喃基，二氫苯並呋喃基，苯並噻吩基，苯並二噁垸基，三氫環戊噻吩基，苯並噻烷基，苯並噻唑基，咪唑並吡啶基，吲哚基，二氫吲哚基，苯並二氫吡喃基，噻吩並吡啶基，呋喃並吡啶基等。對於三環雜環基，優選其中上面所述單環雜環基與上面所述雙環雜環烙合的三環雜環基，或其中上面所述單環雜環基與兩個苯環熔合的三環雜環基，並且三環雜環基的具體實例可以包括咔唑基，咔啉基等。在這些雜環基中，更特別優選的是呋喃基，噻吩基，噻唑基，異噁唑基，吡咯垸基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，四唑基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯並呋喃基，苯並噻吩基，二氫苯並呋喃基，噻吩並吡啶基和苯並二噁烷基。對於R'或R2氨基的取代基，可以提及的有例如選自下列的基甲醯基，低級烷基，低級烷醯基，低級烷基磺醯基和低級烷氧羰基。對於低級烷基的取代基，可以提及的有例如選自下列的基滷素原子，羥基，氰基，羧基，氨基甲醯基，氨基，氨磺醯基，滷磺醯基，咪基硫代基，單-或二-低級烷基氨基，低級烷醯基氨基，低級垸基磺醯氨基，羥氨基，單-或二-低級垸基氨基甲醯基，三氟甲基，低級烷氧基，低級烷基硫代基，低級垸基亞硫醯基，低級垸基磺醯基，低級垸基磺醯氨基，低級烷氧基氨基甲醯基，低級烷基磺醯氨基甲醯基，氨磺醯基，單-或二-低級烷基氨磺醯基，低級烷氧羰基，雜環基，雜環基-取代的氨基甲醯基，雜環基-取代的低級烷基氨基甲醯基和雜環基-取代的磺醯氨基甲醯基。對於低級鏈烯基的取代基，可以提及有例如羧基或低級烷氧羰基。對於氨基甲醯基的取代基，可以提及有例如選自下列的基:低級烷基，低級垸氧基和低級垸基磺醯基。對於芳基的取代基，可以提及有例如選自下列的基硝基，氨基，羥基，氨基甲醯基，氰基，羧基，三氟甲基，低級烷氧羰基，滷素原子，低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷氧基，單-或二-低級烷基氨基，單-或二-低級垸醯基氨基，低級烷基硫代基，低級烷基磺醯基，低級烷基亞硫醯基，氨磺醯基，單-或二-低級烷基氨磺醯基，低級烷基磺醯氨基和苯基-低級烷氧基。對於雜環基的取代基，可以提及有例如選自下列的基硝基，氨基，羥基，甲醯基，氨基甲醯基，氰基，羧基，低級垸氧羰基，滷素原子，低級垸基，羥基-低級垸基，低級垸氧基，單-或二-低級烷基氨基，單-或二-低級垸醯基氨基，低級烷基硫代基，低級烷基磺醯基，低級垸基亞硫醯基，氨磺醯基和單-或二-低級垸基氨磺醯基。作為在雜環基上取代雜環基的羰基的取代基，可以提及有例如選自下列的基硝基，羥基，氨基甲醯基，氰基，羧基，低級垸氧羰基，滷素原子，低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基，低級垸醯基，單_或二-低級垸基氨基，單-或二-低級烷醯基氨基，低級烷基硫代基，低級烷基磺醯基，低級烷基亞硫醯基，氨磺醯基和單-或二-低級烷基氨磺醯基。上面所述的氨基，低級烷基，氨基甲醯基，芳基，雜環基和取代雜環基的羰基可以是由1至3個相同或不同的上面所述取代基所取代。對於R3芳基的取代基，可以提及有例如選自下列的基氰基，硝基，氨基，滷素原子，三氟甲基，羧基，羥基，氨基甲醯基，單-或二-低級烷基氨基，單-或二-低級烷基氨基-低級烷基，單-或二-低級烷基氨基甲醯基，低級烷基，羥基-低級烷基，低級垸氧基，低級垸氧羰基，低級烷醯基，低級烷醯氧基，低級垸醯氧-低級垸基，磺基，低級烷基硫代基，低級烷基硫代基-低級烷基，低級烷基磺醯基，低級烷基氨磺醯基和低級垸基亞硫醯基。對於雜環基的取代基，可以提及有例如選自下列的基橋氧基，氰基，硝基，氨基，滷素原子，羧基，羥基，甲醯基，氨基甲醯基，單-或二-低級垸基氨基，N-低級烷基-N-環-低級烷基氨基，單-或二-低級烷基氨基-低級垸基，單-或二-低級烷基氨基甲醯基，低級垸基，羥基-低級垸基，低級垸氧基，低級垸氧基-低級烷基，低級烷氧羰基，低級垸醯基，磺基，低級烷基硫代基，低級烷基磺醯基，低級烷基氨磺醯基，低級垸基亞硫醯基和雜環基。對於烷基的取代基，可以提及有例如選自下列的基羥基，氰基，羧基，氨基甲醯基，氨基，單-或二-低級垸基氨基，低級烷醯基氨基，低級烷基磺醯氨基，羥氨基，單-或二-低級烷基氨基甲醯基，三氟甲基，滷素原子，低級烷氧基，低級垸基硫代基，低級垸基亞硫醯基，低級垸基磺醯基，氨磺醯基，單-或二-低級垸基氨磺醯基，低級烷氧羰基和雜環基。對於上面所述的芳基，雜環基和低級烷基可以由l至3種相同或不同的上面所述的取代基所取代。對於RM氏級烷基的取代基，可以提及的有單-或二-低級烷基氨基。低級垸基可以由1至2種相同或不同的上面所述取代基所取代。在這些本發明活性成分的化合物(I)中，優選的化合物可以是這樣的化合物，其中X是N-R4，0或S;R'或R2是獨立的氫原子，低級烷基，用雜環基取代的低級垸基，二-低級烷基氨基，羧基-低級垸基，滷-低級垸基，低級烷氧基-低級烷基，低級烷基亞磺酸基-低級烷基，低級烷基磺酸基-低級烷基，低級烷基硫代基-低級烷基，三氟甲基-低級烷基，環-低級垸基，芳基，三氟甲基芳基，氰基芳基，滷芳基，二滷芳基，低級烷基芳基，低級烷氧基芳基，單-或二-低級烷基胺基芳基，雜環基，低級烷基-雜環基，滷-雜環基，或雜環基被所取代的滷素原子和低級垸基；R3是芳基，滷芳基，羥基芳基，氰基芳基，硝基芳基，低級烷基芳基，低級烷氧基芳基，低級烷基硫芳基，雜環基，低級烷氧羰基-雜環基，氰基-雜環基，滷-雜環基，低級垸基-雜環基，二-低級垸基-雜環基，被二-低級烷基氨基所取代的雜環基，被滷素原子和低級烷基所取代的雜環基，或被卣素原子和羥基-低級烷基所取代的雜環基；和R4是氫原子。在本發明的另一個優選的實施方案中，X是N-R4，0或S;R'或R2獨立地是氫原子，低級烷基，被雜環基所取代的低級垸基，低級烷基氨基，二-低級垸基氨基，氰基-低級垸基，羥基-低級垸基，羧基-低級烷基，滷-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，低級垸基亞磺酸基-低級垸基，低級烷基硫代基-低級烷基，環-低級烷基，芳基，三氟甲基芳基，羥基芳基，滷芳基，二滷芳基，低級垸基芳基，二-低級烷氧基芳基，二-低級垸基胺基芳基，低級烷基亞磺酸胺基芳基，被羥基和低級烷氧基所取代的芳基，被羥基和滷素原子所取代的芳基，被滷素原子和低級垸氧基所取代的芳基，被卣素原子和二-低級烷氧基所取代的芳基，雜環基，滷-雜環基，低級烷基-雜環基，羥基-低級烷基-雜環基，被滷素原子和低級垸基所取代的雜環基，被低級烷基和羥基-低級垸基所取代的雜環基，或雜環基-取代的羰基；R3是滷芳基，羥基芳基，氰基芳基，低級烷基芳基，低級烷氧基芳基，低級烷基硫芳基，被羥基和低級烷氧基所取代的芳基，雜環基，氰基-雜環基，卣-雜環基，低級烷基-雜環基，二-低級烷基-雜環基，羥基-低級烷基-雜環基，二-低級芳烷基氨基-雜環基，被滷素原子和磺基所取代的雜環基，被卣素原子和氨磺醯基所取代的雜環基，或被卣素原子和低級垸基所取代的雜環基；並且R4是氫原子或低級垸基。在這些當中，特別優選的化合物是這些化合物，其中是0或S;R'或R2獨立地為羧基-低級烷基，被雜環基所取代的低級烷基，芳基，滷芳基，二-滷芳基，二-低級烷氧基芳基，低級烷基硫芳基，雜環基，滷-雜環基，或低級烷基-雜環基；並且R3是滷芳基，低級烷基芳基，二-低級烷基胺基芳基，低級垸基硫芳基，低級垸氧基芳基，雜環基，滷-雜環基，低級垸基-雜環基，低級垸氧基-雜環基，低級烷基硫代基-雜環基,或二-低級垸基氨基-雜環基。在這些含氮5元雜環化合物(1)，考慮到醫藥效果，更優選的化合物是這些化合物，其中R'是(1)可以被羧基取代的低級垸基，低級垸氧幾基或雜環基，(2)可以被一個或兩個滷素原子取代的芳基，或(3)可以被滷素原9子取代的雜環基，R2是(l)可以被羧基所取代的低級垸基，低級烷氧羰基或雜環基，(2)可以滷素原子被所取代的雜環基，或(3)可以被一個或兩個滷素原子所取代的芳基；R3是(l)可以被一個或兩個選自氨基，滷素原子，低級烷基，低級垸氧基，單-或二-低級烷基氨基和低級烷基硫代基所取代的雜環基，或(2)可以被氨基所取代的芳基，滷素原子，低級烷基，低級烷基硫代基，低級烷氧基或單-或二-低級烷基氨基；和IT是氫原子或低級烷基。在這些化合物當中，更優選的化合物是這些化合物，其中R'是(1)羧基-低級烷基，(2)低級烷氧羰基-低級烷基，(3)被四唑基所取代的低級烷基，(4)可以被一個或兩個滷素原子所取代的苯基，或(5)可以被滷素原子所取代的噻吩基；R2是(l)羧基-低級垸基，(2)低級垸氧羰基-低級烷基，(3)被四唑基所取代的低級烷基，(4)可以被滷素原子所取代的噻吩基,或(5)可以被一個或兩個滷素原子所取代的苯基；並且R3是(1)可以被滷素原子所取代的苯並噻吩基，(2)可以被滷素原子所取代的苯基，低級烷基硫代基，低級烷氧基或二-低級烷基氨基，(3)可以被低級烷基所取代的吡啶基，低級烷氧基或二-低級烷基氨基，(4)可以被二-低級垸基氨基或低級烷基硫代基所取代的嘧啶基，(5)可以被一個或兩個低級烷基所取代的噻吩基，(6)噻吩並[3，2-b]吡啶基，(7)苯並呋喃基，(8)二氫苯並呋喃基，或(9)可以被低級烷基所取代的吲哚基。在這些當中，更優選的化合物是這些化合物，其中X是0或S;R'是(l)羧基-低級烷基，(2)低級垸氧羰基-低級烷基，(3)可以被一個或兩個滷素原子所取代的苯基,或(4)可以被滷素原子所取代的噻吩基；R2是(1)羧基-低級烷基，(2)低級烷氧羰基-低級烷基，(3)可以被卣素原子所取代的噻吩基，或(4)可以被一個或兩個滷素原子所取代的苯基；並且R3是(1)可以被滷素原子所取代的苯並噻吩基，(2)可以被滷素原子所取代的苯基，低級烷基硫代基，低級垸氧基或二-低級垸基氨基，(3)吡啶基可以被所取代的低級烷氧基或二-低級烷基氨基，(4)可以被二-低級垸基氨基所取代的嘧啶基，(5)可以被兩個低級烷基所取代的噻吩基，(6)噻吩並[3，2-b]吡啶基，或(7)可以被低級烷基所取代的吲哚基。考慮到醫藥的效果，最優選的化合物是選自由下面的化合物組成的組中的化合《4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯並[b]噻吩)噻唑5-基乙酸，5-(4-氯苯基)-2-(2-N，N-二甲胺基吡啶-5-基)噁唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4,5-二甲基噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-N，N-二甲胺基吡啶-5-基)噻唑5-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-N,N-二甲胺基吡啶-5-基)噻唑5-基乙酸，5-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸，5-(4-氯苯基)-2-(2-苯並[b]噻吩)噁唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯並[b]噻吩)噁唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-N，N-二甲胺基吡啶-5-基)噁唑-4-基乙酸,4-(4-氯苯基)-2-(2-N，N-二甲胺基吡啶-5-基)噻唑5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯並[b]噻吩)噁唑-4-基乙酸，4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(6-氫氟苯並[b]噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸，5-(3-噻吩基)-2-(2-苯並[b]噻吩)噁唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-噻吩並[3，2-b]吡啶)噁唑-4-基乙酸，5-(3-氟-4-氯苯基)-2-(2-苯並[b]噻吩)噁唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(2-苯並[b]噻吩)噻唑4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-甲基噻吩基)噁唑-4-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氯苯基)噁唑-4-基乙酸，4-(3-氟-4-氯苯基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑5-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4，5-二甲基噻吩-2-基)噻唑5-基乙酸，4-(3-氟-4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)噻唑5-基乙酸，4-(4-氯苯基)-2-(2-N，N-二甲胺基吡啶-5-基)噻唑5-基乙酸，4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-N，N-二甲胺基苯基)噻唑5-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(N-甲基吲哚-2-基)噁唑-4-基乙酸，5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4，5-二甲基噻吩-2-基)噻唑4-基乙酸；ii這些化合物的低級烷基酯；和這些化合物的藥用鹽。在本發明再另一優選的實施方案中，X是0，R'和R2中的一個是被氯原子所取代的噻吩基，並且另一個是羧基-低級垸基，低級烷氧羰基-低級烷基，或被四唑基所取代的低級烷基；並且R3是取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環基。在這此化合物當中，更優選的化合物是這樣的化合物，其中R3是a)可以被一個或兩個選自下列的取代基所取代的芳基滷素原子，二-低級烷基氨基，低級垸基硫代基和低級垸氧基，或(2)可以是被一個或兩個選自下列的取代基所取代的雜環基滷素原子，低級烷基，低級垸氧基，低級烷基硫代基和單-或二-低級烷基氨基。在這此化合物當中，特別優選的化合物是這樣的化合物，其中R'和R2中的一個是被氯原子所取代的噻吩基，並且另一個是羧基-低級垸基或低級垸氧羰基-低級烷基；芳基是苯基；並且雜環基是噻吩基，吡啶基，嘧啶基，苯並噻吩基，苯並呋喃基，二氫苯並呋喃基，吲哚基或噻吩並[3，2-b]吡啶基。在這此化合物當中，進一步優選的化合物是這樣的化合物，其中R3是被滷素原子或低級烷基硫代基所取代的的苯基或低級烷基硫代基；被一個或兩個低級垸基所取代的噻吩基；被二-低級烷基氨基所取代的嘧啶基；可以被滷素原子所取代的苯並噻吩基；可以被低級烷基所取代的吲哚基；或噻吩並[3，2-b]吡啶基。在本發明再一優選的實施方案中，X是S，R'和R2中的一個是被所氯原子取代的噻吩基，並且另一個是羧基-低級烷基，低級烷氧羰基-低級垸基，或被四唑基所取代的低級垸基，並且R3是取代或未取代的雜環基，其中所述的雜環基選自吡啶基，嘧啶基，苯並噻吩基，吲哚基和噻吩並[3，2-b]吡啶基。在一個更優選的實施方案中，R3是可以被選自下列中的一個或兩個取代基所取代的雜環基滷素原子，低級烷氧基，低級烷基，低級垸基硫代基和單-或二-低級烷基氨基，其中所述的雜環基選自吡啶基，嘧啶基，苯並噻吩基，和噻吩並[3，2-b]吡啶基。12在一個進一步優選的實施方案中，R'和R2中的一個是噻吩基被所取代的氯原子，並且另一個是羧基-低級烷基或低級垸氧羰基-低級烷基；R3是可以被二-低級垸基氨基所取代的吡啶基；可以被單-或二-低級垸基所取代的氨基嘧啶基；或可以被滷素原子所取代的苯並噻吩基。在化合物(I)，根據取代基的種類，可以存在基於不對稱碳的光學異構體。可以使用光學異構體或其混合物作為本發明的活性成分。可以以自由態的形式或藥用鹽的形式使用本發明的活性成分(I)。化合物(I)的藥用鹽包括無機酸鹽如鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽或氫溴酸鹽，和有機酸鹽如乙酸鹽，富馬酸鹽，草酸鹽，檸檬酸鹽，甲烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽或馬來酸鹽。此外，對於帶有羧基等取代基的化合物的情況，可以提及的有鹼鹽(例如，鹼金屬鹽如鉀鹽或鈉鹽，或鹼土金屬鹽如鈣鹽)。化合物(I)或其藥用鹽包括它的內鹽，加成產物，溶劑合物和水合物。本發明活性成分(I)或其藥用鹽可以經口或經腸道外投藥，並且作為常見的醫藥製劑如片劑，顆粒，膠囊，注射液和吸入劑等使用。作為藥用的口服製劑的載體，可以提及的有通常所用的材料，例如粘合劑(如糖漿，阿拉伯膠，明膠，山梨糖醇，黃蓍膠和聚乙烯基吡咯烷酮)，賦形劑(如乳糖，糖，玉米澱粉，磷酸鉀，山梨糖醇和甘氨酸)，潤滑劑(如硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇和二氧化矽)，分裂劑(如馬鈴薯澱粉)和保溼劑(如十二烷基硫酸鈉)。另一方面，當本發明的活性成分不是口服投藥時，它可以通過使用注射蒸餾水，生理鹽水，葡萄糖水溶液等調配成注射劑或點滴劑型，或栓劑。化合物(I)或其藥用鹽的劑量可以根據投藥方法，病人的年齡，體重，情況或疾病的種類或嚴重程度而改變，並且通常可以為約0.1至50毫克/公斤/天，更優選為約0.3至30毫克/公斤/天。化合物(I)或其藥用鹽具有優異的高傳導率鈣-活性K通道開啟活性和超極化細胞膜電位，所以它可以用於下列疾病的預防，緩和和/或治療劑，例如高血壓，哮喘，早產，過敏性腸道綜合症，慢性心臟衰竭，心絞痛，心肌梗塞，腦梗死，蛛網膜下腔失血，腦血管痙攣，腦缺氧，周邊血管病症，焦慮，男性禿頂，勃起功能異常，糖尿病，糖尿病周邊神經病變，其他糖尿病併發症，不孕症，尿石及其伴隨的疼痛，頻尿，尿失禁，夜尿等。在本說明書中，作為低級垸基，羥基低級垸基，低級烷氧基，低級垸基硫代基，低級烷基亞硫醯基，低級垸氧基磺醯基，低級垸基氨磺醯基，低級烷基氨基甲醯基，低級烷基氨基，或低級垸基磺醯氨基，可以提及的是直鏈或支鏈並且含有1至6個碳原子的那些基，特別是直鏈或支鏈並且含有1至4個碳原子的那些基。對於低級鏈烯基，低級垸醯基，低級烷醯氧基，低級烷醯基氨基或低級垸氧羰基，可以提及的是直鏈或支鏈並且含有2至7個碳原子的那些基，特別是直鏈或支鏈並且含有2至5個碳原子的那些基。對於環-低級烷基，可以提及的是含有3至6個碳原子的那些基。對於滷素原子，可以提及的是氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。可以用下面的方法A，方法B，方法C或方法D製備為本發明活性成分的含氮5元雜環化合物(I)，但其製備方法並不限於這些。.formulaseeoriginaldocumentpage14其中X工表示NH，O或S，並且其它符號具有與前面所定義的相同的意思。在含氮5元雜環化合物(I)中，可以用由式(II)表示的化合物或其鹽與縮合劑反應製備化合物(I-a)。對於縮合劑，可以適宜使用的是，當X'為NH時，例如氨或氨鹽(如乙酸銨，甲酸銨，碳酸銨，苯甲酸銨和吡啶甲酸銨)，當X'為0時，例如磷醯氯，亞硫醯氯，乙醯氯，三苯膦-碘，對-甲苯磺酸等，並且當X'為S時，例如五硫化二磷，勞森氏(Lawesson's)試劑(2,4-二(4-甲氧苯基)-1，3-二噻-2,4-二磷烷-2，4-二硫化物)等。可以在有溶劑或無溶劑存在下進行本反應。對於溶劑，沒有特別的限制，只要不幹擾反應即可，並且可以使用的是例如乙酸，二甲基甲醯胺，苯，甲苯，四氫呋喃，氯仿，二氯甲垸，乙腈或前面所述溶劑的混合溶劑。本反應適宜在15至150°C，特別是在室溫至120°C進行。(方法B)(III)(IV)(I-b)其中z工表示反應性殘基，並且其它符號具有與前面所定義的相同的意思。同樣，在這些化合物(I)中，可以在鹼的存在下，用由式(III)表示的化合物或其鹽與由式(IV)表示的化合物或其鹽來製備化合物(I-b)。對於鹼，可以適宜使用的是例如鹼金屬碳酸鹽，鹼金屬氫化物，鹼金屬醇鹽，鹼金屬氫氧化物等。可以在有溶劑或無溶劑存在下進行本反應。對於溶劑，沒有特別的限制，只要不幹擾反應即可，並且可以使用例如乙腈，甲醇，乙醇，氯仿，二氯甲烷，二甲基甲醯胺，丙酮，四氫呋喃或前面所述溶劑的混合溶劑。本反應適宜在30至150°C，特別是在60至120°C進行。(方法C)formulaseeoriginaldocumentpage16其中Z2表示反應性殘基，W工表示氫原子或低級烷基，V^表示低級垸基，並且其它符號具有與前面所定義的相同的意思。也可以用由式(V)表示的化合物與由式(VI)表示的化合物或由式(VII)表示的化合物在鈀催化劑的存在下來製備化合物(I)。對於鈀催化劑，可以適宜使用的是零價或二價的鈀催化劑，例如四(三苯基膦)鈀(o)，二(三苯基膦)氯化鈀(n)，乙酸鈀(n)等。當通過使用化合物(vi)進行方法c時，優選在鹼存在下進行。對於鹼，可以適宜使用的是，例如無機鹼如鹼金屬碳酸鹽，鹼金屬氫氧化物，鹼金屬磷酸鹽，鹼金屬氟化物等，或有機鹼如三乙胺等。可以在有溶劑或無溶劑存在下進行本反應。對於溶劑，沒有特別的限制，只要不幹擾反應即可，並且可以使用的是例如二甲氧基乙烷，四氫呋喃，二甲基甲醯胺，甲醇，乙醇，甲苯，苯，氯仿或前面所述溶劑的混合溶劑。本反應適宜在60至150。C，特別是在80至120。C進行。formulaseeoriginaldocumentpage16其中符號具有與前面所定義的相同的意思。同樣，在這些化合物(i)中，可以用由式(vin)表示的化合物或其鹽與由式(IX)表示的化合物或其鹽在氨或銨鹽的存在下來製備化合物(i-b)。對於銨鹽，可以適宜使用的是例如乙酸銨，甲酸銨，碳酸銨，苯甲酸銨，吡啶甲酸銨等。可以在有溶劑或無溶劑存在下進行本反應。對於溶劑，沒有特別的限制，只要不幹擾反應即可，並且可以使用的是例如乙酸，甲醇，乙醇，二甲氧基乙烷，四氫呋喃，二甲基甲醯胺或前面所述溶劑的混合溶劑。本反應適宜於0至150。C，特別是於30至120。C下進行。在上面所述的方法A至D中，可以作為無機酸鹽如鹽酸鹽，硫酸鹽等或無機鹼鹽如鹼金屬鹽，鹼土金屬鹽等使用化合物(n)，(III)，(IV)，(V)，(VIII)或(IX)。對於反應性殘基Z'和Z2，適宜使用的是滷素原子。可以通過將上面所述的方法中的一種得到的目標化合物轉變為另一種目標化合物，製備含氮5元雜環化合物(1)。可以根據化合物中的取代基適宜使用這種轉變反應，並且可以例如通過由下述方法(a)至(v)所述的常規方法進行這種反應。方法(a):其中R'或R2是滷素原子的化合物(I)可以通過化合物(I)中相應的R'或R2是氫原子的化合物與滷化劑反應製備。對於滷化劑，可以適宜使用的是溴，氯，碘，[二(三氟乙醯氧)碘]苯，N-溴琥珀醯亞胺等。反應適宜在0。C至30。C進行。方法(b):其中R'或R2是取代或未取代的芳基，或取代或未取代的雜環基的化合物(I)可以在催化劑的存在下，通過化合物(I)中相應的R1或R2是滷素原子的化合物與(三-低級垸基)(取代或未取代的芳基)錫化合物,或(三-低級烷基)(取代或未取代的雜環)錫化合物反應製備。對於催化劑，可以適宜使用的是零價或二價的鈀催化劑，例如二(三苯基膦)氯化鈀(n)，乙酸鈀(11)，四(三苯基膦)鈀(O)等。此外，此反應更適宜在鋅鹽如氯化鋅，溴化鋅，碘化鋅等的存在下進行。反應適宜在50。C至120。C進行。此外，可以在鹼的存在下，通過使用相應的硼酸或其酯代替錫化合物可以進行此反應。對於鈀催化劑和鹼，適宜使用的是在上面所述的方法c中所提到的那些。反應適宜在60。C至120。C進行。方法(c):其中R'或R2是取代或未取代的雜環基-取代的羰基的化合物(I)可以通過化合物(I)中相應的R'或R2是取代的氨基甲醯基的化合物與取代或未取代的雜環基鋰反應製備。反應適宜在-78。C至30。C進行。取代或未取代的雜環基鋰可以通過用正丁基鋰等鋰化相應的滷-雜環化合物製備。方法(d):其中X為W且R4是取代或未取代的烷基的化合物(I)可以在鹼的存在下，通過化合物a)中相應的x為w且ir是氫原子的化合物與取代或未取代的低級烷基卣化物(如低級烷基碘化物，低級烷基氯化物和低級烷基溴化物)或低級烷基磺酸酯(如低級垸基三氟甲垸磺酸酯和低級垸基甲垸磺酸酯)反應製備。對於鹼，可以適宜使用的是鹼金屬氫化物，鹼金屬碳酸鹽，鹼金屬醇鹽，鹼金屬氫氧化物等。反應適宜在30。C至80。C進行。方法(e):其中R'或R2是甲醯氨基或N-低級垸基-N-甲醯氨基的化合物(I)可以通過化合物(I)中相應的R'或R2是氨基或N-低級烷基氨基的化合物與甲酸低級烷基酯(如甲酯和乙酯)反應製備。反應適宜在60。C至100。C進行。方法(f):其中R'或R2是N-甲氨基，N-低級烷基-N-甲氨基或N-乙氨基的化合物(1)可以通過化合物(I)中相應的R'或R2是甲醯氨基，N-低級垸基-N-甲醯氨基或N-乙醯氨基的化合物與還原劑反應製備。對於還原劑，可以適宜使用的是硼烷絡合物(如硼烷.二甲基硫化物絡合物)，氫化鋁鋰等。反應適宜在0。C至60。C進行。方法(g):其中R'或R2是低級垸氧羰基氨基的化合物(I)可以在鹼的存在下，通過化合物(I)中相應的R'或R2是氨基的化合物與低級烷氧羰基滷化物反應製備。對於鹼，可以適宜使用的是吡啶，三乙胺，鹼金屬碳酸鹽，鹼金屬低級醇鹽，鹼金屬氫化物等。反應適宜在0。C至30。C進行。方法(h):其中R'或R2是羥基-低級垸基的化合物(I)可以在鹼的存在下，通過化合物(I)中相應的R1或R2是氫原子的化合物與甲醛或低級垸基醛反應製備。對於鹼，可以適宜使用的是鹼金屬碳酸鹽，鹼金屬低級醇鹽，三乙胺等。反應適宜在60。C至120。C進行。方法(i)其中R'或R2是滷-低級烷基的化合物(I)可以在鹼的存在下，通過化合物(I)中相應的R'或R2是羥基-低級烷基的化合物與滷化劑反應製備。對於滷化劑，可以適宜使用的是亞硫醯氯，亞硫醯溴等。反應適宜在0。C至50。C進行。方法(j):其中R'或R2是低級垸氧基-低級烷基的化合物(I)可以化合物(I)中通過相應的R'或R2是滷-低級垸基的化合物與低級鏈垸醇反應製備。對於低級鏈垸醇，可以適宜使用的是甲醇，乙醇等。反應適宜在30。C至80。C進行。方法(k):其中R'或R2是低級烷基硫代基-低級烷基的化合物(I)可以通過化合物(I)中相應的R'或R2是滷-低級垸基的化合物與低級垸基硫化物鹽反應製備。對於低級烷基硫化物鹽，可以適宜使用的是鹼金屬低級烷基硫化物鹽，如甲基硫化鈉等。優選在鹼的存在下進行反應。對於鹼，可以適宜使用的是三乙胺，吡啶，鹼金屬碳酸鹽，鹼金屬醇鹽等。反應適宜在0。C至60。C下進行。方法(l):其中R1或R2是低級垸基亞磺酸基-低級烷基或低級烷基磺酸基-低級烷基的化合物(I)可以通過化合物(I)中相應的R'或R2是低級烷基硫代基-低級烷基的化合物與氧化劑反應製備。對於氧化劑，可以適宜使用的是偏氯過苯甲酸，過氧化氫水溶液等。反應適宜在-20。C至30。C進行。方法(m):其中R'或R2是羧基-低級烷基或羧基-低級鏈烯基的化合物(I)可以通過用鹼或酸水解化合物(I)中相應的R'或R2是低級垸氧羰基-低級垸基或氰基-低級垸基或低級垸氧羰基-低級鏈烯基或氰基-低級鏈烯基的化合物製備。對於鹼，可以適宜使用的是鹼金屬氫氧化物等。對於酸，可以適宜使用的是鹽酸或三溴化硼等。反應適宜在0。C至80°C進行。方法(n):可以通過下面的方法製備其中R3是被磺基所取代的雜環基的化合物(I):化合物(I)中相應的R3是雜環基(除了磺基鍵接的位置外，可以向雜環別的位置上取代)的化合物與滷磺酸(如氯磺酸)反應，隨後用鹼性水溶液(如氨水)處理。反應適宜在0。C至50。C進行。方法(o):其中R3被氨磺醯基所取代的雜環基的化合物(I)可以通過處理化合物(I)中相應的R3被磺醯氯基所取代的雜環基的化合物與氨製備。反應適宜在0。C至60。C進行。方法(P):其中R'，W或R3是被羥基-低級烷基所取代的雜環基或R'或R2是羧基-低級烷基的化合物(I)可以通過化合物(I)中相應的R'，R2或R3被低級垸氧羰基所取代的雜環基或相應的R'或R2是低級烷氧羰基-低級烷基的化合物與還原劑反應製備。對於還原劑，可以適宜使用的是氫化鋁鋰，氫硼化鋰，硼垸絡合物(如硼烷.二甲基硫化物絡合物)。反應適宜在0。C至60。C進行。方法(q):其中R'或R2是取代或未取代的氨基甲醯基的化合物(I)可以在縮合劑的存在下，通過化合物(I)中相應的R'或R2是羧基的化合物與相應的取代或未取代的胺反應製備。對於縮合劑，可以適宜使用的是3-乙基-1-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，氰基磷酸二乙酯等。反應適宜在o。c至50。C進行。方法(r):其中R3是用單-或二-低級烷基氨基取代的吡啶基或R3是用單-或二-低級垸基氨基取代的吡嗪基的化合物(I)可以通過化合物(I)中相應的W是滷吡啶基或滷吡嗪基的化合物與相應的單-或二-低級烷基胺反應製備。反應適宜在30。C至120。C進行。方法(s):可以通過下面的方法製備其中R3是用單-或二-低級垸基氨基取代的嘧啶基的化合物(I):化合物(I)中相應的R3是用低級垸基硫代基取代的嘧啶基的化合物與氧化劑反應，接著得到的化合物與相應的單-或二-低級烷基胺反應。氧化劑的實例可以是間-氯過苯甲酸，過氧化氫等。反應適宜在o。c至30。C進行。方法(t):其中R'或R2是取代或未取代的氨基甲醯基-低級垸基的化合物(I)可以在縮合劑的存在下，通過化合物(I)中相應的R'或R2是羧基-低級烷基的化合物與相應的胺反應製備。縮合劑的實例可以是3-乙基-1-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，氰基磷酸二乙酯等。反應適宜在0。C至50。C進行。方法(u):其中R'或R2是氰基-低級烷基的化合物(I)可以在縮合劑的存在下，通過化合物(I)中相應的R'或R2是氨基甲醯基-低級烷基的化合物與脫水劑反應製備。脫水劑的實例可以是磷醯氯，乙酸酐，亞硫醯氯等。反應適宜在50。C至100。C進行。方法(v):其中R或R2是四唑基-低級垸基的化合物(I)可以在縮合劑的存在下，通過化合物(I)中相應的R'或R2是氰基-低級烷基的化合物與疊氮化合物反應製備。疊氮化合物的實例可以是疊氮化鈉，三垸基疊氮化錫，三烷基甲矽烷基疊氮化物等。反應適宜在80。C至120。C進行。可以在對反應隋性的溶劑或沒有溶劑的存在下進行在上面所述方法(a)至(v)中所提及的反應，溶劑存在與否並無特別限制，並且可以提及的溶劑是例如二氯甲垸，氯仿，四氫呋喃，甲醇，乙醇，異丙醇，二甲基甲醯胺，二甲亞碸，水，乙酸乙酯，二甲氧乙垸，甲苯，苯等或上面所述這些溶劑的混合溶劑。此外，在這些化合物(I)中，概括了已知的化合物並且這些已知的化合物已在下面的文獻中報導例如日本臨時專利出版物5832/1972，29771/1973，172488/1984,34951/1985，188371/1985和167676/1986，美國專利3，470，195，3，476，766，3,546,342，3，574，228和3，905，961，國際公開W095/04724和W099/01128，Chem.Pharm.Bull.，34(8)，3111-3120(1986)，Chem.Pharm.Bull.,36(11)，4435-4440(1988)，Chem.Pharm.Bull.,40(12)，3206—32131992)，Angew.Chem.，85(13)，584-585(1973)，J.HeterocyclicChem.,22(2)，569-574(1985)，J.Med.Chem.，29(3)，333—341(1986)，J.Med.Chem.，31(6)，1197—1204(1988)等。但是，在這些參考文獻中沒有關於這些化合物具有高傳導率鈣-活化K通道開啟活性的描述。順便提及，可以例如按照在J.Med.Chem.，29，333-341(1986)，Chem.Pharm.Bull.,34(8)，3111-3120(1986)或日本臨時專利出版物167676/1986所描述的方法製備本發明的原料化合物(II)或(III)。可以特別通過如下所述的常規方法製備化合物(n)。(n)其中符號具有與前面所定義的相同的意思。此外，在這些化合物(V)中，可以特別通過如下所述的常規方法製備化合物(V-a)，其中R2是滷素原子。oo縮合-環化劑(V-a)其中Z3表示滷素原子，並且其它符號具有與前面所定義的相同的意思。可以由下面的製備實施例舉例說明本發明的活性成分，但它們並不受這些製備實施例的限制。製備實施例製備實施例1在乙酸(5ml)中溶解2-(6-甲基菸鹼醯氨基)-I-(3-吡啶基)-1-丁酮(425mg)的粗產品，並且向溶液中加入乙酸銨(2.30g)。在回流下將得到的混合物攪拌l小時。冷卻後，向反應混合物加入28%的氨水並且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。向剩餘物中加入氯化氫-甲醇溶液，並且再次在減壓下除去溶劑。將得到的剩餘物與丙酮一起磨碎，得到為灰黃色晶體粉末的5-乙基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-4-(3-吡啶基)咪唑三鹽酸鹽(369mg)。熔點270至273。C(分解)MS.APCI(m/z):265(MH+)製備實施例2至42'通過使用相應的原料，用類似於製備實施例1的方法，製備表1所示的下列化合物。表ltableseeoriginaldocumentpage25tableseeoriginaldocumentpage26表1(續)tableseeoriginaldocumentpage27表l(續)tableseeoriginaldocumentpage28表l(續)tableseeoriginaldocumentpage29表1(續)製備實施例序號化學結構i卜rm.物理常數等222HC1晶體熔點192-1950CE工-MS(m/z):239(M+)23HN\^NCN2HC1晶體熔點325-328QCMSAPC工(m/z):247(M+H)+24CI2HC1粉末MSAPC工(m/z):262(M+H)+25\CI2HC1粉末MS.APC工(m/z):262/264(M+H)+30表1(續)tableseeoriginaldocumentpage31tableseeoriginaldocumentpage32tableseeoriginaldocumentpage33表l(續)製備實施例序號化學結構;t卜物理常數等38,。IHCI晶體熔點185-1880CMSAPCI(m/z):303(M+H)+39IHCI晶體熔點233-2360CMSAPC工(m/z):308(M+H)+40CIIHCI晶體熔點188-190oCMS.APC工(m/z):303(M+H)+41^^^^^^IHCI晶體熔點250-255oCMS.APCI(m/z):239(M+H)+34表1(續)製備實施例序號化學結構鹽物理常數等42CN1HC1晶體熔點MSAPC工(m/z):246(M+H)+製備實施例43在乙酸(3ml)中溶解4-氰基-2-(4-氟苯甲醯氨基)-1-(3-吡啶基)-卜丁酮(500mg)，並且向溶液中加入乙酸銨(2.99g)並且將得到的混合物回流1整夜。冷卻後，向反應混合物加入28%的氨水並且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠快速柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=1:2)純化得到的剩餘物並且用氯化氫-乙醇處理，得到為無色粉末的5-(2-氰乙基)-2-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(172mg)。MS.APCI(m/z):293(MH+)製備實施例44至62通過使用相應的原料，用類似於製備實施例43的方法，製備表2所示的下列化合物。tableseeoriginaldocumentpage36表2(續)tableseeoriginaldocumentpage37tableseeoriginaldocumentpage38表2(續)製備實施例序號化學結構±卜im.物理常數等56產NHNX^NCI2HC1粉末MS.APCI(m/z):284(M+H)+572HC1粉末MSAPCI(m/z):275(M+H)+58嚴\CH3CI2HC1粉末MS.APC工(m/z):348(M+H)+59CI自由態的物質晶體熔點174-1760CE工-MS(m/z):282/284(M+)39表2(續)tableseeoriginaldocumentpage40溫將得到的混合物攪拌1整夜並且再於60。C攪拌1整夜。冷卻後，將反應混合物倒入冰水中，通過飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層，然後用無水硫酸鎂乾燥並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑氯仿乙酸乙酯二2:1)純化得到的剩餘物並且用氯化氫-乙醇溶液處理，得到為灰黃色粉末的2-(5-氯噻吩-2-基)-4-乙基-5-(3-吡啶基)噁唑鹽酸鹽(466mg)。熔點201至204。CMS.APCI(m/z):291/293(MH+)製備實施例64至65通過使用相應的原料，用類似於製備實施例63的方法，製備表3所示的下列化合物。表3tableseeoriginaldocumentpage41製備實施例66將在乙腈(5ml)中的2-溴-2'-甲氧基-苯乙酮(514mg)，4-氟苯甲脒鹽酸鹽(392mg)和碳酸鉀(930mg)混合物回流2小時。冷卻後，向反應混合物加入氯仿和水，收集有機層並且用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。將得到的剩餘物從甲醇中重結晶，得到為灰黃色晶體的2-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧苯基)咪唑(1.54g)。用氯化氫-乙醇溶液處理此化合物，以將其轉變為鹽酸鹽的形式。熔點165至至167。C(自由態的物質)熔點245至248。C(鹽酸鹽)MS.APCI(m/z):269(MH+)(鹽酸鹽)製備實施例67在氬氣氣氛下，於100。C將在2M碳酸鈉水溶液(1ml)和二甲氧基乙烷(3ml)中的5-乙基-2-碘-4-(3-吡啶基)-咪唑(150mg)，3-羥甲基噻吩_2-硼酸(105mg)和四(三苯基膦)鈀(O)(58mg)的混合物攪拌2.5小時。冷卻後，向反應混合物加入水和乙酸乙酯。收集有機層，並且用鹽水洗滌後，用無水硫酸鈉將其乾燥並且在減壓下除去溶劑。通過NH矽膠快速柱層析法(溶劑乙酸乙酯)純化得到的剩餘物並且氯化氫-二噁垸溶液處理，得到為無色粉末的5-乙基-2-(3-羥甲基噻吩-2-基)-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(IIOmg)(172mg)。MS.APCI(m/z):286(MH+)製備實施例68通過使用相應的原料，用類似於製備實施例67的方法，製備表4所示的下列化合物。42tableseeoriginaldocumentpage43製備實施例69在氬氣氣氛下，於70至80°C將在乙酸(120ml)中的2，3-二酮基戊酸乙酯(8.00g)，4-氟-苯甲醛(11.30g)和乙酸銨(35.00g)混合物攪拌40分鐘。冷卻後，向反應混合物加入水並且用乙酸乙酯-乙醚的混合溶液萃取反應混合物。相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠快速柱層析法(溶劑己垸乙酸乙酯=3:1)純化得到的剩餘物，並且從乙酸乙酯-乙醚中重結晶，得到為無色粉末的5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸乙酯(5.16g)。熔點197至198。CMS.APCI(m/z):263(MH+)製備實施例70於室溫將5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸乙酯(2.81g)，4N氫氧化鈉水溶液(14ml)，乙醇(35ml)和四氫呋喃的混合物(15ml)攪拌l整夜，接著回流3小時。向混合物中加入4N氫氧化鈉水溶液(28ml)並且將混合物回流1整夜。冷卻後，在減壓下濃縮反應混合物並且用10%的鹽酸中和，並且通過過濾收集沉澱的固體。在四氫呋喃中溶解固體，用無水硫酸鈉將其乾燥並且在減壓下除去溶劑。將得到的剩餘物與乙醚一起磨碎，得到為苯基)咪唑-4-羧酸(1.06g)的第一收穫物。此外，通過HP-20樹脂(商品名，可從NipponRensuiK.K.商購)(溶劑水^甲醇)純化濾出液，得到5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸(1.60g)的第二收穫物。formulaseeoriginaldocumentpage44製備實施例71於室溫將在N，N-二甲基甲醯胺(9ml)中5-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑-4-羧酸(600mg)，N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽(325mg)，3-乙基-1-(3_二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(540mg)，1-羥基苯並三唑(381mg)和三乙胺(O.54ml)的混合物攪拌l整夜。向反應混合物加入水，並且用乙酸乙酯萃取反應混合物。用水和鹽水洗滌有機層並且用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠快速柱層析法(溶劑己垸乙酸乙酯=2:1)純化得到的剩餘物，得到為無色粉末的5-乙基-2-(4-氟苯基)-4-(N-甲氧基-N-甲氨基甲醯基)咪唑(656mg)。formulaseeoriginaldocumentpage44製備實施例72在氬氣氣氛下，於-78°C向在四氫呋喃(16ml)中的2-溴吡啶(855mg)溶液滴加1.6M正丁基鋰(3.38ml，己烷溶液)，並且於相同溫度將混合物攪拌30分鐘後，向混合物中滴加在四氫呋喃(4ml)中的5-乙基-2-(4-氟苯基)-4-(N-甲氧基-N-甲氨基甲醯基)咪唑(300mg)溶液。在冰丙酮冷卻下將反應混合物攪拌30分鐘後，向反應混合物加入飽和的氯化銨水溶液並且乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。將得到的剩餘物與乙醚-己垸一起磨碎，得到5-乙基-2-(4-氟苯基)-咪唑-4-基-(2-吡啶)酮(324mg)。用氯化氫-二噁烷溶液處理132mg的產品，得到為無色固體的二鹽酸鹽(73mg)。formulaseeoriginaldocumentpage44製備實施例73通過使用相應的原料，用類似於製備實施例72的方法，製備表5所示的下列化合物。表5製備實施例序號化學結構i卜物理常數等73"飛//。2HC1固體MSAPC工(m/z):296(M+H)+製備實施例74在乙腈(80ml)中溶解2，2-二氯丁醛(16.2g)和4_氯苯甲醛(14.9g)。在冰-冷卻下，向溶液中滴加28y。氨水(135ml)，並且於室溫將得到的混合物攪拌4天。向反應混合物加入水並且用氯仿萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。將得到的剩餘物從甲醇-乙醚中結晶，得到4-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑(9.36g)。MS.APCI(m/z):191(腿+)製備實施例75和76通過使用相應的原料，用類似於製備實施例74的方法，製備表6所示的下列化合物。45表6tableseeoriginaldocumentpage46製備實施例77向在氯仿(100ml)中的4-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑(4.90g)懸浮液加入溴(4.53g)，並且於室溫將混合物攪拌3小時。向反應混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並且收集有機層。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。將得到的剩餘物從氯仿中結晶，得到為無色晶體的5-溴_4-乙基-2-(4-氟苯基)-咪唑(5.16g)。用4N氯化氫-二噁烷溶液處理53mg的產品，得到為無色晶體的5-溴-4-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑(60mg)。熔點192至193。C(自由態的物質)MS'APCI(m/z):269/271(腿+)(自由態的物質)熔點219至221。C(分解)(鹽酸鹽)MS.APCI(m/z):269/271(MH+)(鹽酸鹽)製備實施例78和79通過使用相應的原料，用類似於製備實施例77的方法，製備表7所示的下列化合物。表7tableseeoriginaldocumentpage47製備實施例80在氬氣氣氛下，將在N，N-二甲基甲醯胺(3ml)中的5-溴-4-乙基-2-(4-氟苯基)咪唑(100mg)，三丁基(3-吡啶基)錫(206mg)，氯化鋅(53mg)和二(三苯基膦)二氯化鈀(11)(26mg)混合物回流5小時。冷卻後，向反應混合物中加入10%的氟化鉀水溶液並且乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=1:4)純化得到的剩餘物，並且從乙酸乙酯-己垸中重結晶並且用氯化氫-甲醇溶液處理，得到為無色粉末的5-乙基-2-(4-氟苯基)-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(48mg)。MS-APCI(m/z):268(MH+)製備實施例81至101通過使用相應的原料，用類似於製備實施例80的方法，製備表8所示的下列化合物。表8tableseeoriginaldocumentpage48表8(續)製備實施例序號化學結構±卜物理常數等85產N、1HC1晶體熔點287-28"CMS.APCI(m/z):269(M+H)+861HC1晶體熔點254-256GCMSAPC工(m/z):274(M+H)+87HN/N1HC1晶體熔點233-235QCMS.APC工(m/z):299(M+H)+88HN1HC1晶體熔點224-226QCMSAPCI(m/z):281(M+H)+49表8(續)tableseeoriginaldocumentpage50表8(續)製備實施例序號化學結構±卜JUL物理常數等932HC1粉末MSAPCI(m/z):282(M+H)+94HN々N2HC1粉末MS-APCI(m/z):282(M+H)+95NC自由態的物質晶體烙點240-242QCMS-APC工(m/z):306(M+H)+960—CH31HC1晶體熔點120-122GCMS-APCI(m/z):311(M+H)+51表8(續)製備實施例序號化學結構土卜物理常數等972HC1粉末MS.APC工(m/z):282(M+H)+980V""CH3N,CH32HC1粉末MS.APC工(m/z):339(M+H)+991HC1晶體烙點228-230oCMS.APC工(m/z):299(M+H)+1000、N\嚴32HC1粉末MSAPC工(m/z):340(M+H)+52表8(續)tableseeoriginaldocumentpage53熔點186-189。CMS-APC工(m/z):324(M+H)+製備實施例102在冰-丙酮冷卻下，向在N，N-二甲基甲醯胺(7ml)中的5-乙基-2-(4-氟苯基)-4-(3-吡錠基)咪唑(481mg)溶液加入氫化鈉(79mg，60%礦物油)，並且將混合物攪拌15分鐘。向混合物中加入甲基碘(307mg)並且於室溫將混合物攪拌l小時。向反應混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，並且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠快速柱層析法(溶劑氯仿甲醇=95:5)純化得到的剩餘物，並且用氯化氫-甲醇溶液處理，得到5-乙基-2-(4-氟苯基)-l-甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(285mg)。MS.APCI(m/z):282(MH+)製備實施例103和104通過使用相應的原料，用類似於製備實施例102的方法，製備表9所示的下列化合物。表9製備實施例序號化學結構±卜物理常數等103jj^j、2HC1粉末MSAPC工(m/z):338(M+H)+104貝2HC1粉末MS.APCI(m/z):296(M+H)+製備實施例105將5-氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(l.OOg)和甲酸乙酯(10ml)的混合物回流15小時。冷卻後，在減壓下濃縮反應混合物，並且從乙醚中結晶，得到為無色晶體的5-甲醯氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(l.17g)。熔點245至247。CMS.APCI(m/z):282(麗+)製備實施例106將在甲酸乙酯(20ml)中的5-甲氨基-2-(4-氟苯基)-4_苯基咪唑(560mg)的混合物回流l整夜。冷卻後，在減壓下濃縮反應混合物並且從乙醚-己垸中結晶，得到為無色晶體的5-甲醯甲氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑54(480mg)。熔點256至258。CMS'APCI(m/z):296(MH+)製備實施例107向在四氫呋喃(15ml)中的5-甲醯基胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(1.06g)的溶液滴加10M硼垸.二甲基硫化物絡合物(1.90ml)，並且在氬氣氣氛下，於室溫將混合物攪拌2.5小時。向混合物中慢慢地加入10%的鹽酸，並且將混合物回流l小時。冷卻後，通過加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和混合物，並且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠快速柱層析法(溶劑己垸乙酸乙酯=5:1)純化得到的剩餘物，得到為無色粉末的5-甲氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪哇(702mg)。用氯化氫-甲醇溶液處理將88mg的產品，得到為無色粉末的鹽酸鹽(84mg)。熔點253至255。CMS.APCI(m/z):268(腿+)製備實施例108向在四氫呋喃(5ml)中5-甲醯基甲氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(200mg)的溶液中滴加10M硼烷.二甲基硫化物絡合物(0.34ml)，並且在冰-冷卻下，於室溫將混合物攪拌1整夜。向混合物中慢慢地加入10%的鹽酸，並且將混合物回流1小時。冷卻後，通過加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和混合物，並且乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠快速柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯二5:1)純化得到的剩餘物，然後用氯化氫-甲醇溶液處理，得到為無色粉末的5-二甲胺基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑鹽酸鹽(174mg)。MS.APCI(m/z):282(MH+)製備實施例109在冰-冷卻下，向在二氯甲垸(5ml)中的5-氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑(63mg)和吡啶(40mg)溶液加入氯碳酸甲酯(28mg)，並且於室溫將混合物攪拌1整夜。向反應混合物中加入乙醚，並且在減壓下除去溶劑。將得到的剩餘物與乙醚一起磨碎並且通過過濾收集粉末。用氯化氫-甲醇溶液處理粉末，得到為無色粉末的5-甲氧羰基氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基咪唑鹽酸鹽(67mg)。MS.APCI(m/z):312(MH+)製備實施例110向在四氫呋喃(7ml)中5-乙醯氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑(142mg)的溶液加入10M硼烷.四氫呋喃絡合物(12ml，四氫呋喃溶液)，並且在氬氣氣氛下，於室溫將混合物攪拌2天。向混合物中慢慢地加入10%的鹽酸，並且於60。C將混合物攪拌10分鐘。冷卻後，通過加入飽和的碳酸氫鈉水溶液中和混合物，並且乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠快速柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=1:2)純化得到的剩餘物，然後用氯化氫-甲醇溶液處理，得到為無色粉末的5-乙氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑鹽酸鹽(89mg)。MS.APCI(m/z):282(MH+)製備實施例111將在甲酸乙酯(8ml)中的5-乙氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑(145mg)混合物回流8小時。冷卻後，在減壓下濃縮混合物，並且從乙醚中結晶，得到為無色晶體的5-甲醯基乙氨基-2-(4-氟苯基)-4-苯基-咪唑(136mg)。熔點201至202。CMS.APCI(m/z):310(MH+)製備實施例112於90。C將2-(5-氯噻吩-2-基)-4-(3-吡啶基)咪唑(1.07g)，35%福馬林水溶液(35ml)，碳酸鉀(1.70g)，異丙醇(30ml)和N，N-二甲基甲醯胺(IOml)的混合物攪拌2小時。冷卻後，向混合物中加入水並且通過56過濾收集沉澱的固體。在甲醇溶液中溶解固體，通過過濾除去不溶性物質後，在減壓下除去溶劑。將得到的殘餘物與乙酸乙酯一起磨碎，得到為無色粉末的2-(5-氯噻吩-2-基)-5-羥甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(519mg)。MSAPCI(m/z):292/294(MH+)製備實施例113和118通過使用相應的原料，用類似於製備實施例112的方法，製備表IO所示的下列化合物。表10tableseeoriginaldocumentpage57表10(續)tableseeoriginaldocumentpage58表10(續)製備實施例序號化學結構jm物理常數等118o々CN自由態的物質粉末MS.APC工(m/z):276(M+H)+製備實施例119向在二氯甲烷(5ml)中的2-(5-氯噻吩-2-基)-5-羥甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(200mg)溶液加入亞硫醯氯(5ml)，並且將混合物回流1小時。冷卻後，在減壓下將混合物濃縮，得到為微黃粉末的2-(5-氯噻吩-2-基)-5-氯甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽的粗產品(260mg)。製備實施例120在甲醇(10ml)中溶解2-(5-氯噻吩-2-基)-5-氯甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽的粗產品(260mg)並且將混合物回流2小時。冷卻後，向混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，並且用乙酸乙酯-四氫呋喃的混合溶劑萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑氯仿甲醇二40:1)純化得到的剩餘物，然後用氯化氫-二噁烷溶液處理，得到為灰黃色粉末的2-(5-氯噻吩-2-基)-5-甲氧基甲基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(63mg)。熔點245至248。C(分解)MS.APCI(m/z):306/308(MH+)59製備實施例121至128通過使用相應的原料，用類似於製備實施例112或120的方法，製備表ll所示的下列化合物。表11tableseeoriginaldocumentpage60表ll(續)tableseeoriginaldocumentpage61製備實施例129向在二氯甲烷(10ml)中的2-(3-氟苯基)-5-羥甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(389mg)溶液加入亞硫醯氯(10ml)，並且將混合物回流1小時。冷卻後，在減壓下濃縮反應混合物，得到為無色粉末的2-(3-氟苯基)-5-氯甲基-4-(3-批啶基)咪唑二鹽酸鹽的粗產品(508mg)。製備實施例130向在四氫呋喃(10ml)中的2-(3-氟苯基)-5-氯甲基-4_(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽的粗產品(268mg)的懸浮液加入15。/。的甲基硫化鈉水溶液(0.95ml)和三乙胺(206mg)，並且於室溫將混合物攪拌1.5小時。向反應混合物中加入水，並且用乙酸乙酯取反應混合物。用鹽水洗滌有機層並且用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑:氯仿甲醇=19:1)純化得到的剩餘物，得到為無色粉末的2-(3-氟苯基)-5-甲硫基甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(198mg)。MS.APCI(m/z):300(MH+)製備實施例131至134通過使用相應的原料，用類似於製備實施例130的方法，製備表12所示的下列化合物。tableseeoriginaldocumentpage63製備實施例135在冰-冷卻下，向在四氫呋喃(IOml)中2-(3-氟苯基)-5-甲硫基甲基-4-(3-吡啶基)咪唑(152mg)的溶液加入偏氯過苯甲酸(97mg，70%純度)，並且於室溫將混合物攪拌5小時。向反應混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，並且用乙酸乙酯取混合物。用鹽水洗滌有機層並且用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑氯仿甲醇二19:1)純化得到的剩餘物，得到為無色粉末的2-(3-氟苯基)-5-甲基亞硫醯基甲基-4-(3-吡卩定基)咪唑鹽酸鹽(140mg)。formulaseeoriginaldocumentpage64製備實施例136至140通過使用相應的原料，用類似於製備實施例135的方法，製備表13所示的下列化合物。表13tableseeoriginaldocumentpage65表13(續)tableseeoriginaldocumentpage66製備實施例141於室溫將2-(5-氯噻吩-2-基)-5-(3-吡啶基)噁唑-4-基乙酸乙酯(68mg)，氫氧化鋰(9mg)，乙醇(4ml)和水(4ml)的混合物攪拌2.5小時。在減壓下濃縮反應混合物，用10。/。的鹽酸酸化至pH4，並且通過過濾收集沉澱的固體。用氯化氫-二噁烷溶液處理此固體，得到為灰黃色粉末的2-(5-氯噻吩-2-基)-5-(3-吡啶基)噁唑-4-基乙酸鹽酸鹽(50mg)。熔點234至238。C(分解)MS.APCI(m/z):321/323(MH+)製備實施例142通過使用相應的原料，用類似於製備實施例141的方法，製備表14所示的下列化合物。表14tableseeoriginaldocumentpage67製備實施例143和144於室溫將在氯磺酸(15ml)中的2-(5-氯噻吩-3-基)-5_乙基-4-(3_吡啶基)咪唑(2.00g)的混合物攪拌1星期。將混合物慢慢地滴加到28%的氨水(500ml)中，並且將得到的混合物攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮。在甲醇-四氫呋喃(5:1)中溶解得到的剩餘物，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠快速柱層析法(溶劑氯仿甲醇=10:1+2.5:1)純化得到的剩餘物，然後，通過NH矽膠快速柱層析法(溶劑氯仿甲醇=10:1^4:1)純化，得到2-(5-氯-2-磺基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑和2-(5-氯-2-胺基磺醯基噻吩-3-基)-5_乙基-4-(3-吡啶基)咪唑。用氯化氫-二噁垸溶液處理每種產品，得到每種都為無色粉末的2-(5-氯-2-磺基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶)咪唑二鹽酸鹽(741mg)和2-(5-氯-2-胺基磺醯基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(105mg)。2-(5-氯-2-磺基噻吩-3-基)-5-乙基_4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(製備實施例143)ESI.MS(m/z):368(M-H)2-(5-氯-2-胺基磺醯基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(製備實施例144)MSAPCI(m/z):369(MH+)製備實施例145在冰-冷卻下，向在四氫呋喃(20ml)中的2-(2-乙氧羰基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(879mg)的溶液加入氫化鋁鋰(204mg)，並且在氬氣氣氛下，於相同的溫度將混合物攪拌1.5小時。在冰-冷卻下，向混合物中加入酒石酸鉀鈉水溶液和乙酸乙酯並且收集有機層。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑氯仿甲醇=19:1)純化得到的剩餘物，然後，用氯化氫-乙醇溶液處理，得到為無色粉末的2-(2-羥甲基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(788mg)。MS'APCI(m/z):286(腿+)製備實施例146在冰-冷卻下，向在四氫呋喃(3.5ml)中的2-(5-氯噻吩-2-基)-4-(3-吡啶基)咪唑-5-基乙酸乙酯(122mg)溶液加入氫化鋁鋰(15mg)，並且在冰-冷卻下將混合物攪拌2.5小時。在冰-冷卻下，向混合物中加入氫氧化鈉水溶液和乙酸乙酯，並且收集有機層。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。用預備性的薄層層析法(TLC)(矽膠；溶劑氯仿甲醇=20:1)純化得到的剩餘物，得到為無色晶體粉末的2-(5-氯噻吩-2-基)-5-羥乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(109mg)。將27mg的產品用氯化氫-二噁烷溶液處理，得到為無色粉末的二鹽酸鹽(26mg)。熔點179至180。C(自由態的物質)MS.APCI(m/z):306(腿+)(鹽酸鹽)製備實施例147於室溫將在N，N-二甲基甲醯胺(5ml)中的4-(4-氟苯甲氨基)-4-(2-噻吩基)-3-酮基丁酸乙酯(349mg)，和磷醯氯(O.12ml)混合物攪拌2.5小時。將反應混合物倒入水中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠快速柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=20:1)純化得到的剩餘物，得到為灰黃色粉末的2-(4-氟苯基)-4-(2-噻吩基)噁唑-5-基乙酸乙酯(95mg)。製備實施例148向在四氫呋喃(3ml)和乙醇(3ml)中的2-(4-氟苯基)-4-(2-噻吩基)噁唑-5-基乙酸乙酯(94mg)溶液加入1N氫氧化鈉水溶液(1ml)，並且於室溫將混合物攪拌1小時。向反應混合物中加入10%的鹽酸，並且用乙酸乙酯取混合物。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。在甲醇(5ml)中溶解得到的剩餘物，並且向溶液中加入0.5M的甲醇鈉(556ti1，甲醇溶液)並且在減壓下除去溶劑，得到為灰褐色粉末的2-(4-氟苯基)-4-(2-噻吩基)噁唑-5-基乙酸鈉(90mg)。ESI'MS(m/z):302(M-H)製備實施例149於室溫向在氯仿(IIOml)中的2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(11.10g)溶液加入溴(2.47ml)並且於室溫將混合物攪拌1小時。向反應混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的硫代硫酸鈉水溶液，並且收集有機層。用鹽水洗滌有機層並且用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。將得到的剩餘物從己烷-乙醚中結晶，得到為無色晶體的5-溴-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(7.47g)。此外，通過矽膠快速柱層析法(溶劑正己烷乙酸乙酯=10:1)純化濾出液，得到為灰黃色晶體的5-溴-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(3.57g)。熔點84至85。CMS.APCI(m/z):323/330(鹿+)製備實施例150於室溫將在氯仿(3ml)的2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(249mg)，碘(127mg)和[二(三氟乙醯氧)]碘]苯(244mg)混合物攪拌4小時。向反應混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和的硫代硫酸鈉水溶液，並且收集有機層。用鹽水洗滌有機層並且用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠快速柱層析法(溶劑正己烷乙酸乙酯=8:1)純化得到的剩餘物，得到為無色晶體的2-(4-氟苯基)-5-碘噁唑-4-基乙酸乙酯(300mg)。熔點120至122。CMS.APCI(m/z):376(MH+)製備實施例151將在2M碳酸鈉水溶液(1.5ml)和二甲氧基乙垸(5ml)中的5-溴-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(328mg)，5-氯噻吩-2-硼酸(244mg)，二(三苯基膦)二氯化鈀(n)(35mg)的混合物回流l小時。冷卻後，向反應混合物中加入水和乙酸乙酯，收集有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠快速柱層析法(溶劑正己烷乙酸乙酯二6:1)純化得到的剩餘物，得到為灰黃色晶體的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(181mg)。熔點129至130。CMSAPCI(m/z):366/368(MH+)製備實施例152向在甲醇(5ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(115mg)溶液加入4N氫氧化鈉水溶液(1ml)，並且將混合物回流30分鐘。冷卻後，向反應混合物中加入乙酸乙酯和10%的鹽酸，並且收集有機層。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。在甲醇(5ml)中溶解得到的剩餘物，向溶液中加入O.5M甲醇鈉(605pil，甲醇溶液)並且在減壓下除去溶劑。將得到的剩餘物與丙酮一起磨碎，得到為灰黃色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸鈉鹽(100mg)。製備實施例153至166通過使用相應的原料，用製備實施例63，151或152類似的方法，製備表15所示的下列化合物。表15tableseeoriginaldocumentpage71表15(續)tableseeoriginaldocumentpage72tableseeoriginaldocumentpage73表15(續)tableseeoriginaldocumentpage74製備實施例167至202用上面提到的製備實施例的方法，或如在日本臨時專利出版物5832/1972，29771/1973中所述的常規已知的製備方法，製備表16所示的下列化合物。表16tableseeoriginaldocumentpage75表16(續)tableseeoriginaldocumentpage76表16(續)tableseeoriginaldocumentpage77tableseeoriginaldocumentpage78tableseeoriginaldocumentpage79表16(續)tableseeoriginaldocumentpage80表16(續)tableseeoriginaldocumentpage81表16(續)tableseeoriginaldocumentpage82表16(續)tableseeoriginaldocumentpage83表16(續〉tableseeoriginaldocumentpage84熔點123-125^CMS.APCI(m/z):327(M+H)+製備實施例203於室溫將在二氯甲烷(4.5ml)中的3-氨基-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧基丁酸乙酯鹽酸鹽(300mg)，苯並[b]呋喃-5-羧酸(245mg)，3-乙基-1-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(289mg)，1-羥基苯並三唑(204mg)和三乙胺(O.35ml)混合物攪拌l整夜。向反應混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，並且用氯仿萃取混合物。用無水硫酸鈉乾燥有機層並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑己垸乙酸乙酯=4:1)純化得到的剩餘物，得到為無色粉末的3-[(5-苯並[b]呋喃甲醯)氨基-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧基丁酸乙酯(352mg)。在冰-冷卻下，向在N，N-二甲基甲醯胺(4.08ml)中得到的3-[(5-苯並[b]呋喃甲醯)氨基_4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧基丁酸乙酯(331mg)溶液加入磷醯氯(0.23ml)，並且於60。C將混合物攪拌1整夜。向反應混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，用酸乙酯萃取混合物，用無水硫酸鈉乾燥有機層並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑氯仿乙酸乙酯=20:1)純化得到的剩餘物，然後與異丙醚一起磨碎，得到為無色粉末的3-[(5-苯並[b]呋喃基)-5-(5-氯噻吩-2-基)-4-丁酸乙酯(257mg)。MS.APCI(m/z):388/390(MH+)製備實施例204至226通過使用相應的原料，用類似於製備實施例203的方法，製備表17所示的下列化合物。表17tableseeoriginaldocumentpage85表17(續)tableseeoriginaldocumentpage86tableseeoriginaldocumentpage87tableseeoriginaldocumentpage88表17(續)tableseeoriginaldocumentpage89表17(續)tableseeoriginaldocumentpage90製備實施例227在冰-冷卻下，向在N，N-二甲基甲醯胺(IOml)中的4-[(5-苯並[b]基呋喃甲醯)氨基乙醯基]-2-氯噻吩(543mg)的溶液加入氫化鈉(71.3mg，600/。礦物油)，並且於室溫將混合物攪拌20分鐘。冰-冷卻後，向混合物中滴加溴乙酸乙酯(0.21rnl)，並且於室溫將混合物攪拌40分鐘。冷卻後，向反應混合物中加入5%的擰檬酸水溶液並且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥有機層並且在減壓下除去溶劑，得到3-[(5-苯並[b]呋喃甲醯)氨基]-4-(5-氯噻吩-3-基)-4-氧基丁酸乙酯的粗產品(896mg)。於室溫向在N，N-二甲基甲醯胺(7ml)中得到的3-[(5-苯並[b]呋喃甲醯)氨基]-4_(5-氯噻吩-3-基)-4-氧基丁酸乙酯的粗產品(896mg)的溶液中加入磷醯氯(0.48ml)，並且於相同溫度將混合物攪拌l整夜。向反應混合物中加入水，用酸乙酯萃取混合物，用無水硫酸鈉乾燥有機層並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑己垸乙酸乙酯=7:1)純化得到的剩餘物，然後與乙醚一起磨碎，得到為無色粉末的2-(5-苯並[b]呋喃基)-5-(5-氯噻吩-3-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(349mg)。製備實施例228至232通過使用相應的原料，用類似於製備實施例227的方法，製備表18所示的下列化合物。tableseeoriginaldocumentpage92表18(續)tableseeoriginaldocumentpage93製備實施例233至293通過使用相應的原料，用類似於製備實施例148或152的方法，製備表19所示的下列化合物。表19tableseeoriginaldocumentpage94表19(續)tableseeoriginaldocumentpage95表19(續)tableseeoriginaldocumentpage96tableseeoriginaldocumentpage97表19(續)tableseeoriginaldocumentpage98tableseeoriginaldocumentpage99表19(續)tableseeoriginaldocumentpage100表19(續)tableseeoriginaldocumentpage101tableseeoriginaldocumentpage102表19(續)tableseeoriginaldocumentpage103tableseeoriginaldocumentpage104表19(續)tableseeoriginaldocumentpage105tableseeoriginaldocumentpage106表19(續)tableseeoriginaldocumentpage107表19(續)tableseeoriginaldocumentpage108表19(續)tableseeoriginaldocumentpage0製備實施例294和295通過使用相應的原料，用類似於製備實施例149的方法，製備表20所示的下列化合物。表20tableseeoriginaldocumentpage110製備實施例296在氬氣氣氛下，於100。C將在2M碳酸鈉水溶液(0.75ml)和二甲氧基乙烷(3ml)中的5-溴-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(164mg)，苯基硼酸(91mg)和二(三苯基膦)氯化鈀(II)(18mg)的混合物攪拌1小時。冷卻後，向反應混合物中加入水和乙酸乙酯，收集有機層，用鹽水洗滌並且用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑，通過矽膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=6:1)純化得到的剩餘物，得到為無色粉末的2-(4-氟苯基)-5-苯基噁唑-4-基乙酸乙酯(144mg)。熔點118至120。CMS.APCI(m/z):326(MH+)製備實施例297至320通過使用相應的原料，用類似於製備實施例296的方法，製備表21所示的下列化合物。表21tableseeoriginaldocumentpage111tableseeoriginaldocumentpage112tableseeoriginaldocumentpage113表21(續)tableseeoriginaldocumentpage114tableseeoriginaldocumentpage115表21(續)tableseeoriginaldocumentpage116製備實施例321向在氯仿(1.5ml)和乙酸(1.5ml)中的2-(4-氟苯基)5-(2-噻吩基)噁唑-4-基乙酸乙酯(166mg)的懸浮液中加入N-溴琥珀醯亞胺(94mg)，並且於室溫將混合物攪拌1整夜。向反應混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，並且收集有機層。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。將得到的剩餘物從乙醚-己垸中結晶，得到2-(4-氟苯基)-5-(5-溴噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(147mg)。MS-APCI(m/z):410/412(MH+)製備實施例322通過使用相應的原料，用類似於製備實施例321的方法，製備表22所示的下列化合物。表22tableseeoriginaldocumentpage117製備實施例323於室溫將2-(4-氟苯基)-5-[3-(2-甲基丙氧)-4-甲氧甲氧苯基]噁唑-4-基乙酸乙酯(300mg)，4N氯化氫-二噁烷溶液(5ml)和乙醇(5ml)的混合溶液攪拌l整夜。在減壓下除去溶劑後，將剩餘物與乙醚一起磨碎，並且用正己烷洗滌，得到2-(4-氟苯基)-5-[3-(2-甲基丙氧)-4-羥苯基]噁唑-4-基乙酸乙酯(269mg)。MS'APCI(m/z):414(MH+)製備實施例324通過使用相應的原料，用類似於製備實施例323的方法，製備表23所示的下列化合物。表23tableseeoriginaldocumentpage118製備實施例325向在乙醇(5ml)和四氫呋喃(5ml)中的2-(4-氟苯基)-5-(5-甲醯基-4-甲基噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(175mg)混合溶液加入硼氫化鈉(54mg)，並且於室溫將混合物攪拌30分鐘。向反應混合物中加入水和乙酸乙酯，收集有機層，用鹽水洗滌並且用無水硫酸鎂乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯二2:1)純化得到的剩餘物，得到為灰黃色粉末的2-(4-氟苯基)-5-(5-羥甲基-4-甲基噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(125mg)。MS.APCI(m/z):376(MH+)製備實施例326通過使用相應的原料，用類似於製備實施例325的方法，製備表24所示的下列化合物。表24tableseeoriginaldocumentpage119製備實施例327向在甲醇(20ml)中的5-(3-苄氧基苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑_4-基乙酸乙酯(349mg)的溶液中加入l(m鈀-碳(350mg)，並且在氫氣氣氛下，於室溫將混合物攪拌2小時。反應後，通過過濾除去鈀-碳。用甲醇洗滌剩餘物，於減壓下濃縮濾出液。將得到的剩餘物從二異丙醚結晶，得到為無色晶體的2-(4-氟苯基)-5-(3-羥苯基)噁唑-4-基乙酸乙酯(195mg)。熔點175至177。CMS.APCI(m/z):342(MH+)製備實施例328在冰-冷卻下，向在二氯甲烷(3ml)中的2-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]-2-甲基丙酸乙酯(54mg)溶液中加入三溴化硼(0.45ml，l.OM二氯甲烷溶液)，並且允許混合物暖和至室溫。向混合物中，加入另一部分的三溴化硼(1.05ml，l.OM二氯甲烷溶液)至混合物中，並且於室溫將得到的混合物攪拌18小時。向反應混合物中加入水和乙酸乙酯，收集有機層，用鹽水洗滌並且用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑氯仿甲醇=15:1)純化得到的剩餘物，得到2-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]-2-甲基丙酸(32mg)。在甲醇中溶解產品，向溶液中加入甲醇鈉(O.19ml，0.5M甲醇溶液)並且將混合物攪拌10分鐘之後，在減壓下除去溶劑。將得到的剩餘物與丙酮一起磨碎，得到為灰褐色粉末的2-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]-2-甲基丙酸鈉(30mg)。MS-ESI(m/z):330(M-Na)製備實施例329在冰-冷卻下，向在N，N-二甲基甲醯胺(5ml)中的2-(4-氟苯基)-5-(3_噻吩基)-噁唑-4-基乙酸乙酯(130mg)溶液中加入氫化鈉(47mg，60%礦物油)，並且在氬氣氣氛下，於室溫將混合物攪拌20分鐘。在冰浴中，向混合物中加入甲基碘(O.06ml)，並且於室溫將得到的混合物攪拌14小時。向反應混合物中加入飽和的氯化銨水溶液和乙酸乙酯，收集有機層。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑正己烷:二異丙醚=5:1)純化得到的剩餘物，得到為無色油的2-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]-2-甲基丙酸乙酯(62mg)。MS-APCI(m/z):360(MH+)製備實施例330將在50%的二甲胺(656mg)和乙醇(3ml)水溶液中的2-(6_氯吡啶_3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(150mg)溶液回流16小時。冷卻後，向反應混合物中加入水和乙酸乙酯，並且收集有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑氯仿乙酸乙酯=7:1)純化得到的剩餘物，得到為灰黃色固體的2-(6-二甲胺基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(54mg)。MS.APCI(m/z):392/394(MH+)製備實施例331和332通過使用相應的原料，用類似於製備實施例330的方法，製備表25所示的下列化合物。表25tableseeoriginaldocumentpage121製備實施例333於室溫將在N，N-二甲基甲醯胺(4.8ml)中的3-(5-苯並[b]呋喃甲醯氨基)-4-(3-噻吩基)-4-氧基丁酸甲酯(240mg)和磷醯氯(O.19ml)混合物攪拌2小時。將反應混合物倒入水中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和並且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=20:1)純化得到的剩餘物，得到為無色粉末的2-(5-苯並[門呋喃基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酸甲酯(121mg)。tableseeoriginaldocumentpage122製備實施例337在冰-冷卻下，向在N,N-二甲基甲醯胺(10ml)中2-[(4-氟苯甲醯氨基)乙醯基]噻吩(527mg)的溶液中加入氫化鈉(88mg，60%礦物油)，並且在氬氣氣氛下，於室溫將混合物攪拌l小時。在冰-冷卻後，向混合物中加入丙烯腈(127ml)，並且於室溫將混合物攪拌3小時。加入冰-水之後，用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。在N，N-二甲基甲醯胺(IOml)中溶解得到的剩餘物，並且在冰-冷卻下，向溶液中加入磷醯氯(240Pl)。在氬氣氣氛下，於室溫將混合物攪拌3小時。向反應混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物並且用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=9:1今7:1)純化得到的剩餘物，並且與己垸和乙酸乙酯一起磨碎，得到為無色粉末的4-(2-氰乙基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩基)噁唑(132mg)。MS.APCI(m/z):299(MH+)製備實施例338於60。C將4-(2-氰乙基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩)噁唑(95mg)，濃鹽酸(3ml)和甲酸(4ml)的混合物攪拌l整夜。在加入濃鹽酸(lml)後，於70。C將混合物攪拌6小時。冷卻後，向反應混合物中加入水，並且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑氯仿甲醇=19:1)純化得到的剩餘物。在甲醇(5ml)中溶解得到的無色粉末，向溶液中加入0.5M甲醇鈉(600pl，甲醇溶液)並且在減壓下除去溶劑。將得到的剩餘物與丙酮一起磨碎，得到為灰褐色粉末的2-(4-氟苯基)-5-(2-噻吩基)噁唑-4-基丙酸鈉鹽(103mg)。MS.ESI(m/z):316(M-Na)製備實施例339(1)向在乙醇(3ml)中的碲粉末(153mg)懸浮液加入硼氫化鈉(108mg)，並且在氬氣氣氛下將混合物攪拌15分鐘。在冰-冷卻下，向混合物中加入乙酸(160pl)和在四氫呋喃(4ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基丙烯酸乙酯(302mg)溶液，並且於室溫將得到的混合物攪拌1小時。經過希萊特(希萊特)過濾反應混合物並且用乙酸乙酯洗滌剩餘物。用水和鹽水洗滌濾出液，用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯二30:1)純化得到的剩餘物，與己烷一起磨碎，得到為無色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基丙酸乙酯的粗產品(263mg)。(2)向在四氫呋喃(lml)和乙醇(2ml)中的上面所述(l)得到的產品(63mg)的溶液中加入1N的氫氧化鈉水溶液(170pl)並且將得到的混合物回流1.5小時。冷卻後，在減壓下濃縮反應混合物。將得到的剩餘物與丙酮一起碎，得到為無色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基丙酸鈉鹽(60mg)。MS,ESI(m/z):350/352(M-Na)製備實施例340(1)將在四氫呋喃(20ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-羥甲基噁唑a.44g)和二氧化錳(4.76g)混合物回流3小時。經過希萊特過濾反應混合物並且在減壓下濃縮濾出液。將得到的剩餘物與乙醚一起磨碎，得到為無色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-甲醯基噁唑(943mg)。MS.APCI(m/z):308(MH+)(2)在冰-丙酮浴中，向在四氫呋喃(12ml)中的二乙基膦基乙酸乙酯溶液加入氫化鈉(153mg，60%礦物油)，並且於相同溫度將得到的混合物攪拌15分鐘。向混合物中加入5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-甲醯基噁唑(400mg)，並且允許混合物暖和至室溫l小時。冷卻後，由飽和的氯化銨水溶液中和反應混合物並且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=30:1)純化得到的剩餘物，然後，與乙酸乙酯和己烷一起磨碎，得到為無色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基丙烯酸乙酸404mg。MS.APCI(m/z):378(MH+)製備實施例341於室溫將在四氫呋喃(40ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4_氟苯基)-4-甲氧羰基噁唑(1.8g)和硼氫化鋰(580mg)混合物攪拌l小時，然後，回流1.5小時。冷卻後，向反應混合物加入水和10%的鹽酸，並且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。將得到的剩餘物與乙酸乙酯一起磨碎，得到為無色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)-4-羥甲基噁唑(1.48g)。MSAPCI(m/z):310/312(MH+)製備實施例342通過使用相應的原料，以類似於製備實施例341的方法，得到5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-4-羥甲基噁唑。MS.APCI(m/z):322/324(MH+)製備實施例343於室溫向在氯仿(IOOml)中的2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(7.44g)溶液滴加溴(8.1ml)，並且於室溫將得到的混合物攪拌30分鐘，然後回流8小時。在反應混合物冷卻後，向混合物中加入10%的硫代硫酸鈉水溶液並且用氯仿萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑乙酸乙酯正己垸二1:9)純化得到的剩餘物，得到為灰黃色粉末的5-溴-2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(9.21g)。MS.APCI(m/z):314/316(MH+)製備實施例344在冰-冷卻下，向在N，N-二甲基甲醯胺(80ml)中3-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯苯甲醯氨基)-3-氧基丙酸甲酯(7.25g)溶液滴加磷醯氯(5.7ml)，然後於室溫將混合物攪拌3天。冷卻後，向反應混合物中加入水並且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯二100:1)純化得到的剩餘物，然後與乙酸乙酯和己烷一起磨碎，得到為無色粉末的5-(5-氯-噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸甲酯(2.8g)。MS,APCI(m/z):338/340(MH+)製備實施例345通過使用相應的原料，以類似於製備實施例344的方法，得到5-(3-噻吩基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸甲酯。製備實施例346在氬氣氣氛下，於室溫將在四氫呋喃(5ml)中5-溴-2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(600mg)，0.05M(4-氯-3-氟苯基)溴化鋅(6ml，四氫呋喃溶液)，和四(三苯基膦)鈀(231mg)的混合物攪拌2小時，接著回流40分鐘。將反應混合物冷卻並且在減壓下濃縮，並且向剩餘物中加入水並且用乙酸乙酯萃取混合物。相繼用10%的鹽酸，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑乙酸乙酯正乙烷二1:8)純化剩餘物，得到為灰紅色固體的5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(580mg)。MS-APCI(m/z):364/366(MH+)製備實施例347將在四氫呋喃(150ml)中的對-氟苯甲醯胺(5g)，溴丙酮酸乙酯(9.92ml)，和碳酸氫鈉(15g)的混合物回流20小時。在反應混合物冷卻之後，通過用希萊特過濾除去不溶性物質並且在減壓下濃縮濾出液。在四氫呋喃(30ml)中溶解剩餘物並且在冰浴中向混合物中加入三氟乙酸酐(30ml)。於室溫攪拌l小時後，在冰浴中向混合物加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，並且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在'減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑乙酸乙酯正己烷=1:9)純化得到的剩餘物，得到為無色固體的2-(4-氟苯基)噁唑-4-羧酸乙酯(7.44g)。MS.APCI(m/z):236(MH+)製備實施例348(1)在冰-冷卻下，將氯氣鼓泡經過在水(15ml)中的2-[5-(4-氯-3_氟苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基]甲基硫脲(200mg)的懸浮液5分鐘。於相同的溫度將混合物攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌30分鐘。向反應混合物中加入水，並且用氯仿萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑，得到5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲烷磺醯氯的粗產品。(2)在四氫呋喃(3ml)中溶解在(l)中得到的產品，向溶液中加入28%的氨水(2ml)，並且於室溫將混合物攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物，並且通過矽膠柱層析法(溶劑氯仿甲醇=20:1)純化剩餘物，得到為無灰黃色固體的5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲垸磺胺(164mg)。MS-APCI(m/z):385/387(MH+)(3)向在甲醇中的於(2)得到的5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲垸磺胺(125mg)溶液中加入0.5M甲醇鈉(0.64ml，甲醇溶液)。在減壓下除去溶液劑，並且將得到的剩餘物與丙酮一起磨碎，得到5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基甲垸磺胺鈉鹽(80mg)。MS.APCI(m/z):383/385(MH+)製備實施例349(1)於0。C將在四氫呋喃(30ml)中的5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-4-羥甲基噁唑(965mg)和亞硫醯氯(l.1ml)溶液攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌2小時。向混合物加入另外的亞硫醯氯(l.1ml)並且將混合物回流1小時。在減壓下濃縮反應混合物。通過與甲苯一起蒸發將餘下的揮發性物質除去，並且進一步在減壓下乾燥，得到5-(4-氯-3-氟苯基)-4-氯甲基-2-(4-氟苯基)噁唑的粗產品(925mg)。127(2)將在四氫呋喃(50ml)中的於(l)得到的5-(4-氯-3-氟苯基)-4-氯甲基-2-(4-氟苯基)噁唑的粗產品(925mg)和硫脲(269mg)溶液回流15小時。於減壓下將反應混合物濃縮至三分之一的體積，並且剩餘物與加入的乙醚一起磨碎，得到2-[5-(4-氯-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-噁唑-4-基]甲基硫脲鹽酸鹽(954mg)。MSAPCI(m/z):380/382(MH+)製備實施例350在冰-冷卻下，向在二氯甲垸(IOml)中的5-(2-氰乙基)-2-(4-氟苯基)-4-(2-甲氧苯基)咪唑(40mg)溶液滴加三溴化硼(94mg)，並且於室溫將混合物攪拌l整夜。在冰-冷卻下，向反應混合物滴加飽和的碳酸氫鈉水溶液，然後用氯仿萃取混合物。用無水硫酸鈉乾燥有機層，並且在減壓下除去溶劑。通過預備性的TLC(溶劑己垸乙酸乙酯=1:1)純化剩餘物，並且通過NH矽膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=1:1)進一步純化。向產品中加入氯化氫-乙醇溶液，並且濃縮混合物，得到為無色固體的5-(2-氰乙基)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羥苯基)咪唑鹽酸鹽(6mg)MS-APCI(m/z):308(腿+)製備實施例351至355通過使用相應的原料，用類似於製備實施例43和製備實施例152的方法，製備表27所示的下列化合物。表27tableseeoriginaldocumentpage129表27(續)tableseeoriginaldocumentpage130製備實施例356將在乙醇(2.1ml)中的2-(6-氨基吡啶-3-基)-5-(5-氯-噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(70mg)和40%氯乙醛水溶液(47pl)混合物回流3小時，並且向混合物中加入40。/。氯乙醛水溶液(16iil)並且將得到的混合物回流1小時。冷卻後，向反應混合物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑氯仿甲醇二49:l+97:3)純化得到的剩餘物，得到為灰紅色固體的2-(咪唑並[a，1]吡啶-5-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(65mg)。MSAPCI(m/z):388/390(MH+)製備實施例357(1)向在N，N-二甲基甲醯胺(10ml)中的2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(5_氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(1g)溶液加入疊氮化鈉(1.7g)，並且將混合物回流l整夜。冷卻後，向反應混合物加入水並且用乙酸乙酯萃取混合物，用無水硫酸鈉乾燥有機層並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑氯仿乙酸乙酯=8:1)純化得到的剩餘物，得到為淡黃色粉末的2-(6-疊氮基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(401mg)。(2)將在水(2ml)和乙酸(8ml)中的2-(6-疊氮基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(401mg)和540mg的三苯基膦(540mg)混合物回流2小時。冷卻後，向反應混合物加入水，並且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機層，無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑氯仿乙酸乙酯=5:1^2:3^1:2)純化得到的剩餘物，得到為淡黃色粉末的2-(6-氨基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(177mg)。MS■APCI(m/z):364/366(MH+)製備實施例358於60。C將在甲醇(4ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)_2-(l-甲醯基n引哚啉-5-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(160mg)和6N鹽酸(2ml)混合物攪拌4天。向反應混合物中加入水並且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過預備性的TLC(溶劑氯仿甲醇=20:1)純化剩餘物，得到為無色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(5-B引哚啉)噁唑-4-基乙酯乙酯(53mg)。MS.APCI(m/z):389/391(MH+)製備實施例359在冰-冷卻下，向在四氫呋喃(3.12ml中的2-(2-甲基硫噴啶-5-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(156mg)懸浮液加入偏氯過苯甲酸(88mg，70%純度)，並且於室溫將混合物攪拌1小時。再次冰-冷卻後，向混合物中加入7(n偏氯過苯甲酸(40mg)，並且於室溫將得到的混合物攪拌1小時。向混合物中加入50%的二甲胺水溶液(1ml)並且於室溫將混合物攪拌30分鐘。向反應混合物中加入水，並且用氯仿萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑氯仿乙酸乙酯=8:1)純化得到的剩餘物，得到為無色粉末的2-(2-二甲胺基嘧啶-5-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑_4-基乙酸乙酯(139mg)。131MS-APCI(m/z):393/395(MH+)製備實施例360和361通過使用相應的原料，用類似於製備實施例329的方法，製備表28所示的下列化合物。表28tableseeoriginaldocumentpage132製備實施例362至364根據常規的方法，將製備實施例359至361得到的化合物進行水解，得到表29所示的化合物。表29tableseeoriginaldocumentpage133製備實施例365向在甲醇(3ml)中的2-(6氯吡啶-3-基)-5-(3_噻吩基)噁唑-4-基乙酸乙酯(150mg)懸浮液加入15。/。的甲基硫化鈉水溶液(2ml)，並且將混合物回流3天。冷卻後，由10%的鹽酸中和反應混合物，並且用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層並且在減壓下除去溶劑。將得到的剩餘物用乙酸乙酯洗滌並且在甲醇(5ml)中溶解，向溶液中加入O.5M甲醇鈉(495pl，甲醇溶液)，並且在減壓下除去溶劑。將得到的剩餘物與丙酮一起磨碎，得到為灰黃色粉末的2-(6-甲硫基吡啶-3-基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酸鈉鹽(74mg)。MS.ESI(m/z):331(M-Na)製備實施例366以類似於製備實施例365的方法，並且使用相應的原料，得到2-(6-甲硫基吡啶-3-基)-5-(2-噻吩基)噁唑-4-基乙酸鈉鹽。MS-ESI(m/z):331(M-Na)製備實施例367向在乙醇(5ml)中的2-(6-氯吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑_4_基乙酸乙酯(192mg)懸浮液加入氫化鈉(100mg，60%礦物油)，並且將混合物回流6小時，然後向混合物加入水(lml)並且將混合物再回流30分鐘。冷卻後，由10%的鹽酸中和反應混合物，並且用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥有機層並且在減壓下除去溶劑。將得到的剩餘物用己烷洗滌並且在甲醇(5ml)中溶解，並且向溶液中加入0.5M甲醇鈉(867pl，甲醇溶液)並且在減壓下除去溶劑。將得到的剩餘物與丙酮一起磨碎，得到為灰黃色粉末的2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸鈉鹽(169mg)。MS.ESI(m/z):363/365(M-Na)製備實施例368和369通過使用相應的原料，以類似於製備實施例367的方法，製備表30所示的下列化合物。表30tableseeoriginaldocumentpage135製備實施例370向在N,N-二甲基甲醯胺(5ml)中的2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酸(130mg)混合物加入N，N-羰基二咪唑(347mg)，並且於室溫將混合物攪拌2小時。向混合物中加入甲烷磺醯胺(204mg)和1,8-二氮雜雙環[5.4.O]十一碳烯(O.32ml)，並且於100。C將得到的混合物攪拌1整夜。將反應混合物倒入10%的鹽酸中，並且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層，並且用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=1:1)純化得到的剩餘物，然後，在甲醇(10ml)中溶解得到的產品，向溶液中加入0.5M甲醇鈉(68pi1，甲醇溶液)並且在減壓下除去溶劑，得到為無色粉末的N-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙醯基]甲垸磺醯胺鈉鹽(42mg)。MS.ESI(m/z):379(M-Na)製備實施例371以類似於製備實施例370的方法處理相應的原料，得到表31所示的化合物。表31tableseeoriginaldocumentpage136ES工-MS(m/z):442(M-H)製備實施例372在氬氣氣氛下，向在乙醇(5ml)，乙醚(5ml)和四氫呋喃(6ml)中的2-(4-氟苯基)-5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-基乙酸乙酯(1.01g)混合物加入氫化鈉(110mg，60%礦物油)，並且於冰-冷卻下將混合物攪拌10分鐘。加入亞硝酸異戊酯(647mg)之後，於室溫將混合物攪拌1.5小時。向混合物加入10%的鹽酸，並且用乙酸乙酯萃取得到的混合物。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。將得到的粗產品(395mg)取出放入甲酸(4ml)和乙醇(3ml)中。於室溫向混合物中加入鋅粉(291mg)，並且將混合物攪拌10分鐘，接著於70。C攪拌20分鐘。冷卻後，用玻璃過濾器過濾反應混合物，用乙醇洗滌剩餘物並且在減壓下濃縮濾出液。向得到的剩餘物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取得到的混合物並且用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。將得到的剩餘物與乙醚-己垸一起磨碎，得到為無色粉末的2-氨基-2-[5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-4-基]乙酸乙酯(307mg)。MS.APCI(m/z):381/383(MH+)製備實施例373將在N，N-二甲基甲醯胺(3ml)中的2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酸(100mg)，甲氧胺鹽酸鹽(37.6mg)，3_乙基-1-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(95mg)，1-羥基苯並三唑(67mg)和三乙胺(O.14ml)混合物於室溫攪拌l整夜。向反應混合物中加入水，用氯仿萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑氯仿甲醇=20:1)純化得到的剩餘物，並且與乙醚-己垸一起磨碎，得到為無色粉末的N-甲氧基-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]乙醯胺(75mg)。MS.APCI(m/z):333(腿+)製備實施例374至377以類似於製備實施例373的方法處理相應的原料，得到表32所示的化合物。表32tableseeoriginaldocumentpage138製備實施例378(1)在氬氣氣氛下，向在二氯甲烷(IOml)中的2-(4-氟苯基)-4-(2-羥乙基)-5-(3-噻吩基)噁唑(300mg)溶液在冰-冷卻下相繼加入甲烷磺醯氯(96!il)和三乙胺(188pi),並且於室溫將混合物攪拌3小時。將反應混合物倒入水中並且用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑，得到2-(4-氟苯基)-4-(2-甲烷磺醯氧乙基)-5-(3-噻吩基)噁唑的粗產品。(2)在冰-冷卻下，向在N，N-二甲基甲醯胺(IOnil)中的甲烷磺醯胺(136mg)溶液加入氫化鈉(57mg，60%礦物油)，並且於室溫將混合物攪拌l小時。在將混合物再次冰-冷卻後，向混合物中加入在(l)中得到的粗產品的N，N-二甲基甲醯胺溶液，並且於室溫將得到的混合物攪拌1小時並且然後於60。C攪拌1整夜。將反應混合物冰-冷卻，然後將其倒入氯化銨水溶液中並且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。在通過矽膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=4:1)純化得到的剩餘物後，在甲醇(5ml)中溶解得到的產品，並且向溶液中加入0.5M甲醇鈉(562pl，甲醇溶液)並且在減壓下除去溶劑，得到為無色粉末的2-(4-氟苯基)-4-甲垸磺醯氨基乙基-5-(3-噻吩基)噁唑鈉鹽(143mg)。MS.ESI(m/z):365(M-Na)製備實施例379(1)將在叔-丁醇(30ml)中的2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基乙酸(1.5g)，二苯基磷醯疊氮(1.28ml)和三乙胺(0.83ml)混合物回流1天。反應混合物冷卻之後，在減壓下除去溶劑。向剩餘物中加入水並且用氯仿萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。向剩餘物中加入氯仿，將混合物加熱並且通過過濾除去不溶性物質，並且在減壓下濃縮濾出液。通過矽膠柱層析法(溶劑乙酸乙酯正乙烷=1:9今1:7)純化剩餘物，得到4-(叔-丁氧羰基氨基)甲基-2-(4-氟苯基-5-(3-噻吩基)噁唑(501mg)。MS'APCI(m/z):375(MH+)139(2)於室溫將在4N氯化氫-二噁垸溶液中的4-(叔-丁氧羰基氨基)甲基-2-(4-氟苯基-5-(3-噻吩基)噁唑(455mg)的溶液攪拌13小時。在減壓下濃縮反應混合物，並且通過與甲苯一起蒸發除去餘下的揮發性物質，將得到的剩餘物與乙醚一起磨碎，得到為無色粉末的4-氨基甲基-2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑鹽酸鹽(288mg)。MS'APCI(m/z):275(MH+)製備實施例380(1)在丙酮-冰冷卻下，向在二氯甲烷(5ml)中的4-氨基甲基-2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑(110mg)懸浮液中相繼滴加甲垸磺醯氯(0.036ml)和三乙胺(O.15ml)。於0。C將反應混合物攪拌1小時，並且再於室溫攪拌2小時。向反應混合物中加入飽和的氯化銨水溶液並且用氯仿萃取。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑氯仿甲醇=100:0今95:5)純化剩餘物，得到N_[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]甲垸磺醯胺的粗產品(140mg)。(2)在甲醇(5ml)和四氫呋喃(5ml)中溶解粗的N-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]甲烷磺醯胺(133mg)，並且向溶液中加入0.5M甲醇鈉(0.72ml，甲醇溶液)，並且於室溫攪拌10分鐘。將得到的剩餘物與丙酮一起磨碎，得到N-[2-(4-氟苯基)-5-(3-噻吩基)噁唑-4-基]甲烷磺醯胺鈉鹽(U2mg)。製備實施例381至429通過使用相應的原料，用類似於製備實施例63的方法，製備表33所示的下列化合物。tableseeoriginaldocumentpage141表33(續)tableseeoriginaldocumentpage142tableseeoriginaldocumentpage143表33(續)tableseeoriginaldocumentpage144表33(續)tableseeoriginaldocumentpage145表33(續)tableseeoriginaldocumentpage146表33(續)tableseeoriginaldocumentpage147tableseeoriginaldocumentpage148表33(續)tableseeoriginaldocumentpage149表33(續)tableseeoriginaldocumentpage150表33(續)tableseeoriginaldocumentpage151表33(續)製備實施例序號化學結構土卜物理常數等425Cl自由態的物質粉末MS.APC工(m/z):384/386(M+H)+426)=(0飛0自由態的物質晶體熔點112-113DCMS.APC工(m/z):420(M+H)+427自由態的物質晶體烙點80-81oCMSAPC工(m/z):328(M+H)+4280\^NCH3自由態的物質晶體熔點168.5-169.5。CMS.APC工(m/z):365(M+H)+152tableseeoriginaldocumentpage153製備實施例430至479通過使用相應的原料，用類似於製備實施例148或152的方法，製備表34所示的下列化合物。表34tableseeoriginaldocumentpage154tableseeoriginaldocumentpage155表34(續)tableseeoriginaldocumentpage156表34(續)tableseeoriginaldocumentpage157表34(續)tableseeoriginaldocumentpage158表34(續)製備實施例序號化學結構±卜rrrr物理常數等450粉末ES工.MS(m/z):388/390(M-Na)-451。.Na粉末ESI-MS(m/z):392/394(M-Na)-452^"-^CH3Na粉末ES工.MS(m/z):333/335(M-Na)-453C'^f^/。o一，~/粉末ESI-MS(m/z):373/375(M-Na)-159表34(續)tableseeoriginaldocumentpage160表34(續)tableseeoriginaldocumentpage161表34(續)tableseeoriginaldocumentpage162tableseeoriginaldocumentpage163tableseeoriginaldocumentpage164tableseeoriginaldocumentpage165表34(續)tableseeoriginaldocumentpage166製備實施例480將在乙酸(150ml)中的3-(4-氯苯甲醯氨基)-4-苯基-4-氧基丁酸乙酯(25g)混合物加熱至130。C，並且向混合物中加入大量過量的乙酸銨。通過TLC證實反應完成後，將反應混合物冷卻。向混合物中加入冰-水並且用乙酸乙酯萃取混合物。用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機層，並且用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。將剩餘物從二異丙醚中結晶，得到2-(4-氯苯基)-4-苯基嘛唑-5-基乙醯胺(IO.42g)。formulaseeoriginaldocumentpage166製備實施例481在20。C以下，向在N，N-二甲基甲醯胺(50ml)中的2-(4-氯苯基)-4-苯基咪唑-5-基乙醯胺(10.00g)溶液滴加8.9ml的磷醯氯(8.9ml)，並且於室溫將混合物攪拌1小時。向混合物中加入冰-水和乙酸乙酯，並且通過碳酸氫鈉中和混合物。收集有機層，用鹽水洗滌，並且用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。將剩餘物從二異丙醚中結晶，得到2-(4-氯苯基)-5-氰基甲基-4-苯基咪唑(6.85g)。MS.EI(m/z):293(M+)製備實施例482以類似於製備實施例112的方法處理相應的原料，得到2-(5-氯噻吩-3-基)-5-羥甲基-4-(3-吡啶基)咪唑。MS'APCI(m/z):292(MH+)製備實施例483以類似於製備實施例130的方法處理相應的原料，得到2-(4-氟苯基)-5-甲硫基甲基-4-苯基鹽酸鹽。MS.APCI(m/z):298(M+)製備實施例484以類似於製備實施例141的方法處理相應的原料，得到2-(4-氟苯基)-5-(3-吡啶基)噁唑-4-基乙酸鹽酸鹽。MS.APCI(m/z):299(M+)製備實施例485將在四氫呋喃(15ml)中的2-(2-羥甲基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(212mg)和氧化錳(2g)混合物回流l小時。將反應混合物過濾，並且用四氫呋喃洗滌，並且在減壓下濃縮濾出液。通過矽膠柱層析法(溶劑..氯仿甲醇=30:1+20:1)純化剩餘物，得到為橙色晶體的2-(2-甲醯基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(93mg)。MS.APCI(m/z):284(MH+)製備實施例486在氬氣氣氛於，於冰浴中向在四氫呋喃(5ml)中的2-(2-甲醯基噻吩-3-基)-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(68mg)溶液滴加3M甲基溴化鎂(O.24ml，乙醚溶液)，並且於相同溫度將混合物攪拌30分鐘。向混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，並且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑-氯仿甲醇=20:1)純化剩餘物，得到為橙褐色粉末的2-[2-(1-羥乙基)噻吩-3-基]-5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑二鹽酸鹽(60mg)。MS.APCI(m/z):300(MH+)製備實施例487(1)於室溫將在四氯化碳(7ml)中的4-(2-噻吩基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基乙酸乙酯(140mg)，N-氯琥珀醯亞胺(62mg)和催化劑量的70%高氯酸水溶液的混合物攪拌l整夜。將反應混合物倒入水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和並且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層並且用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=95:5)純化得到的剩餘物，得到為無色粉末的4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基乙酸乙酯(39.6mg)。MS.APCI(m/z):366/368(腿+)(2)按照常規的方法，水解在上面(l)中得到的化合物，得到4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噁唑-5-基乙酸鈉鹽。ESI,MS(rn/z):336/338(M-Na)-製備實施例488至502以類似於製備實施例147的方法處理相應的原料，得到下表35所示的化合物。表35tableseeoriginaldocumentpage169表35(續)tableseeoriginaldocumentpage170tableseeoriginaldocumentpage171tableseeoriginaldocumentpage172製備實施例503至517以類似於製備實施例148的方法處理相應的原料，得到下表36所示的化合物。表36tableseeoriginaldocumentpage173tableseeoriginaldocumentpage174表36(續)tableseeoriginaldocumentpage175tableseeoriginaldocumentpage176表37tableseeoriginaldocumentpage177製備實施例522至525以類似於製備實施例152的方法處理相應的原料，得到下表38所示的化合物。表38tableseeoriginaldocumentpage178製備實施例526至528以類似於製備實施例330的方法處理相應的原料，得到下表39所示的化合物。表39tableseeoriginaldocumentpage179tableseeoriginaldocumentpage180製備實施例532至536以類似於製備實施例227的方法處理相應的原料，得到下表41所示的化合物。表41tableseeoriginaldocumentpage181表41(續)tableseeoriginaldocumentpage182製備實施例537於70。C將在N,N-二甲基甲醯胺(IOml)中的3-溴-4_(5-氯噻吩-2-基)-4-氧基丁酸乙酯(651mg)和4-氟硫苯甲醯胺(310mg)混合物攪拌2小時。冷卻後，向反應混合物物加入水，並且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過NH矽膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯二10:1)純化得到的剩餘物，得到4-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噻唑5-基乙酸乙酯(471mg)。MS.APCI(m/z):382/284(MH+)製備實施例538至567以類似於製備實施例537的方法處理相應的原料，得到下表42所示的化合物。表42tableseeoriginaldocumentpage183表42(續)tableseeoriginaldocumentpage184表42(續)tableseeoriginaldocumentpage185表42(續)tableseeoriginaldocumentpage186表42(續)tableseeoriginaldocumentpage187tableseeoriginaldocumentpage188表42(續)tableseeoriginaldocumentpage189表42(續)tableseeoriginaldocumentpage190製備實施例568至597以常規的方法水解相應的原料，得到下表43所示的化合物。表43tableseeoriginaldocumentpage191tableseeoriginaldocumentpage192表43(續)tableseeoriginaldocumentpage193表43(續)tableseeoriginaldocumentpage194表43(續)tableseeoriginaldocumentpage195tableseeoriginaldocumentpage196表43(續)tableseeoriginaldocumentpage197表43(續)tableseeoriginaldocumentpage198製備實施例598至599以類似於製備實施例359的方法處理相應的原料，得到下表44所示的化合物。表44tableseeoriginaldocumentpage199製備實施例600至601以常規的方法水解相應的原料，得到下表45所示的化合物。tableseeoriginaldocumentpage200通過矽膠柱層析法(溶劑己垸乙酸乙酯二20:1)純化，並且與乙烷一起磨碎，得到為淡黃色粉末的5-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯基)噻唑4-基乙酸乙酯(667mg)。MS.APCI(m/z):382/284(MH+)製備實施例603至607以類似於製備實施例602的方法處理相應的原料，得到下表46所示的化合物。表46tableseeoriginaldocumentpage202表46(續)tableseeoriginaldocumentpage203製備實施例608至612以常規的方法水解相應的原料，得到下表47所示的化合物。表47tableseeoriginaldocumentpage203tableseeoriginaldocumentpage204表48tableseeoriginaldocumentpage205表48(續)tableseeoriginaldocumentpage206tableseeoriginaldocumentpage207tableseeoriginaldocumentpage208表49(續〉tableseeoriginaldocumentpage209表49(續)tableseeoriginaldocumentpage210製備實施例632(1)在甲醇(50ml)中溶解2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑4-基乙酸乙酯(4.5g)，並且於0。C在溶液中將氨飽和，並且允許混合物在室溫下放置3天。除去溶劑後，向剩餘物中加入甲醇。收集得到的沉澱物，並且乾燥，得到2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑4-基乙醯胺(4.2g)。熔點202-203。CMS-EI(m/z):328(M+)(2)向在氯仿(50ml)中的2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑4-基乙醯胺(3.4g)和磷醯氯(3ml)溶液加入一滴吡啶，並且將混合物回流8小時。將冷的稀氨水倒入混合物中並且收集有機層。在減壓下除去溶劑後，向剩餘物中加入乙醇並且通過過濾收集晶體，得到2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑4-基乙腈(3.1g)。熔點118-120。CMS.EI(m/z):310(M+)(3)向在N，N-二甲基甲醯胺(30ml)中的2-(4-氯苯基)-5-苯基噻唑4-基乙腈(2.33g)溶液加入疊氮化鈉(1.40g)和氯化銨(1.3g)，並且於90。C攪拌混合物12小時。在減壓下除去溶劑後，向剩餘物中加入乙酸乙酯和水。收集有機層，千燥，並且在減壓下除去溶劑。從氯仿和甲醇中重結晶剩餘物，得到5-[2-(4-氯苯基)-5-苯基-噻唑-4-基甲基]四唑(l.75g)。熔點213-214°CMS.EI(m/z):353(M+)製備實施例633至641以類似於製備實施例43，135，608的方法或常規己知的方法處理相應的原料，得到下表50所示的化合物。tableseeoriginaldocumentpage212tableseeoriginaldocumentpage213表50(續)tableseeoriginaldocumentpage214參考實施例642至644以類似於實施例608或632的方法，或類似於日本臨時專利出版物167685/1986所述的方法，製備表50a所列的下列化合物。tableseeoriginaldocumentpage215參考實施例1(1)於室溫將在乙醇(40ml)中的2-乙醯嘧啶(2.90g)，羥基胺鹽酸鹽(2.48g)和三乙胺(5.3ml)混合物攪拌1整夜。將反應混合物倒入水中，並且用二氯甲垸萃取。用飽和硫酸銨水溶液和鹽水洗漆有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑，得到為無色粉末的2-乙醯基嘧啶肟(4.44g)。MS'APCI(m/z):138(MH+)(2)於室溫將在嘧啶(40ml)中的2-乙醯基嘧啶躬(4.40g)和對-甲苯磺醯氯(6.79g)攪拌l整夜。將反應混合物倒入冰-水中並且通過過濾收集沉澱的粗產品。通過10%的鹽酸中和濾出液，並且用乙酸乙酯萃取。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。得到的剩餘物和先前得到的粗產品合併，並且與乙醚一起磨碎，得到為無色粉末的0-對-甲苯磺醯基-2-乙醯基嘧啶肟(4.53g)。(3)向冰-冷卻的乙醇(19ml)中加入氫化鈉(681mg，60%礦物油)，並且於室溫將混合物攪拌30分鐘。於冰-冷卻下，向溶液中滴加在乙醇(16ml)中的0-對-甲苯磺醯基-2-乙醯基嘧啶肟(4.51g)溶液和四氫呋喃(10ml)溶液，並且於室溫將得到的混合物攪拌1.5小時。向反應混合物中加入乙醚(150ml)並且通過過濾除去不溶性物質。用2N的鹽酸萃取濾出液，並且在減壓濃縮水層。將得到的剩餘物與丙酮-乙醇一起磨碎，得到為灰褐色粉末的2-(2-氨基乙醯)嘧啶鹽酸鹽(2.87g)。MS,APCI(m/z):138(MH+)參考實施例2至4用類似於參考實施例1的方法處理相應的原料化合物，得到下表51所示的化合物。表51tableseeoriginaldocumentpage217參考實施例5(1)向在47%氫溴酸水溶液(40ml)和乙酸(40ml)中的l-(3_吡啶基)-1-丁酮(20.0g)溶液加入溴(15.2ml)，並且於60。C將混合物攪拌30分鐘。將反應混合物倒入冰-水中，並且在加入飽和的硫代硫酸鈉水溶液後，向混合物中加入碳酸鉀以調節pH至4。用乙酸乙酯萃取反應混合物。相繼用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，並且用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下除去溶劑，得到為褐色油的溴-1_(3-吡啶基)-1-丁酮的粗產品(30.15g)。(2)在N，N-二甲基甲醯胺(IOOml)中溶解在(l)中得到的粗產品，並且在冰-冷卻下向溶液中加入疊氮化鈉(9.50g)，並且於室溫將得到的混合物攪拌l小時。向反應混合物中加入水，並用乙酸乙酯萃取三次，用鹽水洗漆合併的有機層，並且用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下除去溶劑，並且通過矽膠快速柱層析法(溶劑正己垸乙酸乙酯二2:1)純化剩餘物，得到為淡黃色油的2-疊氮基-1-(3-吡啶基)-l-丁酮(18.65g)。MS.APCI(m/z):191(MH+)(3)在氫氣氣氛下，於室溫將在甲醇(200ml)中的2-疊氮基-l-(3-吡啶基)-l-丁酮(18.60g)，二碳酸二叔丁酯(23.50g)和l(Fo鈀-碳(2.70g)混合物攪拌l小時。在通過過濾除去鈀-碳後，在減壓下除去溶劑並且通過矽膠快速柱層析法(溶劑正己烷乙酸乙酯二2:l今l:1)純化剩餘物，得到為淡黃紅色油的2-(叔丁氧羰基氨基)-1-(3-吡啶基)-l-丁酮(20.53g)。(4)將在乙醇(100ml)中的2-(叔丁氧羰基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(20.50g)和6N鹽酸(38.8ml)混合物回l小時。冷卻後，在減壓下濃縮反應混合物，並且將得到的剩餘物與乙醇-乙酸乙酯(l:l)一起磨碎，得到為灰紅紫色晶體粉末的2-氨基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮二鹽酸鹽(13.40g)。熔點199至201。C(分解)參考實施例6至8用類似於參考實施例5的方法處理相應的原料化合物，得到下表52所示的化合物。表52tableseeoriginaldocumentpage219參考實施例9向在氯仿(IOml)中的由6-甲基煙酸(245mg)製備的醯基氯溶液中加入2-氨基-1-(3-吡啶基)-l-丁酮二鹽酸鹽(356mg)和三乙胺(1.05ml)，並且將混合物攪拌30分鐘。將混合物倒入水中並且用乙酸乙酯萃取。收集有機層，用鹽水洗滌並且用無水硫酸鈉乾燥。在減壓下除去溶劑，得到2-(6-甲基菸鹼基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮的粗產品(425mg)。參考實施例10(1)於室溫將在乙酸乙酯(l升)和水(0.6升)中的3-(2-氨基乙醯基)吡啶二鹽酸鹽(50.00g)，4-氟苯甲醯氯(41.71g)和碳酸氫鈉(100.44g)混合物攪拌2小時。向反應混合物中加入四氫呋喃(O.5升)和水(l升)，並且收集有機層。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥並且在減壓下除去溶劑。得到的剩餘物和乙酸乙酯一起磨碎，得到為灰黃粉末的3-[2-(4-氟苯甲醯基)氨基乙醯基]吡啶(40.87g)。熔點164.5至165.5。CMS.APCI(m/z):259(MH+)(2)在冰-丙酮冷卻下，向在N,N-二甲基甲醯胺(10ml)中的3-[2-(4-氟苯甲醯基)氨基乙醯基]吡啶(500mg)溶液加入氫化鈉(8L3mg，60%礦物油)和丙烯腈(113mg)，並且在氬氣氣氛下，於相同溫度將混合物攪拌IO分鐘。將混合物慢慢地暖和至0。C並且於相同的溫度攪拌30分鐘。向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液，並且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。得到的4-氰基-2_(4-氟苯甲醯氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮的粗產品(500mg)。參考實施例11(1)在冰-冷卻下，向乙酸酐(2.39ml)滴加甲酸(0.97ml)，並且於50。C將混合物攪拌30分鐘。再次冰-冷卻混合物，並且用四氫呋喃(9ml)稀釋。向混合物中加入2-氨基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮二鹽酸鹽(600mg)和三乙胺(1.41ml)，並且於冰-冷卻下攪拌混合物1.5小時，向反應混合物加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，並且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。將得到的剩餘物與乙酸乙酯-乙醚一起磨碎，得到為無色粉末的2-甲醯基氨基-l-(3-吡啶基)-1-丁酮(440mg)。MS.APCI(m/z):193(MH+)(2)於100。C將在乙酸(5ml)中的2-甲醯基氨基-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(640mg)和乙酸銨(5.13g)混合物攪拌1.5小時。冷卻後，向反應混合物中加入28%的氨水，並且用氯仿萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。將得到的剩餘物與乙酸乙酯-乙醚一起磨碎，得到為無色粉末的5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(520mg)。MS.APCI(m/z):174(MH+)(3)向在甲醇(40ml)中的5-乙基-4-(3-吡啶基)咪唑(1.50g)和乙酸鉀(2.55g)溶液加入碘(2.86g)，並且於室溫攪拌混合物l整夜。向混合物中加入水和乙酸乙酯，並且收集有機層，用飽和硫代硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌並且用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過NH矽膠快速柱層析法(溶劑乙酸乙酯)純化得到的剩餘物，得到5-乙基-2-碘-4-(3-吡啶基)咪唑(1.75g)。MS.APCI(m/z):300(MH+)參考實施例12(1)於室溫將在二氯甲烷(20ml)和水(20ml)中的a-氨基-2-噻吩乙酸甲酯(1.48g)，4-氟苯甲醯氯(1.64g)和碳酸氫鈉(2.89g)混合物攪拌l整夜。收集有機層，用水和鹽水洗滌，並且在減壓下除去溶劑。將得到的剩餘物與乙酸乙酯-己烷一起磨碎，得到為無色粉末的a_(4-氟苯甲醯基氨基)-2-噻吩乙酸甲酯(2.40g)。MS.APCI(m/z):294(MH+)(2)在氬氣氣氛下，於-78。C向在四氫呋喃(45ml)中的二異丙基胺(2.48g)溶液滴加1.6M正丁基鋰(15.71ml，正己垸溶液)，並且在攪拌30分鐘之後，向混合物中滴加在四氫呋喃(5ml)中的乙酸乙酯(2.16g)溶液。向混合物中慢慢地滴加在四氫呋喃(15ml)中的a-(4-氟苯甲醯基氨基)-2-噻吩乙酸甲酯(2.40g)溶液，並且將混合物攪拌l小時。向混合物中加入飽和的氯化銨水溶液並且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠快速柱層析法(溶劑氯仿乙醇=100:1)純化得到的剩餘物，得到為淡黃色油的4-(4-氟苯甲醯基氨基)-4-(2-噻吩基)乙醯乙酸乙酯(2.53g)。MS.APCI(m/z):350(腿+)參考實施例13(1)於室溫向在N，N-二甲基甲醯胺(IOml)中的苯並[b]呋喃-5-羧酸(1.30g)和異氰基乙酸甲酯(834mg)溶液加入氰基磷酸二乙酯(1.33ml)和三乙胺(3.6ml)，並且攪拌混合物l整夜。在減壓下除去溶劑後，向剩餘物中加入檸檬酸水溶液和乙酸乙酯，收集有機層，相繼用擰檬酸水溶液，水，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠快速柱層析法(溶劑正己烷乙酸乙酯=1:1)純化得到的剩餘物，得到5-(5-苯並[b]呋喃基)噁唑-4-羧酸甲酯的粗產品(1.14g)。(2)向在甲醇(20ml)和四氫呋喃(5ml)中的5-(5-苯並[b]呋喃基)噁唑-4-羧酸甲酯的粗產品(1.14g)溶液加入濃鹽酸(8ml)，並且攪拌混合物1整夜。在減壓下濃縮反應混合物，並且將得到的混合物與甲醇-乙醚-丙酮一起磨碎，得到5-(氨基乙醯基)苯並[b]呋喃鹽酸鹽(600mg)。MS'APClWz):176(MH+)參考實施例14用類似於參考實施例13(1)和(2)的方法處理相應的原料化合物，得到下表53所示的化合物。表53tableseeoriginaldocumentpage223參考實施例15至19用類似於參考實施例IO(I)的方法處理相應的原料化合物，得到下表54所示的化合物。表54tableseeoriginaldocumentpage224參考實施例20(1)向在乙腈(150ml)中的2-氯-5-(溴乙醯基)噻吩(28.04g)溶液加入二甲醯亞胺鈉(13.35g)，並且於室溫將混合物攪拌45分鐘，接著於50。C攪拌2.5小時。用希來特(Celite)過濾反應混合物，用四氫呋喃洗滌不溶性物質，將濾出液和洗漆後的溶液合併並且在減壓下除去溶劑。將剩餘物從二異丙醚中結晶，得到2-氯-5-(二甲醯基氨基乙醯基)噻吩的粗晶體(20.63g)。(2)向2-氯-5-(二甲醯基氨基乙醯基)噻吩的粗晶體中加入氫氧化鉀(0.60g)，乙醇(70ml)和四氫呋喃(40ml)，並且丁室溫將混合物攪拌1小時。在減壓下除去溶劑後，向剩餘物中加入四氫呋喃(150ml)和無水硫酸鎂，並且通過過濾除去不溶性物質並且用四氫呋喃洗滌。將濾出液和洗滌後的溶液合併並且在減壓下除去溶劑。將剩餘物從二異丙醚-乙酸乙酯中結晶，得到灰褐色晶體的2-氯-5-(二甲醯基氨基乙醯基)噻吩2-氯-5-(二甲醯基氨基乙醯基)噻吩(14.81g)。熔點111至113。CMS.APCI(m/z):204(MH+)(3)在冰-冷卻下，向在N,N-二甲基甲醯胺(400ml)中的2-氯-5-(二甲醯基氨基乙醯基)噻吩(20.1g)溶液加入氫化鈉(4.44g，60%礦物油)，並且在氬氣氣氛下，於室溫將混合物攪拌l小時。在冰-冷卻之後，向混合物中滴加溴乙酸乙酯(20.8g)，並且於室溫將混合物攪拌2小時。冷卻後，向反應混合物中加入冰。然後同樣將水和乙酸乙酯加入到混合物中。收集有機層，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑正己烷乙酸乙酯=6:1)純化得到的剩餘物，得到為淡黃色油的4-(5-氯噻吩-2-基)-3-甲醯基氨基-4-氧基丁酸乙酯(17.8g)。MSAPCI(m/z):290/292(MH+)(4)在冰-冷卻下，向在乙醇(178ml)中的4-(5-氯噻吩-2-基)-3-甲醯基氨基-4-氧基丁酸乙酯(17.8g)溶液加入4N氯化氫-二噁烷溶液(178ml)，並且於室溫將混合物攪拌18小時。反應完成後，在減壓下除去溶劑，並且將得到的剩餘物與乙酸乙酯一起磨碎，得到為無色粉末的4-(5-氯噻吩-2-基)-3-氨基-4-氧基丁酸乙酯鹽酸鹽(14.2g)。MS.APCI(m/z):262/264(MH+)參考實施例21用類似於參考實施例20(1)至(4)的方法處理相應的原料化合物，得到下表55所示的化合物。表55tableseeoriginaldocumentpage226參考實施例22(1)於85。C將N-(5-苯並[b]呋喃甲醯基)天冬酸3-甲酯(l.Og)和乙酸酐(IOml)的混合溶液攪拌l小時。將反應混合物冷卻至室溫，並且在減壓下除去溶劑。將得到的剩餘物從正己烷-乙醚中結晶，得到為無色粉末的2-(5-苯並[b]呋喃基)-4-甲氧羰基甲基-5-氧基-2-噁唑啉(751mg)。(2)在冰-冷卻下，向在乙酸乙酯(8ml)中的2-(5-苯並[b]呋喃基)-4-甲氧羰基甲基-5-氧基-2-噁唑啉(410rag)和3-噻吩甲醯氯(242mg)混合物加入三乙胺(0.23ml)，並且於室溫將混合物攪拌O.5小時。向混合物中加入乙酸乙酯，過濾混合物，並且在減壓下濃縮得到的濾出液。於室溫將得到的剩餘物與吡啶(3.6ml)的混合物攪拌10分鐘，接著於60。C攪拌2小時。然後，向混合物中加入乙酸(1.35ml)並且於80。C將得到的混合物攪拌1.5小時。冷卻後，向剩餘物中加入水和乙酸乙酯，收集有機層，相繼用10%的鹽酸水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑己烷乙酸乙酯=5:1)純化得到的剩餘物，得到為無色粉末的3-(5-苯並[b]呋喃甲醯氨基)-4-(3-噻吩基)-4-氧基丁酸甲酯(253mg)。MS.APCI(m/z):358(MH+)參考實施例23用類似於參考實施例IO(I)的方法處理相應的原料化合物，得到2-[2-(4-氟苯甲醯氨基)乙醯基]噻吩。參考實施例24(1)在氬氣氣氛下，向在甲醇(150ml)中的5-(5-氯噻吩-2-基)噁唑-4-羧酸甲酯(12.6g)溶液加入4N氯化氫-二噁垸溶液(100ml)，並且於70。C攪拌1整夜。冷卻反應混合物並且在減壓下除去溶劑，並且將得到的剩餘物與丙酮一起磨碎，得到為無色粉末的2-氨基-3-(5-氯噻吩-2-基)-3-氧基丙酸甲酯鹽酸鹽(13.9g)。MS.APCI(m/z):234(MH+)(2)於室溫將在乙酸乙酯(IOOral)和水(10ml)中的2-氨基-3-(5-氯噻吩-2-基)-3-氧基丙酸甲酯鹽酸鹽(6.0g)，4-氟苯甲醯氯(4.23g)和碳酸氫鈉(11.2g)混合物攪拌2小時。收集有機層，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥並且在減壓下除去溶劑。將得到的剩餘物與乙醚一起磨碎，得到為無色粉末的3-(5-氯噻吩-2-基)-2-(4-氟苯甲醯氨基)-3-氧基丙酯甲酯(7.3g)。MS.APCIWz):356/358(MH+)參考實施例25在氫氣氣氛下，於室溫將在N，N-二甲基甲醯胺(IOml)中的l，2,3，4-四氫喹啉-6-羧酸(2g)，32%福馬林水溶液(2ml)和10%鈀-碳(400mg)混合物攪拌l小時。通過過濾除去鈀-碳後，在減壓下除去溶劑，並且將得到的剩餘物與乙醚一起磨碎，得到淡黃色粉末的1-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-羧酸(1.98g)。ESI.MS(m/z):190(M-H)-參考實施例26用類似於參考實施例25的方法處理相應的原料化合物，得到1-甲基a引哚啉-5-羧酸。ESI.MS(m/z):176(M-H)-參考實施例27將在2N氫氧化鈉水溶液(2ml)和甲醇(15ml)中的6-甲氧基甲基菸鹼酸甲酯(737mg)混合物回流l整夜。冷卻後，在減壓下濃縮反應混合物，並且將得到的剩餘物與乙醚一起磨碎，得到為無色粉末的6-甲氧基甲基菸鹼酸鈉鹽(754mg)。ESI.MS(m/z):166(M-Na)參考實施例28(1)向在四氫呋喃(5ml)中的6-溴甲基菸鹼酸甲酯(350rag)溶液加入50%二甲胺水溶液(3ml)，並且於室溫強力攪拌混合物IO分鐘。向反應混合物中加入水並且用乙酸乙酸萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑氯仿甲醇=100:1)純化得到的剩餘物，得到為淡褐色粉末的6-(二甲胺基)甲基菸鹼酸甲酯(276mg)。MS.APCI(m/z):195(,)(2)將6-(二甲胺基)甲基菸鹼酸甲酯(256mg)和ION鹽酸的混合物回流1整夜。冷卻後，在減壓下濃縮反應混合物，得到無色粉末的6-(二甲胺基)甲基菸鹼酸鹽酸鹽(329mg)。MS.APCI(m/z):181(MH+)參考實施例29向在氯仿(50ml)中的3-(2-氨基乙醯基)吡啶二鹽酸鹽(5.23g)懸浮液加入二碳酸二叔丁酯(5.73g)和三乙胺(10.5ml)，並且將混合物攪拌1小時。向反應混合物中加入水，並且用氯仿萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並且向其中加入活性炭並且通過過濾除去不溶性物質。在減壓下濃縮濾出液，並且通過中壓柱層析法(溶劑氯仿甲醇二30:1^20:1)純化剩餘物，並且與二異丙醚一起磨碎，得到3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙醯基)吡啶(3.20g)。熔點98至99。CMS-APCI(m/z):237(MH+)參考實施例30(1)於室溫將在乙腈(2.5ml)中的(2-甲氧基)苯甲醯溴化物(550mg)和二甲醯亞胺鈉(274mg)混合物攪拌30分鐘，然後於70。C攪拌24小時。通過過濾除去不溶性物質，用乙腈洗滌並且在減壓下濃縮濾出液。通過矽膠柱層析法(溶劑..己烷乙酸乙酯=2:1)純化剩餘物，並且與己垸-乙酸乙酯一起磨碎，得到為無色粉末的2-(二甲醯基氨基)-2'-甲氧苯乙酮(4.40g)。(2)於室溫將2-(二甲醯基氨基)-2'-甲氧苯乙酮(3.28g)和5。/。鹽酸-乙醇溶液(37ml)混合物攪拌17小時。在減壓下濃縮反應混合物，並且與乙醚一起磨碎。再向粉末中加入5%氯化氫-乙醇溶液並且於室溫將混合物攪拌1天，並且在減壓下濃縮混合物。用乙醚和乙酸乙酯洗滌剩餘物，得到為無色固體的2-氨基-2'-甲氧苯乙酮鹽酸鹽(2.91g)。MS,APCI(m/z):166(MH+)參考實施例31於室溫將外消旋a-氨基-2-噻吩乙酸甲酯(5.59g)，N-氯琥珀亞胺229(4.67g)和乙酸(60ml)的混合物攪拌1整夜。在減壓下濃縮反應混合物，向得到的剩餘物中加入水，並且用乙酸乙酯萃取混合物。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。向得到的剩餘物中加入甲醇(40ml)和4N氯化氫-二噁烷溶液(30ml)，在減壓下除去溶劑，並且通過使用乙醚和甲醇磨碎剩餘物，得到灰褐色粉末的外消旋a-氨基-2-(5-氯噻吩)乙酸甲酯鹽酸鹽(4.24g)。MSAPCI(m/z):206/208(MH+)參考實施例32至46用類似於參考實施例12(1)的方法處理相應的原料化合物，得到下表56所示的化合物。tableseeoriginaldocumentpage231表56(續)tableseeoriginaldocumentpage232表56(續)tableseeoriginaldocumentpage233參考實施例47至61用類似於參考實施例12(2)的方法處理相應的原料化合物，得到下表57所示的化合物。表57參考實施例序號化學結構土卜JUL物理常數等47。《V0CH3自由態的物質粉末MSAPC工(m/z)390/392(M+H)+48自由態的物質粉末MS.APC工(m/z)396/398(M+H)+49C、自由態的物質粉末MS.APC工(m/z):377(M+H)+50自由態的物質粉末MSAPC工(m/z):388(M+H)+51CH3。o一0CH3自由態的物質粉末MS.APC工(m/z):377(M+H)+表57(續)tableseeoriginaldocumentpage235表57(續)tableseeoriginaldocumentpage236參考實施例62至66用類似於參考實施例io(i)的方法處理相應的原料化合物，得到下表58所示的化合物。表58tableseeoriginaldocumentpage237參考實施例67在氬氣氣氛下，於室溫向在N，N-二甲基甲醯胺(50ml)中的4-氯-3-氟苯甲醛(IOg)溶液加入氰化鈉(620mg)，並且在相同的溫度將混合物攪拌3小時。然後，向溶液中滴加在N，N-二甲基甲醯胺(25ml)中的丙烯酸乙酯(5.2ml)溶液，於室溫將得到的混合物攪拌3小時。將反應混合物倒入水中並且用乙醚萃取。用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑己垸乙酸乙酯=20:1)純化得到的剩餘物，得到為灰黃色粉末的4-(4-氯-3-氟苯基)-4-氧基丁酸乙酯(9.4g)。MS.APCI(m/z):259/261(腿+)參考實施例68在氬氣氣氛下，將在二噁垸(40ml)中的琥珀酸單乙酯單鹽酸鹽(2.0g)，三丁基(3-噻吩基)錫(5.44g)和二(三苯基膦)氯化鈀(853mg)混合物回流3小時。冷卻後，向剩餘物中加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，並且用乙酯乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。通過矽膠柱層析法(溶劑己垸乙酸乙酯=6:1)純化得到的剩餘物，並且從乙酸乙酯-己烷中重結晶，得到為灰黃色粉末的4-(3-噻吩基)-4-氧基丁酸乙酯(L4g)。MS'APCI(m/z):213(MH+)參考實施例69在冰-冷卻下，向在二氯甲烷(9ml)中的4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧基丁酸乙酯(900mg)溶液加入溴(200Pl)，並且於相同溫度攪拌30分鐘後，將反應混合物暖和至室溫，並且攪拌混合物l小時。將反應混合物倒入冰-水中，並且向其中加入乙酸乙酯和乙醚。收集有機層，用水和鹽水洗漆，用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑，得到為灰褐色液體的3-溴-4-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧基丁酸乙酯(1.22g)。MS.APCI(m/z):326/328(MH+)238參考實施例70和71用類似於參考實施例69的方法處理相應的原料化合物，得到下表59所示的化合物。tableseeoriginaldocumentpage239參考實施例72在冰-冷卻下，向在N，N-二甲基甲醯胺(20ml)中的2-(甲硫基)吡啶-5-羧酸鈉鹽(1.50g)，氯化銨(2.09g)和卜羥基苯並三唑(1.27g)混合物相繼加入3-乙基-l-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.80g)和三乙胺(6.5ml),並且於室溫將混合物攪拌1整夜。向反應混合物加入氯化銨水溶液並且用乙酸乙酯萃取混合物，用水和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下除去溶劑。用乙醚-乙酸乙酯消化得到的剩餘物。然後，冷卻懸浮液並且過濾沉澱物，並且用乙醚-正己垸洗滌，得到(2-甲硫基)吡啶-5-羧醯胺(927mg)。MS.APCI(m/z):170(MH+)參考實施例73用類似於參考實施例72的方法處理相應的原料化合物，得到4,5_二甲基噻吩-2-羧醯胺。MS.APCI(m/z):156(MH+)參考實施例74向在甲醇(30ml)中的6-氯菸鹼醯胺(l.50g)加入氫化鈉(l.88g，60%礦物油)，並且於室溫將混合物攪拌24小時。向混合物中加入另一部分的氫化鈉(940mg，60%礦物油)，並且將得到的混合物於室溫下攪拌24小時，接著回流4.5小時。然後，冷卻反應混合物，向其中加入飽和的氯化銨水溶液並且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗漆有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並且在減壓下除去溶劑。將剩餘物與乙醚一起磨碎，得到為無色粉末的6-乙氧菸鹼醯胺(1.05g)。MS.APCI(m/z):167(MH+)參考實施例75將在氯仿(20ml)中的(2-甲硫基)吡啶-5-羧醯胺(569mg)和勞森氏試劑(2.72g)混合物回流l整夜。反應混合物冷卻後，通過NH矽膠柱層析法(溶劑乙酸乙酯)純化它。剩餘物與乙醚一起磨碎並且用正己烷洗滌，得到為淡黃色粉末的(2-甲硫基)吡啶-5-碳硫醯胺(247mg)。MS.APCI(m/z):186(麗+)參考實施例76至80用類似於參考實施例75的方法處理相應的原料化合物，得到下表60所示的化合物。表60tableseeoriginaldocumentpage241參考實施例81用類似於參考實施例13(1)的方法處理相應的原料化合物，得到5-(3-氯-4-氟苯基)噁唑-4-基羧酸甲酯。MS.APCI(m/z):256/258(MH+)參考實施例82和83用類似於參考實施例13(2)的方法處理相應的原料化合物，得到下表61所示的化合物。表61tableseeoriginaldocumentpage242參考實施例84至87用類似於參考實施例10(1)或參考實施例20(4)的方法處理相應的原料化合物，得到下表62所示的化合物。表62tableseeoriginaldocumentpage243參考實施例88至90用類似於參考實施例20(3)的方法處理相應的原料化合物，得到下表63所示的化合物。tableseeoriginaldocumentpage244實驗實施例1分離兔膀胱的鉀誘發收縮的松施效果由雄NZW兔(2.0-3.5kg)分離膀胱，並且將其浸泡在冰-冷的克雷布斯-碳酸氫鹽溶液(以mM表示118NaCl，4.7KC1，1.2，2.5CaCl2，MgS04，1.2K跳，11葡萄糖，25NaHC03)中。在除去黏膜層後，將膀胱切成縱長條(長5mm，寬3-4mm)。製品架於器官浴槽內，浴槽內含有10ml的維持於37。C的克雷布斯溶液，並且用95%02/5%C02充氣。因而，以初始張力2.0士1.0g拉伸製品，通過力-位移變換器測量等量張力下的變化。通過改變器官-浴液為高K+(30mM)克雷布斯溶液(以mM表示92.7NaCl，30KC1,1.2，2.5CaCl2，MgSO"1.2KH2P04，11葡萄糖，25Na線)，預先收縮製品。獲得穩定張力後，向器官浴槽中以累進方式加入化合物(10—8M-l(TM)。化合物的效果用0.lmM罌粟鹼產生的最大鬆弛百分比表示。計算出50%的鬆弛濃度(ECs。)，本發明的化合物的EC5。值的範圍(iiM)在下表64以A，B或C的等級表示。這些範圍如下所述。3》C〉1》B〉0.5>A表64tableseeoriginaldocumentpage246表64(續)tableseeoriginaldocumentpage247表64(續tableseeoriginaldocumentpage248實驗實施例2在麻醉老鼠中通過物質P誘導的規律性膀胱收縮的抑制效果為了實驗，使用體重在200至300g的史普拉格-道利(Sprague-Dawley)雌性老鼠(9至12周齡)。在氨基甲酸乙酯麻醉(皮下投藥劑量1.2g/kg)後，在右和左大腿靜脈中設置導管。一根靜脈導管用於投予化合物，並且另一根用於注射物質P(0.33pg/kg/miri)。發明人也插管至輸尿管導尿。將聚乙烯導管插入頸動脈，用於連續地監測動脈血壓及心跳速率。為了連續輸注，通過尿道，膀胱導尿管插入膀胱裡面，用繃帶打結圍繞尿道口入口處。為了測量膀胱內壓，導管的一端接至壓力傳感器。導管的另一端用於輸注鹽水入膀胱中。在血壓和心跳速率穩定後以及膀胱排空後，通過緩慢地用約0.6ml的鹽水裝填入膀胱進行膀胱體積壓力檢測法。約10分鐘後，靜脈注射物質P(O.33i!g/kg/min)開始穩定排尿反射。在得到穩定規律性的膀胱收約定收縮後，以15分鐘時間投予化合物。全部的化合物都溶解或懸浮在用於靜脈投藥的含有0.5。/。的吐溫(Tween)80鹽水中。在投藥試驗化合物之後，觀察35分鐘規律收縮頻率和膀胱內壓。作為結果，本發明的化合物降低膀胱規律性收縮的頻率，而不改變收縮的幅度。此外，發明人判定規律性收縮完全由投予0.25mg/kg的化合物抑制的時間(分鐘)。本發明所選擇的化合物的100%抑制時間(分鐘)以等級A，B或C示於下表65中。A》20>B210>C(分鐘)表65tableseeoriginaldocumentpage250tableseeoriginaldocumentpage251表65(續)tableseeoriginaldocumentpage252tableseeoriginaldocumentpage253表65(續)tableseeoriginaldocumentpage254實驗實施例3在分離兔膀胱中的高傳導率鈣-活性K通道開啟作用如在實驗實施例1中所述的一樣準備膀胱長條。簡而言之，在冰-冷的克雷布斯-碳酸氫鹽溶液中，將分離膀胱切割成為縱向長條，並且架設於器官浴槽中。初始張力為2.0+/-1.0g。通過高-K+(20mM或60mM)克雷布斯溶液收縮製品。本發明的活性成分顯示在20mMK+-收縮製品上的鬆弛效果，並且該效果由伊伯利歐毒素(iberiotoxin)阻斷，伊伯利歐毒素為一種選擇性高傳導率鈣-活化K通道阻斷劑。另外在活體動物試驗中，預先投予伊伯利歐毒素(O.15mg/kg，靜脈投藥)降低本發明活性成分對規律性膀胱收縮的抑制效果。結果建議本發明的活性成分經由高傳導率的鈣-活化K通道而具有迫尿肌鬆弛活性。因此，表明本發明活性成分的化合物經由高傳導率的鈣-活化K通道開啟活性，有效地用於預防和治療疾病，如頻尿，尿失禁等。本發明活性成分含氮5元雜環化合物(I)或其藥用鹽具有優異的高傳導率鈣-活化K通道開啟活性，並且使細胞膜電位超極化，因此可以作為下列疾病的預防，緩和和/或治療的試劑，例如高血壓，哮喘，早產，過敏性腸道綜合症，慢性心臟衰竭，心絞痛，心肌梗塞，腦梗死，蛛網膜下腔失血，腦血管痙攣，腦缺氧，周邊血管病症，焦慮，雄性禿，勃起功能異常，糖尿病，糖尿病性周邊神經病變，其他糖尿病性併發症，不孕症，尿石及其伴隨的疼痛，頻尿，尿失禁，夜尿等。此外，含氮5元雜環化合物U)或其藥用鹽具有低毒性，所以其作為藥物高度安全。權利要求1.由下式(I)表示的化合物其中X是S，R1是羧基-C1-C6烷基或C1-C6烷氧羰基-C1-C6烷基，R2是被兩個滷素原子取代的苯基，並且R3是被C1-C6烷氧基取代的苯基，或其藥用鹽。2.根據權利要求1的化合物或其藥用鹽，其中R1是羧基-甲基或Cl-C6烷氧羰基-甲基，W是4-氯-3-氟苯基，並且R是4-垸氧基苯基。3.由下式(I)表示的化合物:formulaseeoriginaldocumentpage2其中X是S;R'是單環，雙環或三環的6至14元雜環，其被選自下列中的1至3個相同或不同的基團所取代硝基，羥基，甲醯基，氨基甲醯基，氰基，氨基，羧基，Cl-C6烷氧羰基，滷素原子，Cl-C6垸基，羥基-Cl-C6院基，Cl-C6烷氧基，單-或二-C1-C6烷基氨基，單-或二-C2-C7烷醯基氨基，C1-C6烷基硫代基，C1-C6烷基磺醯基，Cl-C6烷基亞硫醯基，氨磺醯基和單-或二-C卜C6烷基氨磺醯基；R2是C1-C6烷基，其被選自羧基和C1-C6院氧基羰基的l至3個相同或不同的基團所取代；禾nR3是單環，雙環或三環的6至14元芳基，其被選自下列中的1至3個相同或不同的基團所取代氰基，硝基，氨基，滷素原子，三氟甲基，羧基，羥基，氨基甲醯基，單-或二-C1-C6垸基氨基，單-或二-Cl-C6垸基氨基-Cl-C6烷基，單-或二-Cl-C6烷基氨基甲醯基，Cl-C6烷基，羥基-C1-C6烷基，CI-C6烷氧基，Cl-C6垸氧基羰基，C2-C7垸醯基，C2-C7烷醯氧基，02-07垸醯氧基-C1-C6烷基，磺基，Cl-C6烷基硫代基，Cl-C6烷基硫代基-Cl-C6烷基，Cl-C6烷基磺醯基，Cl-C6烷基氨磺醯基和Cl-C6烷基亞硫醯基，或其藥用鹽。4.根據權利要求3的化合物，其中X是S;R'是噻吩基，其被選自滷素和CI-C6烷氧基的1至3個相同或不同的基團所取代；R2是羧甲基；禾口R3是苯基，其被選自滷素原子和CI-C6烷氧基的1至3個相同或不同的基團所取代，或其藥用鹽。5.4-(3-氟-4-氯苯基)-2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基乙酸，或其C1-C6垸基酯；或其藥用鹽。6.—種醫藥組合物，其包含與治療上可接受的載體或稀釋劑相混合的有效醫療劑量的如權利要求1至5任何一項所述的化合物。全文摘要一種高傳導率鈣-活化K通道開啟劑，其包括一種作為活性成分的由下式(I)表示的含氮5元雜環化合物其中X表示N-R4，O或S，R1與R2各自獨立地表示氫，滷素，氨基，低級烷基，低級烷氧羰基，低級鏈烯基，環低級烷基，氨基甲醯基，芳基，雜環基或雜環基-取代的羰基，R3表示芳基，雜環基或低級烷基，和R4表示氫原子或低級烷基。文檔編號C07D277/00GK101519386SQ20091000465公開日2009年9月2日申請日期2002年4月15日優先權日2001年4月16日發明者保坂俊弘,小林弘幸,本宮光彌,柏木俊彥,河野理夏子申請人:田邊三菱製藥株式會社